レポーター紹介2021 ASCO Virtual Scientific ProgramCOVID-19の影響で昨年に引き続きバーチャル開催となったASCO2021。この1年でわれわれもバーチャル開催の学会に随分慣れてしまった感があります。将来、現地開催が復活した時にはどのように感じるのでしょうか。本年のPresidential Themeは“Equity: Every Patient. Every Day. Everywhere.”ということで、いまや全世界に蔓延しているCOVID-19を強烈に意識してのことでしょうか。何はともあれ急速に進歩していくがん治療をさらに推進することももちろん重要ですが、時には足下を見直して、がん患者のケア・治療・研究の偏在をなくし、世界中の人々に平等なアクセスを可能にする努力も忘れてはならないことだと思います。さて、Scientific Programの中から注目の演題をピックアップして紹介するこのレポート、前立腺がん領域では昨年に引き続きPSMA-PET関連の重要な報告が、尿路上皮がんと腎細胞がんでも引き続き免疫チェックポイント治療の話題が中心となっています。米国におけるアフリカ系米国人の若年男性におけるPSA検診の増加は前立腺がんの転帰を改善する（Abstract #5004）上記のPresidential Themeに合致するように、racial disparityをテーマとしたアブストラクトが取り上げられています。背景として、アフリカ系米国人の男性は、前立腺がんの罹患率・死亡率ともに多人種に比べて高いことが知られています。つまり、開始年齢や頻度などスクリーニングを強化すべき対象であると考えられます。実際に家族歴などの他のリスク因子も有する場合には、アフリカ系米国人のPSA検診開始推奨年齢は40歳とされています。にもかかわらず、PSA検診に関する研究への参加者におけるアフリカ系米国人の占める割合が低いことなどがしばしば指摘され、本集団に対する適切な受診勧奨の妨げになってきました。今回の研究では55歳未満のアフリカ系米国人男性におけるPSA検診の頻度と診断時の前立腺がんリスクおよび前立腺がん特異的死亡率（PCSM）との関連を調べるために、退役軍人保健局（Veterans Health Administration、退役軍人に対する健康保険プログラムがあるため医療受給に対するバリアが低いこと、病歴情報へのアクセスが可能なシステムが構築されていること、などから本研究のような解析に適している）が有する登録データを用いて、2004～17年に前立腺がんと診断された40〜55歳のアフリカ系米国人男性を特定しました。前立腺がん診断からさかのぼること最長5年間に受けたPSA検診の頻度を算出し、診断時の転移の有無と、PCSMについてその関連を解析しました。前立腺がんと診断されたアフリカ系米国人男性が4,654例特定され、その平均年齢は51.8歳、毎年のPSA検診受診率は平均で53.2％でした。平均値を境にPSA検診受診頻度の高かったグループと低かったグループとに分けて比較すると、低グループでは高グループよりも診断時に転移を有する患者の割合が高かったとのことです（3.7％ vs.1.4％、p＜0.01）。PSA検診率の増加は診断時の有転移率の低下（オッズ比：0.61、95％信頼区間[CI]：0.47～0.81、p＜0.01）およびPCSMのリスクの低下（サブ分布ハザード比：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.02）と有意に関連していました。若年アフリカ系米国人男性に対するPSA検診は早期前立腺がん検出を促し、その転帰を改善する可能性があるという仮説を支持しています。ただし、前向きコントロール研究ではないこと、過剰診断・過剰治療の問題など、まだ解決すべき課題は残されているといえるでしょう。mCRPCに対するルテチウム-177-PSMA-617の効果：VISION Trial（Late-breaking abstract #LBA4）PSMAを標的にβ線を発する177Luを腫瘍微小環境に送達する標的放射性リガンド療法のmCRPCに対する効果を検証した国際ランダム化非盲検第III層試験（VISION Trial, NCT03511664）の結果が公表されました。対象は少なくとも1剤の新規ARシグナル阻害薬と1剤のタキサン系抗がん剤に抵抗性となったmCRPC患者で、事前に68Ga-PSMA-11 PETでPSMA陽性が確認されました。参加者は標準治療に加えて1回7.4GBqの177Lu-PSMA-617を6週間ごとに6サイクル投与する治験薬群と標準治療のみの群（標準治療群）とに2：1の割合で無作為割り付けされました。主要評価項目は、PCWG3 criteriaに基づき、独立した中央レビューによる画像評価によって判定されたrPFSと、OSでした。計831例が治験薬群（551例）あるいは標準治療群（280例）に割り付けられ、観察期間の中央値は20.9ヵ月でした。治験薬群は、標準治療群と比較して有意に長いrPFSを示しました（rPFS中央値：8.7ヵ月vs.3.4ヵ月、HR：0.40、99.2％CI：0.29～0.57、p＜0.001、片側）。OSも治験薬群では標準治療群と比較して有意に延長されました（OS中央値：15.3ヵ月vs.11.3ヵ月、HR：0.62、95％CI：0.52～0.74、p＜0.001、片側）。治験薬群ではGrade3以上の有害事象の発生率が標準治療群と比較して高くなりましたが（52.7％ vs.38.0％）、治療の忍容性は良好でした。177Lu-PSMA-617治療は忍容性の高いレジメンであり、既存治療に対して抵抗性を獲得したPSMA陽性mCRPC患者において、標準治療単独と比較して、rPFSおよびOSの延長効果を示しました。わが国では、放射性医薬品規制の面で解決すべき課題があるものの、今後、本セッティングにおける標準治療として承認されることが期待されます。mCSPCに対する新規ARシグナル阻害薬治療時代の局所療法：PEACE-1 Trial （Abstract #5000）mCSPC患者に対する局所放射線照射は、低腫瘍量（low metastatic burden）の患者でOSベネフィットを示しており、NCCNガイドラインでも低腫瘍量患者において推奨されています。しかしこれらの根拠となった臨床試験（HORRADやSTAMPEDE）における全身治療はADTが標準でした。しかし現在、リスクにかかわらずmCSPC患者に対する全身治療はADTに新規ARシグナル阻害薬を上乗せすることが推奨されています。PEACE-1試験（NCT01957436, Abstract #5000）は、mCSPC患者に対するベースラインADT治療にアビラテロン（プレドニゾン併用）と局所放射線治療（EBRT）のいずれかあるいは両方を追加することがOSの延長につながるかどうかを、2×2の分割デザインで検証しようというものです。途中ドセタキセルの併用が許容されるなどのプロトコール変更があり、やや複雑となっていますが、基本的なデザインはmCSPC患者をADT治療のみあるいは、アビラテロンとEBRTのいずれかあるいは両方を追加する4群に無作為割り付けするというものです。主要評価項目はrPFSとOSで、今回はEBRTの有無にかかわらず、アビラテロンの有無がrPFSに与える影響を解析した結果が報告されました。アビラテロン（±EBRT）群はADT（±EBRT）群と比較してrPFSを有意に延長（HR：0.54［0.46～0.64］、p＜0.0001、中央値2.2年vs.4.5年）し、その効果はドセタキセル併用群でも一貫していました（HR：0.38［0.31～0.47］、p＜0.0001、中央値1.5年vs.3.2年）。今回の結果は既存のSTAMPEDE試験の結果などにそれほどの新規知見を加えるわけではありませんが、今後EBRTの有無によるrPFSあるいはOSの延長効果の解析結果が待たれるところです。腎細胞がん患者の術後補助療法としてのペムブロリズマブの効果：KEYNOTE-564 Trial（Late-breaking abstract #LBA5）淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）におけるペムブロリズマブの術後再発予防効果を検証した、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験（KEYNOTE-564 Trial, NCT03142334）の結果が公表されました。これまでに、ccRCCにおいて術後補助療法として明確な再発予防効果やOS延長効果を示した薬剤は存在しませんでした。本試験は、組織学的に診断された術後再発リスクの高いccRCC患者を対象として実施されました。術後再発の高リスクは、（1）pT2N0M0でグレード4あるいは肉腫様コンポーネントを有する、（2）pT3-4N0M0（組織学的悪性度は問わない）、（3）pTanyN1M0（組織学的悪性度は問わない）、（4）M1 NED（腎摘除術後1年以内に再発巣あるいは軟部組織転移巣が完全切除され残存病変を認めない）と定義されました。3週ごとのペムブロリズマブあるいはプラセボ投与は術後1年間（計17回投与）続けられました。主要評価項目は無再発生存（DFS）で全生存（OS）は副次的評価項目とされました。計994例がペムブロリズマブ群（496例）あるいはプラセボ群（498例）に割り付けられ、観察期間の中央値（範囲）は24.1ヵ月（14.9～41.5ヵ月）でした。事前に計画されていた第1回目の中間分析で、主要評価項目であるDFSにおいてペムブロリズマブ群の優位性が示されました（両群とも中央値未到達、HR：0.68、95％CI：0.53～0.87、p＝0.0010、片側）。24ヵ月での推定DFS率は、ペムブロリズマブ群で77.3％、プラセボ群で68.1％でした。全体として、ペムブロリズマブ群のDFSに対する効果はサブグループ間で一貫していました。OSイベントが観察されたのは51例（ペムブロリズマブ群で18例、プラセボ群で33例）とまだ少なく、両群間のOSに統計学的な有意差は認めませんでした（両群とも中央値未到達、HR：0.54、95％CI：0.30～0.96、p＝0.0164、片側）。24ヵ月での推定OSは、ペムブロリズマブ群で96.6％、プラセボ群で93.5％でした。Grade3以上の有害事象の発生頻度はペムブロリズマブ群で32.4％、プラセボ群で17.7％でした。ペムブロリズマブ群における治療関連死亡は報告されませんでした。ペムブロリズマブは、術後再発リスクの高いccRCCの患者において、プラセボと比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるDFS延長効果を示しました。OSに関しては追加のフォローアップが計画されています。今回、KEYNOTE-564試験は、RCCの術後補助療法として免疫チェックポイント阻害薬を用いた第III相試験としては初めて主要エンドポイントを満たしました。今後、本セッティングにおける新たな標準治療として期待が持てる結果といえるでしょう。長期フォローアップでOSの延長効果も示すことができるかが重要なポイントであると考えます。また、長期フォローの結果、プラセボ群の無再発生存率がどれくらいでプラトーに達するのか（プラセボ群での無再発生存率が高いということは不必要なアジュバント治療を受ける患者が多いことを示しており、対象患者のさらなる最適化が望ましいということになります）という点にも注目したいと思います。このほか腎がん領域では、上記のほかにKEYNOTE-426試験（NCT02853331）の長期（42ヵ月）フォローアップデータ（Abstract #4500）が公表されました。筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）における選択的膀胱温存療法：3つのP II試験の結果（Abstracts #4503/#4504/#4505）MIBCの標準治療はネオアジュバント化学療法に続く根治的膀胱全摘ですが、以前から膀胱を温存しながら根治を目指す治療が一部患者で可能であることは知られています。しかし、膀胱温存可能な患者の治療前からの予測が難しいこと、臨床的CRの基準が曖昧であること、そして救済膀胱全摘の意義が不明であることなどから、適応の是非が未確定な状態が続いています。今回は3つの第II相試験の結果がOral sessionで報告されています。1つ目はHCRN GU 16-257試験（NCT03558087, Abstract #4503）で、本試験ではシスプラチン適格なcT2-T4aN0M0の膀胱尿路上皮がん患者をエントリーし、ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）にニボルマブを上乗せしたレジメンを4コース施行後に画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、経尿道的生検/切除によって再評価を行っています。いずれの検査でもがんなしと判断された場合（Ta腫瘍の残存は許容）には、cCRと判断しニボルマブを2週間隔で8回投与した後に経過観察となります。主要評価項目はcCRの達成率に加え、cCRによる2年無転移性生存（MFS）の予測能となっています。また、副次的評価項目としてcCRによるMFS予測において初回TUR-BT組織を用いて解析した遺伝子変異プロファイル（TMB、ERCC2変異、FANCC変異、RB1変異、ATM変異）の有用性も評価されました。今回はcCR達成率と1年の中間解析の結果が報告されました。76例（男性79％、年齢の中央値69歳、cT2：56％、cT3：32％、cT4：12％）がエントリーされ、うち64例（84％）が4サイクルのGC＋ニボルマブ治療後の再評価を受けました。64例中31例（48％、95％CI：36～61％）がcCRと判定されました。TMB≧10 mutations/Mb（p＝0.02）、ERCC2変異（p＝0.02）がCRと関連していました。今後より長期の観察に基づくアウトカムに期待を持たせる結果と考えられます。2つ目は放射線治療も組み合わせた、いわゆるTrimodality therapyの第II相試験（NCT02621151, Abstract #4504）で、これもcT2-T4aN0M0のMIBC患者が対象ですが、こちらは膀胱全摘拒否または不耐患者が対象となっています。シスプラチン適/不適は不問でeGFR＞30mL/minが条件となっています。治療プロトコールは、ペムブロリズマブの初回投与の2～3週間後にTURによる可及的切除を行い、さらに膀胱に寡分割照射によるEBRT（52Gy/20回、IMRTを推奨）と同時に週2回（×4週間）のゲムシタビン（27mg/m2）と3週ごとのペムブロリズマブを3回投与するというものです。EBRTの12週後に画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、経尿道的生検/切除による効果判定を実施します。その後も画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、膀胱鏡によるフォローアップを行いました。最初の6例が安全性評価の対象となり、さらに48例が治療効果評価の対象となりました。主要評価項目は2年の膀胱温存無病生存（BIDFS）でした。本研究でも腫瘍検体およびPBMCを用いた解析が行われています。予定されていた54例がエントリーされ、ステージの内訳はcT2が74％、cT3が22％、cT4が4％でした。安全性評価の対象となった最初の6例全例が治療プロトコールを完遂しました。治療効果評価の対象となった48例のうち1例（2％）がEBRTとゲムシタビンを、2例（4％）がゲムシタビンを、4例（8％）がペムロリズマブを主に副作用を理由に中断しました。48例の観察期間の中央値（範囲）は11.7ヵ月（0.6～32.2ヵ月）で、12例（25％）が何らかの様式で再発を来しました（NMIBC 6例、MIBC 0例、所属リンパ節2例、遠隔転移4例）。Grade3以上の有害事象は35％の症例で観察され、ペムブロリズマブに限るとGrade3以上の有害事象発生率は6％でした。ここまでのところ、有害事象は既報と同等で、2年フォローアップの最終解析と、バイオマーカー探索の結果が報告される予定になっています。3つ目はIMMUNOPRESERVE-SOGUG trial試験（NCT03702179, Abstract #4505）で、本試験でもcT2-T4aN0M0の膀胱尿路上皮がんを有し、膀胱全摘拒否または不耐患者が対象となっています。治療プロトコールは、まずTUR-BTを先行し、それに続くデュルバルマブ（1,500mg/body）+トレメリムマブ（75mg/body）を4週間ごとに3回投与しました。治療開始2週間後には、小骨盤に46Gy、膀胱に64～66Gyの線量で正常分割EBRTを開始しています。腫瘍残存あるいは再発例に対しては救済膀胱全摘を推奨しています。主要評価項目は経尿道的生検による筋層浸潤がんの消失によって定義されるCR達成率でした。最初の12例で6例以上がCRを達成した場合にさらに20例を追加する2段階デザインが採用されました。32例がエントリーされ、臨床病期の内訳はT2が28例（88％）、T3が3例（9％）、T4が1例（3％）でした。全例が少なくとも2コースのデュルバルマブ+トレメリムマブ治療を受け、膀胱への照射線量の中央値（範囲）は64Gy（60～65）でした。経尿道的生検によるCR達成率は81％でした。観察期間の中央値（範囲）は6.1ヵ月（2.5～20.1）で、BIDFS、DFS、OSはそれぞれ76％（95％CI：61～95％）、80％（95％CI：66～98％）、93％（95％CI：85～100％）でした。Grade3以上の有害事象は31％の症例で観察されています。前二者に比べてT2症例の割合が比較的高いものの、本レジメンも良好な成績を残しているといえるでしょう。今回の報告のほかにもさまざまなレジメンが膀胱温存療法として試されており、今後どのような治療レジメンが標準治療として残ってくるのか不透明な状態ですが、バイオマーカー探索などにより、対象症例とレジメンの最適化が進めば、MIBC患者にとって福音となることが期待されます。このほか尿路上皮がん領域ではKEYNOTE-052試験（NCT02335424, Abstract #4508）およびKEYNOTE-045試験（NCT02256436, Abstract #4532）の5年フォローアップデータが発表されております。おわりに総じて、前立腺がんではPSMA-PET関連の話題が昨年に引き続き大きなインパクトをもって報告されています。腎がんでは術後アジュバント、尿路上皮がんではネオアジュバントあるいは膀胱温存と、免疫チェックポイント阻害薬を絡めた治療が着実にEarly lineに食い込んできています。とくに尿路上皮がんではそのタイミングや併用薬、放射線治療の有無など、治療プロトコールが多様化しており、今のところは混沌としています。ゲノム関連を中心としたバイオマーカーによる個別化に進むか、それを凌駕する効果的な治療法が開発されるか、いずれにしても今後どのように最適化されてくるのか注視したいと思います。

　抗HER2抗体薬物複合体の開発により、HER2低発現の患者を含む乳がん患者に新たな治療オプションがもたらされている。この新たなサブタイプの臨床的・分子生物学的特徴は、HER2陰性乳がん患者とどのように異なるのか。ドイツ・University Hospital of Giessen and MarburgのCarsten Denkert氏らが、術前化学療法への反応や予後を含む、HER2低発現症例の特徴をHER2陰性乳がん症例と比較し、Lancet Oncology誌オンライン版2021年7月9日号に報告した。HER2低発現乳がんはHER2陰性乳がんより生存期間が長い　研究者らは、2012年7月30日～2019年3月20日に実施された4つの前向き試験（GeparSepto、GeparOcto、GeparX、Gain-2 neoadjuvant）において、併用術前補助化学療法で治療されたHER2非増幅型の原発性乳がん患者2,310例のコホートを対象に、プール解析を実施。HER2検査は、すべての試験で参加者の無作為割り付け前に前向きに行われた。HER2低発現の状態の評価は米国臨床腫瘍学会/米国病理学会のガイドラインに基づき、IHC1+またはIHC2+/ in-situ陰性と定義され、HER2陰性はIHC0と定義された。　無病生存率および全生存率のデータは、1,694例（GeparXを除く3試験から）で利用可能であり、追跡期間中央値は46.6ヵ月であった（IQR：35、0～52、3）。2変量および多変量ロジスティック回帰モデルとコックス比例ハザードモデルは、エンドポイントの病理学的完全奏効（pCR）、無病生存率、および全生存率の分析のために事前定義された統計分析計画に基づいて実行された。　HER2低発現乳がん患者の状態を評価した主な結果は以下のとおり。・2,310の腫瘍のうち計1,098（47.5％）がHER2低発現であり、1,212（52.5％）がHER2陰性であった。・HER2低発現腫瘍を有する患者1,098例中703例（64.0％）がホルモン受容体陽性であったのに対し、HER2陰性腫瘍を有する患者では1,212例中445例（36.7％）であった（p＜0.0001）。・HER2低発現腫瘍のpCR率は、HER2陰性腫瘍よりも有意に低かった（1,098例中321例[29.2％] vs.1,212例中473例[39.0％]、p＝0.0002）。・また、ホルモン受容体陽性サブグループのpCR率は、HER2低発現腫瘍ではHER2陰性腫瘍と比較して有意に低かった（703例中123例 [17.5％] vs.445例中1053例 [23.6％]、p = 0.024）、しかしホルモン受容体陰性サブグループではこの差はみられなかった（395例中198例 [50.1％] vs.767例中368例 [48.0％]、p＝0.21）。・HER2低発現腫瘍を有する患者は、HER2陰性腫瘍を有する患者よりも有意に長い生存期間を示した（3年無病生存率：83.4％[95％CI：80.5～85.9] vs.76.1％ [72.9～79.0]、層別ログランク検定p＝0.0084/3年全生存率：91.6％[84.9～93.4] vs.85.8％[83.0～88.1]、層別ログランク検定p＝0.0016）。・ホルモン受容体陰性腫瘍の患者でも生存率に差がみられた（3年無病生存率：84.5％[79.5～88.3] vs.74.4％[70.2～78.0]、層別ログランク検定p＝0.0076/3年全生存率：90.2％[86.0～93.2] vs.84.3％[80.7～87.3]、層別ログランク検定p＝0.016）、ただしホルモン受容体陽性腫瘍の患者ではみられなかった（3年無病生存率：82.8％[79.1～85.9] vs.79.3％[73.9～83.7]、層別ログランク検定p＝0.39/3年全生存率：92.3％[89.6～94.4] vs.88.4％[83.8～91.8]、層別ログランク検定p＝0.13）。　研究者らは、これらの結果はHER2低発現腫瘍がHER2陰性腫瘍とは異なり、標準化されたIHC評価によって乳がんの新しいサブグループとして識別できることを示すとまとめている。また、HER2低発現腫瘍には特定の生物学的特徴があり、治療と予後への反応に違いがみられ、治療抵抗性のホルモン受容体陰性腫瘍でとくにその傾向がみられるとしている。

第66回　非小細胞肺がん化学放射線療法における最適な化学療法レジメン出演：国立がん研究センター東病院 呼吸器内科　善家 義貴氏StageIII非小細胞肺がん化学放射線療法における最適な化学療法レジメンはなにか？議論が残るこのテーマを検討したWJTOG0105試験の10年追跡結果がJAMA Oncology誌に発表された。筆頭著者である国立がん研究センター東病院 善家義貴氏に研究結果および今後の展開について聞いた。参考Zenke Y,et al. Effect of Second-generation vs Third-generation Chemotherapy Regimens With Thoracic Radiotherapy on Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: 10-Year Follow-up of a WJTOG0105 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7:904-909.

　中外製薬は、2021年7月6日、抗PD-L1抗体アテゾリズマブ（製品名：テセントリク）の非小細胞肺がん（NSCLC）術後補助療法に対する製造販売承認申請を厚生労働省に行った。　今回の承認申請は、NSCLCの術後補助療法に対する第III相臨床試験IMpower010の成績に基づいている。同試験では、PD-L1発現（TPS）1％以上のII期～IIIA期の手術および化学療法後のNSCLCにおいて、best supportive careと比較して、テセントリク治療が無病生存期間を34％低下させた（ハザード比：0.66、95％信頼区間：0.50～0.88）。テセントリクの安全性は、これまでに認められている安全性プロファイルと同様であり、新たな安全性上の懸念は示されなかった。

　非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、ニボルマブとプラチナ含有化学療法およびベバシズマブの併用を評価する国際無作為化二重盲検第III相試験ONO-4538-52/TASUKI-52試験の結果がAnnals of Oncology誌に発表された。TASUKI-52試験のPFS中央値はニボルマブ群12.1ヵ月・対象：未治療のStage IIIB/IVの非扁平上皮NSCLC患者（PD-L1発現問わず）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（3週間ごと6サイクル）→ニボルマブ＋ベバシズマブ（ニボルマブ群）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ→プラセボ＋ベバシズマブ（プラセボ群）　ニボルマブ/プラセボ＋ベバシズマブは、疾患進行または許容できない毒性発現まで継続・評価項目：［主要評価項目］独立放射線審査委員会（IRRC）評価の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、全奏効率（ORR）、安全性　TASUKI-52試験の主な結果は以下のとおり。・2017年6月～2019年7月に、日本、韓国、台湾から550例が登録され、ニボルマブ群とプラセボ群に無作為に割り付られた。・追跡期間中央値13.7ヵ月であった。・IRRC評価のPFS中央値はニボルマブ群12.1ヵ月に対し、プラセボ群8.1ヵ月と、ニボルマブ群で有意に長かった（ハザード比：0.56、96.4％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.0001）。・サブグループ解析では、PD-L1発現レベルを問わず、ニボルマブ群でPFS良好であった。・IRRC評価のORRは、ニボルマブ群で61.5％、プラセボ群で50.5％であった。・OS中央値は両群とも未到達であった。・治療関連有害事象の発現率は、全Grade、Grade3/4ともに両群で同等であった。

　エーザイは、2021年6月23日、EZH2阻害薬タゼメトスタット（製品名：タズベリク）について、再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫（標準的な治療が困難な場合に限る）の効能効果で日本における製造販売承認を取得したと発表。　本承認は、同社が国内で実施した多施設共同非盲検単群臨床第II相試験（206試験）およびEpizyme社が海外で実施した臨床試験の結果などに基づいたもの。EZH2阻害薬タゼメトスタットの奏効率は76.5％　206試験では、前治療後に再発・増悪したEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫（FL）患者などが登録された。同試験でのFL17例の独立判定によるEZH2阻害薬タゼメトスタットの奏効率（ORR）は76.5％。事前に設定した閾値ORRを統計学的に有意に上回り、主要評価項目を達成した。また、発現率25％以上の有害事象は、味覚異常（52.9％）、上咽頭炎（35.3％）、リンパ球減少症（29.4％）および血中クレアチンホスホキナーゼ増加（29.4％）であった。　FLは非ホジキンリンパ腫の10～20％を占め、一般的に進展が緩徐で、化学療法の感受性は良好である。しかし、再発を繰り返すため、治癒が困難な疾患であることから、新たな治療戦略が求められている。FLの中で、EZH2遺伝子変異を有する症例は7～27％で、日本では約600～2,400例と推定される。　EZH2阻害薬タゼメトスタットのコンパニオン診断薬としてロシュ・ダイアグノスティックスの「コバス EZH2 変異検出キット」が承認されている。また、投与全患者を対象とした特定使用成績調査（全例調査）が行われる。

　今年5月のコメント1382で抗PD-L1阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が進行食道がんに対する1次治療に使用される可能性を記述したが、今回、HER2陰性の進行胃がんと食道胃接合部がんに対する1次治療の有用性がLancet誌にて報告された。日本を含む国際共同CheckMate試験の結果、1次治療として化学療法単独群と比較してオプジーボ・化学療法併用群が生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが示されている。　通常、外科的切除不能な胃がんや食道腺がんに対する化学療法において抗PD-L1阻害薬は複数の化学療法が無効であった場合の3次治療として使用されている。すなわち、国内においてオプジーボは9つのがん種で承認されているが、胃がんや食道がんなどに対する適応は「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行がん」に限定されているのが現状である。　一方、最近の臨床試験では、複数の治療歴を有する切除不能進行がん・再発胃がん・食道胃接合部がんにおいてオプジーボはプラセボと比較して有意なOSの延長を認め、アジアの臨床研究においては化学療法との併用が1次治療として有望な抗腫瘍効果を示したところに今回の研究結果である。　今回の無作為化対照比較試験の研究対象はアジアを含む29ヵ国でリクルートされた未治療の切除不能進行胃がん・食道胃接合部がん1,581例であり、PD-L1 の発現率にかかわらず化学療法単独群に比べてオプジーボと化学療法の併用群は主要評価項目のOSとPFSともに有意な延長を示している。この研究結果を基に米国食品医薬品局（FDA）はPD-L1発現率にかかわらず、進行または転移のある胃がん、食道胃接合部がんおよび食道腺がんの1次治療薬として承認した。作用機序の異なる抗がん剤とオプジーボの併用療法が進行胃がん・食道腺がんに対する新たな標準治療となりうる画期的な結果と期待される一方、医療費の高騰や未知の有害事象の出現など課題も多く、さらなる注意深い観察が必要と思われる。　最後に、前回のコメントでも述べたように、日本における上部消化管がん診療は欧米とは大きく異なって早期発見による死亡率低下に注力しており、内視鏡検査により小さな早期がんを発見し、内視鏡的切除術（内視鏡的粘膜下層剥離術：ESD）により根治することも可能となっていることを知っておく必要がある。

＜先週の動き＞1.ファイザーがデルタ株ワクチン開発、8月にも治験開始か2.今年4月の診療報酬がコロナ前を上回り、回復のきざし3.新制度による専門医資格、今秋から広告可能に4.来年度の社会保障費、高齢化で自然増6,600億円見込み5.外来化学療法や日帰り手術など、高度医療の状況報告へ6.20年度の医薬品回収は前年までの2倍超、今後の影響は？1.ファイザーがデルタ株ワクチン開発、8月にも治験開始か新型コロナワクチンBNT162b2（商品名：コミナティ筋注）を開発した米国・ファイザーとドイツ・BioNTechは、世界的に感染が広がる新型コロナウイルスの変異株「デルタ株」に特化したワクチンの開発を進めていることを、8日付のプレスリリースで明らかにした。臨床試験は早ければ8月に開始予定という。また、デルタ株に対しては、従来型ワクチンの2回接種でもある程度の抗体ができるほか、3回目の追加接種によって、さらに抗体価を高めることが可能との見方も示した。3回目接種については、すでに治験で良好な結果が出ており、8月にも米国食品医薬品局（FDA）に緊急使用許可を申請する見込み。一方、今回の発表について、FDAとCDCは共同声明を発表し、現在使われているワクチンについて「接種を完了した人はデルタ株を含めた変異ウイルスに対しても重症化や死亡から守られている。現時点で、接種を完了した人に追加の接種は必要ない」としている。追加の接種に関しては、今後の科学的な知見に基づいて必要性が判断される。（参考）米ファイザー、デルタ株ワクチン開発　8月治験開始（時事ドットコム）ファイザー 変異ウイルス対応の新ワクチン 8月にも臨床試験へ（NHK）2.今年4月の診療報酬がコロナ前を上回り、回復のきざし厚労省は、新型コロナウイルス感染症による医療機関の収入の変化を、7日に開催した中央社会保険医療協議会の総会において報告した。今年4月分の診療報酬は、新型コロナウイルス感染症拡大前の2019年同月比で、レセプト件数は－3.8％であるものの、総点数は＋2.0％であった。受診患者数は増えない中も、さまざまな感染拡大防止策による診療報酬の加算によるものと考えられる。（参考）4月診療分総点数がコロナ前上回る、小児科診療所もプラス 厚労省、件数は依然戻らず（CBnewsマネジメント）資料 中央社会保険医療協議会 総会－コロナ・感染症対応（その1）（厚労省）3.新制度による専門医資格、今秋から広告可能に厚労省は8日、日本専門医機構による新専門医制度について、今秋からの認定開始に合わせて、基本領域19の専門医資格を広告可能とすることを「医療情報の提供内容等のあり方に関する検討会」で承認した。現行のルールでは、同機構の規模等が基準を満たしていないため、専門医の資格名を広告することができなかった。一方、より専門性の高いサブスペシャルティ領域の専門医については、機構内で認定の範囲が定まっていないため、今後議論を重ねていくこととなる。（参考）専門医資格、基本領域は今秋から広告可能　サブスぺ領域は保留に（CBnewsマネジメント）資料 専門医に関する広告について（厚労省）第18回医療情報の提供内容等のあり方に関する検討会（同）4.来年度の社会保障費、高齢化で自然増6,600億円見込み政府は、2022年度予算の概算要求基準で、高齢化に伴う社会保障費の自然増として6,600億円程度を見込んでいることが、6日に開催された経済諮問会議にて明らかとなった。2022年度の予算の全体像で示された社会保障改革は、将来の医療需要に沿った病床機能分化・地域連携の推進や、包括払いの在り方の検討、オンライン診療の適正かつ幅広い活用など診療報酬の見直しを求めている。今後は、全世代型社会保障に向けた実施状況の検証や、持続可能な社会保障の総合的な検討を行っていく。（参考）社会保障費自然増6600億円　高齢化進展でー22年度概算要求基準（時事ドットコム）各省庁からの予算要求、100兆円突破の見通し…団塊世代「後期高齢者」で社会保障膨らむ（読売新聞）令和3年第10回経済財政諮問会議（内閣府）5.外来化学療法や日帰り手術など、高度医療の状況報告へ厚労省は、7日に「外来機能報告等に関するワーキンググループ」を初開催し、今後、人口減少や高齢化などにより地域ごとに「担い手の減少」や「需要の質･量の変化」が進むことを含めて、地域において外来機能の明確化･連携を進めていくため、2022年度から病院に対して、外来化学療法や日帰り手術などの高度な「医療資源を重点的に活用する外来」の実施状況を報告させることを明らかにした。また、200床以上の一般病床がある病院には、紹介状なしで受診した外来患者から定額負担の徴収を義務付け、かかりつけ医との連携を進める方向で、今後、さらに検討を進めていく。（参考）外来医療、基幹病院を明確化　厚労省　22年度から（日経新聞）外来医療の拠点機関を位置付けへ、厚労省　一般200床以上なら定額負担徴収を義務化（CBnewsマネジメント）資料 外来機能の明確化・連携、かかりつけ医機能の強化等に関する報告書（厚労省）第1回外来機能報告等に関するワーキンググループ（同）6.20年度の医薬品回収は前年までの2倍超、今後の影響は？9日、厚労省は「医薬品・医療機器等の回収報告の状況について」を公表し、2020年度の医薬品の回収件数は341件で、前年までと比較して2倍以上に急増したことを明らかにした。同日に開催された薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会での報告。過去10年間、医薬品回収は200件を上回ることがなかったが、今年度は後発医薬品メーカーの製造体制を巡る問題をきっかけに、他メーカーも余波を受け、今年度に入っても状況は改善していない。この影響はしばらく続くと思われる。（参考）資料 医薬品・医療機器等の回収報告の状況について（厚労省）令和3年度 第1回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会（同）

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法において、ニボルマブ（NIVO)＋化学療法と化学療法を比較する無作為化化第3相試験CheckMate816の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表された。・対象：Stage IB～IIIAの切除可能なNSCLC（ECOGPS≦1）・試験薬群：ニボルマブ360mg＋プラチナダブレット化学療法　3週ごと3サイクル→手術（n＝179）・対照薬群：プラチナダブレット化学療法　3週ごと3サイクル→手術（n＝179）　根治手術は治療から6週間以内に行われた・評価項目：［主要評価項目］盲検化独立委員会評価の病理学的完全奏効（pCR）および無イベント生存率［探索的評価項目］手術実施状況、手術関連有害事象　主な結果は以下のとおり。・pCR達成率は、NIVO＋化学療法群24.0％、化学療法群2.2％と、NIVO＋化学療法群で有意に優れていた（オッズ比：13.94、99％信頼区間：3.49～55.75、p＜0.0001）。（既報）・根治的手術率は、ニボルマブ＋化学療法83％、化学療法群では75％であった。・肺葉切除術はNIVO＋化学療法群の77％、化学療法群の61％で実施され、肺全摘はNIVO＋化学療法の17％、化学療法群の25％で実施された。・R0切除はNIVO＋化学療法群83％、化学療法群78％で達成され、原発巣の残存生存腫瘍率はニボルマブ＋化学療法10％に対し、化学療法群では74％であった。・全Gradeの手術関連有害事象の発現はNIVO＋化学療法群41％、化学療法群47％であり、Grade3/4はそれぞれ11％、15％で発現した。　CheckMate816において、NIVO＋化学療法の術前補助療法は、pCRを有意に改善した。また、同治療は忍容性が高く、ニボルマブの追加により術後合併症が増えることもなかった。この結果は、ニボルマブ＋化学療法のNSCLC術前補助療法の選択肢としての可能性を支持するものだと。発表者は結んでいる。

レポーター紹介これまでは高齢がん患者を対象とした臨床試験が乏しいといわれてきたが、徐々に高齢者を対象とした第III相試験のデータが発表されつつある。ASCO2021では、高齢者進展型小細胞肺がんに対するカルボプラチン＋エトポシド併用療法（CE療法）とカルボプラチン＋イリノテカン併用療法（CI療法）のランダム化比較第II/III相試験（JCOG1201/TORG1528：＃8571）、高齢者化学療法未施行IIIB/IV期扁平上皮肺がんに対するnab-パクリタキセル・カルボプラチン併用療法とドセタキセル単剤療法のランダム化第III相試験（＃9031）、76歳以上の切除不能膵がんに対する非手術療法の前向き観察研究（＃4123）など、高齢者を対象とした臨床研究の結果が複数、発表されている。これら治療開発に関する第III相試験の情報はさまざまな場所で得られると思われるため詳述はせず、ここでは老年腫瘍学に特徴的な研究を紹介する。高齢者の多様性を示すかのように、今回の発表内容も多様であった。高齢がん患者に対する高齢者総合的機能評価および介入に関するランダム化比較試験（THE 5C STUDY）高齢者総合的機能評価（Comprehensive Geriatric Assessment：CGA）は、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である。NCCNガイドライン1）をはじめ、高齢がん患者に対してCGAを実施することが推奨されている。これまで、がん領域では高齢者の機能の「評価」だけが注目されることが多かったが、最近では、「脆弱性に対するサポート」まで含めた診療の有用性を評価すべきという風潮になっている。昨年のASCOでは、「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するランダム化比較試験が4つ発表され、その有用性が検証されつつある。今回、世界的にも注目されていた第5のランダム化比較試験、THE 5C STUDY2）がシンポジウムで発表された。画像を拡大する主な適格規準は、70歳以上、がん薬物治療が予定されている患者（術前補助化学療法、術後補助化学療法は問わず、また分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬も対象）、PS：0～2など。標準診療群は「通常の診療」、試験診療群は「高齢者総合的機能評価および介入（CGAに加え、通常の腫瘍治療に加えて老年医学の訓練を受けたチームによるフォローアップ）を行う診療」である。primary endpointはEORTC QLQ-C30のGlobal health status（項目29および30）で評価した健康関連の生活の質（HR-QOL）であり、key secondary endpointは手段的日常生活動作（Instrumental Activities of Daily Living：IADL）。primary endpointについてはパターン混合モデルを使用した（0、3、6ヵ月目）。カナダの8つの病院から351例の参加者が登録され、治療開始翌日以降に介入が行われた（患者の要望に合わせた研究であるため）。HR-QOLスコアの変化は両群で差がなく（p＝0.90）、またIADLも両群間で差はなかった（p＝0.54）。筆者はlimitationとして、CGAを実施したタイミングが悪かったことを挙げている。本研究では、患者の利便性を考えて、「治療開始時」または「治療開始後」にCGAを実施していたが、一般的には、治療方針を決定する前にCGAを実施すれば、患者の脆弱性を考慮して適切な治療を選択できると考えられている。しかし、今回は治療開始時または治療開始後にCGAを実施された患者が多かったため、CGAの意義が乏しかった可能性があるという理屈である。その他、COVID-19により、十分な介入ができなかったこと、またHR-QOLが影響を受けた可能性があること、そもそも「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するためのアウトカムとしてEORTC QLQ-C30のGlobal health statusが適切でなかった可能性などをlimitationに挙げている。昨年のASCOで発表された研究では「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性が示されたが、残念ながら、本試験ではその有用性は検証できなかった。しかし、研究デザインに問題があること、またひと言で「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」といっても、その内容はさまざまであることなどから、本試験がnegative studyであるからといって、その有用性が否定されたわけではないだろう。個人的には、筆者がlimitationで挙げているとおり、治療開始「前」にCGAを実施できていれば、より適切な治療が選択され、その結果、介入もより効果的になって、本試験の結果も変わっていたのではないかと想像してしまう。高齢者総合的機能評価と局所進行頭頸部扁平上皮がんの治療方針単施設の後ろ向き研究ではあるが、THE 5C STUDYのlimitationと関係するため、ここで紹介する。要は、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することで、適切な治療を選択できる可能性があるという発表である3）。局所進行頭頸部扁平上皮がん（LA-HNSCC）を伴う高齢者を対象として、2016～18年の間に通常の診療を受けた集団（通常診療コホート）と、2018～20年の間にCGAを実施された集団（CGAコホート）を比較し、実際に受けた治療（標準治療、毒性を弱めた治療、緩和目的の治療、ベストサポーティブケア）、治療完遂割合、奏効割合などを評価した。通常診療コホート96例、CGAコホート81例の計197例の患者が対象となった。CGAコホートでは、通常診療コホートと比較して、標準治療を受ける患者が多かったが（36％ vs.21％、p＝0.048）、治療完遂割合（84％ vs.86％、p＝0.805）や奏効割合（73.9％ vs.66.7％、p＝0.082）に有意な差は認めなかった。これまでは、CGAを実施することで過剰な治療を防ぐことができるという、いわば脆弱な患者を守る方向で議論されることが多いと感じていた。しかし、本研究では、CGAを実施することで標準的な治療を受けることができた患者が増え、またベストサポーティブケアを受ける患者が少なくなるということが示されたことで、CGAにより、過小な治療を受けていた患者が適切な治療を受けられることが示唆されたといえる。つまり、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することは大事という話。Choosing Unwisely（賢くない選択）：高齢者における骨髄異形成症候群の確定診断Choosing Ｗiselyとは科学的な裏付けのない診療を受けないように賢い選択をしましょうという国際的なキャンペーンだが、本研究ではChoosing Unwiselyとして、高齢者に対して骨髄異形成症候群（MDS）の正確な診断をすること、を挙げている4）。MDSに正確な診断（Complete Diagnostic Evaluation：CDE）をするためには、骨髄生検、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション、染色体分析が必要だが、この意義があるか否かを2011～14年のメディケアデータベースを用いて検討した。対象は、2011～14年の間に66歳以上でメディケアを受けている患者のうち、MDSの診断を受けており、1種類以上の骨髄細胞減少を有し、MDS診断前後16週間に輸血を受けていない集団（1万6,779例）。CDEが臨床的に正当化されない患者の要因の組み合わせを特定するために、機械学習の手法であるCART（Classification and Regression Tree）分析を行い、CDEの有無による生存率の比較を行うためにCox比例ハザード回帰分析を行った。結果、1種類の血球減少（例：貧血のみ）を有する集団のうち、66～79歳の57.7％（1,156例）、80歳以上の46.0％（860例）がCDEを受けていた。また、血球減少がない患者3,890例のうち、866例がCDEを受けていた。背景因子を調整後の解析では、CDEを受けたことによる生存率の向上は認められなかった（p＝0.24）。筆者は、高齢者のMDSに対して不要なCDEを減らすことを提案している。COVID-19患者の全米データベースの「がんコホート」高齢者に限定した研究ではないが、知っておくべきデータだと思うので簡単に紹介する。米国国立衛生研究所（NIH）が運営している全米COVIDコホート共同研究（National COVID Cohort Collaborative：N3C）のデータベースのうち、がん患者のみのコホートが公表された5,6）。N3Cコホートから合計37万2,883例の成人がん患者が同定され、5万4,642例（14.7％）がCOVID-19陽性。入院中のCOVID-19陽性患者の平均在院日数は6日（SD 23.1日）で、COVID-19の初回入院中に死亡した患者は7.0％、侵襲的人工呼吸が必要な患者は4.5％、体外式膜型人工肺（ECMO）が必要な患者は0.1％であった。生存割合は、10日目で86.4％、30日目で63.6％であった。65歳以上の高齢者（HR：6.1、95％CI：4.3～8.7）、併存症スコア2以上（HR：1.15、95％CI：1.1～1.2）などが全死因死亡のリスク増加と関連していた。18～29歳を基準とした場合、30～49歳のHRは1.09（0.67～1.76）、50～64歳では1.13（0.72～1.77）に対して、65歳以上ではHR：6.1と異常に高いことから、これまで以上に、高齢がん患者ではCOVID-19に注意を払う必要があると感じた。もちろん、併存症スコアが上昇するにつれ死亡割合が上昇していることから、暦年齢は併存症スコアに関連している可能性があり、暦年齢だけの問題ではない可能性はある。参考1）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology2）Comprehensive geriatric assessment and management for Canadian elders with Cancer: The 5C study.3）Impact of comprehensive geriatric assesment (CGA) in the treatment decision and outcome of older patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA-HNSCC).4）Choosing unwisely: Low-value care in older adults with a diagnosis of myelodysplastic syndrome.5）Outcomes of COVID-19 in cancer patients: Report from the National COVID Cohort Collaborative (N3C).6）Sharafeldin N, et al. J Ｃlin Ｏncol. 2021:Ｊun 4. [Epub ahead of print]

レポーター紹介食道がん本邦における進行・転移性食道扁平上皮がん1次治療の第1選択は、これまでフルオロウラシル＋シスプラチン（FP療法）であった（『食道癌診療ガイドライン 2017年版』）。20年以上も標準治療が変わらなかったわけであるが、ESMO virtual congress 2020で進行・転移性食道がん（扁平上皮がんが7割強、腺がんが3割弱）のFP療法に対する抗PD-1抗体薬ペムブロリズマブ（PEM）の有効性を見たランダム化盲検第III相試験KEYNOTE-590がすでに報告されており、全体集団で全生存期間（OS）中央値が12.4ヵ月vs.9.8ヵ月（HR：0.73、p＜0.0001）と有効性を検証した。2021年3月には米国で承認となっている（本邦でも2020年11月に一変申請済み）が、今回ニボルマブ（NIVO）についても第III相試験の結果が報告された。CheckMate 648CheckMate 648は、進行・転移性食道扁平上皮がんの1次治療において、通常の化学療法（FP療法）に対する、化学療法＋NIVOの併用とイピリムマブ（IPI）＋NIVOの有効性を見たランダム化第III相試験である。主要評価項目は腫瘍細胞のPD-L1≧1％の症例におけるOSと無増悪生存期間（PFS）であり、副次評価項目としてその他の有効性が評価された。結果を化学療法＋NIVO群vs.化学療法群から見ていくと、OSにおいて主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でOS中央値15.4ヵ月vs.9.1ヵ月（HR：0.54、p＜0.0001）、全ランダム化症例でOS中央値13.2ヵ月vs.10.7ヵ月（HR：0.74、p＝0.0021）と、いずれも統計学的有意差をもって化学療法＋NIVO群が優れていた。PFSにおいても主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でPFS中央値6.9ヵ月vs.4.4ヵ月（HR：0.65、p＝0.0023）、全ランダム化症例でPFS中央値5.8ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.81、p＝0.0355）と、PD-L1≧1％の症例で統計学的有意差を認めたものの、全ランダム化症例では事前に設定した統計学的有意差を示すことができなかった。全奏効率（ORR）はPD-L1≧1％の症例で53％ vs.20％、全ランダム化症例で47％ vs.27％と、NIVOの併用によるメリットが認められた。次にIPI＋NIVO群vs.化学療法群を見ていくと、OSにおいて主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でOS中央値13.7ヵ月vs.9.1ヵ月（HR：0.64、p＝0.0010）、全ランダム化症例でOS中央値12.8ヵ月vs.10.7ヵ月（HR：0.78、p＝0.0110）と、いずれも生存曲線で最初は化学療法群が上を行っている傾向があったが、統計学的有意差をもってIPI＋NIVO群が優れていた。PFSにおいては、主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でPFS中央値4.0ヵ月vs.4.4ヵ月（HR：1.02、p＝0.8958）、全ランダム化症例でPFS中央値2.9ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：1.26）と、統計学的有意差を認めなかった。ORRはPD-L1≧1％の症例で35％ vs.20％、全ランダム化症例で28％ vs.27％と、IPI＋NIVO群が化学療法群より優れていたが、化学療法＋NIVO群よりも劣る結果であった。毒性に関しては、これまで他がん種で行われた化学療法＋NIVOやIPI＋NIVOと大きな違いはなかった。本試験では化学療法＋NIVO群、IPI＋NIVO群いずれもOSで有意差を示しており、いずれも今後承認が期待される。一方、IPI＋NIVO群は、もうひとつの主要評価項目であるPD-L1≧1％の症例におけるPFSで有効性を検証することができず、また生存曲線で最初は化学療法群の下を行くことを考えると、化学療法＋NIVOのほうがより好んで使われることが予測される。KEYNOTE-590の結果と併せて、PEMとNIVO両者が承認された後は、化学療法＋PEMまたは化学療法＋NIVOが最も使われるレジメンになるであろう。CheckMate 577の追加解析切除可能進行食道・食道胃接合部がんに対して、術前化学放射線療法（CRT）後の手術は、海外では重要な標準治療の1つであり、ランダム化第III相試験であるCheckMate 577は、術後のNIVOの1年間投与が無病生存期間（DFS）を有意に改善（NIVO群vs.プラセボ群で中央値22.4ヵ月vs.11.0ヵ月、HR：0.69、p＝0.0003）することをすでに報告している。今回、有効性、安全性、QOLの追加解析が報告された。DFSのサブグループ解析では、年齢、性別、人種、PS、術前ステージ、原発の部位、組織型、リンパ節転移、組織のPD-L1発現、いずれのグループにおいてもNIVOの上乗せ効果が認められ、NIVOによるQOLの低下も認めなかった。食道がんにおける本邦の標準治療は、術前化学療法の後の手術である。本試験は日本人症例の登録が行われているが、この結果を本邦の実臨床に適用していけるかは解釈が分かれるところである。本邦でNIVOが術後補助療法というかたちで承認されれば、本邦の実臨床に適用する臨床試験をぜひ行ってほしい。胃がんHER2陰性の切除不能進行胃がんにおいては、PEMがKEYNOTE-062で1次治療の有効性が検証できなかった一方で、NIVOは全世界で行われたCheckMate 649や東アジアで行われたATTRACTION-4で、有効性（ATTRACTION-4のOSはnegative）が検証できたことがESMO virtual congress 2020ですでに報告されている。CheckMate 649の追加解析CheckMate 649は、HER2陰性の切除不能胃がんの1次治療において化学療法＋NIVOと化学療法を比較した（IPI＋NIVO群は途中で登録中止）ランダム化第III相試験であり、主要評価項目であるPD-L1 CPS≧5症例のOSとPFS、副次評価項目であるCPS≧1、全ランダム化症例のOSとPFSにおいて、化学療法＋NIVO群が化学療法群より優れていることが報告されている。今回、さらなる有効性の解析が報告された。1,581例のランダム化された症例で最低でも12.1ヵ月以上フォローアップされた段階で、NIVO＋化学療法群は全ランダム化症例でOS中央値13.8ヵ月vs.11.6ヵ月（HR：0.80、p＝0.0002）、PFS中央値7.7ヵ月vs.6.9ヵ月（HR：0.77）と改善を認めた。ORRは58％ vs.46％と化学療法＋NIVO群で良好な結果であり、PD-L1 CPSはOS、PFSが良好な症例の選別に有効であることも示された。さらに、化学療法＋NIVO群は臨床症状の悪化までの期間についても有意な改善を認めた（HR：0.77）。米国では化学療法＋NIVOが2021年4月16日に、CPSにかかわらずすべての切除不能胃がんの1次治療として承認となっており、本邦でも2020年12月に一変申請がすでに提出されている。承認後は本邦でも切除不能胃がんの第1選択になっていくものと考える。KEYNOTE-811の奏効割合の報告KEYNOTE-811はHER2陽性の切除不能胃腺がんの1次治療において、化学療法＋トラスツズマブ（Tmab）＋PEMと化学療法＋Tmab＋プラセボを比較したランダム化第III相試験である。合計692例が登録予定で主要評価項目はOSとPFSであるが、最初の260例が8.5ヵ月以上フォローアップされたところで1回目の中間解析が行われた。有効性の評価対象は264例、安全性の評価対象は433例であった。ORRにおいて化学療法＋Tmab＋PEM群で74.4％、化学療法＋Tmab＋プラセボ群で51.9％とPEM併用によって22.7％（p＝0.00006）も奏効例の増加が認められ、完全奏効例が11％も認められるなど深い奏効が得られていた。安全性において新たに懸念される事項は認められなかった。この結果をもって米国では化学療法＋Tmab＋PEMが2021年5月に迅速承認を得たが、本邦で同様の承認が得られるか不明である（本邦には同様の迅速承認制度はなく、また本邦において胃がんは希少疾患ではないため難しいと思われる）。今後OS、PFSなどの主要評価項目の有効性を確認し、正式な承認が得られていくものと考える。大腸がん高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）転移性大腸がんの1次治療において、PEM単剤と通常の化学療法を比較するランダム化第III相試験であるKEYNOTE-177試験では、すでに主要評価項目の1つであるPFSの有意な改善が報告されていて、米国、欧州で1次治療として承認を得ている（本邦では2020年9月に一変申請済み）。今回、最終解析としてもうひとつの主要評価項目であるOSの報告が行われた。KEYNOTE-177試験の生存データの最終解析PEM群200mg/3週間ごととmFOLFOX6/FOLFIRI±ベバシズマブ/セツキシマブ2週間ごと（化学療法群）を1対1に割り付け、化学療法群は病勢進行（PD）後、PEMのcrossoverがプロトコール治療として認められていた。OSはp値が0.0246を下回ったとき有意と判定されることとなっていた。最終解析ではPEM群と化学療法群でPFS中央値16.5ヵ月vs.8.2ヵ月（HR：0.59）であり、化学療法群のうち56例（36.4％）がPEMにcrossoverされ、さらに37例にプロトコール治療外でPD-1/PD-L1抗体が投与されたため、合計60.4％の症例がcrossoverとなった。OS中央値はPEM群と化学療法群で、到達せずvs.36.7ヵ月（HR：0.74、p＝0.0359）とPEM群で良好な結果であったが、事前に設定された統計学的な有意差は検証できなかった。以上より、MSI-H転移性大腸がんの1次治療においてPEMはPFSで統計学的に有意に優れており毒性は軽かった。化学療法群でcrossoverした症例が多く、また、想定していたOSイベント数に到達しない段階での解析であることもあり、統計学的有意差は検証できなかったが、OSにおいても明らかに優れた結果であった。本邦でも、承認後はMSI-H転移性大腸がんの1次治療における標準治療になるであろう。TRUSTY試験転移性大腸がんの3次治療以降の選択肢としてトリフルリジン・チピラシル（FTD/TPI）＋ベバシズマブ（BEV）の有効性がすでに複数の試験で報告されており、『NCCNガイドライン』にも記載されている。今回、本邦において、2次治療でFTD/TPI＋BEVとFOLFIRIまたはS-1＋イリノテカン（IRI）＋BEVを比較する第II/III相臨床試験が実施された。1次治療においてオキサリプラチン/フルオロピリミジン＋BEVまたは抗EGFR抗体薬（RAS野生型の場合）を行った症例を対象とし、FTD/TPI＋BEV（試験群）とFOLFIRIまたはS-1＋IRI＋BEV（対照群）に1対1に割り付けを行った。主要評価項目はOSで、非劣性マージンのハザード比を1.33に設定した。副次評価項目はPFS、ORR、病勢制御割合（DCR）などであった。目標症例数は524例であったが、397例を登録した時点の中間解析で中止が勧告され、登録終了となった。試験群と対照群で、OS中央値は14.8ヵ月vs.18.1ヵ月（HR：1.38、p＝0.5920）であり非劣性を示すことはできず、むしろ試験群が劣っている傾向であった。PFS中央値は4.5ヵ月vs.6.0ヵ月（HR：1.45）、ORRは3.8％ vs.7.1％、DCRは61.2％ vs.71.7％であった。次治療の実施率は59.9％ vs.52.3％であった。サブグループで見ると、OSにおいてS-1＋IRI＋BEV例で試験群vs.対照群が13.2ヵ月vs.未到達（HR：2.14）とS-1＋IRI＋BEVが良好である一方で、FOLFIRI例では16.4ヵ月vs.17.5ヵ月（HR：1.07）であり、レジメンによる大きな差を認めた。転移性大腸がん2次治療としてのFTD/TPI＋BEVはフルオロピリミジン＋IRI＋BEVに対して非劣性を検証できず、今後も2次治療の標準治療はフルオロピリミジン＋IRI＋BEVである。S-1＋IRI＋BEV例で対照群が良好であった理由は結論が出ないが、RAS変異症例の割合、前治療の抗EGFR抗体薬の使用割合などに偏りがあり、それらが影響している可能性が考えられる。DESTINY-CRC01試験の最終解析HER2遺伝子増幅を認める大腸がんは、転移性大腸がんの2～3％に存在し、抗HER2療法が有効であることが報告されている。トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は、すでにHER2陽性の乳がん・胃がんで標準治療となっているが、大腸がんにおいてもその有効性を見るDESTINY-CRC01が2020 ASCO virtualで報告されており、今回、最終解析の結果が報告された。HER2 IHC3+ or IHC2+/ISH+の症例においては、確定されたORRが45.3％、PFS中央値6.9ヵ月、OS中央値15.5ヵ月と優れた結果であり、前治療の抗HER2治療にかかわらず有効性を認めた。一方、HER2 IHC2+/ISH-、HER2 IHC1+の症例は奏効例が1例もおらず、有効性は認めなかった。毒性ではやはり間質性肺障害の頻度が9.3％と懸念される結果であった。現在、T-DXdの用量を5.4mg/kg Q3Wで6.4mg/kg Q3Wをランダム化比較する第II相試験であるDESTINY-CRC02が進行中である。終わりにこの1～2年の報告で、食道がん、胃がん、MSI-H大腸がんの1次治療で抗PD-1抗体の有効性が検証されたことにより、間もなくこれらの消化管がんの1次治療で抗PD-1抗体を第1選択で使う時代が来るだろう。NIVO、PEM、IPIの有効性の検証が一巡した現在、新たな治療標的に対する分子標的薬やADC製剤の開発や、ウイルス療法、光免疫療法など、まったく新しい発想の治療が消化管がんにおいて積極的に開発されることを期待したい。

レポーター紹介2021年6月4日から8日まで5日間にわたり、2021 ASCO Annual Meetingが昨年と同じく完全バーチャルで実施された。昨年はプレナリーセッションのQAのみがライブ配信され、他の演題は口演を含め開会と同時にオンデマンドで見ることができたが、今年は口演の録画＋リアルタイムQAが実施された。参加された方は実感されていると思うが、米国の日中はほぼ日本の深夜〜明け方である。日本からリアルタイムで参加するのに骨が折れるのは言うまでもない。2021年のテーマは“Equity: Every Patient. Every Day. Everywhere.”であった。COVID-19は世界中の日常を変えてしまったが、図らずも人種や地域によって受けられる治療に差があることを明らかにしてしまった。がん領域においても公平な治療は非常に重要な概念である（公平でないからこそテーマとなっている、ともいえる）。さて、乳がん領域ではプレナリーで日常臨床を変える結果が発表され、Local/Regional/Adjuvantで重要な演題が多く発表された。その一方で、Metastaticでは目玉となる発表は少なかったように思う。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Local/Adjuvantから3演題、Metastaticから1演題を紹介する。生殖細胞系列BRCA1/2遺伝子変異陽性のHER2陰性再発高リスク早期乳がんに対する周術期化学療法後の術後オラパリブ療法の二重盲検化比較第III相試験（OlympiA試験, LBA1）生殖細胞系列BRCA1/2遺伝子変異陽性（gBRCAmt）のHER2陰性転移乳がんに対しては、OlympiAD試験でオラパリブの主治医選択治療（化学療法）に対する無増悪生存期間（PFS）における優越性が示され、現在実臨床でも使用されている（Robson M, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533.）。オラパリブはPARP阻害薬であり、gBRCAmtの乳がん患者では合成致死と呼ばれる機序でがん細胞の細胞死を誘導する。OlympiA試験ではgBRCAmtを持つHER2陰性再発高リスク乳がん（術前化学療法を受けた患者では、トリプルネガティブ乳がん［TNBC］でnon-pCR、HR+でnon-pCRかつCPS-EG≧3、術後化学療法を受けた患者では、TNBCでpT2以上またはpN1以上、HR+でN≧4個）を、オラパリブ300mg 2回/日 内服1年間とプラセボに割り付けた。1,836例が登録され、オラパリブ921例、プラセボ915例に割り付けられた。遺伝子変異はBRCA1が70％強であり、ホルモン受容体は陽性が20％弱であった。主要評価項目の無浸潤疾患生存（iDFS）において、3年で85.9％ vs.77.1％（ハザード比[HR]：0.58、95％CI：0.41～0.82、p＜0.0001）と10％近い差をつけてオラパリブ群で良好であった。副次評価項目の遠隔無病生存（DDFS）においても、3年で87.5％ vs.80.4％（HR：0.57、95％CI：0.39～0.83、p＜0.0001）であり、iDFSと同様の傾向であった（DDFSとOSの評価ではαが再利用されている）。3年全生存（OS）では92.0％ vs.88.3％（HR：0.68、95％CI：0.44～1.05、p＝0.024）（有意水準はp＜0.01）と統計学的有意差こそ示されなかったものの、オラパリブ群で良好な傾向であった。患者がリスク低減手術を受けたかどうかにもよるが、オラパリブがHBOC関連の他がんの発症を抑えていることが、OSで良好な傾向を認めた理由かもしれない。毒性については悪心、倦怠感、貧血が主なものであり、Grade3の貧血には注意が必要なものの、これまでに示されている有害事象と同様で、いずれも管理可能なものである。PARP阻害薬を早期がんに使用する際の懸念点としてMDS/AMLならびに2次がんの発症があるが、発表時点ではオラパリブでそれぞれ0.2％、2.2％、プラセボで0.3％、3.5％であり、とくにオラパリブ群での増加は認めなかった。ただし、こちらについてはより長期のフォローを経たデータを見て再度検討が必要であろう。またEORTC QLQ-C30を用いたQOL評価が実施されており、オラパリブ群とプラセボ群でQOLのスコアの差は認められなかった。本試験は今年のASCOの発表の中で間違いなく日常臨床を変える結果の1つであった。承認されるとBRCA1/2の遺伝学的検査の頻度が今以上に増えることが予想される。患者本人に対するリスク低減手術はもちろん、治療適応の判断を目的とした検査の結果として、未発症保因者が増えてくると考えられる。未発症保因者に対するサーベイランスや化学予防、リスク低減手術の体制や保険の整備がより重要となってくるであろう。gBRCAmt HER2陰性乳がんを対象としたtalazoparib術前薬物療法のphase II試験（NEOTALA試験）HBOC関連の話題をもうひとつ取り上げる。talazoparibはgBRCAmt転移乳がんに対して有効性の示されているもうひとつのPARP阻害薬である（本邦未承認）。NEOTALA試験はgBRCAmt HER2陰性早期乳がんを対象として、talazoparib 1mg/日を24週間術前薬物として内服する単アームのphase II試験である。病理学的完全奏効（pCR）率を主要評価項目とし、pCRは浸潤がんの遺残がないものと定義された。当初112例を予定症例数としていたが、進捗が悪かったため60例に修正された。最終的に61例が解析対象となり、78.7％がBRCA1を、21.3％がBRCA2を有していた。talazoparibを80％以上内服し、手術を受けてpCRの評価が可能であった症例がevaluable populationとされ、48例（78.7％）が該当した。evaluable populationにおけるpCR率は45.8％であり、通常の術前化学療法に匹敵するpCRが得られた。90％以上が20週以上talazoparibを内服できていた。有害事象は倦怠感、悪心、脱毛、貧血、頭痛が主なものであるが、Grade3の貧血を39.3％で認めており注意が必要である。あくまでphase IIの結果が得られた段階であるが、今後はgBRCAmtにおいてはPARP阻害薬による術前薬物療法の開発が期待される。70遺伝子シグネチャで超ローリスクであった症例の予後（MINDACT試験）早期乳がんでは術後薬物療法の適応が問題となる。とくにホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんではホルモン療法感受性の高い集団と化学療法感受性の高い集団が存在し、化学療法の適応を検討する試験が多数行われている。早期乳がんにおいてmRNAを測定し遺伝子シグネチャによる予後予測ならびに治療効果予測が研究されている。MINDACT試験もその1つであり、臨床的なリスク層別と腫瘍の70遺伝子によるgenomic riskによる層別化を実施し、臨床的あるいはgenomicのどちらかでハイリスクとなった症例を術後化学療法あり・なしにランダム化し、化学療法の上乗せを検証する臨床試験である。この発表では70遺伝子シグネチャでハイリスク、ローリスク、超ローリスクと分類された症例の予後を比較した。8.7年の観察期間中央値で、8年生存率はハイリスクで89.2％、ローリスクで94.5％、超ローリスクで97.0％であった。超ローリスクとローリスクの比較ではHR 0.65（95％CI：0.45～0.94）と、ローリスクと比較しても超ローリスクは非常に良い予後を有していた。8年乳がん特異的生存は超ローリスクで99.6％（ローリスクでは98.2％）であり、きわめて良好であった。超ローリスクであった症例の特徴として、50歳以上、リンパ節転移陰性、腫瘍径2cm以下、グレード1 or 2、ホルモン受容体陽性HER2陰性のサブタイプなどが挙げられた。16％は一切の術後治療を受けていなかった。遺伝子シグネチャで超ローリスクであった場合に臨床的リスクがどのように影響するかについても検討され、遠隔転移については2.6％程度、乳がん特異的生存には差を認めなかった。超ローリスクで術後無治療の場合の8年無遠隔転移生存は97.8％、ホルモン療法のみでも97.4％であった。文字通り、超ローリスクは非常に良好な予後を持っており、再発のリスクはきわめて低いといえる。超ローリスクでは術後ホルモン療法すら不要である可能性があり、less toxicな治療開発（というよりも治療省略）が進む領域といえよう。術前化学療法でpCRが得られなかったトリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術後プラチナ製剤とカペシタビンの比較第III相試験（EA1101試験）近年、術前化学療法の治療効果（pCRかnon-pCRか）によって術後治療を変更するレスポンスガイド治療が広く実施されるようになっている。HER2陰性乳がんではCREATE-X試験で、non-pCRの場合にカペシタビン1,250mg/m2 2週投与1週休薬6～8コースが、無治療と比較してDFS、OSを改善し、とくにTNBCにおいて良好な傾向であったことが示されており（Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159.）、HER2陽性においてもnon-pCRの場合に術後治療をT-DM1に変更することが、DFS、OSを改善することが示されている（von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019;380:617-628.）。本試験はTNBCで有望とされているプラチナ製剤のnon-pCRにおける有効性を検証した試験である。PAM50を用いたTNBCのサブタイピング（basalとnon-basal）も実施されている。プラチナ製剤（CBDCA AUC 6またはCDDP 75mg/m2）4サイクルと、カペシタビン1,000mg/m2 2週投与1週休薬（米国で通常使用されている用量）6サイクルに1：1に割り付けられた。当初は無治療群が設定されていたが、CREATE-Xの結果を受けて2群比較とされた。主要評価項目はiDFSで、プラチナ製剤のカペシタビンに対する非劣性が証明された場合に優越性を検証するハイブリッドデザインが（なぜか）採用された。5回目の中間解析でプラチナ製剤とカペシタビンのHRは1.09であり、非劣性が示されないと判断され、効果安全性委員会に中止が勧告され試験中止となった。中止時点で308例が登録され、78％がbasalタイプであった。主要評価項目の3年iDFSにおいて、プラチナ群の42％に対しカペシタビン群は49％（HR：1.06、95％CI：0.62～1.81）であり、プラチナ群のカペシタビン群に対する非劣性は示されなかった。basalとnon-basalの比較では3年iDFSは45.8％ vs.55.5％（HR：1.71、95％CI：1.10～.67）であり、non-basal群で有意に良好であった。また、non-basal群では、よりカペシタビンで良好な傾向を認めた。無再発生存やOSは両群間での差を認めなかった。有害事象はプラチナ群で貧血や白血球減少が多く、カペシタビンで下痢や手足症候群が多かったが、Grade3以上の有害事象の頻度は低かった。プラチナ製剤はTNBCにおいてpCR率を改善するなど、有効性が期待される薬剤であっただけに、本試験の結果は残念であった。今後もnon-pCRのTNBCに対してはカペシタビンの術後薬物療法が標準である。一方この領域では術前化学療法に免疫チェックポイント阻害薬の有効性が示されるなど、さまざまな薬剤の開発が活発に進んでいる。non-pCRの術後薬物療法についてもアンメットニーズが増加している。ホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がんに対するパルボシクリブ+フルベストラント療法のOSアップデート（PALOMA-3）ホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がんでは、ホルモン療法とCDK4/6阻害薬の併用が標準治療となっている。PALOMA-3試験は術後内分泌療法、あるいは転移乳がんに対する内分泌療法中に増悪を認めた症例を対象に、パルボシクリブ+フルベストラントの優越性を検証した二重盲検化比較第III相試験である。主要評価項目のPFSで優越性を示し、すでに本邦でも承認され日常臨床で使用されている。また、OSにおいては統計学的有意差を示せなかったものの、パルボシクリブ群で良好な傾向であった（Turner NC, et al. N Engl J Med. 2018;379:1926-1936.）。今回の発表はそのOSデータのアップデートである。44.8ヵ月の観察期間中央値で、全生存期間中央値（MST）は34.9ヵ月vs.28.0ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.64～1.03、p＝0.0429）であり有意差を認めなかったが、観察期間中央値73.3ヵ月では34.8ヵ月vs.28.0ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.65～0.99、p＝0.0221）であった。5年生存率はパルボシクリブ群で23.3％に対し、プラセボ群では16.8％であった。サブグループ解析では、前治療のホルモン療法に感受性がある、化学療法を受けたことがない、内臓転移がない、閉経後、無病期間24ヵ月以上などが挙げられた。これを基に、進行乳がんに対する化学療法のあり・なしでの追加解析が実施され、化学療法歴のない症例ではパルボシクリブ群でMST 39.3ヵ月に対しプラセボ群で29.7ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.55～0.92、p＝0.008）とパルボシクリブ群で良好であったが、化学療法歴がある場合は24.6ヵ月vs. 24.3ヵ月と両群間の差を認めなかった。また、この発表ではctDNAを用いたESR1、PIK3CA、TP53の変異の有無による探索的な解析が実施された。ESR1、PIK3CA、TP53変異はそれ自体が予後因子であるが、パルボシクリブはこれらの遺伝子変異の有無にかかわらずOSを改善させる傾向を認めた。今回の結果はこれまでの報告と同様であり、パルボシクリブ+フルベストラント療法は、変わらずホルモン療法2次治療の標準治療の1つであり続けるであろう。

　日本人のALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療においてアレクチニブとクリゾチニブを比較する無作為化多施設オープンラベル第III相試験J-ALEXの全生存期間（OS）の最終データが、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で報告された。・対象：未治療（化学療法歴は0～1回）のStage III3B～IV ALK陽性NSCLC・試験薬群：アレクチニブ300mg×2/日（ALC群、n＝103）・対照群：クリゾチニブ250mg×2/日（CRZ群、n＝104）・評価項目：［主要評価項目］独立評価機関（IRF）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］OS、客観的奏効率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は両群とも68ヵ月を超えていた。・最終的なOS中央値は両群とも未達、OSHRは1.03（95％CI：0.67～1.58）であった。・5年生存率はALC群60.9％、CRZ群は64.1％で、既報のようなALC群の有意な改善は認められなかった。・後治療およびクロスオーバーの状況をみると、後治療を受けた患者はCRZ群は91.3％、ALC群では46.6％であった。また、CRZ群の後治療はアレクチニブが78.8％でもっとも多く、ALC群での最多は化学療法の17.5％であった。・治療切り替えまでの時間の中央値はCRZ群12.3ヵ月、ALC群は未達と、CRZ群はより早期に治療を切り替えてていた。　発表者はCRZ群のOSの結果は、アレクチニブへのクロスオーバーの多さが影響している可能性があるとしている。J-ALEX試験の最終OS解析の結果は、CRZ群と比較したALC群のOS延長は観察されなかったが、両群ともOS中央値は未達であった。

　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するデュルバルマブ＋化学療法の術前治療の予後に関する有望な結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、ドイツ・German Breast Group（GBG）のSibylle Loibl氏から報告された。　本試験（GeparNUEVO試験）は、ドイツの臨床試験グループ（GBGとAGO-B）により実施された多施設共同のプラセボ対照第II相無作為化比較試験である。すでに2019年に、その主要評価項目である病理学的奏効率（pCR率）については報告されており、今回はその生存期間に関する追加報告である。・対象：腫瘍径2cm以上の未治療のTNBC（閉経状況、リンパ節転移状況は問わず）・試験群：デュルバルマブ1,500mg 4週ごと＋nab-パクリタキセル125mg/m2/週 12週→針生検→デュルバルマブ1,500mg 4週ごと＋エピルビシン・シクロホスファミド（EC）2週ごと8週→手術（Durva群：88例）・対照群：上記投与スケジュールと同様にデュルバルマブのプラセボを投与（化学療法は実薬投与）（Pla群：86例）・評価項目：［主要評価項目］pCR率（完全に残存腫瘍のないypT0 ypN0での割合）［副次評価項目］無浸潤疾患生存期間（iDFS）、遠隔無再発生存期間（DDFS）、全生存期間（OS）、安全性、バイオマーカー検索など　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値49.5歳、N+が約30%、核異型度3が約80％、デュルバルマブやプラセボの単剤投与歴ありが67%あった。・追跡期間中央値43.7ヵ月時点での3年iDFS率は、Durva群85.6%、Pla群77.2％、ハザード比（HR）は0.48（95％信頼区間[CI]：0.24～0.97）、p＝0.0398、3年OS率は、Durva群95.2％、Pla群83.5%、HRは0.24（95％CI：0.08～0.72）、p＝0.0108と、Durva群で有意に良好であった。・各群においてpCRが得られた症例と、得られなかった症例のOSを3年OS率でみると、Pla群ではnon-pCR例78.8%、pCR例88.9%、Durva群ではnon-pCR例92.0％、pCR例100%と、いずれの群でもpCR獲得症例で予後が良好であった（HR：0.27、p＝0.012）。・これはiDFSでもDDFSでも同様の結果であった。　演者のLoibl氏は「TNBCへの術前化学療法へのデュルバルマブの併用は、DFS、OS共に有意に延長することが判明した。しかし、免疫チェックポイント阻害薬（CPI）によるpCR獲得例と長期予後との関連性や、CPIを用いた術後療法についてはさらなる検討が必要である」と述べた。

　新規診断または再発/難治性のフィラデルフィア染色体（Ph）陽性急性リンパ性白血病（ALL）に対し、BCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）ポナチニブ＋二重特異性T細胞誘導抗体ブリナツモマブ併用の有効性と安全性を評価した第II相単群試験の結果を、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのNicholas J. Short氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。忍容性は良好で、ほとんどの患者で化学療法および自家造血幹細胞移植（AHSCT）を必要とせず、とくに初発患者に有望な治療であることを報告した。　初発Ph陽性ALLにおいて標準療法とされる化学療法＋第1・第2世代TKIの5年全生存率（OS）は30～50％であり、T315I変異例では最大75％で再発を認める。一方で、ポナチニブおよびブリナツモマブは、それぞれ高い奏効が報告されており、ポナチニブ＋ブリナツモマブ併用の評価が行われた。・対象：18歳以上、新規診断または再発/難治性のPh陽性ALL患者、リンパ性移行期または急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML-LBC）患者、PS≦2、35例・介入：［導入期：5サイクル］ブリナツモマブ（標準用量、4週投与2週休薬）＋ポナチニブ（1サイクル目 30mgx1/1、2サイクル目以降はCMR達成後15mgに減量）［維持期］ポナチニブ15mgを少なくとも5年間、予防的髄腔内化学療法（メトトレキサート/シタラビン）12回・評価項目：［主要評価項目］初発患者：CMR、再発/難治性患者：ORR（完全奏効/不完全奏効［CR/CRp］）［副次評価項目］無イベント生存率（EFS）、OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・治療を受けた35例（年齢中央値59歳、66％でBCR-ABL1転写産物p190確認）の内訳は、初発患者20例（62歳、77％）、再発/難治性患者10例（36歳、90％）、CML-LBC患者5例（70歳、0％）であった。・CR/CRp率は、全患者96％、初発患者100％、再発/難治性患者89％、CML-LBC患者100％であった。・CMRは、全患者79％、初発患者86％、再発/難治性患者88％、CML-LBC患者40％であった。・観察期間中央値12ヵ月における1年EFS率は、全患者で76％、初発患者93％、再発/難治性患者61％、CML-LBC患者60％であった。2年EFS率は、それぞれ70％、93％、41％、60％であった。・1年OS率は、93％、93％、80％、100％、2年OS率は80％、93％、53％、100％であった。・忍容性は良好で、ほとんどの有害事象はGrade1/2であった。Grade3の治療関連有害事象は、ポナチニブ関連ではリパーゼ上昇が2例（6％）、ALT情報、脳虚血、高血圧、膵炎、深部静脈血栓症がそれぞれ1例（3％）であり、ブリナツモマブ関連では脳症1例（3％）であった。　Short氏は、「Ph陽性ALLに対するポナチニブ＋ブリナツモマブ併用療法の安全性、有効性が示された。化学療法やAHSCTを必要としないレジメンとして有望である」とまとめた。

　日本、中国、韓国によるオリゴ転移乳がんに関する後ろ向きコホート研究（OLIGO-BC1）のサブセット解析として、乳がんサブタイプ別に各予後因子における全生存期間（OS）を検討した結果を、中国・Guangdong Provincial People's HospitalのKun Wang氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。どのサブタイプにおいても、局所療法と全身療法の併用およびECOG PS0が予後良好で、luminalおよび HER2タイプでは、診断時Stage I、オリゴ転移が1個のみ、長い無病生存期間も生存ベネフィットと関連していた。オリゴ転移乳がんの予後良好な因子を評価　本研究は、日本癌治療学会（JSCO）、中国臨床腫瘍学会（CSCO）、韓国臨床腫瘍学会（KSMO）によるFederation of Asian Clinical Oncology（FACO）が実施した国際的後ろ向きコホート研究で、ASCO2020では、局所および全身療法がオリゴ転移乳がん患者のOSを延長したこと、多変量解析からは、ある種の全身療法、若年、ECOG PS0、診断時Stage I、非トリプルネガティブタイプ、少ない転移個数、局所再発、長い無病生存期間においてOSが延長することを報告している。・対象：2005年1月～2012年12月に診断された、ABCガイドラインで定義されたオリゴ転移乳がん（転移病変が少なく［5個以下、同一臓器に限らない］、サイズが小さい、腫瘍量の少ない転移疾患）で、全身療法（化学療法、内分泌療法、抗HER2療法など）と局所療法（外科的切除、放射線療法、焼灼療法、経カテーテル動脈（化学）焼灼療法など）の併用、もしくは全身療法のみで治療された患者・評価項目：OS　オリゴ転移乳がんをサブタイプ別に各予後因子におけるOSを検討した主な結果は以下のとおり。・オリゴ転移乳がん患者1,200例におけるオリゴ転移数は、578例（48%）で1個、289例（24%）で2個、154例（13%）で3個、102例（9%）で4個、77例（6%）で5個だった。・骨転移は301例（25%）、内臓転移は387例（32%）、局所再発は25例（2%）、多発性転移は404例（34%）で報告された。・luminalタイプは 526例（44%）、luminal-HER2タイプは189例（16%）、HER2タイプは154例（13%）、トリプルネガティブタイプは166例（14%）、その他は164例（13%）で報告された。・どのサブタイプにおいても、局所療法と全身療法の併用、 ECOG PS0で生存ベネフィットが認められた。・luminalおよび HER2タイプでは、診断時Stage I、オリゴ転移数1個、長い無病生存期間も生存ベネフィットと関連していたが、トリプルネガティブタイプではこれら3因子による生存ベネフィットはなかった。・局所治療では、外科的切除と放射線療法の併用で生存ベネフィットがみられた。・リンパ節・肺・肝臓・骨転移において、転移数1個は2個以上に比べて5年OSが良好だった。　Wang氏は、「オリゴ転移乳がんは偶然にみつかるが、いくつかの症例は集学的治療で生存しうるようだ。予後良好な因子を評価し、局所療法を検討することは価値がある」と結論している。

今回のおはなし連載の第2回は、大倉先生によるアントラサイクリン心筋症についての解説でした。今回のテーマはHER2阻害薬の心毒性です。なかでもトラスツズマブが有名ですが、それ以外にもHER2阻害薬はあるんですよ。今回はその心毒性が起こる機序や病態の特徴について、概要を説明します。HER2阻害薬では、日頃からの心血管リスク因子の適切な管理がとても大事になります。HER2ってそもそも何？HER2はヒト上皮成長因子受容体（EGFR：human epidermal growth factor receptor）に似た受容体型チロシンキナーゼで、ヒトEGFR関連物質2 （human EGFR-related protein 2）を略してHER2と命名されました。別名でErbB2とも表現され、こちらはヒト以外に齧歯類なども含めた対象となります。正常細胞においてHER2は細胞増殖や分化の調節に関わる重要なシグナル伝達分子として働いており、そのHER2遺伝子発現の増幅、遺伝子変異ががん化に関わります。HER2遺伝子は唾液腺がん、胃がん、乳がん、卵巣がんで発現が見られ、現在ではHER2陽性タイプの乳がん、胃がんに対してHER2阻害薬が臨床で使われています。一方、HER2は心臓や神経にも存在します。これらの臓器でもHER2は細胞分化や増殖に関わり、HER2阻害薬により心臓では心筋細胞障害が生じ心毒性を発症する事になります。心筋特異的にErbB2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスでは、出生するものの拡張型心筋症様の病態を呈し、心筋細胞のアポトーシスが観察され、大動脈縮窄術による後負荷増大で容易に心不全に陥り、高率に死亡する事が報告されています。そして、このコンディショナルノックアウトマウス由来の心筋細胞はアントラサイクリンへの感受性が亢進していたことから、ErbB2が生体において病的ストレスからの心保護に必須な分子と考えられています1)。つまり、乳がん治療でのアントラサイクリンとトラスツズマブとの逐次治療において、アントラサイクリンによりダメージを受けた心筋細胞がトラスツズマブによりその修復が阻害されると言う仕組みが考えられています（図1）2)。（図1）アントラサイクリンおよびトラスツズマブの逐次療法における心筋障害のイメージ画像を拡大するHER2阻害薬の種類分子標的薬に属するHER2阻害薬は、HER2タンパクを持つがんに対して投与され、とくに乳がん治療でよく用いられていますが、胃がんなどでも使われています。中でも抗体薬のトラスツマブが有名ですが、それ以外にも抗体薬のペルツズマブ、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）かつ二標的キナーゼ阻害薬（EGFRおよびHER2）のラパチニブ、そしてトラスツズマブと殺細胞性抗がん剤との抗体薬物複合体（ADC）のトラスツズマブ-エムタンシン（T-DM1）やトラスツズマブ-デルクステカンも最近登場しています。T-DM1はトラスツズマブによるHER2シグナル伝達阻害作用だけでなく、化学療法薬であるエムタンシン（DM1）をがん細胞内部に直接送達させ、がん細胞を破壊する作用も併せ持ちます。これらADCである新規のHER2阻害薬は従来のものと比較して、心毒性の発生頻度が少ない事が報告されています3)。（表1）HER2陽性乳がんで使用できる分子標的薬画像を拡大するHER2阻害薬による心毒性の機序HER2阻害薬が心筋細胞上のHER2（ErbB2）受容体を選択的にブロックする事で、いわゆる“心筋細胞の栄養”とも言えるneureglin（NRG）のErbB4-ErbB2二量体を介した心筋細胞への結合を阻害します。その結果、心筋細胞の生存や保護に関わるシグナル伝達を阻害し細胞ダメージを来すと言われています。とくに、HER2受容体はアントラサイクリン投与後の心筋細胞に代償的にアップレギュレートして発現する事が報告されており、その発現はアントラサイクリン投与後の心筋細胞のダメージへの保護、生存に寄与すると言われています。それゆえ、とくにアントラサイクリン投与後の心筋細胞修復機構の障害が生じ、心筋傷害が助長されると言われています（図1、図2）4)。（図2）HER2阻害薬による心毒性の機序画像を拡大するHER2阻害薬関連心毒性のリスク因子は？HER2阻害薬関連心毒性のリスク因子を下の表に示しています（表2）5)。アントラサイクリンの併用または治療歴、心不全の既往、高血圧や虚血性心疾患の合併、胸部放射線治療の併用により心毒性発現のリスクが高まります。この表から、通常の心血管リスク因子がHER2阻害薬関連心毒性にも重大なリスク因子となる事が分かります。そのため、通常の心血管リスク管理が薬剤性心毒性管理においてものすごく重要です。（表2）HER2阻害薬のリスク因子HER2阻害薬による心毒性の特徴と病態管理HER2阻害薬による心不全の発生頻度について、初期の解析によるとアントラサイクリンやシクロホスファミドとトラスツズマブを同時投与すると27％と高率であると報告されました6)。そして、逐次療法では1～4.1％で心不全症状、4.4～18.6％で左室駆出率（LVEF）の低下を来すと言われています。報告によれば逐次療法でも8.7％でNYHAIII度からIV度の心不全が発症しており、およそ3ヵ月毎の定期的な心機能評価が推奨されます7)。HER2阻害薬による心毒性の特徴は、左室機能低下後のHER2阻害薬の休薬により約2～4ヵ月程度で左室機能の改善がみられる事が多く、LVEF回復後にはHER2阻害薬の再投与検討も可能と考えられています。ただし、ここで注意が必要です。トラスツズマブ投与後に心不全症状を認めた患者の71%で半年後も左室機能の回復が得られなかったと言う報告もあります8)。われわれ臨床家の間では、約20～30%の症例で心機能低下が遷延すると考えられています。HER2阻害薬の休薬で左室機能の回復が得られる可能性はあるものの、心毒性がみられた際にはACE阻害薬（エナラプリル）やβ遮断薬（アーチストなど）による心保護薬の投与を行うことが望ましいと考えます。しかし、心保護薬の長期的継続について、とくに心機能が回復した症例に対する長期的心保護治療継続の妥当性については明らかにはされていません。筆者の個人的な対策ではありますが、左室機能低下を来していた時のトロポニン上昇度や心エコーにおける低心機能の程度などの患者病態、そして心血管リスク因子の保有状況などを考慮し、患者に応じて長期的な心保護管理の継続を行っています。スクリーニングのタイミング最後に、ヨーロッパ臨床腫瘍学会（ESMO）から2020年に発表されたESMO consensus recommendationsを紹介します（図3）9)。がん治療前から心機能を確認し、高リスクであれば循環器医へ相談、がん治療開始後も3ヵ月毎に心機能をフォローし心配な所見があれば適宜循環器医に相談をすると良いと思います。がん治療中の心血管毒性の管理において、がん治療医と循環器医との良好な連携は欠かせません。（図3）CTRCD［がん治療関連心機能障害］の管理アルゴリズム―ESMO consensus recommendations 2020―画像を拡大する1）Crone SA, et al. Nat Med. 2002;8:459-465.2）Ewer MS, et al. Nat Rev Cardiol. 2015;12:547-558.3）Verma S, et al. New Engl J Med. 2012;367:1783-1791.4）Lenneman CG, et al. Circ Res. 2016;118:1008-1020.5）Lyon AR, et al. Eur J Heart fail. 2020;22:1945-1960.6）Nemeth BT, et al. Br J Pharmacol. 2017;174:3727-3748.7）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.8）Tan-Chiu E, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7811-7819.9）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190.講師紹介

　内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんに、新規CDK4/6阻害薬dalpiciclibとフルベストラントの併用が、フルベストラント単独に比べ無増悪生存期間を大幅に改善し、安全性プロファイルも管理可能であったことが、第III相DAWNA-1試験の中間解析で示された。中国・National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeのBinghe Xu氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。dalpiciclib＋フルベストラントはHR+/HER2-進行乳がん患者の新たな治療選択肢　dalpiciclibは新たなCDK4/6阻害薬で、単剤で、複数の治療歴のあるHR+/HER2-進行乳がんに対し単剤で忍容性および予備的な抗腫瘍活性を示すことが報告されている。DAWNA-1試験は、内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんを対象に、dalpiciclibとフルベストラントとの併用についてフルベストラント単独と比較した無作為化二重盲検第III相試験である。今回は、PFSイベント（病勢進行/死亡）が162件（予測の71.4％）発生した時点（2020年11月15日）で、事前に計画されていた中間解析の結果を報告した（追跡期間中央値10.5ヵ月）。・対象：内分泌療法で再発/進行した、局所進行もしくは転移を有するHR+/HER2-乳がん患者（進行がんに対する1ラインの化学療法は許容） 361例、試験群と対照群に2：1の割合で無作為に割り付け・試験群：dalpiciclib（150mg1日1回、1～21日目に経口投与、4週間ごと）＋フルベストラント（500mg、1サイクル目は1、15日目、その後は1日目に筋注、4週間ごと）241例・対照群：プラセボ＋フルベストラント 120例・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師の評価によるPFS（有意性の閾値は片側p＝0.0080とした）［副次評価項目］独立評価委員会（IRC）評価によるPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、クリニカルベネフィット率、奏効期間、次の化学療法までの期間、安全性　内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんを対象にdalpiciclibとフルベストラントとの併用についてフルベストラント単独と比較した主な結果は以下のとおり。・治験責任医師の評価によるPFSは、dalpiciclib＋フルベストラント群の中央値15.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.1～NR）で、プラセボ＋フルベストラント群の7.2ヵ月（95％CI：5.6～9.2）より有意に延長した（ハザード比[HR]：0.42、95％CI：0.31～0.58、p＜0.0001）。・IRCの評価によるPFSも、dalpiciclib＋フルベストラント群の中央値13.6ヵ月（95%CI：11.3～NR）で、プラセボ＋フルベストラント群の7.7ヵ月（95％CI：5.6～10.9）より有意に延長した（HR：0.45、95％CI：0.32～0.64、p＜0.0001）。・ORRは、dalpiciclib＋フルベストラント群が27.0%（95%CI：21.5～33.0)、プラセボ＋フルベストラント群で20.0%（95%CI：13.3～28.3）であった（p＝0.0727）。・次の化学療法までの期間のHRは0.47（95％CI：0.32～0.69、p＜0.0001）で、dalpiciclibによるベネフィットはdalpiciclibによる治療の終了後もみられた。・曝露期間中央値は、dalpiciclib＋フルベストラン群ではdalpiciclib 9.4ヵ月（四分位範囲：4.3～11.4）、フルベストラント9.9ヵ月（同：4.7～11.9）、プラセボ＋フルベストラント群ではフルベストラント6.1ヵ月（同：3.7～11.0）だった。・重篤な有害事象の発現率は、dalpiciclib＋フルベストラント群、プラセボ＋フルベストラント群の順に5.8％、6.7％、有害事象による治療中止率は2.5％、3.3％だった。発現率3%以上のGrade3/4の有害事象は、好中球減少症（84.2%、0%）と白血球減少症（62.1%、0%）だった。　Xu氏は、「本試験の結果は、内分泌療法で再発または進行したHR+/HER2-進行乳がん患者の新たな治療選択肢として、dalpiciclib＋フルベストラントを支持している」と結論した。

　筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）を対象に、シスプラチン＋ゲムシタビン＋ニボルマブ併用投与の有用性評価と、膀胱温存が可能な症例の予測に関する報告が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・Icahn School of Medicine at Mount SainaiのMatthew D. Galsky氏よりなされた。　本試験（HCRN GU16-257）は米国で行われた多施設共同第II相試験である。MIBCでは、プラチナベースの術前化学療法により30～40％の症例が病理学的完全奏効（pCR）を得られることと、そのpCR症例は予後良好であることが知られているが、そのpCRが明らかになるのは膀胱摘除後である。また過去のレトロスペクティブ研究によると、その10年生存率は膀胱全摘65%、部分切除73%、切除なし75%と大きな差はなく、部分切除例では53％、切除なし例では61％が、膀胱温存したままで10年生存を得ていたという報告がある。・対象：シスプラチン（CDDP）の投与適格のcT2-4a／N0／M0のMIBC・介入：CDDP＋ゲムシタビン＋ニボルマブ　4サイクル（GC＋Nivo）臨床的完全奏効（cCR）症例はニボルマブの追加投与（4ヵ月）、その後局所再発をきたした時点で膀胱摘除術実施。Non-cCR症例は膀胱摘除術を実施・評価項目［主要評価項目］cCRの割合、治療ベネフィット予測因子としてのcCRの可能性評価（2年間の無転移生存、または膀胱摘除時にpCRが確認された場合を治療ベネフィットとした）［その他評価項目］初診時のTURBT検体におけるDNA損傷修復関連遺伝子（ERCC2、FANCC、ATM、RB1）変異およびTMBとcCRの相関性　主な結果は以下のとおり。・2018年8月～2020年11月に76例が登録された。年齢中央値69歳、男性79％、臨床病期はcT2が57%、cT3が32％、cT4が12％であった。・4サイクルの薬物治療を完遂できたのは64例で、48%（31例）がcCRを達成した。・cCR達成31例中30例が膀胱温存。残りの1例とNon-cCR症例（33例）が膀胱摘除術を受けた。・cCR獲得後の膀胱温存症例では8例に局所再発が認められ、6例に膀胱摘除術が施行された。その際、50%は病理学的ステージがpT1N0以下であった。・Non-cCR症例で膀胱摘除術を受けた症例の36%がpT1N0以下で、32％がpN＋であった。・有害事象プロファイルは、他のGC＋Nivo試験での報告と同様であった。・TMB高値（≧10mut/Mb）と、ERCC2変異でcCRまたはpCRとの相関が認められた（いずれもp＝0.02）。 　最後に発表者は、MIBCに対するGC＋Nivo療法は、cCRを達成できるレジメンであり、このcCRが膀胱を温存したままでの長期の無再発生存につながる可能性がある、と述べた。

　中外製薬は、2021年06月22日、遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」について、ニボルマブおよび、：ペムブロリズマブの高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有するがんに対するコンパニオン診断として厚生労厚生労働省より承認を取得したと発表。　今回の承認により、FoundationOne CDx がんゲノムプロファイルにて、ニボルマブの「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌」、およびペムブロリズマブの「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」に対し各々の薬剤の適応判定補助として利用が可能となる。