手術不能の局所再発/転移を有するPD-L1陽性（CPS≧10）のトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療で、ペムブロリズマブ＋化学療法をプラセボ＋化学療法と比較した国際共同第III相KEYNOTE-355試験において、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）を有意に改善したことはすでに報告されている。また、本試験の日本人患者のサブグループ解析は、2019年12月11日のデータカットオフ時点の中間解析でPFSが全体集団と大きな乖離がなかったことが2020年の日本乳癌学会で発表されている。今回、2021年6月15日のデータカットオフ時点における日本人患者での有効性と安全性の結果について、聖マリアンナ医科大学の津川 浩一郎氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。TN乳がんの日本人患者におけるペムブロリズマブ＋化学療法の有効性・対象：未治療の手術不能な局所再発/転移を有するTN乳がん患者（18歳以上、PS 0/1）847例（日本人87例）・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンのいずれか）566例（日本人61例、うち2例が治療中）・対照群：プラセボ＋化学療法　281例（日本人26例）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）とITT集団におけるPFSとOS［副次評価項目］奏効率、奏効期間、病勢コントロール率、安全性　TN乳がんの1次治療でペムブロリズマブ＋化学療法をプラセボ＋化学療法と比較したKEYNOTE-355試験における日本人患者での有効性と安全性の主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の特性について、TN乳がん患者の日本人集団では全体集団に比べてPS 0が多かった。また、併用する化学療法はゲムシタビン/カルボプラチンが多く、周術期（術前・術後）化学療法とは異なる患者が多かった。・OSについては、ハザード比（HR）がCPS≧10のTN乳がん患者群で0.36（95%CI：0.14～0.89）と全体集団と同様に改善を示した。CPS≧1の患者群では、全体集団では有意な改善が示されなかったが、日本人集団では0.52（同：0.30～0.91）と改善を認め、ITT解析でも0.46（同：0.28～0.77）と改善が認められた（注：国内での保険適用はCPS≧10の患者）。・PFSのHRは、CPS≧10のTN乳がん患者群で0.52（同：0.20～1.34）、CPS≧1の患者群で0.61（同：0.35～1.06）、ITT集団で0.64（同：0.39～1.05）だった。・Grade3～4の治療関連有害事象（AE）は、日本人集団でペムブロリズマブ群85.2％、プラセボ群84.6％に発現し、全体集団よりやや多かったが、いずれも管理可能だった。ペムブロリズマブ群のほうが多かったAEは、味覚異常、食欲低下、口内炎、皮膚炎などであった。　これらの結果から、津川氏は「手術不能の局所再発/転移を有するPD-L1陽性のTN乳がんの日本人患者におけるペムブロリズマブ＋化学療法が支持される」と結論した。

　gBRCA変異陽性、HER2陰性、再発高リスクの早期乳がん患者に対する術後薬物療法としてのオラパリブをプラセボと比較した国際共同第III相OlympiA試験において、主要解析（データカットオフ：2020年3月）で無浸潤疾患生存期間（iDFS）および遠隔無再発生存期間（DDFS）の有意な延長が示され、さらに第2回中間解析（データカットオフ：2021年7月）で全生存期間（OS）の有意な延長が示されている。今回、主要解析（データカットオフ：2020年3月）における日本人患者集団の有効性と安全性について、聖路加国際病院の山内 英子氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。オラパリブの再発高リスク早期乳がんの日本人患者における術後薬物療法としてのベネフィット・対象：局所治療および6サイクル以上の化学療法が終了したgBRCA変異陽性、HER2陰性 （HR陽性またはトリプルネガティブ）の再発高リスクの早期乳がん患者　1,836例（日本人140例）・試験群：オラパリブ（300mg、1日2回）を1年間投与　921例（日本人64例）・対照群：プラセボ（1日2回）を1年間投与　915例（日本人76例）・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］DDFS、OS、安全性など　再発高リスクの早期乳がん患者に対する術後薬物療法としてのオラパリブをプラセボと比較したOlympiA試験における日本人患者集団の主な結果は以下のとおり。・再発高リスクの早期乳がん患者の患者背景は、日本人集団と全体集団とも両群間でバランスがとれていた。ただし、白金製剤を含む化学療法による前治療は、国内で承認されていないため海外とは大きな差があった。・オラパリブによるIDFSのベネフィットは、日本人集団（HR：0.50、95%CI：0.18～1.24）と全体集団（HR：0.58、95%CI：0.46～0.74、p＜0.0001）とで同様だった。・オラパリブによるDDFSのベネフィットも、日本人集団（HR：0.41、95% CI：0.11～1.16）と全体集団（HR：0.57、95%CI：0.44～0.74、p＜0.0001）とで同様だった。・主なGrade3以上の有害事象は、貧血、好中球減少、白血球減少で、貧血については本研究では輸血を必要とした症例はなかった。・日本人集団における有害事象の発現状況は、オラパリブにおける既知の安全性情報、全体集団と同様だった。　山内氏は、「OlympiA試験は国別のサブグループ解析に対する検出力を有してなかったが、今回の日本人集団における有効性および安全性の結果は、gBRCA変異陽性HER2陰性再発高リスク早期乳がんの日本人患者における術後薬物療法としてのオラパリブの臨床的ベネフィットを裏付けるものであった」と結論した。

　早期再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の2次治療において、CD19を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法リソカブタゲン マラルユーセル（liso-cel）は従来の標準治療と比較して、無イベント生存期間を約8ヵ月延長することが、米国・コロラド大学がんセンターのManali Kamdar氏らが進めている「TRANSFORM試験」の中間解析で示された。安全性に関する新たな懸念は認めなかったという。研究の成果は、Lancet誌2022年6月18日号に掲載された。47施設の無作為化第III相試験の中間解析　TRANSFORMは、再発・難治性LBCLの2次治療におけるliso-celの有効性と安全性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2018年10月23日～2020年12月8日の期間に、米国、欧州、日本の47施設で参加者のスクリーニングが行われた（CelgeneとBristol-Myers Squibb Companyの助成を受けた）。この試験は進行中で、今回は中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18～75歳、1次治療に抵抗性、またはアンスラサイクリン系薬剤と抗CD20モノクローナル抗体を含む1次治療で初回奏効が得られてから12ヵ月以内に再発したLBCLで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）のスコアが0または1、自家造血幹細胞移植（HSCT）の適応があり、Lugano基準（2014年）でPET陽性の病変を有する患者であった。　被験者は、liso-celの投与群または標準治療を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。liso-cel群は、リンパ球除去化学療法（フルダラビン＋シクロホスファミド）を3日間受けたのち、総用量100×106 CAR＋T細胞を目標に、CD8＋とCD4＋のCAR＋T細胞を2回連続で静脈内投与された。　標準治療群は、救援免疫化学療法として、担当医の裁量でR-DHAP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋シスプラチン）、R-ICE（リツキシマブ＋イホスファミド＋エトポシド＋カルボプラチン）、R-GDP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋ゲムシタビン＋シスプラチン）のうちいずれか1つを3サイクル施行され、このうち奏効（完全奏効、部分奏効）が得られた患者が、大量化学療法（カルムスチン＋エトポシド＋シタラビン＋メルファラン）を1サイクルと自家HSCTを受けた。　主要エンドポイント、は無イベント生存期間とされた。奏効の評価は、独立の審査委員会がLugano基準（2014年）を用いて行った。完全奏効割合や無増悪生存期間も良好　184例が登録され、liso-cel群に92例（年齢中央値60歳［IQR：53.5～67.5］、女性52％）、標準治療群にも92例（58.0歳［42.0～65.0］、34％）が割り付けられた。多くの患者（160例［87％］）が、びまん性LBCL（DLBCL）（DLBCL-NOSまたは濾胞性リンパ腫からの形質転換が117例［64％］）あるいは高悪性度B細胞リンパ腫（43例［23％］）であり、135例（73％）は1次治療に抵抗性、61例（33％）は65歳以上で、73例（40％）はsAAIPI≧2であった。追跡期間中央値は6.2ヵ月（IQR：4.4～11.5）だった。　無イベント生存期間中央値は、liso-cel群が10.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.1～未到達）と、標準治療群の2.3ヵ月（2.2～4.3）に比べ有意に改善された（層別ハザード比：0.35、95％CI：0.23～0.53、層別Cox比例ハザードモデルの片側検定のp＜0.0001）。　完全奏効割合（66％ vs.39％、p＜0.0001）、無増悪生存期間中央値（14.8ヵ月vs.5.7ヵ月、p＝0.0001）、全生存期間中央値（未到達vs.16.4ヵ月、p＝0.026）は、いずれもliso-cel群で良好であった。　最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、好中球数減少（liso-cel群80％［74/92例］vs.標準治療群51％［46/91例］）、貧血（49％［45例］vs.49％［45例］）、血小板減少（49％［45例］vs. 64％［58例］）、遷延性血球減少（43％［40例］vs.3％［3例］）であった。liso-cel群で、とくに注目すべき有害事象として、CAR-T細胞療法関連のGrade3のサイトカイン放出症候群が1％（1例）、神経学的事象が4％（4例）で発現した（Grade4、5は認めなかった）。　試験薬投与下の有害事象（無作為化の日から最終投与後90日までに発現または悪化した有害事象）のうち重篤な事象は、liso-cel群で48％（44例）、標準治療群で48％（44例）に認められた。2次治療におけるliso-celの安全性に関する新たな懸念は確認されなかった。また、治療関連死は、liso-cel群ではみられず、標準治療群では1例（敗血症）で認められた。　著者は、「これらの結果は、早期再発または難治性のLBCL患者における、新たな2次治療の推奨レジメンとして、liso-celを支持するものである」としている。

　転移巣切除不能で原発巣切除可能なStage IVの結腸がん患者に対し、化学療法実施前に原発巣を切除しても、全生存期間（OS）の延長は認められないことが無作為化比較試験の結果から示された。ドイツ・ハイデルベルグ大学のNuh N. Rahbari氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　切除不能の遠隔臓器転移を有するStage IV大腸がんで、原発巣に起因する症状がない症例において、化学療法前の原発巣切除が生存率をさらに高めるかは、議論の余地が残る。同試験は、化学療法前の原発巣切除の効果を、化学療法のみと比較する多施設共同無作為化試験として実施された。・対象：切除不能な転移巣があり原発巣は切除可能な無症状のStage IV結腸がん（393例）・試験群：化学療法前に原発巣切除を実施（PTR-CTx群、187例）・対照群：化学療法のみ（CTx群、206例）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］局所腫瘍症状が現れるまでの時間（CTx群）、周術期の罹患および死亡率（PTR-CTx群）、化学療法の実施状況、有害事象（AE）など　主な結果は以下のとおり。・両群とも右側がんが45％前後、転移巣は95％が肝臓、転移部位数は1ヵ所が60％前後を占めた。・ITT解析におけるOS中央値はPTR-CTx群16.7ヵ月、CTx群18.6％であり、両群間に有意な差は示されなかった（ハザード比[HR]：0.946、95%CI：0.740～1.209、p=0.658）。・PTR-CTx群の24.1％、CTx群の6.4％では化学療法が投与されなかった。・Cox回帰分析では、化学療法投与なし（HR：5.32、95%CI：3.55～8.00、p＜0.001）、高齢（HR：1.013、95%CI：1.001～1.026、p＝0.033）がOSの不良因子であった。・重篤なAE（術後合併症を除く）の発現はPTR-CTx群10.2％、CTx群18.0％で両群間に差はなかったが、消化管関連の重篤なAEに関してはそれぞれ4.8％、10.7％であり、CTx群で有意に高い発現率を示していた（p=0.031）。

　大鵬薬品は 2022年6月20日、経口HSP（Heat Shock Protein）90阻害薬pimitespib（製品名：ジェセリ）について、「がん化学療法後に増悪した消化管間質腫瘍」の効能・効果での製造販売承認取得を発表した。 　同剤は、大鵬薬品が創製した化合物で、HSP90を阻害することによりがんの増殖や生存などに関与するKIT、PDGFRA、HER2やEGFRなどのタンパクを不安定化し、減少させることで抗腫瘍効果を示す。　今回の承認は、標準治療薬に不応または不耐と判断されたGIST患者を対象に、同剤とプラセボの有効性および安全性を比較した第III相臨床試験（CHAPTER-GIST-301試験）の結果に基づいたものである。同試験においてpimitespibは主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、有害事象は管理可能であった。試験の結果は、Annals of Oncologyに掲載された。

　初期診断で切除不能なRAS/BRAFV600E変異肝臓に転移した大腸がん肝転移（CRLM）に対して、トリプレット（FOLFOXIRI）と抗VEGF抗体ベバシズマブの併用療法は、ダブレット（FOLFOX/FOLFIRI）とベバシズマブの併用療法に比べて無増悪生存期間（PFS）や治癒切除 (R0/R1)率を改善させることが第III相無作為化試験（CAIRO5試験）から示された。オランダ・University Medical Center UtrechtのCornelis J. A. Punt氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　初期診断で切除不能CRLMと診断されたが、腫瘍縮小により根治切除が可能になる場合がある。そのような患者に対しては薬物による導入全身薬物療法が用いられる。しかし、適切な全身導入療法を評価した研究はない。CAIRO5試験は、最適な全身導入療法について検討することを目的とした臨床試験である。・対象：切除不能なRAS/BRAFV600E変異and/or右側のCRLM患者（291例）・試験群：FOLFOXIRI＋ベバシズマブ2週ごと12サイクルまで→維持療法（144例）・対照群： FOLFOX/FOLFIRI＋ベバシズマブ2週ごと12サイクルまで→維持療法（147例）・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、AE、R0/R1切除率など　主な結果は以下のとおり。・中央値41ヵ月の観察期間において、PFS中央値は試験群で9.0ヵ月、対照群で10.6ヵ月であり、試験群で有意な延長を認めた（ハザード比：0.77、95％信頼区間：0.60～0.99、p＝0.038）。・全生存期間中央値は両群とも未到達であった。・ORRは試験群で53.5％、対照群で33.3％であった（p＜0.001）。・Grade3以上のAEは試験群で75.7％、対照群で59.2％であり、試験群で有意に高かったが（p=0.003）、いずれのAEも管理可能であった。・アブレーションを含めた切除術は試験薬群の57％、対照群の46％に施行された（p＝0.08）。R0/R1切除率は試験群で51％、対照群で37％であり、試験群で有意に高かった（p＝0.02）。　初の前向き無作為化試験の結果、トリプレット化学療法＋ベバシズマブは初期に切除不能と診断されたRAS/BRAFV600E 変異and/or右側のCPLM患者に対し、PFSやORRを改善し、R0/1切除±アブレーションの実施率を増やした。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》類似した患者特性と同種のがん薬物治療を受けたにも関わらず、極めて異なる心不全治療経過をたどったHER2陰性乳がん術後再発の2症例症例1年齢・性別50代・女性既往歴心疾患、糖尿病、脂質異常症なし生活歴喫煙歴なし治療歴/経過HER2陰性乳がん術後で初発手術時の補助化学療法実施はなし。5年間のホルモン療法完遂後。術後9年目に多発他臓器転移、リンパ節に再発。再発乳がんに対してCEF （シクロフォスファミド［Cyclophosphamide］＋エピルビシン［Epirubicin］＋フルオロウラシル［Fluorouracil］）を約半年間かけて計8クール実施（エピルビシン総積算量 800mg/m2）。積算アントラサイクリン量から心毒性を懸念しCEFを終了した。CEF終了時の左室駆出率 （LVEF）70％台と左室機能低下は認めず。パクリタキセル（PAC）＋ベバシズマブ治療に移行した約1年半後にLVEFが低下した心不全 （HFrEF） を発症。急性期は肺うっ血を呈し、LVEF 20％台まで左室機能は低下しており各種検査からがん治療関連性心機能障害 （CTRCD）と診断した。HFrEF発症後は急性心不全治療および心保護治療を開始。その後の経過は良好で比較的速やかな経過をたどり、心不全治療開始後約1年の時点でLVEF 60%台とほぼ正常に回復を示した （症例1経過図）。心不全発症後最高BNP値：485 pg/mL、心不全発症後最高トロポニンI（TnI）値：20 ng/mL。※経過中に虚血性心疾患の関与は除外した。症例1経過図画像を拡大する症例2年齢・性別50代・女性既往歴糖尿病、脂質異常症なし生活歴喫煙歴なし治療歴/経過HER2陰性乳がん術後で初発手術時の補助化学療法実施はなし。術後ホルモン療法治療中にリンパ節および他臓器転移での再発を確認。PAC＋ベバシズマブ治療を導入。治療後1年4ヵ月でPD判定、CEF治療へ移行した。CEF移行時のLVEFは 70％台と左室機能は維持されていた。CEF治療移行後の約半年後にHFrEF発症 （エピルビシン［EPI］600 mg/m2）．HFrEF診断時、LVEF 20%台と左室機能は高度に低下し、BNP 664と上昇。速やかに利尿剤、心保護治療の導入と拡充を開始したがBNPは更に増悪傾向を示し、経過中は一時的にピモベンダン併用も余儀なくされた。その後、BNPおよびトロポニンは徐々に回復傾向を示したが、長期間に渡りLVEFの回復は極めて緩慢で、LVEF 20%前後が長期に渡り遷延し心不全治療導入後の約2年経過後もLVEF 42%程度の回復にとどまった（症例2経過図）。心不全発症後最高BNP値：1014 pg/mL、心不全発症後最高TnI値：96 ng/mL。※経過中に虚血性心疾患の関与は除外した。症例2経過図画像を拡大する2症例の対比表画像を拡大する【問題】類似した患者特性を有し類似した薬物治療を受けた2症例にも関わらず、心不全治療後の心機能回復が極めて異なる転帰をたどった。その理由について、筆者が最も疑っている2つの理由はなにか？講師紹介

レポーター紹介はじめに2022年6月3日～7日に、2022 ASCO Annual Meetingが開催された。世の中は徐々に渡航を緩和しつつあるが、残念ながら今年も日本からvirtualでの参加になってしまった。今年も消化管がん分野において標準治療を変える発表が複数報告されたが、その中でもとくに重要と考える発表をここで報告する。食道がん・胃がん昨年の2021 ASCO Annual Meetingでは、食道がん・胃がんにおいて免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の有効性を検証する大規模臨床試験の結果が複数報告されたが、今年は大きな結果の報告は乏しかった。一方でClaudin18.2（CLDN18.2）に対するchimeric antigen receptor（CAR）T細胞の安全性・有効性の報告など、今後の治療開発につながる報告が行われており、これらを中心に報告を行う。CLDN18.2-redirected CAR T-cell therapy（CT041）Claudinは4つの膜貫通ドメインと2つの細胞外ループを持つ分子量23kDの小さな4回膜貫通タンパク質であり、隣り合う細胞の両側から細胞接着部位に集積し、タイトジャンクションの細胞膜密着構造と膜内のストランド構造を形成している。Claudin18.2は、胃腸腺がんの80％、膵臓がん、胆管がん、卵巣がん、肺がんでは60％と複数のがんで高発現しているとされている。抗Claudin18.2抗体薬であるzolbetuximab（IMAB362）が無作為化第II相試験（FAST試験）で無増悪生存期間（PFS）の有意な改善を認めており、現在国際共同第III相試験であるSPOTLITE試験が進行中である。CAR T細胞療法では、患者からT細胞を採取し、遺伝子医療の技術を用いてCAR（キメラ抗原受容体）と呼ばれる特殊なタンパク質を作り出すことができるようT細胞を改変する。そして厳重な品質管理の下で増幅し、リンパ球除去化学療法の後に患者に投与を行う。CT041（CLDN18.2-redirected CAR T-cell therapy）は免疫染色でCLDN18.2陽性（2+/3+を≧40％の腫瘍細胞で認める）の前治療歴のある進行胃がん症例に対して行われた第Ib/II相試験である。報告の時点で14例の症例が登録され、最も多いGrade3以上の有害事象はlymphodepletionに伴うリンパ球減少であったが、Dose limited toxicities（DLTs）となるものは存在しなかった。Cytokine release syndromeも認められたが、多くの症例はGrade1～2であり、許容されるものであった。有効性では奏効率（ORR）が57.1％、病勢制御率（DCR）が78.6％、PFS中央値が5.6ヵ月、全生存期間（OS）中央値が10.8ヵ月と、全例2つ以上の前治療を受けていることを考えると非常に有望な結果であり、現在第II相パートが進行中である。大腸がん今年のASCOにおける大腸がん分野の最大のトピックは、本邦から報告された切除不能・転移性大腸がんに対して、最適な1次治療を前向きに検証する第III相試験である、PARADIGM試験である。そのほか、StageII結腸がんの術後補助化学療法実施の要否を、血漿循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いて前向きに検証する無作為化第II相試験であるDYNAMIC試験と、米国のMemorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）が行ったミスマッチ修復異常を認める（dMMR/MSI-H）直腸がんに対する抗PD-1抗体の有効性の報告が、発表と同時にNew England Journal of Medicineにpublicationされた。今回はこれらの結果を報告する。PARADIGM試験切除不能転移再発大腸がんに対する1次治療の標準はFOLFOX/FOLFIRI等の化学療法と、抗EGFR抗体もしくはVEGF抗体であるベバシズマブの併用であり、生存期間中央値がおおよそ30ヵ月と報告されている。過去に行われた6つの無作為化試験の統合解析では、RAS野生型かつ左側大腸がん（下行結腸・S状結腸・直腸）症例には抗EGFR抗体薬の併用が、RAS変異型もしくはRAS野生型かつ右側大腸がん（盲腸・上行結腸・横行結腸）症例にはベバシズマブの併用が有意に優れていることが示されていたが1）、前向きの検証試験の報告は行われていなかった。PARADIGM試験は、周術期のオキサリプラチン（フッ化ピリミジン単剤は許容）を含む前治療のない切除不能転移再発大腸がんを対象に、mFOLFOX6＋パニツムマブ（Pmab群）とmFOLFOX6＋ベバシズマブ（Bmab群）を1対1に無作為化割り付けした第III相試験である。主要評価項目は左側大腸がん症例における全生存期間（OS）であり、それが有意であれば全症例で全生存期間を解析する計画であった。合計802例（Pmab群400例、Bmab群402例）が有効性の解析対象であり、そのうち左側大腸がん症例が312例、292例であった。左側大腸がん症例における、OS中央値はPmab群で37.9ヵ月、Bmab群で34.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.82、p＝0.03）と有意にPmab群が優れていたが、生存曲線は24ヵ月あたりまでほぼ重なっており、それ以降Pmab群が上回る結果であった。全症例におけるOS中央値はPmab群36.2ヵ月、Bmab群31.3ヵ月（HR：0.84、p＝0.03）とPmab群が有意に優れた結果であった。また右側大腸がん症例の解析では、OS中央値がPmab群で20.2ヵ月、Bmab群で23.2ヵ月（HR：1.09）と治療成績に大きな差はないが、Pmab群のメリットが乏しく、過去の無作為化試験の統合解析と同様の結果であった。PFSは、左側大腸がん症例においてPmab群が中央値で13.7ヵ月、Bmab群が13.2ヵ月（HR：0.98）、全症例において中央値で12.9ヵ月、12.0ヵ月（1.01）と両群で差を認めない結果であった。一方、ORRは左側大腸がん症例においてPmab群が80.2％、Bmab群が68.6％、全症例において74.9％、67.3％であり、Depth of Response（DoR）もPmab群で優れていた。FIRE-3試験2）などと同様にORR、DoRの改善が結果的にOSの改善につながった可能性が考察できる。2次治療以降の化学療法実施割合も両群で差を認めなかった。これまでESMOガイドラインや本邦のガイドラインは、RAS野生型左側大腸がん症例は化学療法＋抗EGFR抗体薬を推奨し、NCCNのガイドラインは前向き試験のデータがないことから化学療法＋抗EGFR抗体薬、化学療法＋ベバシズマブを併記していた。PARADIGM試験の結果でRAS野生型左側大腸がん症例には化学療法＋抗EGFR抗体薬が第1選択であることが前向きに検証されたことで、切除不能転移再発大腸がんの1次治療における標準治療がようやく整理されたことになる。DYNAMIC試験StageII結腸がんは手術のみで80％治癒する対象であり、現在の臨床では臨床病理学的にhigh risk（T4、低分化がん、脈管侵襲など）とされる症例のみに術後補助化学療法が行われている。一方、治癒切除後のctDNA陽性症例はその後80％以上再発するとされており、この対象に対する術後補助化学療法の意義も臨床試験では証明されていない。DYNAMIC試験は治癒切除が行われたStageII症例を対象に、術後4週と7週にctDNAの検査を行い、ctDNA陽性であれば術後補助化学療法をctDNA陰性であれば経過観察を行う試験治療群と、臨床病理学的特徴によって術後補助化学療法の実施を決める標準治療群に2対1に無作為化割り付けを行う第II相試験である3）。主要評価項目は2年無再発生存（RFS）率である。合計455例が無作為化され、解析対象は試験治療群で294例、標準治療群で153例であった。両群ともにhigh riskの症例が40％であったが、実際に術後補助化学療法が行われた症例が試験治療群で15％、標準治療群で28％（p＝0.0017）と試験治療群で有意に少なく、オキサリプラチンbasedの術後補助化学療法を行った症例の割合が試験治療群で62％、標準治療群で10％（p＜0.0001）と試験治療群で有意に高い結果であった。これは、試験治療群で術後再発のリスクがより高い症例に、より強力な化学療法が実施されたことを意味している。最も再発リスクが高いとされるT4症例でも試験治療群で術後補助化学療法の実施が少なく、ctDNA陽性が従来の臨床病理学的な再発リスクとは独立している可能性が示唆された。主要評価項目である2年RFS率は、試験治療群で93.5％、標準治療群で92.4％と両群の差は＋1.1％（95％CI：－4.1～6.2％）と信頼区間の下限が事前に設定した－8.5％を下回っており、試験治療群の非劣性が確認された。サブグループ解析では、T4症例における試験治療群の再発が少ない（HR：1.88）結果であった。試験治療群におけるctDNA陽性・陰性症例の比較では、2年RFS率がctDNA陽性群で86.4％、陰性群で94.7％（HR：1.83）と差が認められた一方で、ctDNAと臨床病理学的なhigh risk/low riskを組み合わせると、ctDNA陰性かつlow riskとctDNA陽性でHRが3.69、ctDNAとT stageを組み合わせると、ctDNA陰性かつT3とctDNA陽性でHRが2.62と、ctDNAと従来の臨床病理学的なriskを組み合わせることでさらに精度の高い再発予測が可能である可能性が示された。本試験により、StageII症例においてctDNA陽性・陰性によって術後補助化学療法の実施を決めることにより、術後補助化学療法の対象を減らしても治療成績が劣らないことが示された。一方でctDNA陽性症例に術後補助化学療法を行う意義、ctDNA陰性に術後補助化学療法を行わない意義はまだ検証されておらず、今後の前向き試験による検証結果が待たれる。ミスマッチ修復異常を認める（dMMR/MSI-H）直腸がんに対する抗PD-1抗体薬の有効性切除不能転移再発のdMMR/MSI-H大腸がんに対して抗PD-1抗体薬のペムブロリズマブがすでに1次治療の第1選択として確立しており4）、いくつかの少数例の検討では切除可能なdMMR/MSI-H大腸がんにも抗PD-1抗体薬の有効性が報告されている5）。局所進行直腸がんに対する標準治療は化学療法、放射線療法、手術の併用であるが、術後の直腸機能の低下が大きな問題であり、化学療法、放射線療法で完全奏効（cCR）に至った症例には、手術を行わず経過を見ていくWatch and Wait（W&W）が普及しつつある。dMMR/MSI-H直腸がんは直腸がんの5～10％（本邦の報告では2％程度）に認められる、まれな対象であるが、今回MSKCCが行っているStageII/IIIのdMMR/MSI-H直腸がんに対する抗PD-1抗体薬の有効性を見る第II相試験の結果が、試験の途中で報告された。試験治療として抗PD-1抗体薬であるdostarlimabを6ヵ月行った後に、画像と内視鏡でcCRと判定された症例にはW&Wを行い、遺残が認められた症例には化学放射線療法を実施し、それでも遺残がある症例には救済手術を行う計画であった。目標症例数は30例であったが、14例まで登録が行われ、全例が6ヵ月のdostarlimabでcCRと判定された。観察期間中央値は6.8ヵ月と短いが、現時点で再増大を認める症例は認めなかった6）。長期的な観察を行わなければPD-1抗体薬のみで治癒に至るかの結論は出ないが、臓器横断的にdMMR/MSI-H固形がんに検討すべき画期的な結果であり、発表と同時にNew England Journal of Medicineにpublicationされた。おわりに食道がん、胃がん、dMMR/MSI-H大腸がんの1次治療におけるICIの有効性が大規模臨床試験で検証され、標準治療としてすでに実臨床に組み込まれている。今後は、周術期治療における有効性の検証結果が報告されてくるものと思われ、またDYNAMIC試験のようなctDNAを用いた術後再発モニタリングは、大腸がんのみならず固形がん全般で主流になってくるものと考える。また、胃がんのような固形がんに対してCAR T細胞療法の有効性が示されるなど次の治療開発が進捗する兆しが認められ、今後の報告に期待したい。1）Arnold D, et al. Ann Oncol. 2017;28:1713-1729.2）Heinemann V, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1065-1075.3）Tie J, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 4. [Epub ahead of print]4）Andre T, et al. N Engl J Med. 2020;383:2207-2218.5）Chalabi M, et al. Nat Med. 2020;26:566-576.6）Cercek A, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 5. [Epub ahead of print]

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）に対する、アテゾリズマブと化学療法（カルボプラチン＋エトポシド）への抗TIGIT抗体tiragolumabの併用による全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の延長は見られなかった。ES-SCLCに対するSKYSCRAPER-02試験ではPFSとOSに有意差なし　同報告は、日本も参加した国際共同第III相試験SKYSCRAPER-02の初回解析結果で、米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）において米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのCharles M. Rudin氏から報告された。・対象：未治療のES-SCLC症例490例・試験群：tiragolumab＋アテゾリズマブ＋カルボプラチン・エトポシド3週ごと4サイクル→tiragolumab＋アテゾリズマブ3週ごと（Tira群：243例）・対照群：プラセボ＋アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド3週ごと4サイクル投与→プラセボ＋アテゾリズマブ3週ごと（Pla群：247例）・評価項目：［主要評価項目］脳転移を有さない症例群（PAS）におけるOSとPFS（主治医判定による）［副次的評価項目］すべての登録症例（FAS）によるOSとPFS、奏効率（RR）、奏効期間（DOR）、安全性など　ES-SCLCに対するSKYSCRAPER-02の初回解析の主な結果は以下のとおり。・観察期間中央値は14.3ヵ月であった（データカットオフ2022年2月）。・両群共に約19％の脳転移症例を含んでいた。・PAS群のPFS中央値は、Tira群で5.4ヵ月、Pla群で5.6ヵ月、ハザード比（HR）は1.11（95％信頼区間[CI]：0.89～1.38）でp＝0.3504、と両群間に有意な差は見られなかった。・PAS群のOS中央値はTira群が13.6ヵ月、Pla群が13.6ヵ月、HRは1.04（95％CI：0.79～1.36）でp＝0.7963、こちらも両群間に有意差はなかった。・FAS群のPFS中央値はTiga群が5.1ヵ月、Pla群が5.4ヵ月で、HRは1.08であった。同様にOS中央値は、Tira群13.1ヵ月、Pla群12.9ヵ月、HRは1.02であった。・FASを対象としたサブグループ解析においても両群間の有意な差は見いだせなかった。・探索的に脳転移症例だけでOSを検討してみたところ、OS中央値はTira群で11.70ヵ月、Pla群で10.64ヵ月、HR0.92であった。・FAS群のRRは、Tira群が70.8％、Pla群が65.6％、DOR中央値はTira群が4.2ヵ月、Pla群が5.1ヵ月であった。・Grade3/4の治療関連有害事象は、Tira群の52.3％、Pla群の55.7％で発現した。有害事象による治療中止割合は、Tira群5.0％、Pla群5.3％であった。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対して、抗PD-L1抗体薬sintilimabと化学療法による術前補助療法は、2サイクルよりも3サイクルでより高い病理学的奏効（MPR）率を示し、サブタイプ別ではとくに扁平上皮がんで良好なMPR率が得られた。無作為化単施設2群第II相比較試験の結果として、中国Zhejiang大学のFuming Qiu氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用による術前補助療法は、切除可能なNSCLC患者に対して有望な治療選択肢となっている。しかし、術前補助療法の最適な期間は明らかではなく、臨床試験では2～4サイクルで実施されていることが多い。　一方、sintilimab単剤の術前投与は良好なMPR率が報告されている。同試験では、切除可能なNSCLC患者を対象に、sintilimabと化学療法による術前補助療法の効果を2サイクルと3サイクルで比較した。・対象：未治療のStageIB~IIIA NSCLC患者（ECOG PS 0~1）60例・治療法：手術前にsintilimab＋化学療法（扁平上皮がんカルボプラチン＋nab-パクリタキセル、非扁平上皮がん：カルボプラチン＋ペメトレキセド）3週間ごとに2サイクル行う群と3サイクル行う群に無作為に割り付け。術前補助療法終了から4週間以内に手術を施行・評価項目：［主要評価項目］MPR［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、奏効率（ORR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は64.5歳、StageIB～IIBが46.7％でIIIAが53.3％、PD-L1（TPS）は1％未満が48.3％、1%以上が51.7％であった。・MPR率は3サイクル群41.4％、2サイクル群に26.9%で、3サイクル群で傾向を示した（p＝0.260）。pCR率はそれぞれ24.1％、19.2％であった（p＝0.660）。・ORRは3サイクル群55.2％、2サイクル群50.0％であった（p＝0.701）。・組織形別にみると、非扁平上皮がんに比べて扁平上皮がんでMPR率が有意に高かった（51.6％ vs.12.5%、p＝0.002）。・扁平上皮がんにおけるMPR率は3サイクル群60.0％、２サイクル群43.8％であった（p＝0.366）。・両群間ともに安全性に問題はなく、高い忍容性が示された。

＜先週の動き＞1.危機管理庁や日本版CDCを新設、感染症対策を強化／内閣府2.マイナンバー保険証、来年4月から原則義務化は困難／日医3.外来医療の提供体制でかかりつけ医機能の明確化を／厚労省4.大学病院が未払いの2億円を研修医・非常勤医に支給／北大病院5.「名ばかり病床」3割、急性期神話に囚われるべからず1.危機管理庁や日本版CDCを新設、感染症対策を強化／内閣府岸田内閣は17日に新型コロナウイルス感染症対策本部を開催し、内閣官房に「内閣感染症危機管理庁（仮称）」を置いて、感染症危機に対する企画立案・総合調整の機能を強化することを明らかにした。併せて医療、公衆衛生、危機対応、研究開発等の機能を一体的に運用するため、国立感染症研究所と国立研究開発法人国立国際医療研究センターを統合し、感染症に関する科学的知見の基盤・拠点となる新たな専門家組織として、いわゆる「日本版CDC」を創設する。また、都道府県と医療機関との間であらかじめ病床や外来医療の確保等の具体的な内容に関する協定を締結する仕組みも創設する。公立・公的医療機関、特定機能病院などに対し、その機能を踏まえた協定を締結する義務を課して、平時から必要な病床を確保できる体制を整備するなど具体的な対策を進める。（参考）政府、「日本版CDC」新設決定　感染症危機の司令塔機能を強化（毎日新聞）地域拠点病院、自治体と協定義務　感染症の病床確保（日経新聞）病床確保の協定締結義務化、公的公立・大学病院などに 違反なら承認取消も検討、政府コロナ対策本部決定（CBnews）新型コロナウイルス感染症対策本部（第93回）資料2.マイナンバー保険証、来年4月から原則義務化は困難／日医日本医師会長は15日の定例記者会見で、今月に閣議決定された「骨太の方針2022（経済財政運営と改革の基本方針）」に対する見解を示した。オンライン資格確認の原則義務化について、現場感覚としては2023年4月からの原則義務化は難しいとし、健康保険証の原則廃止はマイナンバーカードの取得率が必ずしも高くない現状（2022年6月1日時点で44.7％）を反映して、マイナンバー未取得の人への配慮を求めている。このほか、リフィル処方箋については活用が進んでいないことを問題視する声もあるが、医師の処方権に変わりないことや、「症状が安定している慢性疾患の患者であっても、定期的に診察を行い疾病管理の質を保つことが『安心・安全で質の高い医療』である」として、リフィル処方箋の利用を慎重に判断するように求めた。（参考）“マイナ保険証”来年度のシステム導入は困難 日本医師会会長（NHK）オンライン資格確認来年度義務化は困難、日医会長「物理的に間に合わない」（CB news）「経済財政運営と改革の基本方針 2022」等の閣議決定を受けて（日本医師会）マイナンバーカードの市区町村別交付枚数等について（令和4年6月1日現在）（総務省）3.外来医療の提供体制でかかりつけ医機能の明確化を／厚労省厚労省は、15日に第9回 第8次医療計画等に関する検討会を開催し、「かかりつけ医機能」を明確化するため、外来医療の提供体制について検討に入った。今年4月に施行された改正医療法に基づいて行われ、外来医療機能に関する情報を可視化し、二次医療圏ごとに協議の場の設置、医療機器の共同利用等を定めた「外来医療計画」の策定を行う。年内に取りまとめ、年明けに医療計画の指針作成を行い、2023年度の都道府県における医療計画の策定に盛り込まれる見込み。（参考）「かかりつけ医機能」第8次医療計画検討会で議論へ　外来の役割分担・連携推進で（CB news）高額医療機器の共同利用推進、「読影医・治療医配置なども勘案」した広範な議論求める声も-第8次医療計画検討会（Gem Med）資料 外来医療の提供体制について（厚労省）4.大学病院が未払いの2億円を研修医・非常勤医に支給／北大病院北海道大学病院が2021年度までの2年間、研修医や非常勤医師に対して約2億円の手当等を支払っていなかったことが新聞報道で明らかとなった。対象者の内訳は研修医が約190人、非常勤医師が約90人。期末手当・勤勉手当が約200人、住居手当が約280人であり、大学教職員組合の指摘により明らかとなった。大学側は「今後このようなことがないように気を付け、事務を執行したい」とコメントしている。（参考）北大病院が手当2億円未払い　非常勤医師ら280人分（産経新聞）北大病院、過去2年分の手当計2億円支給へ　非常勤医と研修医に（北海道新聞）5.「名ばかり病床」3割、急性期神話に囚われるべからず日本経済新聞と日本経済研究センターが共同で、厚労省の「病床機能報告（2019年）」のデータを用いて、病院側が急性期病床として報告した病棟において手術件数や救急入院、化学療法、ハイリスク分娩など緊急性が高い7項目の医療行為について解析した結果を報告した。その結果、急性期病床として報告された病床のうち35％が十分な診療実績を欠く「名ばかり病床」であるとされた。新型コロナ第6波ピークの今年2月中旬におけるコロナ患者受け入れ状況を見ると、急性期病床数に対するコロナ入院数は「名ばかり急性期」を持つ病院では2.9％で、それ以外の病院より1ポイント以上低かった。20日に医療改革提言の最終報告が公表され、国側に急性期病院の見直しを求める。（参考）急性期病床「名ばかり」3割、コロナ対応後手　日経分析（日経新聞）医療資源の浪費を招く「急性期神話」名ばかり病床は医療危機の一因に（日経JCER医療改革研究会）

　EGFRとMETの二重特異性抗体amivantamabと第3世代EGFR-TKIであるlazertinibとの併用が、オシメルチニブおよび化学療法後に進行したEGFR陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）に有効であることが、CHRYSALIS-2試験の結果から示された。米国・コロンビア大学のCatherine A. Shu氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　EGFR変異陽性NSCLC 患者に対するamivantamabとlazertinibの併用療法の有効性はオシメルチニブ耐性例で示されている。今回は、オシメルチニブとプラチナベース化学療法による後治療などの標準治療全体に耐性のEGFR陽性NSCLCに対する同レジメンを評価したCHRYSALIS-2試験の拡大コホートAのアップデート結果である。・対象：拡大コホートAに登録された、オシメルチニブまたは第1/2世代EGFR-TKIとその後プラチナベース化学療法、あるいは強度の高い他の治療で進行したEGFR陽性（del19またはL858R）NCSLC（162例）・方法：amivantamab（最初の28日間は週1回、その後は2週に1回）＋lazertinib連日投与した。・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DoR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、有害事象（AE）など　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は61.5歳、男性35％、66例、脳転移あり41％（未治療30例、既治療36例）。・前治療数中央値は3（オシメルチニブ→プラチナベース化学療法23％、第1/2世代EGFR-TKI→オシメルチニブ→プラチナベース化学療法42％、他治療35％）であった。・観察期間10.0ヵ月におけるORRは33％であった。・PFS中央値5.1ヵ月、OSの中央値14.8ヵ月、DoR中央値は9.6ヵ月であった。・AEはほとんどGrade1/2であり、毒性のために投与中断となった患者は57例（35％）、減量された患者は15例（9％）で、2剤とも投与を中止した患者は12例（7％）であった。安全性プロファイルは過去の報告と一致しており、新たな問題は示されなかった。

　現在、12～18歳の約75％が新型コロナウイルスワクチンの2回接種を終えているという。この年齢層での新型コロナウイルスワクチンの有害事象の調査結果について、大阪医科薬科大学の小川 拓氏が、2022年6月3日～5日に開催された第70回日本化学療法学会総会にて発表した。ワクチン接種による有害事象は12～18歳も成人データと大きく変わらない　本研究では、中学校・高等学校の生徒のうち、新型コロナウイルスワクチンの接種を、希望者469人に対して、2021年9月25日～10月28日に職域接種として行った。1回目はすべてモデルナ製ワクチン（0.1mg）であったが、若年男性に心筋炎・心膜炎のリスクがあることが厚生労働省から発表されたことを受け、2回目は男子に限りモデルナ製に加え、ファイザー製ワクチン（0.225mg）も選択可能とした。男子108人（うち2回目ファイザー製72人）、女子44人の計152人が研究に参加した。被験者に、新型コロナウイルスワクチンの有害事象でよく見られる症状を記載したアンケート形式の健康観察票に、2週間分を記録してもらった。　1回目接種後の新型コロナウイルスワクチンの有害事象の主な調査結果は以下のとおり。・男女ともに、接種部の局所反応と全身反応ともに、症状の持続期間の中央値3日であった。接種部疼痛や腫脹などの局所反応は、長くても10日程度で治まっていた。・新型コロナウイルスワクチンの有害事象の頻度として多いものは、接種部疼痛（男子89.8％、女子97.7％）、接種部腫脹（男子39.8％、女子50.0％）、37.1℃以上の発熱（男子38.9％、女子50.0％）、倦怠感（男子41.7％、女子40.9％）、頭痛（男子24.1％、女子40.9％）であった。・男女で統計学的に有意な差が見られた新型コロナウイルスワクチンの有害事象は、38.1℃以上の発熱（男子3.7％、女子18.2％）、頭痛（男子24.1％、女子40.9％）であり、女子のほうに多く見られた。・1回目接種の3日後に、14歳男子1例が虫垂炎のために入院した。・接種後の待機時間中に男子1例が腕のしびれを発症したが、速やかに改善した。　2回目接種後の新型コロナウイルスワクチンの有害事象の主な調査結果は以下のとおり。・新型コロナウイルスワクチンの有害事象の頻度として多いものは、接種部疼痛（男子・ファイザー製80.6％、男子・モデルナ製78.3％、女子100.0％）、37.1℃以上の発熱（男子・ファイザー製77.8％、男子・モデルナ製82.6％、女子92.1％）、38.1℃以上の発熱（男子・ファイザー製38.9％、男子・モデルナ製52.2％、女子89.5％）、頭痛（男子・ファイザー製52.8％、男子・モデルナ製60.9％、女子89.5％）、悪寒（男子・ファイザー製20.8％、男子・モデルナ製21.7％、女子44.7％）であり、1回目よりも2回目接種後のほうが各項目の新型コロナウイルスワクチンの有害事象の発生頻度が高く、男子よりも女子のほうが発生頻度が高かった。・ファイザー製を接種した男子4例が、遷延する咳嗽（2例）、めまい（1例）、嘔吐（1例）のため通院したが、いずれも速やかに回復した。・接種後の待機時間中に男子1例が指のしびれを発症したが、12時間以内に消失した。　小川氏は本結果について「12～18歳のワクチン接種による有害事象について、日本における成人のデータと傾向は大きく変わらず、症状の持続期間の中央値はいずれも3日程度で、すべての有害事象が10日目までに消失している。頭痛は月経のある世代では、男性よりも女性に多く報告されており、交絡因子の可能性がある」と述べている。また、本研究では、接種者469人のうち約3割の152人しか研究に参加しなかったこともあり、サンプルサイズが小さいため、モデルナ製ワクチンの若年男性に発生頻度が高いとされる心筋炎や心膜炎については評価できなかったという。

　ミスマッチ修復機能欠損を有する局所進行直腸がんは、PD-1阻害薬のみの治療で治癒する可能性が高いことが、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのAndrea Cercek氏らが行った、前向き第II相試験の結果、示された。局所進行直腸がんは、術前化学療法と放射線療法、その後の手術療法が標準治療となっているが、ミスマッチ修復機能欠損を有する局所進行直腸がんでは、標準的な化学療法では十分な奏効を得られないことが示されていた。一方で、転移を有する患者および治療抵抗性の患者における免疫チェックポイント阻害薬のみの客観的奏効率は33～55％と、第一選択薬として非常に有効であることが報告されており、研究グループはこれらの知見に基づき、PD-1阻害薬の単剤投与が、ミスマッチ修復機能欠損の局所進行直腸がんに有益であるとの仮説を立て、dostarlimabによる術前化学療法の奏効率を調べる試験を行った。NEJM誌オンライン版2022年6月5日号掲載の報告。dostarlimabを単独投与しCRを評価　試験は、ミスマッチ修復機能欠損を有するStageIIまたはIIIの直腸腺がんの患者を対象とし、抗PD-1モノクローナル抗体dostarlimab単剤を3週ごと6ヵ月間（9サイクル）投与した。　患者は本治療後に、標準化学放射線療法と手術療法が行われたが、dostarlimab療法で臨床的完全奏効（cCR）を示した患者には、その後の治療は行われなかった。　主要評価項目は、dostarlimab療法後12ヵ月の持続的cCR、または化学放射線療法の有無を問わないdostarlimab療法後の病理学的CR、および化学放射線療法の有無を問わないdostarlimab術前療法の全奏効（OR）であった。治療完遂12例全例でCRを示し、フォローアップ25ヵ月時点で進行/再発例なし　計16例の患者が登録された。年齢中央値は54歳（範囲：26～78）、女性62％、臨床Stageは15例がIII、腫瘍StageはT3が9例（56％）、T4が3例（19％）で、腫瘍遺伝子変異量は37.9～103.0/Mb（平均60.0）と高値であった。　このうち12例がdostarlimab療法を完遂し、少なくとも6ヵ月時点のフォローアップを受けた。　全12例がCRを示し（100％、95％信頼区間[CI]：74～100）、MRI、18F-FDG PET、内視鏡評価、直腸指診または生検で、腫瘍は認められなかった。　本報告時点で、化学放射線療法または手術を受けた患者はおらず、追跡期間中（範囲：6～25ヵ月）に進行または再発が報告された症例はなかった。　Grade3以上の有害事象の報告はなかった。　なお、今回の試験の結果を踏まえて著者は、「さらなる追跡を行い、奏効の期間を評価する必要がある」と述べている。

　進行中の第I相試験（CHRYSALIS試験）のMETexon14 (METex14)スキッピング変異陽性患者を対象としたコホートのアップデート結果から、EGFRおよびMETを標的とした二重特異性抗体amivantamabは、METex14スキッピング変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対しても有用であることが示された。英国・マンチェスター大学のMatthew G. Krebs氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　amivantamabはプラチナベース化学療法後のEGFRexon20挿入変異陽性NSCLC患者に対して米国で承認されている。一方で、amivantamabはEGFR-MET二重特異性抗体であることから、CHRYSALIS試験ではMETex14スキッピング変異陽性対象としたコホートにおいても、その有効性が検討された。・対象：2022年4月11日までに、amivantamabの投与を受けたMETex14スキッピング変異陽性患者55例。・方法：amivantamabの投与量は第II相試験推奨用量である1回1,050mg（体重80kg以上の場合は1,400mg）とし、最初の4週間は週1回、その後5週目からは2週間1回の投与とした。・評価項目：第II相試験推奨用量における安全性と有効性　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける患者の年齢中央値は70歳、58％が女性、10例（18％）に脳転移の既往があり、前治療数中央値は2であった。未治療患者が9例、既治療だがMET阻害薬の投与を受けていない患者が18例で、28例にMET阻害薬による治療歴があった。・有効性の評価が可能であった46例において、15例で部分奏効（PR）が認められ、奏効率（ORR）は33％であった。未治療患者では7例中4例にPRを認めORRは57％、既治療だがMET阻害薬の投与なしの患者は15例中7例でPRを認めORRは47％、MET阻害薬による治療歴のある患者は24例中4例でPRを認めORRは17％であった。・15例中11例で奏効が継続しており、このうち10例は6ヵ月以上続き、最長の継続期間は76週間となっている。・無増悪生存期間（PFS）の中央値は6.7ヵ月であった。・amivantamabの安全性プロファイルに関しては、これまでの臨床試験で得られたものと同様であった。

　日本人乳がん患者における新型コロナワクチン2回接種後の中和抗体価が調べられ、95.3％と高い抗体陽転化率が示されたものの、治療ごとにみると化学療法とCDK4/6阻害薬治療中の患者で中和抗体価の低下が示唆された。名古屋市立大学の寺田 満雄氏らによる多施設共同前向き観察研究の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）で発表された。・対象：2021年5～11月にSARS-CoV-2ワクチン接種予定の乳がん患者（Stage 0～IV）・試験群と評価法：がん治療法ごとに5群に分け（無治療、内分泌療法、CDK4/6阻害薬、化学療法、抗HER2療法）、最初のワクチン接種前と2回目ワクチン接種後（4週後）に血清サンプルを採取、ELISA法で血清中IgG濃度および各変異株に対する中和抗体価を評価した。・評価項目：［主要評価項目］2回目ワクチン接種4週後のSARS-CoV-2 Sタンパクに対する血清中IgG濃度［副次評価項目］各治療群ごとのIgG濃度および抗体陽転化率、野生株・α・δ・κ・ο株に対する中和抗体価、がん治療への影響（休薬および減薬）　主な結果は以下のとおり。・全体で85例（無治療5例、内分泌療法30例、CDK4/6阻害薬14例、化学療法21例、抗HER2療法15例）が評価対象とされた。・年齢中央値は62.5（21～82）歳、55.3％が早期乳がん・44.7％が進行あるいは転移を有する乳がん患者だった。新型コロナワクチンの種類は、76.5％がファイザー製・3.5％がモデルナ製だった。・抗体陽転化率は全体で95.3％。治療法別にみると、無治療・内分泌療法・CDK4/6阻害薬・抗HER2療法では100％、化学療法のみ81.8％だった。・化学療法群では、無治療群と比較して有意に血清中IgG濃度が低下していた（p＝0.02）。・各変異体に対する中和抗体価は、野生株に対する中和抗体価と比較し有意に低下していた。とくにο株に対しその傾向が強く、低下は治療法によらずみられた。・CDK4/6阻害薬群では、無治療群と比較して野生株に対する中和抗体価（p＜0.01）およびα株に対する中和抗体価（p＜0.01）が有意に低下していた。・化学療法群では、無治療群と比較して野生株に対する中和抗体価（p＝0.001）、α株に対する中和抗体価（p＜0.001）、およびκ株に対する中和抗体価（p＝0.03）が有意に低下していた。・ワクチン接種による副反応と関連した乳がん治療の休薬または減量はみられず、1例のみ副反応への懸念での休薬があった。筆頭著者　名古屋市立大学寺田 満雄氏へのインタビュー今回の結果をどのように解釈されていますか？　おおむね健常者と同等のワクチン効果が得られることがわかり、この点は海外の過去の報告とも一致しています。一方で、CDK4/6阻害薬など現在乳がんでしか使われない治療薬にワクチンの効果を妨げる可能性がある薬剤があることもわかりました。また、変異株ごとに大きく異なる点も注目に値します。実際の感染防御にどれほど影響するかは本研究からはわかりませんが、今後のワクチン接種を考える上で重要なデータとなったと考えています。乳がん患者のワクチン接種や感染予防について、今回の結果から示唆されたことは？　効果の面でも、安全面でも今回の結果は、乳がん患者さんへのワクチン接種を支持するものとなりました。しかし、CDK4/6阻害薬や化学療法中では抗体がついたとしても中和抗体の力価としては弱い場合もあり、ワクチン接種後だとしても引き続き予防行動は重要であると言えます。今後の課題、研究の見通しなどがあればお教えください。　なぜCDK4/6阻害薬や化学療法中でワクチン効果が弱まることがあるのかについてはわかっていないことも多くあります。第30回日本乳癌学会学術総会（2022/7/2・土 厳選口演10）では、一部の患者さんでワクチンの効果が十分に得られなかった原因をもう少し考察したデータを発表予定です。がん患者における免疫不全は、COVID-19に限らず重要な課題でありますので、私自身も今後も研究を続けていきたいと思います。

　StageII大腸がんの治療において、血中循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いた治療方針の決定により無再発生存期間（RFS）を損なうことなく術後化学療法の使用を減少できることが、オーストラリア・Walter and Eliza Hall Institute of Medical ResearchのJeanne Tie氏らが行った多施設共同無作為化第II相試験「Circulating Tumour DNA Analysis Informing Adjuvant Chemotherapy in Stage II Colon Cancer trial：DYNAMIC試験」の結果、示された。StageII大腸がんにおける術後化学療法の役割については議論が続いている。術後にctDNAが存在する場合はRFSが非常に短いことを、存在しない場合は再発リスクが低いことを予測するが、ctDNA陽性者に対する術後化学療法の有用性は明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2022年6月4日号掲載の報告。ctDNAの有無による術後化学療法vs.標準治療のRFSを比較　研究グループは2015年8月10日～2019年8月2日の期間に、オーストラリアの23施設において、StageII（T3またはT4、N0、M0）の結腸または直腸腺がんでR0切除が得られ、術後化学療法を実施可能なECOG PS 0～2の患者455例を、ctDNAの結果に基づき治療を行うctDNA群または標準治療群に、2対1の割合で無作為に割り付けた（それぞれ302例、153例）。　ctDNA群では、術後4週および7週時のいずれかでctDNAが陽性であった場合に、フルオロピリミジン単剤またはオキサリプラチンを含む2剤併用療法による術後化学療法を行い、標準治療群では従来の臨床病理学的所見に基づいた治療が行われた（いずれの群も、主治医による選択）。　有効性の主要評価項目は、2年RFS率（非劣性マージンは、群間差の95％信頼区間[CI]の下限が－8.5％）、主要な副次評価項目は術後化学療法の実施とし、ITT解析を行った。ctDNA群の標準治療群に対する非劣性を確認、術後化学療法はctDNA群で減少　追跡期間中央値37ヵ月（ctDNA群37ヵ月、標準治療群38ヵ月）において、術後化学療法を受けた患者の割合は、ctDNA群が標準治療群より少なく（15％ vs.28％、相対リスク：1.82、95％CI：1.25～2.65）、2年RFS率に関してctDNA群の標準治療群に対する非劣性が認められた（93.5％ vs.92.4％、絶対群間差：1.1％、95％CI：－4.1～6.2）。　3年RFS率は、術後化学療法を受けたctDNA陽性者で86.4％、術後化学療法を受けなかったctDNA陰性者では92.5％であった。

　HER2低発現の再発・転移のある乳がん患者において、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は医師選択の化学療法と比較し、無増悪生存（PFS）期間および全生存（OS）期間を有意に延長させることが、第III相臨床試験「DESTINY-Breast04試験」で示された。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのShanu Modi氏らが報告した。HER2の増幅や過剰発現を伴わない乳がんの中には、治療の標的となる低レベルのHER2を発現しているものが多く存在するが、現在用いられているHER2療法はこれら「HER2低発現」のがん患者には効果がなかった。NEJM誌オンライン版2022年6月5日号掲載の報告。T-DXdの有効性および安全性を医師選択化学療法と比較　研究グループは、2018年12月27日～2021年12月31日の期間に、1～2ラインの化学療法歴があるHER2低発現（IHCスコア1＋、またはIHCスコア2＋かつISH－）の再発・転移のある乳がん患者を、T-DXd群または化学療法群（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ナブパクリタキセルのいずれかを医師が選択）に、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、盲検化独立中央評価委員会（BICR）判定によるホルモン受容体（HR）陽性患者におけるPFS、主要な副次評価項目は全例におけるPFS、HR陽性患者および全例におけるOSであった。HR陽性例でも全例でも、T-DXdでPFSが約1.9倍、OSが約1.4倍に　無作為化された患者557例のうち、494例（88.7％）がHR陽性、63例（11.3％）がHR陰性であった。　HR陽性患者におけるPFS期間中央値はT-DXd群10.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.5～11.5）、化学療法群5.4ヵ月（4.4～7.1）であり（ハザード比[HR]：0.51、95％CI：0.40～0.64、層別log-rank検定のp＜0.001）、OS期間中央値はそれぞれ23.9ヵ月（95％CI：20.8～24.8）、17.5ヵ月（15.2～22.4）であった（HR：0.64、95％CI：0.48～0.86、p＝0.003）。　また、全例におけるPFS期間中央値はT-DXd群9.9ヵ月（95％CI：9.0～11.3）、化学療法群5.1ヵ月（4.2～6.8）であり（HR：0.50、95％CI：0.40～0.63、p＜0.001）、OS期間中央値はそれぞれ23.4ヵ月（20.0～24.8）、16.8ヵ月（14.5～20.0）であった（HR：0.64、95％CI：0.49～0.84、p＝0.001）。　Grade3以上の有害事象の発現率はT-DXd群52.6％、化学療法群67.4％であり、T-DXd群では薬剤関連間質性肺疾患/肺炎が12.1％（Grade5が0.8％）に発現した。

1 疾患概要■ 定義脳には神経細胞と神経線維以外に、それらを支持する神経膠細胞があり、この神経膠細胞から発生する腫瘍を総称して「神経膠腫（グリオーマ：glioma）」という。細胞の種類により星細胞腫（アストロサイトーマ：astrocytoma）、乏突起膠腫（オリゴデンドログリオーマ：oligodendroglioma）、上衣腫（エペンディモーマ：ependymoma）などに分類される。さらに病理診断上は悪性度に応じてグレード（grade）が1～4までの4つに分かれており、成人の神経膠腫はほとんどがグレード2以上のものであり、びまん性神経膠腫と呼ばれる。グレード4の神経膠腫は膠芽腫（グリオブラストーマ：glioblastoma）と呼ばれ最も予後不良である。グレード2とグレード3の神経膠腫をまとめて低悪性度神経膠腫（lower grade glioma）と呼ぶが、必ずしも悪性度が低いわけではない。■ 疫学「脳腫瘍全国集計調査報告（2005～2008）」では、原発性脳腫瘍のうち神経膠腫全体の頻度は26.9％であった1）。神経膠腫のなかでは、グレード4の膠芽腫が約半数を占め、グレード2、3のlower grade gliomaが約40％の頻度である。Lower grade gliomaのうち、星細胞腫系と乏突起膠腫系がおよそ2：1となっており、以前の統計に比べて乏突起膠腫の頻度が増加している。グレードが上がるにつれて発症年齢も上がっていき、年齢中央値はグレード2のびまん性星細胞腫で38歳、乏突起膠腫で42歳、グレード3の退形成性星細胞腫で49歳、退形成性乏突起膠腫で54歳、グレード4の膠芽腫で63歳となっている。男女比は、膠芽腫で1.39：1、lower grade gliomaで1.34：1と男性にやや多い。■ 病因1）遺伝的素因神経膠腫のほとんどは孤発性に発生し、遺伝的な素因により発症する遺伝性腫瘍はまれである。神経膠腫を生じうる遺伝性腫瘍として、以下のような疾患がある。リ・フラウメニ症候群：生殖細胞系列にTP53遺伝子の異常を有し、家族性にがんを多発する。リンチ症候群：生殖細胞系列にミスマッチ修復遺伝子の異常を有しており、神経膠腫のみならず大腸がん、子宮体がん、卵巣がん、胃がんなどのリスクを有する。ターコット症候群のtype1はリンチ症候群の亜型で、神経膠腫と大腸がんを合併する。2）遺伝子異常腫瘍細胞は、前駆細胞に遺伝子異常が生じ、その結果生物学的な性格の変化を来して発生すると考えられている。神経膠腫においては、腫瘍の組織型別および悪性度別に生じている遺伝子異常に共通性と相違が認められており、その種類や生じる時期により、異なるタイプと悪性度の神経膠腫が発生するのではないかとの仮説が提唱されている。主な神経膠腫の遺伝子異常を図1に示す。図1 神経膠腫の遺伝子異常画像を拡大するびまん性神経膠腫の発生初期に起こる遺伝子異常の代表的なものとして、イソクエン酸脱水素酵素（IDH）遺伝子変異があげられる。網羅的な遺伝子解析の結果、lower grade gliomaおよびグレード2、3の星細胞腫から悪性転化した二次性膠芽腫に非常に高頻度にみられることが明らかになった。このIDH遺伝子変異を持つ細胞にTP53遺伝子変異やATRX遺伝子変異が加わると星細胞腫へ、第1番染色体短腕（1p）および第19番染色体長腕（19q）の全体が共に欠失する（1p/19q共欠失）変異が加わると乏突起膠腫に進展していくという仮説が広く受け入れられている。IDH変異のない膠芽腫では、EGFR遺伝子の増幅、第10番染色体の欠失、TERT遺伝子プロモーター領域の変異などが腫瘍形成に関与していると考えられている。小児悪性神経膠腫において、ヒストンテールをコードする遺伝子変異（H3F3A K27M/G34Rなど）が高頻度に認められることが判明し、この変異がエピゲノム制御を介して腫瘍化に関わっていることが示唆される。毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma）や類上皮膠芽腫（epithelioid glioblastoma）に高率に認められるBRAF遺伝子変異（BRAF V600E）なども重要な遺伝子異常で、この遺伝子を標的とした分子標的薬による治療が開発されている。3）外的因子放射線照射は脳腫瘍の発生と関連性が深いと考えられており、照射後数年～数十年後に神経膠腫が発生する事例の報告がある。■ 症状神経膠腫の症状としては、（1）腫瘍による脳の圧迫や脳浮腫に由来する頭蓋内圧亢進症状、（2）発生部位の脳機能障害による局所症状、（3）腫瘍に起因する痙攣発作がある。（1）頭蓋内圧亢進症状：頭痛や嘔気・嘔吐の症状が出現し、進行すると意識障害を来す。（2）局所症状：腫瘍の部位により麻痺、感覚障害、失語症、視野障害、認知機能低下などのさまざまな高次脳機能障害が起こりうる。進行の早い膠芽腫では局所症状が起こりやすく、脳腫瘍全国集計調査報告では膠芽腫の初発症状のうち57％が局所症状である1）。（3）痙攣発作：腫瘍が発生源となる部分発作から、二次性全般化を来して全身の強直間代性発作を起こすこともある。特にlower grade gliomaで痙攣発作の頻度が高く、lower grade gliomaの初発症状のおよそ半数が痙攣発作である1）。■ 分類神経膠腫はグリア細胞起源であり、その分化組織型により星細胞腫系、乏突起膠腫系に分かれる。また、疾患予後を表す指標である組織学的悪性度は世界保健機関（WHO）のグレード分類で予後が良い方から悪い方へグレードIからIVに分類される。WHO脳腫瘍分類第4版（2007年改訂）では病理組織所見に基づいて分類され、星細胞腫系、乏突起膠腫系およびそれらの混合腫瘍に分類された（表1）。表1 成人神経膠腫の分類（WHO2007）画像を拡大する2016年にWHO脳腫瘍分類の改訂が行われ、腫瘍組織の遺伝子検査を加味した分類がされるようになった。神経膠腫においては、lower grade gliomaの70～100％の頻度でみられるIDH変異、乏突起膠腫系腫瘍の特徴である1p/19q共欠失を付記し、形態学的診断、悪性度、分子情報を統合したintegrated diagnosis（統合診断）が取り入れられた（表2）。表2 成人神経膠腫の分類（WHO2016）画像を拡大するまた、小児脳幹部に好発する神経膠腫ではヒストンの遺伝子変異などの異常が明らかにされて、びまん性正中神経膠腫（diffuse midline glioma、H3K27M-mutant）という分類が新設された。さらに、2021年にWHO分類の改定が行われ、成人びまん性神経膠腫は以下の3種類に統合された（表3）。グレードの記載はローマ数字からアラビア数字に変更された。表3 成人神経膠腫の分類（WHO2021）画像を拡大する（1）星細胞腫IDH変異型（グレード2、3、4）グレードは病理組織学的に決定されるが、遺伝子解析の結果CDKN2A/B遺伝子のホモ接合型欠失があればグレード4に分類される。（2）乏突起膠腫IDH変異型, 1p19q共欠失（グレード2、3）乏突起膠腫の診断にはこの遺伝子型が必須となり、グレードは病理組織学的に決定される。（3）膠芽腫IDH野生型（グレード4）IDH野生型で、［1］病理での微小血管増殖または壊死、［2］TERT遺伝子プロモーター領域の変異、［3］EGFR遺伝子増幅、［4］7番染色体増加かつ10番染色体の全欠失のいずれかを伴えば膠芽腫と診断される。IDH野生型のグリオーマでこれらの所見を伴わない場合には、小児型のびまん性神経膠腫を考慮することになるが、この分類では診断困難な腫瘍群が出てくることが課題である。■ 予後神経膠腫の予後はグレード、組織型により異なり、最も予後の悪い膠芽腫では標準治療　である放射線治療およびテモゾロミド化学療法の併用療法を行っても生存期間中央値は15～20.3ヵ月と予後不良である1、2）。脳腫瘍全国集計調査報告（2005～2008年）によると、神経膠腫の5年生存率は、グレード4の膠芽腫で16％、グレード3の退形成性星細胞腫で43％、退形成性乏突起膠腫で63％、グレード2のびまん性星細胞腫で77％、乏突起膠腫で92％である（表4）1）。表4 組織型・グレード別予後画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 血液検査神経膠腫の有用な腫瘍マーカーは今のところない。悪性リンパ腫に対する腫瘍マーカーとして可溶性IL-2レセプターがあり、その他各種がんの腫瘍マーカーは転移性脳腫瘍の鑑別診断の補助となる。■ 髄液検査髄腔内播種がある場合、髄液細胞診で異型細胞が検出されることがある。■ 画像検査診断のためにはCT、MRIなどの画像検査が欠かせない。1）CT腫瘍の局在に加えて、腫瘍内の出血や石灰化の有無を確認する。神経膠腫で腫瘍内の石灰化があれば、乏突起膠腫を強く疑う。2）MRI腫瘍の詳細な解剖学的位置情報のみならず、多種類の撮像方法により、病巣の質的・生物学的情報も得ることができる。T2強調画像・FLAIR画像では、病巣の広がりと脳浮腫の領域を、T1強調画像ではガドリニウムによる造影検査を行うことで、血液脳関門の破綻のある腫瘍本体の局在情報が得られる。造影される神経膠腫は、膠芽腫をはじめとした高悪性度（high grade）の腫瘍を疑う。拡散強調画像では、腫瘍細胞密度の推定や急性期脳梗塞との鑑別を行う。拡散テンソル画像（diffusion tensor imaging）を用いて、錐体路、視放線、言語関連線維（弓状束や上縦束など）などの白質線維の描出が可能である。灌流画像により腫瘍の血流・血液量の評価が可能で、腫瘍の悪性度の推定や膠芽腫と悪性リンパ腫の鑑別に有用である。さらに、MR spectroscopy （MRS）では、病巣に含有される分子の成分解析を行い、腫瘍性成分の多寡、嫌気性代謝の有無などの情報が得られ、疾患の鑑別の一助となる。3）PET病巣の代謝活性を直接評価するためにPET検査が有用である。脳はブドウ糖代謝が高度であることから、一般に用いられるブドウ糖をトレーサーとするFDG-PET検査での検出力は低く、アミノ酸代謝を反映するメチオニンPETがより検出力に優れているが、現在まだ保険適用となっていないため自費での検査となる。アミノ酸をトレーサーとするフルシクロビン（18F）PETは2021年に初発悪性神経膠腫に対して薬事承認されたが、いまだ保険収載されておらず、使用できる段階にはない。■ 病理診断診断確定のためには、手術摘出検体（生検含む）を用いた病理組織診断が必要である。■ 遺伝子解析2016年のWHO脳腫瘍分類改訂第4版以降は、IDH変異や1p/19q共欠失などの遺伝子解析が診断確定に必須となる。IDH変異のうち、IDH1遺伝子のR132H変異は免疫染色で高精度に検出できるが、他のIDH変異はサンガーシークエンスやパイロシークエンスなどの解析が必要である。1p/19q共欠失は、FISH法、マイクロサテライト法、MLPA法などで解析を行うのが一般的である。現在、保険収載を目指した1p/19qのFISHプローブの開発が進められている。IDH変異、1p/19q共欠失含め神経膠腫の遺伝子解析は保険適用となっておらず、現在は主要施設において研究の一環として実施されているのが実情であり、今後の課題である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）悪性神経膠腫に対する治療の柱は手術、放射線治療、化学療法であるが、腫瘍の組織型、グレードによりその選択は異なる。また、腫瘍治療電場療法（商品名：オプチューン）やウイルス療法（同：デリタクト）などの新規治療法が近年保険収載され、保険診療下に使用可能となった。初発膠芽腫の標準治療例について、図2に示す。図2 初発膠芽腫標準治療画像を拡大する■ 手術神経膠腫が疑われたら、原則としてまず手術による腫瘍摘出が行われる。摘出標本による病理学的確定診断が極めて重要であり、その結果により術後の補助療法の内容や適否が決定される。神経膠腫の手術は、膠芽腫においてもlower grade gliomaにおいても摘出率を上げることにより予後改善が見込めるという報告が多く、最大限の摘出が望ましい3、4）。ただし、手術合併症により症状を悪化させてしまうと患者QOLを大きく損なうばかりか、生命予後をかえって悪化させてしまうため、症状を悪化させない範囲での最大限の摘出（maximal safe resection）を目指すべきである。手術支援技術が発展してきたため、術中ナビゲーション、電気生理モニタリング、覚醒下手術、術中蛍光診断（5-ALA）、術中MRIなどを駆使した精度の高い手術が可能となってきている。■ 放射線治療神経膠腫への放射線治療は、腫瘍細胞の浸潤性性格から浸潤領域を含む領域に照射することが必要であるため、正常神経細胞の機能障害を最小限とするべく、局所分割照射が行われる。グレード4の膠芽腫には、手術に引き続き後述のテモゾロミド併用放射線治療を60Gy/30回分割（1回線量2Gy）で施行する。照射範囲は腫瘍周囲のT2高信号域に若干のマージンを加えた範囲とすることが一般的である。高齢者の膠芽腫に対しては、40Gy/15回分割の放射線治療の非劣性が示され、寡分割照射が推奨される5）。また、高齢者や脆弱なフレイル患者に対して25Gy/5回分割照射の40Gy/15回分割照射に対する非劣性が示され、さらなる照射期間の短縮が治療選択肢となり得る6）。グレード3の退形成性神経膠腫には、総線量54～60Gyが照射される。摘出術後に引き続き照射を行うことが標準的であるが、予後良好な因子を持つ退形成性乏突起膠腫に対しては、照射を待機する試験的な治療も臨床試験では検討されている。グレード2の低悪性度神経膠腫の場合は、摘出度、年齢、腫瘍径、組織型などにより高リスク（high risk）例では放射線治療を行うことが推奨される。低リスク（low risk）例では術後早期の放射線治療は行わず、慎重に経過をみることが提案される。■ 化学療法わが国で神経膠腫に対して保険適用のある薬剤は、テモゾロミド（TMZ）、ニムスチン（ACNU、商品名：ニドラン）、ベバシズマブ（bevacizumab；BEV、同：アバスチン）、カルムスチン（BCNUウエハー、同：ギリアデル）、プロカルバジン（PCZ、同：プロカルバジン）、ビンクリスチン（VCR、同：オンコビン）などである。1）膠芽腫テモゾロミド（TMZ）18歳以上70歳以下の成人初発膠芽腫患者に対しては、手術後TMZを放射線治療期間中、ならびに放射線終了後投与するStuppレジメンが強く推奨される7）。TMZはリンパ球減少を生じやすく、その結果ニューモシスチス肺炎などの日和見感染のリスクが高まるため、ST合剤などの予防処置を行う。神経膠腫においては、O6-methylguanine-DNA methyltransferase （MGMT）遺伝子プロモーター領域のメチル化があるとTMZがより有効である8）。高齢者の膠芽腫において、短期照射の放射線治療にTMZの上乗せが有効かどうか検証した第III相臨床試験において、TMZ併用の有効性が示された9）。特にMGMTメチル化のある高齢者膠芽腫に対してはTMZ併用が勧められる。ベバシズマブ（BEV）血管新生の主因となる血管内皮増殖因子（VEGF）を阻害するヒト化モノクローナル抗体で、2013年6月に悪性神経膠腫に対して薬事承認された。初発膠芽腫に対して、AVAglioとRTOG0825の2つの第III相臨床試験が報告され、どちらも無増悪生存期間は延長するが、全生存期間は延長させないという結果であった10、11）。わが国では保険診療下で初発膠芽腫でのBEVの使用が可能であるが、全生存期間の延長が示されないことから必ずしも推奨されない。術後の残存腫瘍や浮腫によりperformance status（PS）を下げている患者には、浮腫軽減効果の強いBEV併用が期待できる可能性がある。一方、TMZ治療後の再発膠芽腫に対しては、国内外での臨床試験で高い奏効割合、無増悪生存期間と症状改善効果が示され、BEV単独療法は再発膠芽腫に対する有力な治療法と考えられる12、13）。これまでのところ、他剤との併用による効果増強は示されておらず、単独投与が基本である。BCNUウエハー手術時に摘出腔壁に留置してくるニトロソウレア系BCNUの徐放性ペレット剤（ギリアデル）が、2013年1月に承認された。初発および再発悪性神経膠腫に対する欧米での第III相臨床試験の結果は、BCNUウエハー留置による全生存期間が、初発時では悪性神経膠腫に対し、再発時にはサブ解析にて膠芽腫に対し、有意な延長が認められた。逆に、初発時の膠芽腫に、また再発時の悪性神経膠腫全症例には有意差はみられなかった。一方、BCNUウエハーの使用による有害事象としては、術後の脳浮腫が約25％で認められたほか、摘出腔内ガス発生、髄液漏、創感染、けいれん発作などが生じる可能性がある。現在、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）において、90％以上の摘出が見込まれる初発膠芽腫に対して術中ランダム化してBCNUウエハー留置の有効性を検証する第III相試験が行われている（JCOG1703）。2）グレード3神経膠腫グレード3神経膠腫に対しては、術後薬物療法が推奨される。退形成性星細胞腫に対して放射線治療に同時併用（concurrent）と維持療法（adjuvant）のTMZを併用するかどうかを検証したCATNON試験では、concurrent TMZは放射線治療単独に比べて無増悪生存期間（PFS）・全生存期間（OS）ともに差を認めなかったが、adjuvant TMZはPFS・OSともに有意に延長するという結果であった14）。退形成性乏突起膠腫（1p/19q共欠失腫瘍）に対する放射線治療単独と放射線治療とPCV療法（PCZ＋CCNU＋VCR）の併用療法を比較した欧米の2つの第III相試験において、PCV療法の併用がOSを有意に延長することが示された15、16）。わが国ではCCNUが未承認であるため、ACNUを代替薬として用いるPAV療法が行われている。また、放射線治療＋PCV療法と、放射線治療＋TMZを比較するCODEL試験が現在行われている17）。3）グレード2神経膠腫High riskのグレード2神経膠腫に対しては、放射線治療＋PCV療法の併用療法が放射線治療単独に比べてOSを延長することが示された18）。同じくhigh riskのグレード2神経膠腫に対するTMZ単独療法と放射線治療の第III相試験では、両群に差を認めなかった19）。■ 腫瘍治療電場療法（オプチューン）脳内に特殊な電場を発生させて腫瘍増殖を抑制する治療法で、交流電場腫瘍治療システム（オプチューン）を用いる。頭皮に電極パッド（transducer arrays）を貼り、中間周波の交流電場（Tumor Treating Fields）を持続的に発生させて腫瘍細胞の分裂を阻害する。初発テント上膠芽腫に対して、手術とTMZ併用放射線治療後、TMZ維持療法時にオプチューンを併用することで有意にPFS・OSが延長することが示され、2018年にわが国でも承認された20）。装着のために髪の毛を頻繁に剃り、約1.2kgの装置を常時持ち運びする必要が生じるため日常生活が制限される可能性がある。装着時間が長いほど治療効果が高まるが、接触性皮膚炎などの皮膚トラブルに注意が必要である。4 今後の展望■ ウイルス療法腫瘍溶解ウイルス療法（oncolytic virus therapy）とは、腫瘍細胞だけで増えるように改変したウイルスを腫瘍細胞に感染させ、ウイルスそのものが腫瘍細胞を殺しながら腫瘍内で増幅していくという新しい治療法である。ウイルスが直接腫瘍細胞を殺すことに加え、腫瘍細胞に対するワクチン効果も誘発する。2021年6月、世界初の脳腫瘍に対するウイルス療法として、テセルパツレブ（デリタクト）が承認されたが、薬剤の供給が間に合わずまだ普及はしていない。■ がん遺伝子パネル、がんゲノム医療2019年6月にがん遺伝子パネル検査としてOncoGuide NCCオンコパネル（シスメックス社）とFoundationOne CDxがんゲノムプロファイル（中外製薬）が保険収載され、それぞれ114遺伝子、324遺伝子の遺伝子変異などを解析することが可能となった。神経膠腫においてもがん遺伝子パネル検査を行い、遺伝子異常に応じた分子標的薬治療につなげるがんゲノム医療が進んでいくことが期待される。5 主たる診療科脳神経外科、脳脊髄腫瘍科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本脳腫瘍学会オフィシャルホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がん情報サイト「オンコロ」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報脳腫瘍ネットワーク（Japan Brain Tumor Alliance：JBTA）（患者とその家族および支援者の会）がんの子どもを守る会（患者とその家族および支援者の会）1）Brain Tumor Registry of Japan（2005-2008）. Neurol Med Chir（Tokyo）.2017;57:9-102.2）Wakabayashi T, et al. J Neurooncol. 2018;138:627-636.3）Sanai N, et al. J Neurosurg. 2011;115:3-8.4）Smith J.S, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1338-1345.5）Roa W, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1583-1588.6）Roa W, et al. J Clin Oncol. 2015;33:4145-4150.7）Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.8）Hegi M.E, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003.9）Perry J.R, et al. N Engl J Med. 2017;376:1027-1037.10）Chinot O.L, et al. N Engl J Med. 2014;370:709-722.11）Gilbert M.R, et al. N Engl J Med. 2014;370:699-708.12）Friedman H.S, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4733-4740.13）Nagane M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2012;42:887-895.14）van den Bent M.J, et al. Lancet Oncol. 2021;22:813-823.15）Cairncross J.G, et al. J Clin Oncol. 2014;32:783-790.16）van den Bent M.J, et al. J Clin Oncol. 2013;31:344-350.17）Jaeckle K.A, et al. Neuro Oncol. 2021;23:457-467.18）Buckner J.C, et al. N Engl J Med. 2016;374:1344-1355.19）Baumert B.G, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1521-1532.20）Stupp R, et al. JAMA. 2015;314:2535-2543.公開履歴初回2022年6月16日

　オリゴ転移乳がんの1次治療で、標準薬物療法に定位放射線治療（SBRT）もしくは外科的切除によるmetastases directed treatment（MDT）を追加しても、生存ベネフィットを得られないことが、第IIR/III相NRG-BR002試験で示された。米国・シカゴ大学のSteven J. Chmura氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）で発表した。　オリゴ転移乳がんに対しては、アブレーションにより無増悪生存（PFS）および全生存（OS）が改善されることが後ろ向き研究で示されているが、第III相試験のエビデンスはほとんどない。このNRG-BR002試験は、オリゴ転移乳がんの1次治療として、標準薬物療法にSBRT/外科的切除でのMDTを追加することによる生存へのベネフィットを検討した無作為化第IIR/III相試験である。・対象：標準的画像診断で頭蓋外転移が4つ以下で、原疾患がコントロールされているオリゴ転移乳がん・試験群（併用群）：標準薬物療法（化学療法、内分泌療法、抗HER2療法）＋全転移巣へのMDT・対照群（薬物療法群）：標準薬物療法のみ・主要評価項目：第IIR相 PFS、第III相 OS　主な結果は以下のとおり。・第IIR相への登録は129例、うち125例が適格だった（薬物療法群：65例、併用群：60例）。年齢中央値54歳、転移数は1つが60%、ERおよび/またはPR陽性かつHER2陰性が79%、トリプルネガティブが8%だった。無作為化後の治療について、併用群におけるMDTはSBRT93％、外科的切除2％、プロトコール外の治療5％、標準薬物療法は薬物療法群で化学療法28%、内分泌療法83%、併用群で化学療法27%、内分泌療法68%だった。追跡期間中央値は35ヵ月。・PFS中央値は、薬物療法群23ヵ月、併用群19.5ヵ月で差は認められなかった（HR：0.92、70%CI：0.71～1.17、片側log-rank p＝0.36）。・OS中央値は両群とも未達で、36ヵ月OSは薬物療法群71.8%（95％CI：58.9～84.7）、併用群68.9%（同：55.1～82.6）だった（片側log-rank p＝0.54）。・治療失敗に関する解析では、薬物療法群でのindex領域/併用群での照射領域以外の新たな転移の発生率はどちらも40%程度だった。また、これらの領域内での新たな転移は、併用群（7%）のほうが薬物療法群（29%）より少なかった。・ベースライン時の循環腫瘍細胞の有無別にみたPFSは同程度だった（HR：1.04、95% CI：0.54～2.02）。・治療関連有害事象は、Grade4が薬物療法群で1例、Grade3が薬物療法群で6例（10％）、併用群で3例（5％）に発現した。　本試験では、MDT追加によるPFS改善を示すことができなかったため、第III相試験は中止される予定である。Chmura氏は「本試験で定義されたオリゴ転移乳がん患者はPFSおよびOSが長く、SBRTは標準薬物療法群と同様に安全で、有害事象発現率も低かった」と追加した。