土曜日の朝、何気なくTwitterを開いたらトレンドキーワードに「感染症学会」の文字。何かと思って検索して元情報を辿ったところ、行き着いたのが日本感染症学会と日本化学療法学会が合同で加藤 勝信厚生労働大臣に提出した「新型コロナウイルス感染症における喫緊の課題と解決策に関する提言」だった。提言は4つだが、そのすべてをひっくるめてざっくりまとめると、「現在の第7波に対応するには早期診断・早期治療体制の確立がカギを握る。そのためには重症化リスクの有無に関係なく使える抗ウイルス薬が必要であり、その可能性がある国産抗ウイルス薬の一刻も早い承認あるいは既存の抗ウイルス薬の適応拡大が必要」というものだ。どうやら発表された9月2日に厚生労働省内にある記者クラブで記者会見をしたらしいが、フリーランスの私は当然それを知る由もない。この点がフリーランスのディスアドバンテージである。国産抗ウイルス薬とは、塩野義製薬が緊急承認制度を使って申請した3CLプロテアーゼ阻害薬のエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）のことだ。同薬の緊急承認審議の中身についてはすでに本連載で触れた通り。連載では文字数の関係上、ある程度議論をリードした発言を抜粋はしているが、本格議論の前に医薬品医療機器総合機構（PMDA）側から緊急承認に否定的な審査報告書の内容が説明されている。その意味で、連載に取り上げた議論内容は少なくとも感情論ではなく科学的検討を受けてのもので、結果として継続審議となった。両学会の提言はそうした科学的議論を棚上げしろと言っているに等しい。もっとも両学会の提言は一定のロジックは付けている。それについて私なりの見方を今回は記しておきたいと思う。まず、4つの提言のうち1番目を要約すると「入院患者の減少や重症化の予防につながる早期診断・早期治療の体制確立を」ということだが、これについてはまったく異論はない。提言の2番目（新規抗ウイルス薬の必要性）は一見すると確かにその通りとも言える。念のため全文を引用したい。「現在使用可能な内服薬は適応に制限があり、60歳未満の方のほとんどは診断されても解熱薬などの対症療法薬の処方しか受けられません。辛い症状、後遺症に苦しんでいる方が多くいらっしゃいます。また、自宅療養中に同居家族に高率に感染が広がることが医療逼迫の大きな原因になっています。こうした状況を打開するためにも、ハイリスク患者以外の軽症者にも投与できる抗ウイルス薬の臨床現場への導入が必要です」私はこの段階でやや引っかかってしまう。確かに現時点で高齢者や明らかな重症化リスクのある人以外は解熱鎮痛薬を軸とする対症療法しか手段がない。しかも、現在の新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の重症度判定は、酸素飽和度の数値で決められているため、この数字が異常値でない限りは40℃近い発熱で患者がのたうち回っていても重症度上は軽症となり、解熱鎮痛薬処方で自然軽快まで持ちこたえるしかない。それを見つめる医療従事者は隔靴掻痒の感はあり、何とかしてあげたいという思いに駆られるだろう。それそのものは理解できる。しかし、私たちはこの「思い」が裏目に出たケースを経験している。いわゆる風邪に対する抗菌薬乱用による耐性菌の増加、眠れないと訴える高齢者へのペンゾジアゼピン系抗不安薬の乱用による依存症。いずれも根本は医療従事者の“患者の苦痛を何とかしたい”という「思い」（あるいは「善意」）がもたらした負の遺産である。結果として、提言の2番目は言外に「何ともできないのは辛いから、まずは効果はほどほどでも何とかできるようにさせてくれ」と主張しているように私は思えてしまう。ちなみに各提言では、「説明と要望」と称してより詳細な主張が付記されているが、2番目の提言で該当部分を読むと、その主張は科学的にはやや怪しくなる。該当部分を抜粋する。「感染者に対する早い段階での抗ウイルス薬の投与は、重症化を未然に防ぎ、感染者の速やかな回復を助けるだけではなく、二次感染を減らす意味でも大切です」これは一般の人が読めば、「そうそう。そうだよね」となるかもしれない。しかし、私が科学的に怪しいと指摘したのは太字にした部分である。その理由は2つある。第1の理由は、まず今回の新型コロナは感染者の発症直前から二次感染を引き起こす。発症者が抗ウイルス薬を服用しても二次感染防止は原理的に不可能と言わざるを得ない。服用薬に一定の抗ウイルス効果が認められるならば、感染者・発症者が排出するウイルス量は減ると考えられるので、理論上は二次感染を減らせるかもしれないが、それが服用薬の持つリスクとそのもののコストに見合った減少効果となるかは、はなはだ疑問である。第2の理由は、提言が緊急承認を求めているエンシトレルビルの作用機序に帰する。エンシトレルビルは新型コロナウイルスの3CLプロテアーゼを阻害し、すでに細胞に侵入したウイルスの増殖を抑制することを意図した薬剤である。ヒトの体内に侵入したウイルスが細胞に入り込む、すなわち感染・発症成立を阻止するものではない。たとえばオミクロン株ではほぼ無効として、現在はほぼ使用されなくなった通称・抗体カクテル療法のカシリビマブ/イムデビマブ（商品名：ロナプリーブ）は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質と結合し、細胞そのものへの侵入を阻止する。もちろんこれとて完全な感染予防効果ではなく、厳密に言えば発症予防効果ではあるが、原理的には3CLプロテアーゼ阻害薬よりは二次感染発生の減少に資すると言える。現にオミクロン株登場前とはいえ、カシリビマブ/イムデビマブは、臨床試験で家庭内・同居者内での発症予防効果が認められ、適応も拡大されている。これに対してエンシトレルビルと同じ3CLプロテアーゼ阻害薬で、国内でも承認されているニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック）では、家庭内感染リスク低下を評価するべく行った第II/III相試験「EPIC-PEP」でプラセボ群と比較して有意差は認められていない。これらから「二次感染を減らす意味でも大切です」という提言内容には大いに疑問である。そして提言の3番目（抗ウイルス効果の意義）では次のように記述している。「新しい抗ウイルス薬の臨床試験において、抗ウイルス効果は主要評価項目の一つです。新型コロナウイルスの変異株の出現に伴い、臨床所見が大きく変化している今、抗ウイルス効果を重視する必要があります」今回の話題の焦点でもあるエンシトレルビルの緊急承認審議に提出された同薬の第II/III相試験の軽症/中等症患者を対象とした第IIb相パートの結果では、主要評価項目の鼻咽頭ぬぐい検体を用いて採取したウイルス力価のベースラインからの変化量と12症状合計スコア（治験薬投与開始から120時間までの単位時間当たり）の変化量は、前者で有意差が認められたものの、後者では有意差が認められなかった。この結果が緊急承認の保留（継続審議）に繋がっている。提言の言いたいことは、ウイルス力価の減少、つまり抗ウイルス効果が認められたと考えられるのだから、むしろそれを重視すべきではないかということなのだろう。実際、3番目の提言の説明と要望の項目では、デルタ株が主流だった第5波の際の感染者の重症化（人工呼吸器管理を必要とする人）率が0.5％超だったのに対し、オミクロン株が主流の第６波以後では0.1%未満であるため、重症化阻止効果を臨床試験で示すことは容易ではないと指摘している。それは指摘の通りだが、エンシトレルビルの第IIb相パートはそもそも重症化予防効果を検討したものではない。あくまで臨床症状改善状況を検討したものである。しかも、この説明と要望の部分では「ウイルス量が早く減少することは、臨床症状の改善を早めます」とまるで自家撞着とも言える記述がある。ところがそのウイルス量の減少が臨床症状の改善を早めるという結果が出なかったのがエンシトレルビルの第IIb相パートの結果である。両学会は何を主張したいのだろう。一方で今回のエンシトレルビルの件では、時に「抗ウイルス薬に抗炎症効果（臨床症状改善）まで求めるのは酷ではないか」との指摘がある。しかし、ウイルス感染症では、感染の結果として炎症反応が起こるのは自明のこと。ウイルスの増殖が抑制できるならば、当然炎症反応にはブレーキがかからねばならない。それを臨床試験結果として示せない薬を服用することは誰の得なのだろうか？前述のように作用機序からも二次感染リスクの減少効果が心もとない以上、この薬を臨床現場に投入する意味は、極端な話、それを販売する製薬企業の売上高増加と解熱鎮痛薬よりは根本治療に近い薬を処方することで医師の心理的負荷が軽減されることだけではないか、と言うのは言い過ぎだろうか？さらにそもそも論を言ってしまえば、現在エンシトレルビルで示されている抗ウイルス効果も現時点では「可能性がある」レベルに留まっている。というのも前述の第IIb相パートは検査陽性で発症が確認されてから5日以内にエンシトレルビルの投与を開始している。この投与基準そのものは妥当である。そのうえで、対プラセボでウイルス力価とRNA量の減少がともに有意差が認められたのは投与開始4日目、つまり発症から最大で9日目のもの。そもそも新型コロナでは自然経過でも体内のウイルス量は発症から5日程度でピークを迎え、その時点を境に減少するのが一般的である。この点を考慮すると、第IIb相パートの試験で示された抗ウイルス効果に関する有意差が本当にエンシトレルビルの効果のみで説明できるかは精査の余地を残している。ちなみに緊急承認に関する公開審議では委員の1人から、この点を念頭にエンシトレルビル投与を受けた被験者の投与開始時点別の結果などが分かるかどうかの指摘があったが、事務局サイドは不明だと回答している。さらに指摘するならば同試験は低用量群と高用量群の2つの群が設定されているが、試験結果を見る限りでは高用量群での抗ウイルス効果が低用量群を明らかに上回っているとは言い切れず、用量依存的効果も微妙なところである。総合すれば、エンシトレルビルの抗ウイルス効果と言われるものも、現時点では暫定的なものと言わざるを得ないのだ。また、3番目の提言の説明と要望の項目では「オミクロン株に感染した際の症状としては呼吸器症状（鼻閉・咽頭痛・咳）、発熱、全身倦怠感が主体でこれ以外の症状は少なくなっています」とさらりと触れている。これは主要評価項目の12症状合計スコアで有意差が認められなかった点について、塩野義製薬がサブ解析でこうした呼吸器症状のみに限定した場合にプラセボに対してエンシトレルビルでは有意差が認められたと主張したことを、やんわりアシストしているように受け取れる。これとて緊急承認の際の公開審議に参加した委員の1人である島田 眞路氏（山梨大学学長）から「呼吸器症状だけ後からピックアップして有意差が少しあったという。要するにエンドポイントを後からいじるのはご法度ですよ。はっきり言って」とかなり厳しく指摘された点である。そしてこうしたサブ解析で有意差が出た項目を主要評価項目にして臨床研究を行った結果、最終的に有意差は認められなかったケースは実際にあることだ。いずれにせよ私個人の意見に過ぎないが、今回の提言は科学的に見てかなり破綻していると言わざるを得ない。そしてなにより今回の提言の当事者である日本感染症学会理事長の四柳 宏氏（東京大学医科学研究所附属病院長・先端医療研究センター感染症分野教授）は、エンシトレルビルの治験調整医師であり、明確に塩野義製薬と利益相反がある。記者会見ではこの点について四柳氏自身が「あくまでも学会の立場で提言をまとめた」と発言したと伝わっているが、世間はそう単純には受け止めないものだ。それでも提言のロジックが堅牢ならばまだしも、それには程遠い。まあ、そんなこんなで土曜日は何度かこの件についてTwitterで放言したが、それを見た知人からわざわざ電話で「あの感染症学会の喧々諤々、分かりやすく説明してくれ」と電話がかかってきた。「時間かかるから夜にでも」と話したら、これから町内会の清掃があって、その後深夜まで出かけるとのこと。私はとっさに次のように答えておいた。「あれは例えて言うと…町内会員らで清掃中の道路に町内会長が○○○したようなもの」これを聞いた知人は「うーん、分かるような、分からないような。また電話するわ」と言って会話は終了した。その後、彼からは再度問い合わせはない。ちなみに○○○は品がないので敢えて伏字にさせてもらっている。ご興味がある方はTwitterで検索して見てください。お勧めはしません（笑）。

　デュルバルマブは切除不能のStageIII非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線療法（CRT）後の地固め療法として標準治療となった。 しかし、患者の25％はCRTによる全身状態の低下によりデュルバルマブ治療を受けられない。一方、放射線治療と免疫治療は相乗効果がある。そこで、切除不能のStageIII NSCLCに対し化学療法を省きデュルバルマブを用いた、免疫放射線療法を評価する第II相DOLPHIN試試験（WJOG11619L）が行われた。神戸大学の立原 素子氏が世界肺癌学会（WCLC2022）で発表している。・対象：切除不能のPD-L1陽性（≧1%）StageIIIまたは術後再発NSCLC・介入：放射線（60gy）＋デュルバルマブ（10mg/kg）2週ごと、を進行または忍容できない毒性発現まで投与（n＝35）・評価項目：［主要評価項目］独立中央委員会（ICR）評価による12ヵ月無増悪生存（PFS）率［副次評価項目］PFS、全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、治療完遂率、遠隔転移者は 死亡までの期間、安全性　主な結果は以下のとおり。・ICR評価の12ヵ月PFS率は72.1%であった。 ・ICR評価のORRは20%、BCRは100%であった。・Grade3/4の有害事象は47.1%、Grade5は5.9%で発現した。 ・肺臓炎または放射性肺臓炎は全Gradeで61.8% 、Grade3/4では11.8%であった。　放射線＋デュルバルマブ療法は、主要評価項目である12ヵ月PFS率を達成した。立原氏はこの治療戦略は忍容性が高く有望だと考えられる、と述べている。

出演NTT東日本関東病院 腫瘍内科　水上 拓郎氏NTT東日本関東病院 栄養部　上島 順子氏大妻女子大学 家政学部　川口 美喜子氏がんの症状や治療の合併症で、がん患者の40%～80％は体重減少や栄養状態が悪化する。さらに進行性の機能障害を引き起こすがん悪液質は、がん患者の死因の20%を占めるとも報告されている。体重減少や低栄養を防ぐためにも食事を摂ることが肝要であるが、がん患者の食事と症状の関係を明らかにした報告は数少ない。そのような中、化学療法を受けるがん患者の「食事」と「症状」を、スマートフォンアプリとAIで収集・調査し、がん患者の食事と症状の関係を明らかにする「WASHOKU」プロジェクトが計画されている。参考「WASHOKU」プロジェクトクラウドファンディング

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療において、ペムブロリズマブと化学療法の併用が良好な成績を示した。試験結果は、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのRudin氏により世界肺癌学会(WCLC2022)で発表された。　ES-SCLCの1次治療におけるエトポシド＋カルボプラチン（EP）とペムブロリズマブの併用はプラセボとの併用に比べ、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することがKEYNOTE-604試験の結果で示されている（HR：0.75）。WCLC2022では、35サイクルを完遂した患者における3.5年の追跡結果が、全生存期間（OS）を含め発表された。・対象：未治療のStage IVのSCLC・試験薬群：ペムブロリズマブ＋EP 3週ごと4サイクル →ペムブロリズマブ 3週ごと31サイクル（n=228)・対照群：プラセボ＋EP 3週ごと4サイクル →プラセボ 3週ごと31サイクル（n=225）・評価項目［複合主要評価項目］盲検化独立中央委員会（BICR）評価のPFSとOS［副次評価項目］全奏効率（ORR）、BICR評価の奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・無作為割付けからデータカットオフまでの期間は43.3ヵ月であった。 ・ITT集団のOS中央値はペムブロリズマブ群10.8ヵ月、プラセボ群9.7ヵ月であった (HR： 0.76、95%CI：0.63〜0.93)・ITT集団のPFSはペムブロリズマブ群4.8ヵ月、プラセボ群4.30ヵ月であった (HR：0.70、95%CI：0.57〜0.85)。 ・ORRはペムブロリズマブ群 70.6%、プラセボ群61.8%であった。・DoRはペムブロリズマブ群 4.2ヵ月、プラセボ群3.7ヵ月であった。・全有害事象(AE)はペムブロリズマブ群の100%、プラセボ群の99%で発現した。・免疫関連有害事象はベムプロ群の27.4%、プラセボ群の12.1%で発現した。　およそ3.5年の追跡の結果、ペムブロリズマブ＋EPはES-SCLCに対し、OSとPFSに関して臨床的に意味のある改善を維持した。

　完全切除非小細胞肺がん（NSCLC）におけるアテゾリズマブの術後補助療法を評価した第III相非盲検試験IMpower010の全生存期間（OS）の中間解析が発表された。PD-L1≧1%のStage II〜IIIA集団において、アテゾリズマブはBSCよりも良好な傾向を示した。IMpower010のOS中間解析はPD-L1≧1%でアテゾリズマブが良好　中間解析でアテゾリズマブの術後補助療法はStage II～IIIAの無病生存期間（DFS）を有意に改善に改善した。しかし、前回の中間分析の時点ではOSは未達成であった。世界肺癌学会（WCLC2022）では、OSと安全性の評価がスペイン・Vall d’Hebron大学病院のE.Felip氏から発表された。・対象：UICC/AJCC第7版定義のStage IB～IIIAのNSCLC、手術後にシスプラチンベースの補助化学療法（最大4サイクル）を受けた1,005例・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日3週ごと16サイクルまたは1年・対照群：BSC・評価項目［主要評価項目］治験医師評価による階層的DFS：（1）PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団、（2）Stage II～IIIA全集団、（3）ITT（Stage IB～IIIA全無作為化）集団［副次評価項目］ITT集団の全生存期間（OS）、PD-L1 TC≧50％ Stage II～IIIA集団のDFS、全集団の3年・5年DFS　IMpower010のOS中間解析の主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は45.3ヵ月であった（データカットオフ2022年4月18日）。・PD-L1 TC≧1%のStage II～IIIA集団におけるOS中央値は、アテゾリズマブ群、BSC群とも未到達、36ヵ月OSはそれぞれ82.1％と78.9％であった（HR：0.71、95％CI：0.49～1.03）・全無作為化集団（Stage II〜IIIA）のOS中央値は、アテゾリズマブ群、BSC群とも未到達（HR:0.95、95％CI：0.74〜1.24）であった。・OSのサブグループ解析では、ほとんどの項目でアテゾリズマブが良好であった。・PD-L1発現別にみると、PD-L1≧50％のHRは0.43（95％CI：0.49～10.78）、1～49％のHRは0.95（95％CI：0.59～1.54）、PD-L1＜1％のHRは1.36（95％CI：0.93～1.99）であった。・追跡期間を追加しても安全性プロファイルに変化はなかった。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》63歳男性。1年前に大腸がん（臨床病期III期）を発症し、横行結腸切除術と術後化学療法を受けた。高血圧と下肢深部静脈血栓症（以下VTE）を合併しており、オルメサルタンとエドキサバンを服用している。最近になり、咳・息切れが現れ、精査したところ肺腺がんと診断された。胸水、肝転移および微少な脳転移があり、臨床病期IVB期であった。大血管浸潤や中枢気道への露頭病変は認められなかった。ドライバー遺伝子変異は陰性で、PD-L1 TPS 1％であった。血痰や神経症状はなく、Performance statusは0であった。一次治療として、中心静脈ポートを留置した上で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋パクリタキセル＋カルボプラチン療法（IMpower150レジメン）を行う方針とした。【問題】本症例のベバシズマブ投与に関する以下の記述のうち、正しいものを1つ選んでください。a. 肺腺がんの適応はない。b. 脳転移があり禁忌である。c. 治療中のVTEがあり禁忌である。d. 投与後は高血圧の悪化に注意する。e. 中心静脈ポートの留置は禁忌である。最新の『肺癌診療ガイドライン2021年度版』において、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを併用した治療を行うよう提案されています（CQ74 推奨の強さ: 2、エビデンスの強さ: A）。メタアナリシスでは、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを追加することでPFSやOSの延長が認められています12,13）。本症例で紹介したIMpower150レジメンは、化学療法未治療の非小細胞肺がん患者の、とくにEGFR遺伝子変異や肝転移を有する症例において良好な成績をおさめています14）。近年の研究15）において、VEGFには免疫系への関与が示唆されており、抗VEGF薬による免疫活性化と血管正常化による遊走促進といった機序により、免疫チェックポイント阻害薬との併用（複合免疫療法）においても重要な位置付けとなってきました。一方、本稿でも紹介した通り、ベバシズマブには薬理作用に準じた特徴的な副作用が存在するため、リスクベネフィットを十分考慮した上で投与を検討すべきと思われ、投与後については徹底した副作用モニタリングが必要となります。（謝辞）本文の作成に際し、新潟県立がんセンター新潟病院・呼吸器内科 三浦 理氏に監修いただきました。1）Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2184-2191.2）Sandler AB, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1405-1412.3）Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5255-5261.4）Srivastava G, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:333-337.5）Hurwitz HI, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1757-1764.6）Zaborowska-Szmit M, et al. J Clin Med. 2020;9:1268.7）Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300:2277-2285.8）Yan LZ, et al. J Oncol Pharm Pract. 2018;24:209-217.9）Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol. 2010;28:949-954.10）Zawacki WJ, et al. J Vasc Interv Radiol. 2009;20:624-627.11）吉野 真樹ほか.日本病院薬剤師会雑誌. 2012;48:307-311.12）Lima AB, et al .PLoS One. 2011;6:e22681.13）Soria JC, et al. Ann Oncol. 2013;24:20-30.14）Socinski MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.15）Manegold C, et al. J Thorac Oncol. 2017;12:194-207.講師紹介

　ニボルマブ＋化学療法による非小細胞肺がん（NSCLC）の術前後補助療法の第II相試験NADIM IIの成績が世界肺癌学会（WCLC2022）で発表された。スペイン・University Hospital Puerta de Hierro-MajadahondaのProvencio氏から発表された結果は無病生存期間（PFS）、全生存期間（OS）とも良好であった。・対象：切除可能なStage IIIA～III B (AJCC 第8版) NSCLC（EGFR/ALK変異なし）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）3週ごと3サイクル→手術→ニボルマブ(480mg）4週ごと6ヵ月・対照群：パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）→手術→観察12週・評価項目：［主要評価項目］ITT集団における病理学的完全奏効（pCR）［副次評価項目］主要な病理学的奏効（MPR）、OS、PFS、バイオマーカーなど　主な結果は以下のとおり。・追跡期間の中央値は 26.1ヵ月であった。・根治的手術を受けた患者はニボルマブ＋化学療法群は93％、化学療法群は69.0％であった（OR：5.96、95％CI：1.65〜21.56、p＝0.00807）。・追跡期間中央値26.1ヵ月のPFS中央値はニボルマブ＋化学療法群は未到達、化学療法群は18.3ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.25〜0.91、p＝0.025）。12ヵ月PFSはそれぞれ89.3％と60.7％、24ヵ月PFSはそれぞれ66.6％と42.3％であった。・OS中央値はニボルマブ＋化学療法群、化学療法群とも未到達（HR：0.40、95％CI：0.17〜0.93、p＝0.034）、12ヵ月OSはそれぞれ98.2％と60.7％、24ヵ月OSはそれぞれ84.7％と63.4％であった。・ニボルマブ＋化学療法群の安全性と忍容性は維持されていた。　NADIM II試験は切除可能なStage IIIA～IIIB NCSLCに対する免疫治療薬ベースの術前補助療法によるOS改善を示した最初の臨床試験であるとProvencio氏は結んだ。

　「開発された薬があるなら、日本にも届けてもらいたい」小児がん患者家族の代表である鈴木 隆行氏は訴える。小児がんは日本の小児の死亡原因トップで、年間500名が亡くなる。それにもかかわらず、日本の小児がんの治療薬開発は諸外国に比べ、きわめて少ない。患者団体や医療者で作る団体「小児がん対策国民会議」は2022年8月、都内でシンポジウムを開き、小児がんの新薬承認の現状を訴えた。日本の小児がん患者は海外で治験が行われていても参加できない　前出の鈴木氏の長男は生後6ヵ月でラブドイド腫瘍を発症する。その時期、米国ではラブドイド腫瘍の分子標的薬であるtazometostatの小児国際共同治験が行われていた。日本は参加していなかったため、従来の手術・化学療法・放射線を組み合わせた集学的治療を受ける。治療の合併症で日常生活に障害が残ったものの、がんは寛解に至り、一時は退院する。鈴木氏はその後もtazometostatの治験参加を模索するが実現せず、個人輸入で薬剤を手配した。ところが、5年後再発しtazometostatを使うことなく鈴木氏の長男は他界してしまう。小児がん治療薬のドラッグラグは拡大している　小児がん対象の日本の臨床試験数は38、それに対し米国では300以上、EUは160以上行われている。日本の件数は、中国と比べても4分の1、オーストラリアの約半分で、諸外国に比べ圧倒的に少ない。　小児がんの年間発症は2,000〜2,500人だが、がん種が多いため、それぞれのがんは希少がんになる。なかには50人程度の患者しかいない疾患もある。　希少疾患であるため、臨床試験の患者確保が難しい、比較試験が組めない、など小児がん治療薬の臨床試験デザインは難しい。対象患者の少なさからコスト回収が厳しく、散剤や液剤化など小児用製剤の製造コストが高い、がんが多種にわたり企業の経験が蓄積できない、など開発も簡単ではない。さらに、少量でも安定供給が求められる、薬価が下がっても販売中止できない、治療が長期に及ぶ中での全例調査など承認後も小児がん治療薬の開発企業の負担は重い。　政府は小児がん治療薬の開発促進のため、再審査期間延長、小児薬価加算といった政策を講じてはいるが、依然として日本でのドラッグラグは拡大している。　「政策はあるが、開発促進につながる有効な打ち手となっていない。従来の制度ベースではなく、抜本的な改革が必要」と小児がん対策国民会議運営委員であり国立がん研究センター中央病院の小川 千登世氏は訴える。小児がん治療薬の開発促進に新たな政策で実績をあげる諸外国　小児がんは希少疾患であり、開発の難易度が高いという条件は諸外国でも同じである。なぜ日本以上に小児がん治療薬の開発促進が進んでいるのか。　米国を例にとると、成人の分子標的薬を開発する際に小児の開発も義務づける「ICH-E11」が2000年代に採択された。さらに2017年、ICH-E11でカバーできない小児特有のがんについての研究法が「RACE（Research to Accelerate Cure and Equity） for Children Act」として開発企業に義務づけられた。RACE成立後の小児がんの承認薬は4製品から27品に飛躍的に増えている。中国は民族的要因の差異がないと判断すれば、自国での臨床試験なしに承認申請を可能にする制度を設けた。この制度により、神経芽腫の治療薬dinutuximab βは、開発権取得から2年未満で承認されている。　このように新たな政策で小児がん治療薬の開発・承認の促進の実績をあげている。小児がんドラッグラグが解消されず世界に取り残される？　小児がんの治療薬の開発企業は、日本法人のない新興ベンチャー企業が多い。新興ベンチャーにとって、ビジネスが予見できるかどうかは重要だ。結果として、予見性が立てやすい米国での開発が優先される。中国の前述の制度もこの点では有利に働くと考えられる。　「ビジネスの予見性が立てづらい日本には振り向かない可能性もある」と小児がん対策国民会議運営委員であり大原薬品工業の早川 穣氏は述べる。このままの状態では今後もドラッグラグは解消されず、世界に取り残される事態にもなりかねない。小児がんのドラッグラグ解消に制度の抜本的見直しが必要　小児がんは現在7〜8割は治ると言われるが、ドラッグラグのために命を落としてしまう患者がいるのも事実である。諸外国は有効な政策で課題に対応し、少ない毒性で効果を発揮する分子標的薬を次々に承認している。　しっかりと現状を把握しながら、制度を抜本的に見直し、小児がんのドラッグラグを解消していく必要が、いまの日本にはあるだろう。

　乳がんの発生率は右側より左側が多いと報告されているが、予後や術前補助化学療法への反応に違いはあるのだろうか。今回、米国・University of North CarolinaのYara Abdou氏らが左側乳がんと右側乳がんの予後や臨床病理学的、遺伝学的特性の違いを調査したところ、左側乳がんは右側乳がんと比べて遺伝子プロファイルが増殖的で、術前補助化学療法への奏効率が低く、予後がやや不良であることが示された。Scientific Reports誌2022年8月4日号に掲載。左側乳がんは右側乳がんより多いが臨床病理学的な違いは認められない　乳がんの側性に関しては、約80年前（1940年）に初めて左側乳がんの頻度が高いことが報告され、その後も一貫して左側乳がんのほうがわずかに高いことが報告されている。しかし、根本的な特徴の違いは十分に検討されておらず、その原因についても仮説として、左乳房が大きいこと、右利き女性の左側乳がんの早期発見、右母乳育児などがあるが証明されていない。　著者らは、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースに1988～2015年に登録された乳がん患者88万1,320例（男性、18歳未満、両側乳がん、DCIS、Stage IV、Stage不明、生存患者を除く）の生存期間と臨床的特徴を調べた。また、Cancer Genome Atlas（TCGA）を用い、1,062例の遺伝子および臨床的特徴を探索した。さらにRoswell Park Comprehensive Cancer Centerで2009～13年に術前補助化学治療を受けた155例の単施設コホートでの後ろ向き調査を実施し、病理学的完全奏効（pCR）による特性をまとめた（pCRはypT0/isN0と定義）。　左側乳がんと右側乳がんの予後の違いなどを調査した主な結果は以下のとおり。・左側乳がんは右側乳がんより多かった（SEER：50.8% vs.49.2%、TCGA：52.0% vs.48.0%、単施設：50.3% vs.49.7%）。・左側乳がんと右側乳がんに臨床病理学的な違いは認められなかった。・SEERコホートでは、左側乳がんは右側乳がんに比べ、悪性度、Stage、腫瘍サブタイプの調整後も全生存が不良であった（ハザード比：1.05、95%信頼区間：1.01～1.08、p＝0.011）。TCGAコホートおよび単施設コホートでは全生存に有意差は認められなかった。・G2Mチェックポイント、有糸分裂紡錘体、E2Fターゲット、MYCターゲットなどの細胞増殖および細胞周期関連遺伝子は、左側乳がんにおいて右側乳がんより有意に濃縮されていた。・術前補助化学治療を受けた155例の単施設コホートにおいて、左側乳がんは右側乳がんよりpCR率が低かった（15.4％ vs.29.9％、p＝0.036）。

　術前化学療法におけるHER2低発現乳がんの臨床像、病理学的完全奏効（pCR）、予後について後ろ向きに評価したところ、ホルモン受容体（HR）の有無により臨床像や治療への奏効が異なることが示された。中国・鄭州大学人民病院のYingbo Shao氏らが、Annals of Surgical Oncology誌オンライン版2022年8月6日号で報告。HER2の発現がHR+乳がんにおける病理学的完全奏効の独立した予測因子　本研究では、2017年1月～2019年12月に術前化学療法を受けたHER2陰性乳がん患者314例をHER2低発現患者とHER2ゼロ患者の2群に分け、後ろ向きに評価した。　術前化学療法におけるHER2低発現乳がんの臨床像、病理学的完全奏効、予後について評価した主な結果は以下のとおり。・HR陽性（HR+）乳がん患者におけるHER2低発現患者の割合は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）における割合より高かった。・HR+乳がん患者において、HER2低発現患者はHER2ゼロ患者に比べてリンパ節転移が少なく（p＝0.023）、Stageが早期だった（p＝0.015）。ただし、TNBC患者においてはHER2低発現患者のStageが進行していた（p＝0.028）。・病理学的完全奏効をypTis/0ypN0と定義した場合、コホート全体、HR+乳がん、TNBCで、HER2低発現患者とHER2ゼロ患者の病理学的完全奏効率に差はなかった。しかし、病理学的完全奏効をypT0ypN0と定義した場合の病理学的完全奏効率は、コホート全体（24.3% vs.36.4%、p＝0.032）およびHR+患者（18.7% vs.32.1%、p＝0.035）において、HER2低発現患者においてHER2ゼロ患者より有意に低かった。・多変量解析により、HER2の発現（低発現vs.ゼロ) が、HR+乳がんにおける病理学的完全奏効の独立した予測因子であることが示された（p＝0.013)。・コホート全体、HR+乳がん、TNBCにおいて、HER2低発現患者と HER2ゼロ患者で、3年無病生存期間と全生存期間に統計学的有意差は認められなかった。

　協和キリンは、2022年8月1日、テルモと共同開発中の持続型G-CSF製剤ペグフィルグラスチムの自動投与デバイス（製品名：ジーラスタ皮下注 3.6mg ボディーポッド）について、がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制を適応症とした製造販売承認を7月28日付で取得したことを発表した。ジーラスタボディーポッドは薬剤が一定時間後に自動投与される機能搭載　ジーラスタ皮下注 3.6mg ボディーポッドはAmgen K-A 社より導入した持続型 G-CSF 製剤。がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制を適応症として日本にて2014年より販売しており、医療機関では通常、がん化学療法剤投与終了後の翌日以降に投与される。同デバイスは、薬剤が一定時間後に自動で投与される機能を搭載している。がん化学療法と同日に使用することでジーラスタ投与のための通院が不要となることから、患者さんの通院と医療従事者の業務の負担軽減が期待される。 　協和キリンが実施したペグフィルグラスチムの安全性の評価を目的とする第I相臨床試験の結果に基づき2021年 8月に厚生労働省へ製造販売承認申請を行い、承認を取得した。＜製品概要＞・販売名：ジーラスタ皮下注3.6mgボディーポッド・一般名：ペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）・効能・効果：がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制・用法・用量：通常、成人にはがん化学療法剤投与終了後の翌日以降、ペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）として、3.6mgを化学療法1サイクルあたり1回皮下投与する。・製造販売承認日：2022年7月28日

レポーター紹介2022 ASCO Annual MeetingCOVID-19の影響で2年続けてバーチャル開催だったASCO Annual Meetingですが、本年は3年ぶりに現地開催（オンラインもあり）となりました。本年のPresidential Themeは“Advancing Equitable Cancer Care Through Innovation”でした。会長のDr. Everett E. Vokesによれば、腫瘍学におけるイノベーションは、新規治療法だけでなく、既存の治療法の改良、遠隔医療によるアクセスの改善、さらには臨床試験の適格基準の見直しなどにも及ぶとのことです。今年の泌尿器がん領域のScientific Programは、大規模臨床試験の長期フォローアップデータやpost-hoc解析の報告が多かったように思います。そのうちいくつかを紹介いたします。ENZAMET 5年フォローアップデータ（Abstract # LBA5004）ENZAMET[試験（NCT02446405）では、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）患者の1次治療として、アンドロゲン除去療法（ADT）にエンザルタミドを上乗せすることで、標準治療（ADT＋第1世代抗アンドロゲン薬）と比べてOSを改善すること（HR：0.67、95％信頼区間[CI]：0.52～0.86、p＝0.002）がすでに報告されています（Davis ID, N Engl J Med. 2019）。今回1,125例の組み入れ患者のうち、470のOSイベントが発生した約5年のフォローアップデータが公表されました。標準治療群の5年OSは57％だったのに対し、エンザルタミド群の5年OSは67％と有意な改善効果が示されました（HR：0.70、95％CI：0.58～0.84、p＜0.001）。サブグループ解析でもほぼ一貫してエンザルタミド群のOSに対するベネフィットが示されました。中でも低腫瘍量かつドセタキセル非併用の患者においてエンザルタミド上乗せのベネフィットが顕著であったと報告されています。TheraP 3年フォローアップデータ（Abstract # 5000）TheraP試験（NCT03392428）からは3年フォローアップのデータが報告されました。本試験はドセタキセル治療後の転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者に対する、177Lu-PSMA-617 (LuPSMA)とカバジタキセルの有効性を比較したもので、すでにPSA response rate（66％ vs.37％）、RECIST response rate（49％ vs.24％）、PFS（HR：0.63）、Grade3～4 の有害事象の発生頻度（33％ vs.53％）、そしてPRO（patient-reported outcomes）においてLuPSMAが有意に優れていたことが報告されています（Lancet. 2021）。今回は3年フォローアップに基づくOSのデータが公表されました。36ヵ月時点までのRestricted mean survival time（RMST）で評価されたOSは19.1ヵ月vs.19.6ヵ月で有意差を認めませんでした。ARAMIS post-hoc解析による転移進行パターン（Abstract # 5044）ARAMIS試験（NCT02200614）は高リスク（PSA-DT≦10ヵ月）の非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）に対するダロルタミドの有効性を検証したもので、プラセボ群と比較してMFS（metastasis-free survival）を約2年延長することがすでに報告されています（Fizazi F, et al. N Engl J Med. 2019;380:1235-1246.）。今回はPSA上昇を伴う転移進行と臨床的進行（疼痛の出現が先行）についての検討結果が公表されました。データカットオフ時点でダロルタミド群の13.6％、プラセボ群の28.5％が転移進行を来していました。そのうち骨転移のみを示した患者はダロルタミド群で46.2％、プラセボ群で39.2％、リンパ節転移のみを示した患者はダロルタミド群で31.5％、プラセボ群で39.9％でした。転移進行前のPSA値はダロルタミド群で16.7ng/mL、プラセボ群で48.0ng/mLで、ダロルタミド群では、ベースラインよりも低かった（－0.71ng/mL、－3.2％）のに対し、プラセボ群では高い値（＋29.5ng/mL、＋181％）でした。PSA上昇を伴う転移進行を示した患者の割合は、ダロルタミド群では45.4％と、プラセボ群の63.9％より低い値でした。PSA上昇を伴う転移進行を示した患者においてPSA上昇から転移出現までの期間はダロルタミド群では7.0ヵ月、プラセボ群では5.6ヵ月でした。疼痛の出現による進行を示した患者の割合はダロルタミド群で16.9％、プラセボ群で17.7％といずれの群においても少数でした。結論として、nmCRPCに対するダロルタミド治療においては、とくにPSA上昇を伴わずに転移進行を来す患者の割合が高いため、PSA測定だけでなく、定期的な画像検査も含めてフォローアップを行うことの重要性が強調される結果となりました。REASSURE研究によるRa-223治療を受けたmCRPC患者におけるALP低下とOSとの関連（Abstract # 5041）REASSURE研究は、骨転移性CRPC患者におけるラジウム223（Ra-223）の長期安全性を評価するためのグローバル前向き観察研究で、今回は治療前（ベースライン）の血清アルカリフォスファターゼ（ALP）値、治療開始後12週時点でのALP値の変化とOSとの関連に関する解析結果が報告されました。ベースラインALPが147U/L以下の患者においては、ALPが低下した場合のOSの中央値は23.0ヵ月だったのに対し、低下しなかった場合のOSの中央値は16.4ヵ月でした。またベースラインALPが147U/L超の患者においては、ALPが低下した場合のOSの中央値は12.9ヵ月だったのに対し、低下しなかった場合のOSの中央値は8.1ヵ月でした。年齢、ヘモグロビン値、前治療の内容はOSに対して直接的な影響は示しませんでした。ベースラインALP値にかかわらず、治療開始後12週時点におけるALP低下は良好なOSを予測する所見となることが示されました。ARCHES post-hoc解析によるDNA損傷修復遺伝子異常（Abstract # 5074）ARCHES試験（NCT02677896）では、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）患者の1次治療として、アンドロゲン除去療法（ADT）にエンザルタミドを上乗せすることで、標準治療（ADT＋プラセボ）と比べてOSを改善すること（HR：0.66、95％CI：0.53～0.81、p＜0.001）がすでに報告されています（Armstrong AJ, J Clin Oncol. 2022）。今回は、post-hoc解析として、生殖細胞系列のDNA損傷修復（DDR）遺伝子異常の有無と患者背景因子との関連が報告されました。全患者1,150例のうち652例が今回の解析の対象となりました（全体集団と背景因子に大きな差はなし）。652例中34例（5.2％）にCHEK2（n＝8）、BRCA1/BRCA2/PALB2（n＝5）、ATM（n＝4）といったDDR遺伝子異常が検出されました。DDR遺伝子変異の有無と腫瘍量や診断時転移の有無といった背景因子の間には関連は見られませんでした。今回のARCHES集団における生殖細胞系列のDDR遺伝子異常の頻度はmCRPCで報告されている頻度（7～12％）（Lozano et al. Br J Cancer 2021、Pritchard et al. N Engl J Med 2016）と比べて低いものでした。KEYNOTE-426 のPFS2（Abstract # 4513）KEYNOTE-426試験（NCT02853331）は転移性のccRCCに対する1次治療としてペムブロリズマブ＋アキシチニブがスニチニブと比較してOS、PFS、ORR等のアウトカムを改善することがすでに報告されています（Rini BI, et al. N Engl J Med. 2019, Powles T, et al. Lancet Oncol. 2020）。今回はいわゆるPFS2（Randomizationから後治療に対する抵抗性獲得までの期間）の解析結果が公表されました。今回の解析におけるフォローアップ期間は42.8ヵ月で、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群の47.2％（204/432）およびスニチニブ群の 65.5％（281/429）が少なくとも1ライン以上の後治療を受けていました。後治療の内訳はペムブロリズマブ＋アキシチニブ群では82.8％がVEGF/VEGFR阻害薬だったのに対し、スニチニブ群では54.8％がPD-1/PD-L1阻害薬でした。PFS2 はペムブロリズマブ＋アキシチニブ群で40.1ヵ月だったのに対し、スニチニブ群では27.7ヵ月と前者で有意に良好でした（HR：0.63、95％CI：0.53～0.75）。本結果はIMDC favorable risk、intermediate/poor risk患者別のサブグループ解析においても一貫していました。CheckMate-274の膀胱がんサブグループ解析（Abstract # 4585）CheckMate-274試験（NCT02632409）では、術後再発高リスクの筋層浸潤性尿路上皮がん（膀胱・腎盂・尿管）の術後無再発生存期間（DFS）がアジュバント・ニボルマブ治療によって改善することがすでに報告されています（Bajorin DF, et al. N Engl J Med. 2021）。今回は筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）に絞った解析結果が報告されました。全709例中560例がMIBCを有し、279例がニボルマブ、281例がプラセボによる治療を受けていました。12ヵ月時点でのDFSはニボルマブ群で66％、プラセボ群で45％と前者で有意に良好でした。本結果は、年齢・性別・ECOG PS・リンパ節転移の有無・PD-L1発現別のサブグループ解析でも一貫していました。Grade3～4の有害事象の発生率はニボルマブ群で17％、プラセボ群で6％でした。MIBCでも全体集団と同様あるいはより顕著なDFS延長効果が示されたことになりますが、逆に上部尿路腫瘍における結果が気になるところです。EV-301の24ヵ月フォローアップデータ（Abstract # 4516）EV-301試験（NCT03474107） では、化学療法・チェックポイント阻害薬治療後の切除不能尿路上皮がんのOSをエンフォルツマブ・ベドチン（EV）が改善することがすでに報告されています（Powles T, et al. N Engl J Med. 2021）。今回は24ヵ月の追跡フォローアップデータが公表されました。OSの中央値はEV群で12.91ヵ月、化学療法群で8.94ヵ月と前者が有意に良好でした（HR：0.704、 95％CI：0.581～0.852、1-sided p＝0.00015）。EV群のCR率は6.9％、ORRは41.3％でした。治療関連有害事象発生率は全Gradeで93.9％ vs.91.8％、重篤な治療関連有害事象発生率は 22.6％ vs.23.4％、Grade3以上の治療関連有害事象発生率は両群とも約50％と有意な差を認めませんでした。初回報告とほぼ同様の結果が今回の追跡調査でも確認されたといえます。ATRANTISの最終解析結果（Abstract # LBA4505）ATRANTIS試験（ISRCTN25859465）はプラチナベースの1次化学療法4～8サイクル後に進行を来さなかった転移性尿路上皮がん（mUC）に対するスイッチメンテナンス・カボザンチニブの有効性を検証する無作為割り付け第II相試験で主要評価項目はPFSでした。30例がカボザンチニブ群（40mg/日）、31名がプラセボ群に割り付けられました。PFSはカボザンチニブ群で13.7週、プラセボ群で15.8週とOSともに有意差を認めませんでした。また、有害事象は疲労（56.7％ vs.32.2％）、高血圧（43.3％ vs.12.9％）、嘔気（30.0％ vs.19.4％）、下痢（40.0％ vs.6.5％）等が認められました。結論としてこのセッティングにおけるスイッチメンテナンス・カボザンチニブの有効性は証明されませんでした。おわりに総じて、本年のASCO Annual Meetingでは、泌尿器腫瘍領域に関してはすでに初回報告がなされている大規模臨床試験のフォローアップデータやpost-hoc解析の結果がほとんどであり、大きなブレークスルーは乏しかった印象があります。来年はどのような開催形式で、どのような発表がなされるのか楽しみに待ちたいと思います。

　閉経前のエストロゲン受容体陽性乳がんにおいて、2年間の術後補助内分泌療法による20年間のベネフィットが示唆された。STO-5試験（Stockholm tamoxifen randomized trial）の2次解析結果について、スウェーデン・Karolinska InstitutetのAnnelie Johansson氏らがJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年7月21日号に報告した。今回の解析では、長期にわたって一定の遠隔再発リスクを有する遺伝学的低リスク患者はタモキシフェンで長期にわたるベネフィットが得られ、早期のリスクを有する遺伝学的高リスク患者はゴセレリンからベネフィットが得られることも示された。なお、ゴセレリンとタモキシフェンの併用は、単剤療法を超える有用性は示されなかったという。　STO-5試験は、1990～97年に閉経前乳がん924例を2年間、ゴセレリン（4週間ごと3.6mg皮下投与）、タモキシフェン（1日1回40mg経口投与）、ゴセレリンとタモキシフェンの併用、補助内分泌療法なし（対照）に割り付けた無作為化比較試験で、今回は2次解析が実施された。無作為化割り付けはリンパ節転移の有無で層別化し、リンパ節転移陽性の459例は標準化学療法（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）に割り付けた。2020年に、原発腫瘍の免疫組織化学的検査（731例）および遺伝子発現プロファイリング（586例）を実施した。また70遺伝子シグネチャーにより、遺伝学的低リスク患者と高リスク患者を同定した。カプランマイヤー解析、多変量Cox比例ハザード回帰、多変量時間変動柔軟パラメトリックモデリングにより、無遠隔再発期間（DRFI）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・エストロゲン受容体陽性乳がん584例（年齢中央値47歳）において、ゴセレリン（HR：0.49、95％CI：0.32～0.75）、タモキシフェン（HR：0.57、95％CI：0.38～0.87）、およびその併用（HR：0.63、95％CI：0.42～0.94）は、対照と比較してDRFIを有意に改善した。・ゴセレリンとタモキシフェンの有意な相互作用がみられた（p＝0.016）。・遺伝学的低リスク患者（305例）はタモキシフェンで有意なベネフィットが示され（HR：0.24、95%CI：0.10～0.60）、高リスク患者（158例）はゴセレリンのベネフィットが示された（HR：0.24、95%CI：0.10～0.54）。・遺伝学的高リスク患者において、ゴセレリンにタモキシフェンを追加することによるリスク増加がみられた（HR：3.36、95％CI：1.39〜8.07）。

　プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）が陽性で、複合発現スコア（combined positive score：CPS）が10点以上の進行トリプルネガティブ乳がん患者の1次治療において、化学療法に抗PD-1モノクローナル抗体製剤ペムブロリズマブを追加すると、化学療法単独と比較して全生存（OS）期間が約7ヵ月有意に延長することが、スペイン・International Breast Cancer CenterのJavier Cortes氏らが実施した「KEYNOTE-355試験」の最終解析で示された。有効性の複合主要エンドポイントの1つである無増悪生存（PFS）期間は、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意に優れることが、2回目の中間解析の結果としてすでに報告されている。研究の成果は、NEJM誌2022年7月21日号に掲載された。国際的な第III試験のOS最終解析　KEYNOTE-355は、PD-L1陽性・CPS 10点以上の進行トリプルネガティブ乳がんの1次治療におけるペムブロリズマブの有用性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2017年1月～2018年6月の期間に、日本を含む29ヵ国209施設で参加者の登録が行われた（MSDの助成を受けた）。　対象は、未治療の切除不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2がすべて陰性）乳がんで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance-status（ECOG PS）が0または1の成人患者であった。　被験者は、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋担当医の選択による化学療法（ナノ粒子アルブミン結合［nab］-パクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンのうちいずれか1つ）、またはプラセボ＋化学療法を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。試験薬の投与は、病勢進行、許容できない毒性作用の発現、あるいは患者が同意を撤回するか、医師が投与中止と判断するまで継続された。　主要エンドポイントは、PD-L1陽性でCPSが10点以上の患者（CPS-10サブグループ）、PD-L1陽性でCPSが1点以上の患者（CPS-1サブグループ）およびintention-to-treat（ITT）集団という3つの集団におけるPFSとOSとされた。CPSは、腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージにおけるPD-L1免疫染色陽性細胞の数を、生存腫瘍細胞の総数で除して100を乗じた値と定義された。CPS-1サブグループでは有意差なし　847例（ITT集団）が無作為化の対象となり、ペムブロリズマブ群に566例、プラセボ群に281例が割り付けられた。CPS-10サブグループは323例（38.1％）（ペムブロリズマブ群220例、プラセボ群103例）、CPS-1サブグループは636例（75.1％）（425例、211例）であった。これら6つの群の年齢中央値は52～55歳の範囲に、閉経後女性の割合は64～68％の範囲にわたっていた。追跡期間中央値は44.1ヵ月（範囲：36.1～53.2）。　CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群の155例（70.5％）、プラセボ群の84例（81.6％）が死亡した。OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が23.0ヵ月、プラセボ群は16.1ヵ月（死亡のハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった（両側検定のp＝0.0185［有意性の基準を満たす］）。18ヵ月時のOS率はそれぞれ58.3％および44.7％だった。　CPS-1サブグループのOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が17.6ヵ月、プラセボ群は16.0ヵ月であった（死亡のHR：0.86、95％CI：0.72～1.04、両側検定のp＝0.1125［有意性なし］）。また、ITT集団のOS期間中央値は、それぞれ17.2ヵ月および15.5ヵ月だった（0.89、0.76～1.05［有意性は検定されなかった］）。　PFS期間中央値は、2回目の中間解析とほぼ同様の結果であった。すなわち、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月（病勢進行または死亡のHR：0.66、95％CI：0.50～0.88）、CPS-1サブグループでは、それぞれ7.6ヵ月および5.6ヵ月（0.75、0.62～0.91）、ITT集団では、7.5ヵ月および5.6ヵ月（0.82、0.70～0.98）だった。　また、奏効率は、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群52.7％、プラセボ群40.8％、CPS-1サブグループでは、それぞれ44.9％および38.9％、ITT集団では、40.8％および37.0％であった。奏効例では、ペムブロリズマブ群で奏効期間中央値が長く、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群12.8ヵ月およびプラセボ群7.3ヵ月だった。　一方、最も頻度の高い有害事象は、貧血（ペムブロリズマブ群49.1％、プラセボ群45.9％）、好中球減少（41.1％、38.1％）、悪心（39.3％、41.3％）であった。試験レジメン関連のGrade3、4、5の有害事象は、それぞれ68.1％および66.9％で認められ、ペムブロリズマブ群の2例（0.4％）（急性腎障害と肺炎が1例ずつ）が死亡した。ペムブロリズマブ群では、免疫介在性の有害事象が26.5％（甲状腺機能低下症15.8％、甲状腺機能亢進症4.3％、肺臓炎2.5％など）で発現し、このうち5.3％がGrade3または4であった。　著者は、「OS期間の探索的解析では、PD-L1陽性でCPSが10～19点、およびPD-L1陽性でCPSが20点以上の患者においても、ペムブロリズマブ追加による一貫した有益性が認められたことから、『CPS 10点以上』は、ペムブロリズマブ＋化学療法による利益が期待される進行トリプルネガティブ乳がん患者集団を定義する適切な基準と考えられる」と指摘している。

　手術可能な70歳以上の乳がん患者において、術前化学療法（NAC）によるダウンステージ率と忍容性の研究は少ない。今回、米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのAustin D. Williams氏らが、NAC完遂率とダウンステージ率を50～69歳と70歳以上で比較したところ、70歳以上ではNAC完遂率が低かったが、乳房および腋窩リンパ節のダウンステージ率は50～69歳の患者と同程度に高かった。Annals of Surgical Oncology誌オンライン版2022年7月24日号に掲載。　本研究の対象は、2013年11月～2020年4月にNAC後に手術を受けた50歳以上のcT1-3N0-1の乳がんの女性で、乳房温存手術不適応から適応へのダウンステージ率とcN1患者の腋窩リンパ節郭清回避率について50～69歳と70歳以上で比較した。また、NACレジメンと完遂率も評価した。　主な結果は以下のとおり。・NACを受けたcT1-3N0-1乳がん患者は668例で、50歳以上の651例のうち75例（11.1％）が70歳以上だった。・70歳以上では50～69歳と比べて、小葉がんが少なく（5％ vs.10％、p＝0.03）、アントラサイクリンベースのレジメンが少なく（69％ vs.93％、p＜0.001）、レジメン完遂率が低かった（57％ vs.78％、p＜0.001）。・乳房温存手術不適応から適応へのダウンステージ率は同程度だった（72％ vs.74％、p＞0.9）。・NAC後に乳房温存手術適応となった患者のうち乳房温存手術を受けた患者の割合は、70歳以上が50～69歳より高かった（93％ vs. 74％、p＝0.04）。・cN1患者390例のうち、162例（42%）がリンパ節における病理学的完全奏効を達成した。腋窩リンパ節郭清回避率は同等だった（43% vs. 42%、p＞0.9）。　著者らはこの結果から、「適切に選択された高齢患者は、NACによって安全で大きな臨床ベネフィットを得られることを示唆する」と結論している。

　第一三共は2022年7月21日、DS-7300（B7-H3を標的とした抗体薬物複合体［ADC］）について、前治療歴のある進展型小細胞肺がん患者を対象とした第II相臨床試験の最初の患者への投与を開始したと発表。　同試験は、化学療法による前治療歴のある進展型小細胞肺がん患者を対象に、同剤の有効性と安全性を評価するグローバル第II相臨床試験である。 主要評価項目は客観的奏効率で、副次評価項目には無増悪生存期間、奏効期間、全生存期間、病勢コントロール率、薬物動態、安全性などで、アジア、欧州および北米で約80例の患者を登録する予定だという。 　DS-7300は、第一三共独自のリンカーを介して新規のトポイソメラーゼI阻害薬（DXd）を抗B7-H3 抗体に結合させた薬剤で、同社で臨床開発を進めている5つのDXd-ADCのうちの1つである。B7-H3は、小細胞肺がんを含むさまざまながん種において過剰発現しているタンパク質の一種で、がんの進行や予後の悪化に関係していると言われている。現在、がん治療を対象に承認されているB7-H3を標的とした治療薬はない。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）耐性となった進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、ラムシルマブとペムブロリズマブの併用による2次治療が有望な成績を示した。　進行NSCLCにおけるICI耐性後の2次治療は化学療法だけであり、今もなお大きなアンメットニーズが残っている。一方、ICIとVEGF阻害薬の併用は、複数のがん種で有望な結果が得られている。ドライバー変異のないICI耐性NSCLCの2次治療に、ICIであるペムブロリズマブとVEGF阻害薬であるラムシルマブの併用を化学療法と比較したLung-MAP S1800Aが行われた。結果は米国臨床がん学会年次集会（ASCO2022）で発表され、同時にJournal of Clinical Oncology誌に掲載された。・対象：1ライン以上のPD-1/L1治療＋プラチナベース化学療法（後治療または併用）を受け病勢進行したバイオマーカーの適合がないStage IVまたは再発NSCLC（ICI開始後84日以上かつ最終治療から1年以内に進行した症例）・試験薬群：ラムシルマブ＋ペムブロリズマブ（RP群）3週ごと35サイクルまで投与　69例・対照薬群：治験担当医が選択した標準化学治療（ドセタキセル±ラムシルマブ、ゲムシタビン、メトレキセド、SOC群）67例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）、奏効期間、治験医師評価の無増悪生存期間（PFS）、毒性など　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はRP群で14.5か月、SOC群で11.6か月であり、RP群で有意に改善された（ハザード比[HR]0.69、80％信頼区間[CI]：0.51〜0.92、片側p＝0.05）。・ほとんどのサブグループでRP群のOS改善が示された。・PFS中央値はRP群で4.5ヵ月、SOC群で5.2ヵ月であった（HR：0.86、80％CI：0.66〜1.14、片側p=0.25）・ORRはRP群で22％、SOC群で 28％であった（片側p＝0.19）。・Grade3以上の治療関連有害事象は、RP群の42％、SOC群の60％で発現した。　ICIと化学療法による治療で進行したNSCLC患者に対し、ラムシルマブとペムブロリズマブの併用による2次治療は従来のSOCと比較して、OSの有意な改善が示され、安全性は両剤の既知の毒性と一致していた。

　HER2低発現乳がんは、HER2ゼロ乳がんとは異なる生物学的サブタイプとして考えるべきかどうか。米国・Dana-Farber Cancer InstituteのPaolo Tarantino氏らが、Stage I～III乳がんにおけるHER2低発現と臨床病理学的特徴および予後の関連を調べたところ、ホルモン受容体（HR）陽性およびトリプルネガティブ（TN）乳がんにおいて、HER2低発現乳がんを明確な生物学的サブタイプとは解釈できないという結果が示された。JAMA Oncology誌オンライン版2022年6月23日号に掲載。HER2低発現例とHER2ゼロ例の臨床病理学的特徴と予後を比較　本研究は、Dana-Farber Brigham Cancer Centerで2016年1月～2021年3月に手術したすべての乳がん患者の前向きデータベースから、Stage I～IIIのHER2陰性浸潤性乳がん患者5,235例を対象とし、2021年9月～2022年1月のデータを解析した。HER2低発現（IHCスコアが1+もしくは2+でISH陰性）およびHER2ゼロ（IHCスコア0）の患者における臨床病理学的特徴および病理学的完全奏効率（pCR）、無病生存期間（DFS）、遠隔無再発生存期間（DDFS）、全生存期間（OS）を比較した。　HER2低発現と臨床病理学的特徴および予後の関連を調べた主な結果は以下のとおり。・Stage I～IIIのHER2陰性浸潤性乳がん患者5,235例のうち、5,191例（99.2％）が女性で、初回手術時の年齢中央値（範囲）は59.0歳（21.0～95.0）、HER2低発現例は2,917例（55.7％）、HER2ゼロ例は2,318例（44.3％）だった。・HRの発現は、HER2低発現例が90.6%で、HER2ゼロ例の81.8%より有意に多かった（p＜0.001）。・エストロゲン受容体（ER）レベルとHER2低発現の割合は正の相関を示し、低ER患者はHER2ゼロが多く、高ER患者はHER2低発現が多かった。・術前化学療法を受けた675例におけるpCR率は、HER2ゼロ例のほうがHER2低発現例より高かった（26.8％ vs.16.6％、p＝0.002）が、HR陽性、低ER、低ERを除くHR陽性、TNの患者を別々に分析すると有意な差はなかった。・探索的生存解析では、HR陽性およびTN乳がんの患者では、HER2低発現例とHER2ゼロ例でDFS、DDFS、OSに差はみられなかった。　著者らは「この結果は、HER2低発現乳がんを明確な生物学的サブタイプとして解釈することを支持するものではなかった」とし、「HER2低発現はERレベルと正の相関があり、HER2ゼロ例では低ER例が多く、また低ER例の予後が悪いことから、HER2低発現例の予後解析の交絡に関連しているかもしれない」としている。

レポーター紹介2022年のASCOは久しぶりの現地開催とWeb開催のハイブリッド形式で実施された。肺がん領域については昨年にも増して大きな話題に乏しく、Phase I試験のExpansion、Phase II試験、さらにはサブセット解析などが主体で、PivotalなPhase IIIの公表はあってもNegativeという状況であった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。SKYSCRAPER-02試験ASCO2022の肺がん領域において、Positiveであれば肺がんだけでなく臓器横断的に大きなインパクトを残したであろう試験がSKYSCRAPER-02試験である。残念ながらProgression-free survival（PFS）、Overall survival（OS）ともにNegativeであったこの試験は、進展型小細胞肺がんにおいて、カルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブというIMpower133試験で確立された標準治療に、tiragolumab（抗TIGIT抗体）を上乗せすることの優越性を検証するために実施された。TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）はT細胞やNK細胞に発現する免疫チェックポイント分子である。tiragolumabは非小細胞肺がんを対象に実施された無作為化Phase II試験であるCITYSCAPE試験の結果、PD-L1高発現の患者集団においてアテゾリズマブに対する上乗せが示され、大きな期待を集めていた。SKYSCRAPER-01試験では進行非小細胞肺がんPD-L1高発現群において、SKYSCRAPER-03試験では切除不能III期非小細胞肺がんの化学放射線療法後の地固め療法として、そして進展型小細胞肺がんにおいてはSKYSCRAPER-02試験が実施されている。その中で最も早く結果が公表されたSKYSCRAPER-02試験は、前述のとおりPFS、OSともにカルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブに対する上乗せを示すことができなかった。さらに、ASCO直前にSKYSCRAPER-01試験においても、PFSが統計学的にNegativeであり、OSの結果は追跡中というプレスリリースが発行され、大きな話題となった。SKYSCRAPER-01試験についても、PFSはNumerical improvementを示しているとされており、OSの結果は追跡中、さらにSKYSCRAPER-03試験は結果を待っている状態であり、今後の報告が待たれる。CITYSCAPE試験の成功以降、多数の薬剤が同時に開発される状況となった抗TIGIT抗体についても、今後、他の領域、他の薬剤の結果を含め注目したい。PD-L1高発現群に対するFDAのPooled analysis2021年前半にESMO virtual plenaryにおいて、Flatiron社の技術を用いた電子カルテデータの解析に基づき、免疫チェックポイント阻害薬単剤（IO-only）と、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用療法（Chemo-IO）が、PD-L1高発現の集団において有効性に大きな違いがないことが報告され大きく注目された。今年のASCOにおいては、FDAがこれまでの臨床試験のデータのPooled analysis結果をまとめ、ASCO2022の進行肺がんOralセッションの1番目という栄誉を得た。Chemo-IOとしては、KEYNOTE-021試験、KEYNOTE-189試験、KEYNOTE-407試験、IMpower150試験、IMpower130試験、CheckMate9LA試験が、IO-onlyとしては、CheckMate026試験、KEYNOTE-024試験、KEYNOTE-042試験、IMpower110試験、CheckMate227試験、EMPOWER-Lung 1試験が対象となっている。これらの試験に登録された9,000例以上の患者から、PD-L1 50％以上のChemo-IO 455例、IO-only 1,298例が解析対象となっている。OSはIO-onlyで20.9ヵ月、Chemo-IOで25.0ヵ月、Hazard ratio（HR）は0.82（95％信頼区間[CI]：0.62～1.08）であり、わずかにChemo-IOで良いものの信頼区間は1をまたいでいるという結果であった。とくに、年齢別のサブセットで異なる傾向を認め、65歳以下ではChemo-IOが良好な傾向があるのに対して、75歳以上ではIO-onlyが良好であった。確かにPost-hocの解析であり、限界も多いものの、PD-L1高発現の集団において、IO-onlyの治療戦略の重要性が再度示される結果であった。ニボルマブ＋イピリムマブに関連したフォローアップデータPoster発表ではあったものの、CheckMate227試験の5年アップデートの結果が公表された。抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法の、進行非小細胞肺がんにおけるベンチマークとなる報告である。今回の報告では、PD-L1 1％以上と、1％未満に大別した成績が報告されている。1％以上においては、5年OS割合が24％、5年PFS割合が12％であった。1％未満においては、5年OS割合が19％、5年PFS割合が10％であり、従来指摘されてきたように、PD-L1の発現によらず、ほぼ同等の成績が5年のデータとしても確認された。PD-L1 1％以上のKEYNOTE-042試験においては、5年OS割合が16.6％、5年PFS割合が6.9％とすでに報告されている。異なる試験の結果であり直接比較は難しいものの、ニボルマブ＋イピリムマブの併用により長期生存にプラスに働く可能性があることが示唆される結果といえる。今回PD-L1高発現群でのサブセット解析の結果は示されていないため、KEYNOTE-024試験との比較や、KEYNOTE-598試験などで検証されているPD-L1高発現の部分については、新たな情報がなく、今後追加の発表が期待される。さらに、同じくPosterであるが、CheckMate9LA試験については3年のアップデート結果が報告された。PD-L1の発現によらない全体集団において、化学療法2サイクル＋ニボルマブ＋イピリムマブは、3年OS割合27％、3年PFS割合13％を示した。この傾向はPD-L1の発現によらず維持されており、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の特徴が表れている。CheckMate9LA試験についても今後5年のフォローアップデータなどが待たれるものの、おおむねCheckMate227試験を踏襲する傾向であった。ただ、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）で実施されているJCOG2007（NIPPON）試験において、化学療法＋ニボルマブ＋イピリムマブ群の安全性の問題により登録が中断されており、実施に際しては免疫関連の有害事象を中心とした安全管理に留意が必要である（JCOG2007［NIPPON試験］における重篤な有害事象発生について）。周術期治療の話題切除可能非小細胞肺がんに対して、初めてニボルマブによる術前治療を実施した試験がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたことを記憶されている方も多いと思われる。ASCO2022では、この試験の5年フォローアップデータがPosterセッションではあるものの報告されている。20例の対象患者全体において、5年のOS割合が80％、無再発生存割合が60％であり、ニボルマブによる術前治療によりMPR（Major pathologic response、切除検体でViable tumorが10％以下）を達成した9例の患者のうち、8例（89％）が5年無再発生存しているという良好な結果であった。確かに非常に限られた症例での報告ではあるものの、現在実施中、フォローアップ中のさまざまな周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験の結果を先取りする内容として確認しておきたい。最近の試験としては、CheckMate816試験について、術前ニボルマブ＋化学療法後の病理学的奏効に基づく、EFS（Event-free survival）のサブセット解析の結果が報告されている。本試験はすでにAACR2022において、EFSにおいて術前化学療法に対してニボルマブを上乗せする意義が証明されたとする報告が行われている。AACRでの発表においても、pCR（pathologic complete response）を達成した患者において、ニボルマブの有無にかかわらず明らかにEFSが良いという結果、すなわちpCRが術前治療後の患者にとって明確な予後因子であることが報告されている。今回の報告ではその点をさらに解析し、pCRやMPRだけでなく、70％以上、20％以上などのさまざまなカットオフで評価しており、おおむね病理学的奏効の深さとEFSの良さが相関することが示された。ESMOが主導する、ESMO Virtual plenaryシリーズは、通常開催の学会とは独立して、重要演題を速報的に公開する方法として徐々にその地位を固めつつある。今年のESMO Virtual plenaryにおける肺がん領域の話題は、完全切除後の非小細胞肺がんにおいて、術後補助療法としてペムブロリズマブの意義を検証する、Phase III試験であるEORTC-1416-LCG/ETOP 8-15（PEARLS/KEYNOTE-091）試験であった。本試験においては、何よりもPD-L1高発現の集団においてペムブロリズマブの優越性が示されなかった点が話題となり、今後さまざまな観点からの解析結果が待たれる状態である。ASCO2022においてはサブグループ解析が報告され、割付調整因子に含まれていた術後プラチナ併用療法の有無において実施群のほうで明らかにペムブロリズマブの追加が良い傾向を認め、探索的な結果ながらも術後プラチナ併用療法としてカルボプラチン＋パクリタキセルを実施した場合にペムブロリズマブの追加の効果が乏しいことが示されている。本試験については今後もさまざまな追加解析が実施されると思われ、それらの結果からIMpower010試験のアテゾリズマブと合わせて、周術期免疫療法の理解が深まることを期待している。

　ロシュ・ダイアグノスティックスは2022年7月15日付けのプレスリリースで、HER2陽性乳がんの術後化学療法＋トラスツズマブへのペルツズマブの上乗せを検証した第III相APHINITY試験について、8年の長期フォローアップデータを発表した。なお、本データは欧州臨床腫瘍学会（ESMO）バーチャル・プレナリー（VP6-2022）で発表されたもの。トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用群は再発または死亡リスクを23％削減　APHINITY試験は、HER2陽性早期乳がん患者の術後療法として、化学療法＋トラスツズマブにペルツズマブを併用した際のプラセボ群に対する無浸潤疾患生存期間（iDFS）における優越性を検証した無作為化二重盲検プラセボ対照二群間比較試験。主要評価項目のiDFSについて、トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用群の有意な改善が報告されている。　今回発表された、HER2陽性乳がんの術後化学療法＋トラスツズマブへのペルツズマブの上乗せを検証した第III相APHINITY試験の8年時の中間解析結果は以下の通り。・追跡期間中央値は8.4年（101ヵ月）。・トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用群では、プラセボ群と比較して死亡例が少なかった（168 [7.0％] vs.202 [8.4％]、ハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.68～1.02）。ただし、OSデータは未成熟であり、統計学的有意性はまだ達成されていない。・トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用群では、プラセボ群と比較して乳がんの再発または死亡リスクを、ITT集団全体で23％削減し続けていた（iDFS；HR：0.77、95％CI：0.66～0.91）。・とくにリンパ節転移陽性患者で最も大きなベネフィットが観察され、トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用群では再発または死亡リスクを28％削減していた（iDFS；HR：0.72、95％CI：0.60～0.87）。・以前の解析結果と同様に、ホルモン受容体の状態に関係なくトラスツズマブ＋ペルツズマブ併用群のベネフィットが観察された。ホルモン受容体陽性群での再発または死亡のリスクは25％削減され（iDFS；HR：0.75、95％CI：0.61～0.92）、ホルモン受容体陰性群では18％削減された（iDFS；HR：0.82、95％CI：0.64～1.06）。・心臓に対する安全性を含め、安全性プロファイルは以前の研究と一致しており、新たなまたは予期しない安全性シグナルは特定されなかった。