ACE阻害薬ベナゼプリル（商品名：チバセンなど）とCa拮抗薬アムロジピン（同：ノルバスク、アムロジンなど）の併用は、心血管疾患のリスクが高い高血圧患者において慢性腎臓病（CKD）の進行の抑制効果が高いことが、アメリカChicago 大学Pritzker医学校のGeorge L Bakris氏らが実施したACCOMPLISH試験の2次解析で明らかとなった。本試験は、主解析でベナゼプリルとアムロジピンの併用が、ベナゼプリルと利尿薬ヒドロクロロチアジド（同：ニュートライドなど）の併用よりも心血管疾患罹患率および死亡率の改善効果が優れることが示されたため、平均フォローアップ期間2.9年の時点で早期中止となっている。進行期腎症ではRA系抑制薬と利尿薬の併用で降圧効果が得られることが多くの試験で示されているが、CKDの進行に対する固定用量による降圧薬併用の効果を検討した試験はないという。Lancet誌2010年4月3日号（オンライン版2010年2月18日号）掲載の報告。CKDの進行を評価する事前に規定された2次解析　ACCOMPLISH試験は高リスク高血圧患者を対象としたプロスペクティブな二重盲検無作為化試験。今回、研究グループは、本試験の事前に規定された2次解析として固定用量のベナゼプリル＋アムロジピンとベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジドのCKD抑制効果について評価した。　2003年10月～2005年5月までに、5ヵ国（アメリカ、スウェーデン、ノルウェー、デンマーク、フィンランド）から心血管イベントのリスクが高い55歳以上の高血圧患者11,506例が登録された。これらの患者が、ベナゼプリル（20mg/日）＋アムロジピン群（5mg/日）群（5,744例）あるいはベナゼプリル（20mg/日）＋ヒドロクロロチアジド（12.5mg/日）群（5,762例）に無作為に割り付けられた。　用量は、推奨目標血圧を達成するように、無作為割り付け後1ヵ月が経過して以降は個々の患者の病態に応じて漸増した。事前に規定されたエンドポイントであるCKDの進行は、血清クレアチニン値の2倍化あるいは末期腎不全の発症（推定糸球体濾過率＜15mL/分/1.73m2あるいは要透析の診断）と定義した。ACE阻害薬＋Ca拮抗薬でCKDの進行が48%抑制　試験終了時点で、143例（1%）のフォローアップが完遂できなかった（ベナゼプリル＋アムロジピン群70例、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド群73例）。無作為割り付けされたすべての症例がintention-to-treat解析の対象となった。　CKDの進行がみられたのは、ベナゼプリル＋アムロジピン群が113例（2.0%）と、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド群の215例（3.7%）に比べ有意に低下した（ハザード比：0.52、p＜0.0001）。　CKD患者で最も高頻度にみられた有害事象は、末梢浮腫［ベナゼプリル＋アムロジピン群33.7%（189/561例）、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド群16.0%（85/532例）、p＜0.0001］であった。CKD患者における血管浮腫の頻度は、ベナゼプリル＋アムロジピン群の方が高かった（1.6% vs. 0.4%、p＝0.04）。　非CKD患者では、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド群でめまい（20.3% vs. 25.5%、p＜0.0001）、低カリウム血症（0.1% vs. 0.3%、p＝0.003）、低血圧（2.3% vs. 3.4%、p＝0.0005）の頻度が高かった。　著者は、「ベナゼプリル＋アムロジピン併用療法は、腎症の進行をより遅らせるため、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド併用療法よりも優先的に考慮すべきである」と結論し、「これらの併用降圧治療のCKD抑制効果の優劣を確立するには、さらに進行した腎症を対象としたプロスペクティブ試験を行う必要がある」としている。

米国ワシントン大学心血管ヘルス研究ユニットのInbal Boger-Megiddo氏らは、利尿薬を第一選択薬とし降圧療法を受けている高血圧患者の、併用療法移行時の選択薬は、β遮断薬、Ca拮抗薬、RA系阻害薬いずれが至適かを明らかにするため、心筋梗塞および脳卒中の発生率を主要評価項目に、住民ベースの症例対照研究を行った。結果、Ca拮抗薬追加群の心筋梗塞発生リスクが、他の2群よりも高いことが明らかになったという。BMJ誌2010年2月6日号（オンライン版2010年1月25日号）より。症例群353例、対照群952例で検討研究グループは本研究を実施した背景について、「ALLHAT試験で、低用量利尿薬が第一選択薬としてCa拮抗薬やRA系阻害薬よりも優れていることが示唆され、そのエビデンスを踏まえたガイドラインが米英で作成されている。一方で、降圧療法を受ける高血圧患者の半数は併用療法を要する。だが利尿薬ベースの患者の心血管疾患予防を見据えたセカンドラインの選択薬はどれが至適か明らかになっておらず、米国NHLBI（National Heart, Lung, and Blood Institute）は、試験実施の勧告を出しているが、いまだ実施されていない」と述べている。試験は、ワシントン州シアトル市に拠点を置くヘルスケアシステム「Group Health Cooperative」の加入者データから、症例群353例、対照群952例の被験者を選定し行われた。症例群は、30～79歳の降圧療法を受けていた高血圧患者で、1989～2005年に致死性または非致死性の初回の心筋梗塞か脳卒中を発症したと診断記録があった人だった。対照群は、降圧療法を受けていた高血圧患者が無作為にGroup Health Cooperative加入者から選ばれた。なお、心不全、冠動脈疾患、糖尿病、慢性腎不全患者は除外された。＋Ca拮抗薬は心筋梗塞リスクを増大する結果、心筋梗塞リスクについて、利尿薬＋Ca拮抗薬群が、＋RA系阻害薬群、＋β遮断薬群よりも高いことが認められた。＋β遮断薬群を基準とした、＋Ca拮抗薬群の心筋梗塞リスクの補正後（年齢、性、服薬期間、喫煙、飲酒）オッズ比は、1.98（95%信頼区間：1.37～2.87）だった。脳卒中リスクについては、増大は認められず、オッズ比は1.02（同：0.63～1.64）だった。一方、＋RA系阻害薬群の心筋梗塞および脳卒中リスクは、ともに有意ではなかったものの低く、心筋梗塞リスクの同オッズ比は0.76（同：0.52～1.11）、脳卒中は0.71（同：0.46～1.10）だった。研究グループは結果を踏まえ、「低リスクの高血圧患者を対象とした本試験で、セカンドラインにCa拮抗薬を選択することは、他の薬剤を選択するよりも心筋梗塞リスクが高いことが明らかになった。この結果はNIHCE（National Institute for Health and Clinical Excellence）ガイドラインを支持するもので、米国NHLBIが勧告する大規模試験を行うべきであろう」とまとめている。

米国メルク社は、11月にオーランドで開催された第82回米国心臓協会（AHA: American Heart Association）学術集会において、高血圧症治療薬「COZAAR（一般名：ロサルタンカリウム錠）」の高用量投与による試験「HEAAL（Heart failure Endpoint evaluation of the A-II-Antagonist Losartan）」の結果を発表した。日本法人である万有製薬株式会社が2日に公表した。HEAAL試験の結果は11月17日（現地時間）、第82回米国心臓協会学術集会のレイトブレイキングセッションで発表された。HEAAL試験は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬に忍容性のない心不全患者を対象に、COZAAR（日本販売名：ニューロタン錠／一般名：ロサルタンカリウム）の2種類の用量（50mg、150mg）における安全性および有効性について、30ヵ国255施設で実施されたもの。この試験の結果、150mgの1日1回投与は、同錠50mgを1日1回投与した場合に比べ、総死亡または心不全による入院リスクを有意に減少させたという。COZAARは、米国では慢性心不全患者の治療に適応を有していない。HEAAL試験で用いられた150mgの服用はいかなる適応に対しても承認されていないが、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIA）、心血管系治療薬として、「高血圧症の単剤治療または利尿薬を含む他の降圧剤との併用治療」「左室肥大を伴う高血圧患者の脳卒中リスク低減。但しこの効果は黒人患者に対しては適用されない」「2型糖尿病および高血圧患者における血清クレアチニンの上昇及び蛋白尿（尿中アルブミン/クレアチニン比300mg/g以上）を伴う糖尿病性腎症の治療。この治療において、COZAARは、血清クレアチニン値倍増または末期腎不全（透析あるいは腎移植の必要性）をエンドポイントとして、腎機能低下率を低減させる」3つの適応が承認されている。詳細はプレスリリースへhttp://www.banyu.co.jp/content/corporate/newsroom/2009/merck_1202.html

新規の選択的エンドセリンA受容体拮抗薬darusentanは、3剤以上の降圧薬を用いても降圧目標を達成できない治療抵抗性の高血圧患者にさらなる降圧をもたらすことが、アメリカNew York州立大学のMichael A Weber氏らが実施した無作為化試験で示された。治療抵抗性高血圧とは、利尿薬を含む3剤以上を推奨用量の上限または患者が耐用可能な最大用量まで使用しても降圧目標に到達しない場合と定義される。高血圧や糖尿病の患者の循環血中ではエンドセリン1が増加しており、その受容体を遮断するアプローチは治療抵抗性高血圧に有効な可能性があるという。Lancet誌2009年10月24日号（オンライン版2009年9月14日号）掲載の報告。117施設から登録された379例を3種の用量とプラセボに割り付け研究グループは、治療抵抗性高血圧患者における新たな血管拡張薬darusentanの降圧作用の評価を目的に、二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。北米、南米、ヨーロッパ、ニュージーランド、オーストラリアの117施設から、利尿薬を含む3剤以上を上限量または最大耐用量まで投与しても収縮期血圧が≧140mmHg［糖尿病あるいは慢性腎臓病（CKD）がある場合は≧130mmHg］の患者379例が登録された。これらの患者が、darusentan 50mg（81例）、100mg（81例）、300mmHg（85例）、プラセボ（132例）をそれぞれ1日1回、14週間投与する群に無作為に割り付けられた。患者とすべての研究者には治療割り付け情報は知らされなかった。主要評価項目は、坐位の血圧（収縮期/拡張期）の変化とした。利尿薬との併用療法が新たな有効な治療戦略となる可能性も無作為割り付けされた全例が解析の対象となった。治療前後における診察室血圧の低下の平均値は、darusentan 50mg群が17/10、100mg群が18/10、300mg群が18/11、プラセボ群は9/5mmHgであり、プラセボに比べdarusentanの有意な降圧効果が認められた（p＜0.0001）。主な有害事象は体液貯留に関連するもので、浮腫あるいは体液うっ滞の発現率がプラセボ群の14%に比べdarusentanは27%と高頻度であった。プラセボ群の1例が心突然死をきたし、3つのdarusentan群を合わせて5例に心臓関連の重篤な有害事象が見られた。著者は、「3剤以上の降圧薬を用いても目標血圧に至らない患者において、darusentanはさらなる降圧をもたらす」と結論し、「darusentanに、体液貯留対策を兼ねて有効な利尿薬を併用するアプローチは、治療抵抗性高血圧に対する新たな治療戦略として有効な可能性がある」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社とアステラス製薬株式会社は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）のテルミサルタンとサイアザイド系利尿薬のヒドロクロロチアジド（ＨCTZ）の配合剤「ミコンビ配合錠」を23日に発売したと発表した。 高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）では、ARB単剤で降圧効果が不十分な場合は、ARBと少量の利尿薬との併用が推奨されている。作用機序の異なる両剤の併用により、相乗的な降圧効果とともに、血清カリウムに与える影響などを相殺することができると考えられているという。ミコンビ配合錠は、ARBテルミサルタンと少量利尿薬ヒドロクロロチアジド（HCTZ）12.5mgとの配合剤。1錠あたりテルミサルタン40mgを含有する「ミコンビ配合錠AP」と、1錠あたりテルミサルタン80mgを含有する「ミコンビ配合錠BP」の2種類の製剤が発売される。国内臨床試験において、「ミコンビ配合錠AP」は、治験終了時の収縮期血圧のベースラインからの血圧下降度が-23.3mmHgと極めて強力な降圧効果を示したとのこと。なお、同剤は、従来からのテルミサルタン製剤「ミカルディス錠」と同様に、日本ベーリンガーインゲルハイムが製造し、アステラス製薬が販売を行い、両社で共同販促（コ･プロモーション）する。詳細はプレスリリースへhttp://www.boehringer-ingelheim.co.jp/com/Home/Newscentre/pressrelease/news_detail.jsp?paramOid=3660(日本ベーリンガーインゲルハイム)http://www.astellas.com/jp/corporate/news/detail/arb.html(アステラス製薬)

塩野義製薬株式会社は15日、チアジド系降圧利尿剤「フルイトラン錠1㎎」（一般名：トリクロルメチアジド）を新発売した。フルイトランは、米国シェリング・プラウ社により開発され、1960年に米国で発売されたチアジド系降圧利尿剤トリクロルメチアジドの経口用製剤で、腎臓の遠位尿細管でナトリウムや水分の再吸収を抑え、体内の余分な水分を排出して尿の量を増やし、高血圧症の方々の心臓への負担を軽減する。現在、日本高血圧学会の高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を含むレニン・アンジオテンシン系抑制薬と、少量の降圧利尿薬の併用療法が、降圧効果の相乗作用のみならず、電解質・糖代謝に対する副作用を相殺できる利点があるとして推奨されている。同社は「フルイトラン錠2㎎」を1960年より販売しているが、今回、少量製剤であるフルイトラン錠1mgを発売し、新たに医療現場に提供することで患者の利便性を向上させ、さらにARBである「イルベタン錠」と併用することで降圧効果の増強を図ることが可能になるとしている。詳細はプレスリリースへhttp://www.shionogi.co.jp/ir/news/detail/090515.pdf

　ノバルティス ファーマ株式会社は21日、高血圧治療薬として、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB：AngiotensinII Type1 Receptor Blocker）の「ディオバン」（一般名：バルサルタン）と、サイアザイド系利尿薬のヒドロクロロチアジド（HCTZ）の配合剤である「コディオ配合錠MD」（バルサルタン/HCTZとして80mg/6.25mg）、「コディオ配合錠EX」（バルサルタン/HCTZとして80mg/12.5mg）の製造販売承認を取得したと発表した。　コディオは、ARBであるディオバンと少量の利尿薬の配合剤であり、異なる作用機序の薬剤を組み合わせることで降圧効果の増強が期待される。　国内臨床試験において、コディオ配合錠EXは、治験終了時の収縮期血圧のベースラインからの変化量が-22mmHgと強力な降圧効果を示し、投与開始後2週間で平均収縮期血圧140mmHg未満を達成する速い効果発現が確認されたという。同じく国内臨床試験の治験終了時においては、83.3％と高いレスポンダーレートを示したとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.novartis.co.jp/news/2009/pr20090121_04.html

　米国の現行の高血圧治療ガイドライン（JNC 7）では、ハイリスクの高血圧患者に対してサイアザイド系利尿剤を含んだ併用療法を用いることを推奨しているが、最適な併用治療は十分に検討されていなかった。国際的な多施設共同試験ACCOMPLISHは、ACE阻害薬「ベナゼプリル」＋ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬「アムロジピン」と、「ベナゼプリル」＋サイアザイド系利尿薬「ヒドロクロロチアジド」とを比較したもので、ACE阻害薬＋Ca拮抗薬併用療法のほうが、心血管イベントの減少効果が優れていることを報告した。NEJM誌2008年12月4日号より。アメリカ、北欧の計5ヵ国548施設から1万強が参加　ACCOMPLISH（Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension）試験は多施設共同無作為化二重盲検試験で、アメリカ、スウェーデン、ノルウェー、デンマーク、フィンランドの5ヵ国548施設から参加した、心血管イベントリスクが高い高血圧患者1万1,506例（2003年10月登録開始）を、ベナゼプリル＋アムロジピン併用療法群（Ca拮抗薬併用群）とベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド併用療法群（利尿薬併用群）に割り付け行われた。　両群の患者基線値は同等。試験は、追跡平均36ヵ月時点で、事前規定の試験有効性の中止基準を上回ったため早期に終了された。Ca拮抗薬併用群のイベント発生は利尿薬併用群の2割減　平均血圧は、Ca拮抗薬併用群で131.6/73.3 mmHg、利尿薬併用群で132.5/74.4 mmHgで、目標血圧（140/90 mmHg以下）は前者75.4％、後者72.4％の達成率だった。　主要なアウトカムイベント（心血管系を原因とする死亡、心筋梗塞、脳卒中、狭心症による入院、突然の心停止後に蘇生、冠動脈血行再建）は、Ca拮抗薬併用群では552件（9.6％）だったが、利尿薬併用群では679件（11.8％）発生し、Ca拮抗薬併用群のイベント発生は利尿薬併用群の0.80倍（95％信頼区間：0.72～0.90、P

ケアネットが提供するサービスに利用登録している医師(ケアネット会員医師)に対する「高血圧症に関する医師の治療意識」に関する5年間におよぶ調査結果より、薬物治療開始血圧値、降圧目標値ともに年々低下傾向にあることが明らかになった。ケアネットでは、毎年6月(2004年は5月に実施)に「高血圧症に関する医師の治療意識に関するインターネット調査」をケアネット会員医師に対し実施し、目標回収数を500名(2007年までは1,000名)とし、2004年より実施してきた。本調査項目の中から、「薬物治療開始血圧値」と「降圧目標値」に関する5年間におよぶ調査の結果がまとまったので以下に示す。「薬物治療開始血圧値」は、5年間で6.5～3.3mmHg低下高血圧患者の年齢区分別に「降圧薬の投与を開始する判断基準となる血圧値」を記入形式で尋ね、平均値を算出した。その結果、患者年齢が高いほど薬物治療の開始血圧値（平均）は高めだが、その値は年々低下し、年齢層間の差異は縮小しており、薬物治療に対し、積極的になっている傾向がうかがえた。 65歳未満患者： 151.8mmHg(2004年5月)→148.5mmHg(2008年6月)65～74歳患者： 155.1mmHg(2004年5月)→150.6mmHg(2008年6月)75歳以上患者： 160.4mmHg(2004年5月)→153.9mmHg(2008年6月)「降圧目標値」も、5年間で4.3～1.2mmHg低下高血圧患者の年齢区分別に「降圧治療の目標としている血圧値」を記入形式で尋ね、平均値を算出した。患者年齢が高いほど治療の目標血圧値（平均）は高めだが、その値は年々低下し、年齢層間の差異は縮小しており、血圧コントロールの重要性への認識が高まっていることがうかがえた。 65歳未満患者： 133.3mmHg(2004年)→132.1mmHg(2008年)65～74歳患者： 137.4mmHg(2004年)→135.4mmHg(2008年)75歳以上患者： 142.7mmHg(2004年)→138.4mmHg(2008年)後期高齢者の薬物治療には、まだ消極的「薬物治療開始血圧値」の回答分布をまとめたところ、患者の年齢が65歳未満においては、2004年調査では150mmHgを降圧薬の投与を開始する判断基準となる血圧値としている医師が最も多かったが（140mmHg：22%、150mmHg：37%、160mmHg：31%）、2008年調査で最も多かった「薬物治療開始血圧値」は140mmHgであった（140mmHg：36%、150mmHg：34%、160mmHg：19%）。一方、75歳以上の後期高齢者に対しては、2008年調査においても160mmHg以上になってから薬物治療を考慮する医師が全体の45％を占めた。すなわち、患者の血圧が140、150mmHgでは薬物治療を開始せず、しばらく生活習慣の改善を指導し、血圧が160mmHg付近に達した時点で、ようやく薬剤処方を検討するといった消極的な医師が多いことがうかがえる。10年前の常識が非常識になる!?これは「加齢に伴い血圧が高くなるのは生理現象であり、治療の必要性はない」、「収縮期血圧は“年齢＋90mmHg”くらいを目安に」という考え方が長らく支配的であり、2000年6月に発表された「高血圧治療ガイドライン2000（JSH2000）」においても80-89歳の患者に対する薬物治療開始血圧値は「160～180mmHg以上/90mmHg以上」が推奨されていたことが影響していると考えられる。現在のJSH2004では“患者年齢に関わらず、生活習慣の修正を指導し、1～３ヵ月後に140/90mmHg以上なら降圧薬治療を開始すべき”と推奨しており、薬物治療開始を単純に血圧値での判断するようなものではないが、「薬物治療開始血圧値」は140/90mmHgである。また、本年5月には「80歳以上の高血圧患者に対しても薬物治療によって、脳卒中、心不全の発症率を抑えることができ、死亡率も低下する」という後期高齢者の降圧薬治療を支持する結果が発表されている1)。このHYVET(Hypertension in the Very Elderly Trial)と呼ばれる大規模介入試験は、80歳以上の収縮期高血圧症3,845例を対象に、利尿薬インダパミド±ACE阻害薬ペリンドプリルによる降圧薬治療群とプラセボ群を無作為化比較したものであり、降圧薬治療によって1次評価項目である「脳卒中発症」が30%低下し（p=0.06）、「総死亡」が21%低下した(p＝0.02)。[詳しくはこちら]第31回高血圧学会学術総会でのディスカッションに期待！2009年1月、日本高血圧学会によりJSH2004が5年ぶりに改訂され、「高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）」が発行される予定である。今回は前述のHYVETなど2004年以降に発表された海外の大規模介入試験だけでなく、日本人を対象とした大規模介入試験もエビデンスとして取り入れられることになっており、注目が高まっている。なお、この新しいガイドラインの草案は、2008年10月11日に「第31回日本高血圧学会学術総会」の『特別企画 JSH2009ガイドライン』にて議論される予定である。このセッションにおいても『高齢者高血圧』は採り上げられており、樂木宏実氏（大阪大学大学院老年・腎臓内科学）の講演の後、指定討論者として桑島巌氏（東京都老人医療センター循環器科）という活発な討論が期待される本学術総会の目玉の1つである。 文献1) Beckett NS et al :N Engl J Med. 2008; 358: 1887-1898.（ケアネット　藤原 健次）

自治医科大学循環器科の苅尾七臣氏（＝写真）らは、治療中の高血圧症患者に対するα遮断薬ドキサゾシンの就寝前投与によって、尿中アルブミン/クレアチニン比(urinary albumin/creatinine ratio、以下UAR)の有意な減少が認められたことをJournal of Hypertension誌6月号に発表した1)。これは厳格な早朝高血圧管理が臓器障害の発症抑制に及ぼす影響を検討することを目的としたJapan Morning Surge-1(JMS-1)試験より得られた結果で、α遮断薬の投与によって微量アルブミン尿が減少することを無作為化比較試験において証明した。以下、本試験の概要とこれまで得られていた知見を踏まえてレビューする。600例を越える治療中の高血圧症例を対象とした無作為化比較試験JMS-1試験では治療中の高血圧症患者611例がドキサゾシン群と対照群とに無作為に割り付けられ、6ヵ月後の血圧値(外来血圧、早朝血圧、就寝前血圧)とUARが評価された。ドキサゾシンは1～4mg/日を就寝前に投与された。対象の3人に2人はCa拮抗薬(ドキサゾシン群：66.6%、対照群：65.6%)が、約6割にARB(ドキサゾシン群：60.3%、対照群：57.5%)、約2割に利尿薬が投与されていた。また、約15%が糖尿病を合併しており(ドキサゾシン群：15.3%、対照群：16.5%)、238例(対象の39.0%)に微量アルブミン尿(UAR：30-300 mg/gCr)が認められた。ドキサゾシンの追加投与によって治療中の高血圧症例の血圧が有意に低下ドキサゾシンの投与によって試験期間中を通じて血圧値は対照群より低値でコントロールされ、6ヵ月後におけるドキサゾシン群と対照群の血圧差は、外来血圧で8.7/7.5mmHg、早朝血圧で8.9/6.0mmHg、就寝前血圧で4.8/4.0mmHgであり、いずれも有意な差を認めた。ドキサゾシンの投与によって尿中アルブミン/クレアチニン値が有意に減少UARはドキサゾシンの投与によって3.4mg/gCr減少し、対照群に比べて有意な差が認められた(p

治療抵抗性の高血圧患者では原発性高アルドステロン症の有病率が高いが、現在報告されているほどではなく、それゆえ高血圧患者一般の有病率も低いと推察されることが、20年以上をかけて集積した症例のレトロスペクティブな観察研究で明らかとなった。最近の報告では、一般的な高血圧患者の約10%が原発性高アルドステロン症（Conn症候群）に罹患しているとされるが、この高い有病率については疑問の声が上がっていた。アリストテレス大学Hippokration病院（ギリシャ、セサロニキ）のStella Douma氏らがLancet誌2008年6月7日号で報告した。ARRだけでなく、スピロノラクトン治療に対して反応した場合に確定診断研究グループは、治療抵抗性高血圧患者の大規模集団において原発性高アルドステロン症の有病率の評価を行った。外来通院中の治療抵抗性高血圧患者（利尿薬を含む3剤併用レジメンによる治療を行っても＞140/90mmHgを示す患者）を対象に、血清アルドステロン濃度および血漿レニン活性を測定し、その比を算出した。陽性例［アルドステロン/レニン活性比（ARR）＞65.16、アルドステロン濃度＞416pmol/L］に対し、さらに塩分抑制検査（生理食塩水とフルドロコルチゾンを静注）を行い、原発性高アルドステロン症の診断はスピロノラクトン治療に対して反応した場合に確定診断とした。治療抵抗性高血圧における有病率は11.3%20年以上をかけて集積した治療抵抗性高血圧の1,616例について解析した。338例（20.9%）がARR＞65.16、アルドステロン濃度＞416 pmol/Lを満たした。塩分抑制検査に基づいて、183例（11.3%）が原発性高アルドステロン症と診断され、スピロノラクトン治療に反応したことから確定診断とした。このうち低カリウム血症が見られたのは83例（45.6%）のみであった。Douma氏は、「治療抵抗性高血圧患者では原発性高アルドステロン症の有病率が高いが、実質的に5つの既報のデータ（14～23%）よりは低い。それゆえ、一般の高血圧患者の有病率はずっと低いと推察される」と結論している。また、同氏は「5つの既報の研究の症例数は合計で418例にすぎない。これらの試験とわれわれのデータのプール解析では有病率は12.3%であり、試験間の不均一性を考慮した場合でも15.75%であった。したがって、一般的な高血圧患者における原発性高アルドステロン症のまん延を示唆する考え方は支持されない」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

降圧大規模試験に関する前向きメタ解析であるBlood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration（BPLTTC）から新たなデータが報告された。65歳未満の高血圧患者には「ACE阻害薬」、「より積極的な降圧」、「利尿薬またはβ遮断薬」がイベント抑制の観点からは好ましいようだ。BMJ誌2008年5月17日号（オンライン版2008年5月14日号）からの報告。31試験20満例弱を対象今回解析対象となったのは31試験に参加した190,606例。異なった薬剤あるいは降圧目標を比較した降圧無作為化試験のうち、1,000人年以上の規模を持ち2006年9月までにデータを入手でき、かつ本メタ解析が事前に定めている患者情報の得られた試験である。65歳「未満」群（平均年齢57歳）と「以上」群（平均年齢72歳）に分け、1次評価項目である心血管系イベント（脳血管障害、冠動脈イベント［突然死含む］、心不全）のリスクが比較された。65歳「以上」「未満」間で有意なバラツキみられず結果だが、まずプラセボ群と比較したACE阻害薬群、Ca拮抗薬群の心血管系イベント減少率は65歳「未満」「以上」で同等だった。すなわちプラセボ群と比較したACE阻害薬群の心血管系イベント相対リスクは、65歳未満で0.76（95%信頼区間：0.66～0.88）、65歳以上で0.83（95%信頼区間：0.74～0.94）［バラツキ：P=0.37］、Ca拮抗薬群では65歳未満0.84（95%信頼区間：0.54～1.31）、65歳以上0.74（95%信頼区間：0.59～0.92））［バラツキ：P=0.59］だった。「非積極的降圧」と「積極的降圧」を比較しても同様で、積極的降圧群の相対リスクは65歳未満で0.88（95%信頼区間：0.75～1.04）、65歳以上1.03（95%信頼区間：0.83～1.24 [バラツキ：P=0.24] となっていた。「ACE阻害薬 vs 利尿薬またはβ遮断薬」、「Ca拮抗薬 vs 利尿薬またはβ遮断薬」、「ACE阻害薬 vs Ca拮抗薬」、「ARB vs その他」で比較しても同様で、65歳「以上」と「未満」の間にイベント抑制作用の有意なバラツキはみられなかった。65歳「未満」・「以上」ではなく年齢を連続変数として解析しても、各種降圧薬による心血管系イベント抑制作用は有意な影響を受けていなかった。なお65歳「未満」と「以上」の間に「一定度の降圧により得られるイベント相対リスクの減少率」の差もなかった。降圧治療は少なくとも本解析で検討された範囲であれば年齢の高低を問わず有用であり、また年齢により降圧薬の有用性に差はない──と研究者らは結論している。（宇津貴史：医学レポーター）

無作為割り付けが適切になされていない、あるいは二重盲検ではない介入試験では、主観的評価項目に対する介入の効果が強調されていることが明らかになった。University of Bristol（英国）のLesley Wood氏らによる報告がBMJ誌HPで早期公開（2008年3月3日付、本誌3月15日号に収載）された。メタ解析の対象となった試験で検討検討の対象となったのは、予後に対する介入の影響を検討した1,346試験を対象としたメタ解析146件。「適切な無作為割り付けの有無」、「二重盲検化の有無」で試験を分け、介入に対する評価が異なるかを検討した。「適切な無作為割り付け」とは参加者や登録者が事前に割り付け群が分からぬよう行なわれる割り付け、「二重盲検化」とは完全な患者、治療者だけでなく、イベント判定者も治療内容を知り得ない状況とされた。　非無作為、非盲検化で増強するのは「主観的」評価項目への作用「無作為割り付けの適切さ」は804件の試験で検討された。その結果、無作為割り付けが「適切」だった272試験（34%）に比べ「不適切」な試験では介入の効果が相対的に17%、有意に大きかった（評価項目オッズ比：0.83、95%信頼区間：0.74～0.93）。しかし、評価項目を「主観的」、「客観的」に分けると、不適切な無作為割り付け」により介入の効果が有意に増大していたのは「主観的」評価項目だけだった（オッズ比：0.69、95%信頼区間：0.59～0.82。客観的評価項目オッズ比：0.91、95%信頼区間：0.80～1.03）。「二重盲検の有無」を評価できたのは746試験だった。二重盲検化されていた432試験（58%）に比べ、非二重盲検試験では介入の効果が相対的に７%増強されていたが、有意ではなかった。しかし「主観的」評価項目に限れば、非二重盲検試験では介入により有意にリスクは減少していた（オッズ比：0.75、95%信頼区間：0.61～0.93）。最後に、「適切な無作為割り付けの有無」「二重盲検化の有無」を変数として同じ回帰分析に入れてみた。その結果、総死亡、「客観的」評価項目に対してはいずれも有意な因子ではなかったが、「主観的」評価項目のリスクは「適切ではない無作為割り付け試験」（オッズ比：0.75、95%信頼区間：0.63～0.88）、「非二重盲検化試験」（同0.77、0.65～0.91）のいずれにおいても介入により有意に低下していた。　「客観的」評価項目の採用が重要二重盲検試験でも有害事象により患者の割り付け群が分かる場合は珍しくない。Wood氏らはそれを踏まえ、臨床試験では客観的な評価項目を必ず設ける必要があるとしている。最近増えている複合評価項目では、どれほど客観的な項目が含まれているか確認する必要があるということだろう。オープン試験でイベント判定だけを盲検化するPROBE法を用いた大規模臨床試験ではなおさらである。Wood氏らまた、メタ解析を行う場合、このようなバイアスにも留意して解析対象の試験を選択するよう呼びかけている。たとえば高血圧領域なら、1日3回服用のACE阻害薬の1日服用量を1回で服用させたCAPPP試験、また、長時間Ca拮抗薬の有用性を確認したとされるSyst-EUR研究（プラセボ群は追加薬のACE阻害薬、利尿薬もプラセボ）あたりは、特に薬剤間の比較を行うメタ解析からは除外を検討する余地はあるのではないだろうか。（宇津貴史：医学レポーター）

アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）と少量利尿薬との合剤である「プレミネント」の投薬期間制限が2008年1月1日より解除される。「プレミネント」には2週間に1度の投薬期間制限が設けられているが、発売後の市販直後調査等を経て、1年が経過する来年1月1日より長期処方が可能となる。詳細はプレスリリースへhttp://www.banyu.co.jp/content/corporate/newsroom/2007/product_news_1226.html

心血管系高リスクあるいは既往を認める糖尿病患者では、血圧に関わりなくACE阻害薬＋利尿薬を用いた降圧により血管系イベントが減少することが、 Lancet誌9月8日号に掲載されたADVANCE試験の結果より明らかになった。本研究は論文掲載に先立ち、欧州心臓病学会（ESC）において報告されている。高リスク糖尿病を対象、血圧は不問本試験の対象は55歳以上の2型糖尿病患者11,140例だが、心血管系イベント既往あるいは心血管系リスクを有する「心血管系高リスク」患者だった。心血管系リスクとされたのは「細小血管症」、「糖尿病性眼症」、「喫煙」、「脂質異常症」、「微量アルブミン尿」、「糖尿病歴10年以上」か「65歳以上」 ──である。試験参加に関し、血圧値は問われなかった。これら11,140例はACE阻害薬ペリンドプリルと利尿薬インダパミドの合剤を服用する「降圧薬群」（5,569例）と「プラセボ群」（5,571群）に無作為割り付けされ、二重盲検法で追跡された。試験開始時の背景因子は、平均年齢66歳、2型糖尿病発症平均年齢が58歳、32％に心血管系イベント既往を認めた。また降圧治療を受けていたのは69%、血圧平均値は145/81mmHgだった。1次評価項目は9％有意に減少4.3年間の平均追跡期間の血圧平均値は、「降圧薬群」で5.6/2.2mmHg有意に低かった。特に収縮期血圧は「降圧薬群」では試験開始6ヵ月後以降135mmHg前後が保たれていたのに対し、プラセボ群では常に140mmHg前後だった。その結果、1次評価項目である「大血管症（心血管系イベント）＋細小血管症」の発生率は「プラセボ群」16.8%に対し「降圧薬群」では15.5%で、相対的に9％の有意な減少となった（95%信頼区間：0－17%、p=0.041）。年齢、試験開始時高血圧の有無や血管症既往の有無などで分けて検討しても、「降圧薬群」で1次評価項目が増加傾向を示すサブグループはなかった。また1次評価項目を大血管症と細小血管症に分けて比較すると「降圧薬群」における減少は有意差ではなくなるが、「主要冠動脈イベント」と「その他の冠動脈イベント（血行再建術施行や無症候性心筋虚血、不安定狭心症による入院）」を併せた「全冠動脈イベント」のリスクは相対的に14%、「降圧薬群」で有意に低下していた。同様に、「微量アルブミン尿出現」も「降圧薬群」において相対的に21%、有意にリスクが低下していた。これらより報告者らは、「ペリンドプリルとインダパミド合剤は、血圧の高低にかかわらず2型糖尿病患者の大血管症＋細小血管症を減少させるだろう」と結論している。なお同号に掲載された「論評」ではUniversity of Texas（米国）のNorman M. Kaplan氏が、プラセボ群の83%が何らかの降圧薬（55%はペリンドプリル）を服用していたにもかかわらず5.6/2.2mmHgの血圧差があった点など、いくつか考慮すべきポイントを指摘している。（宇津貴史：医学レポーター）

65歳以上の高齢者を対象とした米国の医療保険メディケアは2006年1月から、それまで保険給付外だった外来患者の処方薬を給付対象とした。これはメディケア・パートDと呼ばれ、メディケア発足以来の大改革と言われているが、薬代を給付する民間保険会社と契約している患者ごとに処方薬リストが異なるため、少なからず混乱を招いている。　ハワイ大学医学部のチェン・ウエン・ツェン氏らは、カリフォルニア州とハワイ州をサンプルに、各保険会社の処方薬リストがどのような薬をカバーしているのかを調査した。その結果、各リスト間には多くの相違があり、開業医が処方薬を把握するのは容易でないことが明らかになった。JAMA誌2007年6月20日号に掲載。115処方薬リストから8療法の広適用薬を調査メディケア受給者が全米で最も多いカリフォルニア州（72の処方薬リストがある）と、受給者数が少ないハワイ州（43リスト）の2州で、処方頻度の高い治療薬それぞれにおいて、大多数のパートDで適用される広適用薬が少なくとも1つあり、それを医師が確認できるかどうかを調べた。両州のパートD処方薬リストの適用範囲を調べるため、2006年3月1日から4月15日にかけてメディケアのウェブサイトで、高血圧、高脂血症、うつ病治療で使われる8療法（〔1〕ACE阻害薬、〔2〕ARB、〔3〕β遮断薬、〔4〕カルシウムチャネル遮断薬、〔5〕ループ利尿薬、〔6〕SSRI、〔7〕スタチン、〔8〕チアジド利尿薬）を調査（保険の事前承認なし、患者負担≦$35、リスト収載率≧90%）。主要評価項目は、広適用薬を少なくとも1つ持つとした。ジェネリック73％、ブランド薬6％が広適用薬カリフォルニア州では、確認できた薬が75例で、それぞれの適用範囲は7%から100%まで幅があった。しかしこうした変動幅はあったが、8療法のうちARBを除く7療法には、少なくとも1つの広適用薬が含まれていた。そして34例の広適用薬（45%）のうち、2例以外はジェネリック医薬品だった。リスト収載率を≧95%、患者負担≦$15に制限しても、8療法中7つには最低1つの広適用薬が含まれていた。また全体として、73%のジェネリック薬と6%のブランド薬は広適用薬と言えた。この所見はハワイにおいても同様で、処方薬リストはかなり異なっていたが、ARBを使った療法以外は少ない患者負担分で1つ以上の広適用薬があった。ツェン氏らはこの結果を受け、「医師にとって容易ではないが、ジェネリック薬品のすべてが広適用薬ではないこと、また、ブランド薬の多くは広適用薬ではないことを認識し、処方を書く前にどの薬が広適用薬であり、どこまでが適用範囲かを確認する必要があるようだ」と述べている。（朝田哲明：医療ライター）