レポーター紹介2021年12月7日から10日まで4日間にわたり、SABCS 2021がハイブリッド形式で開催された。米国では現地サンアントニオに集まって学会が行われ、近い将来、日常が戻ってくる予兆を感じさせるものであった。もう2年リバーウォークを歩いておらず寂しい気持ちでいっぱいであるが、今年も乳がんについて網羅的に勉強する良い機会となった。今年のSABCSは直接日常臨床を変えるものは多くなかったが、近い将来どのように変化していくかを示唆するものが多かった。今回は、それらの中から4演題を紹介する。EMERALD試験近年、経口選択的エストロゲン受容体分解薬（selective estrogen receptor degrader：SERD）の開発が非常に活発に行われ、製薬企業は各社しのぎを削っている状況である。その中で、初の第III相試験の結果としてSABCSで報告されたのがelacestrantのEMERALD試験である。SERDは理論的にホルモン耐性の中で最も強力なESR1変異に有効な薬剤として知られるが、elacestrantは現在臨床で使えるSERDであるフルベストラントよりさらに効果が高いことが基礎実験で示されている。本試験は、内分泌療法とCDK4/6阻害薬の併用療法の治療歴があるホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がん（metastatic breast cancer：MBC）において、主治医選択治療に対するelacestrantの優越性を検証したランダム化試験である。主治医選択治療としてはフルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンが許容されていた。主要評価項目は全患者における無増悪生存期間（progression free survival：PFS）と、ESR1変異のある患者（mESR1）におけるPFSであった。477例がランダム化され、239例がelacestrant群に、238例が標準治療群に割り付けられた。主要評価項目の全患者におけるPFSにおいて、elacestrant群で2.79ヵ月、標準治療群で1.91ヵ月（ハザード比[HR]：0.697、95％CI：0.552～0.880、p＝0.0018）とelacestrant群で有意に良好であった。さらにmESR1では3.78ヵ月 vs.1.87ヵ月（HR：0.546、95％CI：0.387～0.768、p＝0.0005）であり、mESR1でより効果が高かった。同効薬であるフルベストラントとの比較においても同様の傾向であり、elacestrantが有意に良好であった。全生存期間（overall survival：OS）は統計学的有意差を認めなかったものの、全患者でもmESR1でもelacestrantで良好な傾向を認めた。有害事象はelacestrantで多い傾向を認めたが、Grade3以上の有害事象は7.2％であり、頻度としてはさほど高くないと考えられた。とくに悪心の頻度が高かった。現在、経口SERDは多くの試験が行われており、近い将来、標準治療の1つとなっていくと考えられる。PADA-1試験ホルモン受容体陽性MBCにおいて、1次治療としてアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor：AI）ベースの治療が有効であるか、SERDベースの治療が推奨されるかは1つの大きな議論となっている。とくにESR1変異によるAI耐性をSERDで回避可能かを検証する試験が実施されてきた。PADA-1試験はそのような試験の1つであり、循環腫瘍DNA（circulating tumor DNA：ctDNA）を用いた治療戦略を検証した試験である。PADA-1試験ではAI＋パルボシクリブによる治療中にctDNAによるESR1変異が検出され、画像上の病勢進行（progressive disease：PD）が認められない患者を対象として、AI＋パルボシクリブ継続とフルベストラント＋パルボシクリブへの治療変更をランダム化し、主要評価項目として安全性と主治医判断によるPFSを検証した。1,017例のAI＋パルボシクリブ投与中の患者が登録され、279例でctDNAによるESR1変異が検出された。172例でPDが認められずランダム化が実施され、84例がAI継続、88例がフルベストラントへのスイッチに割り付けられた。術後治療としてAI治療歴のある患者が35％前後、ctDNAによるESR1変異が見つかるまでの期間が12ヵ月以上ある患者が60％強であった。ランダム化後のPFSはAI群で5.7ヵ月に対しフルベストラント群で11.9ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.45～0.88、p＝0.007）と、約6ヵ月の差をもってフルベストラント群で有意に良好であった。サブグループ解析では、ほとんどのグループでフルベストラント群が良好であった。骨転移単独ではAI群で良好な傾向が見られたが、症例数が少なく結論は出せない。毒性は両群で大きな差はなく、頻度の高い有害事象は血球減少であり、パルボシクリブによるものと考えられた。AI群でPD後にフルベストラントへクロスオーバーした患者のクロスオーバー後のPFSは3.5ヵ月（95％CI：2.7～5.1）であり、AI治療中と合計してもPFSはフルベストラント群で良好であった。現在、日本では繰り返し測定できる承認されたctDNAアッセイはないが、今後ctDNAによるモニタリングを行いながら、画像上のPDの前に治療を変更する戦略が標準治療となってくる可能性がある。TROPION-PanTumor01試験皆さんご存じように、現在は多数の抗体医薬複合体（Antibody Drug Conjugate：ADC）が開発されている。2019年のSABCSで発表されたトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan：T-DXd）の有効性を見た時の驚きは記憶に新しい。また、2020年のESMOで発表され、すでに米国食品医薬品局（US Food and Drug Administration：FDA）に承認されているsacituzumab govitecan（SG）も、トリプルネガティブ乳がん（Triple-Negative Breast Cancer：TNBC）の治療を大きく変えた。datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）は、SGと同様にTrophoblast Cell-Surface Antigen 2（TROP-2）を標的分子としたADCで、ペイロードとしてDXdが結合されている。TROPION-PanTumor01試験はDato-DXdの安全性を確認する第I相試験で、非小細胞肺がん、TNBC、HR+/HER2-乳がんなどで拡大パートの開発が実施されている。SABCSでは、そのうちTNBCパートの結果が発表された。44例の患者が登録され、現在13例（30％）が治療継続中である。前治療歴の中央値は3レジメンで、2ライン以上の治療歴のある患者が68％であった。30％にTopo I阻害薬ベースのADC（SG、T-DXdなど）の治療歴があった。奏効率は34％、Topo I阻害薬ベースのADC治療歴がない患者に限ると52％であり、高い有効性を示した。Grade3以上の有害事象は45％で認め、頻度の高い有害事象は悪心、口内炎、嘔吐、倦怠感、脱毛、血液毒性などであった。TNBC治療ではすでに免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）やPARP阻害薬が標準治療となっているが、新たなADC製剤への期待も大きく、TNBCの治療戦略は今後大きく変わる可能性が高い。KEYNOTE-522試験転移TNBCではICIが標準治療となった。PD-L1陽性転移TNBCでは、アテゾリズマブとnab-PTXの併用、あるいはペムブロリズマブと化学療法の併用が1次治療の標準治療である。TNBCに対するICIの開発は術前でも活発に行われており、KEYNOTE-522試験はその1つである。本試験では術前化学療法としてのカルボプラチン＋パクリタキセル→アンスラサイクリンにペムブロリズマブ/プラセボを上乗せすることの有効性を、病理学的完全奏効（pathological complete response：pCR）と無イベント生存（event free survival：EFS）を主要評価項目として検証した。術後は、ペムブロリズマブ/プラセボがpCR/non-pCRにかかわらず投与された。pCRの結果は以前に発表され、ペムブロリズマブの上乗せ効果が証明されていたが、EFSについてはESMOならびに今回のSABCSで詳細が発表されている。本試験では1,174例が登録され、784例がペムブロリズマブ群に、390例がプラセボ群に2：1で割り付けられた。3年EFSはペムブロリズマブ群で84.5％、プラセボ群で76.8％（HR：0.63、95％CI：0.48～0.82、p＝0.00031）とペムブロリズマブ群で有意に良好であった。今回の発表では打ち切りの条件をさまざまに変更したsensitivity analysisが実施されたが、いずれも主解析と同様の結果であり、ペムブロリズマブの有効性が再確認された。リンパ節転移の陽陰性、病期（StageII or III）でのサブ解析も実施されたが、ベースラインのリスクにかかわらず上乗せ効果があることが示された。悩ましいのは、（今回の発表には含まれていないが）pCR、non-pCRのいずれにおいてもペムブロリズマブのEFSに対する上乗せ効果があることである。すでに国内から出されたエビデンスによって、TNBCの術前化学療法でnon-pCRの場合にはカペシタビンが術後治療の標準治療である（国内未承認）。また、生殖細胞系列のBRCA1/2遺伝子変異がある場合はPARP阻害薬であるオラパリブが術後治療の候補となる（国内未承認）。今回の結果をもって、術前化学療法とペムブロリズマブの併用を実施した場合は、術後にペムブロリズマブを使用することが標準治療となる。その場合に、他の治療（カペシタビン、オラパリブ）とどのように使い分けていくのか（あるいは併用のエビデンスを出していくのか）、今後の議論が重要となってくるであろう。

　未治療の転移のあるまたは切除不能の悪性黒色腫患者の治療において、2つの免疫チェックポイント阻害薬relatlimab（抗リンパ球活性化遺伝子3［LAG-3］抗体）とニボルマブ（抗プログラム細胞死1［PD-1］抗体）の併用は、標準治療であるニボルマブ単剤と比較して、無増悪生存期間を有意に延長し、併用による新たな安全性への懸念は認められないことが、米国・テキサス大学MD AndersonがんセンターのHussein A. Tawbi氏らが実施した「RELATIVITY-047試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年1月6日号で報告された。国際的な無作為化第II/III相試験　研究グループは、未治療の転移のあるまたは切除不能の悪性黒色腫における、relatlimabとニボルマブの併用によるLAG-3とPD-1の阻害の有効性と安全性を評価する目的で、二重盲検無作為化第II/III相試験を行った（Bristol Myers Squibbの助成による）。本試験には、北米、中米、南米、欧州、オーストラリア、ニュージーランドの111施設が参加し、2018年5月～2020年12月の期間に患者の登録が行われた。　対象は、年齢12歳以上、StageIII/IVの切除不能の悪性黒色腫で、腫瘍組織の評価でLAG-3とPD-L1の発現が認められ、治療歴のない患者であった。術後または術前治療として、PD-1阻害薬、CTLA-4阻害薬、BRAF阻害薬、MEK阻害薬、BRAF阻害薬＋MEK阻害薬併用の投与を受けた患者は、再発の6ヵ月以上前に治療を終了している場合、インターフェロンの投与を受けた患者は、最終投与が無作為化の6週間以上前の場合に、対象に含まれた。　被験者は、固定用量のrelatlimab（160mg）＋ニボルマブ（480mg）またはニボルマブ（480mg）単剤を、4週ごとに60分間で静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、無増悪生存期間（無作為化の日から病勢進行または死亡の日までの期間）とされ、独立の中央判定委員会が盲検下に評価した。無増悪生存期間が約2倍に、リスクは25％減少　714例（年齢中央値63.0歳［範囲：20～94］、女性298例［41.7％］）が登録され、relatlimab＋ニボルマブ併用群に355例、ニボルマブ単剤群に359例が割り付けられた。データベースのロックの時点（2021年3月9日）で、追跡期間中央値は13.2ヵ月であった。治療中止の割合は65.8％（併用群66.8％、単剤群64.9％）で、最も多い中止の理由は病勢進行（36.3％、46.0％）だった。　無増悪生存期間中央値は、併用群が10.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.4～15.7）と、単剤群の4.6ヵ月（3.4～5.6）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.75、95％CI：0.62～0.92、p＝0.006［log-rank検定］）。また、12ヵ月時の無増悪生存率は、併用群が47.7％（95％CI：41.8～53.2）、単剤群は36.0％（30.5～41.6）であった。　主なサブグループのすべてで、無増悪生存期間中央値は併用群のほうが良好であった。LAG-3発現率が≧1％の患者では、無増悪生存期間中央値は併用群で有意に優れ（12.58ヵ月vs.4.76ヵ月、HR：0.75、95％CI：0.59～0.95）、LAG-3発現率＜1％の患者では併用群で良好な傾向がみられたものの有意差はなかった（4.83ヵ月vs.2.79ヵ月、0.78、0.54～1.15）。　Grade 3/4の治療関連有害事象は、併用群が18.9％、単剤群は9.7％で発現した。併用群で最も頻度の高いGrade 3/4の治療関連有害事象は、リパーゼ値上昇（1.7％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ値上昇（1.4％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値上昇（1.4％）、疲労（1.1％）であった。治療中止の原因となった治療関連有害事象は、併用群が14.6％、単剤群は6.7％で認められた。　死亡例は、併用群が3例（0.8％、血球貪食性リンパ組織球症、急性肺水腫、肺臓炎）、単剤群は2例（0.6％、敗血症/心筋炎、肺炎）であり、いずれも担当医によって治療関連死と判定された。併用群で最も頻度の高い免疫関連有害事象は、甲状腺機能低下症/甲状腺炎（18.0％）、皮疹（9.3％）、下痢/大腸炎（6.8％）だった。併用群の1.7％で心筋炎が発現したが、全例が完全に回復した。　著者は、「併用群では、無増悪生存期間中央値の延長に伴って有害事象がわずかに増加したが、健康関連QOLは両群で同程度であった」とし、「本試験の結果は、悪性黒色腫患者における、PD-1とともにLAG-3を遮断する治療の妥当性を示しており、LAG-3はPD-1とCTLA-4に続く、臨床的有益性をもたらす第3の免疫チェックポイント経路として確立されたと考えられる」としている。

　病理学的完全奏効（pCR）は、無病生存期間（DFS）および全生存期間（OS）のいずれについても、臨床試験の代替エンドポイントとして不十分であることが、イタリア・European Institute of Oncology（IEO）のFabio Conforti氏らが実施した、早期乳がんを対象とする術前化学療法の無作為化臨床試験に関するシステマティックレビューおよびメタ解析で確認された。米国食品医薬品局（FDA）は、早期乳がんの術前化学療法を検証する無作為化臨床試験において、pCRをDFSおよびOSの代替エンドポイントとすることを承認している。しかし、先行のメタ解析（試験数に限界があった）で認められたpCRとDFSおよびOSとの間の強い相関関係は、患者レベルであり試験レベルではなく、pCRを代替エンドポイントとすることについては議論の的となっていた。著者は、「今回示された結果は、pCRを早期乳がん術前化学療法の主要エンドポイントとして規定すべきではないことを示すものである」とまとめている。BMJ誌2021年12月21日号掲載の報告。54件のRCTをメタ解析、試験レベルで検証　研究グループは、Medline、EmbaseおよびScopusを用い、2020年12月1日までに発表された、術前化学療法の単独または他の治療（抗HER2薬、標的治療薬、抗血管薬、ビスホスホネート、免疫チェックポイント阻害薬など）との併用を検証した無作為化臨床試験を特定し、pCRとDFSまたはOSの試験レベルでの関連性を解析した。　治療効果推定値（DFSおよびOSのハザード比、pCRの相対リスク）を対数変換した後、加重回帰解析を実施し、決定係数（R2）を用いて関連性を定量化した。また、実験群における治療法の種類、pCRの定義（乳房およびリンパ節vs.乳房のみ）、疾患の生物学的特性（HER2陽性またはトリプルネガティブ乳がん）によって試験を層別化し、事前に計画されたサブグループ解析の結果の異質性を検証するとともに、DFS/OSのハザード比に関する代替閾値効果についても評価した。　無作為化臨床試験54件（計3万2,611例）が本解析に組み込まれた。DFSおよびOSとの関連は弱く、OSの代替エンドポイントとはならず　pCRの対数（相対リスク）と、DFS（R2＝0.14、95％信頼区間[CI]：0.00～0.29）およびOS（0.08、0.00～0.22）の対数（ハザード比）との間に観察された関連性は弱いものであった。全サブグループ解析において、pCRの定義、実験群における治療法の種類、疾患の生物学的特性にかかわらず、同様の結果が得られた。　代替閾値効果は、DFSに関しては5.19であったが、OSについては推定できなかった。　3つの感度解析（登録患者200例未満の小規模試験を除外、追跡期間中央値24ヵ月未満の試験を除外、pCRの相対リスクを治療群間のpCR率の絶対差に置き換え）の結果、一貫した結果が確認された。

　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」（医師会員限定）は、2021年にがん専門医によく読まれた記事ランキングを発表した。がん横断的なトピックスやCOVID-19とがんに関連する記事のほか、米国腫瘍学会（ASCO）関連の話題が多くランクインしている。【1位】おーちゃん先生のASCO2021肺がん領域・オーラルセッション／Doctors'Picks　6月に行われた米国臨床腫瘍学会（ASCO）。4,500を超える演題から注目すべきものをエキスパート医師がピックアップして紹介。肺がん分野は山口 央氏（埼玉医科大学国際医療センター）が「CheckMate-9LA試験の2年アップデート」「IMpower130、IMpower132、IMpower150 の免疫関連の有害事象を分析」などを選定した。【2位】がん関連3学会、がん患者への新型コロナワクチン接種のQ＆A公開／CareNet.com　3月末、がん関連3学会（日本癌学会、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会）は合同で「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とがん診療についてQ&A―患者さんと医療従事者向け ワクチン編　第1版―」を公開した。【3位】ASCO　乳がん　注目演題まとめ（1）オーラル/周術期／Doctors'Picks　ASCO注目演題、乳がん分野は寺田 満雄氏（名古屋市立大学）が全オーラル演題をチェックしたうえで注目すべき10演題を選定、サマリーと共に紹介した。【4位】リキッドバイオプシーを用いたがん遺伝子パネル検査が国内で初承認／日経メディカル　3月、中外製薬は血液検体を用いて固形がんに対する包括的ゲノムプロファイリングを行う検査「FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイル」の承認獲得を発表。リキッドバイオプシーを用いたがん遺伝子パネル検査は国内初承認となる。進行固形がん患者を対象に、血液中の循環腫瘍 DNA（ctDNA）を用いて324個のがん関連遺伝子を解析する。【5位】免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連有害事象…メカニズムと緩和戦略／Nature Reviews Drug Discovery　チェックポイント阻害薬（ICI）治療に関連した免疫関連有害事象（irAE)の発生と、発生を予測するバイオマーカーを特定し、発症を抑制するメカニズムを解説する論文がNature Reviews Drug Discovery誌に掲載された。6～10位は以下のとおり。【6位】ASCO　消化器がん　注目演題まとめ／Doctors'Picks【7位】固形がん患者における新型コロナワクチン接種後の抗体価／Annals of Oncology【8位】がん免疫療法患者に対するCOVID-19ワクチン接種／SITC【9位】IMpower150試験、EGFR陽性・肝/脳メタ解析の最終報告／Journal of Thoracic Oncology【10位】「オンコタイプDX乳がん再発スコアプログラム」の保険適用を了承／中医協

　2021年9月末にセルペルカチニブ（商品名：レットヴィモ）が「RET融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」に対する治療薬として世界で初めて承認され、日本イーライリリーは発売に合わせ12月16日にプレスセミナーを開催した。セルペルカチニブはRET融合遺伝子陽性のがんでRETキナーゼを選択的に阻害　日本における肺がんの罹患全国推定数は約12万人（2017年）、がん種別の死亡数では男女とも1位（2019年）。従来の手術、化学療法、放射線療法に加え、近年の分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場により、治療が著しく進化している。セミナーでは国立がん研究センター東病院の後藤 功一氏が、肺がんにおける遺伝子治療の現状やセルペルカチニブ承認の基となったデータを解説した。　セルペルカチニブはチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の1つで、RET融合遺伝子変異はNSCLCの約2%に発生する希少変異。RET融合遺伝子陽性のがんでは、がん細胞の増殖と生存がRETキナーゼの活性化に依存しており、活性化されたRETキナーゼを選択的に阻害することで腫瘍の増殖を阻害する、というのが作用機序となる。　現在NSCLCではEGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRL、MET、そして今回のRETを含めた7つの変異をターゲットとした薬剤が承認済だが、発現頻度の高いEGFR、ALK変異等をターゲットにした薬剤が優先して開発されてきた経緯がある。後藤氏は「希少変異は製薬メーカー主導の開発が難しいため、国立がん研究センターを中心とした研究基盤であるLC-SCRUM-Asiaで遺伝子変異解析と医師主導治験を進めてきた」と説明した。　今回のセルペルカチニブの承認は、国際共同治験LIBRETTO-001の結果を受けたもの。後藤氏は「参加16ヵ国83施設746例中、日本からは13施設64例が参加し、大きな役割を果たした」と紹介した。LIBRETTO-001におけるセルペルカチニブの奏効率（CR＋PR）は未治療例で70.5％（95％CI：54.8～83.2）、既治療例で56.9％（49.8～63.8）。「従来の化学療法の奏効率は30％程度、ICI単剤の場合15％程度なので、セルペルカチニブに限らずTKIは非常に奏効率が高い」（後藤氏）。さらにセルペルカチニブは中枢神経系に対する奏効率も82％と高く、脳転移に対する効果も期待される。　有害事象としては、高血圧36.6％（Grade3以上19.2％）、ALT増加32.6％（同9.8％）、AST増加32.6％（同8.3％）が高頻度だった。後藤氏は「セルペルカチニブはRETの選択性が高いために全体的に毒性が低く、外来でも十分マネジメントは可能と考える。発疹をはじめとした過敏症が認められるケースがあったが、そうしたケースも休薬・減薬とステロイド投薬で対応できており、投薬中止例はほとんどなかった」と解説した。　最後に「今後1、2年で肺がんではHER2、KRAS、EGFRエクソン20挿入変異に対するTKIも臨床応用されるようになり、遺伝子解析と個別化医療がさらに一般的なものとなるだろう」とした。

　最近のStageIIAからIIIBの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術後の5年生存率は50％以下であり、その治療効果は十分とはいえず、何らかの追加治療が必要とされてきた。　1990年代から化学療法を用いた術前補助療法が行われてきたが、最近は免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が登場。周術期治療への可能性が期待されている。そこで、化学療法にICIを加えた周術期治療の有用性を検証するCheckMate 77T試験が現在進行しており、その概要が第62回日本肺癌学会学術集会において、神奈川県立がんセンターの伊藤宏之氏から紹介された。　StageIIIAのNSCLC患者46例を対象に、化学療法にニボルマブを併用する術前補助療法の後に手術を施行する第II相試験として、NADIM試験が実施された。その結果、残存するがん細胞の面積ががん組織中に占める割合が 10％以下の症例の割合を表すmajor pathological response（MPR）が83％、病理学的完全奏効（pCR）は59％との良好な成績を示し、18か月後の無増悪生存率は81％、全生存率は91％となっていた。この結果を受け、第III相試験としてCheckMate 77T試験がデザインされた。　CheckMate 77T試験は、切除可能なNSCLC患者を対象に、組織型に基づく化学療法にニボルマブ360mgまたはプラセボを加えた術前補助療法を行い、さらに術後補助療法としてニボルマブ480mgまたはプラセボを1年間投与する無作為化二重盲検第III相試験である。主要評価項目は盲検下独立中央評価委員会（BICR）による無イベント生存期間（EFS）、主な副次評価項目としてBICRによる全生存期間（OS）、pCR、およびMPR、安全性と忍容性などについても評価される。　対象は、切除可能なStage IIAからIIIBのNSCLCで、ECOG PS が0～1の患者。EGFR/ALK変異、脳転移、自己免疫疾患もしくはその疑いがある患者は除外された。　現在、日本を含む21ヵ国から115施設が参加し、2024年9月の修了を目指して試験が進行している。伊藤氏は、これまでICIは内科領域の治療で使われる薬剤であったが、今後は外科領域における周術期治療においても使用されるようになる可能性が高いとの期待を示した。

　積極的な治療を受けている固形がん患者では新型コロナウイルス感染症により予後が悪化するリスクが高く、また、化学療法を受けているがん患者ではBNT162b2 mRNAワクチン（Pfizer/BioNTech）による体液性応答が低下することが報告されている。今回、イスラエル・Hadassah Medical CenterのYakir Rottenberg氏らが、主に化学療法を受けた固形がん患者でのBNT162b2ワクチンの3回目（ブースター）接種後30日未満の体液性応答を調査したところ、ほとんどの症例でブースター接種後早期に抗体反応がみられたことがわかった。JAMA Oncology誌オンライン版2021年11月23日号に掲載。ブースター接種後にほぼすべてのがん患者で高い抗体価　本研究の対象は、Hadassah Medical Centerにおいて化学療法、生物学的製剤、免疫チェックポイント阻害薬、もしくはこれらの組み合わせで治療された固形がん患者で、BNT162b2ワクチンを2回接種していた患者。血液サンプルの採取日の中央値は、ブースター接種後13日（範囲：1～29）で、スパイクタンパク質結合抗体について分析した。　がん患者のブースター接種後の体液性応答を調査した主な結果は以下のとおり。・2021年8月15日～9月5日に37例がブースター接種後に血清学的検査を受けた。2回目接種とブースター接種との間隔の中央値は214日（範囲：172～229）、2回目接種と2回目接種後抗体測定の間隔の中央値は86日（範囲：30～203）だった。・年齢中央値は67歳（範囲：43～88）で、11例（30％）は転移がなく、19例（51％）は化学療法を受けていた。・1例（40代、dose-dense AC療法後パクリタキセル＋トラスツズマブ＋ペルツズマブによる術後補助療法中）を除いた患者が血清学的検査で陽性だった。さらに、化学療法の有無に関係なく、2回目接種後の反応が中程度または最小だったがん患者で、ほぼすべてのがん患者が高い抗体価を示し、有意に抗体価が増加した。・多重線形回帰の結果、2回目接種後の抗体価（p＜0.001）と高齢者（p＝0.03）がブースター接種後の高い抗体価と関連した。一方、性別、化学療法の有無、3回目接種と抗体検査の間隔との関連はみられなかった。

　腸内細菌叢の多様性は、固形がん患者の免疫チェックポイント阻害薬の有効性および生存改善に関連していた。　この研究は、全国的がんゲノムスクリーニングプロジェクトMONSTAR-SCREENのコホート3として行われたもの。国立がん研究センター東病院の洞澤 智至氏が第59回日本癌治療学会学術集会のプレナリーセッションで発表した。免疫チェックポイント阻害薬治療と腸内細菌叢の多様性はORRとPFSに有意に関連　対象は免疫チェックポイント阻害薬単独または併用療法を受けた固形がん患者で、2019年9月～2020年9月に登録された。治療直前に血液サンプルと糞便サンプルが採取され、腸内細菌叢などのバイオマーカーの状況と免疫チェックポイント阻害薬の有効性が解析されている。　評価項目は客観的奏効率（ORR）と無増悪生存期間（PFS）で、OTUスコア（Operational Taxonomic Unit：細菌叢を構成する菌種の数を表す）、MSI、血液中の腫瘍変異量（bTMB）、組織腫瘍変異量（tTMB）、といったバイオマーカーとの関係が評価された。OTUのカットオフ値は240以上、TMBのカットオフ値は10mt/Mbと定義されている。　腸内細菌叢などのバイオマーカーの状況と免疫チェックポイント阻害薬の有効性を解析した主な結果は以下のとおり。・データ入手可能な症例は167例であった。・がんの種類としては、頭頸部がん（43例）、悪性黒色腫（26例）、胃がん（25例）が多かった。・免疫チェックポイント阻害薬単剤治療を受けた症例は31例（19％）、免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法を受けた症例は136例（81％）であった。・単変量解析によるバイオマーカーとORRのオッズ比（OR）は、OTU高値が0.37（p＝0.01）、MSI高値が0.27（p＝0.16）、bTMB高値が0.57（p＝0.28）、tTMB高値が1.28（p＝0.86）と、OTUが唯一の独立因子であることが示された。・OTUとPFSの関係をみると、高OTU患者のPFSは8.6ヵ月、低OTU患者は2.6ヵ月、と高OTU患者で有意に長かった（ハザード比：0.48、95％CI：0.30〜0.78、p＝0.002）。　中間解析ではあるが、進行固形がん患者の免疫チェックポイント阻害薬治療において、腸内細菌叢の多様性は、ORRとPFSの成績に有意に関連していた。これらのデータは、免疫チェックポイント阻害薬の腫瘍横断的なバイオマーカーとしてのOTUの可能性を示すものだ、と洞澤氏は述べている。

　十二指腸がんは消化器がんの中で代表的な稀少がんとされ罹患率は低いものの、近年増加傾向がみられており、診断モダリティの進歩により今後さらに発見される機会が増加することが予想される。日本肝胆膵外科学会と日本胃癌学会の協力のもとガイドライン作成委員会が立ち上げられ、「十二指腸癌診療ガイドライン 2021年版」が2021年8月に刊行された。　これまで本邦では確立された十二指腸がんの診療ガイドラインはなく、エビデンスも不足しているため、日常診療では、各医師の経験に基づいて胃がんや大腸がんに準じた治療が行われてきた。本ガイドラインでは、診断アルゴリズム（無症状/有症状）、治療アルゴリズム（切除可能/切除不能・再発）が示されたほか、「診断・内視鏡治療」「外科治療」「内視鏡・外科治療」「薬物療法」についてそれぞれClinical Questionが設けられ、推奨が示されている。　掲載されているClinical Questionは以下のとおり。＜診断・内視鏡治療＞CQ1-1 十二指腸癌の疫学についてCQ1-2 十二指腸癌のリスクは何か？CQ2-1 十二指腸腺腫は治療対象か？CQ2-2 十二指腸腫瘍における腺腫と癌の鑑別をどのように行うか？CQ3-1 粘膜内癌と粘膜下層癌の鑑別には何が推奨されるか？CQ3-2 遠隔転移診断に何が推奨されるか？CQ4-1 十二指腸腫瘍に対する各種内視鏡治療の適応基準は何か？CQ4-2 各種内視鏡治療の術者・施設要件は何か？CQ5 表在性非乳頭部十二指腸上皮性腫瘍に対する内視鏡治療後の偶発症予防は推奨されるか？CQ6-1 内視鏡治療後に外科的治療を行う推奨基準は何か？CQ6-2 内視鏡治療後局所再発ならびに異時性多発の早期発見のために、内視鏡によるサーベイランスは推奨されるか？＜外科治療＞CQ1 十二指腸癌に対する外科的治療においてリンパ節郭清は推奨されるか？CQ2 深達度や占居部位を考慮し、膵頭十二指腸切除術以外の術式を行うことは推奨されるか？CQ3 十二指腸癌外科切除後の再発診断にはどのようなフォローアップが推奨されるか？＜内視鏡・外科治療＞CQ1 閉塞症状を伴う切除不能十二指腸癌に対する消化管吻合術や内視鏡的ステント挿入は推奨されるか？＜薬物療法＞CQ1 切除可能十二指腸癌を含む小腸癌に周術期補助療法を行うことは推奨されるか？CQ2 切除不能・再発十二指腸癌を含む小腸癌にMSI検査、HER2検査、RAS遺伝子検査は推奨されるか？CQ3 切除不能・再発十二指腸癌を含む小腸癌に全身薬物療法は推奨されるか？CQ4 切除不能・再発十二指腸癌を含む小腸癌に免疫チェックポイント阻害薬は推奨されるか？十二指腸癌診療ガイドライン 2021年版編集：十二指腸癌診療ガイドライン作成委員会定価：3,300円（税込）発行：金原出版発行日：2021年8月5日金原出版サイト

レポーター紹介2021年のESMOは、9月16日から21日まで、フランスのパリで開催されましたが、いまだCovid-19感染が世界的に終息していない状況を反映し、完全バーチャルの形式でした。発表形式は、Presidential Symposium、Proffered Paper session、Mini Oral session、e-Posterとして発表され、泌尿器領域からも各セッションで注目演題が並びました。LBA5 mHSPCにおけるUp frontアビラテロン療法の第III相試験：PEACE-1試験A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Fizazi K, et al. Presidential Symposium 2.PEACE-1試験は、フランスを中心として実施された国際共同第III相試験で、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）に対する初回治療として標準治療にアビラテロン（Abi）1,000mg＋プレドニゾロン10mgを加えることと、局所放射線照射74Gy/37frを加えることの効果を検証する2×2のFactorial designで計画されました。2013年から2018年まで登録を行った試験であり、途中の2015年にUpfrontでのドセタキセル（DTX）のエビデンスが報告されるという大きなパラダイムシフトがありました。そのため試験デザインは、標準治療が2015年まではアンドロゲン除去療法（ADT）のみであったのに対し、2015年からはADT＋DTX 75mg/m2×6回が追加できることに、変更されました。Abiを加えた群とAbiなしの群を比較したデータの報告は、6月に行われた米国臨床腫瘍学会（ASCO）で無増悪生存期間（PFS）が報告されましたが、今回のESMOでは全生存期間（OS）の結果が初めて報告されました。標準治療がADT＋DTXであった症例の患者背景は、各群バランスよく臓器転移が10％強、High burdenは60％強でした。PFSはすでに報告があったとおり、radiologic PFSは中央値4.5年と2.0年、ハザード比[HR]： 0.50、95％信頼区間[CI]： 0.40～0.62、p＜0.0001であり、あらかじめ設定された両側α＝0.001を下回り、有意にAbiの追加が優れていました。OSの解析には両側α＝0.049が設定され、全体集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は5.7年と4.7年、HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.030でした。また、標準治療がADT＋DTXであった集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は到達せずと4.4年、HR：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.017であり、OSでも優越性が示されました。興味深いことに、サブグループ解析ではHigh volume症例においては、HR：0.72、95％CI：0.55～0.95、p＝0.019と差が維持されるのに対し、Low volume症例においては、HR：0.83、95％CI：0.50～1.38、p＝0.66と差がなくなる方向にシフトしていました。Low volumeではとくにイベント数が少ないため解釈には注意が必要ではありますが、少なくともHigh volumeでのADT＋DTX＋Abiは、既報の中で最も長いOS中央値を報告しており、もはやこれが標準治療ではないかと演者は締めくくりました。日本では、UpfrontでのDTXに関し本年8月に添付文書の改訂が行われ、ようやく保険上使用可能になりました。Abiを併用することが可能かどうかは未知数ですが、High volume症例へのUpfront療法の有用性は強く意識せざるを得ない結果だと思います。652O 筋層浸潤性膀胱がんに対する周術期化学療法dd-MVAC vs. GCの第III相試験：VESPER試験Dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin（dd-MVAC）or gemcitabine and cisplatin（GC）as perioperative chemotherapy for patients with muscle-invasive bladder cancer（MIBC）: Results of the GETUG/AFU VESPER V05 phase III trial.Pfister C, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 1.dd-MVAC療法は、メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2を2週間ごとに繰り返す、顆粒球コロニー形成刺激因子 （G-CSF）を用いたIntensiveなレジメンであり、転移性膀胱がんではGC療法と同等の効果が報告されています。GC療法は転移再発の膀胱がんにおいては4週サイクルで用いられますが、Intensiveなレジメンとしてゲムシタビン1,250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1を3週ごとに繰り返すレジメンも海外では用いられています（日本のゲムシタビンの保険承認用量は1,000mg/m2であることに注意）。周術期治療は、強度を上げることで生存の改善が望まれていますが、VESPER試験はそれに一定の答えを与えてくれる、重要なランダム化比較第III相試験です。2013年から2018年にかけてフランスの28施設で登録された試験であり、Primary endpointは3年PFSでした。術前治療の場合はT2以上N0M0、術後治療の場合はpT2以上かpN＋でM0の症例を対象とし、dd-MVAC療法 6サイクルとGC療法4サイクルに1：1に割り付けました。GC群（N＝245）とdd-MVAC群（N＝248）の患者背景は、おおよそ同じではありましたが、術後化学療法ではN＋がGC群に若干多く73％と60％でしたが、T3/4は27％と40％でありdd-MVAC群に多いようでした。また術前化学療法ではT2は95％と90％でGC群に若干多く、T4は1.8％と4.1％でdd-MVAC群に若干多いという偏りが見られました。有意差があったかどうかは言及がありませんでした。3年PFSは両群とも中央値に達さず、HR：0.77、95％CI：0.57～1.02、p＝0.066でdd-MVAC群が上回るKaplan-Meier曲線でした。術前化学療法例に限ると、HR：0.70、95％CI：0.51～0.96、p＝0.025と、dd-MVAC群の効果が際立つ結果でした。また今回の報告で初めてOSのデータが提示されました。全体集団ではOSのHRは0.74、95％CI：0.55～1.00、術前化学療法例ではHR：0.66、95％CI：0.47～0.92でdd-MVAC群が上回っていました。試験全体のPrimary endpointがPFSであることを鑑みると、Negativeな結果であり、周術期治療においてdd-MVAC療法のGC療法に対する優越性は示せなかったという結論になると思います。しかしながら、演者の論調もDiscussantの話しぶりも、術前化学療法にはdd-MVAC療法がより優れているのが明らかになったと解釈しており、論点はdd-MVAC療法を6サイクル行うか4サイクルで手術に行くか？ という別の次元の問題がトピックになっていました。術前治療の効果を最大限高めることを目標にする場合は、明日からの診療はdd-MVAC療法となると思います。個人的な感想ですが、今回の報告からは安全性の情報は省かれていたことや、統計設定とその解釈についての情報はなかったことから、論文化を待って再度吟味したいと考えています。LBA29 転移性腎細胞がん1次治療のイピリムマブ＋ニボルマブ療法の投与スケジュール変更の安全性と効果を検討するランダム化第II相試験：PRISM試験Nivolumab in combination with alternatively scheduled ipilimumab in first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma: A randomized phase II trial （PRISM）.Vasudev N, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 2.CheckMate-214試験において、転移性淡明腎細胞がんのIntermediate/Poorリスク例におけるイピリムマブ＋ニボルマブ療法は、スニチニブ単剤と比較しOSの延長が報告され、現在標準的な治療となっています。イピリムマブとニボルマブの併用により、重篤な免疫関連有害事象は47％で発生し、22％は治療中止に至ると報告されています。PRISM試験は、英国で行われた多施設共同ランダム化第II相試験であり、イピリムマブ＋ニボルマブの投与スケジュールを3週間ごとと3ヵ月ごとに1：2に割り付け比較しました。標準治療群（N＝64）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3週ごとで4回投与後、ニボルマブ480mgを4週ごとで継続します。試験治療群（N＝128）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3ヵ月ごとで4回投与、ニボルマブ240mgを最初の3ヵ月は2週ごと、次の3ヵ月以降は480mgを4週ごとで投与します。Primary endpointは、12ヵ月以内のGrade 3/4有害事象の比較であり、Secondary endpointはその他の有害事象、PFS、客観的奏効率（ORR）、OS、Quality of life；QOLでした。両群の患者背景は、バランスが取れており、追跡期間中央値は19.7ヵ月でした。Primary endpointのGrade 3/4の治療関連有害事象は、試験治療群で32.8%、試験治療群で53.1%、オッズ比0.43、90%CI：0.25～0.72、p＝0.0075であり、試験治療群で安全性が上回っていました。とくに両群に違いが見られた有害事象は、関節痛（1.6% vs.7.8%）、大腸炎（3.9% vs.6.3%）、リパーゼ上昇（1.6% vs.9.4%）、下垂体機能低下症（0.8% vs.3.1%）であり、治療中止に至った症例はそれぞれ22.7%と39.1%でした。PFS中央値はmodified Intention to Treat；ITT（1回以上の治療を行った患者）では、試験治療群で10.8ヵ月、標準治療群で9.8ヵ月であり、Kaplan-Meyer曲線はほぼ重なっていました。Intermediate/Poorリスク群でのPFS曲線や、全体集団でのOS曲線も同様であり、2群の治療の効果は互角と読み取れました。本研究により、イピリムマブを3ヵ月ごとに投与するスケジュールは、効果を損なわず安全性が向上することが示されました。イピリムマブ＋ニボルマブ療法の最適な治療のスケジュールはまだ探索の余地があることが示唆されます。654MO 集合管がんに対するカボザンチニブの第II相試験：BONSAI試験A phase II prospective trial of frontline cabozantinib in metastatic collecting ducts renal cell carcinoma: The BONSAI trial （Meeturo 2）Procopio G, et al. Mini Oral session - Genitourinary tumours, non-prostate.イタリアのがんセンターで行われた単施設の単群第II相試験で、標準治療のない転移性集合管がんに対する1次薬物療法として、カボザンチニブ60mg連日内服を実施しその効果と安全性を報告しました。統計設定はSimonの2ステージデザインで行われ、1stステージでは2/9例、2ndステージでは6/14例の奏効で有効性を判断することになっていました。2018年1月から2020年11月にかけて25例を登録し23例で治療が行われました。年齢中央値は66歳、19例が男性でした。追跡期間中央値8ヵ月時点において、奏効は8/23例で認められORR 35％、PFS中央値は6ヵ月でした。有害事象は全例でGrade 1/2の毒性が見られ、頻度の高いものは倦怠感43％、甲状腺機能低下症28％、口腔粘膜炎28％、食思不振26％、手足症候群13％などでした。DNAシークエンスを行った結果、奏効例には脱ユビキチン関連遺伝子、細胞間伝達関連遺伝子、TGF-βシグナル伝達関連遺伝子が認められていました。本研究の結果、集合管がんにおいてカボザンチニブは有効な治療選択肢であることが示されました。演者のProcopio氏はさらに、これら遺伝子プロファイルの結果、カボザンチニブのような血管新生阻害薬や、免疫チェックポイント阻害薬、あるいは化学療法が適しているのかを個別に治療選択する臨床試験（CICERONE試験）も始めていると報告しました。日本において腎細胞がんに対するカボザンチニブは、保険適用となっています。集合管がんの治療は、尿路上皮がんとして治療されたり腎細胞がんとして治療されたりしていますが、本研究の報告は治療選択の参考になるものと思われます。

レポーター紹介2021年のESMOは、6月のASCO、8月のWCLCに続く9月開催ということもあり、肺がん領域では大きなインパクトのある発表はないと思われましたが、重要な試験のアップデート、EGFR-TKIや免疫チェックポイント阻害薬の耐性後の治療開発、希少ドライバー変異に対する新薬や、がん免疫療法の第III相試験など、新たな知見の報告が多くありました。今回はその中から、とくに実臨床や近い将来に影響すると思われる演題について概括します。WJOG9717L試験EGFR遺伝子変異陽性、未治療進行再発、非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを標準治療に、オシメルチニブ＋ベバシズマブの優越性を評価した無作為化第II相試験である。活性型EGFR遺伝子変異タイプの割合や約2割の術後再発症例を含むなど、患者背景は同じ対象の過去の試験と同様であった。122例が登録され1：1に割り付けられた。主要評価項目は中央判定による無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は主治医判定のPFS、全生存期間、奏効割合が設定されている。第1世代のEGFR-TKIであるエルロチニブにベバシズマブ（BEV）を併用することでPFS延長効果が第III相試験で示されており、オシメルチニブにBEVを併用することでPFSのさらなる延長効果に大きな期待が集まっていた試験である。BEV併用効果を示すことができなかった本試験の結果は、BEV併用群のPFS中央値22.1ヵ月、オシメルチニブ単剤群20.2ヵ月であった。生存曲線を見ると、治療開始早期から離れていたが24ヵ月あたりでほぼ重なってしまい、ハザード比0.862（95％信頼区間0.531～1.397）という結果だった。医師判定による結果も同様で、BEV併用群24.3ヵ月、オシメルチニブ単剤群17.1ヵ月であり、ハザード比0.801（95％信頼区間0.504～1.272）で差がなかった。サブ解析では、喫煙歴のある集団、del19の集団で併用群のPFSが良い傾向が認められた。奏効率は、BEV併用群82％、オシメルチニブ単剤群86％で同等であるが、Waterfall plotでは併用群は全例で縮小が認められた。しかし、血管新生阻害薬併用時に見られる腫瘍縮小の深さは見られなかった。有害事象で1つ興味深い結果があった。併用群でオシメルチニブに関連する肺臓炎発症頻度が少ないことである。オシメルチニブ単剤群18.3％、併用群3.3％であり、肺臓炎発症リスクを低減させる可能性が示唆される。この傾向は血管新生阻害薬併用の他試験でも見られている。本試験以外に、オシメルチニブにBEVを併用した試験は、T790M遺伝子変異陽性既治療症例を対象に実施された比較試験が2つあり（BOOSTER、WJOG8715L）、いずれも併用によるPFS延長効果を示すことができていない。血管新生阻害薬併用は単純ではなく、EGFR変異タイプ、胸水貯留や間質性肺炎の懸念など、使いどころを考える必要がある。DESTINY-Lung01試験HER2を標的としたADC（Antibody Drug Conjugate活性を：抗体薬物複合体）トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）の第II相試験である。本試験には、標的とするHER2の免疫染色による、HER2過剰発現、またはHER2遺伝子変異を対象とした2つのコホートがある。2020年のASCOでHER2遺伝子変異陽性非小細胞肺がん42例の中間解析結果が発表されたが、今回は91例の結果が発表された。主要評価項目は独立評価による奏効割合である。観察期間中央値は13.1ヵ月、年齢中央値60歳、36.3％に脳転移を有し、変異部位はキナーゼドメインが93.4％であった。ほぼ全例が標準治療を受けた既治療例で、HER2-TKI既治療例も一部いた。解析時、15例（16.5％）が治療継続していた。CR 1.1％を含む、54.9％の奏効割合、病勢制御率は92.3％。HER2変異部位、蛋白発現や遺伝子増幅レベル、TKI既治療の有無に関係なく奏効していた。PFS中央値は8.2ヵ月、生存期間中央値は17.8ヵ月で、標準治療後の成績として有望な結果である。有害事象において特筆すべきは間質性肺疾患（ILD）である。24例（26.4％）に薬剤関連のILDが発現し、多く（75％）はGrade1/2であるが、死亡2例（2.2％）を認めた。細胞傷害性抗がん剤がリンカーで結合している薬剤のため、30％を超える消化器毒性と骨髄抑制の発現があり、50％を超える嘔気と倦怠感が最も多い減量理由であった。RET阻害薬が最近承認され、KRAS阻害薬は承認申請中であり、希少ドライバー変異に対する分子標的治療薬が臨床に届き始めた。HER2を標的にする阻害薬はなく、この試験結果から間違いなく期待される薬剤であるが、リスクベネフィットを考慮する必要がある。本研究は発表と同時にNEJM誌に掲載されている。ZENITH20試験（コホート4）HER2エクソン20挿入変異陽性、未治療の非小細胞肺がんを対象にした、経口の汎HERチロシンキナーゼ阻害薬poziotinibの第II相試験である。EGFRとHER2のエクソン20の挿入変異は、非小細胞肺がんにおいてそれぞれ約2～4％に認められ、変異全体の約10％を占めている。またエクソン20挿入変異は既存のTKIに対して耐性を示すことが知られている。HER2エクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対し有効な治療はない。本試験には7つのコホートがあり、主に既治療・未治療、EGFR・HER2のそれぞれに対する有効性を検討している。今回のコホートでは、最初の48例にpoziotinib 16mgを1日1回経口投与、以後登録される被験者には8mgが1日2回投与された。年齢中央値は60歳で肺がん試験では比較的若い。未治療48例中21例が奏効し、奏効率43.8％（95％信頼区間：29.5～58.8）であり、主要評価項目を達成した。PFS中央値は5.6ヵ月、そのうち26％の症例はPFSが12ヵ月を超えて持続していた。有害事象は、下痢（83％）、口内炎（81％）、皮疹（69％）、爪囲炎（46％）が認められ、投与中断割合88％、減量割合77％で治療中止割合は13％、と既存の第2世代EGFR-TKIと同程度であり、毒性がやや強いと思われる。治療薬がないドライバー変異に対する新規治療として有効性を示しているが、初回治療成績として臨床的に意義のある有効性とは言い難い。IMpower010試験完全切除された術後IBからIIIA期（UICC第7版）の非小細胞肺がんで、術後化学療法を最大で4サイクル受けた患者を対象に、アテゾリズマブを16サイクル投与する試験治療を経過観察と比較した第III相試験である。PD-L1（SP263）発現陽性54.6％、EGFRまたはALK遺伝子陽性例14.9％が含まれていた。無病生存期間（DFS）を主要評価項目とした中間解析の結果がすでにASCO2021で発表されており、アテゾリズマブは経過観察に比べて、再発または死亡リスクを34％低下させた（ハザード比：0.66、95％信頼区間0.50～0.88）。ASCO、WCLCでの発表に続く今回は、再発の詳細と再発後の治療についての発表で、少しずつ試験の全貌が明らかになってきている。再発率は、PD-L1 TC 1％以上でII～IIIA期の集団で、アテゾリズマブ群29.4％、経過観察群44.7％であった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団では33.3％と43.0％、ITT集団（IB～IIIA期）では30.8％と40.8％であった。再発形式は局所または遠隔のみ、その両方と中枢神経再発別で比較しているが、2群間で大きな差はない。再発形式は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期の集団で、局所領域のみの再発はアテゾリズマブ群47.9％、経過観察群41.2％、遠隔再発のみは38.4％と39.2％、局所と遠隔再発は12.3％と16.7％、中枢神経再発のみは11.0％と11.8％だった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団やITT集団でも、再発形式、その割合はほとんど一緒であり、2群間に大きな差はなかった。無作為化から再発までの期間は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期集団でアテゾリズマブ群のほうが経過観察群より長く、中央値がそれぞれ、アテゾリズマブ群17.6ヵ月（0.7～42.3ヵ月）、経過観察群10.9ヵ月（1.3～37.3ヵ月）であった。また、同集団の再発形式別に見た再発までの期間は、いずれもアテゾリズマブ群のほうが長かった。しかし、無作為化されたII～IIIA期の集団やITT集団では、2群間の再発までの期間中央値は差が小さかった。再発後の治療においても外科治療、放射線治療、化学療法いずれも2群ともほとんど同じ割合であり、免疫療法を受けた割合は経過観察群（35.3％）で、アテゾリズマブ群（11.0％）より多かった。アテゾリズマブ群の再発に関しては経過観察群と比べて特徴のある因子はなく、局所から脳転移などの遠隔転移まで、満遍なく制御していることでDFS延長効果を示した結果であった。また、PD-L1発現50％以上の強発現集団では、DFSのハザード比は0.43と報告されている。現在、アテゾリズマブは術後化学療法に対して承認申請を行っている。本試験の観察期間中央値が32ヵ月であり、生存曲線もテイルプラトーが見られておらず、本当の意味での術後治療の有効性を見極めるためにはもうしばらく時間が要りそうである。IMpower010試験のデータは、Lancet誌に掲載されている。PACIFIC-R Real-World Study切除不能III期非小細胞肺がんを対象として、根治的同時化学放射線療法（CRT）後にデュルバルマブ維持療法を1年間投与する治療を、プラセボと比較して検証したPACIFIC試験のリアルワールドデータである。今年のASCO2021でデュルバルマブ投与による5年生存割合40％と長期生存改善効果が報告され、切除不能III期の予後を大きく改善しているが、試験データがこの1つしかない。良好な治療成績を示したPACIFIC試験だが、プラセボ群の治療成績も良い。そのため、試験に登録された対象全体が全身状態を含め条件の良い症例であると考えられ、患者背景もさまざまな実臨床で治験と同様の成績が証明できるのか疑問があった。この試験は、PACIFICレジメンの実臨床における有効性を後ろ向きに評価した観察研究である。11ヵ国、29施設から登録された1,399例が解析対象となった。患者背景は年齢中央値66歳、StageIIIA 43.2％、扁平上皮がん35.5％、CRT同時併用は76.6％、PD-L1≧1％は72.5％であった。放射線治療終了からデュルバルマブ投与までの期間中央値は56日、デュルバルマブ投与回数中央値22回、PFS中央値は21.7ヵ月で治験成績（16.9ヵ月）より良好であった。デュルバルマブ投与完遂率47.1％、有害事象による中止率16.7％、PDによる中止率26.9％も治験と同様であった。切除不能III期非小細胞肺がんに対するCRT後のデュルバルマブ維持療法の有用性は、リアルワールドでも裏付けられた結果といえる。CASPIAN試験進展型小細胞肺がんを対象に、プラチナ＋エトポシドを標準治療とし、デュルバルマブの併用、デュルバルマブ＋tremelimumabの併用をそれぞれ評価した第III相試験である。主要評価項目である全生存期間の延長効果がデュルバルマブの上乗せによって示され、肺がん診療ガイドラインで推奨されている。最近、Lancet Oncology誌に掲載された2年フォローアップ解析の生存データの報告も新しい。今回の発表では、追跡期間中央値39.4ヵ月の3年生存割合のアップデート結果が示された。進展型小細胞肺がんで3年生存まで解析するのは珍しい。報告された生存に関する解析では、両群のハザード比が0.71、95％信頼区間0.60～0.86、3年生存割合が試験治療群17.6％、標準治療群5.8％という結果で、生存曲線の開きを維持しつつ、3年生存率の差が3倍になりテイルプラトーも見られた。小細胞肺がんにおいても免疫チェックポイント阻害薬の上乗せによる長期生存効果が確認できたが、非小細胞肺がんと違い、有望なバイオマーカーがなく、開発に期待したい。CheckMate-743試験切除不能進行、未治療悪性胸膜中皮腫の1次治療に対して、ニボルマブとイピリムマブ併用療法の試験治療を、標準化学療法であるペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンと比較した第III相試験である。観察期間中央値29.7ヵ月で実施された事前指定の中間解析においてハザード比0.74（96.6％信頼区間：0.60～0.91、p＝0.0020）と、ニボルマブとイピリムマブ併用療法による生存延長効果が示されているが、今回、観察期間中央値43.1ヵ月の3年長期生存結果と探索的バイオマーカーの解析結果が発表された。生存期間中央値は、ニボルマブとイピリムマブ併用群18.1ヵ月、標準治療群14.1ヵ月でハザード比0.73（95％信頼区間0.61～0.87）であった。3年生存割合は、23％と15％で、少しずつ年次生存率の差は小さくなっている。生存曲線はしっかり離れているがテイルプラトーは見え始めたような印象である。腫瘍組織のRNAシークエンスを用いてCD8A、STAT-1、LAG-3、PD-L1の4遺伝子の発現スコア、TMB、LIPI（Lung immune prognostic index、好中球/リンパ球比とLDHから算出される）と生存の関連が解析された。ニボルマブとイピリムマブ治療を受けた集団において、4遺伝子の発現スコアが高い集団で生存が良かった（21.8ヵ月vs.16.8ヵ月）。一方、化学療法群ではスコアによって生存に差がなかった。TMBやLIPIスコアに関係なく、ニボルマブとイピリムマブ群の生存が良い傾向が示された。WJOG9616L試験PD-1（L1）抗体が有効であった進行再発非小細胞肺がんに対して、ニボルマブ投与の有効性を検討した第II相試験である。主要評価項目は奏効割合、副次評価項目は無増悪生存期間、全生存期間などとなっている。標準治療を受けた既治療進行肺がんでは、前治療で奏効が得られた抗がん剤の再投与による治療は、比較的広く受け入れられている。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の再投与の有効性は、症例報告で散見されている程度である。対象は、CR、PRもしくは6ヵ月以上のSDの臨床的有効性が得られ、その後に増悪し、最終投与から60日以上経過している61症例で、59例で有効性が解析された。奏効割合は8.5％、無増悪生存期間中央値2.6ヵ月、全生存期間中央値は11.0ヵ月だった。診断時のPD-L1発現や前治療ICIの効果（41例がCRまたはPR）と有効性は関連性がなかった。ICI無効後のリチャレンジの有効性はない結果となったが、irAEなどで中止後の再投与とは違うと思われる。おわりに今回取り上げた演題以外にも知っていただきたい発表がたくさんありますが、臨床に反映できる内容が良いと考えて演題を選び概括させていただきました。まずはこのレポートが、多くの先生方に読んでいただき、今の臨床に役立つ内容になっていれば幸いです。

　未治療の切除不能転移大腸がん（mCRC）に対し、FOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BEV）＋アテゾリズマブはFOLFOXIRI＋BEVと比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが、Gruppo Oncologico del Nord-Ovest（GONO）グループによる「AtezoTRIBE試験」で示された。イタリア・ピサ大学のChiara Cremolini氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。AtezoTRIBE試験で1次治療におけるアテゾリズマブ追加による予後を検証　AtezoTRIBE試験はGONOによる無作為化非盲検第II相試験で、mCRCの1次治療における第1選択であるFOLFOXIRI＋BEVに、抗PD-L1抗体のアテゾリズマブを併用することにより、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）/DNAミスマッチ修復欠損（dMMR）の有無にかかわらず患者の予後を改善できるかを検証したもの。　　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、DNAミスマッチ修復欠損のない（pMMR）mCRCには有効性が認められていないが、化学療法＋BEVを併用することでICIに対する感受性が高まる可能性が示唆されていた。・対象：18～75歳で未治療の切除不能mCRC患者（18～70歳：PS≦2、71～75歳：PS 0）・試験群：FOLFOXIRI＋BEV＋アテゾリズマブ（最大8サイクル）→維持療法5FU/LV＋BEV＋アテゾリズマブ・対照群：FOLFOXIRI＋BEV（最大8サイクル）→維持療法5FU/LV＋BEV・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］安全性、奏効率（ORR）、全生存期間　AtezoTRIBE試験の主な結果は以下のとおり。・2018年11月～2020年2月に、イタリアの22施設で218例が組み入れられた（対照群73例/アテゾリズマブ群145例）。・Grade3/4の有害事象の発現率に両群で差はなかった。免疫関連有害事象の発現率は対照群/アテゾリズマブ群で全Gradeが12％/27％、Grade3/4が1％/3％であった。・観察期間中央値19.9ヵ月におけるPFS中央値はアテゾリズマブ群13.1ヵ月、対照群11.5ヵ月であり、主要評価項目を達成した（HR：0.69、80％CI：0.56～0.85、p＝0.012）。・ORRは、アテゾリズマブ群59％、対照群64％で両群に差はなかった（オッズ比[OR]：0.78、80％CI：0.54～1.15、p＝0.412）。・PFSのサブグループ解析では、概してアテゾリズマブ群が良好であった。・dMMRサブグループのPFS中央値は、アテゾリズマブ群で未到達、対照群では6.6ヵ月、とアテゾリズマ群で有意に延長した（HR：0.11、80％CI：0.14～0.35、p＝0.002）。・pMMRサブグループでも、アテゾリズマブ群でPFSの有意な延長が認められた（12.9ヵ月対11.4ヵ月、HR：0.78、80％CI：0.62～0.97、p＝0.071、有意水準p＝0.10）。　Cremolini氏はAtezoTRIBE試験を、「mCRCの1次治療として、FOLFOXIRI＋BEVにアテゾリズマブを追加することでPFSが有意に延長し、主要評価項目が達成された。dMMRだけではなく、pMMR患者でもアテゾリズマブの追加による有意なベネフィットが得られた」とまとめた。（2021年10月14日　記事を修正いたしました）

　ルテチウム177-PSMA-617（LuPSMA）とペムブロリズマブの併用療法が、転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対して良好な効果と安全性を示すことが、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのShahneen Sandhu氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。　今回のPRINCE試験は第I相b試験であり、試験薬のLuPSMAは、すでに欧米で承認され、その放射線による殺細胞作用と免疫チェックポイント阻害薬の併用効果が期待されていた。・対象：エンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド、ドセタキセルの治療歴を有し、画像上PSMAの高発現が確認され、測定可能病変があるmCRPC・試験群：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと最大35サイクル（2年間）まで＋LuPSMA 6週ごと最大6サイクル投与・評価項目［主要評価項目］PSA値を50%以上低下させる割合（P-RR）、安全性［副次評価項目］画像評価による無増悪生存期間（rPFS）、PSA上昇をイベントとした無増悪生存期間（P-PFS）、全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・登録症例数は37例、年齢中央値72歳、グリソンスコア8以上が62％、全例でエンザルタミドかアビラテロンの前治療があり、ドセタキセル治療歴ありも70%であった。・一般的な有害事象は、Grade1/2が、口腔乾燥76％、全身倦怠感43％、発疹25％など。血液毒性は血小板減少14％、貧血8％、好中球減少3％などであった。・Grade3の免疫関連有害事象として、大腸炎2例、膵炎、腎炎、糖尿病、筋無力症などがそれぞれ1例ずつ報告された。・追跡期間中央値38週時点のP-RRは73％であった。・治療開始から12週時点で、PSMAが発現なく血中循環腫瘍細胞（CTC）の検出がなかった症例は61%であった。・24週時点でのrPFS率は65%、P-PFS率は68%であった。　演者は最後に「ペムブロリズマブの生存に対する寄与を評価するためにはさらなる追跡期間が必要であり、腫瘍環境の精査にはバイオマーカーの評価も必要である」と結んだ。

　プラチナベース化学療法で進行した2〜3次治療の非小細胞肺がん（NSCLC）におけるplinabulinとドセタキセルの併用の有用性を評価した国際無作為化第III相試験DUBLIN-3の初回解析が欧州臨床腫瘍学会（ESMO COngress2021）で発表された。その結果、plinabulinとドセタキセルは当該対象患者に対する有効性と良好な安全性を示した。　EGFR変異のないNSCLC、1次治療のスタンダードがPD-（L）1阻害薬となった現在、2次治療の主体はドセタキセルベースの化学療法である。しかし、ドセタキセルの効果は限定的であり、好中球減少の懸念も拭えず、2次治療にはアンメットニーズがある。　plinabulinはファースト・イン・クラスの免疫調整微小管結合薬（Selective Immunomoduliting Mictorotubule Binding agent, SINMBA）である。同剤は、微小管のチューブリンβサブユニットを結合し、樹状細胞を成熟化させ、T細胞の増殖を促進して免疫腫瘍反応の適正化する。・対象：1〜2ラインのプラチナ化学療法で進行したNSCLC（EGFR野生型、免疫チェックポイント阻害薬の前治療は許容）・試験薬群：plinabulin（30mg/m2 Day1）＋ドセタキセル（70mg/m2 Day1、8）（PD群 278例）・対照薬群：ドセタキセル（70mg/m2 Day1、8）（D群 281例）・評価項目［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］全奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS)、第1サイクル8日目のGrade4の好中球減少、24および36ヵ月OS率、奏効期間（DoR）、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、PD群10.5ヵ月に対し、D群9.4ヵ月で、主要評価項目を達成した（HR：0.82、95％CI：0.67〜0.99、p＝0.0399）。24ヵ月OS率は22.13％対12.51％であった。・PFS中央値は、PD群6.0に対し、D群4.4ヵ月であった（HR：0.76、95％CI：0.63〜0.93）。・ORRは、PD群12.23％に対し、D群では6.76％であった（p＝0.0275）。・第1サイクル8日目のGrade4の好中球減少はPD群で5.26％に対し、D群では27.8％と、PD群で有意に少なかった（p＜0.0001）。・PD群の有害事象発現率は全Gradeで56.9％、Grade3/4では27.4％であった。　発表者は、plinabulinとドセタキセルの併用は、NSCLC2/3次治療において、良好な効果と安全性を示すとともに、plinabulinの骨髄保護作用がGrade4の好中球現象を減少させた、と述べている。　plinabulinとドセタキセルの併用は、NSCLC2/3次治療としての可能性を示唆したと言えるだろう。

　米国食品医薬品局（FDA）の迅速承認を受けたがん治療薬の適応症は、法令で定められた承認後確認試験で有効性の主要エンドポイントの改善が得られなかった場合であっても、3分の1が添付文書に正式なFDAの承認を得たものとして記載され、数年にわたり診療ガイドラインで推奨されたままの薬剤もあることが、カナダ・クイーンズ大学のBishal Gyawali氏らの調査で示された。研究の詳細は、BMJ誌2021年9月8日号で報告された。承認後確認試験で否定的な迅速承認薬の後ろ向き観察研究　研究グループは、FDAの迅速承認を受けたものの、承認後確認試験で主要エンドポイントの改善が得られなかったがん治療薬の規制上の取り扱いを調査し、承認後確認試験の否定的な結果が診療ガイドラインでの推奨にどの程度影響を及ぼしているかを評価する目的で、後ろ向き観察研究を実施した（米国・Arnold Venturesの助成を受けた）。　FDAのDrugs@FDAデータベースを用いて、2020年12月までに迅速承認を受けたすべてのがん治療薬が系統的に検索された。また、FDAのPostmarketing Requirements and Commitmentsデータベースを検索し、これらの薬剤の適応症について、法令で定められた承認後確認試験の結果が調査された。　規制措置や確認試験の否定的な結果が臨床現場に及ぼす影響を評価するために、迅速承認された各薬剤の適応症について、全米包括的がんネットワーク（NCCN）の診療ガイドラインにおける、2021年5月の時点での推奨状況の確認が行われた。自主的に撤回は61％、1項目はFDAが承認を取り消し　迅速承認を受けたが承認後確認試験で主要エンドポイントが改善されなかったがん治療薬とその適応症として、10剤の18項目（免疫チェックポイント阻害薬 11項目、モノクローナル抗体 4項目、分子標的薬、化学療法薬、抗体薬物複合体 各1項目）が特定された。　18項目のうち、11項目（61％）が製薬会社によって自主的に撤回され、1項目（HER2陰性乳がんのベバシズマブ）はFDAにより承認を取り消されていた。11項目の自主的撤回のうち6項目は2021年に行われていた。また、18項目のうち残りの6項目（33％）は、添付文書に適応と記載された状態だった。　一方、NCCNガイドラインでは、承認の自主的撤回および取り消し後も一定の頻度で、これらの薬剤が高いレベルで推奨されており、1項目（PD-L1陽性トリプルネガティブ乳がんのアテゾリズマブ）がカテゴリー1（高レベルのエビデンスに基づき、NCCNの統一したコンセンサスがある）、7項目はカテゴリー2A（比較的低レベルのエビデンスに基づき、NCCNの統一したコンセンサスがある）であった。　著者は、「これらの知見は、迅速承認の行程を支える速度とエビデンスの妥結点が達成されていないことを表している。最近の規制措置の動きからは、FDAがこのような状況に多大な注意を払ってきたことがうかがわれるが、FDAが承認したすべての薬剤が患者にとって安全で有効であることを示すには、迅速承認の行程の新たなガイダンスと改革が求められる」としている。

　外科的に切除不能な進行・再発または転移のある食道扁平上皮がんに対して、一般的には放射線・化学療法が行われている。このうち化学療法に関しては30年前からフルオロウラシルとシスプラチン等のプラチナ製剤の併用療法（FP療法）が標準治療として用いられてきたが、最近、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-L1阻害薬）の登場によって大きな変化が起こりつつある。すなわち、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）やペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）など抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用がFP療法単独に比べて、全生存期間（OS）や無増悪生存期間（PFS）を有意に延長するという研究結果が報告されている。　今回は切除不能進行・再発食道扁平上皮がんに対する1次治療の有用性を検討するために世界26ヵ国で実施された国際共同第III相試験（KEYNOTE-590試験）の結果がLancet誌に報告された。CPSが10以上の症例を対象とした本試験では、ペムブロリズマブとFPの併用療法がFP単独に比べてOSならびにPFSを有意に延長し、食道扁平上皮がんに対する標準化学療法に名乗りを上げる研究結果と思われる。今後、手術不能進行食道がんに対する標準治療は、抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用療法もしくは異なる抗PD-L1阻害薬の併用療法と放射線治療を加えた集学的治療の有用性が検討された後、食道がんに対する初期化学療法が大きく変わるものと思われる。　なお、日本における保険診療の現場に対しては、9月にニボルマブとイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法およびニボルマブと化学療法の併用療法の有用性を示した国際共同RCTであるCheckMate-648試験の結果に基づいて食道がんの1次治療に使用できるようにするための一変申請が提出されている。今後、ペムブロリズマブに関しても同様の内容で申請されることが予想される。現時点におけるニボルマブとペムブロリズマブの違いは、前者はCPSにかかわりなく使用可能であるが後者にはCPSが5以上という条件が付される可能性がある。いずれにせよ、近いうちに食道がんに対する標準的化学療法が大きく変化して診療ガイドラインにも反映されるものと思われる。　さらに、今年の6月に発表されたCheckMate-649試験では、切除不能進行・再発胃がん/食道胃接合部がん/食道腺がんを対象としてニボルマブと化学療法の併用ないしはニボルマブとイピリムマブの併用療法が化学療法単独に比べて優越性を認めたことから、胃がんに対する標準治療にも抗PD-L1阻害薬が参入する可能性が出てきており、上部消化管領域の切除不能進行がんに対する化学療法が大きな変革を迎えようとしており、ひいては患者さんが大きな恩恵を受けることが期待される。

新しい抗がん剤が続々と臨床に登場しています。厚生労働大臣によって承認された新医薬品のうち、抗悪性腫瘍用薬の数はこの3年で36もありました1)。効能追加は85もあり、新しい治療薬が増え、それらの適応も拡大しています。しかし、そのほとんどの薬剤は循環器疾患に注意して使う必要があり、そのうえで拠り所になるのが添付文書です。医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページの医療用医薬品情報検索画面2)から誰でもダウンロードできます。警告、禁忌、使用上の注意…と読み進めます。さらに、作用機序や警告、禁忌の理由を詳しく知りたいときは、インタビューフォーム（IF）を開きます。循環器医ががん診療に参加する際には、患者背景や治療薬のことをサッと頭に入れる必要がありますが、そんな時に便利です。前置きが長くなりましたが、今回は時間のない皆さまのために、添付文書の『警告』『禁忌』『重要な基本的注意』に循環器疾患を含んでいる抗がん剤をピックアップしてみました。『警告』に書かれていること（表1）の薬剤では重篤例や死亡例が報告されていることから、投与前に既往や危険因子の有無を確認のうえ、投与の可否を慎重に判断することを警告しています。infusion reaction、静脈血栓症、心不全、心筋梗塞や脳梗塞などの動脈血栓症、QT延長、高血圧性クリーゼなどが記載されています。副作用に備え観察し、副作用が起きたら適切な処置をし、重篤な場合は投与を中止するように警告しています。（表1）画像を拡大するこうした副作用でがん治療が中止になれば予後に影響するので、予防に努めます。『警告』で最も多かったのはinfusion reactionですが、主にモノクローナル抗体薬の投与中や投与後24時間以内に発症します。時に心筋梗塞様の心電図や血行動態を呈することもあり、循環器医へ鑑別診断を求めることもあります。これらの中には用法上、予防策が講じられているものもあり、推奨投与速度を遵守し、抗ヒスタミン薬やアセトアミノフェン、副腎皮質ステロイドをあらかじめ投与して予防します。過敏症とは似て非なる病態であり、発症しても『禁忌』にはならず、適切な処置により症状が治まったら、点滴速度を遅くするなどして再開します。学会によってはガイドラインで副作用の予防を推奨してるところもあります。日本血液学会の場合、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドを含む免疫調節薬（iMiDs：immunomodulatory drugs）による治療では、深部静脈血栓症の予防のために低用量アスピリンの内服を推奨しています3)。欧州臨床腫瘍学会（ESMO）では、アントラサイクリンやトラスツズマブを含む治療では、心不全の進行予防に心保護薬（ACE阻害薬、ARB、および/またはβ遮断薬）を推奨しています。スニチニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブなどの抗VEGF薬を含む治療では、血圧の管理を推奨しています4)。『禁忌』に書かれていること『禁忌』には、「本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者」が必ず記されています。禁忌に「心機能異常又はその既往歴のある患者」が記されているのは、アントラサイクリン系の抗がん剤です。QT延長や、血栓症が禁忌になるものもあります。（表2）画像を拡大するここで少し注意したいのは、それぞれの副作用の定義です。たとえば「心機能異常」とは何か？ということです。しばしば、がん医療の現場では、左室駆出率（LVEF）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値だけが、一人歩きをはじめ、患者の実態とかけ離れた判断が行われることがあります。循環器医ががん患者の心機能を検討する場合、LVEFやBNPだけではなく、症状や心電図・心エコー所見や運動耐容能などを多角的に捉えています5)。心機能は単独で評価できる指標はないので、LVEFやBNP値だけで判断せず、心機能を厳密かつ多面的に測定して総合的に評価することをお勧めします。添付文書によく記載されている「心機能異常」。漠然としていますが、これの意味するところを「心不全入院や死亡のリスクが高い状態」と、私は理解しています。そこで、「心機能異常」診断の乱発を減らし、患者ががん治療から不必要に疎外されないよう努めます。その一方で、心保護薬でがん治療による心不全のリスクを最小限に抑えるチャンスを逃さないようにもします。上述の定義のことは「血栓症」にも当てはまります。血栓症では下腿静脈の小血栓と肺動脈本管の血栓を一様には扱いません。また、下肢エコーで見つかる米粒ほどの小血栓をもって血栓症とは診断しません。そこそこの大きさの血栓がDOACなどで制御されていれば、血栓症と言えるのかもしれませんが、それでも抗がん剤を継続することもあります。QT延長は次項で触れます。『重要な基本的注意』に書かれていることー意外に多いQT延長『重要な基本的注意』で多かったのは、心機能低下・心不全でした。アントラサイクリン系薬剤、チロシンキナーゼ阻害薬、抗HER2薬など25の抗がん剤で記載がありました。これらの対応策については既に本連載企画の第1～4回で取り上げられていますので割愛します。（表3）その1画像を拡大する（表3）その2画像を拡大する意外に多かったのは、QT延長です。21種類もありました。QT間隔（QTc）は男性で450ms、女性で460ms以上をQT延長と診断します。添付文書では「投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査 （カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、 患者の状態を十分に観察する」などと明記され、血清の電解質の補正が求められます。とくに分子標的薬で治療中の患者の心電図でたびたび遭遇します。それでも重度の延長（QTc＞500ms）は稀ですし、torsade de pointes（TdP）や心臓突然死はもっと稀です。高頻度にQT延長が認められる薬剤でも、新薬を待ち望むがん患者は多いため、臨床試験で有効性が確認されれば、QT延長による心臓突然死の回避策が講じられた上で承認されています。測定法はQTcF（Fridericia法）だったりQTcB（Bazett法）だったり、薬剤によって異なりますが、FMS様チロシンキナーゼ3-遺伝子内縦列重複（FLT3-ITD）変異陽性の急性骨髄性白血病治療薬のキザルチニブのように、QTcFで480msを超えると減量、500msを超えると中止、450ms以下に正常化すると再開など、QT時間次第で用量・用法が変わる薬剤があるので、測定する側の責任も重大です。詳細は添付文書で確認してみてください。抗がん剤による心臓突然死のリスクを予測するスコアは残念ながら存在しません。添付文書に指示は無くても、循環器医はQTが延長した心電図ではT波の面構えも見ます。QT dispersion（12誘導心電図での最大QT間隔と最小QT間隔の差）は心室筋の再分極時間の不均一性を、T peak-end時間（T波頂点から終末点までの時間）は、その誘導が反映する心室筋の貫壁性（心内膜から心外膜）の再分極時間のバラツキ（TDR：transmural dispersion of repolarization）を反映しています。電気的不均一性がTdP/心室細動の発生源になるので注意しています。詳細については、本編の参考文献6）～8）をぜひ読んでみてください。3つ目に多かったのはinfusion reactionで、該当する抗がん剤は17もありました。抗体薬の中には用法及び用量の項でinfusion reaction対策を明記しているものの、『重要な基本注的意』に記載がないものがあるので、実際にはもっと多くの抗がん剤でinfusion reactionに注意喚起がなされているのではないでしょうか。血圧上昇/高血圧もかなりありますが、適正使用ガイドの中に対処法が示されているので、各薬剤のものを参考にしてみてください。そのほかの心臓病についても同様です。なお、適正使用ガイドとは、医薬品リスク管理計画（RPM：Risk Management Plan）に基づいて専門医の監修のもとに製薬会社が作成している資料のことです。抗がん剤だけではない、注目の新薬にもある循環器疾患についての『禁忌』今年1月、経口グレリン様作用薬アナモレリン（商品名：エドルミズ）が初の「がん悪液質」治療薬としてわが国で承認されました。がん悪液質は「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無を問わない）を特徴とする多因子性の症候群」と定義されています。その本質はタンパク質の異常な異化亢進であり、“病的なるい痩”が、がん患者のQOLやがん薬物療法への忍容性を低下させ、予後を悪化させます。アナモレリンは内服によりグレリン様作用を発揮し、がん悪液質患者の食欲を亢進させ、消耗に対抗します。切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がんのがん悪液質患者のうち、いくつかの基準をクリアすると使用できるので、対象となる患者が多いのが特徴です。一方、添付文書やインタビューフォームを見ると、『禁忌』には以下のように心不全・虚血・不整脈に関する注意事項が明記されています。「アナモレリンはナトリウムチャネル阻害作用を有しており、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症又は高度の刺激伝導系障害（完全房室ブロック等）のある患者では、重篤な副作用を起こすおそれがあることから、これらの患者を禁忌に設定した」9)。また、『重要な基本的注意』には、「心電図異常（顕著なPR間隔又はQRS幅の延長、QT間隔の延長等）があらわれることがあるので注意すること」とあります。ピルシカイニド投与時のように心電図に注意が必要です。実際、当院では「アナモレリン投与中」と書かれた心電図の依頼が最近増えています。薬だけではない!?注目の新治療にもある循環器疾患につながる『警告』免疫の知識が今日ほど国民に浸透した時代はありません。私たちの体は、病原体やがん細胞など、本来、体の中にあるべきでないものを見つけると、攻撃して排除する免疫によって守られていることを日常から学んでいます。昨今のパンデミックにおいては、遺伝子工学の技術を用いてワクチンを作り、免疫力で災禍に対抗しています。がん医療でも遺伝子工学の技術を用いて創薬された抗体薬を使って、目覚ましい効果を挙げる一方で、アナフィラキシーやinfusion reaction、サイトカイン放出症候群（CRS：cytokine release syndrome）などの副作用への対応に迫られています。免疫チェックポイント阻害薬の適応拡大に伴い、自己免疫性心筋炎など重篤な副作用も報告されており、循環器医も対応に駆り出されることが増えてきました（第5回参照）。チサゲンレクルユーセル（商品名：キムリア）は、採取した患者さんのT細胞を遺伝子操作によって、がん細胞を攻撃する腫瘍特異的T細胞（CAR-T細胞）に改変して再投与する「ヒト体細胞加工製品」です。PMDAホームページからの検索では、医療用「医薬品」とは別に設けてある再生医療等「製品」のバナーから入ると見つかります。「再発又は難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病」と「再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫」の一部に効果があります。ノバルティスファーマ株式会社のホームページで分かりやすく説明されています10)。この添付文書で警告しているのはCRSです。高頻度に現れ、頻脈、心房細動、心不全が発症することがあります。緊急時に備えて管理アルゴリズムがあらかじめ決められており、トシリズマブ（ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体、商品名：アクテムラ）を用意しておきます。AlviらはCAR-T細胞治療を受けた137例において、81名（59％）にCRSを認め、そのうち54例（39％）がグレード2以上で、56例（41％）にトシリズマブが投与されたと報告しています11)（図）。（図）画像を拡大するトロポニンの上昇は、測定患者53例中29例（54％）で発生し、LVEFの低下は29例中8例（28％）で発生しました。いずれもグレード2以上の患者でのみ発生しました。17例（12％）に心血管イベントが発生し、すべてがグレード2以上の患者で発生しました。その内訳は、心血管死が6例、非代償性心不全が6例、および不整脈が5例でした。CRSの発症から、トシリズマブ投与までの時間が短いほど、心血管イベントの発生率が低く抑えられました。これらの結果は、炎症が心血管イベントのトリガーになることを改めて世に知らしめました。おわりに本来であれば添付文書の『重大な副作用』なども参考にする必要がありますが、紙面の都合で割愛しました。腫瘍循環器診療ハンドブックにコンパクトにまとめてありますので、そちらをご覧ください12)13)。さまざまな新薬が登場しているがん医療の現場ですが、心電図は最も手軽に行える検査であるため、腫瘍科と循環器科の出会いの場になっています。QT延長等の心電図異常に遭遇した時、循環器医はさまざまな医療情報から適切な判断を試みます。しかし、新薬の使用経験は浅く、根拠となるのは臨床試験の数百人のデータだけです。そこへ来て私は自分の薄っぺらな知識と経験で患者さんを守れるのか不安になります。患者さんの一路平安を祈る時、腫瘍科医と循環器医の思いは一つになります。1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）新医薬品の承認品目一覧2）PMDA医療用医薬品 添付文書等情報検索3）日本血液学会編.造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版. 金原出版.2018.p.366.4）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190. 5）日本循環器学会編. 急性･慢性心不全診療ガイドライン2017年改訂版（班長：筒井裕之）.6）Porta-Sanchez A, et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e007724.7）日本循環器学会編. 遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン2017 年改訂版（班長：青沼和隆）8）呼吸と循環. 医学書院. 2016;64.（庄司 正昭. がん診療における不整脈－心房細動、QT時間延長を中心に）9）医薬品インタビューフォーム：エドルミズ®錠50mg（2021年4月 第2版）10）ノバルティスファーマ：CAR-T細胞療法11）Alvi RM, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;74:3099-3108. 12）腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社. 2020.p.207-210.（森本 竜太. がん治療薬による心血管合併症一覧）13）腫瘍循環器診療ハンドブック.メジカルビュー社. 2020.p.18-20.（岩佐 健史. 心機能障害/心不全 その他［アルキル化薬、微小管阻害薬、代謝拮抗薬など］）講師紹介

　がん患者における新型コロナ抗体レベルは健康成人と比べて低いのか。わが国のがん患者と、非がん罹患者としての医療者のあいだで、血清SARS-CoV-2抗体の状態を比較した国立がんセンター中央病院 矢崎 秀氏らの前向き研究が発表された。　対象は2020年8月3日～10月30日に、東京周辺の2つのがんセンターから、16歳以上のがん患者と医療者で前向きに登録された。　評価項目は、がん患者と医療者の血清有病率と抗体レベル。血清陽性の定義は、ヌクレオカプシドIgG（N-IgG）および/またはスパイクIgG（S-IgG）の陽性であった。がん患者は、薬物療法、外科手術、放射線療法などのがん治療を受けている。　主な結果は以下のとおり。・がん患者500例（年齢中央値62.5歳、男性55.4％）と医療者1,190例（年齢中央値40歳、男性25.4％）が登録された。・がん患者の97.8％は固形腫瘍で、1ヵ月以内に抗がん治療を受けていた患者は71.0％であった。・血清有病率は、がん患者1.0％、医療者0.67％と同等であった（p＝0.48）。・抗体レベルは2種とも、医療者に比べがん患者で有意に低かった（N-IgG抗体：p＜0.001、S-IgG抗体：p＜0.0001）。[がん患者における薬物療法と躯体レベルの関係]・化学療法を受けた患者のN-IgGレベルは、化学療法を受けなかった患者より有意に低かった（p＝0.04）。・免疫チェックポイント阻害薬（ICI）投与を受けた患者の抗体レベルは2種ともICI投与を受けなかった患者より有意に高かった（N-IgGレベル：p＝0.02、 S-IgGレベル：p＝0.02）。　この前向き研究では、SARS-CoV-2の血清有病率はがん患者と医療者で差はなかったが、抗体レベルはがん患者で有意に低かった。また、がん患者においては治療薬剤によって抗体レベルに差があった。　筆者は、がんの合併は、SARS-CoV-2への免疫応答に影響を与える可能性があることを示唆している、と述べている。

はじめにこれまでの連載ではアントラサイクリン心筋症､そしてHER2阻害薬やVEGFR-TKIといった分子標的薬による心毒性が取り上げられてきました。今回は、免疫チェックポイント阻害薬について、塩山と向井が解説します。この薬は患者さん自身の免疫系を活用することによってがん細胞を攻撃するという新しい概念の治療法です。自然免疫と獲得免疫免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の作用機序を理解するために、まずは昔に勉強した（はずの）基本的な免疫システムの復習から始めましょう。免疫系には、「自然免疫」と「獲得免疫」の2つがあります。自然免疫とは生まれつき持っている免疫反応で、細菌やウイルス、がん細胞といった異物を最初に攻撃するシステムです。病原体（抗原）を好中球やマクロファージ、NK（ナチュラルキラー）細胞といった食細胞が認識して攻撃します。それに引き続いて樹状細胞が活性化します。抗原を取り込んだ樹状細胞は、異物の断片（ペプチド）を主要組織適合遺伝子複合体（MHC ：major histocompatibility complex）分子に結合してヘルパーT細胞に提示（抗原提示）します。そしてヘルパーT細胞から指令を受けたB細胞が抗体を産生し、またキラーT細胞が誘導されることで異物を攻撃するシステムが獲得免疫です（図1）。（図1）自然免疫と獲得免疫画像を拡大する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）免疫システムには免疫反応を活性化するアクセル（共刺激分子）と、抑制するブレーキ（共抑制分子）が存在します。共抑制分子は自己に対する不適切な免疫応答や過剰な免疫反応を抑制し、免疫システムが暴走することを防いでいます。T細胞上にはPD-1（Programmed cell death 1）やCTLA-4（Cytotoxic T lymphocyte- associated antigen 4）といった免疫チェックポイント分子が存在し、共抑制分子として作用しています。がん細胞に発現しているPD-L1や樹状細胞（抗原提示細胞）に発現しているB7といったリガンドがPD-1、CTLA-4にそれぞれ結合することによりT細胞の活性化が抑制され、免疫系からの攻撃を回避しています（図2：左）。ICIは免疫チェックポイント分子もしくはそのリガンドに結合してT細胞の抑制シグナル（ブレーキ）を解除することによってT細胞の活性化を誘導し、がん細胞に対する免疫応答を高めます（図2：右）。（図2）免疫チェックポイント阻害薬の作用機序画像を拡大するこの仕組みをつきとめ、がん免疫療法という新たな分野を開拓した京都大学の本庶 佑博士ならびにテキサス大学のジェームズ・アリソン博士に2018年ノーベル生理学・医学賞が授与されたことは記憶に新しいですね。現在承認されているICIには、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体の3種類があります（表1）。適応症は年々拡大しており、手術、化学療法、放射線治療に次ぐ第4の治療法として期待されています。（表1）本邦で使用可能な免疫チェックポイント阻害薬画像を拡大する免疫関連有害事象（irAE）ICIによる免疫系の活性化に伴って、自己免疫疾患に類似した副作用を引き起こすことが知られています。従来の殺細胞性抗がん剤や分子標的薬による副作用とは異なる作用機序であり、免疫関連有害事象（irAE ：immune-related adverse event）と呼ばれます。irAEは、皮膚、消化器、呼吸器、内分泌、神経など、全身のあらゆる臓器に発現することが報告されています1)（図3）。（図3）ICIによる有害事象［irAE］画像を拡大する心臓におけるirAEも心筋炎、心筋症、心膜疾患、不整脈など多岐にわたりますが、中でも心筋炎は予後に影響するため注意が必要です。心筋炎の発症頻度は～1%程度と決して多くはありませんが、中には劇症化する症例が存在し、致死率は50%に達すると報告されています2)。そのため早期に発見して適切に対応することが重要です。ICIによる心筋炎の発症機序として、心筋細胞に発現しているPD-L1と、T細胞上のPD-1の結合を阻害することで過剰な免疫応答が生じている可能性が考えられますが、それ以外にもいくつかの機序が推定されており、正確なメカニズムは明らかになっていません。irAE心筋炎の診断心筋炎に特異的な症状はなく、軽微な検査値異常のみで自覚症状をまったく認めないものから、劇症型心筋炎に進行して急変する症例まで多岐にわたります。有害事象の重症度は有害事象共通用語規準（CTCAE ：Common Terminology Criteria for Adverse Events） ver. 5.0に基づいてGrade 1～5に分類されています（表2）。（表2）CTCAEによる心毒性の評価画像を拡大するICI投与中には、定期的にバイオマーカー（トロポニン、BNP）、心電図、心臓超音波検査のチェックが必要です。心筋炎の発症はICI開始3ヵ月以内が多いと言われていますので、投与初期にはとくに注意する必要があります。心筋炎を発症した症例のうち、9割以上にトロポニン上昇を認めますが、約半数では左室収縮能が正常であったという報告もあり3)、心臓超音波検査はあくまで補助的な診断ツールです。現時点では心筋生検が診断のゴールドスタンダードであり、病理組織学的にCD8陽性細胞障害性T細胞（キラーT細胞）、CD68陽性マクロファージ、CD4陽性ヘルパーT細胞の浸潤が特徴とされています。ただし感度があまり高くなく、またウイルス性心筋炎との鑑別が難しいことも念頭におく必要があります。近年では心臓MRI検査によるガドリニウム遅延造影（LGE）所見やT2-STIR画像が有用とされていますが、心筋生検と同様に偽陰性が存在するため、結果の解釈には注意する必要があります4)。最終的にはこれらの所見を組み合わせて総合的に診断します5)（表3）。（表3）ICI関連心筋炎の診断画像を拡大するirAE心筋炎の治療ICI投与中にトロポニンの上昇や心電図異常が出現した場合（Grade 1）、あるいは軽微な症状の場合（Grade 2）にはICIを休薬します。休薬のみで検査値異常や自覚症状が改善すれば投与再開も考慮しますが、十分なエビデンスがあるわけではありません。息切れなどの症状が増強すれば（Grade 2-3）、ICIを休薬した上でステロイドによる治療が必要です。基本的にはプレドニゾロン1～2mg/kgで治療を行いますが、循環動態が悪化していれば（Grade 4）ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン1g/日）を3日間先行します。さらに病態に応じて、心臓ペーシングや機械的な循環動態の補助が必要な症例もあります。ステロイド治療に反応しない場合には、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、インフリキシマブ、アバタセプトなどの免疫抑制剤や免疫グロブリン大量療法が有効であったという報告がありますが、エビデンスに乏しく、わが国では保険適応外です。おわりに2014年に登場したニボルマブは、がん免疫療法のブレークスルーとなり、今後もICIの開発は加速すると思われます。また2019年には患者さん自身のT細胞に遺伝子改変を行い、がん細胞を攻撃するキメラ抗原受容体（Chimeric Antigen Receptor: CAR）-T細胞療法が血液がんに対して保険承認され、個別化医療への期待が高まっています。近年ではさらなる相乗効果を期待して、ICIと標準治療（手術・化学療法・放射線療法）の併用療法や、2種類のICIによる併用療法も行われています。しかし複数の薬剤を併用することでirAEが増加することが懸念されていますので、循環器内科医とがん治療医の連携が今後益々重要になってくるでしょう。1）Wang DY, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1721-1728.2）Salem JE, et al. Lancet Oncol. 2018;19:1579-1589.3）Mahmood SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.4）Zhang L, et al. Eur Heart J. 2020;41;1733-1743.5）Bonaca MP, et al. Circulation. 2019;140:80-91講師紹介

　がん悪液質は免疫チェックポイント阻害薬の単剤療法の予後不良因子であることが示されているが、化学免疫療法に関する、その関係の検討は少ない。京都府立医科大学の森本健司氏らは後ろ向き解析により、非小細胞肺がん（NSCLC）において、がん悪液質が化学免疫療法予後の不良因子である可能性を明らかにした。　わが国の12施設で化学免疫療法を受けたNSCLC患者を対象に医療記録を後ろ向きに解析した。がん悪液質の定義は、化学免疫療法開始前6ヵ月以内の、5％以上の全体重減少、BMI20 kg/m2の対象者では2％を超える全体重減少とした。　主な結果は以下のとおり。・対象は2019年1月～11月に登録され、解析対象に適格となった患者は196例であった。・解析対象のうち25.5％（50例）が悪液質診断の基準を満たしていた。・がん悪液質患者では非がん悪液質患者に比べ、PD-L1発現50％以上の頻度が、有意に高かった（48％、p＝0.01）・がん悪液質患者の無増悪生存期間は、非がん悪液質の患者に比べ有意に短かった（p＝0 .04）・全生存期間（OS）については、がん悪液質患者と非がん悪液質患者間の関係は認めなかった（p＝0.14）。