レポーター紹介本年も世界最大級の腫瘍学学会の1つであるASCO2023が、6月2日から6日に現地米国シカゴとオンラインのハイブリッドで開催された。消化器がんの注目演題について、いくつか取り上げていきたい。ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pStage III) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer.　#4000本試験は胃切除術＋D2郭清以上の手術を受けたStageIIIの胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する術後治療として、化学療法に対するニボルマブの上乗せを検証した第III相試験であり、本邦の静岡県立がんセンターの寺島先生より報告された。主要評価項目は中央判定の無再発生存期間、副次評価項目は研究者判定の無再発生存期間、全生存期間（OS）および安全性であった。日本、韓国、台湾、中国の東アジアの4ヵ国から755例が登録され、377例が化学療法＋ニボルマブ群に、378例が化学療法群に登録された。患者背景は65歳以上が約40%、男性が約70％、PS0が約80％、StageIIIA〜Cが3分の1ずつ、胃全摘が43％、病理diffuse typeが56％、日本からの登録が48％あった。化学療法の内訳はS-1が35％でcapeOXが65％、PD-L1発現（腫瘍における発現）は1％以上が10％程度で、両群の患者背景に偏りは認められなかった。主要評価項目である中央判定の3年無再発生存率は、化学療法＋ニボルマブ群で68.4％、化学療法群で65.3％と統計学的な有意差を認めなかった（HR：0.90、95％CI：0.69〜1.18、p＝0.4363）。サブグループ解析ではニボルマブの上乗せ効果はPS0、食道胃接合部/噴門部、StageIIIA/IIIB、intestinal typeおよびS-1群で乏しい傾向があった。副次評価項目である研究者判定の3年無再発生存率は64.9％ vs.59.3％（HR：0.87、95％CI：0.69〜1.11）、3年生存率が81.5％vs.78.0％（HR：0.88、95％CI：0.66〜1.17）であった。新規の有害事象は認められなかった。Perioperative PD-1 antibody toripalimab plus SOX or XELOX chemotherapy versus SOX or XELOX alone for locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: Results from a prospective, randomized, open-label, phase II trial.　 #4001前述のATTRACTION-5試験に続き、中国から周術期化学療法における抗PD-1抗体薬の上乗せを探索したランダム化第II相試験が報告された。本研究ではcT3a-4aでN因子陽性かつM0の胃がんおよび食道胃接合部がんを対象にして、SOXもしくはcapeOXに抗PD-1抗体薬であるtoripalimabを上乗せする試験であった。通常治療群は術前治療としてcapeOX/SOXを3コース、術後にcapeOX/SOXを5コース行った。試験治療群は周術期capeOX/SOXにtoripalimabを上乗せした後に、6ヵ月間toripalimab単剤が継続された。主要評価項目はtumor regression grade rate（TRG rate）でTRG0（腫瘍細胞なし）もしくはTRG1（1細胞もしくは小グループの腫瘍細胞残存）の割合であり、副次評価項目は原発巣の病理学的完全奏効率、完全切除率、無再発生存率、event free survival、全生存期間および安全性であった。各群54例、108例が登録され、今回、主要評価項目のTRG rateと安全性が報告された。化学療法＋toripalimab群と化学療法群の割合は、食道胃接合部がんでは31％と37％、diffuse typeでは33％と37％、cT3では39％と31％、cN3では22％と11％、SOX治療群では61％と46％であった。TRG rateは試験治療群44％、通常治療群20％であり、試験治療群で統計学的に有意な改善を認めた（p＝0.01）。また、化学療法＋toripalimab群でのTRG rateの上乗せは、腫瘍部位や病理Lauren分類にかかわらず認められた。術後の病理学的評価を見ると、ypT0～2の割合は、化学療法＋toripalimab群46％、化学療法群22％と、化学療法＋toripalimab群で良い傾向を認めたが、yp0～1の割合は57％ vs.59％と大きな差は認められなかった。周術期合併症や治療強度は両群に有意差はなかった。有害事象について見ると、免疫関連有害事象は化学療法群に比べ、化学療法＋toripalimab群で多く認めたが（全Gradeでは13％ vs.2％、Grade3以上では2％ vs.0％）、重篤な治療関連有害事象に関しては大きな差がなかった（Grade3/4で36％ vs.30％）。胃がんにおける今学会の注目演題は周術期の試験である。ATTRACTION-5は胃がんにおいて最も注目されていた発表だったが、StageIII胃がんにおける術後化学療法へのニボルマブの上乗せ効果は認められなかった。現在、周術期の免疫チェックポイント阻害薬の併用療法は多数行われている。この試験では、術前化学療法への免疫チェックポイント阻害薬toripalimabの上乗せによって、TRG rateは改善を認めた。しかし本研究はまだ観察期間が短く、無再発生存期間や全生存期間のデータはない。欧米では周術期のFLOT療法にアテゾリズマブの上乗せを検証するDANTE試験、FLOT療法にデュルバルマブの上乗せを検証するMATTERHORN試験などが行われている。DANTE試験は2022年のASCOで中間解析が報告され、副次評価項目であるTRG rateはPD-L1がCPSで高値の群やMSI-High集団で、アテゾリズマブの上乗せ効果が強く認められた。またMSI-Highの胃がんの術前治療としてイピリムマブ＋ニボルマブの有効性を探索した第II相試験（GERCOR NEONIPIGA）も行われており、pCR率58.6％、TRG1は73％で認められている。今回の両研究ではバイオマーカー解析の結果はないため、今後の解析が待たれる。また、周術期化学療法へのペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するKEYNOTE-585試験において、病理学的完全奏効率は有意に改善したものの、主要評価項目であるevent free survivalは統計学的有意な改善が示されなかったことが、MSD社のプレスリリースで報告された。現在進行中の試験も、いまだ全生存期間や無再発生存期間のデータはないため、今後、周術期治療の免疫チェックポイント阻害薬が胃がん患者の本当の予後改善につながるのかも含め、いずれの試験においても慎重な検討が必要であると考えられる。Liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): 12- and 18-month survival rates from the phase 3 NAPOLI 3 trial.　#40062023年のASCO-GI で発表されたNAPOLI-3試験において、リポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナート療法のNALIRIFOX療法は、主要評価項目の全生存期間中央値11.1ヵ月vs.9.2ヵ月と、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル（GnP）療法に対する統計学的に有意な改善が報告された。今回、追加解析の結果がASCO2023で報告された。主要評価項目である全生存期間は11.1ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.83、p＝0.04）であり、12ヵ月生存率は45.6％ vs.39.5％、18ヵ月生存率は26.2％ vs.19.3％と、いずれもNALIRIFOX群で良好な結果であった。事前に設定されたサブグループ解析結果も報告され、PS、肝転移の有無、年齢にかかわらず無増悪生存期間と全生存期間の双方でNALIRIFOX療法の有効性が示された。重篤な有害事象については骨髄抑制には大きな差はないものの、Grade3/4の有害事象で下痢（20.3％ vs.4.5％）、嘔気（11.9％ vs.2.6％）、低K血症（15.1％ vs.4.0％）などがNALIRIFOX群で多い傾向であった。本研究よりNALIRIFOX療法はGnP療法への優越性が示されているが、ディスカッサントも触れていたように、有効性はFOLFIRINOX療法の第III相PRODIGE/ACCORD試験と同等で（全生存期間11.1ヵ月、12ヵ月生存率48.4％および18ヵ月生存率18.6％）、下痢はNALIRIFOXでより高率であった。NALIRIFOX療法の有効性と安全性に関する本邦のデータはないが、使用対象は全身状態良好な症例になると思われる。本邦における現状を考えると、全身状態の良好な膵がん症例にはGnP療法およびFOLFIRINOX療法（もしくはリポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナート）を使い切る戦略を考慮することが肝要と考える。NALIRIFOX療法については、今後、QOLやバイオマーカー解析の結果も待たれる。Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-positive metastatic biliary tract cancer (SGNTUC-019): A phase 2 basket study.　 #4007Results from the pivotal phase (Ph) 2b HERIZON-BTC-01 study: Zanidatamab in previously-treated HER2-amplified biliary tract cancer (BTC).　 #4008今回、HER2陽性の胆道がんに対して2つの研究が発表された。1つ目のSGNTUC-019試験は、国立がん研究センター東病院の中村先生より報告された。本研究は、HER2陽性例に対するHER2 チロシンキナーゼ高選択的経口阻害薬であるtucatinibとトラスツズマブの併用療法の有効性を探索する、臓器横断的なバスケット試験（第II相試験）における胆道がんコホートの報告である。対象は、抗HER2療法の既往がない1レジメン以上の全身化学療法を受けた、病理組織でIHC/FISHでHER2陽性症例もしくは組織か血液におけるNGS検査でHER2増幅を認めた症例であり、30例が登録された。奏効率は46.7％、病勢制御率は76.7％、無増悪生存期間中央値は5.5ヵ月で、全生存期間中央値は15.5ヵ月であった。主なGrade3以上の有害事象は嘔気、食欲不振および胆管炎であった。zanidatamabはHER2タンパクの細胞外ドメインであるECD2とECD4の2ヵ所に結合するbispecific antibodyで、前臨床研究ではトラスツズマブとペムブロリズマブの併用療法よりも期待される有効性を示した。HERIZON-BTC-01試験はゲムシタビンを含むレジメンに不応となり、中央判定で組織学的にHER2陽性と判定された胆管がんを対象にzanidatamabの有用性を探索した第II相試験である。80例が登録され、奏効率は41.3％、病勢制御率は68.8％、無増悪生存期間中央値は5.5ヵ月であった。主なGrade3以上の有害事象は下痢、心機能低下および貧血であった。HER2高発現の胆道がんは5～30％程度といわれており、注目される治療標的の1つである。バスケット型試験であるMyPathway試験のHER2陽性胆道がんコホートでは、ペルツズマブ＋トラスツズマブで奏効率が23.1％と報告されている。また、昨年のASCO2022では、本邦からトラスツズマブ デルクステカンの第II相試験（HERB試験）も報告され、奏効率は36.4％であった。今回の新たな2つの治療もHER2陽性例に対し有用性を示したことから、胆道がんにおける抗HER2療法の一日も早い臨床導入が期待される。PROSPECT: A randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation, followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048).　#LBA2ASCO2023消化器がんにおける、唯一のplenary session発表である。欧米では遠隔転移を伴わない進行直腸がんに対する標準治療は、術前化学放射線療法、Total Mesorectal Excision（TME：直腸間膜全切除）を伴う手術、そして術後補助化学療法である。しかし、術前化学放射線療法に伴う晩期毒性（腸管・膀胱・性機能障害、骨盤骨折、2次発がんなど）も問題となっていた。今回、cT2でN因子陽性もしくはcT3の直腸がんに対する術前治療として、骨盤内化学放射線療法（50.4Gy）群に対するFOLFOX±選択的化学放射線療法群の非劣性を検証するランダム化第III相試験（PROSPECT試験）が報告された。主要評価項目は無再発生存期間、副次評価項目は局所再発率、全生存期間、R0切除率、病理学的完全奏効率、PROによる毒性、QOLであった。非劣性マージンは片側α0.049、power85％で、1.29と設定された。対象群では術前化学放射線療法後に手術と術後補助化学療法が施行された。試験治療群では、FOLFOX6サイクル施行後20％以上の腫瘍縮小が得られた症例には、手術と術後化学療法が、腫瘍縮小20％未満およびFOLFOX不耐例には、術前化学放射線療法が施行され、その後手術と術後補助化学療法が行われた。FOLFOX±選択的化学放射線療法群に585例、化学放射線療法群に543例が登録された。患者背景に大きな偏りはなく、術前MRI施行例は84％、cT3N(+)症例が約50％、肛門縁から腫瘍までの距離は中央値で8cmであった。5年無再発生存率はFOLFOX±選択的化学放射線療法群で80.8％、化学放射線療法群で78.6％であり、非劣性マージンの1.29を95％信頼区間の上限が超えず、統計学的有意に非劣性が証明された（HR：0.92、95％CI：0.74〜1.14）。また、年齢とN因子の有無で調整しても同様に非劣性が証明された。局所再発なしに5年生存した症例の割合は、FOLFOX±選択的化学放射線療法群で98.2％、化学放射線療法群で98.4％、5年生存率は89.5％と90.2％であった。病理学的完全奏効率はFOLFOX±選択的化学放射線療法群で22％、術前化学放射線療法群で24％であった。術後化学療法も両群とも約80％で施行された。また、FOLFOX±選択的化学放射線療法で化学放射線療法を受けた症例は9％であった。術前治療における毒性は、FOLFOX±選択的化学放射線療法群で倦怠、嘔気、食欲不振などが多く、化学放射線療法群では下痢が多かった。QOLに関する有意差はなく、腸管機能や性機能に関してはFOLFOX±選択的化学放射線療法群で良好であった。以上の結果より、cT2N(+)、cT3N(-)、cT3N(+)症例に対してFOLFOX±選択的化学放射線療法は治療選択肢の1つとなりうると報告された。今回の報告では、FOLFOX±選択的化学放射線療法群では、約90％の症例で術前化学放射線療法を回避できた。腸管機能や性機能への影響も軽減されている。本研究の適格基準を満たす直腸がんの術前治療として、FOLFOX±選択的化学放射線療法は治療選択肢となりうる。ただ、cT4症例、リンパ節転移が本試験の基準より高度であるなど、さらに進行した局所直腸がんでの有効性は明らかではない。より進行した局所進行直腸がんに対しては放射線療法も含めたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）が注目されている。本邦でも、T3〜4/N(-)もしくはTanyN(+)の局所進行直腸がんに対して、short courseの放射線治療（5Gy×5回）からcapeOXを行う群とcapeOXIRIを行う群を比較するランダム化第III相試験（ENSEMBLE試験）が進行している。TNTでは、化学療法と放射線療法を組み合わせて行うことにより手術を避けるNon Operative Management（NOM）も注目されており、局所進行直腸がんに対する、さらなる治療開発が期待される。Efficacy of panitumumab in patients with left-sided disease, MSS/MSI-L, and RAS/BRAF WT: A biomarker study of the phase III PARADIGM trial.　#3508最後に、本邦で行われたPARADIGM試験のバイオマーカー解析について報告する。RAS/BRAFのみならずMSIのステータスも含めて解析された結果であり、より実臨床に近い対象に絞った報告であった。MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異を認める症例は、左側で10.3％、右側で43.2％と、右側で多く認められ、治療開始前のctDNAのBRAF V600E変異も左側4.3％、右側31.3％と、右側で多く認められた。左側のMSSかつRAS/BRAF変異野生型の全生存期間は、FOLFOX＋パニツムマブ群40.6ヵ月に対しFOLFOX＋ベバシズマブ群34.8ヵ月と、パニツムマブ群で良好であったが、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では15.4ヵ月 vs.25.2ヵ月と、ベバシズマブ群で良好であった。右側でもMSSかつRAS/BRAF野生型では全生存期間37.9ヵ月 vs.30.9ヵ月および奏効率70.7％ vs.63.6％とパニツムマブ群で良好であったが、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では全生存期間13.7ヵ月 vs.17.9ヵ月および奏効率37.8％ vs.69.4％と、ベバシズマブ群で良好であった。PFSも左側、右側にかかわらず、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型ではベバシズマブ群で良好な傾向があった。奏効率もMSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では左側、右側にかかわらず、ベバシズマブ群で統計学的有意に高かった。本結果より、抗EGFR抗体薬を使用する前にRAS/BRAF変異のみならずMSIを測定することが重要であることが示唆される。また本研究を含め複数の研究で、組織検査のRASは野生型であっても、ctDNAでRAS変異を認める症例が10％程度存在することが示唆され、このような症例では抗EGFR抗体薬の効果が乏しいことが、PARADIGM試験を含め報告されている。将来的には組織だけでなく、ctDNAによるゲノム検査が治療前に行えるようになることが期待される。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、広範ながん種において生存率の向上をもたらし、使用が拡大している。しかし、ICIによって生じる免疫関連有害事象（irAE）が治療の中断・中止の原因となるため、その管理が重要である。irAEに対する標準治療は副腎皮質ステロイドであるが、高用量かつ長期間の使用は、抗腫瘍免疫の減弱や有害事象の原因となる可能性がある。そこで、米国・Laura and Isaac Perlmutter Cancer CenterのFaisal Fa'ak氏らは、後ろ向き研究によりIL-6受容体（IL-6R）阻害薬のirAEに対する有効性と、ICIの抗腫瘍効果への影響を検討した。その結果、IL-6R阻害薬は、ICIの抗腫瘍効果を減弱せずにirAEを改善することが示唆された。本研究結果は、Journal for ImmunoTherapy of Cancer誌2023年6月11日号で報告された。IL-6R阻害薬による治療開始からirAEの臨床的改善までの期間の中央値は2.0ヵ月　がん治療のためにICIを投与された患者のうち、ICI投与後にirAEが発現または自己免疫疾患が再燃し、IL-6R阻害薬（トシリズマブまたはサリルマブ）が投与された患者92例を対象に、後ろ向き解析を実施した。主要評価項目は、irAEの臨床的改善（irAEや自己免疫疾患の再燃の消失、またはGrade1以下への改善）であった。副次評価項目は、IL-6R阻害薬に関連する有害事象、RECIST v1.1に基づくICIの奏効率（ORR）であった。　irAEに対するIL-6R阻害薬の有効性とICIの抗腫瘍効果への影響を検討した主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、ICI投与開始時の年齢中央値61歳、男性63％で、ICIによる治療は抗PD-1抗体薬単剤が69％、抗CTLA-4抗体薬と抗PD-1抗体薬の併用療法が26％であった。主ながん種（5％以上）は、悪性黒色腫（46％）、泌尿生殖器がん（35％）、肺がん（8％）であった。・IL-6R阻害薬投与の理由となった主なirAE（2例以上に発現）は、炎症性関節炎（73％）、胆管炎/肝炎（7％）、筋炎/重症筋無力症/心筋炎（5％）、脳炎（5％）、リウマチ性多発筋痛症（4％）であった。・irAEの発現からIL-6R阻害薬投与開始までの期間の中央値は3ヵ月（範囲：0.03～51.0）であった。対象患者のうち91％は、副腎皮質ステロイドや疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）による十分な治療効果が得られなかったことから、IL-6R阻害薬が投与された。・IL-6R阻害薬によりirAEの臨床的改善に至った患者の割合は73％であり、IL-6R阻害薬による治療開始からirAEの臨床的改善までの期間の中央値は2.0ヵ月（範囲：0.03～23.0）であった。・ICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前66％、投与後66％であったが、完全奏効の割合はIL-6R阻害薬投与後が投与前と比較して8％高かった。・IL-6R阻害薬投与後のICIのORRは、50歳超が50歳以下と比較して高かった（調整オッズ比：3.53、95％信頼区間：1.17～10.65、p＝0.02）。同様に、IL-6R阻害薬を24週間以上投与した群は24週間未満の群と比較してICIのORRが高かった（同：3.21、1.03～9.96、p＝0.04）・評価可能な病変を有する悪性黒色腫患者34例におけるICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前56％から投与後68％に上昇した（p＝0.04）。・IL-6R阻害薬の投与中止に至った有害事象は6例（7％）に認められた。　著者らは、「IL-6Rを標的としたアプローチは、抗腫瘍免疫を減弱させることなくirAEを効果的に治療することが可能な手法であると考えられる。本研究結果は、抗IL-6R抗体薬トシリズマブとICIの併用の有効性および安全性の評価を目的とした、現在進行中の臨床試験を支持するものである」とまとめた。

　切除可能なPD-L1陽性StageIB～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術前補助療法として、ペムブロリズマブとラムシルマブの併用療法が有効であることが、多施設共同の単群第II相試験であるEAST ENERGY試験の結果から示唆された。国立がん研究センター東病院の青景 圭樹氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法は、切除可能NSCLC患者に対する標準的な術前補助療法の1つとして認識されている。しかし、プラチナ製剤不適格患者に対する、この薬剤の組み合わせは十分に検証されていない。一方、ICIと血管新生阻害薬の併用は、進行期NSCLCにおいて有効性と安全性が報告されている。　ICI＋血管新生阻害薬を術前補助療法に適用できないか。EAST ENERGY試験では、PD-L1陽性NSCLCに対し、ICIであるペムブロリズマブと血管新生阻害薬（VEGFR2阻害薬）であるラムシルマブの併用術前補助療法の有効性と安全性が検討された。・対象：PD-L1≧1％の切除可能なStageIB〜IIIA（AJCC8版）NSCLC患者24例・介入：ペムブロリズマブ（200mg）＋ラムシルマブ（10mg/kg） 3週ごと2サイクル→手術・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央病理学審査（BIPR）評価による主要な病理学的奏効（MPR）率［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）率、R0切除率、奏効率（ORR）、無再発生存期間（RFS）、PD-L1発現別の全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・BIPR評価のMPR率は50.0％（24例中12例）で、事前に設定したMPR率の基準（MPR 9例以上［37.5％以上］）を超え、主要評価項目を達成した。・pCR率は25％（24例中6例）であった。・観察期間中央値23.6ヵ月時点でのRFS中央値は未到達、12ヵ月RFS率は91.1％、24ヵ月RFS率は75.6％であった。・同期間でのOS中央値は未到達、12ヵ月OS率は100％、24ヵ月OS率は94.4％であった。・Grade3の治療関連有害事象（TRAE）は23例中7例に発現、そのうち5例が重篤だった（Grade4以上はなし）。・Grade3の免疫関連有害事象は、23例中3例（急性腎障害2例、リウマチ性多発筋痛症1例）に発現した（Grade4以上はなし）。・Grade3の術中・術後合併症は22例中3例（肺ろう、術中肺動脈出血、術後胸腔内血腫）に発現した。　青景氏は、この新しいレジメンはPD-L1陽性NSCLCの術前補助療法として、プラチナ不適格患者や高齢患者に適用できるだろうと述べた。

　KRAS G12C変異陽性の進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対して、KRAS G12C阻害薬であるソトラシブとカルボプラチン、ペメトレキセドとの併用療法が有用である可能性が示された。国内単群第II相試験として実施されたSCARLET試験の主要評価項目の解析結果として、和歌山県立医科大学の赤松 弘朗氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。　KRAS G12Cは進行非扁平上皮NSCLCのdruggableターゲットで、免疫チェックポイント阻害薬（±プラチナダブレット化学療法）、ソトラシブ、細胞障害性抗がん剤単剤が標準治療とされてきた。SCARLET試験では、化学療法治療歴のないKRAS G12C変異陽性の進行非扁平上皮NSCLCに対して、ソトラシブ、カルボプラチン、ペメトレキセドの併用療法の有効性と安全性について評価した。・対象：未治療のKRAS G12C変異陽性の進行非扁平上皮NSCLC患者30例・介入：ソトラシブ（960mg）＋カルボプラチン（AUC 5）＋ペメトレキセド（500mg/m2）3週ごと4サイクル→ソトラシブ＋ペメトレキセドを病勢進行まで継続・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会（BICR）判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）および有害事象（AE）　主な結果は以下のとおり。・2021年10月～2022年7月に登録された30例中、29例が安全性、27例が有効性解析の対象となった。・観察期間中央値4.1ヵ月における、BICR判定ORRは88.9％（80％信頼区間[CI]：76.9～95.8、95％CI：70.8～97.6）であった。事前設定のORR基準（閾値40％、期待値65％）を満たし、主要評価項目を達成した。・BICR判定によるPFS中央値は5.7ヵ月、6ヵ月PFS率は49.6％、治験担当医判定によるPFS中央値は7.6ヵ月、6ヵ月PFS率は56.7％であった。・OS中央値は未到達で、6ヵ月OS率は87.3％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は72.4％に発現し、そのうち20％以上の項目は貧血（37.9％）、好中球数減少（24.1％）、血小板数減少（24.1％）、白血球数減少（20.7％）であった。　KRAS G12C変異陽性の進行非扁平上皮NSCLCにおける、ソトラシブと化学療法(カルボプラチン＋ペメトレキセド）の併用は良好な有効性と忍容性を示した、と赤松氏は結んだ。

　免疫チェックポイント阻害薬の投与中または投与後に病勢が進行した腎細胞がん患者の治療において、免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブとチロシンキナーゼ阻害薬カボザンチニブの併用療法はカボザンチニブ単独療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を改善せず、重篤な有害事象が増加したことが、米国・シティ・オブ・ホープ総合がんセンターのSumanta Kumar Pal氏らが実施した「CONTACT-03試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2023年6月5日号に掲載された。15ヵ国の無作為化第III相試験　CONTACT-03試験は日本を含む15ヵ国135施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2020年7月～2021年12月に患者のスクリーニングが行われた（F Hoffmann-La RocheとExelixisの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（Karnofsky performance statusスコア70％以上）で、組織学的に局所進行または転移性腎細胞がんと確定され、1次または2次治療において免疫チェックポイント阻害薬の投与中または投与後に画像上で病勢の進行が認められた患者であった。　被験者は、アテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと、静脈内投与）＋カボザンチニブ（60mg、1日1回、経口投与）の投与を受ける群（併用群）、またはカボザンチニブ単独の投与を受ける群（単独群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、PFS（盲検下に独立の中央判定による）およびOSの2つで、intention-to-treat解析が行われた。奏効率は同じ、奏効期間は2ヵ月短い　522例が登録され、併用群に263例（年齢中央値62歳、女性22％）、単独群に259例（63歳、24％）が割り付けられた。追跡期間中央値は15.2ヵ月だった。前治療で投与された免疫チェックポイント阻害薬は、1次治療ではイピリムマブ＋ニボルマブ（併用群31％、単独群27％）、2次治療ではニボルマブ単独（それぞれ87％、93％）が使用されていた。　PFS中央値は、併用群10.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.8～12.3）、単独群10.8ヵ月（10.0～12.5）であり、両群間に有意な差は認められなかった（増悪または死亡のハザード比[HR]：1.03、95％CI：0.83～1.28、p＝0.78）。また、OS中央値は、併用群25.7ヵ月（21.5～評価不能）、単独群は評価不能（21.1～評価不能）であり、両群間に有意差はみられなかった（死亡のHR：0.94、95％CI：0.70～1.27、p＝0.69）。　客観的奏効（中央判定）は、併用群105例（41％）、単独群104例（41％）で得られた。奏効期間中央値は、それぞれ12.7ヵ月、14.8ヵ月だった。　頻度の高い有害事象として、両群とも下痢（併用群171例［65％］、単独群181例［71％］）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（101例［39％］、105例［41％］）、食欲減退（100例［38％］、97例［38％］）がみられた。　重篤な有害事象は、併用群の262例中126例（48％）、単独群の256例中84例（33％）で発現した。試験薬の投与中止の原因となった有害事象はそれぞれ41例（16％）、10例（4％）、減量/中断の原因となった有害事象は240例（92％）、223例（87％）、死亡の原因となった有害事象は17例（6％）、9例（4％）で認められた。　著者は、「これらの結果は、臨床試験以外では、腎細胞がん患者においては免疫チェックポイント阻害薬の逐次的な使用を控えるべきであることを示唆する。また、免疫チェックポイント阻害薬の再投与があらゆるがん種で標準治療とならないうちに、前向き臨床試験で評価することの重要性を強調するものである」としている。

　75歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と化学療法の併用の有効性と安全性は明らかになっていない。そこで、日本国内の58施設における75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）が実施された。その結果、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）の発現率を増加させた。本研究結果は、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、植松 真生氏（がん・感染症センター 都立駒込病院）が発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR・ALK遺伝子変異を有する患者は除外）・評価項目：レジメン別にみたOSとPFS、PD-L1発現状況別にみたOSとPFS（傾向スコアマッチングを実施）、安全性　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値78歳（範囲：75～95歳）、男性78％、ECOG PS 0または1が84％、PD-L1陰性（Tumor Proportion Score［TPS］1％未満）/低発現（TPS 1～49％）/高発現（TPS 50％以上）/不明がそれぞれ22％/31％/33％/14％であった。・レジメンの割合は、ICI＋化学療法28％、ICI単剤34％、プラチナダブレット25％、単剤化学療法12％であった。・レジメン別にみたOS中央値は、ICI＋化学療法群20.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.1～23.6）、ICI単剤群19.8ヵ月（95％CI：16.5～23.8）、プラチナダブレット群12.8ヵ月（95％CI：10.7～15.6）、単剤化学療法群9.5ヵ月（95％CI：7.4～13.4）であった。・レジメン別にみたPFS中央値は、ICI＋化学療法群7.7ヵ月（95％CI：6.5～8.7）、ICI単剤群7.7ヵ月（95％CI：6.6～8.8）、プラチナダブレット群5.4ヵ月（95％CI：4.8～5.7）、単剤化学療法群3.4ヵ月（95％CI：2.6～4.0）であった。・傾向スコアマッチング後のPD-L1発現状況別にみたOSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のハザード比[HR]は、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.98（95％CI：0.67～1.42）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.11（95％CI：0.65～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.92（95％CI：0.55～1.56）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・PD-L1発現状況別にみたPFSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のHRは、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.92（95％CI：0.67～1.25）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.22（95％CI：0.71～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.86（95％CI：0.56～1.31）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・Grade3以上のirAEは、ICI＋化学療法群24.3％（86例）、ICI単剤群17.9％（76例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.03）。・肺臓炎の発現率（全Grade）は、ICI＋化学療法群23.4％（83例）、ICI単剤群15.6％（66例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.006）。・ステロイドを必要としたirAEは、ICI＋化学療法群32.5％（115例）、ICI単剤群24.7％（105例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.02）。　植松氏は、「リアルワールドにおいて、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、高齢NSCLC患者の生存成績を改善せず、Grade3以上のirAEの発現率を増加させた。本結果から、PD-L1陽性の高齢NSCLC患者には、ICI単剤での投与が推奨される可能性がある」とまとめた。

　腫瘍治療電場（TTフィールド）療法は、さまざまな機序で非侵襲的にがん細胞を死滅させる治療法で、すでに膠芽腫および悪性胸膜中皮腫に対する治療として、米国食品医薬品局（FDA）により承認されている（本邦では、膠芽腫について薬事承認を取得［保険適用は初発膠芽腫のみ］）。非小細胞肺がん（NSCLC）については、前臨床モデルで免疫チェックポイント阻害薬（ICI）やタキサン系抗がん剤の効果を増強することが報告されている1-3）。そこで、転移を有するNSCLC患者を対象に、TTフィールド療法の標準治療への上乗せ効果を検証する海外第III相試験「LUNAR試験」が実施された。その結果、TTフィールド療法の上乗せにより、全生存期間（OS）が有意に改善した。本結果について、米国・エモリー大学Winship Cancer InstituteのTiciana Leal氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。・試験デザイン：海外第III相無作為化比較試験・対象：プラチナ製剤で治療中または治療後に進行が認められた、転移を有する22歳以上のNSCLC患者276例・試験群（TTフィールド＋標準治療群）：TTフィールド療法（150kHzを1日18時間以上）＋標準治療（ICI［ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブのいずれか］またはドセタキセルを治験担当医師が選択）　137例・対照群（標準治療群）：上記と同様の標準治療　139例・評価項目：［主要評価項目］OS（TTフィールド＋標準治療群vs.標準治療群）［主要な副次評価項目］OS（TTフィールド＋ICI群vs.ICI群、TTフィールド＋ドセタキセル群vs.ドセタキセル群）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、組織型別のOS、組織型別のPFS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者背景は、年齢中央値64歳（範囲：22～86歳）、男性が65％、ECOG PS 0/1が96％、前治療のライン数1が89％、ICIによる前治療歴ありが31％であった。・ITT集団におけるOS中央値は、標準治療群が9.9ヵ月であったのに対し、TTフィールド＋標準治療群は13.2ヵ月であり、TTフィールド＋標準治療群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.56～0.98、p＝0.035）。1年OS率はそれぞれ42％、53％、3年OS率はそれぞれ7％、18％であった。・ICIによる治療を受けたサブグループにおけるOS中央値は、ICI群が10.8ヵ月であったのに対し、TTフィールド＋ICI群は18.5ヵ月であり、TTフィールド＋ICI群で有意に改善した（HR：0.63、95％CI：0.41～0.96、p＝0.03）。・ドセタキセルによる治療を受けたサブグループにおけるOS中央値は、ドセタキセル群が8.7ヵ月、TTフィールド＋ドセタキセル群が11.1ヵ月であり、有意差は認められなかった（HR：0.81、95％CI：0.55～1.19、p＝0.28）。・組織型別のOS中央値は、非扁平上皮NSCLCで標準治療群が9.9ヵ月、TTフィールド＋標準治療群が12.6ヵ月であった（HR：0.80、95％CI：0.54～1.16、p＝0.28）。扁平上皮NSCLCでは、それぞれ10.1ヵ月、13.9ヵ月であった（HR：0.67、95％CI：0.44～1.01、p＝0.05）。・ITT集団におけるPFS中央値は、標準治療群が4.1ヵ月、TTフィールド＋標準治療群が4.8ヵ月であり、有意差は認められなかった（HR：0.85、95％CI：0.67～1.11、p＝0.23）。・ITT集団におけるORRは、標準治療群が17％、TTフィールド＋標準治療群が20％であり、有意差は認められなかった（p＝0.5）。完全奏効（CR）は標準治療群が1例であったのに対し、TTフィールド＋標準治療群が4例であった。・有害事象は、標準治療群の91％、TTフィールド＋標準治療群の97％に発現した。皮膚炎がそれぞれ2％、43％に発現し、TTフィールド＋標準治療群で多かったが、Grade3以上のものはそれぞれ0％、2％であった。肺臓炎や免疫関連有害事象の発現率は両群に差がみられなかった。TTフィールド療法に関連があると判断された有害事象に、Grade4以上のものはなかった。　本結果についてLeal氏は、「TTフィールド療法は第III相試験（LUNAR試験）において主要評価項目を達成した。TTフィールド療法は、プラチナ製剤で治療中または治療後に進行が認められた転移を有するNSCLCに対する標準治療の選択肢として考慮されるべきである」とまとめた。また、未治療の進行NSCLC患者を対象としたTTフィールド療法の標準治療への上乗せ効果を検討する試験も進行中とのことである。

　非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対するペムブロリズマブの術前・術後補助療法の無イベント生存期間（EFS）の成績が明らかにされた。　米国・スタンフォード大学のHeather Wakelee氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。KEYNOTE-671試験は、NSCLC患者を対象に周術期におけるペムブロリズマブの効果を評価した、無作為化二重盲検第III相試験。免疫チェックポイント阻害薬の術前・術後補助療法において、同試験は、デュルバルマブのAEGEAN試験に続き、toripalimabのNEOTORCH試験と共に有意な改善を示したことになる。・対象：切除可能なStage（AJCC第8版）II、IIIA、IIIB（N2）NSCLC患者・試験群：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン＋ゲムシタビンまたはペメトレキセド）3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mg 3週ごと最大13サイクル・対照群：プラセボ＋化学療法（同上）3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボ3週ごと最大13サイクル・評価項目：［主要評価項目］EFSおよび全生存期間（OS）［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、主要な病理学的奏効（mPR）　主な結果は以下のとおり。・786例の登録患者をペムブロリズマブ群およびプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。・EFS中央値は、ペムブロリズマブ群未到達、プラセボ群17.0ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.72、p＜0.00001）。・OS中央値は、ペムブロリズマブ群未到達、プラセボ群45.5ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.54〜0.99、p＝0.02124）。・mPRはペムブロリズマブ群30.2％、プラセボ群11.0％、pCRはペムブロリズマブ群18.1％、プラセボ群4.0％であった。・治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群96.7％、プラセボ群95.0％で発現、免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群25.3％、プラセボ群10.5％で発現した。　このデータは、ペムブロリズマブを含む術前・術後補助療法が、切除可能なNSCLCの新たな治療選択肢となることを支持するものだと、Wakelee氏は述べた。

　2023年4月4日（木）にアストラゼネカ主催のプレスセミナーが開催され、肝細胞がん治療における免疫チェックポイント阻害薬のさらなる可能性について、千葉大学大学院医学研究院消化器内科学 教授の加藤 直也氏が語った。加藤氏は、「肝細胞がんは肝予備能を維持し、悪化させないことが大切。デュルバルマブ（製品名：イミフィンジ）と2023年3月に薬価基準収載されたトレメリムマブ（製品名：イジュド）を併用するSTRIDEレジメンは肝臓に負担をかけにくく、理にかなっているのではないか」と述べた。外科的な治療が不可能なケースの多い肝細胞がんだが、薬物治療の新たな局面を迎え、長期生存率の向上が期待できそうだ。予後に大きく影響するのは“肝予備能”　肝細胞がんでは簡単に手術のできないケースが多く、手術ができる人はたった2割である。ただし、他がん腫と異なり、切除不能例であってもさまざまな治療選択肢がある。全生存期間延長を目標に据え、最適な治療選択を行うことが肝要である。　ただし、多くの選択肢を残すには肝予備能の維持が重要であり、予後に大きく影響する。加藤氏は、「肝予備能さえ保てれば、次の薬を試すことができる。複数の薬を使えるほうが予後は良くなる」と強調した。炎症なしタイプの肝細胞がんはプライミングの強化が必要　腫瘍細胞はCTLA-4、PD-1などが関与して誘導される免疫寛容により、免疫系からの攻撃を逃れている。免疫チェックポイント阻害薬は、この機能を阻害することで免疫系を活性化し腫瘍細胞を攻撃する薬だが、炎症の少ないがんには効きにくいと言われている。炎症が少なくてもキラーT細胞がある程度存在すればまだ有効であるが、そうでない場合は効果が薄い。炎症なしタイプが3分の2を占める肝細胞がんにおいて、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を高めるには、プライミングの強化がまず必要である。デュルバルマブ、トレメリムマブは免疫だけで肝がんと戦える　デュルバルマブとトレメリムマブの併用療法であるSTRIDEレジメンは、VEGF/VEGFR阻害なしの初めてのレジメンである。　プライミングフェーズとして、トレメリムマブがCTLA-4を介した免疫抑制経路を阻害し、T細胞の活性化を促す。そして、エフェクターフェーズで、デュルバルマブがPD-L1を介した免疫抑制経路を阻害し、T細胞によるアポトーシスを促す。両剤の併用によって、免疫反応の複数の段階で抗腫瘍活性をもたらすT細胞の活性化と機能増強が行われることで、抗腫瘍免疫を増強する。HIMALAYA試験の概要と結果　では、臨床試験の結果はどうだったのだろうか。本セミナーでは第III相ランダム化比較試験のHIMALAYA試験の結果が紹介された。　本試験ではトレメリムマブの初回1回投与、デュルバルマブ4週間隔で投与するSTRIDE群とソラフェニブ投与群、デュルバブマブ投与群で､ 全生存期間（OS）などを比較した。　OS中央値はSTRIDE群で16.43ヵ月［95％信頼区間[CI]：14.16～19.58］、ソラフェニブ群で13.77ヵ月［95％CI：12.25～16.13］であり、STRIDE群でOSの有意な延長がみられた。　STRIDE群の主な有害事象は下痢、そう痒症、発疹など。また、免疫関連有害事象の発現率はSTIRIDE群で35.8％、Grade3以上の有害事象発生率は12.6％であった。　切除不能肝細胞がんでは、OSの延長を目標に、最適な治療選択を行うことが最も重要である。今回、トレメリムマブとデュルバルマブの併用療法が1次治療の選択肢に新たに追加された。加藤氏は、「炎症なしタイプが半数以上を占める肝細胞がんでは、まずプライミング強化が必要となる。この点において、STRIDEレジメンは理にかなったものであり、1次治療の新しい選択肢となる」と語った。

　従来の標準化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬（PD-L1阻害薬）ニポルマブの併用療法がHER2陰性の進行胃がんと食道胃接合部がんに対する1次治療の有用性が2021年にLancet誌にて報告され、現在では保険収載されて医療現場で実際に使用されている。さらに、FOLFOX療法など従来の化学療法にPD-L1阻害薬のみでなく、さまざまな分子標的薬の上乗せ効果が注目されている。　今回、HER2陰性かつタイトジャンクション分子の一部で胃粘膜上皮層のバリア機能や極性の調整に関与しているCLDN18.2陽性の切除不能な進行胃がんと食道胃接合部がんに対してCLDN18.2を標的としたモノクローナル抗体であるzolbetuximabをmFOLFOX6に追加した際の上乗せ効果を示した研究結果が2023年4月のLancet誌に報告された。この研究は日本を含む20ヵ国215施設が参画した国際共同RCTであり、論文の筆頭著者は日本の研究者である。　筆者には本研究結果の解釈で少し気になる点がある。主要評価項目である無増悪生存期間はプラセボ群に比べてzolbetuximab群が有意な生存期間の延長を認めているが、食道胃接合部がんのみを対象としたサブ解析では両群の生存期間に差を認めていない。上部消化管領域を専門とする臨床家にとって、通常の胃がんと食道胃接合部がんの両者は浸潤態度や発育速度において異なる生物学的特性を有することが知られており、両者を同一視して対象と取り扱う臨床研究デザインに違和感がある。　すなわち、『CLDN18.2陽性、HER2陰性、局所進行の切除不能または転移性の胃がん患者において、zolbetuximabとmFOLFOX6と併用した場合、プラセボとmFOLFOX6の併用に比べて無増悪生存率と全体生存率を著しく延長したことから第1選択治療となる可能性がある。ただし、zolbetuximabを食道胃接合部がんに対する第1選択薬として推奨するためには、さらなる検証を必要とする。』との解釈が妥当と思われた。いずれにせよ、PD-L1阻害薬の登場により、消化管がんに対する薬物療法の選択順序が大きく変化しており、最新の情報に注意しておく必要がある。　最後に、国際共同試験の結果を基にして新たに承認されている分子標的薬は非常に高価なものが多く、コストパフォーマンスを考慮すべき時代になっている。一方、日本の食道や胃など上部消化管がんの診療は、欧米とは大きく異なっており、内視鏡検査により発見される小さな早期がんを内視鏡的切除術により根治できている症例が非常に多いことを知った診療が期待される。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性主訴右下腿の腫脹・疼痛現病歴とくに既往症はなく、生来健康であった。陰嚢腫大を契機に右精巣腫瘍を指摘された。高位精巣摘除術で非セミノーマの診断となり、術後の血液検査で腫瘍マーカーの上昇（LDH、hCG-β、AFP）と、造影CT検査で領域リンパ節と傍大動脈リンパ節の多発転移（最大径4cm）、多発肺転移（最大径3cm）を指摘された。右精巣腫瘍（胚細胞腫瘍・非セミノーマ）、TNM分類はT2N2M1aS1、ステージIIIA、IGCCC分類の予後良好群と診断された。化学療法は腫瘍内科医が担当することとなった。腫瘍内科医は症例患者のステージ、リスク分類から、標準治療であるBEP療法 （ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン） 3コースを行う方針とした。BEP療法2コース後、腫瘍マーカーは正常範囲内まで改善したが、発熱性好中球減少症（FN：febrile neutropenia）や消化器毒性、倦怠感など化学療法に伴う有害事象があり、入院中も臥床時間が長い傾向にあった。1コース目でFNを発症したため、2コース目は二次予防的にG-CSF製剤を使用した。3コース目開始前日に右下腿の腫脹・疼痛の訴えがあり、血液検査を実施したところD-dimerが9.5μg/mLと高値であった。右下腿の腓腹筋の把握痛を認めたため、腫瘍内科医は深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）を疑い下肢静脈超音波検査を行ったところ、右大腿〜膝窩静脈に比較的新鮮と思われる血栓（中枢型DVT）を認めた。バイタルサインに問題はなく、呼吸困難や胸痛の訴えはなかったが、造影CT画像検査で左右の肺動脈に塞栓がみられ、肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）も合併していることがわかった。多発リンパ節転移、多発肺転移は化学療法導入前より縮小傾向にあり、リンパ節転移はいずれも短径1cm未満、肺転移も長径2cm未満となっており、化学療法は奏効していると思われた。【問題1】本症例の患者がDVT/PEを発症した原因や誘因について、正しいと思われる選択肢を3つ選んでください。a.長期臥床や骨盤リンパ節転移による下肢静脈の圧排による血流停滞が血栓形成の誘因となった。b.シスプラチンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。c.ブレオマイシンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。d.固形がんにおける化学療法中のDVTの発症頻度はがん種によって差があり、胚細胞腫瘍は比較的リスクが高いがん種である。e.化学療法による有害事象対策のための支持療法に使用する薬剤は血栓塞栓症のリスクにはならない。腫瘍内科医は本症例の患者におけるDVT/PEの治療について、循環器内科医にコンサルトした。心電図検査、心臓超音波検査で右室負荷所見は認めず、循環動態は保たれていると判断した。腫瘍内科医と循環器医で協議し、治療方針について検討を行った。【問題2】本症例の治療方針について、不適切な選択肢を1つ選んでください。a.腎機能や体重を確認し、経口薬であるDOACs（direct oral anticoagulants）でDVT/PEの治療を開始した。b.抗凝固薬を開始してもDVTが軽快せず、PEが悪化した場合に致死的になるリスクが高いと思われる場合はIVCフィルターを検討する方針とした。c.腫瘍マーカーの値やCTの結果から、胚細胞腫瘍の病勢はコントロールできているため、DVT/PEの治療を優先し、血栓・塞栓が画像上完全に消失したことを確認してから化学療法を再開する方針とした。d.化学療法がDVT/PEの誘因になった可能性は否定できないが、抗凝固薬を開始してDVT/PEの明らかな増悪がなければBEP療法の3コース目は減量せずに実施する方針とした。e.化学療法後に残存腫瘍に対する外科的切除術を行う可能性があるため、DVT/PEの治療状況や心機能の評価は循環器内科医が併診しながら慎重に経過を観察した。＜Take home message＞血管新生阻害薬やHER2阻害薬などの分子標的薬、または免疫チェックポイント阻害薬における循環器領域の有害事象が腫瘍循環器領域でのトピックになっているが、いわゆる抗がん剤（殺細胞性抗がん剤）でも腫瘍循環器的プロブレムがみられることがある。それぞれの薬剤における頻度・致死性の高い有害事象を理解することは、腫瘍内科医、循環器内科医の双方にとって重要である。腫瘍内科医は「がんの治療は詳しいが、循環器の治療はよくわからない」。一方で、循環器内科医は「循環器の治療は詳しいが、がんの治療はよくわからない」。腫瘍内科医と循環器内科医が密に連携し、それぞれの専門領域の観点からベストと思われる対応を目指すことが、腫瘍循環器的プロブレムのより良い管理にとって必要である。1）Seng S, et al. J Clin Oncol. 2012;30:4416-4426.2）Oppelt P, et al. Vasc Med. 2015;20:153-161.3）Piketty AC, et al. Br J Cancer. 2005;93:909-914.4）Lauritsen J, et al. J Clin Oncol. 2020;38:584-592.5）Haddad TC, et al. Thromb Res. 2006;118:555-568.6）Khorana AA, et al. Cancer. 2005;104:2822-2829.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Empowering urologists to provide the best possible care：Testicular Cancer11）Motzer RJ, et al. Cancer. 1990;66:857-861. 12）Mulder FI, et al. Blood. 2021;137:1959-1969.講師紹介

　肺腺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法の効果予測因子として、TTF‐1（Thyroid transcription factor-1）の可能性が研究されている。　TTF-1は甲状腺・肺・脳で認められる遺伝子調節タンパクである。肺腺がんにおいても、TTF−1との研究が報告されている。　肺腺がんではTTF-1陽性が多く60〜80％を占め、陰性は20〜40％である。TTF-1陽性例に比べ、陰性例は予後不良であるとされる。また、TTF-1の発現の有無は、化学療法薬ペメトレキセドの効果に影響を及ぼすとの報告がある。しかし、肺腺がんにおける、ICIとペメトレキセドを含む化学療法との併用療法とTTF-1発現の関係については十分に研究されていない。第63回日本呼吸器学会学術講演会でも、肺腺がんとTTF-1の関係を検討した研究がいくつか報告された。TTF-1陽性の肺腺がんにおけるICI＋化学療法の奏効率は51.7％、陰性35.7％　肺腺がんにおける、TTF-1のICI＋化学療法の効果予測因子として可能性を検討した多施設後方視的研究が行われた。その結果を、兵庫県立淡路医療センターの桐生 辰徳氏が発表した。対象はICI＋化学療法を施行した再発進行肺腺がん患者101例で、免疫染色強度と腫瘍細胞割合で陽性と陰性に分けて検討した。　研究の結果、奏効率（ORR）はTTF-1陽性では51.7％、陰性では35.7％であった（p＝0.141）。無増悪生存期間（PFS）中央値は陽性では7.6ヵ月、陰性では6.4ヵ月であった（p＝0.056）。さらにICI＋化学療法を、ペメトレキセド使用レジメンとタキサン使用レジメンに分けて検討した。ペメトレキセド使用群のPFS中央値は、TTF-1陽性例で8.5ヵ月、陰性例では5.3ヵ月であった（p＝0.005）。一方、タキサン使用群のPFS中央値は、陽性例で7.3ヵ月、陰性例では6.4ヵ月であった（p＝0.587）。　陽性と陰性のORRおよびPFSの結果から、TTF-1は肺腺がんにおけるICI＋化学療法の効果予測因子である可能性が示された。また、ペメトレキセドを使用したICI＋化学療法レジメンではTTF-1陰性例で抗腫瘍活性が低い可能性が示唆され、タキサンを使用したICI＋化学療法レジメンでは陽性と陰性での差が少なかった。TTF-1陽性の肺腺がんに対するペメトレキセド・ICI併用レジメンの奏効率51.4％、陰性22.2％　ペメトレキセドは肺腺がんの治療において欠かせない化学療法薬だが、上記研究で傾向がみられるように、TTF-1陽性例に比べ、陰性例で効果が劣る可能性が示唆されている。　日本医科大学の高嶋 紗衣氏は、自施設の肺腺がん症例において、ペメトレキセドを使用したICI＋化学療法レジメンとTTF-1発現の関係を後方視的に研究した。2016〜22年に日本医科大学において、肺腺がんと診断されTTF-1染色を行った後、化学療法を行った333例のうち、ペメトレキセド＋プラチナ化学療法＋ICIレジメンを施行した患者46例で、TTF-1発現別に予後と治療効果を検討している。　研究の結果、ORRはTTF-1陽性で51.4％、陰性では22.2％、全生存期間中央値は陽性で30.1ヵ月、陰性では6.53ヵ月であった（p＝0.08）。　上記の桐生氏の発表および従来の報告同様、ペメトレキセド＋プラチナ化学療法は、ICI併用においてもTTF-1陰性肺腺がんでは抗腫瘍効果が低い傾向が示された。ただし、「今回の試験では、TTF-1陰性の症例が少ないことは大きなlimitationであり、今後の追加研究が必要だ」と高嶋氏は述べた。

　間質性肺炎（IP）には肺癌が合併することが多く、IP合併肺癌に対する治療は急性増悪を引き起こすことが問題になる。近年、肺癌の薬物療法は免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が主流となり、IP合併肺癌に対する薬物療法について、さまざまな検討がなされている。2023年4月に改訂された特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）では、これらのエビデンスを基に、合併肺癌に関して新たに3つのCQ（クリニカルクエスチョン）が設定され、合計6つとなった。合併肺癌に関するCQと関連するエビデンスについて、岸 一馬氏（東邦大学医学部内科学講座 呼吸器内科学分野 教授）が第63回日本呼吸器学会学術講演会で解説した。改訂GLの合併肺癌に関するCQと推奨　特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）は、慢性期、急性増悪、合併肺癌、肺高血圧症、進行期の5つのセクションで構成され、今回から肺高血圧症と進行期が追加された。合併肺癌に関するCQは3つ追加された（CQ20-1、20-2、21）1）。　IP合併肺癌のCQとポイントは以下のとおり。CQ17：IPF（特発性肺線維症）を含むIP合併肺癌患者に外科治療は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、IP合併例肺癌手術例の予後を調べた研究では、StageIAであっても5年生存率が59％にとどまっていたことが報告されている2）。その理由として、術後急性増悪による死亡の多さがある。IP合併肺癌1,763例を対象とした後ろ向き研究では、急性増悪が9.3％に発現し、死亡率は43.9％であった3）。術後急性増悪のリスク因子からリスク予測モデルが作成され、その有用性を検討した前向きコホート研究REVEAL-IP Studyが実施された。その結果、術後急性増悪は1,094例中71例（6.5％）に発現し、そのうち39.4％が死亡したが、後ろ向き研究時よりも改善傾向にあった。CQ18：IPFを含むIP合併肺癌患者に術後急性増悪の予防投薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、ステロイドなどの術前予防投薬を行っても術後急性増悪の発現率は低下しないことが報告されている3）。その後、少数例の検討ではあるがピルフェニドンが術後急性増悪の発現リスクを低下させることが報告され、現在IPF合併肺癌患者を対象として周術期ピルフェニドン治療の有用性を検討する無作為化比較試験が実施されている4）。CQ19：IPFを含むIP合併肺癌患者に細胞傷害性抗がん薬は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、IP合併非小細胞肺癌（NSCLC）に対する初回化学療法の前向き試験が複数実施されており、急性増悪の頻度は12％以内で、近年は全生存期間中央値（MST）が15ヵ月を超えている。また、2022年12月には、化学療法とBest Supportive Care（BSC）を後ろ向きに比較した研究結果が報告された。傾向スコアマッチングを行っても、化学療法群はBSC群と比較して全生存期間（OS）が有意に延長した5）。CQ20-1：IPFを含むIP合併肺癌患者に血管新生阻害に関与する分子標的治療薬は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2　エビデンスの強さ：D（非常に低）　エビデンスは少ないものの、化学療法にベバシズマブを上乗せしても急性増悪の発現は増加せず、無増悪生存期間（PFS）を延長する傾向が報告されている。また、推奨の決定に関するシステマティックレビューには含まれなかったが、世界で初めてIPF合併NSCLCを対象にニンテダニブの化学療法への上乗せ効果を検討した国内第III相無作為化比較試験（J-SONIC試験）の結果が本邦から報告された。主要評価項目の無イベント生存率（EFS）について、化学療法＋ニンテダニブ群は化学療法群と比較して有意差は認められなかったが、奏効率（ORR）は化学療法群が56.0％であったのに対し、化学療法＋ニンテダニブ群は69.0％と有意に高かった（p＜0.05）。また、PFSについて、中央値は化学療法群が5.5ヵ月であったのに対し、化学療法＋ニンテダニブ群は6.2ヵ月であり、有意に延長した（ハザード比：0.68、95％信頼区間[CI]：0.50～0.92）。OSについては、全体では両群間に有意差はなかったが、非扁平上皮NSCLC、GAP StageIのサブグループにおいて、化学療法＋ニンテダニブ群が有意に改善した。急性増悪の頻度は、化学療法群1.6％、化学療法＋ニンテダニブ群4.1％、全体でも2.9％と低かった6）。CQ20-2：IPFを含むIP合併肺癌患者にドライバー遺伝子変異に対する分子標的治療薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案または推奨　推奨の強さ：現段階では結論付けない　エビデンスの強さ：D（非常に低）　推奨の強さについて、現段階では結論付けないとされた。これについては、パネル委員の全員が投与しないことを提案または推奨したが、一定の基準に達しなかったため、推奨の強さは決定されなかった。このような推奨となった一因として、日本人の肺癌患者を対象としてゲフィチニブと化学療法を比較した試験において、ゲフィチニブ群で間質性肺疾患（ILD）の頻度が高く（ゲフィチニブ群4.0％、化学療法群2.1％、オッズ比[OR]：3.2）、ILDによる死亡率が30％を超えたことなどが挙げられる7）。CQ21：IPFを含むIP合併肺癌患者に免疫チェックポイント阻害薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2　エビデンスの強さ：D（非常に低）　IP合併肺癌に対するICIの効果を検討したメタ解析の結果が報告されている。10試験（ILDのある患者179例）が対象となり、そのうち8試験が本邦の報告であった。ORRについて、ILDのある群（34％）はILDのない群（24％）と比較して有意に良好であった（OR：1.99、95％CI：1.31～3.00）。一方、ILDのある群は免疫関連有害事象（irAE）の発現率が有意に高率であった（OR：3.23、95％CI：2.06～5.06）。ICIによる肺臓炎についても、ILDのある群（全Grade：27％、Grade3以上：15％）はILDのない群（同10％、4％）と比較して有意に高率であった（OR：2.91、95％CI：1.47～5.74）8）。また、びまん性肺疾患に関する調査研究班は、IP合併肺癌におけるICIの薬剤性肺障害に関する後ろ向き研究を実施した。その結果、200例が対象となり、薬剤性肺障害は30.5％に認められた（Grade3以上：15.5％、Grade5：4.5％）。多変量解析の結果、重篤な薬剤性肺障害の危険因子として、IPFあり、IP診断時のSP-D（肺サーファクタントプロテインD）値高値、ICI投与前のCRP値高値が同定された。また、irAEが発現した患者はPFSとOSが有意に良好であり、IP非合併NSCLCにおける過去の報告と一致していた。IP合併肺癌に関する現状のまとめ　岸氏は、IP合併肺癌に関する現状について、以下のようにまとめた。・日本からIP合併肺癌に関するステートメントと特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）が発刊された。・IP合併肺癌の発生予防、治療による急性増悪に関して抗線維化薬の有用性が報告された。・IP合併進行NSCLCに対してカルボプラチン＋タキサン、小細胞肺癌（SCLC）に対してプラチナ製剤＋エトポシドは標準治療と考えられる。・IP合併肺癌に対するICIにより約30％に薬剤性肺障害が生じるが、比較的良好な治療成績が報告されている。・IP合併肺癌の治療は、リスクとベネフィットを慎重に検討し、患者の希望も踏まえて決定することが重要である。特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）編集：「特発性肺線維症の治療ガイドライン」作成委員会定価：3,300円（税込）発行年月：2023年4月判型：A4頁数：140頁■参考文献1）「特発性肺線維症の治療ガイドライン」作成委員会編集. 特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）. 南江堂;20232）Sato T, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2015;149:64-70.3）Sato T, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147:1604-1611.4）Sakairi Y, et al. J Thorac Dis. 2023;15:1489-1493.5）Miyamoto A, et al. Respir Investig. 2023;61:284-295.6）Otsubo K, et al. Eur Respir J. 2022;60:2200380.7）Kudoh S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1348-1357.8）Zhang M, et al. Chest. 2022;161:1675-1686.

　小細胞肺がん（SCLC）の治療選択肢となっている免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法は、高齢患者においても有効な選択肢である可能性が示された。日本医科大学千葉北総病院の清水 理光氏が第63回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。　高齢化が進むわが国では、SCLCにおいても75歳以上の高齢患者が増加している。しかし、これらの患者集団に関する検討は十分ではない。清水氏らは、75歳以上の進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）に対するICI＋化学療法の有効性と安全性を検討した。2019年8月〜2023年3月に、同施設で1次治療にICI＋化学療法を受けたES-SCLC患者を、後方視的に観察している。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）。75歳以上（n＝8）と75歳未満（n＝10）に分けて解析した。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値は、75歳以上群で197日、75歳未満群では267日であった（p＝0.394、95％信頼区間[CI]：95.7〜420.1）。・全生存期間（OS）中央値は、75歳以上群で500日超、75歳未満群では339日であった（p＝0.359、95％CI：294.1〜370.9）。・ICI＋化学療法のレジメン別のPFSは、デュルバルマブ＋化学療法群で152日、アテゾリズマブ＋化学療法群では197日超であった（p＝0.812、95％CI：99.2〜294.8）。・奏効率は75歳以上群で50％、75歳未満群では60％であった。・Grade3以上の有害事象は、75歳以上群の50％、75歳未満群では60％に発現した（t-value＝0.102）。　75歳以上の高齢者のES-SCLCに対するICI＋化学療法は75歳未満と比較して奏効率、安全性ともに統計学的に有意な差はみられなかった。また、少数の解析ではあるがICIレジメン間でのPFSについても差は認められなかった。清水氏は、75歳以上の高齢者のES-SCLCにおいてもICI＋化学療法は有効な選択肢となると述べている。

　70歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）における、2つの免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法レジメンは同等の有効性を示すが、安全性プロファイルは異なることが示された。日本医科大学付属病院の戸塚 猛大氏が第63回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。　ICI＋化学療法はNSCLCの標準治療の1つである。NSCLCでは高齢患者の占める割合が多い。しかし、70歳以上の高齢NSCLCにおける治療の有効性や安全性は十分に検討されているとは言えない。戸塚氏らは同施設において、ICI＋化学療法を受けた非扁平上皮NSCLC患者のデータを後ろ向きに収集し、70歳以上のNSCLCにおけるKEYNOTE-189レジメン（n＝26）とIMpower130レジメン（n＝13）の有効性と安全性を検討した。　主な結果は以下のとおり。・無増悪生存期間（PFS）はKEYNOTE-189レジメンは6.5ヵ月、IMpower130レジメンは8.1ヵ月であった（p＝0.531）。・全生存期間（OS）はKEYNOTE-189レジメンは32.9ヵ月、IMpower130レジメンは22.9ヵ月であった（p＝0.862）。・安全性プロファイルは両群で違う傾向にあり、Grade2以上の肺臓炎およびGrade2以上の腎障害の発現は、KEYNOTE-189レジメンでみられたが、IMpower130レジメンでは認められなかった。一方、Grade3以上の血液毒性はKEYNOTE-189レジメンに比べIMpower130レジメンで多くみられた。　70歳以上の非扁平上皮NSCLCにおいて、KEYNOTE-189レジメンとIMpower130レジメンの有効性には差は認められなかった。一方、有害事象の内容は異なることから戸塚氏は、安全性プロファイルを考慮して治療選択を行うべきだとの結論を示している。

　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）では、抗PD-（L）1抗体による術前療法で病理学的完全奏効（pCR）率が改善されるが、免疫関連有害事象（irAE）の長期持続リスクのためリスク・ベネフィット比の最適化が重要である。最初の術前療法で臨床効果が不十分な場合はpCR率が低い（2～5％）ことから、免疫チェックポイント阻害薬が選択可能かもしれない。今回、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのClinton Yam氏らは、術前ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）抵抗性のTNBC患者に対して、第2の術前療法としてアテゾリズマブ＋nab-パクリタキセルを投与する単群第II相試験を実施し、有望な結果が得られた。Breast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2023年4月15日号に掲載。　本試験の対象は、StageI～IIIのAC抵抗性（AC 4サイクル後に病勢進行もしくは腫瘍体積の80％未満の減少）のTNBCで、第2の術前療法としてアテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと4回）＋nab-パクリタキセル（100mg/m2、1週ごと12回）を投与後、アテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと4回）を投与した。　主な結果は以下のとおり。・2016年2月15日～2021年1月29日にAC抵抗性TNBCを37例登録した。・pCR/residual cancer burden（RCB）-I率は46％だった（ヒストリカルコントロール群：5％）。・新たな安全性シグナルは観察されなかった。・7例（19％）がirAEによりアテゾリズマブを中止した。

国際的な製薬大手企業による企業買収が再び活発化している。3月13日に米・ファイザー社ががんの抗体薬物複合体（ADC）技術を有するシージェン社を約430億ドル（約5兆7,000億円）で買収すると発表。さらに4月16日には米・メルク社もベンチャーで自己免疫疾患治療薬を手がけるプロメテウス社を約108億ドル（約1兆4,500億円）で買収すると発表した。両社が現在抱える事情はほぼ似通っている。まず、共に新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）パンデミックで特需を経験した。ファイザー社はご存じのように新型コロナワクチン（商品名：コミナティほか）、経口新型コロナ治療薬のニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック）の売上が伸長した。2022年の売上高は、前年比23％増収の1,003億3,000万ドル（約13兆4,400億円）と、前年に引き続き製薬企業で世界1位となっただけでなく、製薬企業史上初の1,000億ドルプレーヤーとなった。この売上高の6割弱はコロナワクチンと治療薬で占められている。一方の米・メルク社も2022年度売上高が前年比22％増収の592億8,300万ドル。前年からの増収分の44％は、新型コロナ治療薬のモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）の売上伸長が占める。この両者のコロナ関連特需が今後急速にしぼんでいくことは確実である。実際、ファイザー社はすでに2023年通期で、コロナ関連売上高が約60％減少するとの予想を発表している。またメルク社のモルヌピラビルはニルマトレルビル/リトナビルに比べ、効果が劣ることが各種の研究で明らかにされつつあるため、治療選択肢としてのプライオリティは、今後、一層低下していくことは避けられない。さらに両社に共通するのがコロナ関連以外の主力品の特許権失効である。ファイザー社の場合、コロナ関連を除いた売上筆頭製品が抗凝固薬のアピキサバン（商品名：エリキュース）の約65億ドル（約8,700億円）。その特許権は2025～26年にかけて失効すると言われており、もう目前に迫っている。経口薬の場合、アメリカなどではジェネリック医薬品登場から半年程度で先発品市場の約7割がジェネリック医薬品に置き換わるのが一般的だ。ファイザー社にとって事態は深刻である。前述のシージェン社は現在ADC技術を利用したがん治療薬で年間20億ドル程度の売上があるため、これをファイザー社の巨大販路で売上を伸長させ、ファイザー社側としてはアピキサバンの特許権の失効に伴う急速な売上減の穴埋めにしようという腹積もりなのだろう。一方、メルク社の売上高の筆頭は、ご存じの免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の209億ドル（約2兆8,000億円）。実に現在のメルク社の総売上高の約3分の1を占める。そのペムブロリズマブのアメリカでの特許権失効見込みは2028年である。私が今回やや驚いたのはこのメルク社の買収決断である。まず、特許権の失効まではまだ5年はある。かつ、注射剤のペムブロリズマブは抗体医薬品であり、いわゆるバイオ医薬品のジェネリックは「バイオシミラー」と称されるが、経口の低分子薬に比べ、開発難易度も高い。確かにペムブロリズマブの特許権失効後は同薬のバイオシミラーが登場すると思われるが、現状はアメリカですらバイオシミラーの普及が進まず、先発品市場の20％程度しか市場を奪えていない。にもかかわらず、日本円にして1兆円を超える金額を使い、まだ市場投入製品がないプロメテウス社を買収するのは何ともすごい決断と言わざるを得ない。ただ、よくよく考えれば、この決断は一つひとつが頷けてしまう。まず、アメリカでは近年、バイオシミラーの浸透をより容易にする規制変更の動きがある。オール・オア・ナッシング的に急激な政策決定が進みやすいアメリカの特性を考えれば、今後、バイオシミラーが急速に浸透する可能性はある。また、もしペムブロリズマブの特許権失効時にバイオシミラーの市場侵食が現状の20％程度だったとしても、もともとの売上高が巨大過ぎるため、日本円換算で4,000億円ほどの売上喪失となり、メルク社はかなり打撃をこうむることになるのは確かである。その意味で、この段階から手を打つというのも方策としてはあり得る。とりわけ近年の新薬開発の所要期間、開発費、開発難易度が年々増していることを考えればなおさらだ。そしてプロメテウス社が現在開発中の新薬候補は、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患（IBD）に対する抗体医薬品。この領域は近年、市場拡大中である。この新薬候補の開発段階は現在第II相試験。今後順調に開発が進めば、3～5年後の2026～28年に上市となるはず。そうすると、ペムブロリズマブの特許権失効への備えとしては時期的にも間に合うだろう。さらにIBDのような自己免疫性疾患の抗体医薬品は、ほかの自己免疫性疾患への適応拡大が容易なことは、アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）などの例を見れば明らか。つまりプロメテウス社は今後、全世界で数千億～1兆円規模の売上高を生み出す可能性を秘めているというわけだ。たしかに不確定要素はあるものの、現状からロジカルにさまざまな想定をすると1兆円の買収は十分割に合う可能性がある。すでに四半世紀近く製薬業界を眺めている自分も、一瞬、発表内容をぎょっとして受け止めたが、中身を考えるほど久々にうならされる買収発表だった。ただ、このニュースに接して、あえて残念と思うことがあるとするならば、それは日本の製薬企業の多くが、このような大胆かつ機動的な戦略が取れないことである。

　2023年3月に「患者さんのための胃がん治療ガイドライン 2023年版」が発刊された。2004年版以来、19年ぶりの改訂となる。そこで、金原出版は2023年3月31日に、本ガイドラインの作成委員長を務めた寺島 雅典氏（静岡県立静岡がんセンター胃外科/副院長）を講師に迎え「胃がんの標準治療の今－開発の歴史と今後確立が予想されるエビデンス」をテーマにセミナーを開催した。患者さんに正しい情報へアクセスしてもらいたい　胃がんについては、2004年版を最後に患者さん向けのガイドラインが作成されていなかった。しかし、寺島氏は「患者さんがインターネットなどで目にする情報には不適切なものが多く、正しい情報にたどりつけない方も多い」と言う。そこで、「正しい情報を提供するには、患者さん向けのガイドラインが必要だと感じ、胃癌治療ガイドライン 第6版1）の内容を基に作成することにした」と述べた。　「患者さんのための胃がん治療ガイドライン 2023年版」は、第1章では「胃はどこにあるのか」といった基本的なことから、「胃がんはどのようながんか」「胃がんはどのように進展するか」といった内容まで、胃がんのことが総合的にわかるように作成されている。寺島氏は「この部分が患者さんへの説明に非常に役立つと考えている」と話した。第2章では、医師向けの「胃癌治療ガイドライン 第6版」の内容を患者さんがわかるように平易な言葉で説明されている。第3章では、患者さんが疑問に感じることについて、多くのQ＆Aが用意されている。　本ガイドラインは患者団体からの意見も取り入れて作成されており、用語の解説を豊富に取り入れるなど、患者さんにとって理解しやすいように作成されているのも特徴である。胃がんの最新のエビデンスを反映　胃がんの外科的治療は目覚ましい進歩を遂げている。以前は、開腹手術が一般的で、進行がんの一部では拡大手術が推奨されていた。しかし、JCOG（日本臨床腫瘍研究グループ）胃がんグループの進行胃がんに対する臨床試験2-5）において、進行胃がんに対する外科手術の意義が見直され、侵襲を減らすことの重要性が注目されるようになった。そしてStageIの胃がんでは、腹腔鏡下胃切除が開腹胃切除と比べて、無再発生存期間に関して非劣性であるというエビデンス（JCOG0912）6）などを基に、腹腔鏡下胃切除が標準治療の1つとして推奨されるようになった1）。さらに、2023年3月にはStageII/IIIの胃がん患者を対象とした幽門側胃切除術に関する臨床試験（JLSSG0901）において、腹腔鏡下胃切除は開腹胃切除と比べて無再発生存期間が非劣性であったという結果が報告された7）。「患者さんのための胃がん治療ガイドライン 2023年版」では、この2023年3月発表のエビデンスも盛り込まれ、腹腔鏡下胃切除術の解説が掲載されている。また、さらに進歩したロボット支援手術も推奨される時代になっており、これについても本ガイドラインで解説されている。　薬物治療についても進歩が著しく、抗PD-L1抗体薬の使用が推奨され、今後も新しい分子標的治療薬が登場する予定である。そこで本ガイドラインでは、2021年発刊の「胃癌治療ガイドライン 第6版」の情報だけでなく、WEB速報版8）の内容も取り入れられている。具体的には「図30 推奨されるがん薬物療法」において、「HER2陰性の治癒切除不能な進行・再発胃がん/胃食道接合部がんにおけるニボルマブと化学療法を含む治療」が、1次化学療法の選択肢に追加されている。　そのような背景を踏まえて、「Q3 HER2、CPS、MSIって何ですか？」など、用語の解説も多く掲載されている。寺島氏は「患者さんが治療を理解・納得したうえで、医療者と治療方法を決めていく、Shared Decision Making（SDM）が極めて重要である」と述べ、本ガイドラインを活用してほしいと語った。ガイドライン普及のために　本ガイドラインの患者さんへの普及のために医療者に期待することを聞くと、寺島氏は、「看護師をはじめとするコメディカルの方も手に取って、理解を深めてほしい。そうすることで患者さんの説明もよくわかるようになるため、日々の業務に活用できると考えている。そして、コメディカルの方からも患者さんへこのガイドラインを紹介していただけるとありがたい」と述べた。　なお、金原出版では国立がん研究センター中央病院に、本邦初の医学書の自動販売機を設置し、がん患者さん向けのガイドラインを販売する取り組みを行っている。書籍紹介『患者さんのための胃がん治療ガイドライン 2023年版』■参考文献1）日本胃癌学会編集. 胃癌治療ガイドライン 医師用 2021年7月改訂 第6版. 金原出版;2021.2）Sasako M, et al. N Engl J Med. 2008;359:453-462.3）Sasako M, et al. Lancet Oncol. 2006;7:644-651.4）Sano T, et al. Ann Surg. 2017;265:277-283.5）Kurokawa Y, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3:460-468.6）Katai H, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:142-151.7）Etoh T, et al. JAMA Surg. 2023 Mar 15. [Epub ahead of print]8）日本胃癌学会. 胃癌治療ガイドライン 医師用 第6版 学会WEB速報

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による免疫関連肺臓炎（irP）に対するプレドニゾロン6週間漸減療法の効果が示された。第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）における、浜松医科大学の柄山 正人氏の発表。　irPはICIの重篤な有害事象（AE）であり、がん治療の経過にも大きく影響する。irPの標準治療は全身性ステロイドの投与だが、前向き試験は行われておらず、投与量・期間は明らかになっていない。そのような中、柄山氏らは、irPに対するプレドニゾロン6週間漸減療法の有効性と安全性を評価する前向き多施設単群第II相試験を行った。対象：ICI投与後にGrade2以上のirPを発症したがん患者（n=56）介入：プレドニゾロン 1mg/kg/日を投与、6週間で漸減評価項目：［主要評価項目］6週時の肺臓炎制御率［副次評価項目］12週時の肺臓炎制御率、肺臓炎再発率、安全性　主な結果は以下のとおり。・56例中51例が試験治療を完遂した。・対象の年齢は72歳、男性が85.3%、irPの重症度はGrade2が62.5％、Grade3が33.9％、Grade4が3.6％であった。・がん種は、肺がん67.9％、腎がん10.7％などであった。・6週時のirP制御率は91.1％（80.7〜96.2）であり、事前に設定した閾値（下限70％、上限85%）を上回った。・12週時のirP制御率は57.1％であった。・AE発現率は全Gradeで66％、Grade3/4では18％であった。　柄山氏は、irPに対するプレドニゾロン6週間漸減療法は有効かつ安全な治療選択肢であるとの結論を述べた。

　原発性の進行または再発子宮体がんの治療において、標準化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬dostarlimabの併用は、標準化学療法単独と比較して、2年後の無増悪生存率が有意に高く、安全性プロファイルは個々の薬剤の既知のものと全般的に一致することが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMansoor R. Mirza氏らが実施した「RUBY試験」で示された。研究結果は、NEJM誌オンライン版2023年3月27日号で報告された。19ヵ国113施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　RUBY試験は、19ヵ国113施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年7月18日～2021年2月23日に患者のスクリーニングが行われた（GSKの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、原発性のStageIII/IVまたは初回再発の子宮体がんの患者が、カルボプラチン＋パクリタキセルによる標準化学療法に加え、dostarlimab（500mg）またはプラセボを3週ごとに6サイクル静脈内投与した後、dostarlimab（1,000mg）またはプラセボを単独で6週ごとに最長3年間投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、担当医判定（RECIST ver1.1に基づく）による無増悪生存と、全生存であった。全生存率も、dMMR-MSI-H集団、全患者集団の双方で良好　494例が登録され、dostarlimab群に245例（年齢中央値64歳［四分位範囲[IQR]：41～81］）、プラセボ群に249例（65歳［28～85］）が割り付けられた。118例（23.9％）がミスマッチ修復機能欠損型（dMMR）の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）の腫瘍であり、dostarlimab群に53例（61歳［45～81］）、プラセボ群に65例（66歳［39～85］）が含まれた。　dMMR-MSI-H集団では、24ヵ月の時点における推定無増悪生存率は、dostarlimab群が61.4％（95％信頼区間[CI]：46.3～73.4）と、プラセボ群の15.7％（7.2～27.0）に比べ有意に優れた（ハザード比[HR]：0.28、95％CI：0.16～0.50、p＜0.001）。　全患者集団における24ヵ月時の推定無増悪生存率は、dostarlimab群が36.1％（95％CI：29.3～42.9）であり、プラセボ群の18.1％（13.0～23.9）よりも有意に良好だった（HR：0.64、95％CI：0.51～0.80、p＜0.001）。　また、dMMR-MSI-H集団の24ヵ月時の全生存率は、dostarlimab群が83.3％（95％CI：66.8～92.0）、プラセボ群は58.7％（43.4～71.2）であり、dostarlimab群で優れた（HR：0.30、95％CI：0.13～0.70）。　全患者集団の24ヵ月時の全生存率は、dostarlimab群が71.3％（95％CI：64.5～77.1）、プラセボ群は56.0％（48.9～62.5）と、dostarlimab群で高かった（HR：0.64、95％CI：0.46～0.87、p＝0.0021）が、中止基準の有意水準（p＝0.00177）は満たさなかった。　試験期間中に発現または悪化した有害事象のうち最も頻度が高かったのは、悪心（dostarlimab群53.9％、プラセボ群45.9％）、脱毛（53.5％、50.0％）、倦怠感（51.9％、54.5％）であった。Grade3以上の有害事象（70.5％、59.8％）、重篤な有害事象（37.8％、27.6％）の頻度は、プラセボ群よりもdostarlimab群で約10ポイント高かった。　著者は、「MMRとMSIの状態の検査は、子宮体がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の使用の可能性について、予後因子と効果予測因子の双方で考慮されるため重要であり、本研究では、dMMR-MSI-H集団においてdostarlimab群で良好な無増悪生存率が得られた」と指摘している。