進行皮膚扁平上皮がん患者において、抗PD-1抗体cemiplimabは、約半数の患者に奏効し、有害事象は免疫チェックポイント阻害薬で一般的にみられるものと同じであった。米国・テキサス州立大学MDアンダーソンがんセンターのMichael R. Migden氏らが、cemiplimabの有効性および安全性を検討した第I/II相臨床試験の結果を報告した。進行皮膚扁平上皮がんは、腫瘍の遺伝子変異量が高く疾患リスクは免疫抑制と強い関連があることから、免疫療法が奏効する可能性があり、cemiplimabの第I相用量漸増試験では、転移を有する皮膚扁平上皮がんに対する持続的かつ深い奏効が観察されていた。NEJM誌オンライン版2018年6月4日号掲載の報告。第I相および第II相試験を実施し、奏効率を評価　研究グループは2016年3月～2017年1月に、局所進行/転移を有する皮膚扁平上皮がん患者26例を対象に第I相拡大コホート試験を、2016年5月～2017年4月に、転移を有する皮膚扁平上皮がん患者59例を対象に第II相ピボタル試験を行った。両試験とも対象患者にcemiplimab 3mg/kgを2週間ごとに静脈内投与し、8週ごとに評価した。　第II相の主要評価項目は、独立中央判定委員会の評価による奏効率（intention-to-treat解析）であった。奏効率は第I相試験で50％、第II相試験で47％　第I相拡大コホート試験では、追跡期間中央値11.0ヵ月において、26例中13例で奏効が確認された（奏効率50％、95％信頼区間[CI]：30～70）。　第II相ピボタル試験では、追跡期間中央値7.9ヵ月において、59例中28例で奏効が確認された（奏効率47％、95％CI：34～61）。奏効例28例のうち、57％で奏効期間が6ヵ月を超え、82％で奏効が持続し、データカットオフ日までcemiplimabの投与が継続されていた。　第II相ピボタル試験においてみられた主な有害事象（発現率15％以上）は、下痢、倦怠感、悪心、便秘、発疹であった。7％の患者が有害事象により投与を中止した。　なお、免疫不全状態の患者における有効性は検証できていない。現在、局所進行皮膚扁平上皮がん患者を対象にした第II相試験が進行中である。

コレステロールの吸収と合成を阻害する初の配合錠「アトーゼット配合錠LD/HD」今回は、高コレステロール血症治療薬「エゼチミブ/アトルバスタチンカルシウム水和物配合錠LD/HD（商品名：アトーゼット）」を紹介します。コレステロールの吸収と合成をともに阻害するため、単独投与よりもLDLコレステロール値を低下させる可能性、また、1剤の服用で済むのでアドヒアランス向上や患者負担の軽減が期待できます。＜効能・効果＞高コレステロール血症、家族性コレステロール血症の適応で、2017年9月27日に承認され、2018年4月23日より販売されています。本剤は、小腸コレステロールトランスポーター阻害薬であるエゼチミブと、HMG-CoA還元酵素阻害薬であるアトルバスタチンの配合剤です。異なる作用機序の成分を配合することで、小腸でのコレステロールおよび植物ステロールの吸収阻害作用と、肝臓でのコレステロール合成阻害作用により、血液中のコレステロールを低下させることが期待されます。なお、本剤を高コレステロール血症、家族性コレステロール血症治療の第1選択薬として用いることはできません。＜用法・用量＞通常、成人には1日1回1錠を食後に経口投与します。エゼチミブ/アトルバスタチンの含量は、LD錠が10mg/10mg、HD錠が10mg/20mgとなっており、アトルバスタチンの用量は、年齢、症状により適宜増減可能です。高コレステロール血症の場合はアトルバスタチンとして最大20mg、家族性高コレステロール血症の場合は最大40mgまで増量できます。＜臨床効果＞日本人高コレステロール血症患者309例を対象とした国内第III相二重盲検比較試験において、ベースラインからのLDLコレステロール変化率は、エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン10mg併用群はエゼチミブ10mgおよびアトルバスタチン10mgの各単独群との間、エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン20mg併用群はエゼチミブ10mgおよびアトルバスタチン20mgの各単独群との間に有意差が認められました。＜副作用＞国内の臨床試験では、臨床検査値異常を含む副作用が272例中4例（1.5％）に認められています。主な副作用は、胃炎、腹部膨満感、便秘などの消化器症状と、ALT増加、AST増加、γ-GTP増加、Al-P増加などの臨床検査値異常でした。＜患者さんへの指導例＞1.コレステロール吸収を抑える成分と、コレステロール合成を抑える成分の2種類が配合され、心血管系疾患の危険性を少なくすることが期待できます。2.一緒に飲んではいけない薬や避けたほうがよい薬がありますので、ほかに服用している薬があれば、必ず医師・薬剤師に伝えてください。3.手足のしびれ、筋力低下、筋肉痛、赤褐色の尿など[横紋筋融解症の前駆症状]がみられた場合や、これまでと違うだるさ、食欲不振、吐き気、かゆみ、皮膚や白目が黄色くなる症状[肝機能低下]がみられた場合はすぐに連絡してください。＜Shimo's eyes＞本剤を高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の第1選択薬として使用すること、またはアトルバスタチン以外の同効薬の単独投与（ゼチーア錠も該当）からの切り替えは、原則として認められていないので注意が必要です。切り替えが下記に該当しない場合は疑義照会をする必要があります。【LD錠の適用】（1）エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン10mg併用、（2）アトルバスタチン10mgで効果不十分な場合【HD錠の適用】（1）エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン20mg併用、（2）アトルバスタチン20mg、（3）エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン10mg併用またはエゼチミブ/アトルバスタチン配合錠LDで効果不十分な場合本剤の薬価はLD錠、HD錠ともにゼチーア錠と同額のため、ゼチーア錠とリピトール錠あるいは後発のアトルバスタチン錠をそれぞれ単剤で併用するよりも医療費が軽減されます。アドヒアランスの向上も期待できるので、両剤を必要とする患者さんにとってメリットを感じやすいでしょう。通常、新薬の発売から1年間は14日分しか投与できないという処方日数制限がありますが、本剤の場合、既存薬のゼチーア錠とリピトール錠の併用療法は実質的に1年以上の臨床使用経験があるため、処方日数制限の対象外となっています。

　2018年4月19～21日の3日間、第104回 日本消化器病学会総会（会長　小池 和彦氏[東京大学医学部消化器内科 教授]）が、「深化する多様性～消化器病学の未来を描く～」をテーマに、都内の京王プラザホテルにおいて開催された。期間中、消化器領域の最新の知見が、シンポジウム、パネルディスカッション、ワークショップなどで講演された。　本稿では、その中で総会2日目に行われた招請講演の概要をお届けする。フレイル、サルコペニアに共通するのは「筋力と身体機能の低下」　招請講演は、肝疾患におけるサルコペニアとの関連から「フレイル・サルコペニアと慢性疾患管理」をテーマに、秋下 雅弘氏（東京大学大学院医学系研究科 加齢医学 教授）を講師に迎えて行われた。　はじめに高齢者の亡くなる状態を概括、いわゆるピンピンコロリは1割程度であり、残りの高齢者は運動機能の低下により、寝たきりなどの介護状態で亡くなっていると述べ、その運動機能の低下にフレイルと（主に一次性）サルコペニアが関係していると指摘した。　フレイルは、「加齢に伴う予備能力低下のため、ストレスに対する回復力が低下した状態」を表し、要介護状態に至る前段階として位置付けられている（ただし、可逆性はあるとされる）。また、サルコペニアは「高齢期にみられる骨格筋量の低下と筋力もしくは身体機能（歩行速度など）の低下」と定義される。両病態はお互いに包含するものであり、とくに筋力と身体機能の低下は重複する。フレイル、サルコペニアは世界初のガイドラインなどで診療　診療については、『フレイル診療ガイド 2018年版』と『サルコペニア診療ガイドライン 2017年版』が世界で初めて刊行され、詳しく解説されている（消化器領域では『肝疾患におけるサルコペニアの判定基準』により二次性サルコペニアの診療が行われている）。　フレイルの診断は、現在統一された基準はなく、一例として身体的フレイルの代表的な診断法と位置付けられている“Cardiovascular Health Study基準”（CHS基準）を修正した日本版CHS（J-CHS）基準が提唱され、体重減少、筋力低下、疲労感、歩行速度、身体活動の5項目のうち3つ以上の該当でフレイルと判定される。スクリーニングでは、質問形式で要介護認定ともシンクロする「簡易フレイルインデックス」など使いやすいものが開発されている。　一方、サルコペニアも同様に統一基準はないが、Asian Working Group for Sarcopenia（AWGS）によってアジア人向けの診断基準が作られ、年齢、握力、歩行速度、筋肉量により診断されるが、歩行速度など、わが国の実情に合わない点もあり注意が必要という（先の二次性サルコペニアの診断ではCT画像所見による筋肉量の測定がある）。　また、両病態とも筋肉量の測定など容易ではないが、外来で簡単にできる「指輪っかテスト」なども開発され、利用されている。　治療に関しては両病態ともに、レジスタンス運動を追加した運動療法や、十分な栄養を摂る栄養療法が行われる。詳細は先述のガイドラインなどに譲るが、「タンパク質」の摂取を例に一部を概略的に示すと、慢性腎不全の患者では腎臓機能維持の都合上、タンパク質の摂取が制限されるが、その制限が過ぎるとサルコペニアに進んでしまう。そのため、透析に進展させない程度のタンパク質の摂取を許すなど、患者のリスクとベネフィットを比較、検討して決めることが重要という。薬剤が6種類を超えるとハイリスク　続いて「ポリファーマシー」に触れ、ポリファーマシーはフレイルの危険因子であり、薬剤数が6種類を超えるとハイリスクになると指摘する（5種類以上で転倒のリスクが増す）。また、6種類以上の服用はサルコペニアの発症を1.6倍高めるというKashiwa studyの報告を示すとともに、広島県呉市のレセプト報告を例に85～89歳が一番多くの薬を服用している実態を紹介した。　消化器領域につき、「食欲低下」では非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、緩下薬などが、「便秘」では睡眠薬・抗不安薬（ベンゾジアゼピン）、三環系抗うつ薬などが、「ふらつき・転倒」では降圧薬、睡眠薬・抗不安薬、三環系抗うつ薬などが関係すると考えられ、「高齢者への処方時は、優先順位を決めて処方し、非専門領域についても注意してほしい」と語った。とくに「便秘」は抗コリン薬が原因になることが多いという。また、「GERD」についてはH2ブロッカーが認知機能を低下させる恐れがあるため注意が必要であり、第1選択薬のPPIでも漫然とした長期使用は避けるなど、必要に応じた使い方が望ましいという。　まとめとして、高齢者の生活改善では「規則正しい食事」「排泄機能の維持」「適切な睡眠習慣」が大切で、とくに「食事は服薬のアドヒアランス維持のためにも気を付けてもらいたい」とその重要性を指摘した。最後に秋下氏は「フレイル、サルコペニアは、身体的な負の悪循環を形成することを理解してもらいたい」と述べ、レクチャーを終えた。■参考第104回 日本消化器病学会総会■関連記事ニュース　初の「サルコペニア診療ガイドライン」発刊

　2018年3月27日、株式会社ツムラ後援による第4回Kampo Academiaプレスセミナーが都内において開催された。今回のテーマは「便秘における漢方薬の再認識」。セミナーでは、日常診療で見過ごされやすい便秘の機序、影響、治療での漢方薬の役割、対策についてレクチャーが行われた。思い当たる？ 7～8人に1人は便秘症状　セミナーでは、中島 淳氏（横浜市立大学大学院医学研究科 肝胆膵消化器病学教室 主任教授）を講師に迎え、「～腸内環境は気になるけれど、“たかが便秘”と自己流の対策で悪化させていませんか？～便秘における漢方薬の再認識」をテーマに講演が行われた。　便秘の中でも、慢性の便秘は日本人の7～8人に1人は症状があるとされている（厚生労働省「平成25年（2013年）国民生活基礎調査」）。　そして、便秘とは、「排便回数の減少」と「排便困難症」が相まった病態であるとされ、ホルモンの関係から患者は女性で圧倒的に多い（ただし高齢になるにつれ性差は縮小）。長期間にわたり罹患し、治癒することは難しいとされる。その原因として、一番問題となるのは「便意の我慢」であり、そのほか間違えたダイエットや加齢による大腸運動の低下、薬剤によるものなどがあるという。　便秘が日常生活に及ぼす影響として、放置により疾患の原因となる可能性があり、便秘が続くと腸内環境はどんどん悪化する。また、便秘はQOLを下げるので、日常活動性や労働生産性の低下を招き、職場の欠勤率を上昇させるという報告もある。　慢性便秘症の分類には、「便秘型IBS」「機能性便秘」「薬剤性便秘」「症候性便秘」「器質性便秘」の5つがあり、薬剤性では抗うつ薬や抗コリン薬など、症候性では糖尿病、パーキンソン病など、器質性では大腸がん、炎症性腸疾患などに、とくに注意が必要だという。患者が満足する便秘治療とは　便秘の治療としては、かかりつけ医、消化器内科、胃腸科、肛門科、内科が主診療科となるが、「医療者の意識改革も必要であり、便秘の治療では、単に排便ができるようになるだけでなく、患者満足度の高い治療を行うことが重要」と中島氏は指摘する。たとえば、刺激性下剤により排便がされたとしても、水様便で下痢のままでは、患者満足度は低いままである。そうならないためには、「完全排便を目指す」「便形状の正常化（ブリストルスケールで“4”）」「初診で刺激性下剤を出さない」の3点に加え、便形状の聞き取りなどの外来でのフォローが重要だという。　現在、便秘で処方される治療薬としては、緩下剤（便をやわらかくし、排便促進作用）、刺激性下剤（腸を刺激し、強制的に排便させる作用）、漢方薬（体質や症状に合わせて選択できる）の3種類がある。緩下剤では、酸化マグネシウムがわが国では広く処方されているが、高マグネシウム血症への注意や併用注意薬の多さが短所であり、刺激性下剤であるセンノシドなどでは、連用することで習慣性、依存性が生じ、効果が低下することが指摘されている（海外では頓用で使用される）。　その点、漢方薬は、患者の安心感が高く、作用の強弱が選択でき、便秘周辺症状（腹部膨満など）にも対応できることで最近見直されているという。　具体的には、「大黄甘草湯（ダイオウカンゾウトウ）」「麻子仁丸（マシニンガン）」「潤腸湯（ジュンチョウトウ）」「桂枝加芍薬大黄湯（ケイシカシャクヤクダイオウトウ）」「防風通聖散（ボウフウツウショウサン）」「大建中湯（ダイケンチュウトウ）」の6種類が、便秘の治療で使われる代表的な漢方薬である。　各漢方薬の特徴として、次の点が挙げられる。「大黄甘草湯」は、比較的作用が強くエビデンスもあるが、高齢者には注意が必要である。「麻子仁丸」は、高齢者に適している。「潤腸湯」は効果がマイルドで軽症から中等症の患者や高齢者に適している。「桂枝加芍薬大黄湯」は、腹部膨満感や腹痛、ガス排出など便秘周辺症状にも効果がある。「防風通聖散」は、作用が弱いもののゆっくりと効果を発揮し、中高年に適している。「大建中湯」は、作用が弱いものの、下腹部の重さ、痛みなどの便秘周辺症状にも適している。「このように多種の漢方薬をうまく使いこなすことで、患者のさまざまな訴えに対応することができる。ただし、妊婦、産婦、授乳婦への投与について安全性が確立されていないので処方には慎重な判断が必要」と、同氏は注意を促す。便秘対策は生活習慣の改善と排便姿勢から　便秘対策としては、食物繊維・運動・水分不足といった生活習慣の是正が重要であり、子供のころからトイレを我慢しない行動も大事だという。また、排便の姿勢について、和式トイレのしゃがんだ姿勢が理想だが、洋式トイレが主流の現代では、前かがみ35度の前傾姿勢で排便するのが望ましいとしている。　まとめとして同氏は、「患者の半分以上が便秘治療に不満足の今、満足度の向上が必要である。自己流ではなく自分に適した対策のため、便秘は放置せずに医師に相談する。漢方薬を服用する際は、正しく理解して服用し、自己判断せずに専門医に処方してもらうことが大切だ」と語り、レクチャーを終えた。■参考日本東洋医学会漢方のお医者さん探し

1 疾患概要■ 概念・定義TNF受容体関連周期性症候群（Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome:TRAPS）は、常染色体優性形式をとる家族性の周期性発熱・炎症疾患である。本疾患は1982年にWilliamsonらが再発性の発熱、皮疹、筋痛、腹痛を呈するアイルランド/スコットランドの1家系を見いだし、“familial Hibernian fever”として報告したことに始まる。1999年にMcDermottらが1型TNF受容体の遺伝子変異が本疾患の原因であることを報告し“TRAPS”と命名した1）。その論文において、自己炎症という新しい疾患概念が提唱された。TRAPSは自己炎症疾患（autoinflammatory disease）の代表的疾患であり、自己抗体や自己反応性T細胞によって生じる自己免疫疾患（autoimmune disease）とは異なり、自然免疫系の異常によって発症すると考えられている。本症は2015年1月1日より医療費助成対象疾患（指定難病、小児慢性特定疾病）となった。■ 疫学欧米人、アジア人、アフリカ系アメリカ人などさまざまな人種において、まれな疾患として報告されている。「TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）の病態の解明と診断基準作成に関する研究」研究班（研究代表者:堀内孝彦［九州大学］ 平成22-24年度 厚生労働省）が行った全国調査では、わが国には少なくとも33家系51例の患者がいることが明らかになった2）。■ 病因1型TNF受容体遺伝子（TNFRSF1A）の変異で生じる。1型TNF受容体は455個のアミノ酸より構成され、細胞外ドメインの4つのCRD（cysteine-rich domain）と細胞膜貫通部、細胞内ドメインと細胞内のDD（death domain）という特徴的な構造を持っている。TRAPSで報告されている変異のほとんどはCRD1とCRD2をコードしているエクソン2-4の単一塩基ミスセンス変異である。なかでもタンパクの高次構造に重要な働きをしているジスルフィド（S-S）結合を形成するシステイン残基の変異が多い。これらの変異がTRAPSの病態形成にいかに関与するかは、いくつかの仮説が提唱されてきた。現時点では次のように考えられている。高次構造の異常によるmisfolding（タンパク質の折り畳みの不良）のため、変異1型TNF受容体は細胞表面へ輸送されずに小胞体内に停滞する。小胞体内の変異1型TNF受容体は、ミトコンドリアからのROS産生を介して細胞内のMAPキナーゼ脱リン酸化酵素を阻害することにより、定常状態でのMAPキナーゼを活性化状態にする。これだけでは炎症性サイトカイン産生の誘導は起こらないが、細菌感染などでToll様受容体からのシグナルが加わることにより、IL-1、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカイン産生誘導が起こると考えられる。また、マクロファージなどのTNF産生細胞では、片方の対立遺伝子由来の正常なTNF受容体からのシグナルにより、炎症がパラクライン的に増幅されると考えられる3）。■ 症状TRAPSは常染色体優性の遺伝形式をとり、典型的な変異を示すものでは浸透率は85％以上と高い。発症年齢は同一家族内でも一定ではなく、乳児期から成人期に至るまで幅広い。症状の種類については2002年にHullらが提案したTRAPS診断指針を参照いただきたい（表1）4）。発作時には、38℃以上の発熱はほぼ必発であり、それに加えて腹痛、筋痛、皮疹、結膜炎、眼窩周囲浮腫、胸痛、関節痛などの随伴症状をともなう。わが国のTRAPS患者での個々の症状の頻度を表2に示す2）。表1　TRAPS診断指針1. 6ヵ月を超えて反復する炎症症状によるエピソードの存在（いくつかは同時にみられることが一般的）（1）発熱（2）腹痛（3）筋痛（移動性）（4）皮疹（筋痛を伴う紅斑様皮疹）（5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（6）胸痛（7）関節痛、あるいは単関節滑膜炎2. エピソードの持続期間が（エピソードごとにさまざまだが）平均して5日を超える3. ステロイドに反応するがコルヒチンには反応しない4. 家族歴あり（いつも認められるとは限らない）5. どの人種、民族でも起こりうる画像を拡大する1）発熱最も特徴的でありTRAPSを疑うきっかけになる。1ヵ月～数ヵ月の間隔で不規則に繰り返す。発熱の期間は通常1～4週間であることが多く、平均21日程度である。2）腹痛日本人の頻度は欧米人に比べて少ない。腹膜炎や腸炎、腹壁の筋膜炎によって生じる。嘔気や便秘を伴うこともある。3）筋痛原因は筋炎というよりも筋膜炎と考えられている。症状は通常1ヵ所に起こり、発作期間中に寛解と増悪を繰り返す。4）皮疹（図1A）遠心性に移動性の紅斑であり筋痛の位置に一致することも多い。熱感と圧痛を有し、自然消退する。5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（図1B）片側性または両側性の結膜炎、眼窩周囲浮腫、眼窩周囲痛が発作期間中に出現する。6）胸痛胸膜炎や胸壁の筋膜炎による症状である。7）関節痛非破壊性、非対称性で下肢の大関節に起きることが多い。画像を拡大する■ 予後TRAPSの長期予後については不明な点が多いが、経過とともに症状が増悪していく症例も、軽症化していく症例もみられる。長期的な経過では、ステロイド治療の副作用や、アミロイドーシスの合併が問題となる。欧米ではアミロイドーシスは10％の合併頻度であるが、わが国の全国調査ではアミロイドーシス合併例の報告はない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）2002年、Hullらは症状、家族歴などから構成される「TRAPS診断指針」を発表したが、これは診断基準ではなく、遺伝子検査の適応を判断するための指針であった（表1）。TRAPS診断のgold standardは遺伝子検査である。疾患関連性が明確なTNFRSF1A遺伝子異常は、CDR1、CDR2のシステインの変異、T50M変異などである。これらが認められれば診断は確定する。その一方で、病的意義の明らかではない多型も存在する。その代表は、欧米ではP46LとR92Qである。これらは欧米の健常人の数％に認められるため、病的意義について議論がある。P46LとR92QのTRAPSは浸透率が低く、軽症で予後が良い。わが国ではT61Iが最も多くのTRAPS患者から報告されているが、健常人にも約1％の対立遺伝子頻度で認めるため病的意義については議論がある6）。TNFRSF1A遺伝子異常のリストは、INFEVER websiteで参照できる。「自己炎症疾患とその類縁疾患に対する新規診療基盤の確立」研究班（研究代表者：平家俊男［京都大学］平成24-26年度 厚生労働省）では、前述の厚生労働省堀内班の研究結果を踏まえてTRAPS診療フローチャートを作成した。この診断フローチャートは、指定難病、小児慢性特定疾病の診断基準として利用されている（図2）。6ヵ月以上の炎症兆候の反復を必須条件とし、家族歴などの補助項目を満たす場合に遺伝子検査を推奨している。最終的な診断は遺伝子検査による。遺伝子検査結果の解釈は専門家への相談が必要である。画像を拡大する2015年、ヨーロッパの小児リウマチ学会（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation:PRINTO）は、ヨーロッパを中心とした自己炎症症候群患者のデータベース（Eurofever registry）のデータを元に、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群、TRAPSの予備的臨床的診断基準を作成し発表した（表3）7）。作成にあたり遺伝子検査で診断が確定した患者がgold standardとされた。TRAPSのP46LとR92Qのような浸透率の低い遺伝子異常や疾患関連性が不明な遺伝子異常は除外された。陰性対照群としてPFAPA症候群を加えた5疾患の患者群の臨床所見について多変量解析が行われ、各疾患を区別する項目が抽出され、そして、各項目をスコア化して診断基準が作成された。診断基準の適用については、感染症や他のリウマチ性疾患などを除外していることが重要な前提条件である。この予備的臨床的診断基準は、遺伝子検査の適応の判断や、疾患関連性が不明な遺伝子異常を有する患者の診断において参考にできる。将来的には、検査値や遺伝子検査と組み合わせた診断基準の作成が期待される。画像を拡大する症状は典型的な有熱性エピソードに関連してなければならない（感染症などの併存疾患を除外する）。†：末梢側へ向かって移動する紅斑であり、最も典型的には筋痛の部位を覆い、通常四肢または体幹に生じる。‡：東地中海：トルコ人、アルメニア人、非アシュケナージ系ユダヤ人、アラブ人　　北地中海：イタリア人、スペイン人、ギリシャ人略称FMF：家族性地中海熱　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群　TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群■ 検査本症に疾患特異的なバイオマーカーはない。発作時に血沈、CRP、フィブリノゲン、フェリチン、血清アミロイドA蛋白などの急性期反応物質の増加が認められる。好中球の増加、慢性炎症に伴う小球性低色素性貧血、血小板の増加なども認められる。これらの検査値は発作間欠期にも正常ではないことがある。筋症状があっても、CK、アルドラーゼの上昇は認められない。最も重篤な合併症であるアミロイドーシスでは腎病変の頻度が高く、蛋白尿が認められるため、早期発見のために定期的な尿検査が推奨される。血清中の可溶型1型TNF受容体濃度の低値が特徴的とされていたが、TRAPSに特異的な所見とはいえず診断的意義は乏しいと考えられる。■ 鑑別診断ほかの周期性発熱を呈する疾患が挙げられる。ただし、筋痛や腹痛などが前景に立ち高熱が認められない症例、炎症性エピソードが周期的（反復性）ではなく慢性的に持続する患者などでもTRAPSの可能性はある。具体的には、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群などの自己炎症疾患や全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、ベーチェット病などが鑑別に挙がる。TRAPS様症状の家族歴は、遺伝子異常の存在を予測する最も重要な因子である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述したわが国のTRAPS診断フローチャートに、治療（TRAPS診療の推奨）についての記述がある（表4）。また、2015年にPRINTOからTRAPSを含む自己炎症疾患の診療に関するエビデンスに基づいたレコメンデーションが発表された（表5）。発作時の短期的なNSAIDsもしくはステロイド投与が基本治療である。発作が軽症で頻度も年1、2回などと少ない場合、NSAIDsによる症状緩和のみでも対応可能である。わが国の診断フローチャートにある、経口プレドニゾロン（PSL）1mg/kg/日で開始し7～10日で減量・中止する方法（表4）は、HullらがTRAPS診断指針を発表した論文で推奨した方法である。留意事項に記載されているとおり、必要なステロイドの投与量や期間は、症例毎に、また同一症例でも発作ごとに異なり、状況に応じて判断していく必要がある。ステロイドは、当初効果があった症例でも次第に効果が減弱し、増量や継続投与を強いられる場合がある。重度の発作が頻発する場合、追加治療としてTNF阻害薬のエタネルセプト（商品名：エンブレル）とIL-1阻害薬カナキヌマブ（同：イラリス）が推奨されている。エタネルセプトは受容体製剤であるが、同じTNF阻害薬でも抗体製剤であるインフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）はTRAPSで著しい増悪を起こした報告があり使用が推奨されない。また、エタネルセプトもステロイドと同様に効果が減弱するとの報告がある。PRINTOのレコメンデーションは、IL-1阻害薬の推奨度をより高く設定し、欧州医薬品庁（European Medicines Agency:EMA）は、TRAPSに対するIL-1阻害薬のカナキヌマブの使用を認可している。わが国でも2016年12月にカナキヌマブがTRAPSに対して適応が追加された。画像を拡大する表5　TRAPS診療の推奨画像を拡大するL：エビデンスレベル1B（randomised controlled study）、2A（controlled study without randomisation）、2B（quasi-experimental study）、3（descriptive study）、4（expert opinion）S：推奨の強さA（based on level 1 evidence）、B（based on level 2 or extrapolated from level 1）、C（based on level 3 or extrapolated from level 1 or 2）、D（based on level 4 or extrapolated from level 3 or 4 evidence）略称TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群4 今後の展望TRAPSは国内の推定患者数が数十例の極めてまれな疾患だが、不明熱の診療などで鑑別疾患に挙がることは少なくない。TRAPS様症状の家族歴があるときには遺伝子検査が診断に最も有用であるが、保険適用はなく施行できる施設も限られており、容易にできる検査とは言い難い。日本免疫不全・自己炎症学会では、TRAPSを含めた関連疾患の遺伝子検査の保険適用を将来的に目指した検討を進めている。5 主たる診療科小児科、膠原病内科、血液内科、感染症内科、総合診療科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報INFEVER website（医療従事者向けのまとまった情報）一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）McDermott MF, et al. Cell. 1999;97:133-144.2）Ueda N, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2760-2771.3）Simon A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:9801-9806.4）Hull KM, et al. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-368.5）Lachmann HJ, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2160-2167.6）Horiuchi T. Intern Med. 2015;54:1957-1958.7）Federici S et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.公開履歴初回2018年03月27日

　2017年3月の道路交通法改正により、75歳以上の高齢者ドライバーが運転免許証を更新する際、「認知症のおそれがある」と判断された場合、すべて専門医または主治医の診断（臨時適性検査）を受け、診断書を提出しなければならなくなった。高齢者による交通事故防止のため、認知症対策がより強化されたこの新制度により、医師による臨時適性検査および診断書作成の対象者は、5万人にまで膨れ上がっている。　法改正から1年。本稿は、先日開かれた日本精神神経学会のプレスセミナーで、池田 学氏（大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室）が、医療現場の現状と今後の見通しについて述べた内容をまとめたものである。かかりつけ医にも求められる認知症診断　2017年3月12日に施行された改正道路交通法により、新たな制度がスタートした。すべての75歳以上のドライバーを対象に、3年に1度の免許証更新時に認知機能検査を実施し、第1～3分類に分ける。このうち、第1分類（認知症のおそれがある者）に該当する人は5万人程度。旧制度では、診断書を求められるのが一定期間内での違反者や事故を起こした人に限定されていたため、年間おおむね1,200～1,500人程度だったが、新制度では認知機能検査で第1分類に該当した時点で、違反や事故の履歴に関係なく、運転をやめるか、医師の診断書を提出するか、どちらかを選択しなければならない。つまり、全員が運転継続を望むとすれば、第1分類に該当する5万人が診断書作成の対象となる。現在、認知症関連学会員（認知症診療の専門医）の数は約2,000人である。当然のことながら、専門医のみで対応できる人数ではないため、かかりつけ医にも診断を求めざるを得ないのが現状である。運転継続か返納かを決める難しい判断と曖昧な境界　現場の医師が最も迷うのが、軽度認知障害（mild cognitive impairment：MCI）か、初期段階の認知症かの見極めである。軽度認知障害であれば運転は続行できるが、認知症と診断された場合には、原則として運転免許証を返納しなければならない。したがって、両者いずれかの判断が重要となってくるが、きわめて流動的で、専門医であっても線引きは非常に難しいところである。　例えば「健忘型MCI」の場合、物忘れに関しては同年齢と比べても明らかで、本人も自覚しており、周囲の家族も気付いているケースが多い。しかし、それ以外の認知機能は正常範囲で、日常生活動作（ADL）は必ずしも障害されていないというのがポイントである。ただ、MCIが認知症に移行するリスクは確実に高く、1年で10～15％がアルツハイマー型認知症に移行することもこれまでの研究でわかっている。　老年期のうつ病との鑑別も重要である。壮年期のそれとは異なり、抑うつや悲哀などの訴えは主ではなく、心気的、身体的な訴え（肩こりや頑固な便秘、全身倦怠、睡眠障害など）が多いのが特徴で、悪化するとほぼ必発で認知機能の障害を伴う。しかしこれはあくまでも仮性認知症であり、免許更新時の診断には、こうした人を慎重に除外しなければ重大なミスにつながりかねないので注意が必要である。半数以上が「6ヵ月後の診断書」判断に　公安委員会に提出する診断書では、（1）アルツハイマー型認知症、（2）レビー小体型認知症、（3）血管性認知症、（4）前頭側頭型認知症、（5）その他の認知症（慢性硬膜下血腫など治療可能な疾患。6ヵ月後に要再検査）、（6）軽度認知障害、（7）認知症ではない、のいずれに該当するかを判断する。その際、ミニメンタルステート検査（MMSE）または改訂長谷川式簡易知能評価スケール（HDS-R）による認知機能検査を必ず実施し、検査が実施できなかった場合にはその理由を明記しなければならない。さらに、可能な限り画像検査を実施し、所見を記入することも求められている。つまり、限りなく専門医の診断書に近い様式となっており、専門外の医師にとってはかなりの負担であろう。　警察庁が取りまとめた改正法施行から半年時点でのデータによると、認知機能検査で第1分類に該当し、医師の診断を受けて免許取り消しや停止になった人は全体の9.3％、条件なしで免許証の所持を継続できた人が22.2％、そして6ヵ月後の診断書提出となった人は56.6％にも上った。この結果から、いかに多くの医師が診断に迷っているかがわかる。この中には治療可能な疾患の人もいるが、MCIか初期の認知症かの判断に迷うため、6ヵ月後に再検査となったケースが相当数あるとみられる。こうした「判断の先送り」が経年的に累積していけば、今後の大きな問題になる懸念があり、次善策を講ずる必要がある。　高齢者ドライバーの中には、免許更新の検査で初めて認知症疑いが指摘されるケースも少なくない。これを前向きに捉え、早期発見・治療の機会と考えられれば良いが、一方で患者は診断名を告げられる心の準備ができていない状況であるため、非常にセンシティブな問題をはらんでいる。かかりつけ医の場合には、これまで経験していない対応を迫られる機会が今後増えることも予測される。このため、日本医師会がかなり詳細な対応マニュアル（かかりつけ医向け認知症高齢者の運転免許更新に関する診断書作成の手引き）を作成しており、診断の際の参考にしてほしい。9割近くが新制度認識するも、ほとんどが臨時適性検査は未経験　ケアネットでは、昨年の道路交通法改正について、会員医師にアンケート調査を行った（内科医および精神科/心療内科医を対象に、2017年3月8～9日、インターネット上で実施。有効回答数500）。　このうち、「75歳以上の高齢者ドライバーが運転免許証を更新する際、認知機能検査において『認知症のおそれがある』と判断された場合、過去の違反・事故歴の有無を問わず、すべて専門医または主治医の診断（臨時適性検査）を受けなければならない」という新たな制度については、86％（430人）が認識していた。　また、「昨年3月の法改正以降、75歳以上のドライバーの免許更新に伴う臨時適性検査を実施した患者数」については、「0人」（76.8％）が最も多く、以下、「1～5人」（14.8％）、「6～10人」（3.2％）、「11～20人」（2.4％）、「31人以上」（1.6％）、「21～30人」（1.2％）となった。今回の調査では、大半の医師が臨時適性検査について未経験だった一方、この1年間で検査を実施した患者数が、すでに200人を超えているという人もわずかながらいた。

　抗うつ薬に関するネットワークアナリシスである。臨床的には納得できる点が多い。　「良薬口に苦し」とはよく言ったもので、いわゆる三環系抗うつ薬であるアミトリプチリンは効果が大きいが、抗コリン作用（口渇、眠気、便秘、不整脈等）が強く、高齢社会においてはますます使いにくい。SSRIの登場によりうつ病の薬物治療が新時代を迎えたころ、華々しく登場したfluoxetineやパロキセチンは、やはりスタディ数が圧倒的に多い。バランスが良いのはセルトラリンやエスシタロプラムであるが、従来いわれていた知見と合致する1）。　うつ病というのは複雑な現象であり、「抗うつ薬は効果があるのか？」は、「ライオンとシャチはどっちが強い？」みたいな答えにくい質問である。　たとえば会社で、毎日終電まで仕事が終わらないうえにほぼ最低賃金で、上司からは、ばかだ、能なしだとののしられ、部下は言うことを聞かない…そういう状況で徐々に不眠になり、考えがまとまらなくなり、興味を失い、体重が減って、という場合は、抗うつ薬では本質的にはよくならないだろう。まず休んで身の振り方を考えるべきである。この場合は環境調整が最も効果的なのである（並行して抗うつ薬による治療を行うことは十分に効果的であるので誤解なきよう）。　あるいは、このような状況にもかかわらず患者さんが「言われたことを断わってはいけない」「断ると自分の価値がなくなる」「求められることをこなすことが自分の価値である」と強く信じているような場合は、うまく断るやり方を考えたり、たとえ無理な依頼を断っても個人の価値は何ら棄損しないことを共有し、場合によっては頼まれたことをこなしてきた人生を振り返り、少し生き方を変えてもいいかもと語り合うことが良いかもしれない。つまり、精神療法が最も効果的なのである（並行して抗うつ薬による治療を行うことは十分に効果的であるので誤解なきよう）。　高齢者がちょっとした体の不調で元気がない場合、抗うつ薬も良いが、漢方薬程度にして、気晴らしができる場所や信頼できる人を見つけてもらうのが最良であろう。　しかし、若い人がストレッサーに曝露したことでみるみる元気をなくし、思考制止ともいうべき状況で活動量が低下して部屋で動かなくなっている場合は、個人的にはすぐに抗うつ薬による治療を勧める。　うつ病という現象はあまりにも変数が多く、また得られた情報が場合によっては歪んでいたりするので、意思決定は難しい。しかし、「こころの不調」や「子供の教育」は多くの人が経験するからだろうか、自分の経験のみを基にマスコミなどで発信している人が多いと感じるのは私だけだろうか。このコラムを「抗うつ薬は効果があるのか？」という挑戦的なタイトルにしたのも、その現象は本当にうつ病といえるのかということを考えないといけない、うつ病の治療では精神療法や環境調整も薬物治療と同じように重要である、年齢・既往歴・社会的状況によって抗うつ薬の適応は変化する、このように考えると「はい」「いいえ」で答えられない問題であるということを伝えたかったからである。冒頭の質問は「陸の上ならライオン、海の中はシャチ」というのが正解か。狭義のうつ病に対して抗うつ薬は効果があることは、（そして魔法ではないのでいわゆる「副作用」があることは）科学的事実であろう。そして、さまざまな判断に基づき抗うつ薬を使う場合には、効果と忍容性を勘案するべきであり、本論文の果たす役割はあまりにも大きい。

　エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫）は、自社のエリブリン（商品名：ハラヴェン）と抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）との併用療法による転移性トリプルネガティブ乳がんを対象とした臨床第Ib/II相試験（ENHANCE1/ Study 218）のアップデート解析について、第40回サンアントニオ乳がんシンポジウムのスポットライトセッションで発表された旨を公表した。　ENHANCE1試験は、化学療法未治療あるいは前治療歴の2レジメン以下の転移性トリプルネガティブ乳がん患者を対象に、エリブリンとペムブロリズマブ併用の有効性と安全性を評価する、多施設共同単群非盲検第Ib/II相試験。主要評価項目として第Ib相パートにおいては安全性と忍容性を、第II相パートにおいては奏効率（ORR）を評価する。　本発表では、2017年5月31日時点の試験登録107例中106例の患者に対するアップデート解析について報告した。21日1サイクルとした、エリブリンおよびペムブロリズマブの併用療法において、ORRは26.4％（CR3例およびPR25例）であった（95％CI：18.3～35.9）。化学療法による前治療歴の有無、PD-L1発現によるORRの違いは認められなかった。副次評価項目の無増悪生存期間は4.2ヵ月（95％CI：4.1～5.6）、全生存期間は17.7ヵ月（95％CI：13.7～評価不能）と、良好な結果が示唆された。また、CRおよびPR患者28例における奏効期間は8.3ヵ月であった。　本試験において高頻度で確認された有害事象（上位5項目）は、疲労、末梢神経障害、悪心、脱毛、便秘であった。■参考ENHANCE1/ Study 218（Clinical Trials.gov）

第41回：終末期を支える5つの薬剤監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 終末期を過ごす形態は、大きく分けて4種類あると思います。入院医療では、一般病棟か緩和ケア病棟か。在宅医療では、自宅か施設か。緩和ケア病棟やDPC病棟は包括医療費なので、呼吸困難に対するオプソ内服や口腔内分泌に対するアトロピン点眼薬など、日本では保険外使用になっている下記に述べるような医薬品が比較的使いやすい環境です。一方、在宅の看取りに関しては、ケア提供者の経験や熱意が大きく影響します。家族にとっては初めての体験ばかりなので、現状に対する不安よりも、見えない今後に対する不安が大きいことが多いです。こうした点で、実際に身内を自宅で看取ったことのある家族は、大きな力になります。これからの時代は、政策的に施設看取りが求められている印象です。非DPC病棟や在宅医療でも、終末期医療に対する薬が「保険外使用だから」と使いにくい状況が改善されることを望みます。 以下、Am Fam Physician.3月15日号1)より終末期に関わる症状は、急性症状を治療するよりも予防するほうが容易であることが多いため、症状を予防する対策を立てるべきである。嚥下機能が低下してきたら、薬剤は舌下や皮下、直腸坐薬に切り替える。薬は少量から開始し、目的の効果が出るまで増量すべきである。適切な症状コントロールにより、終末期を安静にかつ尊厳を持って、快適に過ごすことができる。疼痛は、最期の1ヵ月頃に50％程度の人に現れる。身体的な痛みだけでなく、精神的、社会的、スピリチュアル面も考慮に入れるべきである。オピオイドは終末期の呼吸困難感や痛みを緩和に用いられる（Evidence rating B：オピオイドを呼吸困難に使用すべき）。せん妄は治療しうる病態により起こることもあり、その病態を特定して治療可能なら治療すべきである。せん妄に対しては、ハロペリドールやリスペリドンが効果的である（Evidence rating C）。嘔気･嘔吐に対しては、原因に即した薬物治療が行われるべきである。予期できる嘔気に対してはベンゾジアゼピンが効果的で、とくにオンダンセトロンは化学療法や放射線治療に伴う嘔気に対し効果的であり、消化管通過障害による嘔気にはデキサメサゾンやハロペリドールを使用すべき（Evidence rating B）であるが、オクトレオチド酢酸塩の効果は限定的である。便秘は痛みや吐き気、不安感、せん妄を引き起こすので、便秘の予防は終末期ケアのとても大切な部分であり、緩下剤を大腸刺激性下剤と併用して使うのが望ましい。熱を下げることは、患者の要望とケアの目標に基づいて行うべきである。口腔内の唾液分泌があると、呼吸する時に呼吸音が大きくなることがあり、死期喘鳴といわれる終末期によくみられる症状である。このことを事前に伝えておくと、家族や介護者の不安は軽減する。また、抗コリン薬は口腔内の分泌を緩やかにするといわれているが、質の高い研究はない。アトロピン点眼薬は、口腔気道分泌液を抑えることができる（Evidence rating C）。終末期を支える代表的な5つの薬剤を以下に挙げる。焦燥感や嘔気を抑えるハロペリドールの舌下熱を下げるアセトアミノフェンの坐薬不安を抑えるロラゼパムの舌下痛みや呼吸困難を抑えるモルヒネの舌下口腔内分泌を抑えるアトロピン点眼薬の舌下※Evidence rating B=inconsistent or limited quality patient-oriented evidence、Evidence rating C=consensus, disease-oriented evidence, usual practice, expert opinion, or case series.※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Albert RH. “End-of-Life Care: Managing Common Symptoms” Am Fam Physician. 2017 Mar 15;95:356-361.

　2017年11月7日、共和薬品工業株式会社主催のプレスセミナーが開催され、双極性障害治療の課題と双極性障害のうつ症状に対する新たな治療選択肢であるビプレッソ徐放錠（一般名：クエチアピンフマル酸塩徐放錠）について、赤坂クリニック・うつ治療センター長の坂元 薫氏が講演を行った。坂元氏は、「双極性障害を大うつ病エピソードで発症した場合、単極性うつ病との鑑別が困難で見逃されやすい。ようやく診断されても、日本うつ病学会のガイドライン1）で推奨されている双極性うつ病の薬剤は、ほとんどが適応外であった。ビプレッソ徐放錠が登場し、治療選択肢が増えたのは大変喜ばしいこと。双極性障害患者のうつ症状改善に期待したい」と述べた。双極性障害は大うつ病性障害との鑑別が困難　双極性障害はかつて、躁病エピソードと大うつ病エピソードの両方を伴う精神病性気分障害（現在の双極I型障害）とされていたが、近年の臨床研究により、完全な躁病エピソードの代わりに、より軽症で持続期間も短い軽躁病エピソードと大うつ病エピソードが入れ替わる双極II型障害の存在が広く認知され始めた。再発率と自殺率が著しく高く、社会機能の障害が著明となる。　双極性障害を大うつ病エピソードで発症した場合、大うつ病性障害（単極性うつ病）との鑑別が困難であり、見逃されることが多い。双極性II型障害の患者は、軽躁病エピソード時に「いつもより調子がいい」と思うくらいで、生活に困難を感じない。そのため、医師に躁症状を訴えることもなく、大うつ病性障害と診断されたまま治療を受けることになる。このような状況では、正しい診断・治療に出会うまで発病から10年以上を要する患者も多いというのもうなずける。「双極性障害のうつ症状」の適応を持つ薬剤は1剤しかなかった　双極性障害の治療は、大うつ病性障害の治療とは大きく異なる。大うつ病性障害の治療の中心が抗うつ薬であるのに対し、双極性障害は、「躁症状の治療」、「うつ症状の治療」、「維持的予防」の3つのアプローチが必要である。気分安定薬をベース薬として、患者の症状にあわせて抗精神病薬を併用する。　しかし、双極性障害の治療に用いられる薬剤は、「双極性障害（躁うつ病）における躁病・躁状態」に対する適応症を持つものがほとんどで、「双極性障害におけるうつ症状」に対する適応を持つのは、これまでオランザピン1剤のみであった。実際、日本うつ病学会のガイドライン1）における「双極性障害の大うつ病エピソード」の推奨薬剤には、クエチアピン、リチウム、ラモトリギンなどの薬剤が並んでいるが、オランザピン以外すべて適応外となっている。抗うつ薬はどうかというと、同じうつ症状でも大うつ病性障害に対するそれと異なり、躁転あるいは急速交代化のリスクがあるため適応がなく、慎重な投与が必要であるという。ビプレッソ徐放錠は双極性障害におけるうつ症状を改善　そのような中、ガイドラインでも高く推奨されていたクエチアピンが、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、医療上の必要性が高いと判断され、厚生労働省の要請2）に基づいて開発・承認された。そして、2017年10月27日、「双極性障害におけるうつ症状の改善」を効能・効果とする1日1回投与のビプレッソ徐放錠が発売となった。ビプレッソ徐放錠の有効成分は、統合失調症に用いる非定型抗精神病薬セロクエル錠（一般名：クエチアピンフマル酸塩）と同じであるが、適応症、用法・用量が異なるため、別名称で承認申請されたということである。承認時までの臨床試験では、投与1週目よりうつ症状の改善が認められ、投与52週目まで維持された3）。主な副作用は、傾眠、口渇、倦怠感、体重増加、アカシジア、便秘、血中プロラクチン増加であった。また、九州大学の三浦 智史氏らによるメタ解析4）では、双極性障害のうつ症状に対する再発予防効果は、ラモトリギン、リチウム、オランザピンよりもクエチアピンで高いことが示されている。　双極性障害の治療は簡単ではない。しかし、今回のビプレッソ徐放錠の登場で治療選択肢が広がったことにより、双極性障害のうつ症状に苦しむ患者が少しでも減少することを期待するばかりである。

　日本消化器病学会関連研究会 慢性便秘の診断・治療研究会は、今月『慢性便秘症診療ガイドライン』を発刊した。高齢者を中心に有症状者は増え続け、その数は1,000万人超といわれる慢性便秘だが、これまで本邦においては診断や治療に関する明瞭な指針がなかった。本ガイドラインでは、診療に当たる医師らのコンセンサスを図るべく、「便秘」を定義。治療についてはClinical Question（CQ）を設定し、ステートメントとともにエビデンスレベルと推奨度を示した。以下でその概略を紹介する。「状態名」としての便秘を改めて定義　排便習慣には個人差が大きく、患者が「便秘」という言葉で意味する内容もさまざまだが、本ガイドラインでは、「本来体外に排出すべき糞便を十分量かつ快適に排出できない状況」を便秘と定義。また、便秘症については、「便秘による症状が現れ、検査や治療を必要とする場合であり、その症状として排便回数減少によるもの（腹痛、腹部膨満感など）、硬便によるもの（排便困難、過度の怒責など）と便排出障害によるもの（軟便でも排便困難、過度の怒責、残便感とそのための頻回便など）がある」としている。　一方、何らかの理由で経口摂取量が不十分な場合は排便回数が減少するのは当然であり、この理由で排便の回数や量が少ないのは真の便秘ではない。また、残便感を訴える患者の中には強迫観念のために、「本来体外に排出すべき糞便」が直腸内に存在しないにもかかわらず、残便感（偽の便意）を訴え、過度に怒責したり、頻回にトイレに行ったりする排便強迫神経症も少なからず存在し、そのような患者も真の便秘症とはいえない、としている。治療法をエビデンスレベルと推奨度で評価　治療については、生活習慣の改善や薬物療法などの保存的治療に関するCQを11項目、順行性洗腸法や大腸切除術などの外科的治療に関するCQを3項目設定。それぞれにステートメントと、関連する文献エビデンスを評価したエビデンスレベル（A～D）と、推奨度（1：強い推奨、2：弱い推奨）を表記している。　このうち、浸透圧性下剤の使用については「慢性便秘症に対して有用であり使用することを推奨」している（推奨度1、エビデンスレベルA）。ただし高齢者については、腎機能が正常な場合も含めて、マグネシウムを含む塩類下剤は「慎重投与」とし、定期的に血清マグネシウム濃度を測定するよう注意を呼び掛けている。　上皮機能変容薬についても、本ガイドラインでは「有用であり、使用することを推奨する」としている（推奨度1、エビデンスレベルA）。ただし、ルビプロストンについては「妊婦には投与禁忌であり、若年女性に生じやすい悪心の副作用にも十分に注意する必要がある」としている。　一方、便秘型過敏性腸症候群の治療薬として本年、保険適応を取得したリナクロチドについては、「副作用として下痢がもっとも多く報告されており、腹痛、鼓腸なども報告されているが、深刻な副作用はこれまでに報告されていない」としたうえで、「日本では市販後間もないため、内服後の症状に注意して用いる必要がある」としている。■関連記事もはや「秘め事」ではない!? 患者1,000万人超の慢性便秘の考え方

1 疾患概要■ 概念・定義HTLV-1関連脊髄症（HTLV-1-associated myelopathy：HAM）は、成人T細胞白血病・リンパ腫（Adult T-cell leukemia/lymphoma：ATL）の原因ウイルスであるヒトTリンパ球向性ウイルス1型（human T-lymphotropic virus type 1：HTLV-1）の感染者の一部に発症する、進行性の脊髄障害を特徴とする炎症性神経疾患である。有効な治療法に乏しく、きわめて深刻な難治性希少疾病であり、国の指定難病に認定されている。■ 疫学HTLV-1の感染者は全国で約100万人存在する。多くの感染者は生涯にわたり無症候で過ごすが（無症候性キャリア）、感染者の約5％は生命予後不良のATLを発症し、約0.3％はHAMを発症する。HAMの患者数は国内で約3,000人と推定されており、近年は関東などの大都市圏で患者数が増加している。発症は中年以降（40代）が多いが、10代など若年発症もあり、男女比は1：3と女性に多い。HTLV-1の感染経路は、母乳を介する母子感染と、輸血、臓器移植、性交渉による水平感染が知られているが、1986年より献血時の抗HTLV-1抗体のスクリーニングが開始され、以後、輸血後感染による発症はない。臓器移植で感染すると高率にHAMを発症する。■ 病因HAMは、HTLV-1感染T細胞が脊髄に遊走し、そこで感染T細胞に対して惹起された炎症が慢性持続的に脊髄を傷害し、脊髄麻痺を引き起こすと考えられており、近年、病態の詳細が徐々に明らかになっている。HAM患者では健常キャリアに比べ、末梢血液中のプロウイルス量、すなわちHTLV-1感染細胞数が優位に多く、また感染細胞に反応するHTLV-1特異的細胞傷害性T細胞や抗体の量も異常に増加しており、ウイルスに対する免疫応答が過剰に亢進している1)。さらに、脊髄病変局所で一部の炎症性サイトカインやケモカインの産生が非常に高まっており2)、とくにHAM患者髄液で高値を示すCXCL10というケモカインが脊髄炎症の慢性化に重要な役割を果たしており3)、脊髄炎症のバイオマーカーとしても注目されている。■ 症状臨床症状の中核は進行性の痙性対麻痺で、両下肢の痙性と筋力低下による歩行障害を示す。初期症状は、歩行の違和感、足のしびれ、つっぱり感、転びやすいなどであるが、多くは進行し、杖歩行、さらには車椅子が必要となり、重症例では下肢の完全麻痺や体幹の筋力低下により寝たきりになる場合もある。下半身の触覚や温痛覚の低下、しびれ、疼痛などの感覚障害は約6割に認められる4)。自律神経症状は高率にみられ、とくに排尿困難、頻尿、便秘などの膀胱直腸障害は病初期より出現し、初めに泌尿器科を受診するケースもある。また、起立性低血圧や下半身の発汗障害、インポテンツがしばしばみられる4)。神経学的診察では、両下肢の深部腱反射の亢進や、バビンスキー徴候などの病的反射がみられる4)。■ 分類HAMは病気の進行の程度により、大きく3つの病型に分類される（図）。1）急速進行例発症早期に歩行障害が進行し、発症から2年以内に片手杖歩行レベルとなる症例は、明らかに進行が早く疾患活動性が高い。納の運動障害重症度（表）のレベルが数ヵ月単位、時には数週間単位で悪化する。急速進行例では、髄液検査で細胞数や蛋白濃度が高いことが多く、ネオプテリン濃度、CXCL10濃度もきわめて高い。とくに発症早期の急速進行例は予後不良例が多い。2）緩徐進行例症状が緩徐に進行する症例は、HAM患者の約7～8割を占める。一般的に納の運動障害重症度のレベルが1段階悪化するのに数年を要するので、臨床的に症状の進行具合を把握するのは容易ではなく、疾患活動性を評価するうえで髄液検査の有用性は高い。髄液検査では、細胞数は正常から軽度増加を示し、ネオプテリン濃度、CXCL10濃度は中等度増加を示す。3）進行停滞例HAMは、発症後長期にわたり症状が進行しないケースや、ある程度の障害レベルに到達した後、症状がほとんど進行しないケースがある。このような症例では、髄液検査でも細胞数は正常範囲で、ネオプテリン濃度、CXCL10濃度も低値～正常範囲である。■ 予後一般的にHAMの経過や予後は、病型により大きく異なる。全国HAM患者登録レジストリ（HAMねっと）による疫学的解析では、歩行障害の進行速度の中央値は、発症から片手杖歩行まで8年、両手杖歩行まで12.5年、歩行不能まで18年であり5)、HAM患者の約7～8割はこのような経過をたどる。また、発症後急速に進行し2年以内に片手杖歩行レベル以上に悪化する患者（急速進行例）は全体の約2割弱存在し、長期予後は明らかに悪い。一方、発症後20年以上経過しても、杖なしで歩行可能な症例もまれであるが存在する（進行停滞例）。また、HAMにはATLの合併例があり、生命予後に大きく影響する。6)2 診断　（検査・鑑別診断も含む）HAMの可能性が考えられる場合、まず血清中の抗HTLV-1抗体の有無についてスクリーニング検査（EIA法またはPA法）を行う。抗体が陽性の場合、必ず確認検査（ラインブロット法：LIA法）で確認し、感染を確定する。感染が確認されたら髄液検査を施行し、髄液の抗HTLV-1抗体が陽性、かつ他のミエロパチーを来す脊髄圧迫病変、脊髄腫瘍、多発性硬化症、視神経脊髄炎などを鑑別したうえで、HAMと確定診断する。髄液検査では細胞数増加（単核球優位）を約3割弱に認めるが、HAMの炎症を把握するには感度が低い。一方、髄液のネオプテリンやCXCL10は多くの患者で増加しており、脊髄炎症レベルおよび疾患活動性を把握するうえで感度が高く有益な検査である7)。血液検査では、HTLV-1プロウイルス量がキャリアに比して高値のことが多い。また、血清中の可溶性IL-2受容体濃度が高いことが多く、末梢レベルでの感染細胞の活性化や免疫応答の亢進を非特異的に反映している。また、白血球の血液像において異常リンパ球を認める場合があり、5％以上認める場合はATLの合併の可能性を考える。MRIでは、発症早期の急速進行性の症例にT2強調で髄内強信号が認められる場合があり、高い疾患活動性を示唆する。慢性期には胸髄の萎縮がしばしば認められる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）疾患活動性に即した治療HAMは、できるだけ発症早期に疾患活動性を判定し、疾患活動性に応じた治療内容を実施することが求められる。現在、HAMの治療はステロイドとインターフェロン（IFN）αが主に使用されているが、治療対象となる基準、投与量、投与期間などに関する指針を集約した「HAM診療ガイドライン2019」が参考となる（日本神経学会のサイトで入手できる）。（1）急速進行例（疾患活動性が高い）発症早期に歩行障害が進行し、2年以内に片手杖歩行レベルとなる症例は、明らかに進行が早く疾患活動性が高い。治療は、メチルプレドニゾロン・パルス療法後にプレドニゾロン内服維持療法が一般的である。とくに発症早期の急速進行例は治療のwindow of opportunityが存在すると考えられ、早期発見・早期治療が強く求められる。（2）緩徐進行例（疾患活動性が中等度）緩徐進行例に対しては、プレドニゾロン内服かIFNαが有効な場合がある。プレドニゾロン3～10mg/日の継続投与で効果を示すことが多いが、疾患活動性の個人差は幅広く、投与量は個別に慎重に判断する。治療前に髄液検査（ネオプテリンやCXCL10）でステロイド治療を検討すべき炎症の存在について確認し、有効性の評価についても髄液検査での把握が望まれる。ステロイドの長期内服に関しては、常に副作用を念頭に置き、症状や髄液所見を参考に、できるだけ減量を検討する。IFNαは、300万単位を28日間連日投与し、その後に週2回の間欠投与が行われるのが一般的である。（3）進行停滞例（疾患活動性が低い）発症後長期にわたり症状が進行しないケースでは、ステロイド治療やIFNα治療の適応に乏しい。リハビリを含めた対症療法が中心となる。2）対症療法いずれの症例においても、継続的なリハビリや排尿・排便障害、疼痛、痙性などへの対症療法はADL維持のために非常に重要であり、他科と連携しながらきめ細かな治療を行う。4 今後の展望HAMの治療は、その病態から（1）感染細胞の制御、（2）脊髄炎症の鎮静化、（3）傷害された脊髄の再生、それぞれに対する治療法開発が必要である。1）HAMに対するロボットスーツHAL（医療用）HAMに対するロボットスーツHAL（医療用）のランダム化比較試験を多施設共同で実施し、良好な結果が得られている。本試験により、HAMに対する保険承認申請がなされている。2）感染細胞や過剰な免疫応答を標的とした新薬開発HAMは、病因である感染細胞の根絶が根本的な治療となり得るがまだ実現していない。HAMにおいて、感染細胞は特徴的な変化を来しており、その特徴を標的とした治療薬の候補が複数存在する。また神経障害を標的とした治療薬の開発も重要である。治験が予定されている薬剤もあり、今後の結果が期待される。3）患者登録レジストリHAMは希少疾病であるため、患者の実態把握や治験などに必要な症例の確保が困難であり、それが病態解明や治療法開発が進展しない大きな要因になっている。患者会の協力を得て、2012年3月からHAM患者登録レジストリ（HAMねっと）を構築し、2022年2月時点で、約630名の患者が登録している。これにより、HAMの自然史や患者を取り巻く社会的・医療的環境が明らかになると同時に、治験患者のリクルートにも役立っている。また、髄液ネオプテリン、CXCL10、プロウイルス量定量の検査は保険未承認であるがHAMねっと登録医療機関で測定ができる。HAMねっとでは患者向けの情報発信も行っているため、未登録のHAM患者がいたら是非登録を勧めていただきたい。5 主たる診療科脳神経内科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　HTLV-1関連脊髄症（HAM）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）HAMねっと（HAM患者登録サイト）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）HTLV-1情報サービス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省「HTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）に関する情報」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）JSPFAD　HTLV-1感染者コホート共同研究班（医療従事者向けのまとまった情報）日本HTLV-1学会（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報NPO法人「スマイルリボン」（患者とその家族および支援者の会）1)Jacobson S. J Infect Dis. 2002;186:S187-192.2)Umehara F, et al. J Neuropathol Exp Neurol. 1994;53:72-77.3)Ando H, et al. Brain. 2013;136:2876-2887.4)Nakagawa M, et al. J Neurovirol. 1995;1:50-61.5)Coler-Reilly AL, et al. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:69.6)Nagasaka M, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:11685-11691.7)Sato T, et al. Front Microbiol. 2018;9:1651.8)Yamano Y, et al. PLoS One. 2009;4:e6517.9)Araya N, et al. J Clin Invest. 2014;124:3431-3442.公開履歴初回2017年10月24日更新2022年2月16日

　Merck & Co., Inc.,は2017年9月22日、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、米国食品医薬品局（FDA）がPD-L1陽性（Combined Positive Score；CPS≧1％）と判定され、2回以上の前治療後に進行した、局所進行再発・転移性胃がんまたは食道胃接合部腺がん患者の治療薬としてFDAから承認されたと発表した。この適応症は、奏効率および奏効期間のデータを基にFDAの迅速承認制度で承認された。本適応の承認継続は、検証的試験において臨床上の効果の確認が条件となる。　ペムロリズマブの迅速承認は、海外多施設共同非無作為化非盲検マルチコホート試験KEYNOTE-059に登録され、進行胃がんまたは食道胃接合部腺がんに対して2回以上の全身化学療法による前治療歴があり、治療中または治療後に進行した患者259例のデータに基づいて行われた。被験者の選択基準は、フッ化ピリミジン＋プラチナ系薬剤の2剤併用療法による前治療歴があること、またはHER2遺伝子陽性患者の場合はHER2遺伝子標的療法による治療歴があることであった。治療は、許容できない毒性または疾患進行が認められるまでペムロリズマブ200 mgを3週間ごとに1回投与した。疾患進行がみられない場合は最大24カ月まで投与した。有効性の主要評価項目は、独立中央判定による奏効率（ORR）および奏効期間（DOR）。　259例中143例（55％）が、PD-L1陽性（CPS≧1％）かつマイクロサテライト安定性（MSS）もしくはマイクロサテライト不安定性（MSI）かミスマッチ修復能（MMR）未確認であった。この143例におけるORRは13.3％（95％CI：8.2～20.0）。CR率は1.4％、PR率は11.9％であった。奏効例19例におけるDORは2.8ヵ月以上～19.4ヵ月以上で、6ヵ月以上が11例（58％）、12カ月以上が5例（26％）であった。　259例中7例（3％）がMSI-Hと判定された。奏効は4例で認められ、このうち1例で完全奏効が認められました。奏効期間は5.3ヵ月以上～14.1ヵ月以上であった。　胃がん患者に認められた副作用は、悪性黒色腫または非小細胞肺がん患者と同様であった。高頻度にみられたペムロリズマブの副作用（20％以上）は倦怠感、筋骨格痛、食欲減退、そう痒症、下痢、悪心、発疹、発熱、咳、呼吸困難および便秘であった。■関連記事ペムブロリズマブ、既治療の転移性胃がんに有望な効果（KEYNOTE-059）／ESMO2017進行胃がん、ペムブロリズマブの治療効果は？KEYNOTE-059／ASCO2017ペムブロリズマブの胃がん適応拡大に優先審査：FDA

　2017年8月31日、田辺三菱製薬株式会社と第一三共株式会社は、都内において合同による「Diabetes Update Seminar」を開催した。その中で、DPP-4阻害薬テネリグリプチン（商品名：テネリア）とSGLT2阻害薬カナグリフロジン（商品名：カナグル）の配合錠である「カナリア配合錠」（7月3日に製造販売承認を取得）について説明が行われた。カナリア配合錠は患者アンケートなどを参考に錠剤の大きさを設計　はじめに石崎 芳昭氏（田辺三菱製薬株式会社）が、テネリグリプチンとカナグリフロジン両剤の堅調な売上推移を説明。今後「カナリア配合錠が販売されることで、糖尿病領域におけるNo.1のプレゼンス構築を目指していきたい」と意欲をみせた。　次に広川 毅氏（田辺三菱製薬株式会社）が、カナリア配合錠の概要を説明した。本剤は、テネリグリプチン（20mg）とカナグリフロジン（100mg）を含有した配合錠であり、開発では、患者アンケートなどを参考に錠剤の大きさを円形直径8.6mm（厚さ4.5mm）、単層二群錠を採用して設計した。適応は両剤の併用による治療が適切と判断される場合に限られ、用法・用量は、成人で1日1回1錠を朝食前または朝食後に経口投与する。薬価は、1錠当たり300.3円となる。同氏は「本錠の登場により、患者さんの服薬アドヒアランスの向上と長期にわたる安定した血糖コントロールを期待する」と語り、説明を終えた。カナリア配合錠に含まれるDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の特徴や効果　続いて門脇 孝氏（東京大学大学院 医学系研究科 糖尿病・代謝内科 教授）が、「国内初のDPP-4阻害剤とSGLT2阻害剤の配合剤の意義」をテーマに講演を行った。　講演では、わが国の糖尿病患者の現況に触れ、高齢や肥満型の糖尿病患者が増えていること、臨床現場では隠れ肥満への対応が不足し、患者増加の歯止めに難渋していることなどが説明された。そして、糖尿病治療の最終目標は、健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）の維持と寿命の確保であり、そのための前段階として血管合併症発症阻止が必要であり、合併症阻止のためにはHbA1cを7％以下に抑えることが重要だという。　次に今回のカナリア配合錠に含まれるDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の特徴や効果を簡潔に説明した。　DPP-4阻害薬は、内因性のGLP-1を確保する働きを持ち、インスリン分泌促進、β細胞アポトーシス阻害、グルカゴン分泌抑制などに働く特性を持つ。テネリグリプチンのHbA1cの変化量では、投与前平均値から−0.67の血糖値の降下作用を示したほか、体重も変化せず増加もなかった（承認時評価資料）。また、最近の研究ではDPP-4阻害薬には、動脈硬化進展の抑制1)と退縮の可能性2)も示唆されるなど、その潜在性も期待されている。　SGLT2阻害薬は、糖の再吸収を抑制し、糖の排泄を増加することで、血糖値を下げる特性を持つ。カナグリフロジンのHbA1cの変化量では、テネリグリプチンと同程度の効果作用を示したほか、2kg超の体重減少を示した（承認時評価資料）。また、心臓、腎臓の保護作用3)も期待されている。　そして、これらの機能がうまく作用し合えば、高血糖によるインクレチン作用の減弱、インスリンの分泌低下、グルカゴン分泌増加などの解決ができるのではないかと示唆されている。カナリア配合錠の国内臨床試験でHbA1cに有意な結果　カナリア配合錠の国内臨床試験では、24週にわたり、テネリグリプチンへのプラセボ上乗せ群（プラセボ群/n＝68）とテネリグリプチンへのカナグリフロジン上乗せ群（配合剤群/n＝70）とを比較した。プラセボ群のHbA1cが−0.10％に対し、配合剤群が−0.97％と有意な結果を示し、体重減少については、プラセボ群が−0.78kgに対し配合剤群が−2.29kgと有意な変化がみられた。副作用は、300例中47例（15.7％）が報告され、多い順に頻尿（10例）、便秘、口渇、外陰部膣カンジダ症（いずれも5例）などであり、重篤なものは報告されていない。その一方でSGLT2阻害薬が配合されているため、「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（日本糖尿病学会策定）の内容（たとえば、インスリンやSU薬併用時の低血糖への注意、高齢者への慎重投与、脱水予防など）や「糖尿病診療ガイドライン2016」記載のシックデイ時の中止対応には、配慮する必要があると同氏は注意を喚起する。また、同氏は私見としながらも、本剤は第1選択薬として選ばれるものではなく、患者さんの背景を考慮しつつ治療を進めながら用いられる治療薬であり、モデルとしては働き盛りの肥満型糖尿病患者などが考えられると語る。　最後に、第3次5ヵ年計画（診療の先端研究、超高齢化社会への基盤整備など）を説明、「さらなる研究の推進により糖尿病とその合併症を［治らない疾患］から［治せる疾患］へと変容させ、糖尿病解決先進国としてリードしていきたい」と抱負を述べ、レクチャーを終えた。　なお、カナリア配合錠のプロモーションは田辺三菱製薬株式会社と第一三共株式会社の両社で、販売は第一三共株式会社が担当する。■関連記事特集　糖尿病　インクレチン関連薬特集　糖尿病　SGLT2阻害薬

【目的】　2型糖尿病に使用されているglucagon-like peptide-1（GLP-1）の受容体作動薬であるエキセナチドには、げっ歯類において神経毒により作成されたパーキンソン病モデルで神経保護作用・神経修復作用があることが示されている。著者らは以前に、少数例のオープンラベル試験でエキセナチドがパーキンソン病患者の運動・認知機能障害を改善した結果を得ており、今回パーキンソン病患者に対するエキセナチドの効果を、single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trialによって確認する試験を行った。【方法】　25～75歳のQueen Square Brain Bank criteriaで評価された特発性パーキンソン病患者で、ドーパミン治療がなされているがwearing offを有し、治療下においてYahl分類が2.5以下の患者を対象とした。通常のドーパミン系治療に加えて、エキセナチド2mgとプラセボの週1回皮下注射を48週間行い、12週間のwash out期間の後、評価を行った。患者は12週ごとに受診し、抗パーキンソン病薬服用後8時間以上あけたoff-medication stateにおいて、運動・非運動症状や認知機能、心理テスト等の総合的評価がなされた。最初と60週目にドーパミンの働きを見る検査であるDaTscan（ダットスキャン）を行った。1次エンドポイントは、60週目にMovement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）のmotor subscale part3を用いて評価したスコアの差である。【結果】　62例がエントリーされ、32例がエキセナチド、30例がプラセボに割り付けられた。最終60週目において、MDS-UPDRS-part3はプラセボ群で2.1点悪化し、エキセナチド群で1.0点改善した。調整後の差は－3.5点で、エキセナチド群で有意に改善した（p＝0.031）。ちなみに48週目の時点では、－4.3点の差でエキセナチド群が勝っていた（p＝0.0026）。認知機能、非運動症状、QOL、気分、ジスキネジア等に差はなかった。DaTscan imagingでは、1回目に比べて2回目は両群とも低下傾向にあったが、エキセナチド群で低下はより軽度であった。【考察】　48週目のみならず12週間のwash out期間の後もエキセナチドの効果が持続していたことは注目すべきであり、これはエキセナチド持続の長い症候改善作用を有するためなのか、あるいは、疾患の病態生理に影響を与えた結果なのかは今後の検討が待たれる。【解説】　パーキンソン病は年月とともに進行性で、進行期には、不随意運動、幻覚、起立性低血圧や頑固な便秘など自律神経障害も出現して難渋することが多い。ドーパミン受容体作動薬やモノアミン酸化酵素阻害薬に神経保護作用が期待されているが、さらに新規の神経保護作用を有する薬剤が待たれている。エキセナチドは2型糖尿病に使用されているGLP-1の受容体作動薬であるが、今回の試験では従来の抗パーキンソン病薬に追加することで、運動症状の改善のみならず12週間のwash out期間の後も効果が持続していた。このことは、単に持続作用が長いことを示しているのかもしれないが、疾患の病態生理に作用し神経保護作用を有する可能性があり期待される。

百八十六の段　機長からの手紙カナダのバンクーバーで行われた国際学会に出席したことは前回紹介しました。今回は番外編、行きの飛行機の中で起こった出来事について述べましょう。飛行機の席に座って映画を見ていた時のこと。突然、イヤホンから「medical personnel はいらっしゃいませんか？」という声が聞こえてきました。「俺、英語苦手だし、知らんもんね」と思っていたら、次は日本語で「お客様の中にお医者様はいらっしゃいませんか？」という呼びかけがありました。知らん顔をしているつもりでしたが、なぜか足が勝手に歩いていって男性クルーに「医師です。お手伝いしましょうか？」と声をかけていました。男性クルーは物凄く喜び、早速、機体半ばにあるギャレーに案内してくれました。ギャレーの床には日本人らしい若い女性が転がって腹を押さえて苦しんでいました。すでに褐色の肌のドクターが名乗りをあげており、別のクルーが状況を説明しているところでした。後で知ったところによると、スリランカ出身で今はカナダで働いているドクターだそうです。中島「お疲れ様です。私は医師のナカジーマです。御専門は何でしょうか？」ドクター「ファミリー・プラクティスだ」中島「（ラッキー！）私は脳神経外科医です。どうやらうまく協力できそうですね」ドクター「患者は日本人らしいからな、よろしく頼むよ」早速、苦しんでいる女性に尋ねてみました。痛みは臍の左側のようです。女性「離陸した頃から少し痛かったのですが、だんだん我慢できなくなって」中島「失礼ですが、最終月経はいつですか？」女性「今、7日目くらいです」中島「じゃあ妊娠の可能性はありませんね」女性「ええ」いつだって「女性を見たら妊娠を疑え」です。ドクター「月経はいつだって？」中島「今日が7日目だそうです」ドクター「じゃあ妊娠の可能性はないわけだな」中島「そのようです」ドクター「念の為、彼女にsexually activeかどうか訊いてくれ」中島「は？」そりゃあ若い女性だから重要な情報には違いありませんが、それ、日本語で何て訊けばいいんでしょうか？　と、困っていたところにどこからともなく女房が登場して仕切り始めました。女房「こんなところで何してるの？　ブランケットをもってきて床に敷きなさい。診察もなにもできないじゃない！」中島「はいっ」女房「学生さん？　引率の先生はいるの？」女性「ええ」女房「じゃあ、呼んできて」クルー「はいっ」一方、ドクターの方はクルーに診察道具をみせてもらっていました。大きなアタッシュケースにズラリと整理された薬品類、シリンジ類、各種サイズの喉頭鏡と挿管チューブ、聴診器、何でもあります。揺れる飛行機の中でガサゴソしないよう、型抜きしたウレタンシートにビシッとはめ込まれていました。聴診と触診の後にやおらドクターは私に尋ねてきました。ドクター「お前はどう思う？」中島「憩室炎とか」ドクター「そうかな」中島「貴方はどう思いますか？」ドクター「頑固な便秘か、尿路結石だろう」中島「なるほど」患者「痛みが少しマシになってきました」ドクター「目的地まであとどのくらいかな？」クルー「4時間ほどです」ドクター「あまり重症でもなさそうだし、緊急に着陸するよりもバンクーバーまで行く方が得策だろう」クルー「分かりました。ところで先生方、お名前をいただけますか？」要領よく記録をとっていたクルーに名刺を渡しました。あまり重症ではなさそうだ、という判断が出たところでクルー達の緊張も解けてきたようです。クルー「前回、機内で急病人が出たときはね、患者さんはもっと重症そうだったし、目的地まで9時間もあるし、ドクターは誰もいなかったのでどうなることかと思いました」中島「そりゃ大変でしたね」クルー「今回は目的地まで4時間だし、ドクターが3人も名乗りをあげてくれたし、本当に助かりましたよ！」一件落着の後、疲れ切って座席に引き返したら知らない間に眠ってしまいました。目的地近くになってふと目が覚めると枕元にそっと手紙が置いてありました。機長からの手紙です。我々の業界で半ば都市伝説となっている「機長からの手紙」とやらは、これか！　そう思って開封してみました。「今回の御協力には心から感謝する。貴方が機内で行った医療行為については、たとえ何らかの問題があったとしても我が国の法律に照らして免責されることをお伝えする」それは有り難いですけど、それよりも続きが！「私どもの航空会社からの感謝の気持ちとして」来た来た来た！　帰りは夢のファーストクラスか？「次に利用されるときはディスカウント価格を提供する。予約の際に以下のコードナンバーを入力してくれ。30%のディスカウントだ」えええ、30%のディスカウントって。ファーストクラスじゃないわけ？　期待が大きかった分、思わず脱力してしまいました。まあ、期待する方が悪いんですけど。ともあれ、人助けってのは気持ちがいいものです。目のあったクルー達が次々に御礼を言ってくれるので、こちらも医師らしくニコヤカに振る舞いました。最後に私の体験から読者の皆さんにアドバイスを1つ。機内で診療をすることになった時に、医師に対して最も求められていることは、緊急着陸が必要か否かの判断だと思います。重症度と目的地までの所要時間を勘案して、緊急着陸か目的地まで行くべきかの2択で判断しましょう。緊急着陸の際、どの空港に降りるか或いは引き返すかは、航空会社が決めることなので我々が関知する必要はありません。うまくいくことをお祈りいたします。思わぬ仕事の後で1句機内では　降ろすか否かの　判断だ

【第11回】GLP-1受容体作動薬による治療のキホン―どのような患者さんが良い適応になりますか？また導入の判断となる指標があれば教えてください。 食事から吸収された糖質などの刺激により、消化管から消化管ホルモンであるGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）が血中に分泌されると、血行性に膵β細胞上のGIP受容体とGLP-1受容体にそれぞれ結合し、インスリン分泌が促進されます。その作用を応用したのがインクレチン関連薬と呼ばれるDPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬で、GLP-1受容体作動薬は、膵β細胞上にあるGLP-1受容体に結合して、インスリン分泌を促進させます。 インクレチン関連薬は、膵β細胞内で代謝されたグルコースによるインスリン分泌の惹起経路を増幅させることで、インスリン分泌を促進させます。つまり、グルコースによるインスリン分泌惹起経路が働いて初めて、インクレチンによる増幅作用が働くことになります。そのため、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌作用は、グルコース濃度依存性であり、単独では低血糖を起こさないという特徴があります。 GLP-1受容体作動薬のもう1つ大きな特徴は「体重減少」です。GLP-1受容体は食欲をつかさどる視床下部にもあり、GLP-1受容体作動薬により、食欲が抑制されることで、体重減少効果が得られます。また、胃内容物の排泄抑制作用もあり、それによる体重減少効果、さらには、食後血糖の上昇抑制も期待できます。GLP-1受容体作動薬は、非肥満、肥満のいずれでも血糖低下効果は得られますが、とくに「体重減少」については、他の薬剤を上回る効果が得られるため、肥満の患者さんが良い適応であると考えています。ただ、GLP-1受容体作動薬は注射薬であるため、抵抗を示す患者さんも少なくありません。高用量のSU薬を含むいくつかの経口薬を使用しているにもかかわらず、良好な血糖コントロールが得られない患者さんで、体重減少も期待したいような場合に検討するとよいのではないでしょうか。―DPP-4阻害薬との作用機序や適応の違いについて教えてください。 GLP-1受容体作動薬が、膵β細胞上にあるGLP-1受容体に結合してインスリン分泌を促進させる、直接的に作用する薬剤であるのに対し、DPP-4阻害薬は、GIPおよびGLP-1が分泌された後に、それらを急速に分解する酵素であるDPP-4の活性を阻害して、GIPとGLP-1の不活化を抑制する、すなわち、間接的に作用する薬剤です。いずれも、前述のように、グルコース濃度依存性であり、単独では低血糖を起こさない薬剤ですが、DPP-4阻害薬は“生理的レベル”で効果を発揮するのに対し、GLP-1受容体作動薬は“非生理的レベル”で効果を発揮するため、DPP-4阻害薬は「体重増加を来さない」という効果が得られ、GLP-1受容体作動薬は「体重を減少させる」という効果が期待できます。“体重増加を来さない”で血糖を低下させる、“体重を減少させて”血糖を低下させる、という目的で使い分けるのがよいと思います。 ただ、DPP-4阻害薬は経口薬で、GLP-1受容体作動薬は注射薬です。導入のしやすさという点でも違いはありますが、今は、週1回投与のGLP-1受容体作動薬もあります。「週に1回なら」「自分で打つのはいやだけど、医療従事者に打ってもらうのであれば」という患者さんもいらっしゃいます。週1回製剤の中には、針の取り付けが不要なものもあり、取り扱いが非常に簡便なものもありますし、「“週に1回だけ”ならどうですか？」「ご自分で打つのが難しければ、週に1回、病院に来て打つのはどうですか？」というやり方で導入するのも良い方法です。―投与量の調整方法について教えてください。 GLP-1受容体作動薬はインスリン製剤と同じ注射薬ですが、インスリン製剤のような細やかな投与量の調整をする必要はありません。ただし、副作用としてみられる下痢や便秘、嘔気などの消化器症状が投与初期に認められるため1)、1回の投与量が決められている週1回の製剤ではなく、1日1回もしくは2回注射の製剤の場合は、最小用量から始め、様子をみながら、各製剤の添付文書に従って、増量していくのがよいでしょう。―適切な併用薬について教えてください。 前述のように、GLP-1受容体作動薬では、血糖低下以外に、体重減少効果が期待できます。さらなる体重減少という点で、体重減少効果のあるSGLT2阻害薬との併用※も効果的です。 （※2017年8月現在、日本でSGLT2阻害薬との併用が認められているのは、「リラグルチド（商品名：ビクトーザ）」、「リキセナチド（商品名：リスキミア）」と「デュラグルチド（商品名：トルリシティ）」のみ。） また、SGLT2阻害薬を使っていて、体重が増加してしまう場合に、体重減少を期待して、GLP-1受容体作動薬を上乗せするのもよいでしょう。実際に、海外で行われた、GLP-1受容体作動薬「エキセナチド（商品名：ビデュリオン）」と、SGLT2阻害薬「ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）」の併用の効果をみた「DURATION-8試験」で、それぞれの単独療法よりも、血糖低下および体重減少において効果が認められたことが示されました2)。 また、GLP-1受容体作動薬には、半減期の長い長時間作用型と、半減期の短い短時間作用型があり、短時間作用型では、高濃度のGLP-1が維持されないため、胃排泄の遅延作用に対するタキフィラキシー（効果減弱）が起こりにくいという特徴があります。胃排泄の遅延作用が継続するため、体重減少に加え、「食後高血糖の抑制作用」が期待できますが、空腹時高血糖の改善は得意ではないため、空腹時血糖値を低下させるSU薬やチアゾリジン薬、ビグアナイド（BG）薬、SGLT2阻害薬との併用が効果的です。一方、長時間作用型では、高濃度のGLP-1が維持されるため、空腹時の血糖低下作用が期待できます。食後高血糖を改善する速効型インスリン分泌促進薬やα-グルコシダーゼ阻害（GI）薬との併用がよいでしょう。ただし、SU薬や速効型インスリン分泌促進薬のように、インスリン分泌を直接惹起する経路に働く薬剤とそれを増幅させるGLP-1受容体作動薬を併用することはより効果的ではありますが、SU薬や速効型インスリン分泌促進薬の効果を増幅させることで、低血糖リスクが増加する恐れがあるため、慎重に投与する必要があります。―長期使用における安全性について教えてください。 インクレチン関連薬は、SU薬など古くから使われる糖尿病治療薬に比べると比較的新しい薬剤ですので、長期の安全性を懸念される方も多いと思います。GLP-1受容体作動薬では、DPP-4阻害薬と同様、膵炎や膵がんといった膵疾患との関連がいわれていますが、現時点で、GLP-1受容体作動薬においても、これら膵疾患への関連について、前向きに検討した報告はありません。ただ、GLP-1の薬理効果について、まだ十分解明されていない部分も多いため、長期安全性を含め、今後、未知な生理作用や副作用について、みていく必要はあります。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2016-2017. 文光堂;2016.2）Frias JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.

　うつ病治療として、経頭蓋直流電気刺激（transcranial direct-current stimulation：tDCS）療法の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）エスシタロプラム（商品名：レクサプロ）に対する非劣性は示されず、有害事象はより多かったことが、ブラジル・サンパウロ大学のAndre R. Brunoni氏らによる単施設の二重盲検無作為化非劣性試験の結果、報告された。大うつ病障害治療としての電気刺激療法は、2009年に経頭蓋磁気刺激（TMS）が米国FDAに承認され、さまざまな試験で異なる結果が報告されている。TMSは、けいれんリスクは小さいがコスト高であり、より安価で安全な手法としてtDCSが開発されたが、これまでに同法と薬物療法を直接比較する試験は行われていなかった。NEJM誌2017年6月29日号掲載の報告。tDCS療法 vs.エスシタロプラム vs.プラセボで直接比較　研究グループは、サンパウロ大学関連施設にて2013年10月～2016年7月に、単極性うつ病の成人患者を集めて試験を行った。被験者を3群に3対3対2の割合で無作為に割り付けて、それぞれtDCS療法＋プラセボ経口薬（tDCS群）、シャムtDCS療法＋エスシタロプラム（エスシタロプラム群）、シャムtDCS療法＋プラセボ経口薬（プラセボ群）を投与した。　tDCS療法は、前頭葉前部に2mAの直流電気刺激を1日30分（1セッション）、計22セッション行うというもので、最初の15セッションは週末を除く平日に連続実施し、その後7セッションは週に1回のペースで行った。エスシタロプラムは、10mg/日を3週間投与し、その後は20mg/日の用量で投与した。　主要評価項目は、17項目のハミルトンうつ病評価尺度（HDRS-17）スコア（範囲0～52：高スコアほどうつ病がより重度であることを示す）の変化とした。測定はベースライン、3週、6週、8週、10週時点で行った。　tDCSのエスシタロプラムに対する非劣性は、スコア低下の差に関する信頼区間（CI）の下限値で判定。同値が、プラセボ群とエスシタロプラム群の差の50％以上の値で示されることとした。tDCSのエスシタロプラムに対する非劣性は示されず　計245例が無作為に割り付けられた（tDCS群94例、エスシタロプラム群91例、プラセボ群60例）。　intention-to-treat解析において、ベースラインから低下したスコアの平均（±SD）点は、tDCS群9.0±7.1点、エスシタロプラム群11.3±6.5点、プラセボ群5.8±7.9点であった。　スコア低下のプラセボ群とエスシタロプラム群の差は－5.5点であった。tDCS群とエスシタロプラム群の差は－2.3点（95％CI：－4.3～－0.4、p＝0.69）であり、CI下限値（－4.3）が事前規定の非劣性マージン（－5.5点の50％値：－2.75）よりも低く、tDCSのエスシタロプラムに対する非劣性は示されなかった。　なお、tDCS群とエスシタロプラム群の対プラセボ群の差は、それぞれ3.2点（95％CI：0.7～5.5、p＝0.01）、5.5点（同：3.1～7.8、p＜0.001）で、いずれもプラセボ群に対する優越性は示された。　有害事象は、皮膚の発赤、耳鳴り、神経過敏の発現率がtDCS群で他の2群よりも高かった。また、tDCS群でのみ躁病の新規発症が2例報告された。エスシタロプラム群では眠気と便秘が他の2群よりも多く認められた。

　藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、統合失調症治療において抗精神病薬へのメマンチン追加療法が有用であるかを、システマティックレビューおよびメタ解析により検討を行った。Psychopharmacology誌オンライン版2017年5月15日号の報告。　抗精神病薬を投与されている統合失調症患者に対するメマンチン追加療法の二重盲検無作為化プラセボ対照試験を分析した。主要アウトカムは、陰性症状の改善、全原因による中止とした。2値アウトカムをリスク比（RR）として示し、連続アウトカムを平均差（MD）、標準化平均差（SMD）として示した。　主な結果は以下のとおり。・8件（448例）の研究が抽出された。・メマンチン追加療法は、プラセボ群と比較し、PANSS陰性症状（SMD：－0.96、p＝0.006、I2：88％、7研究、367例）、総合精神病理尺度（MD：－1.62、p＝0.002、I2：0％、4研究、151例）およびMMSE（MD：－3.07、p＜0.0001、I2：21％、3研究、83例）において改善が認められたが、全般的（SMD：－0.75、p＝0.06、I2：86％、5研究、271例）、陽性症状（SMD：－0.46、p＝0.07、I2：80％、7研究、367例）、抑うつ症状（SMD：－0.127、p＝0.326、I2：0％、4研究、201例）、全原因による中止（RR：1.34、p＝0.31、I2：0％、8研究、448例）、グループ間における個々の有害事象（疲労、めまい、頭痛、吐き気、便秘）において統計学的に有意な差は認められなかった。・陰性症状については、リスペリドン試験で検討した場合、有意な異質性は消失した（I2：0％）。・しかし、メマンチン追加療法は、プラセボよりも優れていた（SMD：－1.29、p＝0.00001）。・メタ回帰分析では、患者の年齢がメマンチンによる陰性症状改善と関連していることが示唆された（slope：0.171、p＝0.0206）。　著者らは「メマンチン追加療法は、統合失調症患者の精神病理学的症状（とくに陰性症状）を治療するうえで有用である。陰性症状のエフェクトサイズは、若年成人の統合失調症患者と関連する可能性がある」としている。■関連記事 統合失調症とグルテンとの関係 せん妄治療への抗精神病薬投与のメタ解析：藤田保健衛生大 抗うつ薬治療患者に対するベンゾジアゼピン投与の安全性は：藤田保健衛生大