中外製薬株式会社は19日、遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤「エポジン注」（一般名：エポエチン ベータ〔遺伝子組換え〕）の、がん化学療法に伴う貧血に対する効能追加の承認申請を厚生労働省に行ったと発表した。今回の申請の主体となる国内第Ⅲ相臨床試験は、がん化学療法施行により貧血を呈したがん患者を対象とした二重盲検比較試験として実施され、エポジン注36,000IUまたはプラセボを週1回、12週間投与し、有効性、安全性について検討したもの。エポジン注を投与した患者では、プラセボを投与した患者さんと比較して、主要評価項目である理論輸血率の有意な低下が認められたという。また、エポジン注を投与した患者において認められた副作用は、血圧上昇・高血圧、便秘、下痢等が主なものであったとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.chugai-pharm.co.jp/generalPortal/pages/detailTypeHeader.jsp;jsessionid=ZDUIDT4HYX2NWCSSUIHCFEQ?documentId=doc_16432&lang=ja

アステラス製薬株式会社は10日、米国の医薬品会社アイアンウッド社と同社が米国にて便秘型過敏性腸症候群および慢性便秘の治療薬として開発中の「Linaclotide（リナクロチド、一般名）」について、日本およびインドネシア、韓国、フィリピン、台湾、タイ（以下「契約地域」）での開発、販売に関する独占的なライセンス契約を締結したと発表した。リナクロチドは、1日1回投与の経口C型グアニル酸シクラーゼ（GC-C）受容体作動薬。本化合物は、腸粘膜上皮細胞上のGC-C受容体と結合し、細胞内の環状グアノシン一リン酸（cGMP）産生を亢進させ、腸内腔の水分分泌と腸内移送を亢進し、便秘を改善する。また、細胞外に分泌したcGMPにより腹痛を軽減させるという特徴を併せもっている。アイアンウッド社は現在、米国において便秘型過敏性腸症候群ならびに慢性便秘を対象とした第3相臨床試験を実施しているとのこと。今回の契約により、同社は契約地域におけるリナクロチドの独占的開発・販売権を取得する。また同社は、契約地域におけるリナクロチドの臨床開発、承認取得、販売に関する全ての費用を負担するという。なお、日本での臨床開発は今後実施される予定。詳細はプレスリリースへhttp://www.astellas.com/jp/corporate/news/detail/linaclotide.html

中外製薬株式会社は30日、がん化学療法施行に伴う貧血を予定適応症として開発中の遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤「エポジン注」（一般名：エポエチン ベータ〔遺伝子組換え〕）の第III相臨床試験において、主要評価項目である理論輸血率が有意に低下する結果が得られたことを発表した。この試験は、がん化学療法施行により貧血を呈したがん患者を対象とした二重盲検比較試験で実施し、エポエチン ベータ36000IU またはプラセボを週1回、12週間投与し、有効性、安全性を評価したもの。エポエチン ベータを投与した患者では、主要評価項目の理論輸血率がプラセボを投与した患者と比較して有意に低下した。また、エポエチン ベータを投与した患者において認められた副作用は、血圧上昇・高血圧、便秘、下痢等が主なものだったという。なお、今回の試験に基づく効能・効果の追加承認申請は2009年中に実施の予定とのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.chugai-pharm.co.jp/generalPortal/pages/detailTypeTable.jsp;jsessionid=2LGDVIDHSCD1MCSSUIHCFEQ?documentId=doc_14288&lang=ja

大日本住友製薬株式会社は20日、経口血糖降下剤「メルビン錠 250mg」（一般名：メトホルミン塩酸塩）において、2 型糖尿病患者に対する単独療法を可能とする「効能・効果」および「用法・用量」の一部変更承認を取得したと発表した。メトホルミン塩酸塩は、1961 年に国内承認を取得したビグアナイド系経口血糖降下剤。現在は2 型糖尿病の治療に用いられているが、1977 年からは、｢SU 剤が効果不十分な場合あるいは副作用等により使用不適当な場合に限る｣という使用制限が加えられていた。一方、欧米では、メトホルミン塩酸塩の有用性を示す多数の臨床成績が集積され、かつ、日本のような使用制限はなく2 型糖尿病治療の第一選択薬に位置付けられ、幅広く処方されている。今回の一部変更承認は、医療現場からの要望に応えたもので、2 型糖尿病患者に対する薬剤の選択肢が増加することにより、糖尿病治療への効果が期待される。詳細はプレスリリースへhttp://www.ds-pharma.co.jp/news/pdf/ne20090520.pdf

プライマリ・ケアにおける胃腸障害の管理では、制酸薬→H2受容体拮抗薬（H2RA）→プロトンポンプ阻害薬（PPI）の順に投与する治療戦略がその逆順で投与する戦略よりも費用効果に優れることが、オランダで実施されたDIAMOND試験によって明らかとなった。プライマリ・ケアでは、胃腸障害治療は医師の作業負担が大きく、医療コストもかさむことがわかっている。コンセンサスやガイドラインはあるものの、最も費用効果に優れる初期管理の戦略は依然として経験に基づくものだという。Radboud大学ナイメーヘン医療センターのCorine J van Marrewijk氏が、Lancet誌2009年1月17日号で報告した。制酸薬→H2RA→PPIと、PPI→H2RA→制酸薬を比較研究グループは、プライマリ・ケアにおける新規発症胃腸障害の初期管理の治療戦略として、ステップアップ戦略（制酸薬→H2RA→PPIの順で投与）とステップダウン戦略（PPI→H2RA→制酸薬の順で投与）の比較を行う二重盲検無作為化対照比較試験を実施した。対象は、新規発症の胃腸障害でかかりつけ医を受診した18歳以上の症例とした。2003年10月～2006年1月までに664例が登録され、ステップアップ群に341例が、ステップダウン群には323例が無作為に割り付けられた。各ステップの治療期間は4週とし、症状が持続するか4週以内に再発した場合に次のステップへ進むこととした。主要評価項目は6ヵ月後における症状軽減および費用効果であった。費用効果はステップアップ群で優れるが、最初にPPIを投与したほうが効果発現は早い評価可能なエンドポイントに到達した症例は、ステップアップ群が332例、ステップダウン群が313例であった。脱落のおもな理由はフォローアップの非完遂であった。6ヵ月後の治療成功例はステップアップ群が238例（72%）、ステップダウン群は219例（70%）であり、有意な差は認めなかった（オッズ比：0.92、95%信頼区間：0.7～1.3）。医療コストの平均値は、ステップダウン群の245ユーロに対しステップアップ群は228ユーロと費用効果が有意に優れた（p＝0.0008）。この差はおもに薬剤費によるものであった。少なくとも1つ以上の有害事象が報告された症例は、ステップアップ群が94例（28%）、ステップダウン群は93例（29%）と同等であった。全例に主症状以外の胃腸症状、下痢、便秘、味覚障害などの軽度の有害事象が見られた。著者は、「プライマリ・ケアにおける新規発症胃腸障害の初期治療では、ステップアップ戦略とステップダウン戦略の治療成功率は同等であったが、前者のほうが費用効果が優れた」と結論する一方で、「プライマリ・ケアでは重要な情報」として、「PPIを最初に投与する経験的な戦略のほうが効果が早く現れ、とくに胃食道逆流症状の見られる症例でその傾向が顕著であった。ジェネリック医薬品の制酸薬を用いた場合は、費用効果の差は小さくなった」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

アステラス製薬株式会社は24日、味の素株式会社と共同で開発を進めていた速効型食後血糖降下剤「ファスティック」と「スターシス」（一般名：ナテグリニド）のチアゾリジン系薬剤との併用療法について22日に効能追加の承認を取得したと発表した。ファスティックとスターシスは、いずれもアミノ酸誘導体からなる速効・短時間型のインスリン分泌促進作用を特長とする経口血糖降下剤。1999年8月の発売以来、2型（インスリン非依存型）糖尿病における食後血糖推移の改善を効能効果として、単剤あるいはα-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド系薬剤との併用で糖尿病治療に供されていた。今回、同社がチアゾリジン系薬剤との併用療法に関する日本人での臨床試験を実施し、効能追加の承認取得に至ったという。詳細はプレスリリースへhttp://www.astellas.com/jp/corporate/news/detail/post-38.html

新規抗肥満薬tesofensineの0.5mg/日24週投与は、既存薬の約2倍という有望な体重減少効果と良好な有害事象プロフィールを示すことが、デンマークで実施された無作為化第II相試験で判明した。同国Copenhagen大学生命科学部門のArne Astrup氏が、Lancet誌2008年11月29日号（オンライン版2008年10月23日号）で報告した。0.5mg群と1.0mg群で効果は同等、有害事象は0.5mg群で良好既存の抗肥満薬の平均的な体重減少効果は、食事療法とプラセボの組み合わせに比べ6ヵ月で3～5kgほどしかなく、肥満者にはより効果的な薬物療法が必要とされている。tesofensineはノルアドレナリン、ドパミン、セロトニンのシナプス前での取り込み阻害薬であり、パーキンソン病およびアルツハイマー病の肥満患者において意図せずに体重減少効果を認めた。この試験では食事療法やライフスタイルの変更指導は行っておらず、14週の投与で約4%とシブトラミンやリモナバンと同等の体重減少効果が得られ、血圧や気分への影響は見られなかった。そこで、研究グループはデンマークの5つの肥満管理センターにおいて、肥満患者に対するtesofensineの有効性および安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験を実施した。203例の肥満患者（BMI: 30～40kg/m2）が、エネルギー制限食とともにtesofensine 0.25mg（52例）、0.5mg（50例）、1.0mg（49例）あるいはプラセボ（52例）を1日1回24週間投与する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は体重の変化率とした。無作為割り付けされた全例のうち少なくとも1回は実薬あるいはプラセボの投与を受けた患者を解析対象とした（intention-to-treat解析変法）。161例（79％）が治療を完遂した。24週後の平均体重減少率は、プラセボ群の2.0%（SE 0.60）に対し、tesofensine 0.25mg群は4.5%（SE 0.87）、0.5mg群は9.2%（SE 0.91）、1.0mg群は10.6%（SE 0.84）と有意な改善効果が認められた（p＜0.0001）。tesofensine投与群で高頻度に見られた有害事象は、ドライマウス、悪心、便秘、固形便、下痢、不眠であった。24週の治療終了後に、tesofensine 0.25mg群と0.5mg群はプラセボ群に比べ収縮期/拡張期血圧の有意な上昇は認めなかったが、0.5mg群では心拍数が7.4拍/分増加した（p＝0.0001）。著者は、「tesofensine 0.5mg群と1.0mg群は既存の抗肥満薬の約2倍の体重減少効果を示し、両群間に大きな効果の差は認めなかった。0.5mg群は、1.0mg群に比べ血圧上昇、有害事象、治療中止例が少なく、血行動態に及ぼす影響はシブトラミンと同等かわずかに低かった」とまとめ、「tesofensine 0.5mg/日の24週投与は、有望な体重減少効果と良好な有害事象プロフィールを示した。今後、大規模な第III相試験で確認する必要がある」と結論している。（菅野守：医学ライター）

世界中で一般的に用いられている禁煙治療の薬剤は3つある。1つは経口禁煙補助薬バレニクリン酒石酸塩（チャンピックス；2008年1月承認）、あとの2つは抗うつ薬で、bupropionとノルトリプチリン（ノリトレン）である。このうちノルトリプチリンをめぐる試験結果で、禁煙補助剤＋ノルトリプチリンが、禁煙補助剤単独よりも有効とする報告があり、「それが事実なら、禁煙補助剤＋ノルトリプチリンはバレニクリンよりも有効では」と、英国バーミンガム大学プライマリ・ケア/公衆衛生部門のPaul Aveyard氏らが、最適治療選択を目的とするプラセボ対照無作為化試験を実施した。BMJ誌2008年5月31日号（オンライン版2008年4月27日号）掲載より。禁煙補助剤＋ノルトリプチリンをプラセボ対照無作為化試験試験は英国の国民健康保険NHS（National Health Service）対象の禁煙治療クリニックで行われた。1日10本以上喫煙する18歳以上の禁煙希望者を試験適格者として参加者を募集。ノルトリプチリン・禁煙補助剤禁忌や他の抗うつ薬を服用している者を除外し対象として901例が選定された。参加者は無作為で禁煙補助剤＋ノルトリプチリン（445例）もしくはプラセボ服用群（456例）に割り付けられた。禁煙補助剤の選択は対象者に行ってもらい、服薬を厳守してもらえるよう書面での情報提供や看護師による電話相談サポートを提供して実施。服薬は、禁煙開始日の1～2週前から開始。最初の3日間は25mg/日、続く4日は50mg/日、以後最大投与量として75mg/日を最大6週間、その後1週間減量投与し、試験トータル8週間として行われた。主要評価項目は6ヵ月時点で禁煙が続いているか、副次評価項目は12ヵ月時点で禁煙が続いているか、薬物の使用状況、副作用重症度評価、ニコチン離脱症状と喫煙衝動。併用療法の有効性確認できず6ヵ月時点で禁煙できていたのは、ノルトリプチリン群72例（16%）、プラセボ群55例（12%）、相対リスクは1.34（95%信頼区間：0.97～1.86）だった。　12ヵ月時点では、ノルトリプチリン群49例（11%）、プラセボ群40例（9%）で、相対リスクは1.87（0.84～1.26）。禁煙開始日以降に禁煙補助剤＋薬剤（両群中央値75mg/日）を行っていたのは、ノルトリプチリン群337例（79%）、プラセボ群325例（75%）で、服薬の割合はプラセボ群のほうがノルトリプチリン群よりも低かった。副作用に関しては、口渇や便秘を訴えたのはノルトリプチリン群のほうがプラセボ群よりも顕著に高かった。ただし発汗や薬物効果への疑念を呈した割合については僅差だった。喫煙衝動は両群ともほぼ変わらない。ただしノルトリプチリン群のほうが抑うつ感や不安が抑えられていたが、離脱症状のスコアは全体として相違はなかった。これらからAveyard氏は、「ノルトリプチリン、禁煙補助剤はいずれもそれぞれに禁煙治療に効果的である。しかし組み合わせての併用療法は単独療法ほどの効果はなく、併用療法が単独療法より効果的であるとのエビデンスは得られなかった」と結論づけた。

モルヒネなどオピオイド鎮痛薬の治療は癌など進行疾患の疼痛緩和に有効な半面、患者を苦しめる副作用として便秘を伴う。本論は、そうしたオピオイド誘発性便秘を改善するために開発されたmethylnaltrexoneの、第III相試験の報告。皮下投与の安全性と効果を検証した米国サンディエゴ・ホスピス・緩和医療研究所のJay Thomas氏らは、「methylnaltrexoneは速やかに排便を誘発し、オピオイドの鎮痛作用への影響もないようだ」としている。NEJM誌2008年5月29日号より。末期患者133例を対象にプラセボ対照試験methylnaltrexoneは末梢のμオピオイド受容体拮抗剤で、血液脳関門を通過しにくいため、中枢神経でのオピオイドの鎮痛効果に影響しないとされている。試験では、オピオイドを2週以上投与されてオピオイド誘発性便秘となり、安定用量オピオイドと応急的な緩下薬服用を3日以上続けても便通のない末期患者133例を、2週間にわたり1日おきにmethylnaltrexone（0.15mg／kg）皮下投与またはプラセボを投与するよう無作為に割り付けた。共通主要転帰は、試験薬の第1回服用後4時間以内の便通（排便）と、初回服用から4回のうち2回以上で4時間以内に便通があったこととした。この段階を完了した患者は、その後3ヵ月の非盲検延長試験に進んだ。初回投与で4時間以内に48％が便通再開第1回服用後4時間以内に便通があったのは、methylnaltrexone群の48%に対してプラセボ群では15%だった。また最初の4回の服用のうち2回以上で、4時間以内に応急的な緩下薬なしで便通があったのは、methylnaltrexone群の52%に対してプラセボ群は8%だった（両群間比較のP

本論は、重度の慢性便秘に対し開発された選択的高親和性5-hydroxytryptamine4（5-HT4）受容体作動薬prucaloprideの有効性を検証していた、米国・メイヨー・クリニックのMichael Camilleri氏らによる第III相試験の報告。「prucaloprideは腸機能を高め、重度慢性便秘症状を軽減した。心配されていた重大な心血管への影響はなかった」としている。NEJM誌2008年5月29日号より。12週間にわたり620例対象にプラセボ対照試験prucalopride の有効性は、重度の慢性便秘（自発的な完全排便が週2回以下）の患者620例を対象に12週間にわたり検討された。多施設共同無作為化プラセボ対照試験検討並行群間第3相試験。患者は1日1回、プラセボまたはprucalopride 2mgないしprucalopride 4mgを投与。主要有効性エンドポイントは、12週間で、平均して週3回以上の自発的な完全排便があった患者の割合。副次的有効性エンドポイントは、患者記入による日記とアンケートの結果とした。また有害事象と臨床検査数値、心血管作用についてもモニタリングされた。排便回数も重症度の実感も有意に改善週3回以上の自初的な完全排便があった患者の割合は、prucalopride 2mg群では30.9%、prucalopride4mg群は28.4%だったが、プラセボ群は12.0%だった（両群間比較のP

自己血糖測定は、血糖コントロールに有益な影響を及ぼさないばかりか、うつ病を増幅する――。新規の非インスリン治療の2型糖尿病患者を対象に、セルフモニタリングが、血糖コントロール、および患者の治療に対する姿勢、満足度に及ぼす効果を検討していたMaurice J O’Kane氏らESMON studyグループは、このような調査結果を報告した。BMJ誌2008年5月24日号（オンライン版2008年4月17日号）掲載より。セルフモニタリング群と対照群を1年間追跡ESMON studyは、自己血糖測定を行うよう介入を行った群（セルフモニタリング群）と非介入群（対照群）とを比較するプロスペクティブな無作為化試験である。70歳未満で新規に2型糖尿病と診断された184例（うち男性は111例）が参加。二次性糖尿病患者、インスリン治療対象者、自己血糖測定の経験がある者は除外された。セルフモニタリング群（96例、うち男性55例）と対照群（88例、うち男性56例）に無作為化された参加者は、3ヵ月に1回の間隔で1年間追跡調査が行われた。両群とも、同一内容の教育プログラムを受講した後、セルフモニタリング群にのみ付加的な教育が課せられた。主要評価項目は、HbA1c、心理的指標、経口血糖降下剤服用の有無、BMI、および報告された低血糖の頻度。両群間の基線値はほとんど差がなく、平均年齢はセルフモニタリング群57.7歳（SD：11.0）vs. 対照群60.9歳（11.5）。HbA1cは8.8%（2.1）vs. 8.6%（2.3）。ただしBMIについては、34（7）vs. 32（6.2）でセルフモニタリング群のほうが高かった。追跡期間中いずれに時点でも有意差認められず結果は、追跡調査期間中のいずれの時点でも、両群間に有意差は認められなかった。HbA1c（SD）は6.9%（0.8）vs. 6.9％（1.2）（P=0.69、差異に対する95%信頼区間：0.25%～0.38%）。BMIは33.1（6.4）vs. 31.8（6.0）（基線BMIに対する調整P=0.32）。経口血糖降下薬の使用や低血糖の頻度の報告数にも有意差は認められなかった。ただし、うつ病に関するスコア（well-beingアンケートに基づくサブスケールで測定）がセルフモニタリング群で6%高まっていた（P=0.01）。これらの結果から、「自己血糖測定が、血糖コントロールに有益な影響を及ぼすことはない。かえってうつ病悪化に結びつく」と結論している。

心血管系に起因する高齢者の死亡リスクを予測するために、スウェーデン・ウプサラ大学のBjorn Zethelius氏らは、確立したリスク因子の他に、異なる疾患経路に複数のバイオマーカーを加えることの有用性を検討。心血管だけでなく腎の異常についてのバイオマーカーも加えると、心血管系の死亡リスクの層別化が改善されると報告している。NEJM誌2008年5月15日号より。高齢男性対象に腎不全と炎症のマーカーも追加高齢男性を対象とした地域ベースのコホート研究である「ウプサラ成人男性縦断研究」（ULSAM）のデータを使い、参加者1,135例（ベースラインの平均年齢71歳）について、追跡調査（中央値10.0年）を行った。心筋細胞傷害、左室機能不全、腎不全および炎症を反映するバイオマーカー（それぞれトロポニンI、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド、シスタチンC、C反応性蛋白）の組み合わせが、すでに確立している心血管疾患のリスク因子（年齢、収縮期血圧、降圧剤使用の有無、総コレステロール、高比重リポ蛋白コレステロール、脂質降下剤使用の有無、糖尿病の有無、喫煙状態、肥満度指数）に基づく評価より、個人のリスク層別化を改善するかどうかを検討した。心血管疾患の有無にかかわらずリスク予測を改善追跡調査の間に1,135例中315例が死亡し、うち136例は心血管疾患による死亡だった。確立したリスク因子で補正したコックス比例ハザードモデルでは、すべてのバイオマーカーが、心血管系の原因による死亡リスクを有意に予測した。前記の4バイオマーカーを、確立したリスク因子のモデルに組み込むと、C統計量は、全コホート（バイオマーカー有：0.766対バイオマーカー無：0.664、P

　3月17日、武田薬品工業はブロプレス（一般名：カンデサルタン　シレキセチル）と利尿剤（一般名：ヒドロクロロチアジド）の合剤を厚生労働省に申請したと発表した。武田薬品の配合剤としては、海外ではインスリン抵抗性改善剤であるアクトス（一般名：塩酸ピオグリタゾン）とビグアナイド系血糖降下剤（一般名：メトフォルミン）との合剤や、アクトスとスルフォニル尿素剤（一般名：グリメピリド）との合剤を発売しているが、承認されれば日本市場向け製品の第１号となる見通し。