Quality and Outcomes Framework（QOF）は、英国の国民保健サービス（NHS）におけるプライマリケア向けの「pay-for-performance（P4P）」制度であり、2004年に英国の4つのカントリー（イングランド、スコットランド、ウェールズ、北アイルランド）のすべてに導入されたが、2016年にスコットランドはこれを廃止した。英国・ダンディー大学のDaniel R. Morales氏らは、この経済的インセンティブを継続したイングランドと比較して、スコットランドではQOF廃止後に多くのパフォーマンス指標に関してケアの質の低下が認められたと報告した。研究の詳細は、BMJ誌2023年3月22日号に掲載された。16指標を分割時系列試験で評価　研究グループは、2016年のスコットランドにおけるQOFの廃止がケアの質に及ぼした影響を、QOFを継続したイングランドとの比較において評価する分割時系列対照比較試験を実施した（筆頭著者は、英国・Wellcome Trust Clinical Research Career Development Fellowshipの助成を受けた）。　解析には、2013～14年にスコットランドの979ヵ所の診療所に登録された559万9,171例と、イングランドの7,921ヵ所の診療所に登録された5,627万628例のデータが含まれ、2018～19年のデータとの比較が行われた。　2015～16年の会計年度末にQOFを廃止したスコットランドにおける、廃止から1年後および3年後のケアの質の変化を、16項目のパフォーマンス指標（「複雑なプロセス」2項目、「中間的アウトカム」9項目、「治療」5項目）について評価した。治療5項目については有意差なし　イングランドと比較して、QOF廃止から1年後のスコットランドでは、16項目のケアの質に関するパフォーマンス指標のうち12項目で、3年後には10項目で有意な低下が認められた。　廃止から3年の時点で、スコットランドとイングランドで絶対差が最も大きかった指標は、複雑なプロセスの2項目、精神的健康のケアプランニング（－40.2ポイント、95％信頼区間[CI]：－45.5～－35.0）と糖尿病性足病変のスクリーニング（－22.8、－33.9～－11.7）であり、いずれもスコットランドで著明に低かった。　また、スコットランドではイングランドと比べ、3年後の中間的アウトカムにも大幅な低下がみられた。なかでも、末梢動脈疾患（絶対差：－18.5ポイント、95％CI：－22.1～－14.9）・脳卒中/一過性脳虚血発作（－16.6、－20.6～－12.7）・高血圧（－13.7、－19.4～－7.9）・冠動脈疾患（－12.8、－14.9～－10.8）それぞれの患者の血圧管理（≦150/90mmHg）のほか、糖尿病患者の血圧管理（≦140/80mmHg）（－12.7、－15.0～－10.4）および糖化ヘモグロビン（HbA1c）管理（≦75mmol/mol）（－5.0、－8.4～－1.5）の低下が顕著だった。　治療の5項目（脳卒中/一過性脳虚血発作・慢性閉塞性肺疾患・冠動脈疾患・糖尿病それぞれの患者へのインフルエンザワクチン接種、冠動脈疾患患者への抗血小板療法/抗凝固療法）には、スコットランドとイングランドで有意な差はなかった。　著者は、「P4P制度を変更する際は、ケアの質の低下を監視し、それに対応できるように、慎重な制度設計と実施が求められる」としている。

1 疾患概要■ 定義血小板無力症（Glanzmann thrombasthenia：GT）は、1918年にGlanzmannにより初めて報告された1）一般的な遺伝性血小板障害（Inherited platelet disorders：IPD）であり、その中でも最もよく知られた先天性血小板機能異常症である。血小板インテグリンαIIbβ3（alphaIIbbeta3：いわゆる糖蛋白質［glycoprotein：GP］IIb/IIIaとして知られている）の量的欠損あるいは質的異常のため、血小板凝集機能の障害により主に中等度から重度の粘膜皮膚出血を伴う出血性疾患である。インテグリンαIIbβ3機能の喪失により、血小板はフィブリノーゲンや他の接着蛋白質と結合できなくなり、血小板による血栓形成不全、および多くの場合に血餅退縮が認められなくなる。 ■ 疫学血液凝固異常症全国調査では血液凝固VIII因子の欠乏症である血友病Aが男性出生児5,000人に約1人，また最も頻度が高いと推定される血漿蛋白であるvon Willebrand factor（VWF）の欠損症であるvon Willebrand病（VWD）については出生児1,000人に1人2、3）と報告される（出血症状を呈するのはその中の約1％と考えられている）。IPDは、これらの遺伝性出血性疾患の発症頻度に比べてさらに低くまれな疾患である。UK Haemophilia Centres Doctors Organisation（UKHCDO）に登録された報告2）では、VWDや血友病A・Bを含む凝固障害（87％）に比較して血小板数・血小板機能障害（8％）である。その8％のIPDの中ではGTは比較的頻度が高いが、明らかな出血症状を伴うことから診断が容易であるためと想定される（GT：5.4％、ベルナール・スーリエ症候群：3.7％、その他の血小板障害：90.1％）。凝固異常に比較して、IPDが疑われる症例ではその分子的な原因を臨床検査により正確に特定できないことも多く、その他の血小板障害（90.1％）としてひとくくりにされている。GTは、常染色体潜性（劣性）遺伝形式のために一般的にホモ接合体変異で発症し、ある血縁集団（民族）ではGTの発症頻度が高いことが知られている。遺伝子型が同一のGT症例でも臨床像が大きく異なり、遺伝子型と表現型の相関はない1、4）。血縁以外では複合ヘテロ接合によるものが主である。■ 病因（図1）図1　遺伝性血小板障害に関与する主要な血小板構造画像を拡大するインテグリンαIIbサブユニットをコードするITGA2B遺伝子やβ3サブユニットをコードするITGB3遺伝子の変異は、インテグリンαIIbβ3複合体の生合成や構造に影響を与え、GTを引き起こす。片方のサブユニットの欠落または不完全な構造のサブユニット生成により、成熟巨核球で変異サブユニットと残存する未使用の正常サブユニットの両方の破壊が誘導されるが、例外もありβ3がαvと結合して血小板に少量存在するαvβ3を形成する5）。わが国における血小板無力症では、欧米例とは異なりβ3の欠損例が少なく、αIIb遺伝子に異常が存在することが多くαIIbの著減例が多い。また、異なる家系であるが同一の遺伝子異常が比較的高率に存在することは単民族性に起因すると考えられている6）。このほかに、血小板活性化によりインテグリン活性化に関連した構造変化を促す「インサイドアウト」シグナル伝達や、主要なリガンドと結合したαIIbβ3がさらなる構造変化を起こして血小板形態変化や血餅退縮に不可欠な「アウトサイドイン」シグナル伝達経路を阻害する細胞内ドメインの変異体も存在する。細胞質および膜近位ドメインのまれな機能獲得型単一アレル変異体では、自発的に受容体の構造変化が促進される結果、巨大血小板性血小板減少症を引き起こす。「インサイドアウト」シグナルに重要な役割を果たすCalDAG-GEFI（Ca2+ and diacylglycerol-regulated guanine nucleotide exchange factor）［RASGRP2遺伝子］およびKindlin-3（FERMT3遺伝子）の遺伝子変異により、GT同様の臨床症状および血小板機能障害を発症する。この機能性蛋白質が関与する他の症候としては、CalDAG-GEFIは他の血球系、血管系、脳線条体に存在し、ハンチントン病との関連も指摘されており、Kindlin-3の遺伝子変異では、白血球接着不全III（leukocyte adhesion deficiency III：LAD-III）を引き起こす。LAD-III症候群は常染色体潜性（劣性）遺伝で、白血球減少、血小板機能不全、感染症の再発を特徴とする疾患である5）。■ 症状GTでは鼻出血や消化管出血など軽度から重度の粘膜皮膚出血が主症状であるが、外傷・出産・手術に関連した過剰出血なども認める。男女ともに罹患するが、とくに女性では月経や出産などにより明らかな出血症状を伴うことがある。実際、過多月経を訴える女性の50％がIPDと診断されており、さらにIPDの女性は排卵に関連した出血を起こすことがあり、子宮内膜症のリスクも高いとされている7）。■ 分類GTの分類では、インテグリンαIIbβ3の発現量により分類される。多くの症例が相当するI型では、ほとんどαIIbβ3が発現していないため、血小板凝集が欠如し血餅退縮もみられない。発現量は少ないがαIIbβ3が残存するII型では、血小板凝集は欠如するが血餅退縮は認める。また、非機能的なαIIbβ3を発現するまれなvariant GTなどがある1、5）。■ 予後GTは、消化管出血や血尿など重篤な出血症状を時折引き起こすことがあるが、慎重な経過観察と適切な支持療法により予後は良好である。GTの出血傾向は小児期より認められその症状は顕著であるが、一般的に年齢とともに軽減することが知られており、多くの成人症例で本疾患が日常生活に及ぼす影響は限られている。診断された患者さんが出血で死亡することは、外傷や他の疾患（がんなど）など重篤な合併症の併発に関連しない限りまれである1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）血小板機能障害は1次止血の異常であり、主に皮膚や粘膜に発現することが多い。出血症状の状況（部位や頻度、期間、再発傾向、出血量）および重症度（出血評価ツール）を評価することは、出血症状を呈する患者の評価における最初の重要なステップである。出血の誘因が年齢や性別（月経）に影響するかどうかを念頭に、患者自身および家族の出血歴（術後または抜歯後の出血を含む）、服薬状況（非ステロイド性抗炎症薬）について正確な問診を行う。また、IPDを疑う場合は、出血とは無関係の症状、たとえば眼病変や難聴、湿疹や再発性感染、各臓器の形成不全、精神遅滞、肝腎機能など他器官の異常の可能性に注意を払い、血小板異常機能に関連した症候群型の可能性を評価できるようにする7）。【遺伝性血小板障害の診断】症候学的特徴（出血症状、その他症状、家族歴）血小板数/形態血小板機能検査（透過光血小板凝集検査法）フローサイトメトリー免疫蛍光法、電子顕微鏡法分子遺伝学的解析（Boeckelmann D, et al. Hamostaseologie. 2021;41:460-468.より作成）出血症状に対するスクリーニング検査は、比較的簡単な基礎的な臨床検査で可能であり非専門施設でも実施できる。血液算定、末梢血塗抹標本での形態観察、血液凝固スクリーニング、VWDを除外するためのVWFスクリーニング（VWF抗原、VWF活性［リストセチン補因子活性］、必要に応じて血液凝固第VIII因子活性）などを行う（図2）。上記のスクリーニング検査でIPDの可能性を検討するが、IPDの中には血小板減少を伴うものもあるので、短絡的に特発性血小板減少性紫斑病と診断しないように注意する。末梢血塗抹標本の評価では、血小板の大きさ（巨大血小板）や構造、他の血球の異常の可能性（白血球の封入体）について情報を得ることができ、これらが存在すれば特定のIPDが示唆される。図2　遺伝性血小板障害（フォン・ヴィレブランド病を含む）での血小板凝集のパターン、遺伝子変異と関連する表現型画像を拡大する血小板機能検査として最も広く用いられている方法は透過光血小板凝集検査法（LTA）であり、標準化の問題はあるもののLTAはいまだ血小板機能検査のゴールドスタンダードである。近年では、全自動血液凝固測定装置でLTAが検査できるものもあるため、LTA専用の検査機器を用意しなくても実施できる。図3に示すように、GTではリストセチンを除くすべてのアゴニスト（血小板活性化物質）に対して凝集を示さない。GTやベルナール・スーリエ症候群などの血小板受容体欠損症の診断に細胞表面抗原を測定するフローサイトメトリー（図4）は極めて重要であり、インテグリンαIIbβ3の血小板表面発現の欠損や減少が認められる。インテグリンαIIbβ3活性化エピトープ（PAC-1）を認識する抗体では、活性化不全が認められる8）。図3　血小板無力症と健常者の透過光血小板凝集検査法での所見（PA-200を用いて測定）画像を拡大する図4　血小板表面マーカー画像を拡大するGTでは臨床所見や上記の検査の組み合わせで確定診断が可能であるが、その他IPDを診断するための検査としては、顆粒含有量および放出量の測定（血小板溶解液およびLTA記録終了時の多血小板血漿サンプルの上清中での血小板因子-4やβトロンボグロブリン、セロトニンなど）のほか、血清トロンボキサンB2（TXB2）測定（アラキドン酸由来で生理活性物質であるトロンボキサンA2の血中における安定代謝産物）、電子顕微鏡による形態、血小板の流動条件下での接着および血栓形成などの観察、細胞内蛋白質のウェスタンブロッティングなどが参考となる。遺伝子検査はIPDの診断において、とくに病態の原因と考えられる候補遺伝子の解析を行い、主に確定診断的な役割を果たす重要な検査である。今後は、次世代シーケンサーの普及によるジェノタイピングにより、遺伝子型判定を行うことが容易となりつつあり、いずれIPDでの第一線の診断法となると想定される。ただしこれらの上記に記載した検査については、現段階では保険適用外であるもの、研究機関でしか行えないものも数多い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）予防や治療の選択肢は限られているため、日常生活での出血リスクを最小限に抑えること、出血など緊急時の対応に備えることが必要である（図5）。図5　出血性疾患に対する出血の予防と治療画像を拡大する罹患している病名や抗血栓薬など避けるべき薬剤などの医療情報（カード）を配布することも有効である。この対応方法は、出血性疾患でおおむね同様と考えられるが、たとえばGTに対しては血小板輸血による同種抗体生成リスクを可能な限り避けるなど、個々の疾患において特別な注意が必要なものもある。この抗血小板抗体は、輸血された血小板除去やその機能の阻害を引き起こし、輸血効果を減弱させる血小板不応の原因となる。観血的手技においては、出血のリスクと処置のベネフィットなど治療効率の評価、多職種（外科医、血栓止血専門医、看護師、臨床検査技師など）による出血に対するケアや止血評価、止血対策のためのプロトコルの確立と遵守（血小板輸血や遺伝子組み換え活性化FVII製剤、抗線溶薬の使用、観血術前や出産前の予防投与の考慮）が不可欠である。IPD患者にとって妊娠は、分娩関連出血リスクが高いことや新生児にも出血の危険があるなどの問題がある。最小限の対策ですむ軽症出血症例から最大限の予防が必要な重篤な出血歴のある女性まで状況が異なるために、個々の症例において産科医や血液内科医の間で管理を計画しなければならない。重症出血症例に対する経膣分娩や帝王切開の選択なども依然として難しい。4 今後の展望出血時の対応などの臨床的な役割を担う医療機関や遺伝子診断などの専門的な解析施設へのアクセスを容易にできるようにすることが望まれる。たとえば、血友病のみならずIPDを含めたすべての出血性疾患について相談や診療可能な施設の連携体制の構築すること、そしてIPD診断については特殊検査や遺伝子検査（次世代シーケンサー）を扱う専門施設を確立することなどである。遺伝性出血性疾患の中には、標準的な治療では対応しきれない再発性の重篤な出血を伴う若い症例なども散見され、治療について難渋することがある。こうした症例に対しては、遺伝性疾患であるからこそ幹細胞移植や遺伝子治療が必要と考えられるが、まだ選択肢にはない。近い将来には、治療法についても革新的技術の導入が期待される。5 主たる診療科血液内科（血栓止血専門医）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　血小板無力症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立成育医療研究センター　先天性血小板減少症の診断とレジストリ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）大阪大学‐血液・腫瘍内科学　血小板疾患研究グループ山梨大学大学院 総合研究部医学域　臨床検査医学講座（医療従事者向けのまとまった情報）1）Nurden AT. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:10.2）Sivapalaratnam S, et al. Br J Haematol. 2017;179:363-376.3）日笠聡ほか. 日本血栓止血学会誌. 2021;32:413-481.4）Sandrock-Lang K, et al. Hamostaseologie. 2016;36:178-186.5）Nurden P, et al. Haematologica. 2021;106:337-350.6）冨山佳昭. 日本血栓止血学会誌. 2005;16:171-178.7）Gresele P, et al. Thromb Res. 2019;181:S54-S59.8）Gresele P, et al. Semin Thromb Hemost. 2016;42:292-305.公開履歴初回2023年3月30日

　高齢者の心房細動治療において、つい抗凝固薬を減量してしまいがちだが、それは本当に正しいのだろうか。今回、小田倉 弘典氏（土橋内科医院）が『心房細動抗凝固薬（アブレーションを望まない高齢のPAFなど）』と題し、第87回日本循環器学会学術集会のセッション「クリニックで選択されるべき循環器治療薬～Beyond guideline～」にて、高齢者心房細動の薬物療法における注意点を発表した。　小田倉氏はまず、以下の高齢者の症例を提示し、実際に直接経口抗凝固薬（DOAC）を処方するかどうか、またその際に減量するか否かについて問題提起した。高齢者へのDOAC減量と出血リスクの管理＜症例＞●年齢・性別：82歳・男性、体重：64kg、クレアチニンクリアランス（CCr）：52 mL/min（血清クレアチニン[Cr]：1.0mg/dL）●主訴：ある日、脈をとったら不整で、心電図で心房細動と診断された。●服用歴：降圧薬、認知症治療薬、前立腺肥大症治療薬など6種類●患者背景：要介護2。トイレ歩行は可能だが受診時は車いす。転倒歴あり。長男夫婦と3人暮らしだが、日中は1人のことが多い。●CHADS2スコア：3点、HAS-BLEDスコア：1点　上記の高齢者の症例について、「DOAC各薬剤の添付文書にある減量基準、たとえば、アピキサバンは（1）80歳以上、（2）60kg以下、（3）Cr 1.5mg/dL以上のうち2つ以上が、エドキサバンは（1）60kg以下、（2）CCr 15～50、（3）P糖蛋白阻害薬服用のうち1つ以上が該当する場合にそれに当たるが、いずれにも該当していないので、この患者の場合、該当項目を見る限りでは処方可能であり、減量する必要もない」とコメント。　しかし、実際には高齢というだけでDOACの減量基準を満たさずとも減量する例が散見される。クリニックの患者が主体となった日本の高齢者心房細動に対する抗凝固薬療法に関する2つの試験からもその状況が見て取れる。・ANAFIEレジストリ1）：3万2,275例（平均年齢81.5歳［85歳以上が26.1％］、経口抗凝固薬の服用：92.4％、ワルファリンTTR ：75.5％、発作性心房細動：42％、認知症：7.8％［通院・在宅患者］）ではunder-doseが16.8％、未承認低用量が3.7％。 ・GENERAL研究2）：5,717例（平均年齢73.9歳、経口抗凝固薬の服用：100％、フレイル［要介護］：12.1％、認知症治療薬の併用：5.9％）ではunder-doseが27.3％。　では、実臨床で高齢者（75歳以上）に対しDOACをunder-doseする理由とは何か。35.8％でunder-doseを認め、脳卒中/全身性塞栓症が有意に多かったXAPASS study3）の結果によると「処方医は通常用量による出血リスクを最も懸念し、続いて高齢、腎機能低下を意識していた。一方、低体重や併用薬剤を選んだ者は少なかった」とコメント。　ところが、75歳以上の日本人で非弁膜症性心房細動患者を対象としたJ-ELD AF試験4）によれば、アピキサバン5mg/日（低用量）群と同薬10mg/日（通常用量）群に割り付け、脳卒中または全身性塞栓症、入院を要する出血について評価したところ、いずれの発生率も有意差が得られなかった。ただし、サブ解析で出血イベントの発生とアピキサバンの血中濃度の関係性を調べたところ、低用量群では血中濃度が高い（トラフ中央値：86ng/dL）群で出血性イベントが有意に多かった。その原因は明らかではないが、「減量基準以外のunknown factorsの存在が示唆される」と同氏は指摘した。DOAC減量基準を満たした患者の出血リスクに注力を　これらの報告を踏まえ、同氏は「DOACの減量基準に該当しなければ用量を守り、減量基準を満たす患者は減量したうえで、いかに出血の関連リスクを減らせるかを考えることが重要」と述べ、「その関連リスクはDOAC減量基準やHAS-BLEDスコアに記載がないものにも注意を払う必要があり、改善可能なソフトプロブレム（上記unknown factorsにおおむね相当）と改善困難なハードプロブレムに分類できる。前者にはポリファーマシー（抗凝固薬と併用注意の薬剤を確認）、フレイル（転倒頻度や低体重を考慮）、認知症（服薬アドヒアランスを確認）、高血圧（外来での血圧130/80mmHg目標）が該当し、後者には腎機能低下や出血の既往があるだろう。後者では低用量投与を前提とし、2020年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン5）に従い、腎機能チェックの採血をCCr＜60mL/minの患者では少なくともXヵ月（X＝CCr/10）に1回実施すれば、リスク回避につながる」と対策を講じた。DOACの中止を考えるタイミング　また、とくに高齢者ではDOAC中止を考える場面は多いが、具体的には以下が挙げられた。・出血したとき　→出血の制御ができないような大腸憩室炎、蜂窩織炎などの既往歴がある場合　→生活面に支障を来すような重い後遺症が残る可能性のある場合・出血以外の副作用が出たとき・腎機能が低下してきたとき・アドヒアランス不良のとき・フレイル（要介護度）が進行した（寝たきりになった）とき　最後に同氏は「併存疾患の有無や身体機能レベルが個々で大きく異なるにもかかわらず、そもそも高齢者を1つのカテゴリーとして捉えることは不可能であり、多様な視点からのカテゴライズが必要となる。言うならば、“科学”と“生活”の両面からのアプローチが必要なのであり、それにはゴールはないため、考え続けることが重要である」と締めくくった。

　日本では過去に静脈血栓塞栓症 （肺塞栓症および深部静脈血栓症、以下VTE）の患者を対象とした多施設共同の大規模観察研究：COMMAND VTE Registry（期間：2010年1月～2014年8月、対象：3,024例）が報告されていた。しかしながら、同研究はワルファリン時代のデータベースであり、抗凝固薬の88％がワルファリンであった。現在はVTE患者の治療には直接経口抗凝固薬（DOAC）が広く普及しており、そこでDOAC時代における日本のVTE診療の実態を明らかにすることを目的としたCOMMAND VTE Registry-2が実施され、3月10～12日に開催された第87回日本循環器学会学術集会の「Late Breaking Cohort Studies Session」にて、同研究班の金田 和久氏（京都大学大学院医学研究科 循環器内科学）が、その主解析の結果を報告した。DOAC時代のVTE患者を対象とした大規模な観察研究　COMMAND VTE Registry-2は、日本の31施設において2015年1月～2020年8月の期間に、急性の症候性の肺塞栓症および深部静脈血栓症と診断された患者5,197例を登録した多施設共同の観察研究である。本研究の特徴は、1）DOAC時代に特化したデータベースであること、2）世界的にみてもDOAC時代を対象とした最大規模のリアルワールドデータであること、3）詳細な情報収集かつ長期的なフォローアップが実施されたレジストリであることだ。　日本循環器学会が発行するガイドライン最新版1）では、VTE再発リスクを3つのグループに分類し検討されていたが、近年は国際血栓止血学（ISTH）よりさらなる詳細なリスク層別化が推奨され、世界中の多くの最新のVTEガイドラインでは、VTE再発リスクに応じて5つのグループに分類している（メジャーな一過性リスク群［大手術や長期臥床、帝王切開など］、マイナーな一過性リスク群［旅などで長時間姿勢保持、小手術、ホルモン療法、妊娠など］、VTE発症の誘因のない群、がん以外の持続的なリスク因子を有する群［自己免疫性疾患など］、活動性のがんを有する群）。　今回の主解析では、ISTHで推奨されている詳細な5つのグループに分類し、患者背景、治療の詳細、および予後が評価された。　DOAC時代における日本のVTE診療の実態を明らかにすることを目的としたCOMMAND VTE Registry-2の主な結果は以下のとおり。・全対象者は5,197例で、平均年齢は67.7歳、女性は3,063例（59.0％）、平均体重は58.9kgだった。・PE（肺塞栓症）の症例は、2,787例（54.0％）で、DVTのみの症例は2,420例（46.0％）であった。・初期治療において経口抗凝固薬が使用されたのは4,790例（92.0％）で、そのうちDOACが処方されたのは4,128例（79％）だった。DOACの処方状況は、エドキサバン2,004例（49％）、リバーロキサバン1,206例（29％）、アピキサバン912例（22％）、ダビガトラン6例（0.2％）であった。・治療開始1年間の投与中止率は、グループ間で大きく異なっていた（メジャーな一過性リスク群：57.2％、マイナーな一過性リスク群：46.3％、VTE発症の誘因のない群：29.1％、がん以外の持続的なリスク因子を有する群：32.0％、活動性のがんを有する群：45.6％、p＜0.001）。・メジャーな一過性リスク群（n＝475［9％］）はVTE再発リスクの5年間の累積発生率が最も低かった（2.6％、p＜0.001）。・マイナーな一過性リスク群（n＝788［15％］）では、メジャーな一過性リスク群と比較するとVTE再発リスクの5年間の累積発生率が比較的高かった（6.4％、p＜0.001）。・VTE発症の誘因のない群（n＝1,913［37％］）では長期にわたり再発リスクがかなり高かった（5年時点にて11.0％、p＜0.001）。・活動性のがんを有する群（n＝1,507、29％）では再発リスクが高く（5年時点にて10.1％、p＜0.001）、また、大出血の5年間の累積発生率は最も高く（20.4％、p＜0.001）、抗凝固療法の中止率も高かった。　発表者の金田氏は「欧米の最新のVTEガイドラインでもマイナーな一過性リスク群に対する抗凝固療法の投与期間は、短期vs.長期で相反する推奨の記載があるが、今回の結果を見る限り、日本人でも出血リスクの低い患者においては長期的な抗凝固療法を継続するベネフィットがあるのかもしれない。欧米のVTEガイドラインでは、VTE発症の誘因のない群では、半永久的な抗凝固療法の継続を推奨しているが、日本人でも同患者群での長期的な高い再発リスクを考えると、出血リスクがない限りは長期的な抗凝固療法の継続が妥当なのかもしれない。活動性がんを有する患者では、日本循環器学会のガイドラインでもより長期の抗凝固療法の継続が推奨されているが、DOAC時代となっても出血イベントなどのためにやむなく中止されている事が多く、DOAC時代となっても今後解決すべきアンメットニーズであると考えられる」と述べた。　最後に同氏は「今回、日本全国の多くの共同研究者のご尽力により実施されたDOAC時代のVTE患者の大規模な観察研究により、日本においても最新のISTHの推奨に基づいた詳細な再発リスクの層別化が抗凝固療法の管理戦略に役立つ可能性があり、一方で、より長期の抗凝固療法の継続が推奨されるようになったDOAC時代においては、その出血リスクの評価が益々重要になっていることが明らかになった」と話し、「本レジストリは非常に詳細な情報収集を行っており、今後、さまざまなテーマでのサブ解析の検討を行い共同研究者の先生方とともに情報発信を行っていきたい」と結論付けた。　なお、本学術集会ではCOMMAND VTE Registry-2からサブ解析を含めて総数20演題の結果が報告された。（下記、一部を列記）―――Actual Management of Venous Thromboembolism Complicated by Antiphospholipid AntibodySyndrome in Japan. From the COMMAND VTE Registry-2久野 貴弘氏（群馬大学医学部附属病院 循環器内科）Risk Factors of Bleeding during Anticoagulation Therapy for Cancer-associated Venous Thromboembolism in the DOAC Era: From the COMMAND VTE Registry-2平森 誠一氏（長野県厚生連篠ノ井総合病院 循環器科）Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Acute Pulmonary Embolism in the Era of Direct Oral Anticoagulants: From the COMMAND VTE Registry-2池田 長生氏（東邦大学医療センター大橋病院 循環器内科）Clinical Characteristics and Outcome of Critical Acute Pulmonary Embolism Requiring Extracorporeal Membrane Oxygenation: From the COMMAND VTE Registry-2高林 健介氏（枚方公済病院 循環器内科）Clinical Characteristics, Anticoagulation Strategies and Outcomes Comparing Patients with and without History of Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2土井 康佑氏（京都医療センター 循環器内科）Risk Factor for Major Bleeding during Direct Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2上野 裕貴氏（長崎大学循環病態制御内科学）Utility and Application of Simplified PESI Score for Identification of Low-risk Patients withPulmonary Embolism in the Era of DOAC西川 隆介氏（京都大学医学研究科 循環器内科学）Management Strategies and Outcomes of Cancer-Associated Venous Thromboembolism in the Era of Direct Oral Anticoagulants: From the COMMAND VTE Registry-2茶谷 龍己氏（倉敷中央病院 循環器内科）Clinical Characteristics and Outcomes in Patients with Cancer-Associated Venous Thromboembolism According to Cancer Sites: From the COMMAND VTE Registry-2坂本 二郎氏（天理よろづ相談所病院 循環器内科）Direct Oral Anticoagulants-Associated Bleeding Complications in Patients with Gastrointestinal Cancer and Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2西本 裕二氏（大阪急性期・総合医療センター 心臓内科）Influence of Fragility on Clinical Outcomes in Patients with Venous Thromboembolism and Direct Oral Anticoagulant: From the COMMAND VTE Registry-2荻原 義人氏（三重大学 循環器内科学）Comparison of Clinical Characteristics and Outcomes of Venous Thromboembolism（VTE）between Young and Elder Patients: From the COMMAND VTE Registry-2森 健太氏（神戸大学医学部附属病院 総合内科）Off-Label Under- and Overdosing of Direct Oral Anticoagulants in Patients with VenousThromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2辻 修平氏（日本赤十字社和歌山医療センター 循環器内科）The Association between Statin Use and Recurrent Venous Thromboembolism: From theCOMMAND VTE Registry-2馬渕 博氏（湖東記念病院 循環器科）Clinical Characteristics and Outcomes of Venous Thromboembolism Comparing Patients with and without Initial Intensive High-dose Anticoagulation by Rivaroxaban and Apixaban大井 磨紀氏（大津赤十字病院 循環器内科）Initial Anticoagulation Strategy in Pulmonary Embolism Patients with Right Ventricular Dysfunction and Elevated Troponin Levels: From the COMMAND VTE Registry-2滋野 稜氏（神戸市立医療センター中央市民病院 循環器内科）Current Use of Inferior Vena Cava Filters in Japan in the Era of DOACs from the COMMAND VTE Registry-2高瀬 徹氏（近畿大学 循環器内科学）Patient Characteristics and Clinical Outcomes among Direct Oral Anticoagulants for Cancer Associated Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2末田 大輔氏（熊本大学大学院生命科学研究部 循環器内科）―――

　心筋梗塞症例の院内死亡がアスピリン、ストレプトキナーゼにて減少できることは、ISIS-2試験により示された。原因が血栓なので、フィブリン選択的線溶薬を使い、各種抗凝固薬、抗血小板薬を併用したが、有効性イベントの減少を明確に示すことはできなかった。アルガトロバンは日本が開発した世界に誇る選択的トロンビン阻害薬である。経静脈投与できるので急性期の症例に使いやすい。線溶薬に抗トロンビン薬を追加すれば、急性脳梗塞を起こした血栓は再発しにくいと想定されるが、臨床試験ではアルガトロバン追加の効果を明確に示すことができなかった。　本研究は中国一国にて施行されたランダム化比較試験である。巨大な人口を要する中国から、今後も世界の医療にインパクトを与える臨床試験の結果が報告される可能性は高いと思う。

第68回　英語で「薬剤誘発性」は？I feel dizziness lately.（最近、めまいがするんです）It might be drug-induced hypoglycemia.（薬剤誘発性の低血糖かもしれません）《例文1》The patient has a history of drug-induced liver injury due to overdose of acetaminophen.（アセトアミノフェン過剰摂取による薬物誘発性肝障害の病歴があります）《例文2》These are common stress-induced symptoms.（それらは、一般的なストレス起因性の症状です）《解説》“○○-induced”で、「○○誘発性（○○によって引き起こされる、○○由来の）」という意味になります。“heparin-induced thrombocytopenia（HIT）”（ヘパリン起因性血小板減少症）など、病名にも使われます。薬物治療による副作用に対して、新たな処方をすることを、“prescribing cascade”（処方カスケード）と呼びますが、どんどん薬が足されてしまうことを避けるためにも、患者さんが抱えている症状が“drug-induced”の症状でないかを丁寧に確認することが大切です。講師紹介

　骨折症例は肺塞栓症などの致死的静脈血栓リスクが高いと認識されている。欧米諸国では静脈血栓予防の標準治療は低分子ヘパリンである。皮下注射といえども注射と経口の差異は大きい。血栓イベント予防が目的であれば経口薬が好ましい。　静脈血栓予防におけるアスピリンの有効性については長年の議論がある。無効とも言いにくいが、抗凝固薬よりも有効性が乏しいと一般に理解されていると思う。しかし、本論文のintroductionに記載されているようにアスピリンと低分子ヘパリンとのしっかりしたランダム化比較試験が施行されてきてはいない。　エビデンスが明確でないのでランダム化比較試験をやって仮説を検証しようとの発想は欧米らしい。実臨床のうえでの低分子ヘパリンとアスピリンのランダム化比較試験を下半身の骨折症例を対象として施行した。有効性の1次エンドポイントは90日の時点での総死亡とした。　1万2,211例のランダム化比較試験の結果は無視できない。骨折症例は抗凝固薬による血栓予防という固定概念があるが、安価で安易なアスピリンでもよいのかもしれない。議論を起こしそうだが、1つの実験による科学的事実としては評価せざるを得ないと思う。

　経皮的脳血栓回収術はデバイスの改良に伴って8割程度の再開通率が見込まれるようになり、再開通後に出血性合併症に留意して管理する機会が増えた。急性期には出血を惹起する薬剤を併用する機会が多く、これには血栓回収術に先立って行われるアルテプラーゼ静注療法、手術中のヘパリン静注、術後の抗凝固薬・抗血小板薬の内服などがある。　出血性合併症を避けるためには降圧を行うべきであるが、どの程度の血圧が適切であるかについてはわかっていない。そのため脳卒中ガイドライン2021では、脳血栓回収術後には速やかな降圧を推奨しており、また過度な降圧を避けるように勧められているが具体的な数値は挙げられていない。　本研究は血栓回収術後の血圧管理について1つの指標となる重要な結果を示したものである。再開通を果たした患者において収縮期血圧120mmHg未満を目標とした群は、140～180mmHgを目標とした群と比較して、機能予後が悪化していた。　血栓回収術施行中、再開通前の低血圧が予後の悪化と関連していたという報告があるが（Petersen NH et al. Stroke. 2019;50:1797-1804.）、本研究は両群ともにTICI2b以上の患者を対象としているうえに8割以上が完全再開通TICI3の患者である。血管撮影上は灌流障害が解消されたと判断するところであるが、強い降圧によって機能予後が悪化するということは、急性期には画像上は指摘しえない微小な循環障害が残存している可能性が示唆されて、興味深い結果である。　ただし両群共に心原性脳塞栓症の患者は3割弱で、降圧強化群の44％と対照群の53％が動脈硬化性閉塞であったと報告されており、本邦で行われている血栓回収術の対象患者に比べると心原性脳塞栓症患者が少ない。閉塞機序は低灌流への耐性に影響する可能性があるので、結果を参考にするときには注意が必要だろう。

　がん患者は心血管疾患のリスクが高いという。ニュージーランド・オークランド大学のEssa Tawfiq氏らは、がん生存者を対象に、同国で開発された心血管疾患リスク予測式の性能の評価を行った。その結果、この予測式は、リスクの予測が臨床的に適切と考えられるがん生存者において、5年心血管疾患リスクを高い精度で予測した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年1月23日号で報告された。ニュージーランドの妥当性検証研究　研究グループは、がん生存者における心血管疾患リスクの予測式の性能を、プライマリケアで評価する目的で、妥当性の検証研究を行った（オークランド医学研究財団などの助成を受けた）。　「ニュージーランド心血管疾患リスク予測式」の開発に使用されたPREDICTコホート研究の参加者のうち、年齢が30～74歳で、心血管疾患リスクの初回評価日の2年以上前に浸潤がんの初回診断を受けた患者が解析に含まれた。　リスク予測式は、性別で分けられ、予測因子として年齢、民族、社会経済的剥奪指標、心血管疾患の家族歴、喫煙状況、心房細動と糖尿病の既往、収縮期血圧、総コレステロール/HDLコレステロール比、予防的薬物療法（降圧薬、脂質低下薬、抗血栓薬）が含まれた。　較正（calibration）では、男女別に、リスク予測式で推定された5年心血管疾患リスクの平均予測値と実測値とを十分位群別に比較し、さらにニュージーランドのガイドラインの3つの臨床的5年心血管疾患リスクグループ（＜5％、5～15％未満、≧15％）に分けて比較することで評価した。判別（discrimination）は、HarrellのC統計量で評価した。がん生存者で妥当な臨床的手段　1万4,263例（男性6,133例［43.0％］、女性8,130例［57.0％］）が解析に含まれた。リスク評価時の平均年齢は男性が61（SD 9）歳、女性は60（SD 8）歳で、追跡期間中央値はそれぞれ5.8年、5.7年だった。　追跡期間中に、男性は658例（10.7％）、女性は480例（5.9％）で心血管疾患イベントが発生し、それぞれ110例（1.8％）、90例（1.1％）が致死的な心血管疾患イベントであった。また、心血管疾患の粗発生率は、年間1,000人当たり男性が18.1例、女性は10.2例だった。　リスク予測値の十分位群（高いほど高リスク）における実測値との差は、男性ではほとんどが2％以内であったが、2つの群（第4十分位群：－2.49％、第9十分位群：－2.41％）では約2.5％の過小評価が認められた。同様に、女性では、リスクの予測値と実測値の差は多くが1％以内であったが、1つの群（第10十分位群：－3.19％）では約3.2％過小評価されていた。　臨床的なリスクグループで分類した解析では、心血管疾患リスクの実測値と比較して予測値は、低リスク群では男女とも2％以内で過小に予測していた（＜5％群［男性：－1.11％、女性：－0.17％］、5～15％未満群［－1.15％、－1.62％］）。これに対し、高リスク群（≧15％）の男性では2.2％（実測値17.22％、予測値19.42％）、女性では約3.3％（16.28％、19.60％）過大に予測していた。HarrellのC統計量は、男性が0.67（SE 0.01）、女性は0.73（0.01）だった。　著者は、「予測式にがん特異的な変量を追加したり、競合リスクを考慮したりすることで、予測値は改善する可能性がある。今回の結果は、この予測式がニュージーランドのがん生存者において妥当な臨床的手段であることを示唆する」としている。

　手術を受けた四肢骨折患者、または手術有無を問わない骨盤・寛骨臼骨折患者の血栓予防において、アスピリンは致死的イベント抑制に関して低分子ヘパリンに非劣性を示すことが示された。アスピリンによる深部静脈血栓症・肺塞栓症・90日での全死亡の発現頻度は低かった。米国・メリーランド大学のRobert V. O'Toole氏らMajor Extremity Trauma Research Consortium（METRC）が、米国およびカナダの外傷センター21施設で実施した医師主導の実用的多施設共同無作為化非劣性試験「Prevention of Clot in Orthopaedic Trauma trial：PREVENT CLOT試験」の結果を報告した。臨床ガイドラインでは、骨折患者に対する血栓予防に低分子ヘパリンが推奨されている。しかし、低分子ヘパリンの有効性をアスピリンと比較した試験はこれまでなかった。NEJM誌2023年1月19日号掲載の報告。手術治療の四肢骨折患者、または骨盤・寛骨臼骨折患者約1万2千例を無作為化　研究グループは、受傷後48時間以内に来院し、手術による治療を受けた四肢骨折患者（股関節から中足部までの下肢、または肩から手首までの上肢）、または手術/非手術による治療を受けた骨盤・寛骨臼骨折患者（いずれも18歳以上）を登録し、入院中に低分子ヘパリン（エノキサパリン、30mg用量1日2回）を投与する群、またはアスピリン（81mg用量1日2回）を投与する群に1対1の割合に無作為に割り付けた。投与期間は各病院の臨床プロトコールに基づき、退院時に終了または退院後も継続可とした。　主要アウトカムは、無作為化後90日時点での全死亡、副次アウトカムは非致死的肺塞栓症、深部静脈血栓症、出血性合併症などであった。　2017年4月～2021年8月の期間に、計1万2,211例がアスピリン群（6,101例）または低分子ヘパリン群（6,110例）に無作為に割り付けられた。患者の平均（±SD）年齢は44.6±17.8歳、62.3％が男性で、0.7％に静脈血栓塞栓症、2.5％にがんの既往があった。90日全死亡に関して、アスピリンは低分子ヘパリンに対し非劣性　平均入院日数は5.3±5.7日、入院中の試験薬の平均投与回数は8.8±10.6回であり、退院時に処方された血栓予防薬の期間中央値は21日間であった。　intention-to-treat解析の結果、90日全死亡率はアスピリン群0.78％（47例）、低分子ヘパリン群0.73％（45例）であり、アスピリン群の低分子ヘパリン群に対する非劣性が示された（群間差：0.05ポイント、96.2％信頼区間[CI]：－0.27～0.38、非劣性のp＜0.001［非劣性マージン0.75ポイント］）。　90日間の深部静脈血栓症の発現率はアスピリン群で2.51％、低分子ヘパリン群で1.71％（群間差：0.80ポイント、95％CI：0.28～1.31）、非致死的肺塞栓症は両群とも1.49％であり、出血性合併症、その他の重篤な有害事象の発現率は両群で同程度であった。

　以前よりだいぶ増えてきたとはいえ、日本の静脈血栓症の発症リスクは欧米ほど高くない。症状はあるけど画像診断にて末梢側に血栓を認めた症例に抗凝固薬をどのくらい使用したらよいか？ 実臨床では迷うケースが多い。静脈血栓症の症候は下肢痛、浮腫なのであるが、重症度にはばらつきが大きい。神経質な症例ではわずかの浮腫も気になるし、大まかな人もいる。症状があって、静脈血栓を見つけたら抗凝固薬を始めるだろう。静脈血栓の多くは6週経過しても3ヵ月経過しても消失することは少ない。静脈血栓としては末梢側にあっても、これから近位置部に進展するかもしれないし、末梢から肺に塞栓を起こすかもしれない。6週間を標準とされても6週間目で中止してよいか否か、臨床医は個別に判定せざるを得ない。　本研究は402例と少数であるが6週間の標準治療終了後に症例をさらに6週間リバーロキサバンを継続する群とプラセボ群に振り分けた。2年まで経過を観察したところ、6週間追加した群にて末梢のDVTの発現率が低かった。症例が少ないので差は出ないが重篤な出血は6週追加群のほうが数値としては多かった。症候がある末梢の静脈血栓の症例に対して、筆者は開始した経口抗凝固薬を止める勇気がないことが多い。薬を始めるにも医師・患者には勇気が必要であるし、薬を止めるときにも同様の勇気が必要となる。ランダム化比較試験のエビデンスは決め難きを決めざるを得ない臨床医の判断の材料にはなる。

　心筋梗塞の症例に対してprimary PCIが日本では広く施行されている。多分、日本の臨床家は、抗血小板薬2剤併用療法にて血栓イベントは十分にコントロールされていると感じているだろう。しかし、心筋梗塞後とのこともあり、本試験では日本にて選択可能な抗凝固治療であるヘパリン群では全死因死亡・BARC分類3～5の重篤な出血イベントの発生は30日以内にて4.39％であった。　bivalirudinは日本では承認されていない選択的なトロンビン阻害薬である。ヒルジンから作成したbivalirudinに日本人は馴染みがない。しかし、臨床開発のための第III相試験も施行され欧米諸国では適応を取得している。エンドポイントの発現率がbivalirudin群では3.06％であった。bivalirudinにより有効性エンドポイント発現リスクがハザード比（HR）として0.69（95％信頼区間[CI]：0.53～0.91）になれば以後のprimary PCI後の抗凝固薬標準治療にbivalirudinを考えるのがランダム化比較試験による標準治療転換の発想である。日本では認可されていない薬剤であっても世界の標準治療転換に利用されるかもしれないランダム化比較試験はしっかり読んでおいたほうがよい。

　エーザイとバイオジェン・インクは2023年1月7日付のプレスリリースで、可溶性（プロトフィブリル）および不溶性アミロイドβ（Aβ）凝集体に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体lecanemabについて、米国食品医薬品局（FDA）がアルツハイマー病の治療薬として、迅速承認したことを発表した。　本承認は、lecanemabがADの特徴である脳内に蓄積したAβプラークの減少効果を示した臨床第II相試験（201試験）の結果に基づくもので、エーザイでは最近発表した大規模なグローバル臨床第III相検証試験であるClarity AD試験のデータを用い、フル承認に向けた生物製剤承認一部変更申請（sBLA）をFDAに対して速やかに行うとしている。lecanemabの米国における適応症＜適応症＞　lecanemabの適応症はアルツハイマー病（AD）の治療であり、lecanemabによる治療は、臨床試験と同様、ADによる軽度認知障害または軽度認知症の患者において開始すること。これらの病期よりも早期または後期段階での治療開始に関する安全性と有効性に関するデータはない。本適応症は、lecanemabの治療により観察されたAβプラークの減少に基づき、迅速承認の下で承認されており、臨床的有用性を確認するための検証試験データが本迅速承認の要件となっている。＜用法・用量（対象者・投与方法・ARIAのモニタリング）＞　治療開始前にAβ病理が確認された患者に対して、10mg/kgを推奨用量として2週間に1回点滴静注。lecanemabによる治療の最初の14週間は、アミロイド関連画像異常（ARIA）についてとくに注意深く患者の様子を観察することが推奨される。投与開始前に、ベースライン時（直近1年以内）の脳MRI、および投与後のMRIによる定期的なモニタリング（5回目、7回目、14回目の投与前）が行われる。＜副作用＞　lecanemabの安全性は、201試験においてlecanemabを少なくとも1回投与された763例で評価されている。lecanemab（10mg/kg）を隔週投与された被験者（161例）の少なくとも5％に報告され、プラセボ投与被験者（245例）より少なくとも2％高い発生率であった。主な副作用は、infusion reaction（lecanemab群：20％、プラセボ群：3％）、頭痛（14％、10％）、ARIA浮腫/滲出液貯留（ARIA-E；10％、1％）、咳（9％、5％）および下痢（8％、5％）だった。lecanemabの投与中止に至った最も多い副作用はinfusion reactionであり、lecanemab群は2％（161例中4例）に対して、プラセボ群は1％（245例中2例）だった。lecanemabの重要な安全情報＜重要な安全情報（警告・注意事項）＞アミロイド関連画像異常（ARIA）　lecanemabはARIAとして、MRIで観察されるARIA-E、あるいはARIA脳表ヘモジデリン沈着（ARIA-H）として微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症を引き起こす可能性がある。ARIAは通常無症候であるが、まれに痙攣、てんかん重積状態など、生命を脅かす重篤な事象が発生することがある。ARIAに関連する症状として、頭痛、錯乱、視覚障害、めまい、吐き気、歩行障害などが報告されている。また、局所的な神経障害が起こることもある。ARIAに関連する症状は、通常、時間の経過とともに消失する。［ARIAのモニタリングと投与管理のガイドライン］・lecanemabによる治療を開始する前に、直近1年以内のMRIを入手すること。5回目、7回目、14回目の投与前にMRIを撮影すること。・ARIA-EおよびARIA-Hを発現した患者における投与の推奨は、臨床症状および画像判定による重症度によって異なる。ARIAの重症度に応じて、lecanemabの投与を継続するか、一時的に中断するか、あるいは中止するかは、臨床的に判断すること。・ARIAの大半はlecanemabによる治療開始後14週間以内にみられることから、この期間はとくに注意深く患者の状態を観察することが推奨される。ARIAを示唆する症状がみられた場合は臨床評価を行い、必要に応じてMRIを実施すること。MRIでARIAが観察された場合、投与を継続する前に慎重な臨床評価を行うこと。・症候性ARIA-E、もしくは無症候でも画像判定によって重度のARIA-Eとされた場合に投与を継続した経験はない。無症候でも画像判定によって軽度から中等度のARIA-Eとされた場合に投与を継続した症例に関する経験は限られている。ARIA-Eの再発症例への投与データは限られている。［ARIAの発現率］・201試験において、lecanemab群の3％（5/161例）に症候性ARIAが発現した。ARIAに伴う臨床症状は、観察期間中に80％の患者で消失した。・無症候性ARIAを含めると、ARIAの発現率はlecanemab群の12％（20/161例）、プラセボ群の5％（13/245例）であった。ARIA-Eは、lecanemab群の10％（16/161例）、プラセボ群の1％（2/245）で観察された。ARIA-Hは、lecanemab群の6％（10/161例）、プラセボ群の5％（12/245例）で観察された。プラセボと比較して、lecanemab投与によるARIA-Hのみの発現率の増加は認められなかった。・直径1cmを超える脳内出血は、lecanemab群の1例で報告されたが、プラセボ群では報告されなかった。他の試験では、lecanemabの投与を受けた患者において、致死的事象を含む脳内出血の発生が報告された。［アポリポタンパク質Eε4（ApoEε4）保有ステータスとARIAのリスク］・201試験において、lecanemab群の6％（10/161例）がApoEε4ホモ接合体保有者、24％（39/161例）がヘテロ接合体保有者、70％（112/161例）が非保有者であった。・lecanemab群において、ApoEε4ホモ接合体保有者はヘテロ接合体保有者および非保有者よりも高いARIAの発現率を示した。lecanemabを投与された患者で症候性ARIAを発症した5例のうち4例はApoEε4ホモ接合体保有者であり、うち2例は重度の症状が認められた。lecanemab投与を受けた被験者で、ApoEε4ホモ接合体保有者ではApoEε4ヘテロ接合体保有者や非保有者と比較して症候性ARIAおよびARIAの発現率が高いことが、他の試験でも報告されている。・ARIAの管理に関する推奨事項は、ApoEε4保有者と非保有者で異ならない。・lecanemabによる治療開始を決定する際に、ARIA発症リスクを知らせるためにApoEε4ステータスの検査が考慮される。［画像による所見］・画像による判定では、ARIA-Eの多くは治療初期（最初の7回投与以内）に発現したが、ARIAはいつでも発現し、複数回発現する可能性がある。lecanemab投与によるARIA-Eの画像判定による重症度は、軽度4％（7/161例）、中等度4％（7/161例）、重度1％（2/161例）であった。ARIA-Eは画像による検出後、12週までに62％、21週までに81％、全体で94％の患者で消失した。lecanemab投与によるARIA-H微小出血の画像判定の重症度は、軽度4％（7/161例）、重度1％（2/161例）であった。ARIA-Hの患者10例のうち1例は軽度の脳表ヘモジデリン沈着症を有していた。［抗血栓薬との併用と脳内出血の他の危険因子について］・201試験では、ベースラインで抗凝固薬を使用していた被験者を除外した。アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬の使用は許可された。また、臨床試験中に併発事象の処置のため4週間以内の抗凝固薬を使用する場合は、lecanemabの投与を一時的に中断した。・抗血栓薬を使用した被験者はほとんどがアスピリンであり、他の抗血小板薬や抗凝固薬の使用経験は限られており、これらの薬剤の併用時におけるARIAや脳内出血のリスクに関しては結論づけられていない。lecanemab投与中に直径1cmを超える脳内出血が観察された症例が報告されており、lecanemab投与中の抗血栓薬または血栓溶解薬（組織プラスミノーゲンアクチベーターなど）の投与には注意が必要である。・さらに、脳内出血の危険因子として、201試験においては以下の基準により被験者登録を除外している。直径1cmを超える脳出血の既往、4個を超える微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症、血管性浮腫、脳挫傷、動脈瘤、血管奇形、感染病変、多発性ラクナ梗塞または大血管支配領域の脳卒中、重度の小血管疾患または白質疾患。これらの危険因子を持つ患者へのlecanemabの使用を検討する際には注意が必要である。infusion reaction・lecanemabのinfusion reactionは、lecanemab群で20％（32/161例）、プラセボ群で3％（8/245例）に認められ、lecanemab群の多く（88％、28/32例）は最初の投与で発生した。重症度は軽度（56％）または中等度（44％）だった。lecanemab投与患者の2％（4/161例）において、infusion reactionにより投与が中止された。infusion reactionの症状には、発熱、インフルエンザ様症状（悪寒、全身の痛み、ふるえ、関節痛）、吐き気、嘔吐、低血圧、高血圧、酸素欠乏症がある。・初回投与後、一過性のリンパ球数の減少（0.9×109/L未満）がプラセボ群の2％に対して、lecanemab群の38％に認められ、一過性の好中球数の増加（7.9×109/Lを超える）はプラセボ群の1％に対して、lecanemab群の22％で認められた。・infusion reactionが発現した場合には、注入速度を下げ、あるいは注入を中止し、適切な処置を開始する。また次回以降の投与前に、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイドによる予防的投与が検討される場合がある。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重篤例への6つの治療（免疫調整薬治療、回復者血漿療法、抗血小板療法、抗凝固療法、抗ウイルス薬治療、コルチコステロイド治療）の検証が行われている「REMAP-CAP試験」から、事前規定の長期（180日）アウトカムの解析結果が、オーストラリア・メルボルン大学のAlisa M. Higgins氏ら同研究グループによって報告された。同試験の既報の主要アウトカム（短期21日）の報告では、IL-6阻害薬（免疫調整薬）にベネフィットがある一方、抗ウイルス薬、anakinra（免疫調整薬）、回復者血漿（免疫グロブリン）、抗凝固療法、抗血小板療法にはベネフィットがないことが示されていた。JAMA誌オンライン版2022年12月16日号掲載の報告。6つの治療について、180日目までの生存を解析　REMAP-CAP試験は、パンデミック/非パンデミックでの重度の肺炎患者に対する複数の治療を評価する国際多施設共同無作為化プラットフォーム試験で現在も進行中である。本論で報告されたCOVID-19重篤例への6つの治療の、事前に規定された2次解析には、14ヵ国197地点で2020年3月9日～2021年6月22日に4,869例のCOVID-19重篤成人患者が登録された。最終180日フォローアップは、2022年3月2日に完了した。　被験者は、6つの治療のうちの1つ以上の介入に無作為に割り付けられた（免疫調整薬治療群2,274例、回復者血漿療法群2,011例、抗血小板療法群1,557例、抗凝固療法群1,033例、抗ウイルス薬治療726例、コルチコステロイド治療401例）。　2次解析の主なアウトカムは、180日目までの生存で、ベイズ区分指数モデルを用いて解析した。ハザード比（HR）が1未満は生存の改善（優越性）を示し、1超は生存の悪化（有害）を示すものとした。無益性は、アウトカムでの相対的な改善が20％未満で、HRが0.83超で示される場合とした。6ヵ月生存改善の確率、IL-6阻害薬99.9％超、抗血小板療法95％　無作為化を受けた4,869例（平均年齢59.3歳、女性1,537例［32.1％］）において、4,107例（84.3％）がバイタル情報を有し、2,590例（63.1％）が180日時点で生存していた。　IL-6阻害薬は、対照と比較した6ヵ月生存改善の確率が99.9％超であった（補正後HR：0.74、95％信用区間[CrI]：0.61～0.90）。抗血小板療法は、同95％であった（0.85、0.71～1.03）。　一方、試験定義の統計的な無益性（HR＞0.83）の確率が高かったのは、抗凝固療法（確率99.9％、補正後HR：1.13［95％CrI：0.93～1.42］）、回復者血漿療法（99.2％、0.99［0.86～1.14］）、ロピナビル・リトナビル配合剤（抗ウイルス薬）（96.6％、1.06［0.82～1.38］）で、有害である確率が高かったのはヒドロキシクロロキン（免疫調整薬）（96.9、1.51［0.98～2.29］）、ロピナビル・リトナビル配合剤＋ヒドロキシクロロキン（96.8、1.61［0.97～2.67］）。コルチコステロイドは、早期に試験中止となり規定の統計解析要件を満たさなかったが、さまざまな投与戦略が用いられたヒドロコルチゾンの6ヵ月生存改善の確率は57.1～61.6％であった。　著者は、「全体的に、既報の短期の結果を踏まえて、当初の院内治療の効果は、ほとんどの治療で6ヵ月間変わらなかったことが示された」とまとめている。

　アストラゼネカとSmart119は、12月14日付のプレスリリースで、医療機関と救急隊における第Xa因子阻害剤服用中の出血患者を対象とした情報共有システムを構築し、病院到着時に患者の服用薬剤を特定することで、迅速かつ適切な処置を目指すと発表した。　直接作用型第Xa因子阻害剤を含む抗凝固薬は、非弁膜症性心房細動患者の脳梗塞予防や静脈血栓塞栓症の治療・再発予防を目的として広く使用されている。その一方で、服用中は通常より出血が起こりやすい状態となるため、事故や転倒などのきっかけで、大出血につながるリスクが高くなる。抗凝固薬服用中の患者において大出血が発現した際、抗凝固薬の中和剤を止血処置の一環として投与することで、出血の増大を抑えられる可能性がある。中和剤を適切に使用するためには、患者の服薬情報の把握が必要となるが、現状、救急隊の病院到着時に約30%の患者で、服用薬剤が特定できないと報告されている。 　この現状を改善する1つの策として、アストラゼネカとSmart119の2社は、あらかじめ患者の服薬情報をデータベースに集約し、出血発現時に救急隊がSmart119を通じ、これらの情報を把握、搬送先の医療機関と迅速に情報共有できるシステムを構築するという。このシステムの構築は、i2.JP（アイツー・ドット・ジェイピー：Innovation Infusion Japan）―「患者中心」の実現に向けて、医療・ヘルスケア業界はどうあるべきか、といった難題の解決策を探るべく発足―というオープンなコミュニティにおいて、Smart119が運用する救急医療情報システム「Smart119」を活用するというアイデアから生まれた。　アストラゼネカは、「患者中心」の実現を目指す中で、抗凝固薬服用患者に対して、有事の際に一刻も早く適切な処置を届けることができるようSmart119と協力しながら取り組んでいく、としている。

　症候性の孤立性遠位深部静脈血栓症（DVT）の患者に対して、リバーロキサバンによる6週間の治療の後、さらに6週間の同薬の投与を行うと、プラセボと比較して、出血のリスクを増加させずに静脈血栓塞栓症の再発リスクが低減することが、イタリア・インスブリア大学のWalter Ageno氏らが実施した「RIDTS試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年11月23日号に掲載された。6週と12週投与を比較するイタリアの無作為化試験　RIDTS試験は、イタリアの28施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2017年1月～2020年3月の期間に患者の登録が行われた（Bayerとインスブリア大学の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、下肢の症候性孤立性遠位DVTと診断され、標準的な用量のリバーロキサバンの投与を6週間受けた患者であった。被験者は、さらに6週間の同薬（20mg、1日1回）の追加投与を受ける群、またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、24ヵ月間追跡された。　有効性の主要アウトカムは静脈血栓塞栓症の再発であり、孤立性遠位DVTの進行、孤立性遠位DVTの再発、近位DVT、症候性肺塞栓症、致死的肺塞栓症の複合と定義された。安全性の主要アウトカムは、無作為化から最終投与後2日までの大出血の発現であった。大出血は両群とも発現せず　402例が登録され、リバーロキサバン群に200例（平均［SD］年齢65.0［16.0］歳、女性58％、高リスク例93％）、プラセボ群に202例（65.3［15.4］歳、59％、94％）が割り付けられた。誘因のない孤立性遠位DVTは、リバーロキサバン群が81例（40％）、プラセボ群は86例（43％）であった。　有効性の主要アウトカムは、リバーロキサバン群が23例（11％）で発現し、プラセボ群の39例（19％）に比べ有意に少なかった（相対リスク：0.59、95％信頼区間[CI]：0.36～0.95、p＝0.03）。有効性の主要アウトカム発現を1件防止するのに要する治療必要数は13（95％CI：7～126）であった。　孤立性遠位DVTの再発は、リバーロキサバン群が16例（8％）、プラセボ群は31例（15％）で認められた（相対リスク：0.52、95％CI：0.29～0.92、p＝0.02）。近位DVTまたは肺塞栓症は、それぞれ7例（3％）および8例（4％）で発現した（0.88、0.33～2.39、p＝0.80）。　大出血は、両群ともに認められなかった。臨床的に重要な非大出血は、両群とも1例（0.5％）であった。　著者は、「これらの知見は、本試験で除外されたがん関連の孤立性遠位DVTを有する患者には適用されず、他の抗凝固薬治療に外挿すべきではない。今後、抗凝固薬治療を必要としない可能性のある低リスク患者を特定するための検討が求められる」としている。

　近年、非弁膜性心房細動（NVAF）患者の脳卒中予防のため、ワルファリンの代替として経口抗凝固薬（NOAC）の使用が推奨されている。しかし、第Xa因子（FXa）阻害薬の使用に関連する間質性肺疾患（ILD）リスクの可能性が報告されている。今回、台湾・長庚記念病院国際医療センターのYi-Hsin Chan氏らがFXa阻害薬による治療がNVAF患者の肺損傷と関連していたことを明らかにした。JAMA Network Open誌11月1日号掲載の報告。　研究者らは、NVAF患者におけるNOAC使用に関連するILDリスクを評価することを目的として、台湾国民健康保険研究データベースを使用し後ろ向きコホート研究を実施した。対象者は2012年6月1日～2017年12月31日までにNOACによる治療を受け、既存の肺疾患のないNVAF患者が含まれた。傾向スコアで安定化重み（PSSW：Propensity score stabilized weighting）を用いて、投薬群（FXa阻害薬、ダビガトランまたはワルファリン、参照をワルファリン）間で共変量のバランスを取った。患者は服薬開始日からILDの発症/死亡、または研究終了（2019年12月31日）のいずれか早い期間まで追跡され、データ分析は2021年9月11日～2022年8月3日に行われた。　主な結果は以下のとおり。 ・10万6,044例（平均年齢±SD：73.4±11.9歳、男性：5万9,995例［56.6%］）のうち、ベースライン時点で6万4,555例（60.9%）がFXa阻害薬（内訳：アピキサバン［1万5,386例］、エドキサバン［1万2,413例］、リバーロキサバン［3万6,756例］）、2万2,501例（21.2%）がダビガトランを、1万8,988例（17.9%）がワルファリンを使用した。・FXa阻害薬群はワルファリン群と比較して、ILDの発生リスクが高かった（100人年当たり0.29 vs.0.17、ハザード比［HR］：1.54、95%信頼区間[CI]：1.22～1.94、p＜0.001）。・一方、ダビガトラン群はワルファリン群と比較して、ILD発生リスクに有意差は見られなかった（同0.22 vs.0.17、HR：1.26、95%CI：0.96～1.65、p＝0.09）。・FXa阻害薬とワルファリンのILD発症リスクの高さは、いくつかの高リスクサブグループと一致していた。

　経口抗凝固薬を服用している非弁膜症性心房細動患者において、スタチン服用で大出血、全死亡、虚血性イベントのリスクが有意に低下したことが、多施設後ろ向きレジストリ研究で示唆された。兵庫医科大学の内田 和孝氏らがAmerican Journal of Cardiovascular Drugs誌オンライン版2022年11月16日号で報告した。　本研究は、心臓機械弁もしくは肺/深部静脈血栓症の既往歴のある患者を除外した経口抗凝固薬を服用している非弁膜症性心房細動患者を対象とした。2013年2月26日に7,826例を登録し、2017年2月25日まで追跡した。主要評価項目は大出血、副次評価項目は全死亡、虚血性イベント、出血性脳卒中、虚血性脳卒中で、スタチン投与群と非投与群で比較した。　主な結果は以下のとおり。・スタチン投与群（2,599例、33%）は非投与群に比べ、発作性心房細動（37％ vs.33％、p＝0.0003）、高血圧（84％ vs.76％、p＜0.0001）、糖尿病（41％ vs.27％、p＜0.0001）、脂質異常症（91％ vs.30％、p＜0.0001）を有している患者が多かった。・大出血の累積発生率は、スタチン投与群6.9％、非投与群8.1％であった（p＝0.06）。・スタチン投与群の非投与群に対する各評価項目の調整ハザード比（95％信頼区間）は、大出血が0.77（0.63～0.94）、全死亡が0.58（0.47～0.71）、虚血性イベントが0.77（0.59～0.999）、出血性脳卒中が0.85（0.48～1.50）、虚血性脳卒中が0.79（0.60～1.05）だった。

抗凝固薬は重度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の回復を助けると広く考えられてきましたが、英国での無作為化試験結果によるとどうやらそうとはいえず、むしろ有害かもしれません。英国全域で実施されている無作為化試験HEAL-COVIDの結果、退院COVID-19患者に経口の抗凝固薬・アピキサバン（apixaban）を投与しても死亡や再入院のリスクは残念ながら低下しませんでした1）。COVID-19患者のその病気との戦いは退院して一件落着というわけにはいかず、心臓、肺、循環器がしばしば絡む症状の新たな発生や悪化、俗に言うlong COVIDをおよそ5人に1人が退院後に被ります。命を落とす人も少なくなく、退院したCOVID-19患者の10人に1人を超える12％は半年以内に死亡しています2）。HEAL-COVID試験はCOVID-19患者のそういった長引く症状や死亡を予防するか減らしうる治療に目星をつけ、それらの治療がCOVID-19患者の長期の経過を改善しうるかどうかを調べることを目当てに実施されています。被験者はCOVID-19で入院した患者から募り、自宅へと退院する少し前にアピキサバン投与群か病院それぞれのいつもの退院後治療群（標準治療群）にそれら患者を割り振りました。アピキサバン投与群の患者は同剤を1日2回2週間経口服用しました3）。1年間の追跡の結果、アピキサバン投与群と標準治療群の死亡か再入院の発生率はほとんど同じでそれぞれ29.1％と30.8％であり、アピキサバンの死亡や再入院の予防効果は残念ながら認められませんでした。アピキサバンは抗凝固薬なだけにHEAL-COVID試験でも出血と無縁ではなく、同剤投与群402人のうち数名は大出血により同剤服用を中止しています。COVID-19患者の退院後の手当として有用と広くみなされていた抗凝固薬は実際のところ死亡や再入院を減らす効果はなく、むしろ危険らしいことを示した今回の試験結果をうけてCOVID-19患者への本来不要な同剤投与がなくなることを望むと試験主導医師Mark Toshner氏は言っています。今回の結果は無益な治療で患者に害が及ぶのを断ち切る重要な役割を担うことに加え、COVID-19患者の長い目でみた回復、すなわちlong COVIDの解消を助ける治療を引き続き探していかねばならないことも意味します1）。HEAL-COVID試験でもその取り組みは続いており、コレステロール低下薬アトルバスタチン（atorvastatin）1年間投与の検討が進行中です。同剤は抗炎症作用があり、COVID-19患者にみられる炎症反応を緩和しうると目されています4）。long COVIDは本連載第140回で紹介したとおり英国では230万人、米国ではその10倍の2,300万人に達すると推定されており、その影響は医療に限らず雇用、障害年金、生命保険、家のローン、老後の備え、家計に波及します5）。それらをひっくるめてlong COVID が米国に強いる負担は4兆ドル近い（3.7兆ドル）とハーバード大学の経済学者David Cutler氏は予想しており6）、その額は実にサブプライムローン絡みの2000年代後半の大不況（Great Recession）の負担に匹敵します。目下のところCOVID-19といえば感染してすぐの時期に目が行きがちですが、感染がひとまずおさまった後の長患いの最適な治療をいまや急いで確立する必要があります1）。参考1）Blood thinning drug does not help patients recover from Covid / Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust2）About HEAL-COVID3）HEAL-COVID試験（Clinical Trials.gov）4）Blood Thinner Ineffective for COVID-19 Patients: Study / TheScientist5）Long Covid may be ‘the next public health disaster’ - with a $3.7 trillion economic impact rivaling the Great Recession / CNBC6）Cutler DM.The Economic Cost of Long COVID: An Update

　主に経橈骨動脈アプローチによる初回経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けるST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者において、bivalirudinのボーラス投与＋PCI後2～4時間の高用量点滴静注は、ヘパリンのボーラス投与と比較し、30日全死亡/大出血の発生が有意に低下した。中国・General Hospital of Northern Theater CommandのYi Li氏らが、中国63都市の87施設で実施した医師主導の無作為化非盲検比較試験「Bivalirudin With Prolonged Full-Dose Infusion During Primary PCI Versus Heparin Trial-4 trial：BRIGHT-4試験」の結果を報告した。初回PCIを受けるSTEMI患者を対象にbivalirudinとヘパリンを比較したこれまでの無作為化試験では、bivalirudinの用法・用量あるいは糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の併用の有無など試験方法が異なるため、矛盾する結果が報告されていた。Lancet誌2022年11月26日号掲載の報告。bivalirudinのボーラス投与＋高用量静注投与vs.未分画ヘパリン単独投与　研究グループは、線溶療法、抗凝固薬、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の投与歴がなく、発症後48時間以内に初回PCI（橈骨動脈アクセスを優先）を受けるSTEMI患者を、bivalirudin群または未分画ヘパリン単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。盲検化は実施しなかった。　bivalirudin群では、冠動脈造影前に0.75mg/kgを急速静注し、続いてPCI施行中および施行後2～4時間に1時間当たり1.75mg/kgを点滴静注した。未分画ヘパリン単独群では、冠動脈造影前に70U/kgを急速静注した。両群とも、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬（tirofiban）はPCI施行中の血栓合併症に対してのみ投与可とし、全例に抗血小板薬2剤併用療法（アスピリンとクロピドグレルまたはチカグレロル）が施行された。　主要評価項目は、30日以内の全死因死亡または大出血（BARC出血基準3～5）の複合とし、intention-to-treat解析を行った。　2019年2月14日～2022年4月7日の期間に、計6,016例が無作為化された（bivalirudin群3,009例、未分画ヘパリン単独群3,007例）。カテーテル室への移動中に死亡した6例と冠動脈造影に適さないと判断された2例を除く6,008例のうち、5,593例（93.1％）で橈骨動脈アクセスが使用された。30日全死因死亡/大出血の複合イベントはbivalirudin群で31％有意に低下　主要評価項目のイベント発生は、未分画ヘパリン単独群（132例、4.39％）と比較しbivalirudin群（92例、3.06％）で少なく、群間差は1.33％（95％信頼区間[CI]：0.38～2.29）、ハザード比（HR）は0.69（95％CI：0.53～0.91、p＝0.0070）であった。　30日以内の全死因死亡は、未分画ヘパリン単独群で118例（3.92％）、bivalirudin群で89例（2.96％）が報告され（HR：0.75、95％CI：0.57～0.99、p＝0.0420）、大出血はそれぞれ24例（0.80％）および5例（0.17％）発生した（HR：0.21、95％CI：0.08～0.54、p＝0.0014）。　30日以内の再梗塞/脳卒中/虚血による標的血管再血行再建の発生率は、両群間で有意差はなかった。また、30日以内のステント血栓症は、bivalirudin群で11例（0.37％）、未分画ヘパリン単独群で33例（1.10％）の発生が報告された（p＝0.0015）。