心房細動の脳卒中・塞栓症予防に関して、続々と開発された新規抗凝固薬は臨床に大きなインパクトを与えている。日本ではワルファリンの処方率までもが増加しており、医療社会において抗凝固薬全体に関する啓蒙活動が広がったというべきであろう。このようにインパクトを与えたRE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE試験の結果を直接比較したのが本論文である。　新しい抗凝固薬の中でどれが一番優れているかを知りたくなるのは人の常だが・・・私が読んで知ったことは、「大雑把に3つの薬はそれほど変わらない」、「直接比較試験がなされていない現状ではわからない」ということだけだった。　それでも本論文は、「統計学的に一所懸命比較してもせいぜいこの程度のことしかわからなかった」ということを知るだけでも十分な情報を与えているかもしれない。そもそも、3つの試験では患者の登録基準も異なれば、禁止併用薬も異なれば、試験方法自体も異なる。この異同を全く無視して、統計学的に比較したところで、それほど有意義な情報が得られるとは考えにくい。　医学・統計・医療をすべて結合し、かつ臨床家に有意義な情報を求める道は厳しい。本論文はこの中でも統計が突出した論文といえよう。

　ビタミンK拮抗薬と比較して、新規経口抗凝固薬は急性静脈血栓塞栓症の再発リスクは同程度であり、全死因死亡も同程度であるが、リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）については出血リスクを減少することが、カナダ・マギル大学のBenjamin D Fox氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、示された。BMJ誌2012年11月24日号（オンライン版2012年11月13日号）掲載より。リバーロキサバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、アピキサバンvs.ビタミンK拮抗薬　研究グループは、新規経口抗凝固薬［リバーロキサバン、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）、キシメラガトラン（開発中止）、アピキサバン（同：エリキュース）］について、急性静脈血栓塞栓症における有効性を批判的にレビューすることを目的とした。　試験選択基準は、ビタミンK拮抗薬との比較による無作為化試験とし、2012年4月時点におけるMedline、Embase、Cochrane Libraryをデータソースとして文献の検索と、関連研究の手動検索および専門家への聞き取りを行った。　解析では、イベント再発、重大出血、全死因死亡をアウトカムとした。有効性と安全性について9試験を組み込みレビューとメタ解析　選択基準を満たした9試験を組み込み、有効性については1万6,701例、安全性については1万6,611例のデータに基づき評価を行った。有効性と安全性のデータは、各経口抗凝固薬で階層化した。　結果、静脈血栓塞栓症の再発率は、すべての新規薬と従来薬（ビタミンK拮抗薬）との間で有意な差はみられなかった。・リバーロキサバン（4試験）　相対リスク（RR）：0.85、95％信頼区間（CI）：0.55～1.31・ダビガトラン（2試験）　RR：1.09、95％CI：0.76～1.57・キシメラガトラン（2試験）　RR：1.06、0.62～1.80・アピキサバン（1試験）　RR：0.98、0.20～4.79　リバーロキサバンは従来薬よりも重大出血を抑制したが、他の新規抗凝固薬は抑制しなかった。・リバーロキサバン　RR：0.57、95％CI：0.39～0.84・ダビガトラン　RR：0.76、95％CI：0.49～1.18・キシメラガトラン　RR：0.54、0.28～1.03・アピキサバン　RR：2.95、0.12～71.82　全死因死亡率は、すべての新規薬と従来薬との間で有意な差はみられなかった。・リバーロキサバン　RR：0.96、95％CI：0.72～1.27・ダビガトラン　RR：1.00、95％CI：0.67～1.50・キシメラガトラン　RR：0.67、0.42～1.08・アピキサバン　RR：6.89、0.36～132.06　リバーロキサバンとダビガトランの補正後間接比較の結果は、静脈血栓症（0.78、0.49～1.24）、重大出血（0.75、0.41～1.34）、全死因死亡（0.96、0.59～1.58）いずれのエンドポイントについても、どちらがその他の薬よりも優るのかというエビデンスは得られなかった。　Fox氏は、「大規模な対照無作為化試験の必要性は残されたままである」とまとめている。

　オーストラリア・Prince of Wales HospitalのTimothy A. Brighton氏らが、800人超について行ったプラセボ対照無作為化比較試験の結果、特発性静脈血栓塞栓症（VTE）の初発患者に対し、抗凝固療法後に低用量アスピリン療法を行っても、再発リスクがプラセボと比較して有意に低下しなかったことが報告された。一方で心血管イベント発生リスクについては、およそ3分の2低下し、研究グループは「正味の臨床的改善は示された」と結論した。特発性VTEを発症した人は、抗凝固療法終了後にVTE再発リスクが増大することが知られ、再発予防にアスピリンが有効である可能性があった。NEJM誌2012年11月22日号（オンライン版2012年11月4日号）掲載より。VTE再発率、プラセボ群が年率6.5％、アスピリン群が同4.8％　研究グループは、2003年5月～2011年8月に、特発性VTEの初回発症後、抗凝固療法を終了した822人を無作為に2群に分け、一方にはアスピリン（100mg/日）を、もう一方にはプラセボを投与し、最長4年間追跡した。主要アウトカムは、VTEの再発率だった。　被験者の平均年齢は54～55歳、男性は54～55％だった。追跡期間の中央値は、37.2ヵ月だった。　追跡期間中のVTE再発は、プラセボ群が411人中73人（年率6.5％）、アスピリン群が411人中57人（年率4.8％）と、両群で有意差はなかった（ハザード比：0.74、95％信頼区間：0.52～1.05、p=0.09）。VTEの再発含む心血管疾患イベント発生リスク、アスピリン投与で約3分の2に　一方、事前に規定した2次複合アウトカムである、VTEの再発、心筋梗塞、脳卒中、心血管死のいずれかの発症率については、プラセボ群が年率8.0％に対し、アスピリン群が年率5.2％と、同リスクは約3分の2に低下した（ハザード比：0.66、同：0.48～0.92、p=0.01）。　また、もう一つの複合アウトカムで、VTEの再発、心筋梗塞、脳卒中、重大出血、総死亡のいずれかの発生率も、プラセボ群が年率9.0％に対し、アスピリン群が年率6.0％と、およそ3分の2に低下した（ハザード比：0.67、同：0.49～0.91、p=0.01）。　重大出血または臨床的重大出血の発症率や、重度有害事象の発生率は、両群で有意差はなかった。

　心房細動患者の脳卒中予防について、新規抗凝固薬の間接的な比較解析が、デンマーク・Aalborg UniversityのLars Hvilsted Rasmussen氏らによって行われた。検討されたのは、アピキサバンとダビガトラン（商品名：プラザキサ）またはリバーロキサバン（同：イグザレルト）との比較、リバーロキサバンとダビガトランの比較についてで、相互間の相対的な有効性と安全性について、主として2次予防に焦点を当てて解析が行われた。BMJ誌2012年11月17日号（オンライン版2012年11月5日号）掲載より。2次予防について、3剤間に有効性と大半の安全性に有意差みられず　研究グループは、2012年6月までにアップされたMedline and Centralや臨床試験レジスターなどをデータソースとして、心房細動の脳卒中予防についてリバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバンとワルファリンとを比較した無作為化対照試験を選んだ。　解析は、アピキサバンとダビガトラン（110mgを1日2回投与または150mgを1日2回投与の2つの投与量）の比較試験と、リバーロキサバンとダビガトラン（同2投与量）の比較試験について行い、2次予防コホートの解析を行ったのち、1次予防コホートについても同様に解析を行った。　結果、2次予防（脳卒中既往）群について、アピキサバンとダビガトラン（2投与量）との比較では、有効性および安全性のエンドポイントについて有意差が認められたのは、アピキサバンとダビガトラン150mgとの比較での心筋梗塞（ハザード比：0.39、95％信頼区間：0.16～0.95）に関してのみであった。　アピキサバンあるいはダビガトラン150mgとリバーロキサバンについて、有効性と大半の安全性のエンドポイントに有意差は認められなかった。　ダビガトラン110mgとリバーロキサバンとの比較では、ダビガトラン110mgで出血性脳卒中（ハザード比：0.15、95％信頼区間：0.03～0.66）、血管系による死亡（同：0.64、0.42～0.99）、大出血（同：0.68、0.47～0.99）、頭蓋内出血（同：0.27、0.10～0.73）が少なかった。1次予防は多少の差があるが、直接比較の無作為化試験で確認すべき　1次予防（脳卒中既往なし）群については、アピキサバンがダビガトラン110mgよりも身体障害あるいは致死的脳卒中の発生に関しては優れていた（同：0.53、0.36～0.97）。　またダビガトラン150mgとの比較では、アピキサバンのほうが脳卒中の発生が多かったが（同：1.45、1.01～2.08）、大出血（同：0.75、0.60～0.94）、消化管出血（同：0.61、0.42～0.89）、その他出血（同：0.74、0.58～0.94）は少なかった。　リバーロキサバンとの比較では、ダビガトラン110mgのほうが心筋梗塞イベントの発生が多かった。　ダビガトラン150mgとリバーロキサバンの主要有効性と安全性には有意差はみられなかった。　アピキサバンとリバーロキサバンとの有効性についても有意差はみられなかったが、アピキサバンはリバーロキサバンよりも大出血が少なかった（同：0.61、0.48～0.78）。　これら結果を踏まえて著者は、「アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトランの主要有効性エンドポイントは概して同程度であったが、出血性脳卒中、血管系による死亡、大出血、頭蓋内出血のエンドポイントについて、リバーロキサバンよりもダビガトラン（1日2回110mg）のほうが低かった。また1次予防については3剤間で有効性および出血に関して多少の差異が認められた」とまとめたうえで、「これらの結果は、仮説を生み出したに過ぎず、直接比較の無作為化試験で確認すべきである」と結論している。

　抗精神病薬は、自律神経失調症を引き起こす要因と考えられており、統合失調症患者の潜在的な致死的不整脈を予測すると報告されている。しかしながら、抗精神病薬や他の向精神薬の用量依存的な効果が自律神経系（ANS）の活動に及ぼす影響に関しては、依然として不明なままである。横浜市立大学 岩本 洋子氏らは、統合失調症患者における抗精神病薬と他の臨床的因子の用量依存効果がANSの活性に及ぼす影響について検討した。その結果、著者らは「統合失調症患者の心血管系に関連する有害事象を避けるためには、抗精神病薬の投与量を最適化する必要がある」としている。BMC psychiatry誌オンライン版2012年11月14日号の報告。　対象は、日本人統合失調症患者211例および健常者44例。各々における抗精神病薬による治療や、さまざまな臨床的要因を調査した。ANS活性は心拍変動（HRV）パワースペクトル解析を用いて評価した。患者群は抗精神病薬の投与量により3つのサブグループに分けて評価し、サブグループ間のHRVを比較した。主な結果は以下のとおり。・患者群では、対照群と比較し、HRVの低域と高域成分の有意な減少が認められた。・抗精神病薬の高用量投与群では、中用量投与群よりも有意に低いHRVが認められ、低用量投与群と比較するとさらに低いHRVが認められた。・HRVと抗精神病薬の投与量との有意な関連が認められた（重回帰分析）。・HRVは、年齢、性別、BMI、罹病期間、他の向精神薬の投与量との関連は認められなかった。関連医療ニュース ・100年前と比べ統合失調症患者の死亡は4倍増！ ・統合失調症における長期転帰の予測因子は？ ・検証！向精神薬とワルファリンの相互作用

　心房細動患者に対して抗凝固療法を実施する際には、腎機能、出血リスク、脳卒中発症リスクなどを考慮する必要がある。　バイエル薬品株式会社は、それらを評価するための計算機アプリとして、2012年11月14日、医療従事者向けのiPadおよびiPhoneアプリ「診療計算App」の提供を開始した。　本アプリには、以下の5種類の計算機が内蔵され、オフラインでも使用が可能である。・クレアチニンクリアランス・Child-Pughスコア・HAS-BLEDスコア・CHADS2スコア・CHA2DS2-VAScスコア本アプリの詳細はこちら↓診療計算App for iPad診療計算App for iPhone

　非弁膜症性心房細動（AF）例を対象とした大規模試験 "RE-LY" において、直接的トロンビン阻害薬ダビガトランは、220mg/日と300mg/日の２用量が用いられた。その結果、300mg/日は220mg/日に比べ脳梗塞リスクは有意に減少させるも、大出血は増加傾向にあった（ただしいずれの用量でもワルファリンよりは低出血率）。この結果は、より長期の服用においても維持されるようだ。Stuart J. Connolly氏（マクマスター大学：カナダ）がRELY-ABLEの結果として、学会最終日となる７日、Clinical Science：Special Reportsセッションで報告した。　　RELY-ABLEはRE-LYの延長試験である。対象は、RE-LY参加18,113例中、終了時にダビガトランを服用していた9011例のうち、RELY-ABLE参加施設に登録され、かつ同意の得られた5,851例である（RE-LY全体の32.3%）。RE-LYと同様の「脳卒中・全身性塞栓症の抑制率」・「出血リスク」が維持されるか検討した。その結果、下記のデータからConnolly氏は、「RE-LYで示された傾向は維持されている」と結論している。　　すなわち、平均2.3年間のRELY-ABLE追跡期間中、「脳卒中・全身性塞栓症」発生率は、300mg/日群：1.46%、220mg/日群：1.60％、だった（RE-LYではそれぞれ1.11%、1.53%）。　この結果をRE-LY参加18,113例のデータと併せると、平均３年間の追跡期間で、ダビガトラン300mg/日群の「脳卒中・全身性塞栓症」発生率は1.25%/年、220mg/日群は1.54%となり、300mg/日群で有意に低かった（ハザード比：0.81、95%信頼区間：0.66～0.96）。　　次に大出血は、RELY-ABLE追跡期間中、300mg/日群で3.74%/年、220mg/日群は2.99%/年だった（RE-LYではそれぞれ3.11%、2.71%）。リスクを比較すると、300mg/日群で有意に高かった（ハザード比：1.26、95%信頼区間：1.04～1.53）。　こちらもRE-LY全例のデータと併合すると、大出血の年間発生率は、300mg/日群：3.38%、220mg/日群：2.83％となり、やはり300mg/日群のリスクが有意に高かった（ハザード比：1.20、95%信頼区間：1.07～1.35）。頭蓋内出血も同様の傾向を示した（ハザード比：1.45、95%信頼区間：0.98～2.16）。　生存率は、RELY-ABLE追跡期間中、RELY-ABLE＋RE-LY全例のいずれにおいても、300mg/日群と220mg/日群で同等だった。　　この成績について指定討論者のRobert P Giugliano氏（ハーバード大学：米国）は、RELY-ABLEに参加する時点で対象は多くのセレクションを経ているため、300mg/日群と220mg/日群の背景はRE-LY開始時のように揃っていない（無作為化は維持されていない）点を指摘。さらに、RELY-ABLEでは服用中止時点で追跡も終了するため、「レジストリ研究というよりは観察研究」に近いと指摘した。取材協力：宇津貴史（医学レポーター）「他の演題はこちら」

　アルツハイマー型認知症治療薬メマンチンはNMDA受容体拮抗作用を有する。このNMDA受容体は内分泌系にも影響を及ぼすと言われている。ドイツ リューベック大学のKlement氏らは、メマンチンと低血糖の関連を検討した。Diabetes Obes Metab誌オンライン版2012年10月16日号の報告。再発低血糖症は、低血糖症状とホルモンの拮抗反応（counterregulatory responses）の減弱へと結び付く。この現象は糖尿病患者の治療では重大な問題を引き起こすが、その神経内分泌系メカニズムは不明である。著者らは、動物実験の所見に基づき、拮抗反応の減弱は、シナプスの長期増強（LTP）あるいはうつ病における基本的適応学習プロセスを意味するものであるとの仮説を立て、検証試験を行った。　仮定が正しければ、拮抗反応の減弱はNMDA受容体の阻害によって防止されるはずだとした。健常成人16例を2群に分け、4週間介入。一方の群には、NMDA拮抗薬メマンチンを5日間（15mg/日）投与し、もう一方にはプラセボを投与した。服薬3日後、被験者は4日目および5日目に1回ずつ低血糖クランプ検査を受けた。低血糖の自覚症状に加えて拮抗ホルモン（コルチゾール、ACTH、エピネフリン、ノルエピネフリン、GH、グルカゴン）の血中濃度を評価し、また短期記憶のインジケーターとして単語リスト記憶力を評価した。主な結果は以下のとおり。・NMDA受容体阻害薬メマンチンにより、内分泌系の減弱および再発低血糖症の拮抗反応は阻止されなかった。・全ホルモンと同様に神経低血糖症の拮抗反応および自律神経症状評価は、低血糖症の初回時と比較して3回目のほうがより強い減弱を示した（p＜0.05）。・メマンチンによるNMDA受容体拮抗は、記憶機能を障害したが、すべての神経内分泌系の拮抗減弱の尺度に変化はみられなかった（p＞0.17）。・結果は、仮説（再発低血糖症に対する適応が、長期増強またはうつ病に関与しているNMDA受容体を介した伝達形成プロセスに依存しているとの見方）を支持しなかった。関連医療ニュース ・検証！向精神薬とワルファリンの相互作用 ・【11月の特集】糖尿病 ・【学会レポート】2012日本臨床精神神経薬理学会・日本精神神経薬理学会合同年会

　心房細動が脳卒中のリスクであることは有名であるが、冠動脈疾患予防薬が心房細動患者に及ぼす影響については情報が限られていた。このたび、Wandell氏らは、冠動脈疾患予防薬が心房細動患者の全死亡に与える影響について解析した結果を発表した。Eur J Clin Pharmacol誌オンライン版2012年9月19日号掲載の報告。　解析の対象は、スウェーデンのプライマリケアセンター75施設よりデータの提供を受けた45歳以上の心房細動患者12,302例（男性6,660例）であった。Cox回帰分析を用いて、冠動脈疾患予防薬の全死亡に与える影響が、性別（男・女）、年齢別（80歳以上・80歳未満）に解析された。共変量は、年齢、心血管疾患の診断、教育レベルとされた。　主な結果は以下のとおり。・下記カテゴリーにおいて、抗凝固薬使用で低い死亡率が認められた　男性/80歳未満(補正HR 0.43、95 %信頼区間：0.31～0.61）　男性/80歳以上(補正HR 0.47、95 %信頼区間：0.32～0.69)　女性/80歳未満(補正HR 0.46、 95 %信頼区間：0.29～0.74)・下記カテゴリーにおいて、抗血小板薬使用で低い死亡率が認められた。　男性/80歳以上(補正HR 0.51、 95 %信頼区間：0.35～0.74)・下記カテゴリーにおいて、チアジド薬使用で低い死亡率が認められた。　男性/80歳未満(補正HR 0.68、 95 %信頼区間：0.48～0.96)　男性/80歳以上(補正HR 0.67、 95 %信頼区間：0.46～0.98) 　女性/80歳以上(補正HR 0.70、 95 %信頼区間：0.52～0.94)・下記カテゴリーにおいて、スタチン使用で低い死亡率が認められた。　男性/80歳未満(補正HR 0.47、 95 %信頼区間：0.32～0.68) 　女性/80歳未満(補正HR 0.54、 95 %信頼区間：0.35～0.82)

　WEBベースで行う気分変動調査（Mood Swings Questionnaire：MSQ）など自己診断双極性障害スクリーニングの尺度は、高い認容性を有し、良好なアウトカムに結びつくことが明らかにされた。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のParker氏らが、WEB自己スクリーニング尺度の臨床への有用性を検討する公式では初となる試験の結果、報告した。Acta Psychiatr Scand誌オンライン版2012年10月5日号の掲載報告。　WEBベースのMSQを完了し双極性障害の可能性があると判定された人が、そのテストを有用だと判断したか、またその後に優れた臨床経過を有したかどうかを検討した。被験者のベースライン時とフォローアップ3ヵ月時点のデータを解析した。主な結果は以下のとおり。・MSQによるスクリーニングで「陽性」であった665例を対象とした。・MSQに対しては、有益である（informative）、有効である（validating）、または動機づけとなる（motivating）との回答がみられ、満足度は高かった。・被験者が双極性障害との診断を受けたのは、最初のうつ病エピソードから平均12年後であった。・大半が、正確な診断を求めたかどうかにかかわらず自己マネジメント戦略を実行した。・被験者を、スクリーニング後にとった行動の程度により3群に分け解析した。その結果、積極的な行動をとった人、診断確認を行った人は、試験期間中に、抑うつ症状、QOL、全体的な身体機能の改善が認められ、最もよい臨床経過をたどった。関連医療ニュース ・100年前と比べ統合失調症患者の死亡は4倍増、最大の死因は… ・検証！向精神薬とワルファリンの相互作用 ・特定の抗うつ薬使用で脳内ヘモグロビン濃度が増加！：名古屋大学

　心筋梗塞の既往歴のある患者の2次予防において、標準的な抗血栓療法にボラパクサール（国内未承認）を追加する治療アプローチは、心血管死や虚血性イベントのリスクを抑制する一方で、中等度～重度の出血のリスクを増大させることが、米国・ハーバード大学医学部ブリガム＆ウィメンズ病院のBenjamin M Scirica氏らが行ったTRA 2°P-TIMI 50試験のサブグループ解析で示された。プロテアーゼ活性化受容体1（PAR-1）拮抗薬であるボラパクサールは、トロンビンによって誘導されるヒト血小板表面上のPAR-1の活性化に対し拮抗作用を発揮することで、血小板の活性化を阻害する新規の抗血小板薬。心筋梗塞の既往歴を有する安定期の患者の長期的な2次予防におけるボラパクサールの上乗せ効果は不明だという。Lancet誌2012年10月13日号（オンライン版2012年8月26日号）掲載の報告。標準治療への上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価TRA 2°P-TIMI 50（Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events）試験は、アテローム血栓症（心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患）の既往歴のある患者における標準治療へのボラパクサールの上乗せ効果を検討する多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験。今回は、あらかじめ規定されたサブグループとして、心筋梗塞の既往歴（登録前2週～12ヵ月に発症）のある患者の解析を行った。2007年9月～2009年11月まで患者の登録を行い、標準治療（アスピリン、チエノピリジン系薬剤）に加えボラパクサール 2.5mg/日を投与する群またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。患者、治療医と医療スタッフ、アウトカムの評価者、解析担当者には治療割り付け情報がマスクされた。主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の発現とし、intention-to-treat解析を行った。イベントの発生状況はKaplan-Meier法で解析し、群間の比較にはCox比例ハザードモデルを用いた。心血管死、心筋梗塞、脳卒中の推定3年発生率：8.1％ vs 9.7％全登録患者2万6,449例のうち心筋梗塞の既往歴を有する患者は1万7,779例で、ボラパクサール群に8,898例（年齢中央値59歳、75歳以上8％、女性21％、アスピリン98％、チエノピリジン系薬剤78％）、プラセボ群には8,881例（同：59歳、8％、20％、98％、78％）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は2.5年だった。心血管死、心筋梗塞、脳卒中を発症した患者はボラパクサール群が610例で、Kaplan-Meier法による推定3年発生率は8.1％と、プラセボ群の750例、推定3年発生率9.7％に比べ有意に低頻度であった［ハザード比（HR）：0.80、95％信頼区間（CI）：0.72～0.89、p＜0.0001］。中等度～重度の出血をきたした患者は、ボラパクサール群が241例で、Kaplan-Meier法による推定3年発生率は3.4％と、プラセボ群の151例、2.1％よりも有意に頻度が高かった（HR：1.61、95％CI：1.31～1.97、p＜0.0001）。頭蓋内出血は、ボラパクサール群では43例にみられ、推定3年発生率は0.6％、プラセボ群は28例、0.4％で、両群間に有意な差はなかった（p＝0.076）。その他の重篤な有害事象の発現状況は両群間で同等だった。著者は、「心筋梗塞の既往歴のある患者において、アスピリンを含む標準的な抗血栓療法にボラパクサールを追加する治療アプローチは、心血管死や虚血性イベントのリスクを抑制するが、中等度～重度の出血のリスクを増大させる」と結論し、「総合的な臨床ベネフィットはボラパクサール群が良好であり、とくに出血リスクの背景因子の少ない患者ではより良好な予後の改善が達成された」と指摘している。

　すでにアピキサバンは、AVERROES試験により、心房細動患者に対し、アスピリンよりも脳卒中発症を減少させることが明らかになっている。この度、出血パターンや出血リスクを明らかにすることを目的としたAVERROES試験のサブ解析が発表された。その結果、アピキサバンは、アスピリンに比べ、ベースの脳卒中リスクによらず、リスクとベネフィットのバランスにおいて期待できることが明らかとなった。Flaker　GC氏らによる報告（Stroke誌オンライン版2012年10月2日号掲載）。AVERROES試験は、脳卒中のリスクを1つ以上有し、ワルファリン不適格である心房細動患者5,599例を対象とした、アピキサバンとアスピリンとの無作為化比較試験である。脳卒中・全身性塞栓症の発症を評価項目とした。今回の解析対象となる出血イベントは、大出血または臨床的に影響のある非大出血の初発とされた。主な結果は以下のとおり。・出血イベントは、アピキサバン群で4.5％/年、アスピリン群で3.8%/年（アピキサバンのHR： 1.18、 95% CI： 0.92～1.51、 p=0.19）であった。・出血部位は両群間で、差異を認めなかった。・共通の出血リスクファクターは、50％超の非調査時におけるアスピリン使用、日常または時折の鼻出血であった。・両群ともに、脳卒中と出血の発生率は、より高いCHADS2スコアで増加した。・アピキサバンはアスピリンと比較し、CHADS2スコアによらず、出血の相対リスクは同程度であり（P interaction　0.21）、脳卒中の相対リスクは減少する傾向があった（P interaction　0.37）。

心筋梗塞後の症例に対するβ遮断薬処方は、すでに標準治療として定着している。これは多数のエビデンスに基づいているが、その多くはすでに10年以上以前のものである。はたして、今日のようにPCIが一般的になり、かつスタチン薬や抗血小板薬治療などが普及した今日においてもなお、β遮断薬の有用性はあるのであろうか。またβ遮断薬は、冠動脈疾患症例や高リスク症例に対しても有用と思われがちだが、その有用性は必ずしも証明されている訳ではない。それが本論文におけるメタ解析のアンチテーゼである。　たしかに上記の問題点は臨床上非常に重要であり、興味のあるところである。　本研究は、国際的な観察研究REACH登録での後ろ向き解析である。その結果は予想に反して、心筋梗塞後症例、心筋梗塞を有しない冠動脈疾患および高リスク症例のいずれにおいても、β遮断薬治療群の心血管系予後は非使用群と差がないことを示した。　この結果は、以下のような見方ができる。つまり、現代では一般的になった抗血栓薬や高脂血症治療の普及が大きくイベント発症を抑制し、また、降圧薬も広く普及したためにβ遮断薬の相対的有用性は減少したということである。　ただし、本試験には大きなリミテーションがあることも事実である。後ろ向き解析において、さまざまな交絡因子の影響を調整する、近年頻用されるPropensity scoreという手法が用いられているが、β遮断薬の種類や用量、そしてその既往など、調整しきれない部分も存在していることも考慮する必要があるだろう。また、対象となった症例の年齢層が70歳という高齢者であることも、β遮断薬の効果を発揮させにくくしている要因であるかもしれない。　よって、本試験の結果をもって実臨床に応用するには時期尚早であり、冠動脈疾患に対するβ遮断薬の適応は、個々の病態をみながら判断するべきである。

　英国・Hergest UnitのHealy D氏らは、統合失調症および関連する精神病の死亡動向について、20世紀初頭と直近とを比較するコホート研究（1875～1924年コホートvs.1994～2010年コホート）を行った。その結果、死亡率は4倍に増大しており、最大の死因は自殺であることなどが明らかとなった。筆者は、「死亡率は大幅に増大した。しかしながら特定領域については介入が可能であり、解析データは、早期介入が、統合失調症患者に標準的な寿命を与える可能性があることを示している」とまとめた。BMJ誌オンライン版2012年10月8日号の掲載報告。　2つの疫学的な完全データが入手できる患者コホートを対象とした。コホートの患者は、北ウェールズのメンタルヘルスサービスに関するフォローアップデータが、1年以上、最長10年間存在した。これらのデータを用いて、統合失調症および関連精神病患者の生存率と標準化した死亡率を算出した。　第1コホートは、北ウェールズのデンビー精神病院に、1875～1924年に入院した統合失調症および関連精神病患者3,168例（患者症例ノートの記録からデータを収集）であった。第2コホートは、北西ウェールズ地区総合病院精神科に、1994～2010年に入院（統合失調症および関連精神病による初回入院）した患者355例であった。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症および関連する精神病による標準化された死亡率は、第1コホートと比べて第2コホートは4倍であった。・第1コホートでは75％、第2コホートでは90％の10年生存の可能性を認めた。・自殺は第2コホートの最も頻度の高い死因であった（SMR 35）。一方で、第1コホートでは、最も頻度の高い死因は結核であった（SMR 9）。・第2コホートのデータでは、高齢者の死亡は心血管系の原因により、若者の死亡は自殺が原因であった。関連医療ニュース ・自殺リスクの危険因子の検証、年齢別のうつ症状との関係は？ ・自殺予防に期待！知っておきたいメンタルヘルスプログラム ・検証！向精神薬とワルファリンの相互作用

ワルファリンと向精神薬との薬物相互作用について、米国・ボストン大学医療センターのNadkarni A氏らが最新の文献レビューを行い、「特定の症例では、服用する向精神薬によって抗凝固療法を変更しなければならない可能性がある」ことを報告した。承認される向精神薬が増加し、ワルファリン療法を受けている患者が同時服用する可能性が増えている。しかし、ワルファリンと向精神薬との薬物相互作用に関する直近の文献レビューは10年以上前のものしかなかった。Pharmacotherapy誌2012年10月号の報告。　ワルファリンは肝代謝を受けタンパク質との結合が高く、そのためとくに薬物相互作用を受けやすい。加えて、投与される患者は出血や血栓性合併症のリスクがあるなど他の治療と比べて狭い領域をターゲットにしている。そこで、ワルファリンと向精神薬との薬物相互作用について記述された文献のシステマティックレビュー（MEDLINEを使用）は、チトクロームP450代謝システムと蛋白結合を介して伝達される相互作用に焦点を合て検証した。主な結果は以下のとおり。・ワルファリンと向精神薬の間には重大な相互作用があるが、過小評価されている傾向が示唆された。・これらの相互作用は、安全性と服薬コンプライアンスの両方に対して顕著な影響を及ぼしていた。・ワルファリン療法を受けている患者に特定の向精神薬が投与開始もしくは中止されるとき、あるいは向精神薬の安定投与を受けている患者にワルファリン療法が導入されるとき、臨床医は患者の国際標準比（INR）をモニタリングする必要がある。・ワルファリンとの併用でINRが増大する特定のリスクを引き起こす向精神薬は、フルオキセチン、フルボキサミン、クエチアピン、バルプロ酸などであった。・ワルファリンとの併用でINRを有意に減少させる可能性がある向精神薬としては、トラゾドン、セイヨウオトギリソウ、カルバマゼピンなどがあった。・タバコ成分中の多環芳香族炭素（polycyclic aromatic carbons）もINRを有意に減少させる可能性があった（ただし、ニコチン自体がニコチン置換療法のように、ワルファリンの抗凝固効果を変化させることは知られていない）。関連医療ニュース ・抗精神病薬アリピプラゾール併用による相互作用は？ ・認知症患者に対する抗精神病薬処方の現状は？ ・ドネペジル「新たな抗血管新生治療」の選択肢となりうるか？

　フランス・パリ大学のEtienne Puymirat氏らは、フランスにおける1995～2010年のST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者の死亡について調査した結果、STEMI患者の全心血管死は減少しており、その要因として、60歳未満の女性STEMI患者の増加、その他人口動態的特徴の変化および再灌流療法および推奨薬物療法の増加が挙げられたと報告した。本調査は、近年のSTEMI患者の死亡低下と、その主な改善要因として再灌流療法の実施が報告されていることを受けて行われた。JAMA誌2012年9月12日号掲載報告より。15年間のSTEMI患者生存改善の要因を調査調査は、15年間のSTEMI患者生存改善の背景要因としての、再灌流療法関連の可能性について評価を目的とした。各1ヵ月間、4期（1995年、2000年、2005年、2010年）にわたって・フランス国内から登録したSTEMI患者（集中治療室または冠動脈疾患集中治療病棟に入院）6,707例を対象とした。主要評価項目は、粗30日死亡率の経年変化。2010年の人口特性で標準化した死亡率についても評価した。15年間でプライマリPCIは11.9％→60.8％に結果、患者の平均年齢は66.2（SD 14.0）歳から63.3（14.5）歳まで低下していた。併せて、心血管イベント歴と共存症歴も低下していた。患者は若年化が認められ、とくに60歳未満の女性（11.8％→25.5％）、現喫煙者（37.3％→73.1％）、肥満（17.6％→27.1％）が増加していた。発症から入院までの時間は、発症から初回救急コールまでの時間が短縮したことで早まっており、集中治療室の利用も増えていた。再灌流療法はプライマリPCIの大幅な増加（11.9％→60.8％）によって、49.4％から74.7％に増加していた。推奨薬物療法（とくに低用量ヘパリンとスタチン）の早期適用も増加していた。粗30日死亡率は、13.7％（95％信頼区間：12.0～15.4）から4.4％（同：3.5～5.4）まで減少していた。一方、標準化死亡率は11.3％（同：9.5～13.2）から4.4％（同：3.5～5.4）まで減少した。多変量解析の結果、1995年から2010年の死亡率低下は、臨床特性に加えて初期の集団リスクスコアおよび再灌流療法利用について補正後も一貫して認められた。1995年に対する2010年の死亡オッズ比は0.39（95％信頼区間：0.29～0.53、p＜0.001）であった。

非弁膜症性心房細動（NVAF）に伴う心原性塞栓による脳梗塞は、中大脳動脈などの主要動脈の急性閉塞による発症が多いため、アテローム血栓性梗塞やラクナ梗塞に比べて梗塞範囲が大きく、救命された場合でも後遺症による著しいADLの低下を招きやすい。周術期の肺血栓塞栓症同様に、予防が重要である。心房細動患者の脳梗塞発症率は、発作性、持続性の病型による差はなく同等であるが、併存疾患や年齢によって梗塞リスクが異なり、リスク定量化の試みがなされている。2010年のESC心房細動管理ガイドラインから、従来のCHADS2スコアの欠点（低リスク例の層別化が不十分）が改善されたCHA2DS2-VAScスコアが採用されている。CHA2DS2-VASCスコアは、0 pointでは脳梗塞発症率が0%で、CHADS2スコアよりも低リスクを判別できて、抗凝固療法を必要としない例を効率よく除外できる。　ワルファリンは、きわめて有用・有効な抗凝固薬であるが、安全治療域が狭く、至適投与量の個人差が大きいうえ、多くの食品、薬物と相互作用があるなどの欠点を持っている。ワルファリンコントロールに繊細なコントロールが要求される理由のひとつとして、アジア人では、白人に比べて頭蓋内出血の頻度が約4倍高い（Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 309-315.）ことがあげられる。ESCガイドライン2010では、出血リスクの評価としてHAS-BLEDスコア（Pisters R, et al. Chest. 2010; 138: 1093-1100.）を用いている。　本研究の結果、CKDを合併したNVAFは、梗塞リスクのみならず、出血リスクも高い特徴があることが明らかになった。従来の評価法のうち、HAS-BLEDスコアには腎機能が含有されるが(A)、CHA2DS2-VAScスコアには含有されていない。本研究の詳細を検討すると、CKD合併NVAFでは、梗塞リスクに対する高血圧(H)、心不全(C)、血管疾患(V)、糖尿病(D)の寄与が有意ではなかった（原著Table 3参照）。本邦でダビガトランの市販後に、腎機能低下患者で致死的な出血合併症を認めたことは記憶に新しい。個々の医師がCKDに高い関心を持つとともに、NVAFに対する抗凝固療法の安全性・有効性をさらに高める、より普遍的なリスク評価法の開発が必要であろう。

心房細動（AF）など、抗凝固療法が必要な患者にステント留置を行う場合、抗血小板療法はアスピリン・クロピドグレル併用（DAPT）よりもクロピドグレル単剤のほうが、心血管系イベントを増加させることなく出血性合併症を有意に抑制することを、WOEST (What is Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oralanticoagulation and coronary stenting) 試験が明らかにした。この点を検討した初の無作為化試験である。8月28日の「ホットラインIII」セッションにて、聖アントニオ病院（オランダ）のWillem Dewilde氏が報告した。WOEST試験の対象は、抗凝固療法を1年以上継続し、無作為化後すぐに経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が予定されていた18歳以上の563例である。重篤な出血既往例は除外されている。平均年齢は70歳、約8割が男性だった。抗凝固療法を必要とする疾患の70％近くをAFが占めた。また抗凝固薬は7割がワルファリンだった。PCIの内訳は、薬物溶出ステントDES（ベアメタルステント [BMS]との併用含む ）が70％弱、BMS単独が30％となっていた。これら563例は抗凝固療法を継続のうえ、DAPT群（284例）とクロピドグレル単剤群（279例）に無作為に割り付けられた。DAPT群ではアスピリン80mg/日＋クロピドグレル75mg/日、クロピドグレル単剤群では75mg/日を服用した。抗血小板薬の服用期間は、BMS留置例では最低1ヵ月間（最大でも1年間）、DES留置例では最低1年間とした。その結果、一次評価項目である「1年間の全TIMI出血」は、DAPT群：44.9％に対しクロピドグレル単剤群では19.5％と有意に低値となっていた（ハザード比：0.36、95％信頼区間：0.26～0.50；p

新規Xa阻害薬アピキサバンは心房細動（AF）例において、腎機能の高低にかかわらず「脳卒中・全身性塞栓症」をワルファリンよりも抑制し、ワルファリンと比較した「大出血」リスクは、腎機能が低下するほど減少する可能性が示された。28日の「クリニカルトライアル＆レジストリー・アップデートIII」セッションにて、J.W.ゲーテ大学（ドイツ）のStefan H. Hohnloser氏が、大規模試験ARISTOTLEのサブ解析として報告した。ARISTOTLE試験の対象は、脳卒中リスク因子を有する心房細動患者18,201例である。「血清クレアチニン（Cr）値＞2.5mg/dL」あるいは「クレアチニン・クリアランス＜25mL/分」の腎機能低下例は除外されている。これら18,201例は　アピキサバン群（9,120例）とワルファリン群（9,081例）に無作為化され、二重盲検法で追跡された。アピキサバンの用量は5.0mg×2/日を基本としたが、「血清クレアチニン（Cr）値≧1.5mg/dL＋他危険因子」などの出血高リスク例では、2.5mg×2/日に減量した。ワルファリン群の目標INRは、一律「2～3」である。今回の解析では、腎機能の高低別にアピキサバンの有効性と安全性が評価された。腎機能の評価には推算糸球体濾過率（eGFR）を用い、「50 （mL/分/1.73m2）以下」、「50～80 （mL/分/1.73m2）」、「80 （mL/分/1.73m2）超」の3群に分けて比較した。まず有効性として、一次評価項目である「脳卒中・全身性塞栓症」リスクを検討した。全例での検討ではワルファリン群に比べ相対的に21%、アピキサバン群で有意な減少が認められたイベントである。その結果、Cockroft-Gault式、CKD-EPI式、シスタチンCから推算したいずれのeGFRで評価しても、腎機能の高低はアピキサバンによる「脳卒中・全身性塞栓症」作用に有意な影響を及ぼしていなかった。「総死亡」で検討しても同様だった。一方、安全性については、腎機能低下例でアピキサバンがより優れる可能性が示された。Cockroft-Gault式、CKD-EPI式いずれのeGFRで評価しても、アピキサバン群における「大出血」リスクはeGFRが低値となるほど、ワルファリン群に比べ減少する有意な傾向が認められた。そこでCockroft-Gault式、CKD-EPI式で求めた「eGFR」と「大出血リスク」をそれぞれ連続変数としてプロットしてみると、いずれのeGFRも、低下に伴う大出血リスクの増加傾向は、アピキサバン群に比べワルファリン群で有意に大きかった。ただし、シスタチンCから推算したeGFRの高低は、アピキサバン群における大出血リスクに有意な影響を与えなかった。アピキサバン群ではeGFRの高低にかかわらず一貫して、ワルファリン群に比べ有意なリスク減少が観察された。Hohnloser氏は「腎機能の低下したAF例に対し、アピキサバンはワルファリンよりも有効かつ安全かもしれない」と結んだ。関連リンク

　デンマーク・コペンハーゲン大学Gentofte病院のJonas Bjerring Olesen氏らが13万人強のデンマークナショナルレジストリデータを解析した結果、心房細動患者において、慢性腎臓病（CKD）は、脳卒中、全身性血栓塞栓症、出血のリスクを増大することが明らかにされた。また、CKD患者では、ワルファリン治療、アスピリン治療は出血リスクを増大するが、脳卒中あるいは全身性血栓塞栓症リスクはワルファリン治療によって低下が認められることも報告された。心房細動およびCKDは、脳卒中や全身性血栓塞栓症リスクを増大することが知られている。しかし、これらのリスクや抗血栓治療の影響について、両疾患を有する患者ではこれまで十分に調査されていなかった。NEJM誌2012年8月16日号掲載報告より。デンマーク13万人強のレジストリデータを解析解析は、1997～2008年に非弁膜症性心房細動と診断された入院歴のある全患者を特定し、脳卒中、全身性血栓塞栓症、出血のリスクと、非末期CKDとの関連、および末期CKD（腎代替療法を要するなど）との関連について、時間依存性Cox回帰分析を用いて推定した。また、ワルファリン治療、アスピリン治療の影響、あるいは両治療の影響について、CKDを有する患者と腎疾患を有さない患者とで比較した。解析対象は13万2,372例で、そのうち非末期CKD患者は3,587例（2.7％）、末期CKD患者は901例（0.7％）だった。非腎疾患患者と比較しリスクは1.49～2.70倍非腎疾患患者との比較で、非末期CKD患者は、脳卒中あるいは全身性血栓塞栓症リスクが有意に増大した（ハザード比：1.49、95％信頼区間：1.38～1.59、p＜0.001）。腎代替療法を必要とした患者も同様に増大した。（同：1.83、1.57～2.14、p＜0.001）。脳卒中あるいは全身性血栓塞栓症リスクは、両群（非末期CKD患者、腎代替療法患者）でワルファリン療法受けていた人では有意に低下したが、アスピリン療法を受けていた人では低下しなかった。出血リスクについても、非末期CKD患者（ハザード比：2.24、p＜0.001）、腎代替療法患者（同：2.70、p＜0.001）で増大が認められ、ワルファリン、アスピリンあるいは両治療を受けている場合はさらに出血リスクの上昇が認められた。