虚血性脳卒中患者の急性期における降圧治療は、死亡や身体機能障害の抑制に寄与しないことが、米国・チューレーン大学のJiang He氏らが行ったCATIS試験で示された。高血圧患者や脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）の既往歴を有する正常血圧者では、降圧治療により脳卒中のリスクが低減することが報告されている。脳卒中の1次および2次予防における降圧のベネフィットは確立されているが、血圧の上昇がみられる急性虚血性脳卒中患者に対する降圧治療の効果は知られていないという。JAMA誌オンライン版2013年11月17日号掲載の報告。急性期の降圧治療の予後改善効果を無作為化試験で評価　CATIS（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke）試験は、急性虚血性脳卒中患者に対する降圧治療の有用性を評価する多施設共同単盲検無作為化試験。発症後48時間以内、血圧の上昇が認められる虚血性脳卒中患者を対象とした。　被験者は、入院期間中に降圧治療を施行する群または施行しない群に無作為に割り付けられた。降圧治療群は、割り付け後24時間以内に収縮期血圧を10～25％低下させ、7日以内に140/90mmHgを達成し、これを入院期間中維持することを目標とした。　割り付け情報は、治療医や看護師にはマスクされなかったが、患者やデータの収集を行った研究者にはマスクされた。主要評価項目は、割り付け後14日以内の死亡、14日時の重篤な身体機能障害（修正Rankinスケール：3～5）、14日以前に退院した場合は退院時の重篤な身体機能障害とした。収縮期血圧は有意に低下したが　2009年8月～2013年5月までに、中国の26施設から4,071例が登録され、降圧治療群に2,038例が、対照群には2,033例が割り付けられた。全体の平均年齢は62.0歳、男性が64.0％で、入院時に49.1％が降圧薬を投与されており、77.9％が血栓性脳卒中であった。　割り付けから24時間以内に、平均収縮期血圧は降圧治療群が166.7mmHgから144.7mmHgまで12.7％低下したのに対し、対照群は165.6mmHgから152.9mmHgまで7.2％の低下であり、有意な差が認められた（群間差：－5.5％、95％信頼区間[CI]：－4.9～－6.1、絶対差：－9.1mmHg、95％CI：－10.2～－8.1、p＜0.001）。また、割り付けから7日の時点で、平均収縮期血圧は降圧治療群が137.3mmHg、対照群は146.5mmHgと、有意差がみられた（群間差：－9.3mmHg、95％CI：－10.1～－8.4、p＜0.001）。　このように急性期の降圧効果に差を認めたにもかかわらず、14日または退院時の主要評価項目の発生には両群間に差はなかった（イベント発生数：降圧治療群683件、対照群681件、オッズ比：1.00、95％CI：0.88～1.14、p＝0.98）。さらに、副次評価項目である3ヵ月後の死亡または重篤な身体機能障害の発生も、両群で同等であった（イベント発生数：降圧治療群500件、対照群502件、オッズ比：0.99、95％CI：0.86～1.15、p＝0.93）。　著者は、「急性虚血性脳卒中患者では、降圧治療により血圧の低下を達成しても、入院中は降圧治療を中止した患者と比較して、急性期の死亡や重篤な身体機能障害の抑制にはつながらないことが示された」と結論し、「本試験は中国人患者のみを対象としており、全体の約3分の1にヘパリンが投与されるなど欧米の急性脳卒中の管理とは異なる部分もあるが、以前の検討では中国人と欧米人で急性脳卒中と血圧低下の関連に差はないことが報告されている」と考察している。

ワルファリンの薬効には個人差がある。個人差を規定する因子は遺伝子型と生活習慣の差異であろう。遺伝子型が血液型と同じように医療基盤として確立された場合に、ワルファリン治療の質は向上できるだろうか？　同じ臨床的疑問にチャレンジした2本の論文がNEJM誌に掲載された。2つの論文は全く別の結論を導きだしている。米国で主に施行された研究は、遺伝子型がわかっていても、1週間から1ヵ月の間のINRのコントロールには差異はないと結論した。「ワルファリン治療の質」はワルファリン服用期間のうちPT-INRが2-3の標的に入っている期間の割合TTR（Time in Therapeutic Range）にて評価された。　欧州にて施行された試験でもTTRを指標とした。欧州の試験の方が組み入れられた症例数は少ない。しかし、欧州にして施行された試験は12週間と米国で施行された試験の3倍の期間を対象とし、TTRも欧州にて施行された試験の方がはるかに高い。米国で施行された試験では遺伝子型既知、未知いずれの群もTTRは50%以下であり、TTRによる評価に向かない観察期間であったと評価すべきかも知れない。　臨床家は、ワルファリンの投与によりPT-INRを良好にコントロールできる症例と、コントロールの難しい症例の存在を感覚的に把握している。医師として生活実態まで入りこんで調査することは難しいが、一般に、真面目に服薬する日本の患者さんの中にもコントロールの困難な一群の症例が存在することは事実である。　新規経口抗凝固薬とワルファリンのランダム化比較試験の対照群のワルファリン群には、コントロールの良好な症例もコントロールの難しい症例も含まれる。すなわち、新規経口抗凝固薬という「標準化」された症例群と、PT-INR 2-3を標的とするとしながらもコントロールの難しい症例という「不均一」な症例群との比較であった。ワルファリンを長期処方して安定している症例の予後は一般に良い。これは、「ワルファリンのコントロール」という介入が標準化されているため予後が良い可能性と「ワルファリンのコントロール」が良好な遺伝子型という個人の特性が予後と関連している可能性がある。　今回報告された論文は、いずれもワルファリンの代謝に関連する数少ない遺伝子の遺伝子型とワルファリンコントロールの関連を検討した研究である。ヒトの全ての遺伝子情報（パーソナルゲノム）は膨大な情報量であるが、パーソナルゲノムの情報すべてを取得可能な時代になれば、臨床医が漠然と感じている「このヒトは予後がよい」、「このヒトは予後が悪い」という感覚的予後判断に理論的根拠を与えることができるようになるかも知れない。　パーソナルゲノム情報に基づいた「個別化医療」は、患者集団のイベント数に基づいた「エビデンスに基づいた医療」とは論理が異なる。「エビデンスに基づいた医療」が帰納的論理とすれば、「個別化医療」は演繹的論理である。物理学の歴史を振り返れば、帰納的論理から演繹的論理への転化により爆発的発展が可能となった。医療、医学においても帰納的論理から演繹的論理への転換が可能な時代が近づいているかも知れない。ワルファリンは遺伝子型による影響をPT-INRというバイオマーカーにて評価可能な薬剤であるため、個別化医療への論理転換において重要な役割を演じる薬剤になるかも知れない。

　遺伝子型に基づきワルファリンの初期投与量を決めることで、投与開始12週間に治療域の国際標準比（INR）2.0～3.0であった時間の割合が改善したことが示された。過剰抗凝固（INR 4.0以上）の発生率も、有意に低下したという。英国・リバプール大学のMunir Pirmohamed氏らが、心房細動または静脈血栓塞栓症の患者を対象とした前向き無作為化比較試験の結果、報告した。NEJM誌オンライン版2013年11月19日号掲載の報告より。遺伝子型に基づき、当初5日間の投与量を決定　研究グループは、心房細動または静脈血栓塞栓症の患者455例を無作為に2群に分け、一方の群（227例）は遺伝子型（CYP2C9*2、CYP2C9*3、VKORC1）に基づいて当初5日間のワルファリン投与量を決めた。もう一方の対照群（228例）は、当初3日間は標準の負荷投与量を与えた。　投与開始期間以降は、両群ともに、臨床現場でのルーチンの治療を行った。　主要アウトカムは、ワルファリン投与開始12週間の、治療域INR 2.0～3.0となった時間の割合だった。治療域INR時間、遺伝子型群で7ポイント増加　結果、INR 2.0～3.0達成時間の割合の平均値は、対照群が60.3％に対し、遺伝子型群では67.4％と有意に高率だった（補正後格差：7.0ポイント、95％信頼区間：3.3～10.6、p＜0.001）。　INR 4.0以上の過剰抗凝固の発生率も、対照群が36.6％に対し、遺伝子型群は27.0％と有意に低率だった（p＝0.03）。　治療域INRに達するまでに要した日数の中央値は、対照群が29日に対し、遺伝子型群は21日だった（p＜0.001）。また、安定投与量に達するまでに要した日数の中央値も、対照群が59日に対し、遺伝子型群は44日と有意に短かった（p＝0.003）。

　抗凝固療法コントロールについて、薬理遺伝学的ベースの遺伝子ガイドによりワルファリン投与量を調整して行っても、治療開始4週間の改善はみられなかったことが大規模無作為化試験の結果、示された。米国・ペンシルベニア大学のStephen E. Kimmel氏らが報告した。遺伝子ガイド（薬理遺伝学的をベースとした）によるワルファリン投与法は、これまで小規模臨床試験および観察試験で検討されたのみで、臨床における有用性は曖昧であった。NEJM誌オンライン版2013年11月19日号掲載の報告より。1,015例を遺伝子ガイド群と臨床ガイド群に無作為化　試験は多施設共同無作為化二重盲検法にて行われた。研究グループはワルファリン投与を受ける1,015例の患者のワルファリン量について、治療開始5日間に、臨床的変数と遺伝子データによる投薬アルゴリズムで決定する群（遺伝子ガイド群514例）と、臨床的変数のみで決定する群（臨床ガイド群501例）に割り付けて検討した。　全患者と担当医は4週間の治療期間中、ワルファリン投与量を知らされなかった。　主要アウトカムは、治療4～5日から28日の間に、国際標準比（INR）が治療域を維持していた時間の割合とした。両群のINR治療域達成時間割合に有意差みられず　結果、4週時点でINRが治療域を維持した時間の割合は、遺伝子ガイド群45.2％、臨床ガイド群45.4％で、有意差はみられなかった（補正後平均差：－0.2％、95％信頼区間[CI]：－3.4～3.1、p＝0.91）。　また、1mg/日以上の予測用量の有意差も両群間でみられなかった。　一方で、投与量調整と人種間には有意な相互作用がみられた（p＝0.003）。黒人患者では、同達成割合が、臨床ガイド群よりも遺伝子ガイド群のほうが有意に低値であった（平均差：－8.3％、95％CI：－15.0～－2.0、p＝0.01）。　INR 4超、重大出血、血栓塞栓症の複合アウトカムの発生率は、投与量調整による有意差はみられなかった。

ステープラーによる皮膚縫合は消化器外科での開腹手術後に広く行われている反面、もう一つの手段である真皮縫合の潜在的な利点については評価されていない。　本研究はオープンラベル多施設ランダム化比較試験として、24施設が参加して行われた。適応基準は、20歳以上、臓器機能異常なし、上部消化管または下部消化管の開腹外科手術を施行された患者。手術前に真皮縫合とステープラー群に1:1で割り付けられた。主要アウトカムは手術後30日以内の創合併症発症率、副次アウトカムは術後6ヵ月以内の肥厚性瘢痕発症率とした。　1,072例が主要アウトカムの、1,058例が副次アウトカムの評価対象となった。真皮縫合群とステープラー群はそれぞれ558例（上部消化管382例、下部消化管176例）、514例（上部消化管413例、下部消化管101例）であった。　主要評価項目である創合併症発症率は、真皮縫合群で8.4％、ステープラー群では11.5％と、全体としては有意な差は確認できなかった（オッズ比：0.709、95％CI：0.474～1.062、p=0.12）。しかしながら、探索的データ解析によると創合併症発症率は、下部消化管においては真皮縫合群で有意に少なかった（真皮縫合群10.2％、ステープラー群19.8％、オッズ比：0.463、95％CI：0.217～0.978、p=0.0301）。　内訳をみると、表層手術部位感染については、下部消化管において真皮縫合群で有意に少なかった（真皮縫合群7.4％、ステープラー群15.8％、オッズ比：0.425、95％CI：0.179～0.992、p=0.0399）。表層手術部位感染以外の創合併症発症率については、全体では真皮縫合群で有意に少なく（真皮縫合群2.0％、ステープラー群4.5％、オッズ比：0.435、95％CI：0.189～0.940、p=0.0238）、上部消化管においても真皮縫合群で有意に少ないという結果であった（真皮縫合群1.6％、ステープラー群4.6％、オッズ比：0.331、95％CI：0.107～0.875、p=0.0149）。　副次アウトカムである肥厚性瘢痕の発症率については、全体では真皮縫合群で有意に少なく（真皮縫合群16.7％、ステープラー群21.6％、オッズ比：0.726、95％CI：0.528～0.998、p=0.0429）、上部消化管においても真皮縫合群で有意に少なかった（真皮縫合群17.3％、ステープラー群23.7％、オッズ比：0.672、95％CI：0.465～0.965、p=0.0282）。　サブセット解析では、男性、下部消化管手術、手術時間220分以上、手術後の抗凝固療法施行において、真皮縫合群で創合併症リスクが減少していた。また、ほとんどのサブセットにおいて、真皮縫合群で創合併症の頻度が減少していることが証明された。　消化器外科手術で、下部消化管手術が上部消化管手術より創部感染率が高いことはよく知られている。平成19年4月に施行された改正医療法により、すべての医療機関において、管理者の責任の下で院内感染対策のための体制の確保が義務化された。院内感染の発生状況や薬剤耐性菌の分離状況、および薬剤耐性菌による感染症の発生状況を調査し、わが国の院内感染の概況を把握して医療現場へ院内感染対策に有用な情報の還元等を行うため、厚生労働省により院内感染対策サーベイランス（JANIS）が始まった。そのSSI（surgical site infection）部門の最新結果（2013年1～6月）でも、創感染発症率は直腸手術14.7％、結腸手術12.7％、胃手術8.4％であった。　本研究は先行研究であるClass 1（clean）と同様に、Class 2（clean-contaminated）においても、真皮縫合がステープラーより創合併症発症率が低い結果を期待したが、全体では有意差が出なかった。腹腔鏡手術を除く上部、下部消化管手術のすべてを対象に設定されており、腹腔鏡手術が下部消化管手術でより普及しているため、上部消化管手術の比率が高くなったためと考えられる。下部消化管においては真皮縫合群で有意に低かったとしているが、サブグループ解析の本来の目的は有意差のある対象者を探し出すことではなく、1次エンドポイント結果の普遍性・汎用性を検証することである。上部、下部消化管手術の感染率が明らかに異なるのであるから、臓器別に研究計画を立て、検証するべきである。

新規経口抗凝固薬が相次いで開発された。非弁膜症性心房細動に対して、脳卒中予防に使うべきだという。過去のエビデンスがPT-INR 2-3を標的としたワルファリンの優れた効果を示しているので、新薬は「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン治療」と比較して論じられる。　ENGAGE-TIMI48では、日本の第一三共が開発したエドキサバンと「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン治療」の有効性、安全性が検証された。しかし、莫大な開発費を投じて、万一認可承認を得られなければ会社は存続できない。ランダム化比較試験は企業にとって死活をかけた「賭け」である。　一般に日本企業では雇用も安定しており、ドラマティックなレイオフもできない。認可承認を目指す第三相試験は「賭け」であるが、勝ちにいく賭けよりも負けない賭けが重視されるのは日本の文化として理解できる。ENGAGE-TIMI48は「負けない賭け」を目指した。すなわち、「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン治療」とエドキサバンの比較ではなく、「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン治療」と「複雑に容量を調節した、複数容量のエドキサバン」の比較を行なった。臨床的仮説は複雑で、試験結果の解釈も難しい。兵力を小出しにしているので、沢山試した容量の中に勝つ部隊もいるだろうという発想である。　一般に兵力を小出しにする「負けない賭け」は、死活を決める決戦の戦略としてまちがっているのが歴史の教訓である。厳しいグローバル競争の中では持てるリソースを全力投球して真の勝負しなければならない時がある。規制当局は60mgと30mgのいずれを承認するのであろうか？職人的で安全重視の日本人医師は15mgを選択するかも知れないが、第三相試験は意味のある情報を与えてくれない。　これまで抗Xa薬は抗トロンビン薬と異なり、心筋梗塞は「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン治療」よりも少ない傾向であった。今回初めて低容量のエドキサバンでは心筋梗塞増加のシグナルを認めた。全体像は複雑で、試験の結果の意味の解釈は困難、臨床医へのメッセージを作ることも容易ではない。5mgの1容量で勝負したアピキサバンの試験より全てがあいまいである。　日本人としては世界競争における日本企業の勝利を支えたい。しかし、複数の容量にて、さらに各容量で試験中途の容量調節を認めた試験は複雑すぎる。さらに、本試験ではCHADS2 2点以上の症例が対象となっている。しかし、論文中のカプランマイヤー曲線を見れば、安全性の一次エンドポイントの発現率が有効性の一次エンドポイントの発現率よりも高い。すなわち、CHADS2 2点以上という患者集団全体では、抗凝固療法による損（出血イベント）の方が血栓イベントよりも発現率が高い。　心房細動という不整脈はあっても、とくに血栓イベントを起こした既往のない症例に、本当に抗凝固介入を行なう方がよいのか？安全性、有効性、経済性まで考えて、年間100人に2～3人の重篤な出血イベントを起こす介入が、本当に医療として望ましいのか？　「負けない賭け」ENGAGE-TIMI48では、有効性の非劣性も、低容量では非劣性マージンのぎりぎりであった。試験を重ねれば重ねるほど、多少のリスク因子のある非弁膜症心房細動には抗凝固介入は不要と見えてしまうのは私だけだろうか？

　直接第Xa因子阻害薬エドキサバン（商品名：リクシアナ）は、心房細動（AF）患者における脳卒中の予防効果がワルファリンに劣らず、出血リスクが有意に低いことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のRobert P. Giugliano氏らが実施したENGAGE AF-TIMI 48試験で示された。エドキサバンは、活性化血液凝固第Xa因子を可逆的かつ直接的に阻害する経口薬であり、1～2時間で最高血中濃度に達し50％が腎で排泄される。すでに、8,000例以上の急性静脈血栓塞栓症患者を対象とした第III相試験（Hokusai-VTE試験）において、再発予防効果がワルファリンに劣らず、出血の発症率が有意に低いことが確認されている。本研究は、米国心臓協会学術集会（AHA）で発表され、NEJM誌オンライン版2013年11月19日号に掲載された。2種類の用量の非劣性を無作為化試験で評価　ENGAGE AF-TIMI 48試験は、AF患者の脳卒中予防におけるエドキサバンの長期的な有効性と安全性をワルファリンとの比較において評価する二重盲検ダブルダミー無作為化試験。対象は、年齢21歳以上、割り付け前の1年以内にAFを発症し、中等度～重度の脳卒中リスク（CHADS2スコア≧2）を有し、抗凝固療法が予定されている患者であった。　これらの患者が、ワルファリン（INR：2.0～3.0）、エドキサバン60mg/日、同30mg/日を投与する群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは脳卒中または全身性塞栓症の発症とし、エドキサバンのワルファリンに対する非劣性（ハザード比[HR]の97.5％信頼区間[CI]の上限値が1.38を超えない）を評価した。安全性の主要エンドポイントは大出血の発現であった。脳卒中/全身性塞栓症：1.50 vs 1.18 vs 1.61％、大出血：3.43 vs 2.75 vs 1.61％　2008年11月19日～2010年11月22日までに、46ヵ国1,393施設から2万1,105例が登録された。ワルファリン群に7,036例（年齢中央値72歳、女性37.5％、CHADS2スコア4～6：22.6％）、エドキサバン高用量群に7,035例（72歳、37.9％、22.9％）、エドキサバン低用量群には7,034例（72歳、38.8％、22.2％）が割り付けられた。ワルファリン群の治療期間中のINR治療域内時間（TTR）の割合（中央値）は68.4％と良好だった。フォローアップ期間中央値は2.8年。　脳卒中または全身性塞栓症の年間発生率は、ワルファリン群の1.50％に対し、エドキサバン高用量群が1.18％（HR：0.79、97.5％CI：0.63～0.99、非劣性検定：p＜0.001）、低用量群は1.61％（1.07、0.87～1.31、p＝0.005）であり、2つの用量ともにワルファリン群に対し非劣性であった。有効性のITT解析では、エドキサバン高用量群はワルファリン群よりも良好な傾向が認められ（HR：0.87、97.5％CI：0.73～1.04、p＝0.08）、低用量群は不良な傾向がみられた（1.13、0.96～1.34、p＝0.10）。　大出血の年間発生率は、ワルファリン群の3.43％に比べ、エドキサバン高用量群が2.75％（HR：0.80、95％CI：0.71～0.91、p＜0.001）、低用量群は1.61％（0.47、0.41～0.55、p＜0.001）であり、2つの用量ともにワルファリン群に対する優越性が示された。　心血管死の年間発生率は、ワルファリン群の3.17％に対し、エドキサバン高用量群が2.74％（HR：0.86、95％CI：0.77～0.97、p＝0.01）、低用量群は2.71％（0.85、0.76～0.96、p＝0.008）であり、いずれもワルファリンに比べ有意に良好であった。また、主要な副次エンドポイント（脳卒中、全身性塞栓症、心血管死）の発生率は、ワルファリン群の4.43％に比べ、高用量群は3.85％（HR：0.87、95％CI：0.78～0.96、p＝0.005）と有意に優れたが、低用量群は4.23％（0.95、0.86～1.05、p＝0.32）であり、有意差は認めなかった。　著者は、「エドキサバンの2つのレジメンはいずれも、脳卒中および全身性塞栓症の予防効果がワルファリンに劣らず、出血および心血管死が有意に少なかった」とまとめ、「エドキサバンの投与中止後のイベント発生数は少なく、凝固活性のリバウンドの可能性は低いことが示唆される」としている。■「リクシアナ」関連記事リクシアナ効能追加、静脈血栓症、心房細動に広がる治療選択肢

日本では、心筋梗塞症例の圧倒的多数はPCIを受ける。血栓は動的なので、搬送中であっても強力な抗血栓薬が作用すれば、内因性の線溶反応が勝って冠動脈の閉塞血栓が溶解し、再灌流する可能性はある。現在、心房細動症例の脳卒中予防に使用されている新規経口抗凝固薬は、経静脈的なアルガトロバン同様、単一凝固因子の可逆的酵素機能阻害薬であるため、急性冠症候群のように局所の血栓性が亢進している症例では効果を期待できない。　本試験では「抗凝固薬」としてビバリルジンが使用された。ビバリルジンは、「吸血ヒル」の保有する抗凝固成分から作られたトロンビンの酵素阻害薬であるが、分子サイズが大きく、トロンビンの酵素作用部位以外にも接着するので、抗トロンビン作用の非可逆性が強い。ビバリルジンの薬効薬理的特性を考えても、過去のビバリルジンのランダム化比較試験の結果をみても、ビバリルジン群では冠動脈の閉塞血栓が自然溶解して予後が改善するかも知れないとの期待は持たせる。　本試験ではST上昇型の急性心筋梗塞が対象である。救急車の搬送中にて、ランダム化比較試験参加への同意を得るという方法がすごい。冷や汗をかいて、人生最初最大の胸部苦悶感出現中にもかかわらず、2,000例以上の症例が参加した背景には「現在の医学には予測性も個別最適化能もない」というEvidence Based Medicineの発想が市民にいきわっているからかも知れない。　日本のインターベンション関連の学会に行くと、圧倒的多数が「洗脳」と言ってもいいほど一定の考えにとりつかれていることを感じてそら恐ろしい。「アスピリン抵抗性」、「クロピドグレルの薬効のばらつき」、「DES留置後の抗血小板薬をいつまで続けるか」などの議論が典型である。外部から参加するものは、「抗血小板薬メーカー」、「ステントメーカー」の極めて短期的、恣意的な宣伝意図と、その宣伝意図がほぼ徹底されていることに恐怖を感じる。ビバリルジンの本試験は世界にはインパクトが高い。しかし、ビバリルジンの販売が予定されていない日本、とくに冠動脈インターベンションの学会では取り上げられることもないであろう。　内在性のアンチトロンビンIIIの作用に依存するヘパリンなどよりも、可逆性の低い抗トロンビン薬はST上昇型心筋梗塞治療には有用性が高いと筆者は考える。

整形外科最終判決平成16年1月30日 東京地方裁判所 判決概要関節リウマチによる左中指の疼痛・腫脹に対し、左中指滑膜切除手術を行った58歳女性。手術翌朝、術後の抗菌薬を点滴静注後、ライン内にヘパリンナトリウム生理食塩水を注入してヘパリンロックをしようとしたところ、間違えてヒビテン®・グルコネート液を注入し、まもなく急性肺血栓塞栓症で死亡した。遺族の了解を得て病理解剖を行ったが、所轄警察署への届出が死亡から11日後となってしまい、病院長は医師法第21条違反で実刑判決を受け、主治医は3ヵ月の医業停止処分となった。詳細な経過患者情報約20年前から、関節リウマチ、高血圧で通院治療を受けていた58歳女性経過平成11（1999）年1月8日左中指の疼痛および腫脹が増強したため、都立病院整形外科を受診。関節リウマチによる滑膜病変と考え、左中指滑膜切除手術が予定された。2月8日入院、全身状態は問題なし。2月10日左中指滑膜切除手術施行（手術時間1時間24分）。術後経過は良好で、10日程度で退院できる予定であった。2月11日08:15看護師Aがヘパリンナトリウム生理食塩水（以下ヘパ生）10mL入り注射器（注射筒部分に「ヘパ生」と黒色マジックで記載）を保冷庫から取り出して処置台に置く。その直後、看護師Aが洗浄用のヒビテン®・グルコネート液（以下ヒビグル）を新しい10mLの注射器に入れ、ヘパ生入り注射器と並べて処置台に置いた。このときメモ用紙に黒色マジックで「○○様洗浄用ヒビグル」と手書きし、処置台に置かれた2本の注射器のうちの1本に貼り付けた（実際にはヘパ生入り注射器にヒビグルと書いた手書きメモを貼り付けてしまった）。08:30看護師Aが術後の抗菌薬アンピシリン（商品名：ビクシリン）を点滴するため訪室。抗菌薬と点滴セット、アルコール綿に加えて、メモ用紙の貼られていない10mL注射器1本（実際には洗浄用ヒビグル入り注射器）を持参した。08:35抗菌薬の点滴を開始。09:00ナースコールあり、点滴終了。09:03看護師Bが点滴ラインにヘパ生を注入してヘパリンロックした。実はこのとき注入したのはヘパ生ではなくヒビグルであり、約1mLが体内に注入され、残り約9mLは点滴ライン内に残留した。09:05訪室した看護師Aに対し、「何だか気持ち悪くなってきた。胸が熱い気がする」といって苦痛を訴え、胸をさする動作をした。09:15顔面蒼白となり、「胸が苦しい。息苦しい。両手がしびれる」などと訴えたので、ただちに当直医師をコール。指示により既存の点滴ルート（ライン内にはヒビグルが充満）からソルデム3Aの点滴静注が開始された。血圧198/78mmHg、心電図V1で軽度ST上昇、V4で軽度ST低下がみられたが、不整脈なし。このとき看護師Aは処置室で「ヘパ生」と黒色マジックで書かれた注射器を発見し、ヘパリンロックの際に薬剤を取り違えたことに気づき、病室内の当直医師を手招きして呼び出し、「ヘパ生とヒビグルを間違えたかもしれない」と告げた。すでにソルデム3Aが点滴ラインにつながれ急速点滴された結果、点滴ライン内に残留していたヒビグル約9mL全量が体内に静注された。09:30突然意識レベル悪化、眼球上転、心肺停止状態。ただちに救急蘇生を開始。10:20主治医到着。心臓マッサージを行いながら、容態急変した前後の状況および看護師が薬剤を間違えて注入したかもしれないといっていることを聞かされた。蘇生の気配はまったくなし。10:44死亡確認。11:00遺族へ説明：抗菌薬点滴直後に容態が急変したことから、心筋梗塞または大動脈解離を起こした可能性があるが、死因は今のところ不明。その解明のために病理解剖の必要性を説く。遺族に誤投薬の可能性を聞かれたが、「わかりません」と答え、看護師による誤投薬の可能性を伝えないまま病理解剖の承諾書をとる。なお、蘇生措置から死後処置をしている間に、右腕血管部分に沿って血管が紫色に浮き出ているという異常な状態にスタッフは気づいていた。事後経過平成11年2月11日（死亡翌日）08:30病院の幹部職員9名（病院長、副院長、主治医、医事課長、庶務課長、看護部長、看護科長）による対策会議。看護師：「ヒビグルとヘパ生を間違えたかもしれない。それしか考えられない」と涙声になりながら、現場で回収した点滴チューブなどを使用しながら状況説明。主治医：「所見としては心筋梗塞の疑いがあります。病理解剖の承諾をすでに遺族からもらっています」事務長：「ミスは明確ですし、警察に届けるべきでしょう」病院長：「でも、主治医は心筋梗塞の疑いがあるといっているし」と非常に迷いながら優柔不断ともいえる態度を示す。副院長：「医師法の規定からしても、事故の疑いがあるのなら、届け出るべきでしょう」病院長：「警察に届け出るということは、大変なことだ」事務長：「やはり、仕方がないですね。警察に届け出ましょう」医療事故について警察に届け出ることにいったんは決定。その後都衛生局の幹部職員に電話で相談。衛生局：「本部に判断しろといわれても困るよな。病院が判断してくれなくちゃ。これまで都立病院から警察に事故の届出を出したことがない。すでに病理解剖の承諾はいただいているとのことだが、誤薬の可能性も含めてすべて事情を話して、その結果再度承諾が得られれば、その線でいったら良いのではないか。詳しい事情もわからないから、おれが今から病院へ行くから警察に届け出るのは待ってくれ」衛生局の幹部職員到着。病院長：「どうしてこれまで病院から届け出た例がないんだろう」衛生局：「病院自ら警察に届け出るということは、職員を売ることになるから、これまで例がないんじゃないですか」事務長：「どんな場合に警察に届け出るんですか。これまではどうだったのですか」衛生局：「過失が明白な場合に届けなければいけない。今まで都立病院自ら警察に届け出た例はありません。遺族から病理解剖の承諾をもらっているということですけれども、薬の取り違えの可能性もあるんなら、包み隠さずお話しないといけませんね。遺族が病院を信用できないというなら、警察に連絡して監察医務院で解剖する方法もあるということも説明してください。それでも遺族が病院での病理解剖を望まれるなら、それでいいじゃないですか。もし遺族が警察に届け出るというならそれはそれで仕方ないですね」副院長：「医師法の規定からしても、事故の疑いがあるのなら、届け出るべきでしょう」病院長：「警察に届け出るということは、大変なことだ」事務長：「やはり、仕方がないですね。警察に届け出ましょう」病院長、主治医は、「病院事業部としては誤投薬の可能性を遺族に話さずに済ませることは避けねばならない」としながらも、遺族の理解が得られるなどの事情により、医療事故を警察に届け出ることについては「可能であればできるだけ避けたい」という意向を読みとる。すなわち、衛生局は医療事故については警察への届出を必ずしもしなくとも良いという見解であると解釈した。病院長：「じゃ、それでいきましょうか。しょうがないでしょう」出席者全員に対し、それまでの方針を変更してとりあえず警察への届出をしないまま、遺族の承諾を得たうえで病理解剖を行う方針で臨むことを了承させ、対策会議は散会。11:50院長室において遺族と面談。病院長：「実はこれまで病死としてお話してきたのですが、看護師が薬を間違えて投与した事故の可能性があります」遺族：「間違いの可能性は高いのですか」病院長：「今は調査中としかいえない。病院が信用できないというのであれば、監察医務院やほかの病院で解剖してもらうという方法もありますが、どうしますか」決定的な確証はまだないのに、遺族に薬剤取り違えの可能性を伝えてくれたものと解釈して、ある意味では病院側が公平で誠実な対応をしてくれているものと受け止め、病院の医師らを信用できないというまでの気持ちはなかったため、遺族は当該病院で病理解剖することを承諾した。病院長：「改めて遺族に薬の取り違えの可能性を伝えたうえで、病院で病理解剖をすることの承諾を頂きました」衛生局：「病院自ら警察に届けると、ひいては職員を売ることになりますよね」病院長：「そうですよね」病理解剖：外表所見で右手根部に静脈ラインの痕があり、右手前腕の数本の皮静脈がその走行に沿って幅5～6mm前後の赤褐色の皮膚斑としてくっきりみえ、前腕、手背、上腕下部に及んでいるのが視認された。この赤色色素沈着は静脈注射による変化で、劇物を入れた時にできたものと判断し、解剖を担当した病理学の大学助教授（法医学の経験あり）は、警察または監察医務院に連絡することを提案した。ところが、病院長から「警察に届けなくても大丈夫です」という回答を得たので、病院幹部が監察医務院に問い合わせた結果、監察医務院のほうから後は面倒をみるから法医学に準じた解剖をやってくれとの趣旨の回答があったものと理解した。解剖の結果、右手前腕静脈血栓症および急性肺血栓塞栓のほか、遺体の血液がサラサラしていること（溶血状態：薬物が体内に入った可能性を示唆）が判明し、心筋梗塞や動脈解離症などを疑う所見はなく、病院長へポラロイド写真を持参して、右腕の血管から薬物が入った模様であること、90％以上の確率で事故死、それも薬物の誤注射によって死亡したことはほとんど間違いないと報告病院長は遺族へ、「肉眼的には心臓、脳などの主要臓器に異常が認められなかったこと、薬の取り違えの可能性が高くなったこと、今後は保存している血液、臓器などの残留薬物検査などの方法で必ず死因を究明すること」を伝えた。2月20日遺族の自宅を訪問し、それまでの経過、異常所見としては右上肢の血管走行に沿った異常着色を認めたこと、ヘパ生とヒビグルとを取り違えたため薬物ショックを起こした可能性が一層強まったといえることなどを報告。これに対し遺族は、事故であることを認めるように要求し、病院のほうから警察に届け出ないのであれば「自分で届け出る」と主張。それを受けて病院関係者と話し合った結果、医療事故を警察に届け出ることを決定した。2月22日衛生局長と面談して医療事故を警察に届け出る旨を報告。病院から誤投薬という過失があったことをはじめから認めるかたちでの届出ではなく、むしろ死因を特定して欲しいという相談を警察に対して行うかたちでの届出をするように指示を受け、所轄警察署に届け出た。3月5日組織学的検査の結果が判明：前腕静脈内および両肺動脈内に多数の新鮮凝固血栓の存在が確認され、前腕の皮静脈内の新鮮血栓が両肺の急性血栓塞栓症を起こしたと考えられた。心臓の冠動脈硬化はごく軽度（内腔の狭窄率は25％以下）であり、組織学的に冠動脈血栓や心筋梗塞は認められず、そのほかの臓器にも死因を説明できるような病変なし3月11日主治医は診断書の交付を求められたが、死因の記載を病死にするのか中毒死にするのか悩み、病院長に記載方法について相談。病院長は「困りましたね」といって、副院長らと死亡診断書の死因をどのように記載するかを話し合った。この時点では血液鑑定結果が出ていなかったので、死因の記載を「病死」としてもまったくの間違いとはいえず、むしろ入院患者の死因を不詳の死とするのはおかしいなどとの発言もあった。副院長の「病名がついているので病死でもいいんじゃないですか」とのコメントを受けて、病院長は「そういうことにしましょう」と決定。主治医は死亡診断書に、死因の種類「病死および自然死」、直接の死因「急性肺血栓塞栓症」、合併症欄に「関節リウマチ」などと記載した。これをみた病理医は、「死亡の種類」が病死とされていたため、病院長に「この病死はまずいんじゃないですか」と意見を述べたが、病院長は「昨日みんなで相談して決めたことだからこれでいいです」と答え、遺族からクレームがついたら「現時点での証明であることを説明するように」と指示した。5月31日血液からヒビグルに由来すると考えられる物質（クロルヘキシジン）がかなりの高濃度で検出されたという鑑定結果がでた。当事者の主張患者側（原告）の主張1.死亡自体に関する義務違反抗菌薬点滴終了後、点滴ライン内にヘパ生を注入するべきであったのに、誤って消毒液ヒビグルを注入されることにより死亡したものであるが、担当看護師は薬剤の準備に当たってその内容を取り違えたうえに、点滴後の処置に当たり投与する薬剤の確認を怠ったことは、看護師としての基本的注意義務に違反した結果であるさらに病院組織としても、薬剤の専門家でない看護師に調剤行為を行わせていたため、当該薬剤に応じた扱いを怠る可能性があった複数の人間が薬剤の準備から投与までの作業を分担して行っていたため、自分が担当する前後の作業内容をよく把握しないまま自分の作業を行う危険があった薬剤容器への記入方法が統一されていなかったため、注射器にメモ紙を貼り付けることにより充てんされている薬剤を表示しようとしたが、メモ紙を間違えて貼り付けることにより間違った薬剤を表示してしまう危険があったヒビグルとヘパ生の計量に、同形状の注射器を計量器として使用していたため、注射器の外形上からは内容物の区別がつかず取り違えを防ぐことができない態勢がとられていた消毒薬と点滴液用の注射器を同じ処置台の上で同時に準備したうえ、患者ごとに個別のトレーを用意し、薬札を付けるなどしなかったため、薬剤の取り違えを防げなかったという諸事情が存在し、このような事故を誘発する危険な態勢を除去するシステムが構築されなかったために、看護師らの注意義務違反を誘発し、医療事故を引き起こすことになった2.死亡後の行為に関する義務違反医師法21条の異状死体届出義務により、刑事司法の手続上で医療事故の原因や責任が明らかにされるので、医療事故による患者死亡の原因究明の端緒として機能する場面がある。そのため診療上の事故によって患者が死亡した可能性のある場合には、当該病院で病理解剖をするのではなく、所轄警察に届け出ることが、診療契約の当事者である患者またはその遺族に対する原因究明義務として課される。本件はそもそも医療事故である可能性が明白であったから、病理解剖は許されず、警察に届け出たうえで司法解剖が行われるべきであった。医療事故について病院としての対応方針を決定づける立場にあった病院長は、対策会議終了後ただちに警察へ届け出る義務があったそれにもかかわらず病院長は、医療事故を警察に届け出る方針にいったん決定したにもかかわらず、「院長が警察に届けるとは何事だ」、「職員を売ることはできませんね」との衛生局の意向を受けて、遺族に誤投薬の可能性を説明したうえで病理解剖の承諾をとる方針に転換した。そして、病理解剖を担当した医師らからポラロイド写真や具体的事情を示されたうえで、誤投薬の事実はほとんど間違いがないとの報告を受けても、医療事故を警察に届け出なかった。対策会議の時点で、事故死の無視し得ない可能性の認識はおろか、事故死の原因が誤投薬である可能性が高い旨の認識を有しており、病理解剖の結果の報告を受けた以降は、事故死の原因が誤投薬であることはほぼ確実であるとの認識に達していた。したがって病院長には原因究明義務違反行為につき確定的故意が認められる主治医については、死亡後に死体検案し、医師法21条の届出義務があるうえに、主体的に原因を究明すべきであった。それにもかかわらず医療事故の可能性を示唆する形跡を残さないために、平成11年2月22日に至るまで死亡を警察に届け出なかった。カルテにも事故の可能性を示唆する形跡を残さないため、看護師が誤投薬の可能性を申告しているという重要な事実を記載しなかった。そして、診療中の患者が死亡した場合には医師法21条の届出義務がないとの考え方があったこと、遺族が病理解剖に承諾したら警察に届け出る必要はないとの考えのもと、原告ら遺族に事故の可能性を告げず、夫から薬物性ショックの可能性について問われても、一般論としてその可能性もある旨の返答をするにとどめたうえで、原告ら遺族から病理解剖の承諾書をとった。看護師の誤投薬の可能性について報告を受けた一方で、病死したとの説を支持するさしたる根拠はなかったにもかかわらず、対策会議においてことさら病死説を唱えたことから、可能な限り医療事故の可能性を打ち消そうとしていた3.死亡診断書について死亡直後の平成11年2月11日付け死亡診断書には死因を「不詳の死」と記載したが、誤投薬の事実が明らかになりつつあった以上、新たに作成する死亡診断書の死因は「外因死」と記載するか、前回同様不詳の死と記載すべきであった。ところが、平成11年3月11日に依頼された死亡診断書には、主治医、病院長、副院長と相談のうえで、死亡の種類欄に「病死および自然死」と虚偽の記載をすることで合意し、誤投薬の事実を原告ら遺族に伝えず、死亡診断書に医療機関の都合の良いように変更した虚偽の事実を記載した病院側（被告）の主張主治医の主張1.死亡後の行為に関する義務違反患者が死亡した場合には遺族に対し死亡の経過を説明すれば十分であり、死因解明を希望するか、希望するならどのような手段をとるかは遺族が任意に決めることであって、医療機関に死因解明に必要な措置を提案する法的義務は存しない。また、医療機関が医療事故を警察に届け出たとしても、捜査は犯罪の嫌疑を明らかにするためになされるものであり、遺族に対して死亡原因を究明するためのものではないから、医療機関の警察に対する医療事故届出義務を根拠に、遺族への説明義務を導き出すことはできないさらに、医療機関に警察への届出義務を課すのは、不利益なことを自らなすように法的に強制することであり、憲法が黙秘権を保障した趣旨に抵触するおそれがあることに加えて、人間の自然の情に反するものであって、同義務を課すとかえって事故防止のための情報の収集を阻害しかねない。仮に医療機関が、遺族に対する関係で医療事故を警察に届け出るとの法的義務と負うとしても、病院長は平成11年2月12日の昼前頃に遺族に対し、死亡原因としては心疾患などの疑いがある一方で、薬の取り違えの可能性もあること、死亡原因究明のために病院で病理解剖させて欲しいこと、もし遺族の側で病院が信用できないというのであれば警察に連絡したうえで監察医務院などで解剖を行う方法もあることを説明したうえで、遺族の承諾を得て病理解剖を実施し、臓器や血液を保存し、できる限り真相を究明することを目指して臓器および血液の組織学的検査や残留薬物検査を行うように病院職員らに指示した2.死亡診断書厚生労働省の講習会では、不詳の死は白骨死体の場合に限るという意見を聞いていたし、さらに不詳の死では保険金がおりないのではないかという心配や、血液の残留薬物検査などの警察の捜査の結果が出ておらず、事故死とも書けないと考えた。そして、最終的には、病理解剖で急性肺血栓塞栓症と診断されていたため、現段階では「病死および自然死」と記載するという方向で良いのではないかという意見に落ち着いたことに基づき、病院長の立場で主治医へその旨助言したにすぎない。診断書の作成は主治医の全権に属するから、院長の助言は単なる参考意見である主治医の主張1.死亡後の行為に関する義務違反医療事故が発生した場合には、医療現場は混乱し、医師または看護師のひとりが組織体と無関係に対応ないし行動すべきではなく、医療現場全体が組織として対応することが重要であって、警察への届出も病院長がすべきものである。本件医療事故は、病院という組織体が一体としてすべての対応をすることとなったので、具体的には警察への届出も病院長がすべきであった2.死亡診断書死亡診断書記載は、病院長らとの協議の結果指示を受けて記載したものであり、主治医は事実の隠ぺいなどを考えたわけではない。せめて遺族らによる保険金請求手続がスムーズに進むほうが良いと思って、死因の種類を「病死および自然死」と記載した裁判所の判断死亡自体に関する義務違反ヘパ生入りの注射器には「ヘパ生」と黒色マジックで記載されていたにもかかわらず、2本の注射器のうち、ヘパ生入り注射器における「ヘパ生」との記載を確認することなく、ヒビグル入り注射器であると誤信し、他方、もう1本のヒビグル入り注射器には「ヘパ生」との記載がないにもかかわらず、これをヘパ生入り注射器と誤信して病室に持参し、床頭台に置いたという注意義務違反が認められる。看護師は医師から投与を指示された薬剤を取り違えてはいけないという、いついかなる場合においても患者に対して怠ることを許されない義務があるにもかかわらず、きわめて初歩的な態様によってこの義務を怠ったものであるから、これは病院の看護および投薬システムに何らかの問題があったからこそ生じたものではなく、もっぱら看護師両名の個人的注意義務の懈怠によって生じたものである。死亡後の行為に関する義務違反診療契約の当事者である病院開設者としては、患者が死亡した場合には、具体的状況に応じて必要かつ可能な限度で死因を解明すべき義務があり、遺族から説明の求めがある以上、遺族に対し事案の具体的内容、保有する情報の内容などに応じて、死亡に至る事実経過や死因を説明すべき義務を、信義則上診療契約に付随する義務として負うと考えられる。病院長は対策会議の主催者であり、本件医療事故についての病院としての対応方針を決定するに当たり、大きな影響力を有していた。平成11年2月12日の対策会議において、看護師をはじめとする関係者から薬剤の取り違えの具体的可能性がある旨の話を聞き、いったんは医療事故を警察に届け出るとの方針に決めたにもかかわらず、衛生局の見解としては警察への届出を消極的に考えているものと解釈したうえで、方針を転換して本件医療事故を警察に届け出ないことに決定した。さらに同日病理解剖に協力した大学助教授から警察へ連絡することを提案されたにもかかわらず、これを受け入れずに病理解剖するよう指示し、右腕の静脈に沿った赤色色素沈着を撮影したポラロイド写真を示されたうえで薬物の誤注射によって死亡したことはほぼ間違いがないとの解剖の結果報告を受けたにもかかわらず、警察に届出をしないという判断を変えなかった。後日遺族から、病院のほうから警察に届け出ないのであれば自分で届け出るといわれ、ようやく2月22日警察に届け出た。このような経過から、病院長は解剖結果の報告を受けた段階で医療事故を警察に届け出なければならなくなったにもかかわらず、あえて同月22日まで届出をせず、死因解明義務を果たしたとはいえない。医師法21条が異状死体について届出義務を課していることからすれば、法は犯罪の疑いがある場合には、当該医療従事者が自ら死因を解明するのではなく、警察に死因の解明をゆだねるのが適切である。ここにいう警察への届出とは、「異状死体があったことの届出」に過ぎず、それ以上の報告が求められるものではないから、憲法38条1項において黙秘権が保障されている趣旨に抵触するとはいえない。主治医は死体を検案し、医師法21条の届出義務を負っていたのであるから、主体的に死因解明および説明義務を履行すべき立場にあった。看護師が薬剤を間違えて注入したかもしれないといっていることを知らされたうえ、症状が急変するような疾患などの心当たりがまったくなく、さらに死亡翌日に行われた病理解剖で死体の右腕の静脈に沿って赤い色素沈着がある異状を認めたのであるから、警察へ届け出る必要があった。ところが、漫然と病院の方針に従い、自ら警察へ届け出なかったのは死因解明義務違反にあたる。東京都原告（遺族）側、1億4,410万円の請求に対し、5,988万円の判決病院長原告（遺族）側、600万円の請求に対し、80万円の判決主治医原告（遺族）側、360万円の請求に対し、40万円の判決病院長平成15年5月19日東京高等裁判所において、医師法違反、虚偽有印公文書作成および同行使罪につき、懲役1年および罰金2万円（執行猶予3年）。主治医医師法違反の罪で罰金2万円の略式命令。厚生労働省医道審議会から3ヵ月の医業停止処分。担当看護師業務上過失致死罪で禁固1年（執行猶予3年）考察この事件は、医療ミスとしてはきわめてエポックメイキングな「横浜市大患者取り違え事故」からわずか1ヵ月後に発生し、その後はご存知のように、マスコミの医療ミス報道がますます過熱するようになりました。事故の内容は、消毒薬を間違えて静脈注射したというとてもショッキングな出来事であり、この事件を契機として、医療現場には透明の注射器以外に「色つきシリンジ」が急速に普及し始め、内服薬をはじめとする誤注射の頻度はかなり減少しました。もう1つの大事な教訓は、患者へ輸血や注射薬を投与した直後に容態急変した場合、できる限り同じルートから補液や救急薬品を注入してはならないということです。このケースでは静脈内に留置した持続点滴針から、抗菌薬の静脈投与を行っていて、注射が終わると点滴ルート内をヘパ生で満たしていました。その状況でヘパ生とヒビグルを間違えて注入したのですが、当初体内に入ったのは約1mLで、残りの9mLは点滴ルート内に止まっていました。そして、患者の容態が急変し輸液が必要ということで、同じルートを用いてソルデム3Aを接続したため、点滴ルート内に残っていた約9mLのヒビグルがすべて体内へ移行してしまいました。合計10mLものヒビグルが注入された結果、前腕皮静脈内に血栓が生じ、さらに急性肺血栓塞栓症へ発展して短時間で死亡に至りました。もし、異物が静注されたかもしれないということが早期に報告されていれば、既存の点滴ルートはすぐさま抜針され、別の静脈ルートを確保していたと思います。そうしていれば、もしかすると救命の余地がわずかながらも残されていたかもしれません。その次に問題となるのが、普段の診療ではあまり意識することのない「異状死体」の取り扱いです。医師法第21条では、「医師は異状死体を検案した場合、24時間以内に所轄警察署に届け出なければならない」と規定され、これに違反すると2万円の罰金が科せられます。そもそもこの法律がつくられた背景には、多くの遺体が死因を解明されないままにされるという実情があり、異状死体の届け出を契機として、殺人事件をはじめとする犯罪捜査の端緒にしようという目的がありました。これに対し日本法医学会は、「病死と考えられても、DOA（到着時死亡）や死因を確定するのが困難な場合には異状死体として取り扱う」という見解を示し、「異状死体」の概念をかなり広げてしまいました。その結果、前述した医師の「異状死体届出義務」が広い概念の「異状死体」とセットで議論されるようになり、医師が「合併症」による死亡と思っても、家族が不幸な結果を受け入れられず医療ミスを疑えば、ただちに警察が医療現場に介入する可能性があるという事態になっています。ところが、警察には医療内容を詳細に評価する知識や能力はありませんので、いたずらに医療関係者が捜査対象となってしまいます。しかも、医療機関が「医師法第21条」に沿って異状死体の届出をしたと思っても、警察の側では刑法第211条「業務上過失致死」の疑いで捜査を開始する可能性があり、医師や看護師が不当に「犯人扱い」されることも考えられます。本件では、死亡直後から消毒薬の誤注射が疑われていたので、あとから振り返れば死亡から24時間以内に異状死体として届け出なければならないケースでした。ところが、病院内の調整や都の衛生局との関係から届出をめぐって明確な方針が決まらず、死亡から11日後の通報となりました。それも、「病院が警察へ届けないのならば遺族が届ける」ということで、ようやく重い腰を上げたので、遺族の不信感は相当大きなものだったと思います。ところが、医師の側からみれば、消毒薬の誤注入が早い段階から疑われて当初は警察へ届けるつもりだったのに、死因を確定することはできなかったし、「病院自ら警察に届けると、ひいては職員を売ることになる」という心配から、病院幹部職員のコンセンサスとして届出を躊躇してしまったのも十分に理解できることです。また、これまでみたこともない異例の事故であっただけに、病院長、衛生局、主治医などの意見が錯綜し、警察署への届出のみならず死亡診断書の記載内容も不適切となってしまいました。さらに裁判過程でも、病院長は「届出義務は主治医に責任があり病院長はアドバイスしただけ」と主張する一方で、主治医は「病院長の方針に従っただけ」と発言するなど、身内同士の言い合いにまでなっています。そもそもこのケースは看護師による単純ミスであり、判決でも病院組織としての問題ではなく、看護師個人の問題を重視しました。つまり、行政処分を受けた病院長や主治医には明らかな医療ミスといえるほどの医療行為はまったくなかったと思います。問題とされた警察への届出についても、別に悪意があったために遅くなった訳ではなく、その間にも衛生局の職員と綿密な打ち合わせを行っていたし、大勢での意思決定であったといってもよいでしょう。それなのに、医師法第21条違反ということで病院長には実刑判決、主治医には3ヵ月もの医業停止処分が下ったのですから、こんな理不尽な結末はないといっても過言ではありません。もしこの事件の当事者となった場合には、おそらくほとんどの医師が同様の処罰を受けた可能性が高いと思います。なお、現状でも異状死体届出については混沌としているのに、日本外科学会から出された異状死体のガイドラインがさらに波紋を広げてしまいました。このガイドラインは、「重大な過失で障害が発生すれば届け出ること」を前提とし、「患者に同意を得た合併症であれば医師法第21条の対象外である」という内容です。これはよく考えると、外科学会のいうとおりに死亡直後は患者の同意を得て異状死体を届け出ず、24時間経過したあとの検証で実は合併症ではなかったというような症例は、事後的に医師法第21条違反として処罰される余地が残ることになってしまいます。さらに、異状死体届出の対象者は本来「死体検案医」であったのに、医師の高い倫理性を理由に「診療を行った医師自身」と別の基準も作ってしまいました。このため、ますます警察介入の範囲を拡大してしまうことになり、当初外科学会が想定した意図とは異なる方向へ進むことになりました。やはりここで重要なのは、少々極論となってしまうかもしれませんが、異状死体、あるいは患者の急死に際しては、一歩間違えると警察署への届出をめぐって「刑事事件」に発展しかねないので、自らの医師免許をかけるつもりで、対応を心がけなければならないということだと思います。だからといって、病院内の急死をすべて警察に届けるということではありません。なかには事前に予想された合併症で亡くなるようなケースも数多くありますし、医師の医療行為とはまったく関係なく死亡するような重篤例もあります。法律の知識に明るくないわれわれ医師にとって、警察へ届けるということは「自首する」と同じことだと思いがちですが、実際の運用場面ではけっしてそうではありません。ましてや、本件で問題となったように「警察へ届け出るのは職員を売ること」と短絡すべきものでもないと思います。この場合の明確な届出基準を提示するのは難しいと思いますが、本件のような消毒薬の誤注入など、争いようのない医療過誤の場合には必ず届出するべきでしょう。問題なのは、家族が急死という事実を受け入れがたい場合や、医師の立場で死因をはっきりと特定できない症例だと思います。そのような時には、「警察の見解を聞く」という考え方で所轄警察署に一報だけ入れておく、ということでも対応可能な場合があります。そうすると警察から「事件性はありますか」と質問されるようですから、医療行為に問題がないと考えられる時には「事件性はないと思います」と回答すると、警察のほうもむやみな介入はしないのが一般的なようです。そして、警察へ連絡を入れておいたこと（連絡した時間、医師の氏名、相手の警察官の氏名、連絡内容など）をカルテに記載しておくことによって、少なくとも医師法第21条の問題はクリアできるようにも思います。ただし、都道府県によっては対応が異なる場合がありますので、できれば病院内でどのようにするのかあらかじめ話し合っておく必要があるでしょう（たとえば東京都23区内の場合には、病院から警察へ異状死体の届出があると、必ず警部補以上の担当者が検視を行うと同時に、監察医務院の医師が死体検案に立ち会うという内規があるようです）。また、数々のストーカー事件などで初動捜査が遅れ、世論の非難を浴びたという苦い反省から、患者の遺族から告訴、告発があった場合には、警察は必ず捜査に着手するようです。この場合は刑法211条（業務上過失致死）を念頭においた捜査ですので、告訴・告発という最悪のかたちにならないように、医師からの事後説明をおろそかにせず、患者家族とのコミュニケーションを十分にはかる必要があると思います。整形外科

　英国・UCL Institute of NeurologyのPhilip N. Patsalos氏らは、1989年以降に臨床導入された16種の新規の抗てんかん薬について、製剤間の薬物動態学的および薬力学的な相互作用に関するレビューを行った。てんかん患者の治療は生涯にわたることが多く、また複数の抗てんかん薬が処方されているのが一般的である。そのため相互作用がとくに重要になるが、今回のレビューでは、より新しい抗てんかん薬では相互作用が少ないことなどが明らかにされた。Clinical Pharmacokinetics誌2013年11月号の掲載報告。　本レビューの対象となった16種の抗てんかん薬は、レベチラセタム（イーケプラ）、ガバペンチン（ガバペン）、ラモトリギン（ラミクタール）、ルフィナミド（イノベロン）、スチリペントール（ディアコミット）、トピラマート（トピナ）、ゾニサミド（エクセグラン、エクセミド）、プレガバリン（本疾患には国内未承認）、エスリカルバゼピン酢酸塩、フェルバメート、ラコサミド、オクスカルバゼピン、ペランパネル、レチガビン、チアガビン、ビガバトリン（以上、国内未承認）であった。研究グループは、特定の相互作用の臨床的重要性の可能性について、わかりやすく相互作用試験の詳細を述べた。　主な知見は以下のとおり。・薬力学的相互作用は、主として相乗作用の副作用に関するものであったが、主な薬物動態学的相互作用は、肝酵素誘導または阻害に関するものであった。ただし、相乗作用の抗けいれんの例も存在した。・全体として、新しい抗てんかん薬は相互作用が少ないようであった。理由は大半が、腎に排出され肝代謝はされず（例：ガバペンチン、ラコサミド、レベチラセタム、トピラマート、ビガバトリン）、ほとんどが肝代謝誘導や阻害をしない（または最小限である）ためであった。・抗てんかん薬間の薬物動態学的相互作用については、総計139の詳述があった。・ガバペンチン、ラコサミド、チアガビン、ビガバトリン、ゾニサミドは、薬物動態学的相互作用が最も少なかった（5例未満）。・一方、多かったのは、ラモトリギン（17例）、フェルバメート（15例）、オクスカルバゼピン（14例）、ルフィナミド（13例）であった。・現時点では、フェルバメート、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、ペランパネル、プレガバリン、レチガビン、ルフィナミド、スチリペントール、ゾニサミドは、あらゆる薬力学的相互作用が認められていなかった。関連医療ニュース 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は？ 検証！向精神薬とワルファリンの相互作用 抗精神病薬アリピプラゾール併用による相互作用は？

　プライマリ経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行患者に対するビバリルジン（国内未承認）の投与について、搬送中からの投与のベネフィットをヘパリン＋GP IIb/IIIa阻害薬と比較検討した無作為化試験の結果、ビバリルジン単独群のほうが重大出血を有意に抑制し30日時点の臨床アウトカムを改善することが示された。急性ステント血栓症の発生は有意に高かった。フランス・ビシャ・クロード・ベルナール病院のPhilippe Gabriel Steg氏らEUROMAX研究グループが検討を行い報告したもので、NEJM誌オンライン版2013年10月30日号で発表された。同患者に対してビバリルジンが、ヘパリン＋GP IIb/IIIa阻害薬よりもアウトカム（出血と死亡）の改善に優れることは先行研究で示されていたが、搬送中からの投与については明らかではなかった。プライマリPCIを受ける搬送中の2,218例をビバリルジンと対照群に無作為化　EUROMAX（European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography）試験は、プライマリPCIを受ける患者に対するビバリルジン投与のベネフィットが、GP IIb/IIIa阻害薬や新規のP2Y12阻害薬の投与、橈骨動脈アクセスといった現状行われている入院前処置の選択肢と比べても不変であるかを評価することを目的とした国際無作為化オープンラベル試験であった。2010年3月10日～2013年6月20日の間に9ヵ国65施設から被験者2,218例が登録され、無作為にビバリルジン単独群（1,102例）または対照群（1,116例）に割り付けられた。被験者は、プライマリPCIを受けるため搬送中だったST上昇型心筋梗塞（STEMI）で、対照群には非分画または低分子量ヘパリン＋GP IIb/IIIa阻害薬が投与された。試験薬の投与から冠動脈造影までの時間中央値は50分だった。　主要アウトカムは、30日時点の死亡または重大出血［冠動脈バイパス移植術（CABG）と非関連］の複合で、主な副次アウトカムは、死亡、再梗塞、CABG非関連の重大出血の複合であった。ビバリルジン群の相対リスク、主要アウトカム0.60、重大出血は0.43　結果、ビバリルジンは対照介入と比較して、主要アウトカムのリスクを有意に抑制した（5.1％対8.5％、相対リスク[RR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.43～0.82、p＝0.001）。また、副次アウトカムのリスクも有意に抑制した（6.6％対9.2％、RR：0.72、95％CI：0.54～0.96、p＝0.02）。　アウトカムを個別にみると、重大出血（CABG非関連）は有意に抑制した（2.6％対6.0％、RR：0.43、95％CI：0.28～0.66、p＜0.001）が、死亡については抑制はしたものの有意差は示されず（2.9％対3.1％、同：0.96、0.60～1.54、p＝0.86）、再梗塞については有意差は示されなかったが増大した（1.7％対0.9％、同：1.93、0.90～4.14、p＝0.08）。　ステント血栓症については有意な増大がみられ（1.6％対0.5％、同：2.89、1.14～7.29、p＝0.02）、とくに24時間以内の発生リスクが高かった（RR：6.11、95％CI：1.37～27.24、p＝0.007）。　これらの結果は、サブグループ（プライマリPCIを受けた患者）解析においても変わらなかった。

　ステープラーによる皮膚縫合は消化器外科での開腹手術後に広く行われている反面、もうひとつの手段である真皮縫合の潜在的な利点については評価されていない。「大阪大学消化器外科共同研究会リスクマネジメント分科会」の辻仲 利政氏らは、真皮縫合とステープラー使用時の手術部位感染、肥厚性瘢痕などの創合併症の頻度を評価し報告した。Lancet誌2013年9月28日号に掲載。消化管開腹手術後の創合併症と肥厚性瘢痕発症率を比較　本研究はオープンラベル多施設ランダム化比較試験として、24施設が参加して行われた。適応基準は、20歳以上、臓器機能異常なし、上部消化管または下部消化管の開腹外科手術を施行された患者。手術前に真皮縫合とステープラー群に1:1で割り付けられた。主要アウトカムは手術後30日以内の創合併症発症率、副次アウトカムは術後6ヵ月以内の肥厚性瘢痕発症率とした。全体の発症は有意差なしも、上部・下部で発症に差　1,072例が主要アウトカムの、1,058例が副次アウトカムの評価対象となった。真皮縫合群とステープラー群はそれぞれ558例(上部消化管382例、下部消化管176例)、514例(上部消化管413例、下部消化管101例)であった。　主要評価項目である創合併症発症率は真皮縫合群で8.4％、ステープラー群では11.5％と、全体としては有意な差は確認できなかった（オッズ比：0.709、95％CI：0.474～1.062、p＝0.12）。しかしながら探索的データ解析によると、創合併症発症率は下部消化管においては真皮縫合群で有意に少なかった（真皮縫合群10.2％、ステープラー群19.8％、オッズ比：0.463、95％CI：0.217～0.978、p＝0.0301）。　内訳をみると、表層手術部位感染については、下部消化管において真皮縫合群で有意に少なかった（真皮縫合群7.4％、ステープラー群15.8％、オッズ比：0.425、95％CI：0.179～0.992、p＝0.0399）。表層手術部位感染以外の創合併症発症率については、全体では真皮縫合群で有意に少なく（真皮縫合群2.0％、ステープラー群4.5％、オッズ比：0.435、95％CI：0.189～0.940、p＝0.0238）、上部消化管においても真皮縫合群で有意に少ないという結果であった（真皮縫合群1.6％、ステープラー群4.6％、オッズ比：0.331、95％CI：0.107～0.875、p＝0.0149）。　副次アウトカムである肥厚性瘢痕の発症率については、全体では真皮縫合群で有意に少なく（真皮縫合群16.7％、ステープラー群21.6％、オッズ比：0.726、95％CI：0.528～0.998、p＝0.0429）、上部消化管においても真皮縫合群で有意に少なかった（真皮縫合群17.3％、ステープラー群23.7％、オッズ比：0.672、95％CI：0.465～0.965、p＝0.0282）。　サブセット解析では、男性、下部消化管手術、手術時間220分以上、手術後の抗凝固療法施行において、真皮縫合群で創合併症リスクが減少していた。また、ほとんどのサブセットにおいて、真皮縫合群で創合併症の頻度が減少していることが証明された。

　変形性股関節症で人工股関節全置換術を受けた患者の術後90日死亡率は、8年間で半減（2003年0.56％から2011年0.29％）と大きく低下したことが示された。英国・ブリストル大学のLinda P Hunt氏らが、イングランドとウェールズのレジストリデータを、後ろ向きに解析し報告したもので、低下に寄与した因子についても分析を行い、術後アプローチ、機械的および薬物的な血栓予防処置、脊椎麻酔の4つを特定した。結果を踏まえて著者は「これらシンプルな臨床処置戦略を広く普及することで、それが要因となっている場合は、さらなる死亡率の低下が可能となるだろう」と述べている。Lancet誌2013年9月28日号掲載の報告より。術後90日以内の死亡率の変化を調べ、関与している因子を分析　人工股関節全置換術後の90日以内の死亡は、まれではあるが、研究グループは、患者・治療因子が原因になっている死亡例についてはさらに回避できる可能性があるとして、近年、同手術に起因する死亡率が減少しているかを調べ、減少しているとしたらその要因は何かを明らかにすることを目的に本検討を行った。　イギリスとウェールズの関節レジストリデータから、2003年4月から2011年12月の人工股関節置換例のデータを入手し、全国死亡データベース、Hospital Episode Statisticsデータベースと結びつけ、各患者の死亡、社会人口統計学的特性、併存症を特定した。Kaplan-Meier法で術後90日以内の死亡を評価し、Cox比例ハザードモデルを用いて、患者・治療因子の影響を評価した。死亡率低下に寄与した4つの修正可能な臨床因子が明らかに　同期間中に40万9,096例が、変形性股関節症治療のためにプライマリな人工股関節置換を受けていた。　8年間で1,743例が、術後90日以内に死亡していたが、2003年の0.56％から2011年は0.29％と、大きく持続的に減少していた。その傾向は、年齢、性、併存症で補正後も変わらなかった。　補正モデルによって、死亡率低下と関連する修正可能な臨床因子がいくつか明らかになった。すなわち、「術後アプローチ」（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.73～0.92、p＝0.001）、「機械的血栓予防」（同：0.85、0.74～0.99、p＝0.036）、ヘパリンとアスピリンの併用またはヘパリン単独による「薬物的血栓予防」（同：0.79、0.66～0.93、p＝0.005）、「脊椎麻酔」（全身麻酔との比較によるHR：0.85、95％CI：0.74～0.97、p＝0.019）だった。　人工股関節のタイプは、死亡とは無関係であった。また、過体重は、死亡率が低いことと関連していた（HR：0.76、95％CI：0.62～0.92、p＝0.006）。

　効率的で質の高い医療に対して高い報酬を支払うというペイフォーパフォーマンス（P4P）プログラムについて、電子カルテ（electronic health records）を導入する小規模診療所（大半が医師1、2人のいわゆる一人医師診療所）でも適度に効果があることが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のNaomi S.Bardach氏らによる無作為化試験の結果で、通常ケアと比較してP4Pを導入した診療所のほうが心血管疾患治療のプロセスとアウトカムについて、わずかだが改善が認められたという。これまでP4Pの効果に関する評価は、大部分が大規模なグループ診療所を対象としたもので、米国人の大半が治療を受けている小規模診療所については明らかでなかった。また、慢性疾患の管理に関して電子カルテとP4Pを導入した同診療所をサポートするかも検証されていなかった。JAMA誌2013年9月11日号掲載の報告より。特別報酬とベンチマークテストを課す施設と四半期報告のみの施設に無作為化し検証　試験は2009年4月～2010年3月の間、ニューヨークの小規模診療所（医師10人未満）を対象としたクラスター無作為化試験であった。参加施設には、市のプログラムと、同一の電子カルテソフト（診療方針の決定、患者レジストリ機能を有する）、および技術的アシストを行う質改善スペシャリストが提供された。　研究グループは、参加施設を介入群（特別報酬と四半期報告に基づくベンチマークテストを受ける）と対照群（四半期ごとの報告のみ）に無作為化した。　報酬は、パフォーマンスの適格基準に達した患者ごとに支払われたが、共存症を有するメディケイド被保険者、または無保険者にはより高額の報酬が支払われた（最大200ドル／患者、10万ドル／診療所）。　主要評価項目は、パフォーマンス改善の違いの比較で、試験開始時と終了時の比較、また対照群と介入群の比較をアスピリンまたは抗血栓薬の処方、血圧コントロール、脂質コントロール、禁煙介入について行った。P4Pにより抗血栓薬処方、血圧コントロール、禁煙介入が改善　参加施設（各群42施設）のベースラインでの特性は類似していた。介入群の平均患者数は4,592人（中央値2,500人）、対照群は3,042人（同2,000人）であった。　介入群は、抗血栓薬処方率の補正後絶対的改善が認められた（12.0％対6.1％、格差：6.0％、95％信頼区間[CI]：2.2～9.7％、相互作用p＝0.001）。　また、血圧コントロールについても改善がみられた。共存症なし例で9.7％対4.3％（格差：5.5％、95％CI：1.6～9.3％、相互作用p＝0.01）、糖尿病あり例9.0％対1.2％（同：7.8％、3.2～12.4％、p＝0.007）、糖尿病または虚血性疾患あり例9.5％対1.7％（同：7.8％、3.0～12.6％、p＝0.01）であった。また禁煙介入でも改善がみられた（12.4％対7.7％、同：4.7％、－0.3～9.6％、p＝0.02）。　介入群は、メディケイド被保険者または無保険者に関する指標についても、脂質コントロールを除いて、パフォーマンスが、統計的有意差はなかったが良好であった。　結果を踏まえて著者は、「電子カルテ導入の小規模診療所において、P4Pプログラムは通常ケアと比較して、心血管疾患治療のプロセスとアウトカムをわずかであるが改善した。大半のP4Pプログラムは1年以上続けることを目的とするものなので、今回明らかになった効果が時間とともに増減するかについて、さらなる研究が必要である」とまとめている。

　近年発売された抗凝固薬と抗血小板薬は、プラセボや経過観察と比較して静脈血栓症（VTE）の二次予防効果が認められることが、カナダ・オタワ大学のLana A Castellucci氏らによる、12試験・被験者総数1万例超のシステマティックレビューとメタ解析の結果、明らかになった。同解析において効果が最も高かったのは標準補正用量ビタミンK拮抗薬だったが、一方で重大出血リスクも最も高かった。また、効果が最も低かったのはアセチルサリチル酸であったという。これまで抗凝固薬・抗血小板薬の静脈血栓症二次予防効果については、意見が分かれていた。BMJ誌オンライン版2013年8月30日号掲載の報告より。抗凝固薬4種と抗血小板薬1種の無作為化試験をメタ解析　研究グループはMedline、Embase、Cochrane Register of Controlled Trialsなどをデータソースに、抗凝固薬のダビガトラン（商品名：プラザキサ）、リバーロキサバン（同：イグザレルト）、アピキサバン（同：エリキュース）、ビタミンK拮抗薬（ワルファリン）と、抗血小板薬のアセチルサリチル酸（アスピリン）の、VTEの二次予防効果に関する試験（プラセボか経過観察で比較検討）を検索した。そのうち、採択基準を満たした12の無作為化比較試験について解析を行った。　主要アウトカムは、VTEの再発と重大出血の発生とした。　試験全体で、有効性の評価に関わる被験者総数は1万1,999例、安全性の評価では1万2,167例のデータが解析に組み込まれた。すべての抗凝固薬群と抗血小板薬群でVTEの再発リスクが減少　解析の結果、プラセボ群または経過観察群と比較して、すべての抗凝固薬群と抗血小板薬群においてVTEの再発リスク減少が認められた。　プラセボ群や経過観察群に比べ、同リスク減少が最大だったのは、標準補正用量（目標国際標準化比[INR]：2.0～3.0）のビタミンK拮抗薬だった（オッズ比[OR]：0.07、95％確信区間[CI]：0.03～0.15）。反対に同減少が最小だったのは、アセチルサリチル酸だった（同：0.65、0.39～1.03）。　また重大出血リスクも、標準補正用量ビタミンK拮抗薬が、プラセボ群・経過観察群に比べ高かった（OR：5.24、95％CI：1.78～18.25）。致死的VTEの再発はいずれもまれだった。　これらの結果を踏まえて著者は、「VTE二次予防について異なる治療戦略の有効性と安全性を評価する際は、VTE再発と重大出血イベントの割合を考慮すべきである。そして抗凝固薬治療を患者に適応する際は、患者個々のリスク因子、死亡症例、コスト、ライフスタイルの修正、検査モニタリングの負担、患者の価値観と選択なども考慮すべきである」とまとめている。

複数の新規経口抗凝固薬が静脈血栓塞栓症・心房細動の脳卒中予防におけるワルファリンに対する非劣性、優越性を示すランダム化試験を行なった。　HOKUSAIは江戸時代の葛飾北斎由来、試験されたEdoxabanは「江戸」キサバンで、日本の新薬開発力を世界に問う試験であった。　対象症例は静脈血栓および肺血栓塞栓症であった。急性期にはヘパリン治療を行い、その後ワルファリンに切り換えるか、エドキサバンに切り換えるかをランダム化して比較した。血栓イベント、出血イベントは両群ともに少ない。また、全体像としてみれば血栓イベントよりも出血イベントの方が多い。既に血栓イベントを起こした症例に限局しても患者集団全体への抗血栓介入への疑問を示唆する。　日本からは209例の症例が登録されているが、試験の中枢に寄与している日本人研究者は極めて少ない。経口抗Xa薬としてのスタートは欧州、米国企業に遅れたが、臨床研究は他国に依存しなくてはならなくても、プロダクトとしての薬剤の開発には日本に底力があることを示せることが期待される。

　経口第Xa因子阻害薬エドキサバン（商品名：リクシアナ）は、症候性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療において、有効性がワルファリンに非劣性で、安全性は優れていることが、オランダ・アムステルダム大学のHarry R Buller氏らが行ったHokusai-VTE試験で示された。VTEは、心筋梗塞や脳卒中後にみられる心血管疾患として3番目に頻度が高く、北米では年間70万人以上が罹患しているという。従来の標準治療は低分子量ヘパリン＋ビタミンK拮抗薬だが、ヘパリンの前投与の有無にかかわらず、新規経口抗凝固薬の有効性が確立されている。本研究は、2013年9月1日、アムステルダム市で開催された欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日付けのNEJM誌オンライン版に掲載された。最大1年投与の有用性を非劣性試験で評価　Hokusai-VTE試験は、ヘパリンを投与された急性VTE患者の治療において、エドキサバンのワルファリンに対する非劣性を評価する二重盲検無作為化試験。対象は、年齢18歳以上で、膝窩静脈、大腿静脈、腸骨静脈の急性症候性深部静脈血栓症（DVT）または急性症候性肺塞栓症（PE）の患者とした。　被験者は、非盲検下にエノキサパリンまたは未分画ヘパリンを5日以上投与された後、二重盲検、ダブルダミー下にエドキサバンまたはワルファリンを投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンの投与量は60mg/日とし、腎機能障害（Ccr：30～50mL/分）、低体重（≦60kg）、P糖蛋白阻害薬を併用している患者には30mg/日が投与された。投与期間は3～12ヵ月で、治験担当医が患者の臨床的特徴や意向に応じて決定した。　有効性の主要評価項目は症候性VTEの発症率、安全性の主要評価項目は大出血または臨床的に重大な出血の発症率であり、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値が1.5未満の場合に非劣性と判定することとした。重症PE患者ではVTE発症が48％低減　2010年1月～2012年10月までに日本を含む37ヵ国439施設から8,292例が登録され、エドキサバン群に4,143例、ワルファリン群には4,149例が割り付けられた。治療を受けなかった患者を除く、それぞれ4,118例（DVT 2,468例、PE 1,650例、平均年齢55.7歳、男性57.3％、体重≦60kg 12.7％、Ccr 30～50mL/分 6.5％）、4,122例（2,453例、1,669例、55.9歳、57.2％、12.6％、6.6％）がmodified intention-to-treat集団として解析の対象となった。　12ヵ月間の治療が施行されたのは40％であった。エドキサバン群の服薬遵守率は80％であり、ワルファリン群の治療域（INR：2.0～3.0）達成時間の割合は63.5％だった。　有効性の主要評価項目は、エドキサバン群が3.2％（130例）、ワルファリン群は3.5％（146例）で、HRは0.89、95％CIは0.70～1.13であり、非劣性マージンが満たされた（非劣性のp＜0.001）。安全性の主要評価項目は、エドキサバン群が8.5％（349例）、ワルファリン群は10.3％（423例）で、HRは0.81、95％CIは0.71～0.94と、有意な差が認められた（優越性のp＝0.004）。他の有害事象の発症率は両群で同等であった。　PE患者のうち938例が右室機能不全（NT-proBNP≧500pg/mL）と判定された。この重症PEのサブグループにおける主要評価項目の発症率はエドキサバン群が3.3％と、ワルファリン群の6.2％に比べ有意に低値であった（HR：0.52、95％CI：0.28～0.98）。　著者は、「重症PEを含むVTE患者に対し、ヘパリン投与後のエドキサバン1日1回経口投与は、有効性が標準治療に劣らず、出血が有意に少なかった」とまとめ、「本試験では、有効性の評価は治療期間の長さにかかわらず12ヵ月時に行われており、実臨床で予測されるアウトカムをよりよく理解できるデザインとなっている」と指摘している。

　人工心臓弁置換術を行った人に対し、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）投与はワルファリン（同：ワーファリンほか）投与に比べ、血栓塞栓症・出血イベントリスクが増大することが明らかになった。カナダ・マックマスター大学のJohn W. Eikelboom氏らがダビガトラン用量検証のための第2相臨床試験を行った結果、報告した。ダビガトランは心房細動患者においてワルファリンに代わる選択肢になることが示されている。NEJM誌オンライン版2013年9月1日号掲載の報告より。被験者を2対1に無作為化、ダビガトランとワルファリンをそれぞれ投与　研究グループは、3ヵ月以上前または7日以内に、大動脈弁または僧帽弁置換術を行った患者を対象に、ダビガトランの用量検証のための第2相臨床試験を行った。試験は10ヵ国39施設において被験者を無作為に2対1の割合で割り付け、ダビガトランとワルファリンをそれぞれ投与して行われた。　ダビガトラン投与量については、被験者の腎機能に応じて、初期投与量150、220、300mgを、いずれも1日2回投与した。また、ダビガトラン投与量について血中濃度が50ng/mL以上になるよう調整した。ワルファリン投与量については、国際標準化比（INR）を血栓塞栓症リスクに応じて2～3、2.5～3.5となるよう調整した。　主要エンドポイントは、ダビガトランのトラフ血漿中濃度だった。ダビガトラン群の血栓塞栓症・出血イベントリスクが増大　試験は、ダビガトラン群の血栓塞栓症と出血イベントが過剰に発生したことを受けて、被験者252例（ダビガトラン群168例、ワルファリン群84例）を登録後、早期中止となった。　解析の結果、ダビガトラン群のうち用量調整や投与中止が必要だった人は、162例中52例（32％）だった。虚血性または不特定の脳卒中の発生は、ダビガトラン群9例（5％）に対し、ワルファリン群ではなかった。　重大出血の発生は、ダビガトラン群7例（4％）に対し、ワルファリン群は2例（2％）だった（p＝0.48）。なお重大出血を呈した両群の患者全員に、心膜出血が認められた。あらゆる出血の発生は、ダビガトラン群45例（27％）、ワルファリン群10例（12％）だった（ハザード比：2.45、95％信頼区間：1.23～4.86、p＝0.01）。　これらの結果を踏まえて著者は、「ダビガトランは、人工心臓弁置換術を受けた患者において、血栓塞栓症予防に関する有効性がワルファリンと同様ではなく、また出血リスクを増大することが示された」と結論している。

　肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療において、マシテンタン（国内未承認）はイベント発生および死亡を有意に抑制することが、メキシコ・Ignacio Chavez国立心臓研究所のTomas Pulido氏らが行ったSERAPHIN試験で示された。現行のPAH治療薬（エンドセリン[ET]受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5[PDE5]阻害薬、プロスタサイクリンなど）は、運動耐容能を主要評価項目とする短期的な試験（12～16週）に基づいて臨床導入されているという。デュアルET受容体拮抗薬マシテンタンは、ET受容体拮抗薬ボセンタンの化学構造を改良して有効性と安全性を向上させた新規薬剤で、受容体結合時間の延長と組織透過性の増強を特徴とする。NEJM誌2013年8月29日号掲載の報告。長期投与の有用性を、イベント発生を指標に無作為化試験で評価　SERAPHIN試験は、症候性PAH患者の治療におけるマシテンタン長期投与の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢12歳以上で、特発性または遺伝性PAH、結合組織疾患関連PAH、先天性全身肺シャントに伴うPAH、薬物・毒物に起因するPAHであった。　被験者は、プラセボ、マシテンタン3mg、同10mgをそれぞれ1日1回経口投与する群のいずれかに無作為に割り付けられた。試験登録時に、PAH治療としてET受容体拮抗薬を除く経口薬または吸入薬を安定的に使用していた患者は、併用してよいこととした。　主要評価項目は、治療開始から複合エンドポイント［死亡、心房中隔裂開術、肺移植、プロスタノイド（静注または皮下投与）の開始、PAH増悪］の初回発生までの期間であった。既治療例、未治療例の双方に有効　2008年5月～2009年12月までに39ヵ国151施設から742例が登録され、プラセボ群に250例、マシテンタン 3mg群に250例、同10mg群に242例が割り付けられた。平均治療期間は、それぞれ85.3週、99.5週、103.9週であった。　ベースライン時の全体の平均年齢は45.6歳、女性76.5％、PAH診断後の期間2.7年、特発性PAH 55.0％、結合組織疾患関連PAH 30.5％、6分間歩行距離360m、PDE5阻害薬の使用61.4％、経口または吸入プロスタノイドの使用5.4％、抗凝固療法51.2％であった。　複合エンドポイントの発生率は、プラセボ群が46.4％、3mg群が38.0％、10mg群は31.4％であった。プラセボ群に対する3mg群のハザード比（HR）は0.70（97.5％信頼区間[CI]：0.52～0.96、p＝0.01）、10mg群のHRは0.55（97.5％CI：0.39～0.76、p＜0.001）であり、いずれも有意な差が認められた。複合エンドポイントのうち、PAH増悪の頻度が最も高かった（プラセボ群：37.2％、3mg群：28.8％、10mg群：24.4％）。　6ヵ月時の6分間歩行距離は、プラセボ群が平均9.4m短縮したのに対し、3mg群は7.4m（p＝0.01）、10mg群は12.5m（p＝0.008）有意に延長した。また、6ヵ月時のWHO機能分類はプラセボ群が平均13％改善したのに比べ、3mg群は20％（p＝0.04）、10mg群は22％（p＝0.006）有意に改善した。　有害事象の発症率はプラセボ群が96.4％、3mg群が96.0％、10mg群は94.6％で、重篤な有害事象の発症率はそれぞれ55.0％、52.0％、45.0％であった。マシテンタン群で頻度の高い有害事象として、頭痛、鼻咽頭炎、貧血が認められた。　著者は、「このイベント主導型試験では、マシテンタンによる長期的な治療はPAH患者のイベント発生および死亡を有意に抑制した」とまとめ、「マシテンタンの効果は、ベースライン時のPAH治療の有無にかかわらず認められた」としている。