患者アドヒアランスは単純に何かの実施率（この場合リハビリテーション実施率、服薬率）で評価できるものなのだろうか。まず少し理屈っぽくなってしまうが、コンプライアンス（compliance）とアドヒアランス（adherence）の違いを考えてみたいと思う。　コンプライアンスもアドヒアランスもいずれも規則や指示に従うことを意味するが、コンプライアンスが言われたことを守るという受け身の意味合いが強いのに対して、アドヒアランスは興味を持って積極的に参加しようという意味合いが強い言葉である。近年は医師・薬剤師に言われたことを守るだけでなく、患者自身が積極的に治療に参加することが重要視されるようになり、数年前までは服薬についていえば「服薬コンプライアンス」といわれていたものが、昨今は「服薬アドヒアランス」と呼ばれるように変わってきた。　この論文評をこのような議論から始めたことには理由がある。コンプライアンスという観点からは「患者は医療従事者に対して従順でなければならない」という患者像がつくられ、結果として服薬の場合でいえば「薬をきちんと飲まないのは患者が言うことを聞かないからだ」ということになり、すべて患者が悪いという認識になってしまう。しかし、実際には患者にも薬を飲めない、あるいは飲みたくないと思う種々の事情がある場合が多いのである。したがって患者の服薬指導に当たる場合、「患者が言うことを聞かない」という視点をまず外し、患者の持つさまざまな事情を共に考えるという姿勢が重要になってくる。服薬アドヒアランスの評価は単なる服用率だけではなく、1.服薬順守度：　薬を用法・用量どおりに正しく使用しているか？ つまりコンプライアンスだがこれに加え、2.医療従事者との協働性：　医療従事者と自分の思い・目標を共有できているか？3.知識・情報に対する積極性：　自分の薬に対する必要な情報を探したり、利用したりしているか？4.服薬の納得度：　薬の必要性について納得しているか？などの項目の評価が必要である。とくに心筋梗塞後の薬剤投与についてはこれから先もほぼ生涯にわたって服薬を続ける必要があるため、患者の理解・納得度が非常に重要になってくる。　リハビリテーションについても少しかたちを変えながらもまったく同様のことがいえる。つまり、リハビリテーションの実施率は確かに大きな指標ではあるが、それだけでは足りず、上記のような多面的な考察が必要とされるのである。　この研究には2つの不満が持たれる。第1はまさに上記の議論である。単なるリハビリテーション実施率や服薬率だけでアドヒアランスを評価してよいのかという問題である。冊子を送付したり、様子伺いの電話をすることが、どれだけ患者に寄り添って考えることになるかには疑問が残るからである。しかし、正直こうした患者への寄り添いというのは、言うはやすくして実際には大変難しい問題であることは評者自身十分に理解しており、著者らを責める資格はないと自覚している。　第2点は単純に効果についての疑問である。著者らは約半数の患者が12ヵ月後にはリハビリテーションも服薬も中止してしまうという現実を踏まえてこの研究をスタートさせたとしているが、達成率はリハビリテーションの完全介入例で37％、服薬で36.8％となっている。この数字は決して満足できる数字とはいえないだろう。一方のオッズ比で有意差が出たといわれても何を意味するのか説得力に欠けるといわなくてはならないと思う。この介入に効果がなかったとはいえないが、不十分であるといわなければならないのではないだろうか。コンプライアンスを超えたアドヒアランスの向上を目指しているのだとすれば、なおさらだろう。　とはいうものの、現在自分たちが行おうとしている介入にどの程度の効果があるかを、机上の議論ではなくリアルワールドで検定してみようという姿勢は高く評価されてよいと思う。本論文は冊子送付や電話連絡といった介入を行ったところ、リハビリテーション実施率では改善がみられたが服薬率では差がみられなかったといった、単純な読まれ方をされてはならない性格の論文であるのだと思う。より患者に寄り添った医療を行うためにはどうするべきか、共に考えてみようという姿勢が問い直されているのである。ただおそらく今回の結果をみて、（一応有意差は出たので論文化はできたが）これでは不十分だなと一番強く感じているのは、ほかならぬ著者ら自身なのではないだろうか。

　2020年6月、健康長寿教室テキスト第2版が国立長寿医療研究センターの老年学・社会科学研究センターのホームページ上に公開された。これは同施設のフレイル予防医学研究室（室長：佐竹 昭介氏）が手がけたもので、2014年に初版が発刊、6年ぶりの改訂となる。　健康長寿教室テキストは介護予防に役立てるためのパンフレットで、フレイル、サルコペニア、ロコモティブシンドローム（通称：ロコモ）に関する基本的概念に加え、実践編として「お口の体操」「運動」「フレイルや低栄養を予防するための食事の工夫やレシピ」などが掲載されている。このほかにも、最新の話題として、新型コロナなどによる外出制限時の対策にも応用できる内容が紹介されている。なお、健康長寿教室テキストは無料でダウンロードして使えるため、後期高齢者健康診査（いわゆるフレイルの健診）、スタッフ研修、敬老会の資料としても有用である。　健康長寿教室テキストの改訂にあたり荒井 秀典氏（国立長寿医療研究センター理事長）は、「当センターのみならず、国内外で明らかになった成果を取り入れ、お口の健康に関する内容を充実するとともに、よりわかりやすく健康的な食事のレシピや最新版の運動プログラムを含めた内容に一新した。高齢者では多くの病気を合併することが多いが、病気の適切な診断と治療を行うことはもとより､加齢とともに心身が衰えてくる『フレイル』の予防を行うことで、真の健康寿命の延伸をめざした全人的医療を行っている。病気の治療はどの医療機関でもできるが、本テキストに載っているようなフレイル予防を実践しているところはまだまだ少ないのが現状」とし、また、「新型コロナウイルス感染症の影響で外出を控えるようになり、地域での活動も制限され、『生活不活発』による身体機能の低下も懸念されている。本テキストをさまざまな現場で活用することにより､フレイルにならずにいつまでも元気で長生きしていただけることを祈念している」と述べている。＜健康長寿教室テキスト目次＞◆知識向上編第1章 健康寿命とフレイル第2章 フレイルに関連する状態◆実践編第3章 フレイルを予防するお口のお手入れ第4章 フレイルを予防する栄養第5章 フレイルを予防する運動第6章 フレイルを予防する生活第7章 老いと上手に付き合うために

　心筋梗塞発症後、2次予防のための心臓リハビリテーション実施と薬物療法について、患者に対してその重要性を示し実施と服薬を促す冊子の郵送と電話によるフォローアップを行うことで、心臓リハビリテーションの実施率は有意に増加したことが示された。一方で、服薬のアドヒアランスは増加しなかった。カナダ・Women's College HospitalのNoah M. Ivers氏らが2,632例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、著者は、「介入を強化することで服薬アドヒアランスが改善されるのかを調べること、また心臓リハビリテーションの実施と服薬アドヒアランスとの関連を調べることが必要である」と述べている。BMJ誌2020年6月10日号掲載の報告。MI歴のある患者に、冊子を定期的に郵送し電話でフォローアップ　研究グループは2015年9月～2016年5月にかけて、カナダ・オンタリオ州9ヵ所の心臓治療センターを通じて、アウトカム評価を盲検化した無作為化比較試験を行い、心筋梗塞を発症した2,632例を対象に、2次予防治療のアドヒアランスを改善する介入とその効果を検証した。　被験者を無作為に1対1対1の3群に分け、（1）従来の治療（通常ケア群876例）、（2）心筋梗塞歴のある患者やその家族と一緒に作成した、心筋梗塞後のリハビリテーションや長期の服薬アドヒアランスを促す冊子の5回にわたる郵送（冊子のみ介入群878例）、（3）同冊子の郵送と、郵送後の電話によるフォローアップ（完全介入群878例）をそれぞれ実施した。電話によるフォローアップでは、最初に自動応答システムで治療を順守していない患者を特定し、訓練を受けた医療者が必要に応じてフォローアップを行った。介入は、調整は中央で行ったが、配信は各病院から行われた。　主要アウトカムは2つで、心臓リハビリテーションの完了と、服薬のアドヒアランス。アドヒアランスは、2次予防のための4種の推奨薬（スタチン系薬、抗血小板薬、β遮断薬、アンジオテンシン系阻害薬）の服用状況について、0～4段階（0：過去7日間で服用しなかった推奨薬なし［0種］～4：同服用しなかった推奨薬はすべて［4種］）で測定・評価した。データは12ヵ月時点で、盲検化された評価者によって、患者の自己申告および医療管理データベースから集められた。リハビリテーション完了率、完全介入群37％に対し通常ケア群27％　被験者2,632例の平均年齢は66歳、男性は71％であった。　回答を得られた被験者における心臓リハビリテーションの完了率は、通常ケア群27％（643例中174例）、冊子のみ介入群32％（628例中200例）に対し、完全介入群は37％（531例中196例）だった（補正後オッズ比[OR]：1.55、95％信頼区間[CI]：1.18～2.03）。　一方で、服薬アドヒアランスは、通常ケア群、冊子のみ介入群、完全介入群でいずれも有意差はなかった。1年後の服薬アドヒアランスが0、1、2、3、4種の割合はそれぞれ、通常ケア群が12.2％、8.4％、13.1％、30.3％、36.1％、冊子のみ介入群は12.5％、6.8％、13.6％、30.2％、36.8％、完全介入群は11.7％、6.0％、14.4％、32.9％、35.0％で、冊子のみ介入群vs.通常ケア群のORは0.98（95％CI：0.81～1.19）、完全介入群vs.通常ケア群のORは0.99（0.82～1.20）だった。

　ヒドロキシクロロキンは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する有効な治療薬として期待され世界的に注目されていたが、リアルワールドで収集した観察データを用いた臨床研究の結果、酸素投与を要するCOVID-19肺炎入院患者へのヒドロキシクロロキン使用は、支持されないことを、フランス・パリ・エスト・クレテイユ大学のMatthieu Mahevas氏らが報告した。COVID-19による呼吸不全や死亡を予防する治療が緊急に必要とされる中、ヒドロキシクロロキンは、in vitroでCOVID-19の原因である新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対する抑制効果が報告され、小規模な臨床試験でも有効性が示唆されていた。BMJ誌2020年5月14日号掲載の報告。フランスの4施設におけるCOVID-19肺炎入院患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性を後ろ向きに解析　研究グループは、2020年3月12日～31日の期間に、フランスの3次医療施設4施設に入院したCOVID-19肺炎患者全例について電子カルテをスクリーニングし、18～80歳で酸素投与を必要とするが集中治療室（ICU）への入室は必要としないSARS-CoV-2感染が確認された肺炎患者を適格症例として、入院48時間以内にヒドロキシクロロキン600mg/日の投与を開始した患者（治療群）と、ヒドロキシクロロキンを投与せず標準治療を行った患者（対照群）に分け比較した。　主要評価項目は21日時点でのICU入室を伴わない生存率、副次評価項目は全生存期間、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を伴わない生存率、酸素投与からの離脱、自宅退院またはリハビリテーション施設への転院である（すべて21日時点）。解析は、逆確率重み付け法により交絡因子を調整した。ヒドロキシクロロキン治療群と対照群とで生存率に有意差なし　主要解析の対象集団は全体で181例、治療群が84例、対照群が89例であり、入院後48時間以降にヒドロキシクロロキンの投与を開始した8例も追加された。　主要評価項目である21日時のICU入室を伴わない生存率は、治療群76％、対照群75％であった（加重ハザード比[HR]：0.9、95％信頼区間[CI]：0.4～2.1）。また、21日時点の全生存率は治療群89％、対照群91％（加重HR：1.2、95％CI：0.4～3.3）、ARDSを伴わない生存率はそれぞれ69％、74％（加重HR：1.3、95％CI：0.7～2.6）、酸素投与から離脱した患者の割合は82％、76％（加重リスク比：1.1、95％CI：0.9～1.3）であった。　治療群の8例（10％）に、治療の中止を要する心電図異常が認められた。

　5月13日、中央社会保険医療協議会は、オンラインで総会を開催し、脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療用製品としてノバルティス ファーマ株式会社が3月19日に製造販売承認取得したオナセムノゲン アベパルボベク(商品名：ゾルゲンスマ点滴静注)の薬価につき1億6,707万7,222円とすることを了承した。薬価収載は5月20日に行われ、同日に発売された。　ゾルゲンスマは、SMAの根本原因である遺伝子の機能欠損を補う遺伝子補充療法で、1回の点滴静注で治療が完了する。SMAの概要とゾルゲンスマの特性　対象疾患となるSMAとは、脊髄前角細胞の変性・消失によって進行性に筋力低下と筋萎縮を呈する下位運動ニューロン病。常染色体劣性遺伝性の希少疾病であり、発症年齢と最高到達運動機能によってI～IV型の4タイプに分類される。とくにI型（乳児型）SMAは、重症かつ高頻度にみられ、0～6ヵ月で発症し、患児の90％以上が20ヵ月前に死亡または人工呼吸器による永続的な呼吸管理が必要な状態となる。そのほかII、IIIまたはIV型においても、病状の進行により歩行機能の喪失および筋力低下により、社会生活が困難となり、QOLを著しく低下させる。　特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は、平成30年度末、全国で858人（うち0～9歳は30人）と報告され、本症は遺伝性疾患による乳幼児の主な死亡原因となっている。　ゾルゲンスマは、SMAの原因遺伝子であるヒト運動神経細胞生存（Survival Motor Neuron: SMN）タンパク質をコードする遺伝子を組み込んだ、野生型のアデノ随伴ウイルス9型（AAV9）を利用した遺伝子治療用ベクター製品。静脈内に投与され、SMAの根本原因であるSMN1遺伝子の機能欠損を補い、運動ニューロンでSMNタンパク質を発現させ、運動ニューロンの変性・消失を防ぎ、神経および筋肉の機能を高め、筋萎縮を防ぐことで、SMA患者の生命予後および運動機能を改善することが期待されている。また、導入したSMN遺伝子は患者のゲノムDNAに組み込まれることなく、細胞の核内にエピソームとして留まり、運動ニューロンのような非分裂細胞に長期間安定して存在するように設計されている。ゾルゲンスマの概要一般名：オナセムノゲン アベパルボベク製品名：ゾルゲンスマ点滴静注効能・効果：脊髄性筋萎縮症（臨床所見は発現していないが、遺伝子検査により脊髄性筋萎縮症の発症が予測されるものも含む）ただし、抗AAV9抗体が陰性の患者に限る。用法・用量：通常、体重2.6kg以上の患者（2歳未満）には、1.1×1014ベクターゲノム（vg）/kgを60分かけて静脈内に単回投与する。本品の再投与はしないこと。薬価：1億6,707万7,222円承認取得日：2020年3月19日薬価収載日：2020年5月20日発売日：2020年5月20日主な患者数：年間の投与対象患者数は15～20人程度

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）で入院したメディケア受給者では、退院後3ヵ月以内の呼吸リハビリテーションの開始により、1年後の死亡リスクが低減することが、米国・マサチューセッツ大学のPeter K. Lindenauer氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年5月12日号に掲載された。COPD増悪後の呼吸リハビリテーション（運動訓練、自己管理教育）が生存率を改善することはメタ解析で示唆されているが、この解析に含まれた試験は患者数が少なく、異質性が高いという。米国の現行ガイドラインでは、COPD患者に、退院後は呼吸リハビリテーションに参加するよう推奨している。90日以内と以降の開始を比較する開始コホート研究　本研究は、2014年に米国の4,446の急性期病院にCOPDで入院した出来高払い方式メディケア受給者の保険請求データを、後ろ向きに解析した開始コホート研究（inception cohort study）（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］の助成による）。最終フォローアップ日は2015年12月31日だった。　呼吸リハビリテーションを、初回退院後90日以内に開始した患者と、90日以降（91～365日）に開始または呼吸リハビリテーションを行わなかった患者を比較した。また、傾向スコアでマッチさせた患者の比較も行った。　主要アウトカムは、1年後の全死因死亡とした。探索的解析として、呼吸リハビリテーションの開始時期と死亡率との関連、および終了した呼吸リハビリテーションの回数と死亡率との関連の評価を行った。1年死亡率：7.3％ vs.19.6％　4,446病院に入院したCOPD患者19万7,376例（平均年齢76.9歳、女性11万5,690例［58.6％］）が解析の対象となった。このうち、2,721例（1.5％）が退院後90日以内に呼吸リハビリテーションを開始し、3,161例（1.6％）は91～365日に開始した。　退院から1年以内に3万8,302例（19.4％）が死亡した。このうち、7.3％が90日以内に呼吸リハビリテーションを開始し、19.6％は90日以降に開始または呼吸リハビリテーションを行わなかった。90日以内開始群は、90日以内非開始群に比べ、1年死亡リスクが有意に低かった（1年死亡率：7.3％ vs.19.6％、絶対群間リスク差[ARD]：－6.7％、95％信頼区間[CI]：－7.9～－5.6、ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.57～0.69、p＜0.001）。　90日生存例（1年死亡率：90日以内開始群6.2％ vs.90日以内非開始群13.4％、ARD：－5.8％、95％CI：－6.9～－4.6、オッズ比[OR]：0.54、0.46～0.63）に限定した解析でも、生存に関して同様の効果が認められた。　また、在宅酸素療法の使用例（ARD：－5.7％、95％CI：－7.4～－3.5、OR：0.60、0.49～0.75、p＜0.001）と非使用例（－6.8％、－8.0～－5.4、0.43、0.34～0.54、p＜0.001）、併存疾患の負担が軽度（－7.6％、－8.6～－6.2、0.27、0.19～0.39、p＜0.001）、中等度（－5.0％、－6.7～－2.8、0.57、0.43～0.75、p＜0.001）、重度（－3.8％、－6.7～－0.5、0.76、0.59～0.97、p＝0.03）の患者のいずれにおいても、90日以内開始群で死亡リスクが低かった。　傾向スコアでマッチさせた患者（両群2,710例ずつ）でも、90日以内開始群で死亡リスクが低かった（7.3％ vs.14.1％、ARD：－6.8％、95％CI：－8.4～－5.2、HR：0.50、95％CI：0.42～0.59、p＜0.001）。　呼吸リハビリテーションの開始時期別の比較では、90日以内非開始群に比べ、退院後30日以内に開始した患者（ARD：－4.6％、95％CI：－5.9～－3.2、HR：0.74、95％CI：0.67～0.82、p＜0.001）、31～60日に開始した患者（－10.6％、－12.4～－8.4、0.43、0.34～0.54、p＜0.001）および61～90日に開始した患者（－11.1％、－13.2～－8.4、0.40、0.30～0.54、p＜0.001）のいずれも死亡リスクが低かった。　退院から90日までに受けた呼吸リハビリテーションの回数の中央値は9回（IQR：4～14）であった。回数が3回（1週間の推奨回数）増えるごとに、死亡リスクが有意に低下した（HR：0.91、95％CI：0.85～0.98、p＝0.01）。　著者は、「これらの知見は、COPDで入院後の呼吸リハビリテーションに関する現行ガイドラインの推奨を支持するものだが、交絡が残存する可能性があり、さらなる検討を要する」としている。

今回のキーワード世間（主流秩序）集団主義不安（セロトニン不足）受け身（ドパミン不足）「グレートジャーニー促進説」「均一民族促進説」私刑発信者情報開示請求どう日本的なバッシングはユニークなの？進化心理学的に考えると、バッシングには普遍性があることが分かりました。ところが、世界的に見て、日本人によるバッシングは、実はかなりユニークです。そのユニークな点を3つあげてみましょう。キーワードは、「世間」です。(1)内向きである1つ目は、内向きであることです。日本のバッシングのターゲットのほとんどは、国内です。逆に、海外には目が向いていないです。これは、日本のウチ・ソトの文化によるものです。ウチとは、世間（主流秩序）の範囲「内」であるということです。逆に、海外であるソトは、世間（主流秩序）が通用しない別の世界であるととらえられます。この心理は、ソトに対して、良く言えば寛容ですが、悪く言えば無関心です。一方、とくに欧米のバッシングは、ターゲットが国内外を問わず、政治家、王族、ハリウッドのセレブであることが多いです。(2)情緒的である2つ目は、情緒的であることです。日本のバッシングの内容の多くは、犯罪や不倫などの分かりやすい悪に偏っています。逆に、労働、育児、介護、年金、貿易、原発などのまさに実生活にかかわることについては、善悪が分かりにくいため、あまり目が向いていないです。また、バッシングするかどうかは、同じ犯罪や不倫であっても、ターゲットやその時の世間の雰囲気によって極端に変わり、とても流されやすいです。これは、日本の和の文化によるものです。和とは、世間（主流秩序）を乱さないことです。よって、多数派という「安全な場所」から、少数派はバッシングされやすいです。逆に、多数派には逆らわないため、政権の不正へのバッシングは広がりにくいと言えます。一方、とくに欧米のバッシングの内容は、政治経済をはじめとして実生活にかかわることすべてです。また、ターゲットがどれだけズルしたか、自分たちはどれだけ損したかなど、お金についての内容が多く、現実的です。なお、不倫については、社会ではなく個人の問題であるため、そもそもバッシングのターゲットにはならないです。(3)陰湿である3つ目は、陰湿であることです。日本のバッシングのゴールは、「ご迷惑をおかけしました」「お騒がせしました」という世間への謝罪と「もう調子に乗りません」「大人しくします」という反省です。そこに至るまで、または至ったとしても、徹底的に追い詰めて、容赦がないです。親兄弟や職場にも謝罪を求めます。逆に、損害賠償など、合理的な解決を求めることについては、あまり目が向いていないです。これは、日本の疑似家族の文化によるものです。疑似家族とは、価値観が同じであることを前提に、親や兄弟、職場、さらには世間とのつながりを重んじることです。よって、本人だけでなく家族や会社が、世間様（主流秩序）に許しを乞うのは当然という発想になります。これは、バッシングの目的化に至りやすい思考回路でもあります。一方、とくに欧米のバッシングは、価値観が違うことが前提であるため、謝罪や反省ではなく、解決することが一番のゴールであり、とてもドライです。たとえば、違法ドラッグについては、謝罪や反省の是非ではなく、薬物依存症のリハビリテーションをしているかどうかが注目されます。親兄弟は、成人すれば赤の他人であるため、本人のために謝罪をすることはありません。むしろ、大変な思いをしていると周りから同情を寄せられることがあります。また、会社は、個人との単なる労働契約をしている関係にすぎないため、謝罪会見をすることはまずありえないです。なぜ日本的なバッシングはユニークなの？日本人的なバッシングのユニークな点は、ウチ・ソトの文化によって内向きである、和の文化によって情緒的である、疑似家族の文化によって陰湿であることが分かりました。これらは、欧米の個人主義とは対照的な日本独特の集団主義の文化です。それでは、なぜ日本人によるバッシングは、文化的にユニークなのでしょうか？　ここから、その原因を、2つの脳内物質の国際比較を通して、脳科学的に解き明かしてみましょう。(1)不安を感じやすい―セロトニン不足1つ目は、日本人は不安を感じやすいことです。これは、先ほどにも触れた「安心ホルモン」であるセロトニンの不足との関係が指摘されています。セロトニンは、脳内でその「リサイクルポンプ」（セロトニントランスポーター）が働くことによって、常に使い回されています。「最後通牒ゲーム」を用いた研究によると、自分が損をしてでも公平性（正義）を重んじる人は、セロトニントランスポーターの密度が低い（働きが悪い）、つまりセロトニン不足であることが分かっています。この密度が低い遺伝子タイプ（SSタイプ）を持つ人の割合の国際比較において、日本人は世界で最も多いことが分かっています。つまり、日本人は不安を感じやすいからこそ、ソト（海外）へのバッシングなんて怖くてできず、内向きなのでしょう。その一方、ウチ（国内）では多数派に流されやすく、情緒的なのでしょう。また、同じ価値観を押し付けて、陰湿なのでしょう。こうして、バッシングによってとりあえず世間が乱れないようにして安心を得ようとするのです。(2)受け身になりやすい―ドパミン不足2つ目は、日本人は受け身になりやすいことです。これは、先ほどにも触れた「快感物質」であるドパミンの不足との関係が指摘されています。ドパミンは、脳内で分解酵素（カテコール-o-メチルトランスフェラーゼ）が働くことによって、溶かされてなくなります。「同調圧力実験」を用いた研究によると、意思決定が楽しいと感じにくい人（受け身になりやすい人）は、ドパミン分解酵素の活性が高い（溶かす働きが良い）、つまりドパミン不足であることが分かっています。この活性が高い遺伝子タイプを持つ人の割合の国際比較において、日本人は世界でトップレベルであることが分かっています。つまり、受け身になりやすいからこそ、文化の違うソト（海外）まで積極的に目を向けられず、内向きなのでしょう。善悪を自分で考えようとせず、情緒的なのでしょう。解決への働きかけをしようとせず、陰湿なのでしょう。そして、バッシングによって、安易な快感を得ようとするのです。次のページへ　>>

第6回　COVID-19パンデミックと“テレリハ”？今回のポイント新型コロナウイルス感染の拡大を防ぐため、全国の病院では外来の心リハを休止せざるを得ない状況となっている心リハは運動療法だけではなく疾患管理プログラムとしての役割を担っているため、外来の心リハ休止により心疾患の再発悪化の増加が懸念される外来の心リハ休止の悪影響を最小限に抑えるためには、どのような対応が求められるか、外来再開時には何に注意すべきか現在、新型コロナウイルス感染拡大は全世界に及んでおり、その収束の見通しは立っていません。日本では都市部を中心として感染者が急増しており、政府は4月7日に東京など７都府県を対象に緊急事態宣言を発出しました。4月17日には全国都道府県に緊急事態宣言の対象が拡大。それとともに、これまでの宣言の対象であった７都府県に京都を含む６つの道府県を加えた13都道府県については、とくに重点的に感染拡大防止の取り組みを進めていくべき「特定警戒都道府県」と位置付けられました。筆者の勤務する京都大学医学部附属病院（京大病院）でも、新型コロナウイルス感染症対策として外来の心リハを4月9日より中止しています。心リハは心筋梗塞や心不全などの心疾患患者にとってとても大切な治療であることをこれまでの連載で語ってきました。今回は、『緊急事態とは言っても、心疾患患者にとって重要な心リハを中止しても大丈夫？』という疑問を持つ読者の皆様とともに、国内外の心リハの状況と対策について考えてみたいと思います。心リハ学会の指針は？4月20日に日本心臓リハビリテーション学会より、“COVID19 に対する心臓リハビリテーション指針”が公開されました。要点は以下の3つです。1）入院中の心リハは自粛せず、適切に導入・継続する2）外来の心リハは中止し、自宅での在宅リハを推奨する3）運動処方目的の心肺運動負荷試験（CPX）は実施しない補足事項として、入院患者に心リハを行う場合も、手指消毒・マスク装着・密集を避ける(患者間は2mの距離を設ける)などの感染対策を徹底する、感染患者の新規発生がみられない地域では外来の心リハ実施も許容される、と書かれています。ただし、こちらの指針が作成されたのは緊急事態宣言の対象が全国に拡大されるより前の４月13日のことであり、現時点では全国の施設での外来心リハ実施は中止することが妥当と考えられます。ヨーロッパ・アメリカでは？世界保健機構（WHO）の発表によると、4月22日時点の新型コロナウイルスの感染者数は日本では1万1,118例です。一方、ヨーロッパでは118万7,184例、アメリカでは89万3,119例と桁違いに多く、まさに新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックにあることがわかります。心リハの先進国でもあるヨーロッパ・アメリカですが、COVID-19パンデミックで心リハはどうなっているのでしょうか。ヨーロッパ心臓病学会（ESC）の推奨ヨーロッパ心臓病学会（ESC）は4月8日に‘Recommendations on how to provide cardiac rehabilitation activities during the COVID-19 pandemic’を公開しています。ここでは、COVID-19パンデミックにより各国での心リハの実施に障害が生じていることを述べたうえで、以下、10の推奨が示されています。1）COVID-19パンデミックの状況を定期的に確認する2）COVID-19患者を扱える準備をする3）COVID-19パンデミックが心疾患患者に与える結果について系統的に検討する4）現状で提供できる最大限の心リハを実施する5）患者の要望に対して個別の病状に配慮したうえで応じられるよう準備する6）なんらかの症状がでた際には、必要な医療を後回しにせず適切な支援を受けられるように患者に指導する7）偽情報に惑わされない8）包括的心リハのすべての要素を含む電話での遠隔リハ（telerehabilitation programmes：テレリハプログラム）を実施する9）医療および地域連携による患者の心理サポートを行う10）施設における心リハ再開の準備をする施設の状況によっては、通常通りの心リハ運営が難しくなっている場合もあります。COVID-19患者対応でスタッフが配置転換となり、心リハを完全に閉じている施設もあります。ESCは施設の状況に応じた推奨を示しています。心リハを閉じている施設に対しては、残っているスタッフまたは配置転換となったスタッフ間で連携し、COVID-19が心疾患に与える影響についての情報共有や遠隔リハの開始について検討することが推奨されています。心リハの運営ができている施設には、入院患者と回復期の外来患者は、手指消毒・マスク装着・密集を避けるなどの感染対策を実施したうえで行うこと、ただし回復期または維持期の外来患者については可能であれば対面ではなく、電話やメール、アプリなどを活用した遠隔リハ（患者評価と指導）を行うことが推奨されています。米国のほうはCOVID-19パンデミック下の心リハについてESCほどまとまったものはありませんが、AACVPR（American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation）が3月13日に公表した‘AACVPR Statement on COVID-19’には、各施設の方針に従って心リハを実施すること、外来の心リハが実施できない患者には有効な在宅運動指導を検討することが書かれています。米国ではCOVID-19パンデミック以前の昨年7月に“在宅心リハについてのステートメント”が公表されています。テレリハ、具体的にどうする？では、テレリハ、“電話やメール、アプリなどを活用した遠隔リハ”は、どのように実践すればいいでしょうか。言うは易し、行うは難し、ですね。患者さんに心リハスタッフが電話して、『運動しましょうね』と言えばそれだけでいいのでしょうか。心疾患患者さんには、運動をするにあたってメディカルチェックが必要です。テレリハであっても、そのプロセスは省けません。さらに、テレリハを行うにあたって、スタッフ間での対応も統一する必要があります。電話での患者情報聴取は何を聞けばよいか、もし患者が症状の悪化を訴えたら、どの程度で受診を促すべきなのか…。当院では、複数のメディカルスタッフが心リハに携わっています。そこで今回、心リハのメディカルスタッフで協働して「テレリハプログラム」を作成し、4月9日より運用を開始しました。（表）京大病院で活用している、テレリハ問診チェックリストPDFで拡大するこれはESCの‘Recommendations on how to provide cardiac rehabilitation activities during the COVID-19 pandemic’の公開を知る前に作成したものでしたが、ESCの推奨8）の“包括的心リハの全ての要素を含む電話でのテレリハプログラム（telerehabilitation programmes）”にほぼ相当する内容になっているようです。心リハを専門にする医療者の考えることは、日本もヨーロッパも同じようなレベルにあるということでしょうか。運動の内容についても、具体的な指導が必要です。「一人で運動してください」と言われても、どうしたらいいのか、患者の立場だったら困りますよね。単に歩けばそれでいいのでしょうか。外出を控えることが一人一人の国民に求められている現状で、どこを歩けばいいのか、街中に住んでいる患者さんには難しい問題です。具体的な運動内容を患者さんに提供するために、当科のホームページに当院の心リハで実施している体操プログラムを公開しました。外来の心リハ患者さんでインターネットアクセスが可能な方には活用していただくようお伝えしています。COVID-19パンデミックは心リハイノベーションをもたらすか？緊急事態宣言により、さまざまな企業・病院で、テレワークなどの新しい働き方が整備されました。大学での会議や授業もWebが導入されるなど、教育にも新しい仕組みが導入されています。これまで、1～2時間の会議のために京都から東京まで出張することが多かった私も、往復の交通に要する時間や費用など、無駄を省けたことにはメリットを感じています。通常の外来でも電話診療が本格的に始まりました。遠方から検査がない日に薬の処方目的に来院されていた患者さんにとっては、かなりメリットが大きいようです。心リハでも、今回を機に遠隔リハ体制が整えば、外来の心リハの一部はテレリハに移行できる可能性があります。しかし、現在のテレリハは医療者の無償奉仕に依存しており、テレリハの普及には診療報酬制度の見直しなども必要そうです。＜Dr.小笹の心リハこぼれ話＞今回はDr.小笹とともに当科で活躍する、鷲田 幸一氏（京大病院 慢性心不全看護認定看護師）のこぼれ話を紹介します。「テレリハを開始して」私が実際に患者さんにお電話をして感じたのは、「多くの患者さん・ご家族は先の見えない現状に不安を抱いていること」、また外出自粛などにより、身体活動度が減少するだけでなく「social distance（社会的距離）を超えて、social isolation（社会的孤立）に陥っていること」でした。これらは、とくに独居の高齢者には大きな問題のように思います。ESCの推奨9）にあるように、心理面での支援も医療者として非常に重要だと感じています。疾患管理をするための形式的な問診だけではなく、患者さん・ご家族を気遣いながらコミュニケーションを取り、不安を増大させることなく日常の生活（食事・睡眠）を続けているかを確認する。そして、その中で、疾患管理としてのモニタリングや、適切な食事・活動についてのアドバイスを行う必要があるのだと思っています。今後、多くの病院で同様の取り組みが拡がり、自宅で孤立している患者さんの疾患・生活・心理面で支援拡大を願います。

　多くの研究において、統合失調症患者に対する認知リハビリテーションが有用なアウトカムを示しているが、日常的および社会的機能に対する認知リハビリテーションの有効性は、よくわかっていない。また、認知リハビリテーションの内容や方法に関する検討は不可欠ではあるが、実施するタイミングも重要であると考えられる。東邦大学の根本 隆洋氏らは、急性期統合失調症患者に対する認知リハビリテーションの実現可能性および受容性について調査を行った。Early Intervention in Psychiatry誌オンライン版2020年3月26日号の報告。　入院病棟へ急性期入院した患者を15ヵ月間連続でエントリーし、入院後14日以内に8週間の認知リハビリテーションプログラムに参加できるかどうかを評価した。患者の状態や負担を考慮し、ワークブック形式の認知リハビリテーションプログラムを行った。　主な結果は以下のとおり。・エントリー期間中に新規入院した83例のうち、49例（59.0％）の患者が対象となった。・そのうち、22例（44.9％）が認知リハビリテーションプログラムへの参加に同意し、プログラムを開始した。・プログラムを完了した16例に対し、2回目の評価を行った。・実際に研究プログラムを完了した患者の割合は、適格患者の32.7％（49例中16例）であった。・参加者は、プログラムに対し、非常に満足していた。　著者らは「急性期統合失調症患者に対する認知機能改善の実現可能性および受容性を示す有望な結果が得られた。初回エピソード統合失調症患者に対する認知リハビリテーションの提供は、より良い機能アウトカムにつながることが期待できる」としている。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響により、今春開催の多くの学術集会が延期または開催方式の変更を余儀なくされている。COVID-19終息の道筋が見えない状況の中、夏以降に開催が予定されている学術集会も軌道修正が余儀なくされ、会合方式の変更からWEB開催に移行した学術集会もある。CareNet.com編集部では、主要な臨床系医療学会の学術集会をピックアップ。現在の各学術集会の開催概要をまとめた。今後、参加予定の学会などがあれば参考にしてもらいたい（内容は7月3日現在）。主要な学術集会の開催予定第117回　日本内科学会会期　8月7日（金）～9日（日）会場　東京国際フォーラム　ホールA第60回　日本呼吸器学会学術講演会会期　9月20日（日）～22日（火）会場　神戸コンベンションセンター第84回　日本循環器学会学術集会会期　7月27日（月）～8月2日（日）（オンライン開催）第50回　日本心臓血管外科学会学術総会会期　8月17日（月）～19日（水）（オンライン開催）第106回　日本消化器病学会総会会期　8月11日（火）～13日（木）（オンライン開催）第63回　日本腎臓学会学術総会会期　8月19日（水）～21日（金）会場　パシフィコ横浜アネックスホール・ノースおよびオンライン開催の併用第63回　日本糖尿病学会年次学術集会会期　10月5日（月）～16日（金）（オンライン開催）第54回　糖尿病学の進歩会期　9月2日（水）～3日（木）（オンライン開催）第93回　日本内分泌学会学術総会会期　7月20日（月）～8月31日（月）（オンライン開催）第82回　日本血液学会学術集会会期　10月9日（金）～11日（日）（オンライン開催）第42回　日本血栓止血学会学術総会会期　6月18日（木）～20日（土）（オンライン開催）第94回　日本感染症学会学術講演会会期　8月19日（水）～21日（金）会場　グランドニッコー東京（台場）ほかオンライン開催と併用第18回　日本臨床腫瘍学会学術集会会期　2021年2月18日（木）～20日（土）会場　国立京都国際会館ほか※2020年は開催予定なし第58回　日本癌治療学会学術集会会期　10月22日（木）～24日（土）会場　国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都第69回　日本アレルギー学会学術大会会期　9月17日（木）～20日（日）会場　国立京都国際会館第64回　日本リウマチ学会総会・学術集会会期　8月17日（月）～9月15日（火）（オンライン開催）第61回　日本神経学会学術大会会期　8月31日（月）～9月2日（水）岡山コンベンションセンターほかオンライン開催と併用第116回　日本精神神経学会学術総会会期　9月28日（月）～30日（水）会場　仙台国際センターほかオンライン開催と併用第25回　日本心療内科学会総会・学術大会2020年は開催せず、2021年に下記にて開催会期　2021年10月23日（土）・10月24日（日）会場　東北大学大学院医学系研究科星陵オーディトリウム緩和・支持・心のケア合同学術大会2020会期　8月9日（日）・10日（月）（WEB開催のみ）日本脳神経外科学会 第79回学術総会会期会場開催　10月15日（木）～17日（土）Web開催　10月15日（木）～11月末予定会場　岡山コンベンションセンターほかとオンライン開催の併用第120回　日本外科学会定期学術集会会期　8月13日（木）～15日（土）（オンライン開催）第28回　日本乳癌学会学術総会会期　10月13日（火）～15日（木）会場　Aichi Sky Expo（愛知県国際展示場）第93回　日本整形外科学会学術総会会期　6月11日（木）～8月31日（月）（オンライン開催）第108回　日本泌尿器科学会総会会期　12月22日（火）～25日（金）会場　神戸ポートピアホテルほか第123回　日本小児科学会学術集会会期　8月21日（金）～23日（日）会場　神戸コンベンションセンターほかオンライン開催と併用第121回　日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会会期　10月6日（火）・7日（水）会場　岡山コンベンションセンターほか第67回　日本麻酔科学会年次学術集会会期　7月1日（水）～8月末日（WEB開催、詳細は検討中）第48回　日本救急医学会総会・学術集会会期　11月18日（水）～20日（金）会場　長良川国際会議場ほか第57回　日本リハビリテーション医学会学術集会会期　8月19日（水）～22日（土）会場　国立京都国際会館第11回　日本プライマリ・ケア連合学会学術大会会期　7月23日（木・祝）〜　8月31日（月）オンデマンド配信　7月23日（木・祝）〜8月31日（月）ライブ配信　8月29日（土）・30日（日）第20回　日本抗加齢医学会総会会期　9月25日（金）〜9月27日（日）会場　浜松町コンベンションホールおよびオンライン開催

　自転車通勤は、公共交通機関や自動車による通勤と比較して、がんの診断や心血管イベント、死亡が少ない一方で、負傷で入院するリスクが高く、とくに輸送関連事故による負傷リスクが高いことが、英国・グラスゴー大学のClaire Welsh氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年3月11日号に掲載された。英国では、自転車通勤は傷病への罹患や死亡のリスクが低いとされてきた。また、国民の自転車通勤への理解の主な障壁は、主観的および客観的な交通の危険性だが、これまでに得られた自転車と負傷に関するエビデンスの質は高くないという。通勤手段別の負傷リスクを評価する前向きコホート研究　研究グループは、自転車通勤と負傷のリスクの関連を評価する目的で、地域住民ベースの前向きコホート研究を行った（Chest, Heart, and Stroke Association Scotlandの助成による）。　解析には、UK Biobankのデータが用いられた。対象は、英国の22の地域から登録された通勤者23万390人（平均年齢52.4歳、女性52.1％）。典型的な一日で、往復の通勤に利用する輸送方式別に比較した。　徒歩、自転車、徒歩を含む混合型（非活動型＋徒歩）、自転車を含む混合型（自転車＋他の輸送方式）の通勤と、非活動型（自動車/エンジン駆動の乗り物、公共交通機関）の通勤とを比較した。　主要アウトカムは、初回の負傷による入院とした。自転車移動距離が長いと、負傷リスクも高い　5,704人（2.5％）が、自転車が主な通勤の輸送方式と答えた。非活動型通勤者（17万8,976人［77.5％］）と比較して、自転車通勤者は年齢がわずかに若く、BMIが低く、白人男性が多く、現喫煙者や心血管疾患、糖尿病、がん、長期の疾患の病歴を持つ者が少なかった。　フォローアップ期間中央値は8.9年（IQR：8.2～9.5）で、この間に全体で1万241人（4.4％）が負傷による入院または負傷で死亡（29人）した。負傷の内訳は、自転車通勤が397人（7.0％）、非活動型通勤は7,698人（4.3％）だった。負傷の発生率は、自転車通勤が1,000人年当たり8.06件と、非活動型通勤の1,000人年当たり4.96件に比べて高く（p＜0.001）、自転車を含む混合型通勤（6.99件/1,000人年）でも高い傾向がみられた。　社会人口統計学や健康、生活様式に関連する主要な交絡因子を補正すると、自転車通勤は非活動型通勤に比べ、負傷のリスクが高かった（ハザード比[HR]：1.45、95％信頼区間[CI]：1.30～1.61）。自転車を含む通勤でも、同様の傾向が認められた（1.39、1.29～1.50）。徒歩は、負傷のリスク上昇とは関連がなかった。　自転車通勤と自転車を含む通勤では、通勤中の自転車での移動距離が長いほど、負傷のリスクが高くなったが、非活動型通勤では、通勤距離は負傷のリスクとは関連しなかった。また、自転車通勤は、外的要因が輸送関連事故の場合は、負傷者数が非活動型通勤の約3.4倍多く（発生率比：3.42、95％CI：3.00～3.90、p＜0.001）、自転車を含む通勤でも約2.6倍だった（2.62、2.37～2.91、p＜0.001）。　自転車通勤と自転車を含む通勤は、自転車以外での通勤に比べ、心血管疾患（HR：0.79、95％CI：0.69～0.90）、がんの新規診断（0.89、0.84～0.94）、全死因死亡（0.88、0.78～1.00）のリスクが低かった。また、10年間に1,000人が自転車または自転車を含む通勤に変更した場合、負傷による新規入院は26件（1週間以内の入院23件、1週間以上の入院3件）増加するのに対し、がんの新規診断は15件減少し、心血管イベントは4件、死亡は3件減少すると推定された。　著者は、「これらの自転車通勤のリスクは、活動的な通勤による健康上の有益性との関連において考察すべきであり、英国における自転車のより安全な基盤設備の必要性を強調するものである」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy：PSP）は、中年期以降に発症し、核上性の垂直性眼球運動障害や偽性球麻痺、構音障害、筋強剛、易転倒性を呈し、パーキンソン病などとの鑑別診断を要する緩徐進行性の神経変性疾患である。1964年に掲載1）された3名の提唱者の名前を取りSteel-Richardson-Olszewski症候群とも呼ばれる。病理学的には、異常リン酸化タウが蓄積したtufted astrocytesが特異的な所見である。■ 疫学わが国での有病率は、人口10万対10～20人とされている2）。■ 病因病因はいまだ不明であるが、病理学的には黒質や淡蒼球、視床下核、中脳被蓋、橋などに程度の強い神経細胞脱落や、これらの脳幹、基底核のほか、大脳皮質にも神経原線維変化を認め、タウ蛋白の異常沈着や遺伝子異常が指摘され、タウオパチーの1つと考えられている。神経生化学的にはドパミン、アセチルコリン、ガンマアミノ酪酸（GABA）、ノルアドリンなどの複数の神経伝達物質の異常を認めている。多くが孤発例である。■ 症状臨床症状としては、易転倒性が特徴的であり、通常は発症1年以内の初期から認められる。病名の由来である垂直方向の眼球運動障害は、とくに下方視の障害が特徴的であるが、病初期には目立たないことや羞明や複視と訴えることもあり、発症3年以内程度で出現するとされている。核上性の麻痺のため、随意的な注視が障害される一方で、頭位変換眼球反射は保たれている。四肢よりも頸部や体幹に強い傾向の筋強剛を示し、進行すると頸部が後屈して頸部後屈性ジストニアを呈する。偽性球麻痺による構音障害や嚥下障害を中期以降に認める。失見当識や記銘力障害よりは、思考の緩慢化、情動や性格の変化などの前頭葉性の認知障害を呈する3）。■ 分類典型例であるRichardson症候群の他に多様な臨床像があり、以下に示す非典型例として分類されている。1）Richardson症候群（RS）：易転倒性や垂直性核上性注視麻痺を呈し、最も頻度の高い病型である。2）PSP-Parkinsonism（PSP-P）：パーキンソン病と似て左右差や振戦を認める一方で、初期には眼球運動障害がはっきりせず、パーキンソン病ほどではないがレボドパ治療が有効性を示し、RSより生存期間が長い。3）PSP-pure akinesia with gait freezing（PSP-PAGF）：わが国から報告された「純粋無動症（pure akinesia）」にあてはまり、無動やすくみ足などを呈し、RSより罹病期間は長い。4）PSP-corticobasal syndrome（PSP-CBS）：失行や皮質性感覚障害、他人の手徴候などの大脳皮質症状と明瞭な左右差のあるパーキンソニズムといった大脳皮質基底核変性症に類似した症状を呈する。5）PSP-progressive non-fluent aphasia（PSP-PNFA）：失構音を中心とした非流暢性失語を示す。6）PSP with cerebellar ataxia（PSP-C）：わが国から提唱された非典型例で、病初期に小脳失調や構語障害を呈する。■ 予後分類された臨床像による差や個人差が大きい。平均して発症2～3年後より介助歩行や車椅子移動、4～5年で臥床状態となり、平均罹病期間は5～9年という報告が多い。肺炎などの感染症が予後に影響することが指摘されている4）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）指定難病としての本疾患の診断基準は、40歳以降で発症することが多く、また、緩徐進行性であることと、主要症候として、（1）垂直性核上性眼球運動障害（初期には垂直性衝動性眼球運動の緩徐化であるが、進行するにつれ上下方向への注視麻痺が顕著になってくる）、（2）発症早期（おおむね1～2年以内）から姿勢の不安定さや易転倒性（すくみ足、立直り反射障害、突進現象）が目立つ、（3）無動あるいは筋強剛があり、四肢末梢よりも体幹部や頸部に目立つ、の3項目の中から2項目以上があること、および以下の5項目の除外項目、すなわち、（1）レボドパが著効（パーキンソン病の除外）、（2）初期から高度の自律神経障害の存在（多系統萎縮症の除外）、（3）顕著な多発ニューロパチー（末梢神経障害による運動障害や眼球運動障害の除外）、（4）肢節運動失行、皮質性感覚障害、他人の手徴候、神経症状の著しい左右差の存在（大脳皮質基底核変性症の除外）、（5）脳血管障害、脳炎、外傷など明らかな原因による疾患、を満たすこととされている4）。2017年には、Movement Disorder Societyから、多様な臨床像に対応した新たな臨床診断基準が提唱されている5）。頭部MR冠状断で中脳や橋被蓋部の萎縮や、矢状断で上部中脳が萎縮することによる｢ハチドリの嘴様｣に見える（humming bird sign）画像所見は、本疾患に特徴的とされ、鑑別診断の際に有用である。MIBG心筋シンチでは、心臓縦隔の取り込み比（H/M比）が低下するパーキンソン病やレビー小体型認知症と異なり、本疾患では原則としては低下せず、正常対照と差がない。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現在までのところ、根本的な治療法や症状進行を遅延させる予防法は確立されていない。初期には抗パーキンソン病薬が有効性を示すこともある。三環系抗うつ薬、抗コリン薬、コリン作動薬などの有効性を指摘する報告もあるが、効果が短期間であったり副作用を生じるなど経験の範囲を出ない。より早期からのリハビリテーションによるADLに対する有用性が示唆されている。残存機能の維持や拡大にむけた理学療法、作業療法、言語・摂食嚥下訓練などが行われている。4 今後の展望タウ蛋白をターゲットとした免疫療法などが試みられてきたが、有効性の認められた薬剤は現在ない。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　進行性核上性麻痺（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業　神経変性疾患領域における基盤的調査研究班（研究代表者：中島健二）（サイト内では「PSP進行性核上性麻痺 診断とケアマニュアル」、「進行性核上性麻痺の臨床診断基準（日本語版）」、「進行性核上性麻痺評価尺度（日本語版）」などの閲覧ができる医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報PSPのぞみの会（患者とその家族および支援者の会）1）Steele JC, et al. Arch Neurol. 1964;10:333-359.2）Takigawa H, et al. Brain Behav. 2016;6:e00557.3）中島健二,古和久典. 日本医師会雑誌. 2019;148（特別号（1））:S85-S86.4）難病情報センター（ホームページ）. 進行性核上性麻痺. https://www.nanbyou.or.jp/entry/4115.（2020年2月閲覧）.5）Hoglinger GU, et al. Mov Disord. 2017;32:853-864.公開履歴初回2020年03月16日

第1回　顎関節脱臼の整復第2回　在宅外傷学第3回　在宅腰椎圧迫骨折第4回　在宅転倒学第5回　在宅リハビリ第6回　在宅リウマチ第7回　在宅装具学 在宅診療で必ず出合う、腰痛や外傷などの整形外科トラブルにどう対処するのか？在宅整形外科医・飯島治氏が、在宅あるあるシチュエーションを厳選し、明日から使える診断・治療・リハビリのノウハウを伝授します。顎関節脱臼の整復方法、在宅患者が続けられるリハビリ体操、転倒した患者の起こし方などのベッドサイドでできる手技を実演しながら解説。どれも簡単に行うことができるので、患者家族や在宅ケアチームと共有することもおすすめです。病院でのやり方が通用しない在宅診療での悩みを解決し、安心して在宅のメジャートラブルに対処できる知識とスキルを身に付けてください！第1回　顎関節脱臼の整復顎関節脱臼は、在宅診療のメジャートラブルの1つ。今回はこの整復方法をDr.飯島が体を張って伝授します。さらに、患者家族にどう教えるかも解説。在宅診療で確実に役立つ技をぜひ身に付けてください！第2回　在宅外傷学訪問診療で出合う外傷TOP５は、肋骨骨折、大腿骨近位部骨折、手首・足首の捻挫、内出血、臀部挫傷。これらの診察と対処方法を実技を交えてコンパクトに解説します。患者によく聞かれる「骨はいつくっつくのか？」の質問に飯島先生がどうやって答えているかは必見。在宅ならではの患者・家族との信頼関係につながる診察や声掛けも併せて学びましょう。第3回　在宅腰椎圧迫骨折整形外科医でも苦手意識を持つ、腰椎圧迫骨折。病院に搬送してX線を撮れない場合にどのように診断するのか。入院せず在宅で診続ける場合にどんな治療ができるのか。診察で注意すべきポイントは実演で解説します。治療については、飯島先生が自身の体験から、効果的であった方法を紹介します。第4回　在宅転倒学転倒は、骨折や怪我につながる在宅患者の生活を一変させる大事件です。転倒予防のキモはどんな患者が転びやすいかを知ること。飯島先生が自院の患者を研究して発見した、転倒しやすい患者の特徴、そして医療保険・介護保険でできる転倒対策を伝授します。さらには転んでしまった患者の起こし方・ベッドまで連れて行く方法は明日から使えること間違いなしの超実践的方法です。ぜひご覧ください！第5回　在宅リハビリリハビリの目的は時代のニーズで変化してきました。これからのリハビリで求められるのは、身体機能の回復だけではなく、尊厳を取り戻しその人らしい生活を送ること。とはいえ、やはり運動もリハビリの重要な構成要素です。病院仕込みの運動療法が通用しない在宅ではどんな運動なら継続できるのか？飯島先生が長年の経験から編み出した在宅ならではの楽しく・簡単に続けられる体操を伝授します。患者・家族・多職種を巻き込んで楽しく在宅リハビリを続けるノウハウを身に付けてください！第6回　在宅リウマチ最新のリウマチ治療と異なり、在宅で必要なのはすでに関節が変形している患者のQOLを向上させる治療です。ステロイドの用量調節はもちろん、簡単な運動リハビリや生活上の工夫など、実際に数多くのリウマチ患者さんを診てきた飯島先生ならではのノウハウを惜しみなく伝授します。第7回　在宅装具学入院期間の短縮に伴って、在宅で増加しているのが「装具」作成の相談。そもそも装具って何？というところから、適応の判断方法、種類の選択、装具士に必ず尋ねられる質問への答え方など、在宅医に必要十分な在宅装具の基礎知識を10分でコンパクトに伝授します。

1 疾患概要■ 概念・定義オリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atrophy:OPCA）は、1900年にDejerine とThomasにより初めて記載された神経変性疾患である。本症は神経病理学的には小脳皮質、延髄オリーブ核、橋核の系統的な変性を主体とし、臨床的には小脳失調症状に加えて、種々の程度に自律神経症状、錐体外路症状、錐体路徴候を伴う。現在では線条体黒質変性症（striatonigral degeneration:SND）、Shy-Drager症候群とともに多系統萎縮症（multiple system atrophy:MSA）に包括されている。多系統萎縮症として1つの疾患単位にまとめられた根拠は、神経病理学的にこれらの3疾患に共通してα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion:GCI）が認められるからである。なお、MSAという概念は1969年にGrahamとOppenheimerにより1例のShy-Drager症候群患者の詳細な臨床病理学的報告に際して提唱されたものである。OPCA、SND、Shy-Drager症候群のそれぞれの原著、さらにMSAという疾患概念が成立するまでの歴史的な経緯については、高橋の総説に詳しく紹介されている1）。その後、2回（1998年、2008年）のコンセンサス会議を経て、現在、MSAは小脳失調症状を主体とするMSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とパーキンソン症状を主体とするMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）に大別される2）。MSA-Cか、MSA-Pかの判断は、患者の評価時点での主症状を基になされている。したがって従来OPCAと診断された症例は、現行のMSA診断基準によれば、その大半がMSA-Cとみなされる。この点を踏まえて、本稿ではMSA-CをOPCAと同義語として扱う。■ 疫学欧米ではMSA-PがMSA-Cより多いが（スペインでは例外的にMSA-Cが多い3））、わが国ではこの比率は逆転しており、MSA-Cが多い3-6）。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている7）。特定医療費（指定難病）受給者証の所持者数で見ると平成30年度末にはMSA患者は全国で11,406人であるが、この中には重症度基準を満たさない軽症者は含まれていない。そのうち約2/3はMSA-Cと見積もられる。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症と共にα-シヌクレイノパチーと総称される。神経症状が見られないpreclinical MSAというべき時期にも黒質、被殻、橋底部、小脳には多数のGCIの存在が確認されている（神経細胞脱落はほぼ黒質、被殻に限局）8）。このことはGCIが神経細胞脱落に先行して起こる変化であり、MSAの病因・発症に深く関与していることを推察するものと思われる。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析からCOQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている9）。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が推察されている。また、Mitsuiらは、MSA患者ではGaucher病の原因遺伝子であるGBA遺伝子の病因変異を有する頻度が健常対照者に比べて有意に高いことを報告している10）。このことは日本人患者のみならず、ヨーロッパ、北米の患者でも実証されており、これら3つのサンプルシリーズのメタ解析ではプールオッズ比2.44（95％信頼区間:1.14-5.21）であった。しかも変異保因者頻度はMSA-C患者群がMSA-P患者群よりも高かったとのことである。GBA遺伝子の病因変異は、パーキンソン病やレビー小体型認知症の危険因子としても知られており、MSAが遺伝学的にもパーキンソン病やレビー小体型認知症と一部共通した分子基盤を有するものと考えられる。さらにこの仮説を支持するかのように、中国から日本人MSA患者に高頻度に見られるCOQ2遺伝子のV393A変異がパーキンソン病と関連するという報告が出ている11）。■ 症状MSA-Cの発症は多くは50歳代である3-6）。通常、小脳失調症状（起立時、歩行時のふらつき）で発症する。中には排尿障害などの自律神経症状で発症する症例が見られる。初診時の自覚症状として自律神経症状を訴える患者は必ずしも多くないが、詳細な問診や診察により排尿障害、起立性低血圧、陰萎（勃起不全）などの自律神経症状は高率に認められる。初診時にパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は低い（～20％）6）。診断時には小脳失調症状および自律神経症状が病像の中核をなす。経過とともにパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は上がる。パーキンソン症状が顕在化すると、小脳症状はむしろ目立たなくなる場合がある。パーキンソン症状は動作緩慢、筋強剛が見られる頻度が高く、姿勢保持障害や振戦はやや頻度が下がる。振戦は姿勢時、動作時振戦が主体であり、パーキンソン病に見られる古典的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は通常見られない2）。パーキンソン病に比べて、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、抑うつ、レム睡眠期行動異常、認知症（とくに遂行機能の障害など、前頭葉機能低下）、感情失禁などの非運動症状を伴うことがある。注意すべきは上気道閉塞（声帯外転麻痺など）による呼吸障害である12）。吸気時の喘鳴、いびき（新規の出現、従来からあるいびきの増強や変質など）、呼吸困難、発声障害、睡眠時無呼吸などで気付かれる。これは病期とは関係なく初期でも起こることがある。上気道閉塞を伴う呼吸障害は突然死の原因になりうる。■ 予後日本人患者230人を検討したWatanabeらによれば、MSA全体の機能的予後では発症から歩行に補助具を要するまでが約3年、車いす生活になるまでが約5年、ベッド臥床になるまでが約8年（いずれも中央値）とされる5）。また、発症から死亡までの生存期間は約9年（中央値）である。発症から診断まではMSA全体で3.3±2.0年（MSA-Cでは3.2±2.1年、MSA-Pは3.4±1.7年）とされており5）、したがって診断がついてからの生命予後はおよそ6年程度となる。MSA-CのほうがMSA-Pよりもやや機能的予後はよいとされるが、生存期間には大差がない。発症から3年以内に運動症状（小脳失調症状やパーキンソン症状）と自律神経症状の併存が見られた患者では、病状の進行が速いことが指摘されている5）。The European MSA Study Groupの報告でも、発症からの生存期間（中央値）は9.8年と推定されている4）。また、予後不良の予測因子として、MSA-Pであること、尿排出障害の存在を挙げている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）広く普及しているGilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）を表に示す2）。表　probable MSA（ほぼ確実なMSA）の診断基準2）孤発性、進行性、かつ成人発症（＞30歳）の疾患で以下の特徴を有する。自律神経機能不全―尿失禁（排尿のコントロール不能、男性では勃起不全を伴う）、あるいは起立後3分以内に少なくとも収縮期血圧30mmHg、あるいは拡張期血圧15 mmHgの降下を伴う起立性低血圧―　かつ、レボドパ薬に反応が乏しいパーキンソニズム（筋強剛を伴う動作緩慢、振戦、あるいは姿勢反射障害）あるいは、小脳失調症状（失調性歩行に構音障害、四肢失調、あるいは小脳性眼球運動障害を伴う）ここで強調されているのは孤発性、進行性、成人発症（＞30歳）である点と自律神経症状が必須である点である。したがって、本症を疑った場合には起立試験（Schellong試験）や尿流動態検査（urodynamic study）が重要である。他疾患と鑑別するうえでもMRI検査は必ず施行すべきである。MSAではMRI上、被殻、中小脳脚、橋、小脳の萎縮は高頻度に見られ（図）、かつ特徴的な橋の十字サイン（hot cross bun sign、図）、被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）、被殻後部の低信号（posterior putaminal hypointensity）（いずれもT2強調像）が見られる。概してMSA-CではMSA-Pに比べて、橋十字サインを認める頻度は高く、一方、被殻外側部の線状高信号を認める頻度は低い。また、MSAでは中小脳脚の高信号（T2強調像、図）も診断の助けになる。画像を拡大するKikuchiらは[11C]-BF-227を用いたpositron emission tomography（PET）にて、MSA患者では対照者に比べて大脳皮質下白質、被殻、後部帯状回、淡蒼球、一次運動野などに有意な集積が見られたことを報告している13）。BF-227は病理切片にてGCIを染め出すことから、これらの所見はMSA患者脳内のGCI分布を捉えているものと推察されている。上記したようにGCIはMSAのごく早期から生じる病変であることから、[11C]-BF-227 PETは早期診断に有用な画像バイオマーカーになる可能性がある。MSA-Cの鑑別上、最も問題になるのは、皮質性小脳萎縮症（cortical cerebellar atrophy:CCA）である。CCAは孤発性のほぼ純粋小脳型を呈する失調症である。とくに病初期のMSA-Cで自律神経症状やパーキンソン症状が見られない時期（GilmanらのMSA診断基準では“疑い”をも満たさない時期）では両者の鑑別は困難である。仮にCCAと診断しても発症後5年程度はMSAの可能性を排除せず、小脳外症状（特に自律神経症状）の出現の有無やMRI上の脳幹・中小脳脚の萎縮、橋十字サインの出現の有無について注意深く経過観察すべきである。この点は運動失調症研究班で提唱した特発性小脳失調症（idiopathic cerebellar ataxia: IDCA、IDCAは病理診断名であるCCAに代わる臨床診断名である）の診断基準でも強調している14）。なお、桑原らは、MSA-Cにおいては橋十字サインの方が起立性低血圧より早期に出現する、と報告している15）。MSA-CではCCAに比べて臨床的な進行は圧倒的に速い16）。また、Kogaらは臨床的にMSAと診断された134例の剖検脳を検討したが、このうち83例（62％）は病理学的にもMSAと確定診断されたものの、他の51例にはレビー小体型認知症が19例、進行性核上性麻痺が15例、パーキンソン病が8例含まれたと報告している17）。レビー小体型認知症やパーキンソン病がMSAと誤診される最大の理由は自律神経症状の存在によるとされ、一方、進行性核上性麻痺がMSAと誤診される最大の理由は小脳失調症状の存在であった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名：ヒルトニン）やタルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬はα1受容体遮断薬であるウラピジル（同：エブランチル）やコリン作動薬であるべタネコール塩化物（同：ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、参考になるサイトの「SCD・MSAネット」のSCD・MSAリハビリのツボを参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である12）。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、グルタミン酸受容体の阻害薬リルゾール（同：リルテック）、オートファジー促進作用が期待されるリチウム、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサギリン、ノルエピネフリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄あるいは脂肪織由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている18, 19）。これらのうちリルゾール、ミノサイクリン、リチウム、リファンピシン、ラサギリンについては、無作為化比較試験においてMSA患者での有用性が証明されなかった18）。間葉系幹細胞移植に関しては、MSAのみならず、筋萎縮性側策硬化症やアルツハイマー病など神経変性疾患において数多くの臨床試験が進められている20）。韓国では33名のMSA患者を対象に無作為化比較試験が行なわれた21）。これによると12ヵ月後の評価において、対照群（プラセボ群）に比べると間葉系幹細胞治療群ではUMSARS (unified MSA rating scale)の悪化速度が遅延し、かつグルコース代謝の低下速度や灰白質容積の減少速度が遅延することが示唆された21）。ただし、動注手技に伴うと思われる急性脳虚血変化が治療群29％、対照群35％に生じており、安全性に課題が残る。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、国内ではMSA患者に対してコエンザイムQ10の無作為化比較試験（医師主導治験）が進められている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科、リハビリテーション科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018．（監修:日本神経学会・厚生労働省「運動失調症の医療基盤に関する調査研究班」.南江堂.2018）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　オリーブ橋小脳萎縮症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報NPO全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族および支援者の会）1）高橋昭. 東女医大誌. 1993;63:108-115.2）Gilman S, et al. Neurology. 2008;71:670-676.3）Kollensperger M, et al. Mov Disord. 2010;25:2604-2612.（Kollenspergerのoはウムラウト）4）Wenning GK, et al. Lancet Neurol. 2013;12:264-274.5）Watanabe H, et al. Brain. 2002;125:1070-1083.6）Yabe I, et al. J Neurol Sci. 2006;249:115-121.7）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis. 2012;2:7-18.8）Kon T，et al. Neuropathology. 2013;33:667-672.9）The Multiple-System Atrophy Research Collaboration. N Engl J Med. 2013;369:233-244.10）Mitsui J, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2:417-426.11）Yang X, et al. PLoS One. 2015;10:e0130970.12）磯崎英治. 神経進歩. 2006;50:409-419.13）Kikuchi A, et al. Brain. 2010;133:1772-1778.14）Yoshida K, et al. J Neurol Sci. 2018;384:30-35.15）桑原聡ほか. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「運動失調症の医療基盤に関する調査研究」2019年度研究報告会プログラム･抄録集. P30.16）Tsuji S, et al. Cerebellum. 2008;7:189-197.17）Koga S, et al. Neurology. 2015;85:404-412. 18）Palma JA, et al. Clin Auton Res. 2015;25:37-45.19）Poewe W, et al. Mov Disord. 2015;30:1528-1538.20）Staff NP, et al. Mayo Clin Proc. 2019;94:892-905.21）Lee PH, et al. Ann Neurol. 2012;72:32-40.公開履歴初回2015年04月09日更新2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義1939年に東北帝国大学医学部皮膚科泌尿器科の中條により報告された血族婚家系に生じた兄妹例に始まり、1950年に和歌山県立医科大学皮膚科泌尿器科の西村らが血族婚の2家系に生じた和歌山の3症例も同一疾患としたことで確立した「凍瘡ヲ合併セル続発性肥大性骨骨膜症」（図1）が、中條・西村症候群（Nakajo-Nishimura syndrome:NNS）の最初の呼称である。図1　中條先生と西村先生の論文画像を拡大する2009年に本疾患が稀少難治性疾患として厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業研究奨励分野の対象疾患に採択された際に、中條‐西村症候群との疾患名が初めて公式に用いられ、2011年のPSMB8遺伝子変異の同定を報告した論文により国際的に認められた。その後も厚生労働科学研究において継続的に本疾患の病態解明や診断基準の策定が行われ、「中條・西村症候群」として2014年に小児慢性特定疾病19番、2015年に指定難病268番に登録された。1985年に大阪大学皮膚科の喜多野らが、自験4症例を含む中條の報告以来8家系12症例について臨床的特徴をまとめ、わが国以外で報告のない新しい症候群“A syndrome with nodular erythema,elongated and thickened fingers,and emaciation”として報告したのが、英文で最初の報告である。さらに、1993年に新潟大学神経内科の田中らが、皮膚科領域からの報告例も合わせてそれまでの報告症例をまとめ、新しい膠原病類似疾患あるいは特殊な脂肪萎縮症を来す遺伝性疾患として、“Hereditary lipo-muscular atrophy with joint contracture,skin eruptions and hyper-γ-globulinemia”として改めて報告した。これらの報告を受け、国際的な遺伝性疾患データベースであるOnline Mendelian Inheritance in Man（OMIM）に、1986年にNakajo syndromeとして登録番号256040に登録された。本症は長くわが国固有の疾患と考えられてきたが、2010年に脂肪萎縮症を専門とするアメリカのグループによって、類症がjoint contractures,muscular atrophy,microcytic anemia and panniculitis-induced lipodystrophy（JMP）症候群として、わが国以外から初めて報告された。症例はポルトガルとメキシコの2家系4兄妹例のみであり、いずれも発熱の記載はなく、全身の萎縮と関節拘縮が目立つ（図2）。程なく原因としてPSMB8遺伝子変異が同定された。図2　プロテアソーム関連自己炎症性症候群の臨床像画像を拡大するさらに、2010年にスペインの皮膚科医のTorreloらによって報告されたヒスパニックの姉妹例を含む4症例に始まり、脱毛を伴うイスラエルの症例、バングラデシュの姉妹例、ブラジルの症例など、世界中から報告された類症が、chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature（CANDLE）症候群である。未分化なミエロイド系細胞の浸潤を伴う特徴的な皮膚病理所見から命名され、スイート症候群との鑑別を要する。冬季の凍瘡様皮疹の有無は明らかでないが、肉眼的にNNSと酷似する（図2）。それらの症例の多くに、JMP症候群と同じ変異を含む複数のPSMB8遺伝子変異が同定されたが、ヘテロ変異や変異のない症例、さらにPSMB8以外のプロテアソーム関連遺伝子に変異が見出される症例も報告されている。これら関連疾患の報告と共通する原因遺伝子変異の同定を受け、NNS・JMP症候群・CANDLE症候群をまとめてプロテアソーム関連自己炎症性症候群（proteasome-associated autoinflammatory syndrome:PRAAS）と呼ぶことが提唱され、OMIM#256040に再編された。現在では、PSMB8以外のプロテアソーム関連遺伝子変異によるPRAAS2や3と区別し、PRAAS1と登録されている。これらの疾患名の変遷を図3にまとめた。図3　プロテアソーム関連自己炎症性症候群の疾患名の変遷画像を拡大する■ 疫学既報告・既知例は東北・関東（宮城、東京、秋田、新潟）の5家系7症例と関西（和歌山、大阪、奈良）の19家系22症例であるが、現在も通院中で生存がはっきりしている症例は関西のみであり、10症例ほどである。中国からもNNSとして1例報告があるほか、諸外国からJMP症候群、CANDLE症候群、PRAASとして25例ほど報告されている。■ 病因・病態NNSは、PSMB8遺伝子のp.G201V変異のホモ接合によって発症する常染色体劣性遺伝性疾患である。わが国に固有の変異で、すべての患者に同じ変異を認める。JMP症候群においては、ヒスパニックの症例すべてにPSMB8 p.T75M変異がホモ接合で存在する。一方、CANDLE症候群においては、ヒスパニック、ユダヤ人、ベンガル人などの民族によって、PSMB8の異なる変異のホモ接合が報告されている。PRAASとして、PSMB8の複合ヘテロ変異を持つ症例も報告されているが、さらに、PSMB8とPSMA3やPSMB4のダブルヘテロ変異、PSMB9とPSMB4のダブルヘテロ変異、PSMB4単独の複合ヘテロ変異、複合体形成に重要なシャペロンであるPOMP単独のヘテロ変異などさまざまな変異の組み合わせを持った症例もCANDLE/PRAASとして報告されている。PSMB8遺伝子は、細胞内で非リソソーム系蛋白質分解を担うプロテアソームを構成するサブユニットの1つである、誘導型のβ5iサブユニットをコードする。ユビキチン-プロテアソーム系と呼ばれる、ポリユビキチン鎖によってラベルされた蛋白質を選択的に分解するシステムによって、不要・有害な蛋白質が除去されるだけでなく、細胞周期やシグナル伝達など多彩な細胞機能が発揮される。特に、プロテアソーム構成サブユニットのうち酵素活性を持つβ1、β2、β5が、誘導型のより活性の高いβ1i、β2i、β5iに置き換わった免疫プロテアソームは、免疫担当細胞で恒常的に発現し、炎症時にはその他の体細胞においてもIFNαやtumor necrosis factor（TNF）αなどの刺激によって誘導され、効率的に蛋白質を分解し、major histocompatibility complex（MHC）クラスI提示に有用なペプチドの産生に働く。NNSでは、PSMB8 p.G201V変異によって、β5iの成熟が妨げられそのキモトリプシン様活性が著しく低下するだけでなく、隣接するβ4、β6サブユニットとの接合面の変化のために複合体の形成不全が起こり、成熟した免疫プロテアソームの量が減少するとともに、β1iとβ2iがもつトリプシン様、カスパーゼ様活性も大きく低下する。その結果、NNS患者の炎症局所に浸潤するマクロファージをはじめ表皮角化細胞、筋肉細胞など各種細胞内にユビキチン化・酸化蛋白質が蓄積し、このためにIL-6やIFN-inducible protein（IP）-10などのサイトカイン・ケモカインの産生が亢進すると考えられる。MHCクラスI提示の障害による免疫不全も想定されるが、明らかな感染免疫不全は報告されていない。一方、JMP症候群では、PSMB8 p.T75M変異によりβ5iのキモトリプシン様活性が特異的に低下し、発現低下は見られない。したがって、本症発症にはプロテアソーム複合体の形成不全は必ずしも必要ないと考えられる。種々の変異を示すCANDLE症候群においても、酵素活性低下の程度はさまざまだが、ユビキチン蓄積やサイトカイン・ケモカイン産生亢進のパターンはNNSと同様であり、さらに末梢血の網羅的発現解析からI型IFN応答の亢進すなわち「I型IFN異常」が示されている。プロテアソーム機能不全によってI型IFN異常を来すメカニズムは明らかではないが、最近、Janusキナーゼ（JAK）阻害薬の臨床治験において、I型IFN異常の正常化とともに高い臨床効果が示され、I型IFN異常の病態における役割が明らかとなった。NNS患者由来iPS細胞から分化させた単球の解析においても、β5iの活性が有意に低下するIFNγ+TNFα刺激下においてI型IFN異常を認めた。ただ、この系においては、IFNγ-JAK-IP-10シグナルとTNFα-mitogen-activated protein（MAP）キナーゼ-IL-6シグナルが双方とも亢進しており、酸化ストレスの関与や各シグナルの細胞内での相互作用も示唆されている。これらの結果から想定されるNNSにおける自己炎症病態モデルを図4に示す。図4　中條・西村症候群における自己炎症病態画像を拡大する■ 症状NNSは、典型的には幼小児期、特に冬季に手足や顔面の凍瘡様皮疹にて発症し、その後四肢・体幹の結節性紅斑様皮疹や弛張熱を不定期に繰り返すようになる。ヘリオトロープ様の眼瞼紅斑を認めることもある。組織学的には、真皮から筋層に至るまで巣状にリンパ球・組織球を主体とした稠密だが多彩な炎症細胞の浸潤を認め、内皮の増殖を伴う血管障害を伴う。筋炎を伴うこともあるが、筋力は比較的保たれる。早期より大脳基底核の石灰化を認めるが、精神発達遅滞はない。次第に特徴的な長く節くれだった指と顔面・上肢を主体とする脂肪筋肉萎縮・やせが進行し、手指や肘関節の屈曲拘縮を来す。やせが進行すると咬合不全や開口障害のため摂食不良となり、また、嚥下障害のため誤嚥性肺炎を繰り返すこともある。LDH、CPK、CRP、AAアミロイドのほか、ガンマグロブリン特にIgGが高値となり、IgEが高値となる例もある。さらに進行すると抗核抗体や各種自己抗体が陽性になることがあり、I型IFN異常との関連から興味を持たれている。早期より肝脾腫を認めるが、脂質代謝異常は一定しない。胸郭の萎縮を伴う拘束性呼吸障害や、心筋変性や心電図異常を伴う心機能低下のために早世する症例がある一方、著明な炎症所見を認めず病院を受診しない症例もある。■ 予後NNSの症例は皆同じ変異を持つにもかかわらず、発症時の炎症の程度や萎縮の進行の速さ、程度には個人差が認められる。小児期に亡くなる症例もあるが、成人後急速に脂肪筋肉萎縮が進行する例が多く、手指の屈曲拘縮のほか、咬合不全や重度の鶏眼などによりQOLが低下する。心肺のほか肝臓などの障害がゆるやかに進み、60歳代で亡くなる例が多いが、早期から拘束性呼吸障害や心機能低下を来して30歳代で突然死する重症例もあり、注意が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）難病指定の基準となるNNSの診断手順と重症度基準を表に示す。臨床症状8項目のうち5項目以上陽性を目安にNNSを疑って遺伝子解析を行い、PSMB8に疾患関連変異があれば確定（Definite）、変異がなくても臨床症状5項目以上陽性で他疾患を除外できれば臨床診断例（Probable）とする。わが国の症例ではPSMB8 p.G201V以外の変異は見つかっていないが、CANDLE症候群やPRAASで報告された変異や新規変異が見出される可能性も考慮されている。進行性の脂肪筋肉萎縮が本疾患で必発の最大の特徴であるが、個人差が大きく、皮疹や発熱などの炎症症状が強い乳幼児期には目立たない。むしろ大脳基底核石灰化が臨床診断の決め手になることがあり、積極的な画像検査が求められる。ただ、凍瘡様皮疹と大脳基底核石灰化は、代表的なI型IFN異常症であるエカルディ・グティエール症候群の特徴でもあり、鑑別には神経精神症状の有無を確認する必要がある。神経症状のない家族性凍瘡様ループスも鑑別対象となり、凍瘡様皮疹は各種I型IFN異常症に共通な所見と考えられる。臨床的に遺伝性自己炎症性疾患が疑われるも臨床診断がつかない場合、既知の原因遺伝子を網羅的に検討し遺伝子診断することも可能であるが、新規変異が見出された場合、その機能的意義まで確認する必要がある。表　中條・西村症候群診断基準と重症度分類画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ステロイド全身投与は発熱、皮疹などの炎症の軽減には有効だが、減量によって容易に再燃し、また脂肪筋肉萎縮には無効である。むしろ幼小児期からのステロイド全身投与は、長期内服による成長障害、中心性肥満、緑内障、骨粗鬆症など弊害も多く、慎重な投与が必要である。メトトレキサートや抗IL-6受容体抗体製剤の有効性も報告されているが、ステロイドと同様、効果は限定的で、炎症にはある程度有効だが脂肪筋肉萎縮には無効である。CANDLE症候群に対してJAK1/2阻害薬のバリシチニブのグローバル治験が行われ、幅広い年代の10例の患者に3年間投与された結果、5例が緩解に至ったと報告されている。4 今後の展望2020年よりPSMB8遺伝子解析が保険適用となり、運用が待たれる。また、NNS患者末梢血の遺伝子発現解析にてI型IFN異常が見られることが明らかとなりつつあり、診断への応用が期待されている。治療においても、NNSに対してJAK1/2阻害薬が有効である可能性が高く、適用が期待されているが、病態にはまだ不明な点が多く、さらなる病態解明に基づいた原因療法の開発が切望される。5 主たる診療科小児科・皮膚科その他、症状に応じて脳神経内科、循環器内科、呼吸器内科、リハビリテーション科、歯科口腔外科など。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　中條・西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　中條・西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）自己炎症性疾患サイト　中條-西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）金澤伸雄ほか. 日臨免会誌.2011;34:388-400.2）Kitano Y, et al. Arch Dermatol.1985;121:1053-1056.3）Tanaka M, et al. Intern Med. 1993;32:42-45.4）Arima K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2011;108:14914-14919.5）Kanazawa N, et al. Mod Rheumatol Case Rep.2018;3:74-78.6）Kanazawa N, et al. Inflamm Regen.2019;39:11.7）Shi X, et al. J Dermatol.2019;46:e160-e161.8）Okamoto K, et al. J Oral Maxillofac Surg Med Pathol.(in press）公開履歴初回2020年03月09日

　アキレス腱断裂で保存療法を受ける患者の管理では、早期の荷重負荷（アキレス腱断裂スコア［Achilles tendon rupture score：ATRS］で評価）において、従来の石膏ギプスは機能的装具に優越せず、資源利用の総費用はむしろ高い傾向にあることが、英国・オックスフォード大学のMatthew L. Costa氏らが行った無作為化試験「UKSTAR試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年2月8日号に掲載された。保存療法を受けるアキレス腱断裂患者では、従来、数週間にわたり石膏ギプスで腱を固定する治療が行われてきた。機能的装具は、より早期に運動を可能にする非手術的な代替療法であるが、有効性と安全性のエビデンスは十分ではないという。経済的評価を含む無作為化試験　研究グループは、保存療法を受けるアキレス腱断裂患者において、ギプスと機能的装具の機能・QOLアウトカムおよび資源利用の費用を比較する目的で、実用的な無作為化対照比較優越性試験を実施した（英国国立衛生研究所［NIHR］医療技術評価計画の助成による）。　対象は、年齢16歳以上、初発のアキレス腱断裂の患者であった。患者は外科医とともに、標準的な処置として保存療法が適切かを検討し、患者が手術をしないと決めた場合に、試験への参加が可能とされた。　被験者は、ギプスまたは機能的装具による治療を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。介入の期間は8週間だった。　主要アウトカムは、9ヵ月時の患者報告によるATRSとし、修正intention-to-treat（ITT）集団で解析した。ATRSは、アキレス腱関連の症状、身体活動性、疼痛を評価する10項目からなるスコア（0～100点、100点が最も良好）である。安全性アウトカムとして再断裂の評価を行った。また、患者は資源利用質問票に回答し、資源利用の値を費用に変換した。9ヵ月時ATRS：ギプス群74.4点vs.機能的装具群72.8点　2016年8月～2018年5月の期間に540例（平均年齢48.7［SD 13.8］歳、男性79％）が登録され、ギプス群に266例、機能的装具群には274例が割り付けられた。断裂の原因は70％がスポーツ活動であった。527例（98％）が修正ITT集団に含まれた。　受傷後9ヵ月時の平均ATRSは、ギプス群が74.4（SD 19.8）点、機能的装具群は72.8（20.4）点であり、両群間に有意な差は認められなかった（補正後平均群間差：－1.38点、95％信頼区間[CI]：－4.9～2.1、p＝0.44）。8週時のATRSは機能的装具群で優れた（ギプス群35.3点vs.機能的装具群40.3点、補正後平均群間差：5.53、95％CI：2.0～9.1、p＝0.0024）が、この差に臨床的な意義があるかは不明であった。また、3および6ヵ月時にも有意な差はなかった。　健康関連QOL（EQ-5D-5L）は、ATRSと同様のパターンを示し、受傷後8週時は機能的装具群で有意に良好であったが、それ以降は両群間に差はみられなかった。　合併症（腱再断裂、深部静脈血栓症、肺塞栓症、転倒、踵の痛み、足部周辺の感覚異常、圧迫創傷）の発現にも差はなかった。腱再断裂は、ギプス群が266例中17例（6％）、機能的装具群は274例中13例（5％）で発現した（p＝0.40）。　介入の直接費用の平均額は、ギプス群が36ポンドと、機能的装具群の109ポンドに比べ有意に安価であった（平均群間差：73ポンド、95％CI：67～79、p＜0.0001）。一方、医療と個別の社会サービスの総費用の平均額は、それぞれ1,181ポンドおよび1,078ポンドであり、機能的装具群でわずかに低いものの有意な差はなかった（平均群間差：103ポンド、95％CI：－289～84）。　著者は、「早期の荷重負荷において、ギプスの安全で費用効果が優れる代替法として、機能的装具を考慮してもよいと考えられる」としている。