非嚢胞性線維症性（non-CF）の気管支拡張症の維持療法として、マクロライド系抗菌薬であるアジスロマイシン（商品名：ジスロマック）の12ヵ月間毎日投与法が有用なことが、オランダ・アルクマール医療センターのJosje Altenburg氏らが実施したBAT試験で示された。気管支拡張症では、小～中径の気管支にX線画像上特徴的な病的拡張と粘膜肥厚を認め、気管支壁の構造的異常により下気道クリアランスが低下して慢性的な細菌感染や炎症を来すという悪循環を呈する。マクロライド系抗菌薬は嚢胞性線維症やびまん性汎細気管支炎に対する効果が示されているが、non-CF気管支拡張症にも有効な可能性が示唆されている。JAMA誌2013年3月27日号掲載の報告。マクロライド系抗菌薬維持療法の有効性を無作為化試験で評価　BAT（Bronchiectasis and Long-term Azithromycin Treatment）試験は、成人のnon-CF気管支拡張症に対するマクロライド系抗菌薬による維持療法の有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。　対象は、前年に下気道感染症に3回以上罹患し抗菌薬治療を受けた18歳以上のnon-CF気管支拡張症の外来患者とした。これらの患者が、アジスロマイシン250mg/日を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、12ヵ月の治療が行われた。　1次エンドポイントは12ヵ月の治療期間中に感染増悪を来した患者数とし、2次エンドポイントは肺機能、喀痰培養、炎症マーカー、有害事象、QOLなどであった。治療期間中の感染増悪率：46 vs 80％　2008年4月～2010年9月までにオランダの14施設から83例が登録され、アジスロマイシン群に43例（平均年齢59.9歳、女性63％）、プラセボ群には40例（64.6歳、65％）が割り付けられた。　治療終了時に感染増悪を認めた患者数中央値はアジスロマイシン群が0例、プラセボ群は2例であった（p＜0.001）。治療期間中に1回以上の感染増悪を来した患者数中央値はアジスロマイシン群が20例（46％）、プラセボ群は32例（80％）であった［ハザード比（HR）：0.29、95％信頼区間（CI）：0.16～0.51］。　混合モデル解析では、予測値に対する1秒量の経時的な変化に両群間で差を認め、アジスロマイシン群では3ヵ月ごとに1.03％ずつ上昇したのに対し、プラセボ群は0.10％ずつ低下した（p＝0.047）。　消化管の有害事象の発生率はアジスロマイシン群が40％と、プラセボ群の5％に比べ高頻度であり、腹痛の相対リスクが7.44（95％CI：0.97～56.88）、下痢の相対リスクは8.36（95％CI：1.10～63.15）であったが、治療の中止を要する患者はいなかった。　薬剤感受性試験では、アジスロマイシン群（20例）のマクロライド系抗菌薬耐性率は88％（53/60例）と、プラセボ群（22例）の26％（29/112例）に比べ有意に高かった（p＜0.001）。　治療終了時のQOLはアジスロマイシン群がプラセボ群に比べ有意に良好であった（p＝0.046）。　著者は、「non-CF気管支拡張症の成人患者に対するアジスロマイシン12ヵ月投与はプラセボに比べ感染増悪率が良好であった」とまとめ、「感染増悪の抑制がQOLの改善をもたらした可能性があり、生存への良好な影響も期待されるが、薬剤耐性の影響を考慮する必要がある」と指摘している。

1 疾患概要■ 定義ポンペ病（OMIM232300）は糖原病II型（GSD-II）であり、1932年ポンペにより報告された。ポンペ病はライソゾームに局在する酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の酵素欠損によりライソゾーム内にグリコーゲンが蓄積する。■ 疫学遺伝形式として、常染色体劣性遺伝形式をとり、頻度は約4万人に1人といわれている。■ 病因ポンペ病では酸性α-グルコシダーゼの酵素欠損により、ほぼすべての臓器にグリコーゲンが蓄積する。肝臓、筋肉、心臓、消化器系の平滑筋、膀胱、腎臓、脾臓、血管、シュワン細胞などの細胞、組織に蓄積する。内耳の絨毛にも蓄積するために難聴も呈する。肥大型心筋症は、乳児型のポンペ病では特徴的な症状である。骨格筋の組織変化は、筋の種類、部位によりさまざまで、グリコーゲンの蓄積の程度、障害度は異なる。病初期は小さい空胞が認められ、徐々にリポフスチン、ミトコンドリア膜などが大量に蓄積し、オートファゴゾームが形成される。とくにfast-twitch type 2線維に多くみられる。組織の線維化に伴い、年齢と共に二次的な組織変化を認め、酵素治療しても不可逆的変化を来す。オートファゴゾーム内にグリコーゲンが大量に蓄積している。■ 症状ポンペ病の発症は、患者により異なり、0～60代までいずれの年齢にも発症する。臨床的には（1）乳児型、（2）遅発型（小児型、成人型）に分類される（表1）。画像を拡大する1）乳児型通常、患児は生後1.6～2ヵ月で哺乳力の低下、発育障害、呼吸障害、筋力低下などの症状を呈し、発症する。平均診断年齢は生後4～5ヵ月である（図1）。心肥大が病初期より著明であり（図2）、心エコー上心筋の肥大、心電図ではhigh voltage、short P-R intervalなどを呈する。年齢とともに運動発達の遅れが著明となり、頸定も難しく、寝返り、座位もできない。腱反射の低下、舌が大きく、肝臓も中等度に腫大している。酵素補充療法を施行しないと、通常は平均6～8.7ヵ月で死亡する。1歳を超えて生存する患者は少ない。画像を拡大する画像を拡大する2）遅発型患者の発症年齢は残存酵素活性により異なる。生後1歳頃から62歳まで報告されている。筋力低下、歩行障害、朝の頭痛、特徴的な上ずった言葉、顔面筋の萎縮、呼吸障害、ガワーズ徴候などが比較的初期症状である（図3）。主に骨格筋、呼吸筋、舌筋、横隔膜筋、四肢の筋がさまざまな程度で障害を受ける。心筋を障害するタイプは、小児型といわれる非定形型のタイプで障害する。患者は徐々に呼吸障害、構音障害、歩行障害が強くなり、人工呼吸器の装着、車いす状態となり、最後は呼吸障害、気胸、肺炎などを合併して死亡する。通常、発症年齢は27～36歳、診断年齢は34～41歳、人工呼吸器使用年齢は37～47歳、車いす使用年齢は平均41歳である。画像を拡大する■ 分類臨床的には、前述のように乳児型と遅発型（小児型、成人型）に分類される（表1）。■ 予後とくに乳児型では心筋、ならびに骨格筋など全身の組織に蓄積することにより、心肥大、筋力低下を来し、通常心不全を呈し2歳までには死亡する。遅発型では筋力低下に伴う歩行障害から呼吸筋麻痺を来し、人工呼吸器をつける状態で肺炎、気胸などを合併し、死亡する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断としては、1）臨床的診断、2）病理学的診断、3）生化学的診断（酵素活性、バイオマーカーなど）、4）遺伝子診断などがある。1）臨床的診断（表2）特徴的な臨床症状のほか、乳児型では心電図、心エコー、血清CPKの高値を認める。遅発型でも筋力低下、血清CPK、アルドラーゼの高値を認める。心電図ではPR間隔の短縮、QRSの高電位などがみられる。筋CT、MRIは筋の萎縮、変性を評価するのに重要である。小児型、成人型では椎骨脳底動脈領域に動脈瘤を形成しやすい。画像を拡大する2）病理学的診断ポンペ病の病理学的診断は生検筋でのライソゾーム内でのグリコーゲンの蓄積に伴う空胞化で特徴づけられる。成人型ではあまり組織変化が顕著でない症例もある。乳児型では筋線維が大小不同、筋線維の崩壊、オートファジーの形成、ライソゾーム内に著明なグリコーゲンの蓄積、PAS陽性物質の蓄積が認められる。成人型でも軽度であるが、PAS陽性、酸性ホスファターゼ染色陽性である。電顕所見ではライソゾームが巨大化し、ミエリン様封入体の蓄積もみられる。筋原線維の断裂なども著明である。3）生化学的検査（1）酵素活性の測定酸性α-グルコシダーゼの活性は、人工基質である蛍光基質4- methylumbelliferone誘導体を用いて、患者乾燥濾紙血、あるいはリンパ球、皮膚線維芽細胞で測定して著明に低下する。確定診断として、リンパ球、皮膚線維芽細胞で測定する。患者の診断は比較的、酵素診断で可能であるが、正常者の中にはpseudodeficiencyもおり、正常値の20～40％の酵素活性を示す。日本人の頻度は多く、約50人に1人といわれ、遺伝子診断により患者と鑑別する。保因者は約50％の活性であり、pseudodeficiencyとの鑑別も重要である。出生前診断も可能である。（2）尿中のバイオマーカーの測定ポンペ病患者の尿では、オリゴサッカライドが排泄され、4糖を液体クロマトグラフィー、あるいはタンデムマスで測定する。4）遺伝子診断酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の遺伝子は染色体の17q25.2-q25.3に局在する。GAA遺伝子は28kbでエクソンは20存在する。現在まで200以上の遺伝子変異が報告されている。最も多い変異は、乳児型あるいは成人型の一部でみられるc-32-13T>Gの遺伝子変異であり、欧米患者では約75％を占める。C1935C>Aは台湾に多く、cdel.525,delexon18変異はオランダなどのヨーローッパ諸国に多い。日本人ではc.1585_1589TC>GT、c1798C>Tが多くみられる変異として報告されている。pseudodeficiencyの遺伝子型としてはc1726G>A（p.G576S）、c2065 G>A （pE689K）が知られている。酵素活性は正常の20～40％程度を示す。頻度としては両者とも正常人の3～4％の頻度で見い出されている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）最近、遺伝子工学により作成されたヒト型酵素アルグルコシダーゼα（商品名:マイオザイム）の酵素補充療法について、早期の治療による臨床症状の改善が報告されている。また、早期診断・治療のために新生児マス・スクリーニングの有用性が報告されている。ポンペ病の治療は、大きく分類して下記のような治療が挙げられる。1）対症療法●乳児型（1）心不全に対しての治療心筋の肥大、横隔膜の挙上などは呼吸障害の要因にもなる。心不全に対する強心薬、利尿薬などの投与、脱水に対する補液が必要。胸部X線、心エコーで病状をフォローする。（2）呼吸管理肺炎、細菌感染など起こしやすい。抗菌薬（マクロライド系）の投与、去痰薬の投与、排痰補助装置などのほか、必要に応じて酸素投与を行う。末期では人工呼吸器の装着をする。（3）嚥下障害に対する管理チューブ栄養などを行う。（4）リハビリテーション酵素補充療法とともに歩行訓練、四肢の運動などを補助する。（5）栄養管理嚥下できない患児に対しては、チューブ栄養、高蛋白食を基本として、高ビタミン、ミネラルを与える。●遅発型（1）呼吸管理初期のうちはタッピング、CPAP、人工呼吸管理など病状に応じて行う。呼吸状態を評価し、感染の予防、抗菌薬の投与、去痰薬の投与、CPAP、人工呼吸管理が必要。（2）嚥下障害の管理嚥下性肺炎の防止。（3）歩行障害に対しての管理歩行のためのリハビリ、装具の着装。（4）栄養管理高蛋白食、高ビタミン食、嚥下困難なときは刻み食、流動食。（5）感染症に対する管理感染症の管理、抗菌薬の投与。2）酵素補充療法酸性α-グルコシダーゼは、マンノース-6-リン酸あるいはIGF-IIレセプターを介して細胞内に効率良く取り込まれ、とくに肝臓、脾臓などの網内細胞に取り込まれる。しかし、心筋、あるいは骨格筋への取り込みは少ない。ポンペ病では、20mg/kgの高単位の酵素を投与することにより筋肉内に強制的に取り込みをさせている。早期治療した患者では著しい臨床症状の改善が認められている。Kishnaniは、乳児型ポンペ病（18例）において、52週の治療研究で95％の死亡率低下と侵襲的呼吸器装着を有意に低下させることができたと報告している。また、新生児マス・スクリーニングで発見され、生後1ヵ月以内に治療した患者では著明な成果が得られており、生存期間は、ほぼ正常な臨床経過を得ている。一方、遅発型の臨床試験では20mg/kg、2週間に1回の酵素補充療法により、6分間歩行ならびに呼吸機能の悪化を防ぐことができたと報告されている。ポンペ病の場合は、酵素に対する抗体産生により酵素治療に反応するgood responderあるいはpoor responderの症例が存在する。4 今後の展望1）シャペロン治療ファブリー病と同様にポンペ病患者の皮膚線維芽細胞レベルではN-butyldeoxynojirimycin（NB-DNJ）の添加により、一部の遺伝子変異のある患者で酸性α-グルコシダーゼ活性が50％以上、上昇する。しかし、いまだ臨床試験のレベルまでは達成していない。2）遺伝子治療レンチウイルスあるいはAAVベクターを用いてのin vivoポンペ病マウスでの遺伝子治療の成功例が報告されている。また、骨髄幹細胞へのex vivoでの遺伝子治療について、Lentiウイルスベクターを用いたポンペ病マウスへの治療に関しても報告されている。3）新生児スクリーニング乳児型のポンペ病では、とくに早期診断が治療と結びつき、重要と考えられる。台湾のChienらは20万6,088名の新生児を乾燥濾紙血を用いてマス・スクリーニングを行い、5名の患者を見出し、かつ生後1ヵ月以内に酵素補充療法を施行した結果、心拡大、筋に組織変化の改善を認め、いずれの症例も正常な発達ならびに呼吸障害を認めず、新生児スクリーニングの著明な成果を報告している。わが国でもパイロット的に新生児スクリーニングの開発が行われている。乳児型の早期診断、治療の重要性を示した貴重な成果と考えられる。5 主たる診療科小児科、神経内科、リハビリテーション科など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報日本ポンペ病研究会（医療従事者向け情報と一般利用者向けのまとまった情報）難病情報センター（医療従事者向け情報と一般利用者向けのまとまった情報）患者会情報全国ポンペ病患者と家族の会1）Hirschhorn R, et al. Glycogen Storage Disease Type II: Acid-Alpha Glucosidase （Acid Maltase） Deficiency. In: Scriver CR et al, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. NY: McGraw-Hill; 2001. p.3389-3420.2）Engel AG, et al. Neurology. 1973; 23: 95-106.3）Kishnani PS, et al. J Pediatr. 2006; 148: 671-676.4）衞藤義勝. ポンペ病（糖原病II型）:診断と治療社.2009

第4回「ST合剤とアミノグリコシドで腕を上げろ!」第5回「本当は危ない!ニューキノロンとマクロライド」特典映像「感染症Q&A」 第4回「ST合剤とアミノグリコシドで腕を上げろ!」ST合剤とアミノグリコシド・・・そう聞いてもあまりピンとこない方が多いかも知れません。確かにちょっとプロ向きの抗菌薬。どちらも副作用が多く、アミノグリコシドは血中濃度のモニターが必要です。しかし、少なくとも外来で無造作に出されているニューキノロンなどよりも重要な抗菌薬なのです。まずはこの二つがいかに有用な抗菌薬であるかを学んでください。そして、副作用など煩わしい面もありますが、その特徴的な“クセ”を掴んでしまえばそれほど怖いものではないことを知ってください。またこの二つの薬は、いかに感染症や抗菌薬について熟練しているかを計る手頃な試金石と言ってよいでしょう。是非、マスターして臨床力をアップグレードしてください !第5回「本当は危ない!ニューキノロンとマクロライド」タイトルを見て「えっ」と思った先生はご用心ください。例えばニューキノロン系のレボフロキサシンを、外来で熱のある患者さんに何のためらいもなく出していませんか?あるいは、慢性の咳患者に、マクロライド系のアジスロマイシンを“とりあえず”出していませんか? 実はこれらは全て間違った抗菌薬の使い方なのです。「おそらく現在使われているニューキノロンやマクロライドの8割くらいが間違った使われ方をされているんではないでしょうか」と岩田先生。副作用が少ないから、使い慣れているから、と言って漫然と薬を出してはいけません。 第5回ではニューキノロンとマクロライド、そして、マクロライドの親戚クリンダマイシンとテリスロマイシンの正しい使い方を明解に解説します。特典映像「感染症Q&A」番組に参加していただいた研修医の皆さんからの感染症についての質問に岩田先生が答える、一問一答形式のスペシャル番組。「肺炎を治療しても治らない」「偽膜性腸炎のマネジメントは?」「ドラッグフィーバーを考えるのはどんなとき?」「アミノグリコシドってやっぱり怖い」などなど、現場ならではの疑問に岩田先生が明解回答。明日からすぐに使える感染症マネージメントのノウハウを習得していただけるはずです。

　アジスロマイシン（商品名：ジスロマック）は、嚢胞性線維症を原因としない気管支拡張症におけるイベントベースの増悪の予防治療として有効なことが、ニュージーランド・Middlemore病院（マヌカウ市）のConroy Wong氏らが実施したEMBRACE試験で示唆された。気管支拡張症は好中球性の気道炎症、慢性的な細菌感染、繰り返す肺の病態の増悪で特徴づけられ、大量の喀痰を伴う重篤な咳嗽や進行性の肺機能低下、QOL低下をきたし、死亡率の上昇をもたらす可能性がある。アジスロマイシンは抗炎症作用および免疫調節作用を有するマクロライド系抗菌薬で、嚢胞性線維症の病態の増悪を抑制することが示されている。Lancet誌2012年8月18日号掲載の報告。気管支拡張症に対する効果をプラセボ対照無作為化試験で評価EMBRACE（Effectiveness of Macrolides in patients with BRonchiectasis using Azithromycin to Control Exacerbations）試験は、非嚢胞性線維症に起因する気管支拡張症の治療において、アジスロマイシンは増悪率を低減して肺機能を増強し、健康関連QOLを改善するとの仮説の検証を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化試験。2008年2月12日～2009年10月15日までに、ニュージーランドの3施設に、抗菌薬治療を要する増悪の既往歴があり、高解像度CT検査で気管支拡張症と診断された18歳以上の患者が登録された。これらの患者が、アジスロマイシン500mgあるいはプラセボを週3日（月、水、金曜日）、6ヵ月間投与する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、6ヵ月の治療期間中のイベントベースの増悪率、気管支拡張薬投与前の1秒量（FEV1）のベースラインからの変化、St George呼吸器質問票（SGRQ：0～100点で表し値が低いほど良好、4点以上の変化で臨床的に有意と判定）総スコアの変化の複合エンドポイントとした。増悪率が有意に改善、FEV1、SGRQ総スコアは改善せず141例が登録され、アジスロマイシン群に71例、プラセボ群には70例が割り付けられた。治療期間中の増悪率はアジスロマイシン群が0.59/人と、プラセボ群の1.57/人に比べ有意に改善した（率比：0.38、95％信頼区間［CI］：0.26～0.54、p＜0.0001）。拡張薬投与前FEV1は、アジスロマイシン群はベースラインから変化はなく、プラセボ群では0.04L低下したが、この差は有意ではなかった（群間差：0.04L、95％CI：－0.03～0.12、p＝0.251）。さらに、SGRQ総スコアの変化についても、アジスロマイシン群は5.17点の低下、プラセボ群は1.92点の低下で、有意差は認めなかった（群間差：－3.25点、95％CI：－7.21～0.72、p＝0.108）。著者は、「6ヵ月間のアジスロマイシン治療は、増悪率の低下に加え、初回増悪までの期間もプラセボ群に比し有意に延長し、これらの改善効果は治療終了後6ヵ月の時点でも継続していた。SGRQの症状関連項目の改善効果も確認された。それゆえ、アジスロマイシンは1回以上の増悪歴のある非嚢胞性線維症性気管支拡張症における増悪の予防治療の新たな選択肢である」と結論し、「長期治療の場合は、マクロライド系抗菌薬への耐性の発現を十分に考慮して患者を選択すべきである」と指摘している。

抗菌薬と心血管死リスクとの関連について、米国・ヴァンダービルト医科大学のWayne A. Ray氏らによる検討の結果、治療1～5日目において、マクロライド系のアジスロマイシン（商品名：ジスロマック）使用患者は、ニューキノロン系のシプロフロキサシン（商品名：シプロキサンほか）より有意に増加したがレボフロキサシン（商品名：クラビットほか）とは有意差は認められなかったことが明らかにされた。Ray氏らは「5日間の治療中、アジスロマイシン服用者の心血管死亡の絶対数増加はわずかであるが、基線での心血管疾患リスクが高い患者では顕著に増加した」と結論している。NEJM誌2012年5月17日号掲載報告より。テネシー州のメディケイドコホートを対象に検討研究グループは、薬剤の心臓に与える短期的影響に関連した死亡リスクの上昇を検出するようデザインされた、テネシー州のメディケイドコホートを対象に調査を行った。コホートは、心血管系以外の重篤な疾患で入院した患者、および入院中-入院直後の人・時間を除外した1992～2006年の間のアジスロマイシン服用群34万7,795処方と、傾向スコアマッチングした対照群として、抗菌薬非服用群139万1,180例（対照期間中マッチング例）、ペニシリン系のアモキシシリン（商品名：サワシリンほか）服用群134万8,672処方、シプロフロキサシン服用群26万4,626処方とレボフロキサシン服用群19万3,906処方が含まれた。主要エンドポイントは、心血管死亡と全死因死亡とした。絶対数増加はわずか、心血管疾患リスクが最も高い群で顕著に増加結果、5日間の治療中、アジスロマイシン服用群は、抗菌薬非服用群と比べて、心血管死亡リスクの上昇（ハザード比：2.88、95％信頼区間：1.79～4.63、P＜0.001）、全死因死亡リスクの上昇（同：1.85、1.25～2.75、P=0.002）が認められた。同一期間中に、アモキシシリン服用群の死亡リスクでは上昇が認められなかった。アモキシシリン群と比べてアジスロマイシン群は、心血管死亡（同：2.49、1.38～4.50、P=0.002）と全死因死亡（同：2.02、1.24～3.30、P=0.005）のリスク上昇が認められ、100万治療当たり心血管死は約47件増加すると推定された。一方で、心血管疾患リスクスコア別にみると、最も高い十分位群（スコア区分1～5、6～9、10のうちのスコア10該当群）での推定値が約245件増加と最も顕著であった。スコア1～9では9件増加、6～9では45件増加であった。（朝田哲明：医療ライター）

英国・カーディフ大学プライマリ・ケア部門教授のChristopher C Butler氏らは、プライマリ・ケアでの抗菌薬使用の減少を目的とした多面的教育プログラム「STAR」を開発、臨床実践ベースの無作為化対照試験の結果、その使用減少が認められ、その後の入院や再受診、コストの有意な増大は認められなかったことが報告された。プライマリ・ケアでの抗菌薬は、有益性がほとんどないことが立証されているにもかかわらず、過剰に処方され続け、患者は不必要な有害反応に曝露されており、耐性菌発生を招いていることが指摘されている。Butler氏らは、診断能力のトレーニングによって、抗菌薬処方を減らす可能性があるとしてプログラム開発を行った。BMJ誌2012年2月11日号（オンライン版2012年2月2日号）掲載報告より。プログラム介入群と非介入群で無作為化試験Butler氏らが開発した教育プログラム「STAR（Stemming the Tide of Antibiotic Resistance）」は、多面的な内容（e-ラーニング、実際診療での経験学習と熟考を促す）で、局面に敏感となり（抗菌薬使用と耐性についてのデータに反応する）、以前に推奨されていた鑑別（使用について時間的な効率性を重視した診療戦略）を基本とする。その介入効果を検証するため、ウェールズと英国の68（GP）の診療所（患者約48万人のデータ）を対象に無作為化試験を行った。GPを、プログラムを受ける群（34ヵ所、介入群）と通常ケアを行う群（34ヵ所、対照群）に無作為化。無作為化前に試験への参加を了承していた医師は、介入群139人、対照群124人だった。解析は、68ヵ所全医師の診療データについて行われた。主要評価項目は、前年使用で補正後、介入後1年間の、全症例に対する抗菌薬使用件数（1,000診療・患者当たり）で、副次評価項目には、再受診、入院、費用などが含まれた。介入群の抗菌薬使用は年間4.2％減少結果、経口抗菌薬使用総計（1,000登録患者当たり）は、介入群で14.1件減った一方で、対照群は12.1件増加し、正味26.1件の差が生じていた。基線での使用について補正後、対照群と比較して介入群では、総経口抗菌薬使用の減少は年間4.2％（95％信頼区間：0.6～7.7）に上っていた（P=0.02）。使用減はペニシリナーゼ耐性ペニシリン（PRP）以外の全クラスの抗菌薬でみられ、個別にみると、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンV、使用減：7.3％、95％信頼区間：0.4～13.7）とマクロライド系（同：7.7％、1.1～13.8）の減少が大きく有意であった。入院、再受診（7日以内の気道感染による）については介入群と対照群に有意差は認められなかった。プログラムにかかった平均費用は、2,923ポンド（4,572ドル）／診療所だった。一方で、対照群と比べた介入群の抗菌薬使用コスト減は、5.5％で、1つの平均的介入によって年間約830ポンドの削減効果に匹敵する。

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者への増悪予防を目的としたアジスロマイシン（AZM）投与は、急性増悪の頻度を減らしQOLを改善することが、プラセボ対照無作為化試験の結果、報告された。米国・コロラド大学デンバー健康科学センターのRichard K. Albert氏らCOPD Clinical Research Networkが、増悪リスクの高い特定の患者1,557例を対象に、標準治療に加えアジスロマイシン250mg/日を1年間投与した結果による。ただし、被験者の一部で聴覚障害が認められたという。NEJM誌2011年8月25日号掲載報告より。250mg/日を1年間投与COPDの急性増悪は、死亡リスクの上昇や肺機能の急速な低下はもとより、本人の労働機会を奪い、開業医やER受診、入院機会の頻度を増し治療コストを上昇させる。標準治療〔吸入ステロイド薬、長時間作用性β2刺激薬（LABA）、長時間作用性抗コリン薬〕も頻度は減らすものの、なお年平均1.4回の急性増悪が認められることから、Albert氏らは、種々の炎症性気道疾患に有効なマクロライド系抗菌薬の予防的投与について検討した。試験対象となったのは、40歳以上のCOPDの増悪リスクは高いが、聴覚障害、安静時頻脈または補正QT間隔延長の著明なリスクはない患者であった。合計1,577例がスクリーニングを受け、うち1,142例（72％）が、標準治療に加えてアジスロマイシン250mg/日を1年間受ける群（570例）、または同プラセボを受ける群（572例）に無作為に割り付けられた。試験登録は2006年3月から始まり、1年間投与後2010年6月末まで追跡評価された。主要アウトカムは、初回急性増悪までの期間。副次アウトカムには、QOL、黄色ブドウ球菌や肺炎レンサ球菌などの鼻咽頭細菌コロニー形成、服薬アドヒアランスが含まれた。急性増悪の頻度減少、QOL改善も、一部患者で聴覚障害、耐性菌出現の影響は不明1年間の追跡調査を完了した患者は、アジスロマイシン群89％、プラセボ群90％であった。初回増悪までの期間の中央値は、アジスロマイシン群266日（95％信頼区間：227～313）に対して、プラセボ投与群は174日（同：143～215）で有意な延長が認められた（P

2010年1月、mTOR阻害による抗悪性腫瘍剤としては日本初となる「エベロリムス（商品名：アフィニトール）」が承認を得た。ここでは、2月22日、アーバンネット大手町ビルにて開催された「mTOR阻害剤『アフィニトール』が腎細胞がん治療にもたらす可能性」と題するプレスセミナーをお届けする。帝京大学医学部泌尿器科学教室 主任教授 堀江重郎氏は、mTOR阻害剤の基礎から臨床治験まで広範にわたり講演した。＜ノバルティス ファーマ株式会社主催＞ がん治療における新しい戦略無秩序な細胞増殖を繰り返すがんにおいて、その制御を失った細胞周期を停止させるのが従来の抗がん剤の作用機序であるが、さらに近年、がんそのものが自らを養う血管を新生させることから、そこをターゲットとする分子標的薬による治療が進んできている。そして新たにmTOR阻害剤など、無制限な細胞内の代謝もがん進行の要因となっている点に着目した治療戦略が、難治性がんへの福音となる可能性が強まってきた。mTORとは堀江氏はまず、mTORとその阻害剤について概説した。mTORとはマクロライド系抗生物質ラパマイシンの標的分子として同定されたセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の分裂や成長、生存における調節因子である。その重要性を示唆する事実として、酵母からヒトにいたるまで95％以上相同な蛋白であるため、mammalian Target Of Rapamycin（＝mTOR）と総称される。正常細胞においては、栄養素や成長因子、エネルギーといった「エサ」があると活性化し、エサのない状況ではいわば冬眠状態となっている。栄養素やその他増殖促進経路からのシグナル伝達を制御する役割から、糖尿病や生活習慣病への関与も報告されている。一方、mTOR阻害剤のアフィニトールやラパマイシンは、タクロリムスと同様の機序で免疫抑制効果を持つ。分子生物学的には、細胞周期をG1期で停止させることや、低酸素誘導因子（HIF※）の安定化および転写活性を抑制することが示されている。多くのがんでmTORシグナル伝達経路が調節不全を起こして常に活性化しており、mTOR阻害剤の抗腫瘍効果が臨床レベルでも検討されている。（※HIF：mTOR活性化や低酸素によって細胞内に蓄積し、血管新生や解糖系代謝を亢進させる。）昨年Natureで発表され話題となった、興味深い知見がある。ラパマイシン適量をマウスに投与したところ、加齢期であっても寿命延長効果が見られた。これはカロリー制限したサルの方が長寿命であったデータと同等と考えられる、と堀江氏は語った。また、がん患者を高カロリー摂取群とカロリー制限群に分けたところ、制限群の方が長生きしたという結果が複数出ており、これまでは切り離して考えられていた「がん」と「体内環境」の密接な関連に関心が寄せられている。がん細胞の代謝にも影響するmTOR阻害剤は、この流れに合致する薬剤といえる。 腎細胞がんわが国における腎がんの9割は腎細胞がんであり、好発年齢は50歳以降、男女比は約2：1である。年間で発症数は1万人を超えて増加傾向にあるとされ、約7千人が死亡する。寒冷地方に多く発症し、ビタミンD欠乏との関連が指摘されている。遺伝性にフォン・ヒッペル・リンダウ（VHL）遺伝子が変異または欠失しているVHL症候群は120家系あり、遺伝性腎細胞がんを発症する割合は50％程度。根治的治療は手術で、StageⅣであってもなるべく切除した方が予後良好である。分子標的薬登場以前はサイトカイン療法しか薬物治療がなく、治療抵抗性のがんの一つである。 腎細胞がんとmTOR阻害剤堀江氏によると、腎細胞がん患者においてはmTORの上流蛋白Aktの過剰な活性化や、血中血管内皮増殖因子（VEGF）濃度の上昇が認められ、増殖シグナルが亢進している。加えて、mTORに至るシグナル経路を抑制する因子の変異・機能低下や、VHL遺伝子変異によるHIFの過剰産生が見られ、抑制シグナルの低下もある。正常ではVHLはがん抑制因子であってHIFを抑制しているが、腎がんの多くでは変異による不活化が起こっている。もともと腎臓は血管に富み、VHL変異で異常な血管が作られやすい。mTOR阻害剤は、このようにVHLが機能しない状況でもHIF合成を阻止する。また、VEGF-Aの産生も阻害し、結果として腫瘍細胞での血管新生を抑制する。このように、がん細胞の増殖抑制と血管新生阻害の抗腫瘍効果を併せ持つmTOR阻害剤のアフィニトールの、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブまたはソラフェニブ）が無効となった進行性腎細胞がんを対象として有効性および安全性について検討した臨床試験がRECORD-1である。患者をBSC＋アフィニトール群とBSC群に無作為割付した結果、アフィニトール群で無増悪生存期間が有意に延長し、抗腫瘍効果も示された。副作用発現は、対象患者が比較的PSが良好というバイアスはあるが、高グレードがあまり多くない印象があるとのことである。注意すべきものとして、アジア人に多い間質性肺疾患、免疫抑制による感染症、インシュリン抵抗性となるための高血糖、糖尿病の発症・増悪などが挙げられた。mTOR阻害剤の間質性肺疾患については、副腎皮質ホルモン剤への反応性が高いことが報告されている。堀江氏は、がんへの本質的なアプローチといえるmTOR阻害剤、アフィニトールが承認され、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤投与後の進行性腎細胞がんの治療における期待が寄せられるとした。なおわが国では現在、乳がん、胃がん、悪性リンパ腫、膵内分泌腫瘍を対象とした、第Ⅲ相の国際共同治験に参加している。（ケアネット　板坂倫子）

日常診療で誰もが遭遇する市中感染症だが、医師は目の前の患者をどう診断し、治療していったらよいのか？ 日本における臨床感染症診療と教育の普及・確立・発展を目的として設立された「IDATEN（日本感染症教育研究会）」メンバーが、そのプロセスをわかりやすく解説する。　主な内容第1章　市中感染症へのアプローチ 　感染症診療の基本原則（青木　眞） 　初期治療に反応しない場合の評価と治療のストラテジー（大野博司） 第2章　臨床でよく出遭う市中感染症のマネジメント 　1．肺炎のマネジメント（岩渕千太郎） 　2．細菌性髄膜炎のマネジメント（笹原鉄平） 　3．皮膚・軟部組織感染症のマネジメント（大曲貴夫） 　4．骨・関節・軟部組織感染症のマネジメント（岩田健太郎） 　5．感染性心内膜炎のマネジメント（大曲貴夫） 　6．胆道系感染症のマネジメント（矢野晴美） 　7．急性下痢症のマネジメント（土井朝子） 　8．尿路感染症のマネジメント（藤田崇宏） 　9．急性腹症のマネジメント（岩田健太郎） 　10．STI・骨盤内炎症性疾患のマネジメント（本郷偉元） 　11．敗血症のマネジメント（大野博司） 　12．急性咽頭炎・急性副鼻腔炎のマネジメント（上田晃弘） 　13．深頸部感染症のマネジメント（具　芳明） 　14．腹腔内感染症・腸管穿孔のマネジメント（大野博司） 第3章　臨床で重要な微生物 　Introduction 　グラム陽性球菌（山本舜悟） 　グラム陰性桿菌（山本舜悟） 　嫌気性菌（岩渕千太郎） 第4章　臨床で重要な抗菌薬 　ペニシリン系抗菌薬（大野博司） 　セフェム系抗菌薬（大野博司） 　マクロライド系抗菌薬（大野博司） 　キノロン系抗菌薬（大野博司） 　判型　B5 頁　216 発行　2009年08月 定価　3,675円 （本体3,500円+税5％） ISBN978-4-260-00869-3 　詳細はこちらへhttp://www.igaku-shoin.co.jp/bookDetail.do?book=63002

ファイザー株式会社は、4月6日に15員環マクロライド系抗生物質製剤であるジスロマック（一般名：アジスロマイシン水和物）の新効能・新剤形・新用量医薬品として、経口懸濁液用徐放性製剤「ジスロマックSR成人用ドライシロップ2g」を発売すると発表した。ジスロマックSRは、耐性菌防止と服薬遵守の観点から、抗菌薬は十分量を使用し、短期間使用の実行を遂行することを目的に開発された1回飲みきり型の経口抗菌薬。咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、副鼻腔炎などの急性呼吸器感染症、淋菌・クラミジアによる性感染症をはじめ、皮膚感染症や歯性感染症など成人の急性感染症に広く適応を有する。今回新発売されるジスロマックSRは、海外では2005年6月以降、56ヵ国で承認されている。日本においては、2008年1月に厚生労働省へ承認申請を行い、2009年1月に製造販売承認を取得後、同年3月13日に薬価収載される予定とのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2009/2009_03_12.html

ファイザー株式会社は21日、15員環マクロライド系抗生物質製剤であるジスロマック（一般名：アジスロマイシン）の新効能・新剤形・新用量として、経口懸濁液用の徐放性製剤「ジスロマックSR成人用ドライシロップ2g」の製造販売承認を取得したことを発表した。ジスロマックSRは、水で溶かして服用する1回飲みきり型の経口抗菌薬。咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、副鼻腔炎などの急性呼吸器感染症、淋菌・クラミジアによる性感染症をはじめ、皮膚感染症や歯性感染症など成人の急性感染症に広く適応を有する。同剤は、ジスロマックの現行製剤500mg（1日1回3日間投与）と比較して、投与後24時間のAUC（Area under the curve：薬物濃度－時間曲線下面積）は約3倍、最高血中濃度は約2倍と、投与初期により高い薬剤濃度が得られることにより、早い効果発現が期待できるという。詳細はプレスリリースへhttp://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2009/2009_01_21_02.html