＜先週の動き＞1.インフルエンザの早期流行、全国の患者数が急増、早期対応を／厚労省2.利用が低迷する「マイナ保険証」救急医療と生活保護での活用拡大を／政府3.がん治療と仕事の両立、半数以上が困難感／内閣府4.医療・介護連携、主治医もサービス担当者会議に参加を／中医協5.乳幼児健診の公費支援拡大、5歳児と新生児スクリーニングが焦点に／政府6.県立総合病院、患者検体の取り違えで前立腺摘出の医療ミス／静岡県1．インフルエンザの早期流行、全国の患者数が急増、早期対応を／厚労省厚生労働省および国立感染症研究所によると、第41週のインフルエンザ患者報告数が全国平均で1医療機関当たり11.07人となり、注意報基準の10人を超えた。この数字は過去10年で最も早い時期に注意報基準を超えたもので、とくに沖縄、千葉、埼玉などの都道府県で患者数が急増している。感染症専門家は、例年12月以降にこの水準に達することが多いため、今年の流行が異例であると指摘。とりわけ若い世代での感染が多いことから、高齢者での患者数も増加する可能性が高いとの見解を示している。一方、都内のクリニックではインフルエンザの患者が急増し、予防接種の予約が殺到している。特定のクリニックでは、3人に1人以上の患者がインフルエンザに感染しているとの報告もある。この急増を受けて、ワクチンの予防接種が例年よりも早く開始され、多くの市民が接種を受けている。高齢者施設では、新型コロナウイルスの感染拡大を背景に、インフルエンザの流行に対する警戒を強めている。施設内での感染対策は徹底されており、家族の面会制限や職員の定期的な抗原検査などが実施されている。施設関係者は、ワクチン接種を前倒しで行い、予防策を徹底するとともに、感染が確認された場合の迅速な対応を強調している。参考1）インフルエンザの発生状況について（厚労省）2）インフルエンザ患者報告数、全国で注意報レベルに 厚労省が第41週の発生状況を公表（CB news）3）インフルエンザ患者 1医療機関当たり11.07人 注意報基準超える（NHK）2．利用が低迷する「マイナ保険証」救急医療と生活保護での活用拡大を／政府政府はマイナンバーカードに健康保険証の機能を持たせた「マイナ保険証」の活用を拡大する方針を固めている。2024年10月には、救急患者が意識不明の際、その医療情報を同意なしで閲覧・活用することができるようになる。また、2024年3月からは、生活保護受給者の「医療扶助」にもマイナカードが活用される予定で、従来の医療券から切り替えられる。マイナ保険証の利用はまだ低迷しており、誤登録トラブルも相次いで発覚している。とくに他人情報の誤登録やマイナトラブルが影響して、実際の利用率は4.7％に止まっている。政府はこれらの問題を解決し、マイナ保険証を全国民に浸透させるための取り組みを続けているが、多くの課題が残されている。参考1）救急時、同意なく情報閲覧の方針 マイナ保険証で政府、24年にも（共同通信）2）来春からマイナカードで受診把握 生活保護受給者に（同）3．がん治療と仕事の両立、半数以上が困難感／内閣府がん治療と社会生活の両立が困難であると感じる人は、国内で半数以上に上ることが、内閣府の最新の世論調査で明らかになった。とくに治療を受けながら働くのは難しいと考える人が53.5％、また、仮にがんになった場合、治療や検査のために2週間に1度は病院に通う必要がある状況で、働き続けられる環境だと感じていない人は54％に達していた。両立が困難と感じる主な理由として、体力的な問題が28.4％と最も高く、次いで代わりの人材の不足や職場の理解の不足が挙げられた。また、がんの緩和ケアについての意識も調査され、治療開始時からの緩和ケアの必要性を感じる人は49.7％に止まり、2007年の調査開始以降初めて半数を切った。緩和ケアは、がん患者の心身の痛みをやわらげるためのもので、診断時からの提供や周知が国のがん対策の指針とされている。これらの結果を受け、厚労省は引き続き治療と仕事の両立や緩和ケアの提供体制の整備、およびその周知を進めるとの意向を示している。参考1）「がん対策に関する世論調査」の概要（内閣府）2）がん治療と両立困難53％、検診率も低下 内閣府調査（日経新聞）3）「がん治療と仕事の両立は困難」と感じている人は半数以上に（NHK）4．医療・介護連携、主治医もサービス担当者会議に参加を／中医協厚生労働省は、10月20日に開かれた中央社会保険医療協議会の総会で、医師と介護支援専門員（ケアマネジャー）の連携を強化するために、「介護保険のサービス担当者会議へ医師の出席」の義務化を提案した。ケアマネジャーや介護保険の利用者は、サービス担当者会議へ主治医の参加を強く希望しているが、実際の主治医の会議参加率は、地域包括診療料の取得施設で54.0％、取得していない施設では33.9％に止まっている。厚労省は、より的確で質の高い診療機能を評価するために設けられた「機能強化加算」の加算要件に、サービス担当者会議への参加を条件とする提案をしていたが、これに対しては、多様な「意味のある連携」の形があるため、特定の形式に固執することは適切でないとの意見も出されていた。今後、来春の改定に向けて、真の医療・介護連携を実現するために、具体的な施策や取り組みが今後議論される見込み。参考1）個別事項（その3）医療・介護・障害福祉サービスの連携（中医協）2）サービス担当者会議「医師の参加」を必須要件に 「かかりつけ医機能」の報酬、支払側委員（CB news）3）「意味のある医療・介護連携」が重要、「サービス担当者会議への出席」などを機能強化加算等の要件に据えるべきか－中医協総会（1）（Gem Med）5．乳幼児健診の公費支援拡大、5歳児と新生児スクリーニングが焦点に／政府政府は、乳幼児健診における5歳児の健診を公費支援の対象とする方向で検討を進めている。これまで1歳半と3歳児の健診は公費で実施されており、5歳児健診の公費支援導入は、3歳までにみつからなかった発達障害の早期発見を目的としている。また、患者家族の会からは、新生児スクリーニングにSMA（脊髄性筋萎縮症）を対象疾患に追加する要望が提出された。この検査は生後4日頃の新生児の血液を調べるもので、自治体ごとに実施状況に差があるため、全国一律に公費で実施するよう求められている。政府はこれらの健診・スクリーニングの公費支援拡大を通じて、乳幼児期の健康管理の強化を目指している。参考1）「全国一律、全額公費を」 新生児スクリーニング検査の拡大を要望（朝日新聞）2）乳幼児健診、5歳児も公費支援対象に 経済対策に明記へ（日経新聞）6．県立総合病院、患者検体の取り違えで前立腺摘出の医療ミス／静岡県静岡市葵区の静岡県立総合病院で7月に発生した医療ミスが明らかにされた。同病院は、前立腺がんの疑いで行われた検査の際、2人の患者の検体を取り違えてしまい、悪性腫瘍がなかった60代の男性の前立腺を誤って全摘出。一方、悪性腫瘍を持つ80代の男性の治療開始が5ヵ月遅れる結果となった。このミスは、4月に2人の患者が同じ手術室で連続して行われた生体検査（生検）の際に発生。60代の男性は、誤ったデータに基づいて手術を受け、後の病理検査で摘出組織が良性であることが判明。DNA鑑定により、80代の男性との検体取り違えが確認された。60代の男性は手術後に尿漏れなどの症状が出現し、現在も病院での健康管理が続いている。一方、80代の男性は、ホルモン療法を受けている状態。同院は、2人の患者および家族に対して謝罪。再発防止策として、連続での生検を行う場合は患者ごとに部屋を分ける措置や患者のリストバンドと検体容器のバーコード照合などの新しいマニュアルを導入することを明らかにした。参考1）静岡県立総合病院において発生した医療事故について（静岡県）2）県立病院で患者取り違え 前立腺摘出する医療ミス（NHK）3）患者検体取り違え 良性の前立腺摘出 静岡県立総合病院で医療ミス（静岡新聞）

1 疾患概要■ 概念・定義神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS：hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid）は、大脳白質を病変の主座とする神経変性疾患である。ALSP（adult-onset leukoencephalopathy with spheroid and pigmented glia）やCSF1R関連脳症（CSF1R-related leukoencephalopathy）と呼ばれることもある。本稿では、HDLS/ALSPと表記する。常染色体顕性（優性）遺伝形式をとるが、約半数は家族歴を欠く孤発である。脳生検もしくは剖検による神経病理学的検査により、HDLSは従来診断されていたが、2012年にHDLS/ALSPの原因遺伝子が同定されて以降は、遺伝学的検査により確定診断が可能になっている。■ 疫学HDLS/ALSPは世界各地から報告されているが、日本人を含めたアジア人からの報告が多い。HDLS/ALSPの正確な有病率は不明である。特定疾患受給者証の保持者は、2015年13人、2016年25人、2017年35人、2018年43人、2019年54人、2020年65人と年々増加傾向にある。HDLS/ALSPの有病率が増加している可能性は否定できないが、診断基準の策定など疾患についての認知度が高まり、確定診断に至る症例が増えたことが、患者数増加の要因だと思われる。しかしながら、確定診断にまで至らないHDLS/ALSP患者が依然として少なからず存在すると推察される。■ 病因HDLS/ALSPは colony stimulating factor-1 receptor（CSF1R）の遺伝子変異を原因とする。既報のCSF1R遺伝子変異の多くは、チロシンキナーゼ領域に位置している。ミスセンス変異、スプライスサイト変異、微小欠失、ナンセンス変異、フレームシフト変異、部分欠失など、さまざまなCSF1R遺伝子変異が報告されている。ナンセンス変異、フレームシフト変異例では、片側アレルのCSF1Rが発現しないハプロ不全が病態となる。中枢神経においてCSF1Rはミクログリアに強く発現しており、HDLS/ALSPの病態にミクログリアの機能不全が関与していることが想定されている。そのためHDLS/ALSPは一次性ミクログリア病と呼ばれる。■ 症状発症年齢は平均45歳（18～78歳に分布）であり、40～50歳台の発症が多い。発症前の社会生活は支障がないことが多い。初発症状は認知機能障害が最も多いが、うつ、性格変化や歩行障害、失語と思われる言語障害で発症するなど多彩である（図1）。主症状である認知機能障害は、前頭葉機能を反映した意思発動性の低下、注意障害、無関心、遂行機能障害などの性格変化や行動異常を特徴とする。動作緩慢や姿勢反射障害を主体とするパーキンソン症状、錐体路徴候などの運動徴候も頻度が高い。けいれん発作は約半数の症例で認める。図1　HDLS/ALSPで認められる初発症状画像を拡大する■ 予後進行性の経過をとり、発症後の進行は比較的速い。発症後5年以内に臥床状態となることが多い。発症から死亡までの年数は平均6年（2～29年に分布）、死亡時年齢は平均52 歳（36～84歳に分布）である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）脳MRI検査により大脳白質病変を認めることが、診断の契機となることが多い。頭部MRI所見は、初期には散在性の大脳白質病変を呈することがあるが、病勢の進行に伴い対称性、融合性、びまん性となる。白質病変は前頭葉・頭頂葉優位で、脳室周囲の深部白質に目立つ（図2A、B）。病初期から脳梁の菲薄化と信号異常を認めることが多く、矢状断面・FLAIRの撮像が有用である（図2C）。ただし、脳梁の変化はHDLS/ALSP以外の大脳白質変性症でも認めることがある。内包などの投射線維に信号異常を呈することもある。拡散強調画像で白質病変の一部に、持続する高信号病変を呈する例がある（図2D）。ガドリニウム造影効果は認めない。CT撮像により、側脳室前角近傍や頭頂葉皮質下白質に石灰化病変を認めることがある（図2E）。この所見は“stepping stone appearance”と呼ばれ（図2F）、HDLS/ALSPに特異性が高い。石灰化は微小なものが多いため、1mm厚など薄いスライスCT撮像が推奨される。HDLS/ALSPの診断基準としてKonno基準が国内外で広く用いられている。Konno基準に基づき、厚生労働省「成人発症白質脳症の実際と有効な医療施策に関する研究班」において策定された診断基準が難病情報ホームページに掲載されている（表）。図2　HDLS/ALSPの特徴的な画像所見画像を拡大する両側性の大脳白質病変を認める（A、B：FLAIR画像）。脳梁は菲薄化している（C：FLAIR画像）。拡散強調画像で高信号領域を認める（D）。CTでは微小石灰化を認める（E、F）。表　HDLS/ALSPの診断基準主要項目1.60歳以下の発症（大脳白質病変もしくは2の臨床症状）2.下記のうち2つ以上の臨床症候a.進行性認知機能障害または性格変化・行動異常b.錐体路徴候c.パーキンソン症状d.けいれん発作3.常染色体顕性（優性）遺伝形式4.頭部MRIあるいはCTで以下の所見を認めるa.両側性の大脳白質病変b.脳梁の菲薄化5.血管性認知症、多発性硬化症、白質ジストロフィー（ADL、MNDなど）など他疾患を除外できる支持項目1.臨床徴候やfrontal assessment battery（FAB）検査などで前頭葉機能障害を示唆する所見を認める2.進行が速く、発症後5年以内に臥床状態になることが多い3.頭部CTで大脳白質に点状の石灰化病変を認める除外項目1.10歳未満の発症2.高度な末梢神経障害3.2回以上のstroke-like episode（脳血管障害様エピソード）。ただし、けいれん発作は除く。診断カテゴリーDefinite主要項目2、3、4aを満たし、CSF1R変異またはASLPに特徴的な神経病理学的所見を認めるProbable主要項目5項目をすべてを満たすが、CSF1R変異の検索および神経病理学的検索が行われていないPossible主要項目2a、3および4aを満たすが、CSF1R変異の検索および神経病理学的検索が行われていない鑑別診断としては、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体顕性（優性）脳動脈症（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy：CADASIL）など多彩な疾患が挙げられる。HDLS/ALSPと診断された症例で、病初期に多発性硬化症が疑われ、ステロイド治療を受けた例が複数報告されている。HDLS/ALSPはステロイド治療に効果を示さないため、大脳白質病変と運動症状を呈する若年女性を診察した場合には、HDLS/ALSPを鑑別する必要がある。HDLS/ALSPのための診断フローチャートを図3に示した。臨床的な鑑別診断は必ずしも容易ではなく、遺伝学的検査により確定診断を行う。2022年4月にCSF1R遺伝学的検査が保険収載され、かずさ遺伝子検査室に検査委託が可能である。図3　HDLS/ALSP診断のフローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）系統的な治療法は確立していない。HDLS/ALSPの経過中に出現する症状に応じた対症療法が行われる。痙性に対しては抗痙縮薬、パーキンソニズムに対して抗パーキンソン薬の使用を考慮する。症候性てんかんには抗てんかん薬を単剤で開始し、発作が抑制されなければ、作用機序が異なる抗てんかん薬を併用する。4 今後の展望HDLS/ALSPに対する造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation：HSCT）が海外で行われている。現在までに15例のHDLS/ALSP患者がHSCTを受けている。HSCTを受けた約4割の症例で臨床的効果を認めている。ドナー由来の細胞がHDLS/ALSP患者脳に到達し、衰弱したミクログリアの機能を補完している可能性が考えられる。ミクログリア機能を回復される治験としてアゴニスト効果を有する抗TREM2抗体薬を用いた治験が海外で行われている。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）かずさ遺伝子検査室（本症の遺伝学的検査を受託している）患者会情報Sister’s Hope Foundation（米国のHDLS/ALSPの患者会の英語ホームページ）（米国の患者とその家族および支援者の会/ホームページは英語）1）Konno T, et al. Neurology. 2018;91:1092-1104. 2）下畑享良 編著. 脳神経内科診断ハンドブック. 中外医学社;2021.3）池内 健ほか. 日本薬理学雑誌. 2021;156:225-229.4）池内 健ほか. 実験医学. 2019;37:118-122.5）池内 健. CLINICAL NEUROSCIENCE. 2017;35:1354-1355.公開履歴初回2023年9月28日

このコンテンツでは、乾癬の治療法について解説していきます。日常診療のアップデートに、ぜひご活用ください。講師紹介多くの乾癬患者さんたちからは、「ずっと同じ薬ばっかりで良くならない」というお声を多く頂きます。乾癬の治療は塗り薬しかない、と思っておられる方も多いかもしれません。しかし、そうではありません。乾癬は治療に苦労する皮膚疾患でありますが、ここ10年ほどで大変多くの治療薬が出てきました。皮膚の症状は大半の方でコントロール可能になりました。今、患者さんの乾癬はどんな状態でしょうか？患者さんのライフスタイルに応じて、適切な治療方針を選ぶための参考にしていただけると幸いです。治療がうまくいかないとき、マンネリ化したときに、次の一手を考えるヒントになってくれると思っております。このページでは、乾癬について保険適用のある治療について解説しています。乾癬には尋常性乾癬、乾癬性関節炎（関節症性乾癬）、乾癬性紅皮症、汎発性膿疱性乾癬、滴状乾癬の5種類があります。薬によって適用が異なりますので、ご注意ください。1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬2．経口薬3．光線療法4．顆粒球吸着除去療法5．生物学的製剤まとめ参考文献1．外用薬1-1．ステロイド外用薬ステロイド外用薬は皮膚疾患に幅広く使われていますが、もちろん乾癬にも有効です。今のところ、乾癬に一番多く使われているお薬です。多くの乾癬患者さんは、一度は塗ったことがあると思います。ステロイドは昔からある薬ですが、ここにも進歩があります。ステロイド外用薬の弱点は長期に使うと副作用が出てくる点なのですが、それを和らげるための手だてとしてシャンプーになっている薬が出ました。コムクロシャンプー（一般名：クロベタゾールプロピオン酸エステル）というもので、15分だけつける、という方法を用いて副作用を減らす工夫がなされています。また、シャンプーは薬を塗りにくい頭という場所の特性を生かした大変興味深い方法です。なお、ステロイドの飲み薬は乾癬には通常使用しません。長期的なステロイド外用薬の副作用を避けるためにも、ステロイド外用薬単体での長期的な治療は避ける必要があります。治療が長引いてきた場合は方法を見直しましょう。1-2．ビタミンD3外用薬乾癬患者さんの塗り薬で、一番大切なのはビタミンD3です。効果が出てくるまで時間がかかりますが、一度改善すると再発しにくいこと、長期間塗っても副作用が出にくいことが大切なポイントです。ただし、大量に塗ると血液中のカルシウムが増え過ぎて二日酔いのような症状（高カルシウム血症）が出る可能性がありますので、注意が必要です。皮膚の増殖を抑えるのが主な効き目ですが、IL-17という乾癬の皮膚症状に重要な役割を果たすタンパクを作りにくくすることにも役立ちます。1日2回塗ることが推奨されています。カルシポトリオール（商品名：ドボネックス）：軟膏マキサカルシトール（商品名：オキサロール）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファハイ）：軟膏、ローションタカルシトール（商品名：ボンアルファ）：軟膏、ローション、クリーム1-3．配合外用薬配合外用薬も、ここ10年の進歩の1つです。ステロイドとビタミンD3の2つを配合させた薬がデビューし、乾癬の治療に幅広く使われるようになりました。昔は、ステロイド外用薬とビタミンD3外用薬を薬局で混ぜてもらって処方されることが多かったと思います。お薬の性質上、単純に混ぜるだけでは効果が落ちてしまいます。そのため、ステロイドとビタミンD3の両方を使いたい場合は、重ねて塗るか、両方とも特殊な製法で配合した塗り薬を使う必要があります。乾癬の塗り薬が効かない人は、まず混ぜた薬を使っていないか確認する必要があります。国内では、現在2種類の配合外用薬が使用可能です。カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（商品名：ドボベット）：軟膏、ゲル、フォームゲル剤があるので頭皮の中に塗るのにも向いています。頭皮の中に塗る際は、意外にベタつくことに注意が必要です。また、フォーム剤もデビューしました。フォーム剤は塗りやすさから海外で多く使われているようです。上手に使わないと飛び散るので注意が必要です。マキサカルシトール／ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（商品名：マーデュオックス）：軟膏ページTOPへ2．経口薬2-1．アプレミラスト（商品名：オテズラ）PDE4（ホスホジエステラーゼ4）という酵素をブロックする薬です。頭痛、吐き気、下痢などの副作用が最初に出ることが多いので、お薬に体を慣らしていくためのスターターパックがあります。副作用は使っていくうちに慣れてくることが多いです。長期的に内服すると体重減少の副作用もあります。効果はゆっくり出てくるので、焦らず使用することが大切です。痒みや関節の痛みにも効果があります。注射薬のような劇的な効果ではないですが、症状が軽くなるので塗り薬を塗るのが面倒な方や小さなぶつぶつがたくさん出ている方には向いています。当院では小さなぶつぶつがたくさん出て塗りにくい方、頭のぶつぶつやかさぶたが治りにくい方、少し関節が痛い方、手足に分厚いかさぶたができて治りにくい方などに使っています。また、生物学的製剤の治療が終了した、もしくは何らかの理由で中断せざるを得なかった方にも使用できます。腎機能が低下している方は、半分の量で内服する必要があります。2-2．シクロスポリン（商品名：ネオーラル）乾癬が出てくるのに重要な働きをするT細胞の働きを抑える薬です。効果は比較的速やかで、量を多くすると生物学的製剤に近いくらいの効果を得ることもできます。ただし、血圧上昇などの副作用があることは注意が必要です。長期間内服すると、腎臓にダメージが起こります。海外のガイドラインでは1年程度の服用にとどめるように勧められています。これらの理由もあり、定期的な血液検査を必要としています。2-3．メトトレキサート（商品名：リウマトレックス）リウマチではよく使われている薬ではありますが、乾癬でも最近保険適用になりました。リウマトレックスだけがジェネリックも含め乾癬に保険適用となっています。日本皮膚科学会の生物学的製剤使用承認施設でのみ乾癬に使用できます。妊娠計画の少なくとも3ヵ月前から男性、女性とも内服を中断しなければなりません。腎機能障害のある方には使用できません。副作用対策として葉酸製剤を内服することがあります。2-4．エトレチナート（商品名：チガソン）エトレチナートはビタミンA誘導体であり、免疫を落とさないことにより光線療法との併用が可能です。表皮細胞の異常増殖を抑えてくれることで効果を発揮します。唇が荒れる、手足の皮がむける、皮膚が薄くなるなどの副作用があります。催奇形性といって、お腹の赤ちゃんに奇形を起こす副作用が報告されています。そのため女性は服用中止後2年間、男性は半年間避妊することが必要になります。2-5．ウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）乾癬性関節炎（関節症性乾癬）に適応があります。JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬という新しいメカニズムの治療薬です。もともと関節リウマチの治療薬として使用されていました。皮膚にも効果があります。15mg錠を1日1回内服します。帯状疱疹のリスクが高まることが知られていますので、この治療薬を検討されている方には事前に帯状疱疹ワクチンの接種を強くお勧めしています。深部静脈血栓症、肺塞栓症といった血栓のリスクが高まります。そのための注意が必要になります。また、生物学的製剤と同様に事前に結核の検査をする必要があります。2-6．デュークラバシチニブ（商品名：ソーティクツ）2022年11月デビューの内服薬です。既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。比較的副作用の少ない薬ですが、TYK2という分子をブロックするJAK阻害薬というジャンルに入っているため、日本皮膚科学会の分子標的薬使用承認施設のみで投与可能となっています。成人にはデュークラバシチニブとして1回6mgを1日1回経口投与します。ページTOPへ3．光線療法治療の位置付けとしては、寛解導入、すなわち週2～3回程度の細かい間隔で照射し、ぶつぶつをできるだけ消失させるのを最初の目的としています。効果が出て皮膚症状が寛解したら間隔をのばしていく、ないしは中止します。ナローバンドUVBは発がん性が上昇するリスクは今のところ報告されていません。しかし、紫外線であるため、ダラダラと継続して無駄な照射をしないように気を付けることも大切です。ページTOPへ4．顆粒球吸着除去療法アダカラムという特殊な体外循環装置を使い、白血球の一部である、活性化した顆粒球を取り除く方法です。膿疱性乾癬に保険適用があります。薬剤の投与をしないため、妊娠中でも実施できます。ページTOPへ5．生物学的製剤乾癬の治療は、2010年に生物学的製剤が使えるようになってから劇的に変化しました。今までの治療で効果がなかった患者さんも、この薬の投与を開始してから皮膚や関節の症状と無縁の生活を送れるようになってきました。このように非常によく効く薬なのですが、大変高額です。そのため、高額療養費制度の理解や活用も大切になってきます。どんどん薬剤の開発が進み、10年で10種類以上のお薬が乾癬に対して使えるようになってきました。生物学的製剤が使えない方、注意が必要な方活動性の結核を含む重い感染症がある方は使用できませんので、事前にしっかりと検査を行い、必要な対処を行ってから投与する必要があります。また、悪性腫瘍のある方は投与禁忌ではありませんが、投与に当たっては（がん治療の）主治医としっかり相談・確認して慎重に進めなければなりません。現在、乾癬に使える生物学的製剤だけで、こんなにたくさんの種類があります（2023年9月現在）。画像を拡大する（各薬剤の電子添付文書を基にケアネット作成）5-1．TNF-α阻害薬TNF-αというタンパクをブロックする薬です。TNF-αは体のあちこちで作られ、乾癬を悪化させていきます。内臓脂肪からも作られます。メタボ気味の人は内臓脂肪からのTNF-αが増えてきます。すると、インスリン抵抗性といって血糖が上がりやすい状態になってしまうこともあります。これをブロックすることで、全身のさまざまな炎症を抑えてくれることも期待されています。また、関節炎にも効果が高いです。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）の症状が進行すると骨びらんという骨へのダメージが来るのですが、TNF-α阻害薬は骨破壊を抑え、回復させてくれる効果が期待できます。インフリキシマブ（商品名：レミケード）唯一、これだけが点滴で投与する薬です。効果不十分時に増量ないし投与期間を短縮することが可能です。アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）2週間に1回皮下注射する薬です。効果不十分時に増量することが可能です。シリンジだけでなく、ペン型の注射器具があるため自己注射が簡単に行えます。セルトリズマブ ペゴル（商品名：シムジア）この薬剤は製法が特殊であり、胎盤をお薬が通過しにくいことがわかっています。そのため唯一、妊娠中でも使える生物学的製剤です。TNF-α阻害薬が使えない人うっ血性心不全のある方多発性硬化症などの脱髄性疾患をお持ちの方TNF-α阻害薬はどんな人に向いている？乾癬性関節炎（関節症性乾癬）で、とくに関節の症状が強い人メタボ気味の人炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病）の既往がある人体重が重い人インフリキシマブは体重1kg当たり5mgの量を投与します。体重がかなり重い方は十分な薬剤量を行きわたらせるためにインフリキシマブを選択することがあります。5-2．IL-23阻害薬IL-12/23 p40阻害薬のウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）が最初に出ました。IL-23はp40とp19というタンパクが合体しているものです。p40はIL-12という別のタンパクにも含まれている構造のため、IL-12/23 p40阻害薬は乾癬に関係のない細胞の働きも弱めてしまいます。そこで、ウステキヌマブ以降に出た次世代型のIL-23阻害薬は、p19をブロックすることでよりピンポイントな効き目を実現させています。すべての薬剤にある特長は、効果が持続しやすい、投与間隔が長いという点、副作用が少ないことです。ウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）2011年から使用されている薬剤です。効果不十分な場合に増量できるのが特徴です。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）掌蹠膿疱症にも適応があります。維持投与期は8週間に1回の投与を行います。リサンキズマブ（商品名：スキリージ）維持投与期は12週間に1回という長さが魅力です。チルドラキズマブ（商品名：イルミア）尋常性乾癬のみに適応があります。この薬剤も維持投与期は12週間に1回です。IL-23阻害薬はどんな人に向いている？治りにくい尋常性乾癬の方仕事が忙しくて通院が大変な方自分で注射を打つのが怖い方5-3．IL-17阻害薬IL-17とは乾癬を発症させるのに大変重要な役割を果たすタンパクです。IL-17にはIL-17AからFまでの6つのサブファミリーがあります。とくにIL-17ファミリーの中で乾癬の成り立ちに重要な役割を果たすタンパクが、IL-17AとIL-17Fです。治療効果が早く出ること、そして4種類の薬剤それぞれ非常に高い効果が得られることが特長です。セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブは維持投与期に自己注射をすることが可能です。セクキヌマブ（商品名：コセンティクス）最初の1ヵ月に毎週注射をすることで効果を早く出せることが特長です。完全ヒト型抗体であり、中和抗体が出にくいのが特徴です。成人には300mgを投与しますが、状況により減量が可能です。生物学的製剤の中で唯一小児にも適応があります。通常、6歳以上の小児にはセクキヌマブ（遺伝子組換え）として、体重50kg未満の患者には1回75mgを、体重50kg以上の患者には1回150mgを皮下投与します。なお、体重50kg以上の患者では、状態に応じて1回300mgを投与することができます。イキセキズマブ（商品名：トルツ）IL-17Aを阻害します。薬剤の特長として高い治療効果が早期から出てくることが多いです。効果がいまひとつだったり、安定しなかったりするとき、つまり使用開始後12週時点で効果不十分な場合には、投与期間を短縮することが可能です。乾癬の皮膚や関節症状が強い方、安定しない方に向いています。ブロダルマブ（商品名：ルミセフ）この薬剤は、乾癬の治療薬ではIL-17の受容体であるIL-17RAをブロックする薬です。そのため、IL-17A、IL-17A/F、IL-17C、IL-17E、IL-17Fが受容体に結合するのをブロックすることができます。皮膚症状に対しては、かなり有効性が期待できる薬剤です。ビメキズマブ（商品名：ビンゼレックス）IL-17A、IL-17Fをブロックできる薬剤です。尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に適応があります。乾癬性関節炎（関節症性乾癬）には適応がありません。今までの治療でうまくいかなかった人でも鋭い効果を出すことが期待されています。IL-17阻害薬が使えない方炎症性腸疾患のある方IL-17は腸管のバリア機能を保つために重要な役割を果たします。炎症性腸疾患のある方は、IL-17をブロックすることで悪化する可能性があります。真菌感染症のある方IL-17は真菌（カビ）の防御に大切な働きをします。そのため、これらの感染症がある方は、IL-17をブロックすることで悪化させてしまう可能性があります。IL-17阻害薬はどんな人に向いている？皮膚の症状がかなり重度な方自分で注射を打てる方素早い効果を期待している方5-4．IL-36受容体阻害薬スペソリマブ（商品名：スペビゴ）抗IL-36受容体抗体であるスペソリマブが主成分です。膿疱性乾癬における急性症状の改善、という適応で保険収載されました。投与開始1週後に有意な膿疱の減少、12週後には84.4％の患者で膿疱が消失という劇的な効果を呈することが知られています。ページTOPへまとめ乾癬の治療薬、治療法はたくさんあることがおわかりいただけたと思います。乾癬の治療に絶対の正解はありませんが、いろいろな治し方を知り、治療方針を決めていく参考になればと思っております。乾癬の治療薬は、まだたくさん開発されています。内服薬（RORγtインバースアゴニスト）、外用薬（アリル炭化水素受容体モジュレーター）などが治験中です。今後も多くの治療選択肢ができることで、乾癬患者さんたちの未来は明るくなっていくのではと期待しています。1）森田明理ほか. 乾癬の光線療法ガイドライン. 日皮会誌. 2016;126:1239-1262.2）佐伯秀久ほか. 乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス（2022年版）. 日皮会誌. 2022;132:2271-2296.3）各薬剤の電子添付文書

　米食品医薬品局（FDA）は8月24日、再発型の多発性硬化症（MS）に対する点滴静注薬であるタイサブリ（一般名ナタリズマブ）の初のバイオシミラー（バイオ後続品）であるTyruko（一般名natalizumab-sztn）を承認したことを発表した。バイオシミラーとは、FDAがすでに承認済みの生物学的製剤と類似性が極めて高く、臨床的効果に大きな差のない生物学的製剤のことを指す。　Tyrukoの使用は、1）臨床的に孤立した症候群（初めて単一のMS症状が出現した状態）、2）再発寛解型MS（症状が現れる再発と症状が治る寛解を交互に繰り返す）、3）二次性進行型MS（再発寛解型MSを経て、徐々に再発がなくても症状が進行していく状態）の3つのタイプのMSに対して承認された。なお、Tyrukoはタイサブリと同様に、従来のクローン病治療薬やTNF（腫瘍壊死因子）-α阻害薬が奏効しない、あるいは忍容性のない中等度から重度の活動性のクローン病患者において、臨床的な応答と寛解の誘導を目的に使用することも可能である。　FDA医薬品評価研究センター（CDER）のPaul R. Lee氏は、「バイオシミラーは新たな治療選択肢を提供するものであり、Tyrukoの承認は再発型MS患者における治療アクセスを増やす可能性がある。今回の承認は、MS患者が自分の症状をコントロールする上で有意義なものとなるだろう」と述べている。　Tyrukoの承認は、同薬剤とタイサブリとの間に、安全性、純度、力価（すなわち、安全性と有効性）において意味のある差がないことを示すエビデンスに基づいている。Tyrukoやタイサブリを含めたナタリズマブ製剤の添付文書の枠組み警告には、脳のウイルス感染症である進行性多巣性白質脳症（PML）のリスク増加に関して記載されている。FDAは、ナタリズマブ製剤を処方する際には、PML発症のリスク因子である、抗JCウイルス（JCV）抗体の有無、治療期間の長期化、免疫抑制剤の使用歴などを考慮すべきであると指摘している。　このようなPML発症リスクの存在から、ナタリズマブ製品は、特定の制限付き薬物流通プログラムの下で、リスク評価および緩和戦略（REMS）に従って提供される。REMSは、ナタリズマブ製剤を処方する医療専門家とその調剤を担う薬局に対して特定の認定資格を求め、また患者もREMSに登録される必要がある。REMSの要件の一部を挙げると、処方者は初回注入の3カ月後と6カ月後、その後は6カ月ごとに、また治療を中止する場合は中止直後とその6カ月後に、患者を評価する必要がある。　添付文書には、ヘルペス感染、血小板減少、免疫抑制、アナフィラキシーなどの重篤なアレルギー反応、肝毒性などのリスクに関する警告が追加されている。副作用として最も頻繁に生じるのは、関節痛、尿路感染症、下気道感染症、胃腸炎、膣炎、うつ病、四肢痛、腹部不快感、下痢、発疹である。　Tyrukoの承認はSandoz社に対して付与された。

＜先週の動き＞1.コロナワクチン接種、来年度も高齢者向けは無料、一般は自己負担に／厚労省2.コロナ病床確保料504億円過大支給、医療機関に返還要求／厚労省3.新型コロナ治療薬の自己負担、10月より最大9,000円へ／厚労省4.2022年度、医療費の高騰続く、高額薬の影響で「高額レセプト」過去最多更新／健保連5.出産費用、全国平均で2万円増加、456施設が値上げ／厚労省6.医師の過労自殺問題、日医会長と遺族が働き方改革を訴える1．コロナワクチン接種、来年度も高齢者向けは無料、一般は自己負担に／厚労省来年度の新型コロナウイルスワクチンの接種に関する方針が明らかになった。厚生労働省は、厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会を9月8日に開き、来年度のコロナウイルスワクチン接種について、65歳以上の高齢者や重症化リスクの高い人を対象に、年1回とする案を議論した。これまで「臨時接種」の位置付けで行われていた無料接種は、今年度をもって終了し、2024年度からは原則自己負担となる見込み。なお、高齢者らは公費助成の「定期接種」として、無料または低額での接種が検討されている。一方、65歳未満の人々は「任意接種」としての扱いとなり、自己負担が必要となる可能性が高い。今回の方針変更の背景には、新型コロナの変異株オミクロンの重症化率の低下や感染症法上の「5類」への移行、さらに抗ウイルス薬の普及などが影響しており、厚労省は接種の目的を「重症化予防」と位置付け、接種時期を「秋・冬」とする案も示している。参考1）第55回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会（厚労省）2）高齢者接種、年1回で調整 来年度コロナワクチン 厚労省（時事通信）3）コロナワクチン、国費での無料接種終了へ 65歳未満は原則自己負担（毎日新聞）4）新型コロナワクチン、無料接種は今年度限りで終了…高齢者らには助成も検討（読売新聞）2．コロナ病床確保料504億円過大支給、医療機関に返還要求／厚労省厚生労働省は2020年度と2021年度の2年間で、新型コロナウイルスの感染拡大に対応し、病床を確保した医療機関に支払われる「病床確保料」に関して、計約504億円を過大に支給していたと発表した。この過大交付は、岩手と徳島を除く45都道府県の延べ1,536の医療機関で発生。原因として、退院日を空き病床と誤判断して病床確保料を申請した医療機関が多数確認され、その95％以上が制度の誤認識によるものとされている。また、医師や看護師の不足により患者を受け入れられないにもかかわらず、誤って申請していたケースも見受けられた。会計検査院は昨年、病床確保料の過大支給が約55億円発生していたとの報告を公表。これを受け、厚労省は全国の医療機関に対する調査を進めていた。厚労省は、これらの医療機関に対して全額返還を求めている。参考1）病床確保料 国が504億円過大支給…医療機関に全額返還求める（読売新聞）2）コロナ病床確保料、500億円過大交付 医療機関からの返還求める（朝日新聞）3）コロナ患者の病床確保料、過大交付500億円超 制度の認識誤りか（毎日新聞）3．新型コロナ治療薬の自己負担、10月より最大9,000円へ／厚労省新型コロナウイルス治療薬に関する政府の支援策の変更により、10月以降、高額治療薬の費用に自己負担が導入されることが明らかになった。これまで治療薬の費用は全額公費で賄われていたが、今後、窓口負担が3割の患者には最大9,000円、2割の患者では6,000円、1割の患者では3,000円の自己負担が求められる方向で調整が進められている。今回の方針変更では、治療1回当たりの患者負担に上限額を設け、それを超えた分は公費でカバーされる予定。高額な治療薬には、米メルクのモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）や米ファイザーのニルマトレルビル/リトナビル（同：パキロビッドパック）があり、これらの薬価は9万円以上となっている。さらに入院費用の補助も公費支援自体は継続されるものの、10月以降については減額される方針で、これは他の5類感染症との公平性を踏まえて重症患者に重点化される見通し。新型コロナの法的な位置付けが5月に「5類」に移行して以降、医療対応は平時に近付いており、8月時点での新型コロナウイルスに対応する外来は4.9万ヵ所、入院対応可能な病院も7,300病院となっていることが明らかにされた。参考1）コロナ薬、患者負担9,000円 10月以降、低所得者は軽減（東京新聞）2）コロナ治療薬自己負担 “最大”9,000円 来月から（FNN）3）コロナ治療薬、3割負担なら上限9,000円に 厚労省調整（日経新聞）4．2022年度、医療費の高騰続く、高額薬の影響で「高額レセプト」過去最多更新／健保連健康保険組合連合会（健保連）が9月7日に発表した2022年度のデータによれば、1ヵ月の医療費が1,000万円以上となる「高額レセプト」が前年度比275件増の1,792件となり、過去最多を記録したことが明らかになった。この増加の背景には、高額な医薬品の保険適用が大きく影響している。とくに、脊髄性筋萎縮症の治療薬オナセムノゲン アベパルボベク（商品名：ゾルゲンスマ）や白血病など治療薬チサゲンレクルユーセル（同：キムリア）の利用が目立つ。ゾルゲンスマは1億6,708万円で、国内で保険適用されている薬の中で最も高額。上位9位までの患者は主に脊髄性筋萎縮症の治療薬利用者であり、1億円超の医療費を記録している。健保連では、このような高額薬の増加による医療費の膨張を受け、医療の効率化や合理化の推進が必要であると指摘している。参考1）令和4年度 高額医療交付金交付事業における高額レセプト上位の概要 （健保連）2）医療費月1,000万円以上過去最多 22年度、高額薬利用が増加 健保連調査（時事通信）3）高額レセプト件数8年連続で過去最多 22年度1,792件、健保連集計（CB news）4）2022年度の1か月医療費上位1－9位は脊髄性筋萎縮症患者で各々1億7,000万円程度、1,000万円超レセは1,792件で過去最高－健保連（Gem Med）5．出産費用、全国平均で2万円増加、456施設が値上げ／厚労省厚生労働省は、9月7日に社会保障審議会医療保険部会を開き、出産費用の見える化について議論した。この中で、令和5年7月時点で分娩を取り扱っている分娩取扱施設を対象に行ったアンケート調査の結果、出産育児一時金が2022年12月に原則42万円から50万円に増額された後、出産費用を値上げした医療機関が全国で456施設に上ることが明らかになった。2023年5月時点の出産費用の平均は50万3,000円となり、昨年と比べて約2万円増加していた。値上げの主な理由として、「光熱費などの高騰」が約9割、「一時金の増額で妊産婦の自己負担への影響が少ないと考えた」という回答が半数以上であった。厚労省は、出産費用の「見える化」を目的として、施設ごとの費用内訳を公式ホームページで公開する予定。参考1）出産費用の見える化等について（厚労省）2）出産費用、半数近くが値上げ 「出産育児一時金の増額」も理由に（朝日新聞）3）出産費値上げ、医療機関の26.5％ 一時金の増額後に（日経新聞）4）出産費用4月までに増額4割超、厚労省調べ 医療保険部会で、「一時金引き上げに伴い上昇」（CB news）5）出産育児一時金引き上げ後に出産費用値上げは456施設 厚労省（NHK）6．医師の過労自殺問題、日医会長と遺族が働き方改革を訴える神戸市東灘区の甲南医療センターで2022年に26歳の専攻医・高島 晨伍さんが自殺し、この問題では西宮労働基準監督署が、長時間労働が原因として労災認定を行った。そして、高島さんの過去1ヵ月の時間外労働が、国の基準を超える207時間50分だったことが明らかになった。8月31日、高島さんの母・淳子さんは、厚生労働省にて嘆願書を提出し、医師の働き方改革を求め、「医療、行政、社会が協力してほしい」と訴えた。日本医師会の松本 吉郎会長は9月6日の記者会見でこの件を重く受け止め、医師の労働環境改善と再発防止の取り組みを強化するとの考えを示した。参考1）医師の自殺 労災認定 “再発防止に力尽くす” 日本医師会会長（NHK）2）松本日医会長、兵庫県の勤務医過労自殺「大変重く受け止めている」－会見で弔意を表明（日本医事新報）3）「息子の死を教訓に」医師の働き方改革を　甲南医療センター過労自殺の遺族、厚労省に嘆願書（神戸新聞）

　ほりこし心身クリニックの堀越 翔氏らは、他の睡眠薬からデュアルオレキシン受容体拮抗薬レンボレキサント（LEB）への切り替えによる有効性および安全性を評価するため、本研究を行った。その結果、他の睡眠薬からLEBに切り替えることで、ベンゾジアゼピン（BZD）、Z薬に関連するリスクが低下する可能性が示唆された。Journal of Clinical Sleep Medicine誌オンライン版2023年5月30日号の報告。　対象は2020年12月～2022年2月に、ほりこし心身クリニックを受診した不眠症患者61例。アテネ不眠症尺度（AIS）、エプワース眠気尺度（ESS）、Perceived Deficits Questionnaire-5 item（PDQ-5）を含む診療記録から得られた臨床データを分析した。切り替え前の睡眠薬には、BZD、Z薬、スボレキサント、ラメルテオン、ミルタザピン、トラゾドン、抗精神病薬を含めた。主要アウトカムは、LEBへの切り替え3ヵ月後のAISスコアの平均変化とした。副次的アウトカムは、LEBへの切り替え3ヵ月後のESSスコアおよびPDQ-5スコアの平均変化とした。また、切り替え前後のジアゼパム換算量の比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・LEBへの切り替え後3ヵ月間、平均AISスコアの減少が認められた。　【1ヵ月後】－2.98±5.19（p＜0.001）　【2ヵ月後】－3.20±5.64（p＜0.001）　【3ヵ月後】－3.38±5.61（p＜0.001）・平均ESSスコアは、切り替え3ヵ月間で有意な変化が認められなかった。　【1ヵ月後】－0.49±3.41（p＝0.27）　【2ヵ月後】0.082±4.62（p＝0.89）　【3ヵ月後】－0.64±4.80（p＝0.30）・平均PDQ-5スコアは、切り替え3ヵ月間で有意な改善が認められた。　【1ヵ月後】－1.17±2.47（p＝0.004）　【2ヵ月後】－1.05±2.97（p＝0.029）　【3ヵ月後】－1.24±3.06（p＝0.013）・総ジアゼパム換算量の有意な減少が観察された（ベースライン時：14.0±20.2、切り替え3ヵ月後：11.3±20.6、p＜0.001）。

【6月2日　むずむず脚症候群の日】〔由来〕「む（6）ず（2）むず」と読む語呂合わせから、本症とその関連疾患の患者またはその家族などで構成される「むずむず脚症候群友の会」が2008年に制定。関連コンテンツ不眠の原因を探してみよう【患者説明スライド】エキスパートに聞く！「睡眠障害」Q&A　Part1内科医のための睡眠障害(6) レストレスレッグス症候群レストレスレッグス症候群におけるプレガバリンの可能性／NEJM

　術後せん妄は、死亡率に影響を及ぼす問題である。術後せん妄の多くは予防可能であり、予防薬としてメラトニン投与が有望であるといわれている。英国・Bristol Royal InfirmaryのJonathan Barnes氏らは、術後せん妄の予防におけるメラトニンの有効性に関する最新のエビデンスのシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、メラトニンは、成人の術後せん妄発生率を低下させる可能性が示唆された。BMJ Open誌2023年3月29日号の報告。術後せん妄の予防におけるメラトニンの有効性を患者1,244例で解析　1990年1月1日～2022年4月5日までに公表された術後せん妄に対するメラトニンのランダム化比較試験を、各種データベース（EMBASE、MEDLINE、CINAHL、PsycINFO）および臨床試験レジストリ（ClinicalTrials.org）から、システマティックに検索した。対象には、成人の術後せん妄発生率に対するメラトニンの影響を調査した研究を含めた。バイアスリスクの評価には、Cochrane risk of bias 2 toolを用いた。主要アウトカムは、術後せん妄の発生率、副次アウトカムは、術後せん妄の期間および入院期間とした。データの合成には、ランダム効果メタ解析を用い、フォレストプロットで図式化した。研究の方法論およびアウトカム測定の概要も調査した。　術後せん妄の予防におけるメラトニンの有効性を解析した主な結果は以下のとおり。・さまざまな外科の専門分野の患者1,244例を対象とした11件の研究をメタ解析に含めた。・7件の研究では、さまざまな用量でメラトニンが使用されており、4件の研究ではラメルテオンが使用されていた。・術後せん妄の診断には、8つの異なる診断ツールが使用されていた。・評価時期は、研究によりさまざまであった。・バイアスリスクは、6件の研究で低く、5件の研究でやや懸念があると評価された。・対照群と比較したメラトニン群の術後せん妄発症に対するcombined ORは0.41（95％信頼区間：0.21～0.80、p＝0.01）であった。

　プリン体の最終代謝産物である尿酸は、抗酸化物質として作用し、酸化ストレスと関連している。血清尿酸（SUA）は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症などの神経変性疾患の病因と関連している可能性が報告されている。しかし、片頭痛とSUAレベルとの関連を評価した研究は、これまでほとんどなかった。トルコ・Istanbul Basaksehir Cam ve Sakura City HospitalのYavuz Altunkaynak氏らは、片頭痛患者の痛みの特徴とSUAレベルとの関係を調査し、頭痛発作中および頭痛がない期間における片頭痛患者のSUAレベルを対照群と比較検討した。その結果、片頭痛患者の発作中と発作がない期間のSUAレベルの差は、痛みの強さと正の相関を示していることが報告された。Medicine誌2023年2月3日号の報告。　片頭痛患者78例、病院職員よりランダムに抽出した健康な対照群78例を対象に、プロスペクティブ横断研究を実施した。頭痛の特徴（発作持続時間、痛みの強さ、頻度）および社会人口統計学的特徴を収集した。片頭痛患者では頭痛発作中および頭痛がない期間の2回、対照群では1回、SUAレベルを測定した。　主な結果は以下のとおり。・片頭痛患者における頭痛がない期間のSUAレベルは対照群より高かったが、その差は統計学的に有意ではなかった。・頭痛発作中および頭痛がない期間のSUAレベルの変化に、性差は認められなかった。・年齢、片頭痛の持続時間、頻度、間隔と痛みの強さの関連を調査したところ、女性の片頭痛患者においてSUAレベルの差は痛みの強さと弱い相関が認められ（p＜0.05、R＞0.250）、男性の片頭痛患者では中程度の相関が認められた（p＜0.05、R＞0.516）。・頭痛がない期間と比較した頭痛発作中のSUAレベルの差に痛みの強さとの正の相関が認められたことから、SUAはその抗酸化作用により片頭痛に関与している可能性が示唆された。

　1万5千例以上を対象とした研究が行われてきたにもかかわらず、急性非特異的腰痛に対する鎮痛薬の臨床決定の指針となる質の高いエビデンスは、依然として限られていることを、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のMichael A. Wewege氏らがシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果、報告した。鎮痛薬は、急性非特異的腰痛に対する一般的な治療であるが、これまでのレビューではプラセボと鎮痛薬の比較で評価されており、鎮痛薬の有効性を比較したエビデンスは限られている。著者は、「臨床医と患者は、鎮痛薬による急性非特異的腰痛の管理に慎重となることが推奨される。質の高い直接比較の無作為化試験が発表されるまで、これ以上のレビューは必要ない」とまとめている。BMJ誌2023年3月22日号掲載の報告。無作為化比較試験98件、1万5千例以上について、ネットワークメタ解析　研究グループは、Medline、PubMed、Embase、CINAHL、CENTRAL、ClinicalTrials.gov、clinicaltrialsregister.eu、World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platformを2022年2月20日時点で検索し、急性（6週未満）の非特異的腰痛を有する18歳以上の患者を対象とした鎮痛薬（非ステロイド性抗炎症薬、パラセタモール［アセトアミノフェン］、オピオイド、抗けいれん薬、骨格筋弛緩薬、副腎皮質ステロイド）の無作為化比較試験（他の鎮痛薬、プラセボ、または未治療との比較）を特定した。　主要アウトカムは、治療終了時の腰痛強度（0～100スケール）、安全性（治療期間中のあらゆる有害事象の報告例数）。副次アウトカムは、腰部特異的機能（0～100スケール）、重篤な有害事象、治療中止とした。2人の評価者が独立して試験の特定、データ抽出、およびバイアスリスクの評価を行い、ランダム効果ネットワークメタ解析を実施した。エビデンスの信頼性は、CINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis method）を用いて評価した。　無作為化比較試験98件（合計1万5,134例、女性49％）が特定され、69種類の薬剤または組み合わせが解析に組み込まれた（単剤療法42種類、併用療法27種類）。有効性に関するエビデンスの信頼性は「低い」または「非常に低い」　tolperisone（平均群間差：－26.1、95％信頼区間[CI]：－34.0～－18.2）、aceclofenac＋チザニジン（－26.1、－38.5～－13.6）、プレガバリン（－24.7、－34.6～－14.7）およびその他の14種類の薬剤は、プラセボと比較して疼痛強度が低下したが、エビデンスの信頼性は「低い」または「非常に低い」であった。同様に、これらの薬剤の一部は有効性に有意差がないことが報告されたが、エビデンスの信頼性は「低い」または「非常に低い」であった。　安全性については、トラマドール（リスク比：2.6、95％CI：1.5～4.5）、パラセタモール＋徐放性トラマドール（2.4、1.5～3.8）、バクロフェン（2.3、1.5～3.4）、パラセタモール＋トラマドール（2.1、1.3～3.4）が、プラセボと比較して有害事象が増加する可能性があるが、エビデンスの信頼性は「中程度」から「非常に低い」であった。これら4種類の治療には、他の治療と比較して有害事象を増加させる可能性があるというエビデンスの信頼性が「高い」から「非常に低い」データもあった。副次アウトカムおよび薬剤クラスの2次解析でも、エビデンスの信頼性は「中程度」から「低い」ことが示された。

　せん妄予防に対する新たな治療オプションとして期待されているラメルテオンだが、その有効性を評価したエビデンスは、まだ限られている。台湾・長庚記念病院国際医療センターのChia-Ling Yu氏らは、アップデートメタ解析を実施し、入院患者のせん妄予防に対するラメルテオンの効果に関するこれまでのエビデンスの信頼性を調査した。その結果、ラメルテオンは、プラセボと比較し、入院患者のせん妄リスクを低減させることが最新のメタ解析で明らかとなった。Journal of Pineal Research誌オンライン版2023年2月1日号掲載の報告。　せん妄予防に対するラメルテオンの有効性を評価したランダム化比較試験を特定するため、7つの主要な電子データベースよりシステマティックに検索した。ランダム効果モデル（frequentist-restricted maximum-likelihood）を用いて、データをプールした。50％の相対リスク低減閾値を用いて、試験逐次解析を実施した。主要アウトカムは、せん妄の発生率（オッズ比[OR]、95％信頼区間[Cl]）とした。副次的アウトカムは、せん妄、すべての原因による死亡、すべての原因による治療中止までの日数とした。　主な結果は以下のとおり。・特定された187研究のうち、8つのプラセボ対照ランダム化比較試験（587例）をメタ解析に含めた。・アップデートメタ解析では、ラメルテオンは、プラセボと比較し、せん妄の発生率低下と関連していることが示唆された（OR：0.50、95％信頼区間[CI]：0.29～0.86、I2＝17.48％）。・試験逐次解析では、40～60％の相対リスク低減閾値を使用した場合、ラメルテオンの有意性が認められた。・サブグループ解析では、ラメルテオンは、プラセボと比較し、高齢者群（5研究、OR：0.28、95％CI：0.09～0.85、I2＝27.93％）および複数回投与群（5研究、OR：0.34、95％CI：0.14～0.82、I2＝44.24％）においてせん妄発生率低下との関連が認められたが、非高齢者群および非複数回投与群では認められなかった。・外科患者と内科患者別の解析では、両群ともにラメルテオンによるせん妄予防の傾向が認められたが、統計学的に有意ではなかった。・副次的アウトカムに有意な差は認められなかった。

出生前検査・診断・遺伝カウンセリングの「最前線」！国内における胎児診療の専門家集団が、出生前検査・診断の正しい知識や手技の実際、診療の問題点、遺伝カウンセリングの心構えやノウハウに至るまで、余すことなく解説しました。出生前検査・診断をこれから行おうとしている医療従事者はもちろん、産科・胎児・周産期医療に携わるすべての医療従事者の道しるべとなる1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    FMCテキストブック 出生前検査・診断と遺伝カウンセリングの実際定価9,350円（税込）判型B5判頁数400頁発行2023年2月編集中村 靖／田村 智英子電子版でご購入の場合はこちら

糖尿病患者のおよそ半数が主に手や足に生じる脱力、しびれ、痛みを伴う末梢神経障害を被ります。その厄介な糖尿病合併症になんとも単純な治療・アミノ酸補給が有効かもしれないことを示唆する研究成果が先週25日にNatureに掲載されました1）。米国・カリフォルニア州サンディエゴにある世界屈指の研究所・The Salk Institute（ソーク研究所）のChristian Metallo氏等のその報告によると、セリンのやりくりが不得手（恒常性異常）でセリンとグリシンが乏しいことは糖尿病マウスの末梢神経障害を生じやすくし、なんとセリンを補給するだけで糖尿病マウスの神経障害症状が緩和しました。アミノ酸は連なってタンパク質を作ります。また、神経系に豊富な特殊な脂質・スフィンゴ脂質の生成に不可欠です。アミノ酸の1つ・セリンが乏しいとスフィンゴ脂質を作るのに別のアミノ酸が使われるようになります。そうして作られるいつもと違うスフィンゴ脂質は蓄積して末梢の神経損傷にどうやら寄与します。Metallo氏が率いるチームはセリンの長期欠乏で末梢神経障害が生じるかどうかを調べるべくいつもの餌かセリン制限餌を最大12ヵ月間マウスに与えて様子を見ました。その結果、全身のセリンが乏しいことと高脂肪食の組み合わせは末梢神経障害の発生をどうやら早めると示唆され、糖尿病マウスにセリンを補給したところ末梢神経障害の進行を遅らせることができ、調子も良くなりました。また、スフィンゴ脂質の生成に使うアミノ酸をセリン以外へと切り替える酵素・セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（SPT）の阻害薬・マイリオシン（myriocin）も高脂肪のセリン制限食マウスの末梢神経障害症状をセリン補給と同様に減らしました。SPT活性抑制もセリン欠乏絡みの末梢神経障害を緩和する作用があるようです。マイリオシンは漢方で使われるきのこ・冬虫夏草から見つかりました。マイリオシンは西洋医学にも貢献しており、多発性硬化症（MS）の治療薬・イムセラの成分フィンゴリモドはそのマイリオシンを加工して作られた化合物です2）。余談はさておき、糖尿病患者の神経障害にどうやら加担するらしいことが今回の研究で示されたセリン欠乏はこれまでの研究で種々の神経変性疾患と関連することが知られています。たとえばMetallo氏らのチームは先立つ研究で失明疾患・黄斑部毛細血管拡張症2型（MacTel 2型）患者のセリンとスフィンゴ脂質の代謝異常を発見しています3）。マウスの実験でセリン欠乏はいつもと違うスフィンゴ脂質を増やして視力低下を招きました。そういう研究成果を背景にしてMacTel 2型患者へのセリンの効果や安全性を調べる臨床試験がすでに実施されています4）。それにアルツハイマー病へのセリンの臨床試験も進行中です5）。進行性で体を消耗させる非常にまれな末梢神経疾患・遺伝性感覚-自律神経性ニューロパチー1型（HSAN1）患者へのセリン高用量経口投与の無作為化試験では有望なことにプラセボを上回る病状指標CMTNS改善効果が示されています6）。糖尿病患者の末梢神経障害の主な手当ては血糖を減らすように食事を変えることです。それに加えて鎮痛薬、理学療法、つえや車いすなどの歩行補助具も使われます。末梢神経障害に効果があるかもしれないセリンは豆類（大豆、ひよこ豆、レンズ豆）、木の実、卵、肉、魚に豊富に含まれます。セリンのサプリメントは安価で店頭販売されていますが、神経障害を防ぐのにセリンのサプリメントを糖尿病患者に服用するように勧めることはできません。その前にヒトの体内でのセリンの振る舞いをもっと調べる必要があります。セリン補給で生じうる好ましくない作用の検討も必要です。セリン補給治療実現に向け、Metallo氏等のチームはまずはセリン負荷検査（STT）の開発に取り組んでいます7）。セリンやグリシンの欠乏を招くセリン恒常性異常を検出しうるSTTは糖尿病の診断で使われる糖負荷検査（OGTT）に似たもので、セリン摂取後のセリンの取り込みや廃棄の量を調べます。STTをすればセリンをやたら廃棄していて（elevated, postprandial serine disposal）神経障害をとくに生じやすい患者を同定できるかもしれません1）。上述のアルツハイマー病患者へのセリンの試験では体重1kg当たりセリン400 mgを摂取する負荷試験が採用されています。末梢神経障害を最も生じやすい患者をSTTで見極め、それらの患者に限って治療が施せるようになることをMetallo氏等は期待しています7）。参考1）Handzlik MK, et al. Nature. 2023 Jan 25. [Epub ahead of print]2）Chiba K. J Antibiot (Tokyo). 2020 Oct;73:666-678.3）Scerri TS, Nat Genet. 2017 Apr;49:559-567.4）SAFE試験（ClinicalTrials.gov）5）LSPI-2試験（ClinicalTrials.gov）6）Fridman V, et al. Neurology. 2019;92:e359-e370.7）Supplementation with amino acid serine eases neuropathy in diabetic mice / The Salk Institute

　新規非ホルモン性小分子化合物Q-122は、乳がん後に経口内分泌療法中の女性患者において、ホットフラッシュや発汗など血管運動神経症状の改善に有効で忍容性は良好であることが、オーストラリア・QUE OncologyのAmanda Vrselja氏らが、オーストラリア、ニュージーランド、米国の18施設で実施した第II相無作為化二重盲検プラセボ対照概念実証試験の結果、示された。血管運動神経症状は、経口内分泌療法中の乳がん女性の3分の2以上にみられるが、安全で有効な治療法はない。Q-122は、視床下部にあるエストロゲンに反応するKNDyニューロンの活性化を減少することにより、血管運動神経症状を抑制する可能性が示唆されていた。著者は、「今回の結果は、Q-122の大規模かつ長期的な試験の実施を支持するものであり、更年期のホルモン療法に代わる治療を必要としている閉経後女性にも使用できる可能性もある」とまとめている。Lancet誌2022年11月12日号掲載の報告。中等度～重度の血管運動神経症状に対するQ-122の有効性と安全性をプラセボと比較　研究グループは、乳がん後にタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害薬を30日以上服用しており、中等度～重度の血管運動神経症状（ホットフラッシュおよび発汗）が週50回以上発現している18～70歳の女性患者を、Q-122群（100mgを1日2回）またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け（BMI値［≦30または＞30］、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ガバペンチン、プレガバリンのいずれかの使用で層別化）、28日間経口投与した。　血管運動神経症状の重症度は、血管運動神経症状重症度スコア（VMS-SS、スコア1［軽度：発汗を伴わない熱感］、スコア2［中等度：発汗を伴う熱感があるが、活動を継続できる］、スコア3［重度：発汗を伴う熱感があり、活動が停止］）で患者に評価してもらった。　主要評価項目は、中等度および重度VMS-SS（msVMS-SS）のベースラインから28日目までの平均変化率であった。msVMS-SSは、（2×中等度血管運動神経症状数）＋（3×重度血管運動神経症状数）として算出した。　少なくとも1回試験薬を服用し、試験開始後に1回以上有効性の評価を行った修正intention-to-treat集団を有効性解析対象集団とし、少なくとも1回試験薬を服用した全患者を安全性解析対象集団とした。Q-122群でmsVMS-SSが有意に改善　2018年10月24日～2020年9月9日の期間に、243例がスクリーニングされ、そのうち131例が無作為化された（Q-122群65例、プラセボ群66例）。　msVMS-SSのベースラインから投与28日目までの平均変化率（最小二乗平均値）は、Q-122群が－39％（95％信頼区間[CI]：－46～－31）、プラセボ群が－26％（95％CI：－33～－18）であり、プラセボ群と比較してQ-122群で有意に低下した（p＝0.018）。　試験薬投与下で発現した有害事象は多くが軽症から中等症であり、両群間で類似していた。治療関連有害事象の発現率は、Q-122群17％（11/65例）、プラセボ群14％（9/66例）で、重篤な有害事象はQ-122群ではみられず、プラセボ群でのみ2例に認められた。

　アレクシオンは、2022年11月2日付のプレスリリースで、第III相CHAMPION-NMOSD試験において、ラブリズマブを投与された抗アクアポリン4抗体陽性の視神経脊髄炎スペクトラム障害（以下、NMOSD）成人患者群が、外部対照であるエクリズマブのPREVENT試験のプラセボ群と比較して、再発リスクが有意に低いことが示されたことを2022年欧州多発性硬化症学会（ECTRIMS）会議で発表されたと報告した。　CHAMPION-NMOSD試験は、成人患者（58例）を対象としてラブリズマブの安全性および有効性を評価する非盲検第III相多施設国際共同試験である。NMOSDの再発は長期的な機能障害をもたらす可能性があり、またすでに有効な治療選択肢が存在していたため、本試験では倫理的理由からプラセボ対照群が設定されず、ラブリズマブ投与群は、外部対照としてエクリズマブのPREVENT試験のプラセボ群と比較された。本試験の主要評価項目は、独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間と設定されており、ラブリズマブを投与された患者は全員、73週（中央値）にわたる治療期間を再発と判定されることなく経過した（再発リスク低下率：98.6％、ハザード比：0.014［95％信頼区間[CI]：0.000～0.103］、p＜0.0001）。48週時点の無再発率は、外部対照のプラセボ群では63％であったのに対し、ラブリズマブ群では100％であった。また本試験では、独立評価委員会により判定された治験中再発の年間再発率（判定された再発数の合計を患者年数の合計で割った値）や、Hauser Ambulation Index（可動性の評価尺度）で測定された可動性（歩行機能）のベースラインからの臨床的に重要な悪化などの副次評価項目も達成された。　全体として、ラブリズマブの安全性および忍容性は、これまでの臨床試験や実臨床下での使用時の結果と一致しており、新たな安全性の懸念は認められなかった。最もよく見られた（患者の10％以上）有害事象（AE）は、COVID-19（24％）、頭痛（24％）、背部痛（12％）、関節痛（10％）、尿路感染（10％）であった。COVID-19 症例はすべて非重篤であり、ラブリズマブとは無関係と見なされている。髄膜炎菌感染症が2例報告されたが、2例とも後遺症なく完治し、1例は試験を継続している。56例の患者が、延長投与期に移行し、現在も治療を継続している。　NMOSDは希少疾患であり、脊髄や視神経などの中枢神経系に影響を与える自己免疫疾患である。ほぼすべてのNMOSD患者が神経症状の新規出現や悪化などを引き起こす再発を繰り返し経験し、各再発は重度かつ予測不能で、障害が一生残ることもある。　CHAMPION-NMOSD試験の主任治験責任医師であるSean J. Pittock氏は「CHAMPION-NMOSD試験では、73週間（中央値）の治療期間にわたって再発が見られなかった。これは、ラブリズマブの8週間ごとの投与によって再発リスクが持続的に低下しうることを示しているとともに、NMOSDの治療におけるC5補体阻害の有効性を強調するものだ」と述べた。また、NMOSDを対象とした Guthy-Jackson Charitable Foundationのメディカルアドバイザーの座長でもあるMichael Yeaman氏は、「近年、抗AQP4抗体陽性のNMOSD患者に安全かつ有効な治療を提供する活動において、有意義な進展が見られている。この希少疾患は、可動性、視力、筋力、平衡機能など、日常生活のあらゆる面で妨げとなる可能性があるが、患者やその家族と日々接する中で得られる知見に基づき、革新的な研究や臨床試験を続けることで、個々のニーズや生活習慣に合った新たな治療の選択肢を発展させ、患者を力付けることができる」と述べた。アレクシオンのシニア・バイスプレジデントであり、開発・安全性部門長であるGianluca Pirozziは、「CHAMPION-NMOSD試験は、希少疾患を対象とした科学的に厳密で臨床的にも意義ある臨床試験のデザイン、および実施に必要なイノベーションを達成した注目すべき実例となる。本試験では、患者の声を聞き、保健当局と連携しながら、患者のニーズを第一に考え、患者にとって最も重要な指標を評価した。今回得られた有意義な結果に加え、ラブリズマブがNMOSDのコミュニティのために治療を向上させうることを大変喜ばしく思う」と語った。

依存症治療薬ナルトレキソン（naltrexone）低用量（LDN）を新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患後症状（Post COVID-19 Syndrome；PCS）患者52人に試しに2ヵ月分処方したところ調べた7項目のうち6つの改善が認められました1,2）。naltrexoneは50 mg投与でオピオイド（アヘン）遮断作用を担いますが、その10分の1未満の1～4.5 mgの低用量投与は独特の免疫調節活性をどうやら有し、low dose naltrexoneにちなんでLDNと呼ばれ、いつもの用量のnaltrexoneとは区別されています。LDNに特有の作用はオピオイド成長因子受容体（OGF）遮断、Toll様受容体4炎症経路阻害、マクロファージ/マイクログリアの調節、T/B細胞の阻害などによるらしく、数々の病気への効果が小規模試験や症例報告で示唆されています。たとえばいつもの治療が不十分な炎症性腸疾患（IBD）患者47人への投与で寛解を促す効果3）、今では筋痛性脳脊髄炎（ME）/慢性疲労症候群（CFS）と呼ばれる慢性疲労症候群（CFS）の患者3人への投与でその治療効果4）が示唆されています。また、関節リウマチ（RA）、線維筋痛症、多発性硬化症、疼痛症候群患者へのLDN投与では抗炎症薬が少なくて済むようになりました。アイルランドのユニバーシティ・カレッジ・ダブリン（UCD）の感染症専門家John Lambert氏はライム病と関連する痛みや疲労の治療にLDNを使っていたことから、COVID-19罹患後症状へのLDNの使用を同僚に勧めました。するとすこぶる評判が良く、それではということで彼はCOVID-19罹患後症状、俗称long COVIDへのLDNのまずは安全性、さらには効果も調べる試験を計画しました2）。試験には52人が参加し、それらのうち38人がLDN服用を始めました。2人は有害事象を生じてLDNを中止し、36人が2ヵ月のLDN服用期間後の問い合わせに回答し、症状や体調の指標7つの変化が検討されました。結果は有望で、それら7つ中6つ（COVID-19症状、体の不自由さ、活力、痛み、集中、睡眠障害）の改善が認められました。気分は改善傾向を示したものの有意レベルではありませんでした。Lambert氏のライム病患者への使用目的と符合し、LDNは痛みに最も有効でした。今回に限らずLDNの慢性痛緩和効果はこれまでのいくつかの試験でも認められています。先立つ試験でも示唆されているとおりLDNはどうやら安全で、LDN服用中止に至る有害事象を生じたのは2人のみで、被験者のほとんど95％（36/38人）は無事にLDNを服用できたようです。今回の試験は対照群がないなどの不備があり、示唆された効果が全部LDNの手柄と判断することはできません。Lambert氏はLDNの効果の確かさを調べる大規模試験を計画しています。Lambert氏の他にもCOVID-19罹患後症状へのLDN の試験があります。米国ミシガン州のサプリメント企業AgelessRx社はCOVID-19罹患後症状患者の疲労の軽減や生活の質の改善を目当てとするLDNとNAD+併用の下調べ試験（pilot study）を実施しています5,6）。医薬品以外のCOVID-19罹患後症状治療の開発も進んでいます。その1つが嗅覚消失を脳刺激装置で治療する取り組みです7,8）。いわずもがな嗅覚消失はCOVID-19の主症状の1つであり、日にち薬で回復することも多いとはいえ一向に回復しないことも少なくありません。嗅覚や味覚の突然の変化を被ったCOVID-19患者およそ千人を調べた試験の最近の結果報告によると、COVID-19診断から少なくとも2年経つ267人のうち嗅覚消失が完全に解消していたのは5人に2人ほど（38％）で、半数超（54％）は部分解消にとどまっており、13人に1人ほど（7.5％）は全く回復していませんでした9）。そういった嗅覚消失患者の嗅覚の回復を目指して開発されている人工嗅覚装置は難聴を治療する人工内耳が脳で処理できる電気信号に音を変えるように匂いの信号を脳に移植された信号受信電極に送ります。それが匂い成分ごとに異なるパターンで脳の嗅球を刺激して匂いを把握できるようになることを目指します。販売に向けた協力体制も発足しており、そう遠くない未来、向こう5～10年に製品の発売が実現するかもしれません8）。参考1）O'Kelly B, et al. Brain Behav Immun Health. 2022;24:100485.2）Addiction drug shows promise lifting long COVID brain fog, fatigue / Reuters3）Lie MRKL, et al. J Transl Med. 2018;16:55.4）Bolton MJ, et al. BMJ Case Rep. 2020;13:e232502.5）AgelessRx Launches Pilot Post-COVID Clinical Trial / AgelessRx6）Pilot Study Into LDN and NAD+ for Treatment of Patients With Post-COVID-19 Syndrome（Clinical Trials.gov）7）Bionic nose could help people smell again / Nature8）WITH THIS BIONIC NOSE, COVID SURVIVORS MAY SMELL THE ROSES AGAIN / IEEE Spectrum9）McWilliams MP, et al. Am J Otolaryngol. 2022;43:103607.

　糖尿病患者の4人に1人に合併しうる糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は、QOLに大きな影響を及ぼし、海外の多くのガイドライン1）では、アミトリプチリン（A）、デュロキセチン（D）、プレガバリン（P）、ガバペンチン（G）が第一選択となっており、日本においても同様である2）。これらの推奨は、システマティックレビューからのエビデンスの強さでなされ、単剤としてデュロキセチンが中等度の推奨、アミトリプチリンおよびプレガバリンが低い推奨とされている。ただし、最適な薬剤あるいは併用すべきかについてのある程度の規模の比較試験は行われていなかった。　そのような背景の中、DPNPに対する単剤および併用療法の有効性について、多施設共同無作為化二重盲検クロスオーバー試験、OPTION-DMが報告され、検討されたどの治療方針でも鎮痛効果は同等であり、併用療法の鎮痛効果は単剤療法を継続した患者より大きいことが示された。　本試験で用いられた薬剤の最大投与量は、アミトリプチリン75mg、デュロキセチン120mg、プレガバリン600mgであるが、単剤での投与量は6週の時点で各群のおよそ半数の患者において、アミトリプチリンが56mg、デュロキセチンが76mg、プレガバリンが397mgで投与されており、デュロキセチンは本邦のDPNPに対する最大投与量を超え、プレガバリンでも標準投与量である300mgを超えていたことから、短期間に投与量の積極的な増量を行うことが重要であることが再確認されている。それでも多くは併用療法へ移行していて、「十分に第一選択薬を投与した」のでは十分とはいえず、「第一選択薬の併用療法」を行うことでさらなる鎮痛効果が期待できる、という新たなエビデンスが登場したことは、臨床的にインパクトのある報告である。　ただし、本試験の結果を実臨床に活用するにはいくつか注意する点がある。どの組み合わせでも「効果は同等」という結果であるが、実際にはどうだろうか。副作用の点からは、プレガバリンではめまい、デュロキセチンでは悪心、アミトリプチリンでは口渇が多く、患者背景上副作用が起きやすい選択は避けるほうが無難であろう。投与量の点からは、本邦でのデュロキセチンの投与上限は60mgであることに注意が必要である。また、プレガバリンは300mg上限のプラセボ対照試験において有効性を証明しえない報告も多かった3）ことから「十二分に」増量することが改めて重要な薬剤であるが確認された。薬価の点ではアミトリプチリンが有利であるが、抗コリン作用のため高用量単剤での高齢者への投与は慎重に考えたい。　本試験の結果の解釈で注意する点も挙げておきたい。DPNPでは1年以内に半数が自然軽減するという報告もある4）。DPNPのプラセボ対照試験におけるプラセボ効果は一般的に高いことから本試験における単剤の奏効率が約40％、併用療法さらに14〜19％に「鎮痛効果を認めた」中には「自然軽減」や「プラセボ効果」も含まれている。また、二重盲検ではあるが医療者には投与量がマスクされておらず患者に「投与量の増量」が認知されプラセボ効果を生じる可能性がある。　それでも、これまでは効果が「不十分」であれば第一選択薬を他剤に切り替えたり、エビデンスや長期的安全性も不足している第二選択薬であるオピオイドを投与したりしていたことを考えると、本試験の「第一選択薬を併用する」新しい治療の「選択肢」は「糖尿病のない人と同じQOL」を目指す糖尿病の合併症治療を考える上で貴重なエビデンス、といえるのではないかと思う。

　糖尿病性末梢神経障害DPN（diabetic peripheral neuropathy）は無症状のことが多く、さらに網膜症に対する眼底撮影、腎症に対する尿アルブミンのような客観的診断検査がないため見逃されていることが少なくない。しかしDPNの中でも糖尿病性末梢神経障害性疼痛DPNP（diabetic peripheral neuropathic pain）は疼痛という自覚症状があるため診断は比較的容易である。不眠などにより患者のQOLを著しく低下させる場合もあるので治療が必要となるが、疼痛コントロールに難渋することが少なくない。多くのガイドラインでは三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン（以下A）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬SNRIであるデュロキセチン（以下D）、電位依存性カルシウムチャネルα2δリガンドのガバペンチノイドに分類されるプレガバリン（以下P）およびガバペンチン（以下G）の4剤が有効性のある薬剤として推奨されている。疼痛をコントロールするためには十分量の薬剤を投与する必要があるが、実際にはそれぞれの薬剤の持つ特有の副作用で増量が困難となり、中断や他の薬剤の併用を必要とすることが多い。ちなみにわが国での神経障害性疼痛に対する最大投与量は、A 150mg、D 60mg、P 600mgとなっている。GはPと同様の作用機序であるが、添付文書上は抗てんかん薬としての適応のみであり神経障害性疼痛に対する保険適応はない。しかし社会保険診療報酬支払基金では最大投与量2,400mgまで認めているという不思議な状況である1）。　上記のそれぞれの薬剤のDPNPに対する有効性は明らかにされているが、どの薬剤が最も有効なのかを比較検討したhead to headのRCTはない。さらに併用療法についての有効性を検討したRCTにはPとDとの併用療法を検討した小規模のCOMBO-DN試験があるのみである2）。そこで各薬剤の有効性をhead to headで比較すること、および併用療法の有効性を検討することを目的に実施されたのが本試験であり、DPNP治療に新たなエビデンスをもたらした試験であると評価できる。　試験デザインは疼痛に関するRCTでは多用されるクロスオーバーデザインである。1コース16週とし、前半の6週は単剤治療期間、後半の10週が併用治療期間とされた。さらに単なる薬剤の組み合わせではなく、著者らはpathwayと記載しているが、投与順序も検討された。PとGは同様の作用機序なのでPが選ばれた（選択理由として、Gが1日3回投与である、Pと異なり薬物動態が線形でない、およびtitrationに時間を要する、と記載されている）。さらにAとDは両者ともに抗うつ薬であるのでこの組み合わせは除外された。したがって検討されるpathwayはA→P、P→A、D→P、P→Dの4組になる。これを1コース16週間のクロスオーバーデザインで実施すると16×4＝64週で試験期間が1年以上となり、試験完遂が困難との判断からP→Dは除外された。その理由は、COMBO-DN試験の結果からP→D、D→Pの疼痛コントロール効果はほぼ同等であり、かつDは1日1回投与でありPと比較して初回投与として適切であると記載されている。このあたりがpragmatic trialとされるゆえんだろう。結果は、A、P、Dのどの薬剤から開始しても単剤での疼痛コントロール効果は同等であること、併用治療によりさらに疼痛コントロール効果が増強されること、どのpathwayでも効果は同等であること、が明らかとなった。さらに疼痛のみならず患者のQOLも同様に改善することが示された。したがって、最初にどの薬剤を投与するか、併用療法としてどの薬剤と組み合わせるかは、主として個々の薬剤による特有の副作用の程度に依存することになる。　DPNPに対しては、単剤を最大耐容量まで増量しても効果が不十分であれば躊躇せずに併用療法に進むことが疼痛コントロールのために有効であることが本試験によって明らかとなった。他の神経障害性疼痛に対しても恐らく同様の有効性が期待されるだろう。しかし腰痛などの神経障害性疼痛以外の疼痛に対しては本試験の結果が適用されないことは言うまでもない。

＜先週の動き＞1.電子カルテの規格統一で、医療のデジタル化推進へ／厚労省2.医療データ活用、本人同意なしでの利活用について討議へ／規制改革推進会議3.高額レセプトが過去最多に、高額な薬剤費が影響／健保連4.2021年度の介護費が11兆円突破、過去最高に／厚労省5.地域医療構想で、病院・診療所別の医師の偏在も可視化へ／厚労省6.マイナンバー普及が低い自治体への交付金給付をゼロに／政府1.電子カルテの規格統一で、医療のデジタル化推進へ／厚労省厚生労働省は、2030年までに「医療DX令和ビジョン2030」を推進のために、9月22日に「医療DX令和ビジョン2030」厚生労働省推進チームの初会合を開いた。この専門会議は、2つのタスクフォースからなり、「電子カルテ・医療情報基盤」では、全国の医療機関での電子カルテの導入を目指すため、電子カルテの規格統一など基盤整備を行い、患者さんが最適な治療を受けられることを目指す。「診療報酬改定DX」タスクフォースでは、診療報酬の改定に関する作業を大幅に効率化し、人材の有効活用や費用の低減化を目指す。（参考）全国で電子カルテの規格統一へ「質の高い医療提供が可能に」　厚労省（テレビ朝日）医療デジタル化へ初会合　厚労省の推進チーム（産経新聞）医療デジタル化 厚労省 作業チーム新設へ 情報共有仕組み検討（NHK）第1回「医療DX令和ビジョン2030」厚生労働省推進チーム資料診療報酬改定DXが開始！医療機関にもたらすメリットとは（PHC）2.医療データ活用、本人同意なしでの利活用について討議へ／規制改革推進会議政府は9月22日に規制改革推進会議の作業部会を開き、医療データ活用について検討に入った。新薬の開発や、地域医療のために医療データ活用を行う上で、現行の個人情報の規制では、データ活用が進まないため、欧米の事例などを参考に、制度の見直しに着手した。一方、9月20日に内閣府が、次世代医療基盤法に基づく事業者であるNTTデータと一般社団法人ライフデータイニシアティブが、患者の同意を得ずにデータ収集を行なっていたことを明らかにした。すでに両者は医療機関からの情報収集や第三者への匿名加工医療情報の提供は取りやめているが、内閣府は両者に対して来月4日までに、原因を調べ、再発防止策を報告するよう命じた。（参考）医療データ活用、本人同意を議論　規制改革推進会議（日経新聞）認定事業者が患者通知なしの医療情報収集　　施行後初、原因など調査へ（MEDIFAX）患者通知なく医療情報収集　NTTデータ、9万人分（日経新聞）3.高額レセプトが過去最多に、高額な薬剤費が影響／健保連9月21日に健康保険組合連合会（健保連）は、2021年度の月額1,000万円以上に達した高額レセプトの発生状況について報告した。2021年度は、前年度より152件増加（対前年度比11％増）の1,517件と過去最高を記録した。これは脊髄性筋萎縮症の新薬「ゾルゲンスマ」（1患者当たり約1億6,708万円）など高額な医薬品の承認が影響したためとしている。医療費の上位100位のうち半数以上の56件が高額医薬品によるレセプトであり、がん治療薬の「キムリア」（1患者当たり約 3,265万円）が多かった。また、疾患別では100件のうち49件ががん、循環器系疾患が22件、血液疾患3件など上位を占めていた。（参考）令和3年度 高額レセプト上位の概要を発表（健保連）高額レセプト過去最多1,517件、21年度健保連、高額医薬品が過半数（CB news）4.2021年度の介護費が11兆円突破、過去最高に／厚労省厚生労働省は9月21日に2021年度の介護費用を発表した。これによると、介護保険で2021年度にかかった介護費用全体（介護給付費と自己負担）で総額11兆291億円となり、過去最多を更新した。2000年から始まった介護保険制度は発足当初と比べ、約2.5倍と大幅に増加している。今後も高齢化の進行に伴い、介護費の増加が見込まれている。（参考）令和3年度　介護給付費等実態統計の概況（令和3年5月審査分～令和4年4月審査分）（厚労省）介護費用総額11兆円を突破　2021年度　過去最多（朝日新聞）介護費用11兆291億円　21年度最多更新、高齢化で利用増（日経新聞）5.地域医療構想で、病院・診療所別の医師の偏在も可視化へ／厚労省厚生労働省は、9月21日に第8次医療計画等に関する検討会の下部組織の開「地域医療構想及び医師確保計画に関するワーキンググループ」を開催し、各都道府県が2次医療圏ごとに医師の偏在対策に利用できるように、医師確保計画の見直しに着手することを明らかにした。これまで各都道府県は、地域医療構想に向けて医療機関の機能分化を進めてきたが、医師の偏在を見直すために、2次医療圏を医師偏在指標によりそれぞれ上位3分の1の医師多数区域や下位3分の1の医師少数区域、その他の中間区域に分け、医師多数区域は、圏域外からの医師確保は行わず、逆に医師少数区域に医師を派遣するなどを求めるほか、診療科別医師数のデータを活用し、医療機関ごとに医師の偏在も可視化することで、各都道府県みずからに実効性のある医師確保策に取り組むように働きかける。（参考）第7回地域医療構想及び医師確保計画に関するワーキンググループ資料（厚労省）診療科別の医師偏在指標、次期確保計画で見送りへ　厚労省方針、「現時点で困難」（CB news）2次医療圏毎に病院・診療所別の「医師が多い、少ない」を可視化、地域の医師確保対策に極めて有益―地域医療構想・医師確保計画WG（GemMed）6.マイナンバー普及が低い自治体への交付金給付をゼロに／政府政府は、来年度から新たに設ける「デジタル田園都市国家構想交付金」について、各自治体のマイナンバーカードの普及率をもとに、給付をすることを決めた。これまでの補助金と異なり、各自治体が給付の申請には、全国の自治体の中で、全国平均以上の普及率を要求することとしている。国の来年度の予算の概算要求で総額1,200億円を求めており、各自治体は来年度からの補助金の給付を受けるため、マイナンバーの普及に努力を促す仕組みとなる。この方針について、群馬県の山本知事は会見で「上から恫喝するみたいなアプローチは間違っている」との意見も出されるなど、政府の方針も見直される可能性もある。（参考）政府 マイナンバーカードの普及状況 交付金配分に反映方針（NHK）マイナカード低迷なら交付金ゼロ　自治体に「全国平均以上」要求（中日新聞）マイナンバーカード取得率で交付金制限　群馬・山本知事「上から恫喝みたいなアプローチは間違い」（群馬テレビ）

がん治療で一足先に実用化されたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）の応用で5人の自己免疫疾患・全身性エリテマトーデス（SLE）が寛解に至りました1-3）。5年前にB細胞がんの治療として米国で承認されたCAR-T治療は採取したT細胞を目当ての加工を施したうえで再び患者の体内に戻すという手順を踏みます。SLEは免疫系が自己DNAに誤って反応してしまうことで生じます。その反応とはB細胞が死にゆく細胞から放出されるDNAへの抗体を作ってしまうことです。SLE治療のCAR-Tはそういう病因抗体を作るB細胞の駆除を目指し、B細胞のタンパク質CD19を標的とするキメラ抗原受容体（抗CD19 CAR）を導入したうえで患者5人に投与されました。その投与から3ヵ月以内に5人全員が寛解に至り、免疫抑制剤などのそれまで必要だった薬を止めることができ、薬なしでやっていけるようになりました。5人の観察期間はおよそ8ヵ月（中央値）で、長い人は治療から17ヵ月経ち2）、薬なしでの寛解を観察期間中維持しました。効果がどれほど続くかはまだ不明で今後多くの人に試して調べる必要がありますが、投与したCAR-Tが体内でなくなっても効果は少なくともしばらくは持続するようです。というのも5人に投与したCAR-Tは1ヵ月もするとほとんど検出されなくなったからです。3ヵ月半ほどが過ぎるといったん枯渇したB細胞が骨髄の幹細胞から作られるようになって復活し始めました。しかし幸いにもそれらの新たなB細胞は自己DNAに反応しませんでした。ただし、SLE患者のDNAに反応するように何がB細胞を駆り立てるのかは分かっておらず、何らかのきっかけでその反応が再び頭をもたげ始める恐れがあります。そういう再発の恐れをはじめとする課題を今後の試験で検討する必要がありますが今回の結果をSLE界隈の医師等はまずは歓迎しているようです。僅か5人の結果とはいえCAR-T治療の効果はこれまでにないものであり、胸躍らせるものだとKing‘s College LondonのSLE研究医師Chris Wincup氏は言っています2）。CAR-Tの活躍の場はSLEに限定されるものではなく、免疫が神経を攻撃することで生じる多発性硬化症（MS）などの抗体を要因とする他の自己免疫疾患も相手できるかもしれません。企業による自己免疫疾患治療CAR-Tの開発も進んでおり、たとえば米国カリフォルニア州のバイオテック企業Kyverna Therapeutics社はSLEに伴う腎臓炎症・ループス腎炎を治療するCAR-T・KYV-101の臨床試験を今年中に開始します4）。KYV-101もCD19標的CAR-Tであり、最近Kyverna社はドイツのフリードリヒ・アレクサンダー大学のGeorg Schett氏を科学顧問に迎えています。Schett氏は他でもない今回紹介したCAR-T治療試験のリーダーです。ループス腎炎を合併する重度SLE女性がCD19標的CAR-T治療で寛解に至ったことをSchett氏等は今回の試験報告に先立って昨夏の去年8月にNEJM誌に報告しています5）。参考1）Mackensen A,et al. . Nat Med. 2022 Sep 15. [Epub ahead of print]2）Radical lupus treatment uses CAR T-cell therapy developed for cancer / NewScientist3）Cancer treatment tackles lupus / Science4）Kyverna Therapeutics Names Georg Schett, M.D., and Peter A. Merkel, M.D., MPH, to Scientific Advisory Board / PRNewswire5）Mougiakakos D, et al. N Engl J Med. 2021;385:567-569.