レポーター紹介2018 ASCO（American Society Clinical Oncology）Annual Meetingが、2018年6月1日～5日、米国・イリノイ州シカゴで開催された。第54回を数える今回の年次総会には、世界中からがん医療に関わる医師、看護師、薬剤師、患者、製薬企業などが多数参加しており、がんに関する幅広い研究成果や教育講演に接することができた。ここ数年、肺がん領域は毎年標準治療を変えるエビデンスが創出されているが、今年のASCOでもその勢いは続き、今年のガイドラインに掲載されうるエビデンスが多数報告された。免疫療法の到達点非小細胞肺がんの2次治療において、ニボルマブがドセタキセルに対して歴史的な勝利をおさめて3年ほどで、PD-L1高発現の患者集団の1次治療においてペムブロリズマブがプラチナ併用療法を凌駕することが示された。そして昨年末のESMO IO、今年に入ってからのAACR、そしてASCOと立て続けに、PD-L1の発現によらず、免疫チェックポイント阻害薬が1次治療を席巻するエビデンスが報告された。KEYNOTE-042PD-L1 TPS 1％以上の進行非小細胞肺がん患者を対象に、ペムブロリズマブとプラチナ併用療法を比較した第III相試験である。同様の患者集団に対しては、すでにニボルマブを用いたCheckMate 026試験が実施されており、ニボルマブは化学療法と同等であったが優越性を示すことはできなかった。KEYNOTE-042においてはそれに反して、hazard ratio 0.81（95％信頼区間：0.71～0.93）と統計学的にも有意に、ペムブロリズマブ単剤が化学療法に勝る結果が報告された。生存期間中央値では、ペムブロリズマブ群が16.7ヵ月、化学療法群が12.1ヵ月であった。CheckMate 026との違い、とくにニボルマブとペムブロリズマブの薬剤としての有効性の違いがあるのか、という点に注目が集まる結果である。試験の詳細を比較すると、KEYNOTE-042試験において、PD-L1 TPS 50％以上の患者集団の割合が高いこと、試験が免疫チェックポイント阻害薬未承認の国を中心として実施されているため、後治療でのクロスオーバーの割合が低いこと、などの点を考慮すると、薬剤の違いよりも他の相違点が結果に影響しているという考察がなされている。また、PD-L1 TPS 1～49％のサブセットにおいては、ペムブロリズマブの有効性は必ずしも化学療法よりも明らかに優れる結果ではなかったことから、化学療法実施不可の患者を除き、KEYNOTE-189で示された化学療法＋ペムブロリズマブの選択が妥当とする見解が主流である。いずれにせよ、PD-L1陰性を除き、すべての非小細胞肺がん患者に対して免疫チェックポイント阻害薬単剤療法の使用を支持する結果が得られたことに高い評価が集まった。Pembrolizumab（pembro）versus platinum-based chemotherapy（chemo）as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score（TPS）≧1%：Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study.（Abstract No: LBA4）Gilberto LopesKEYNOTE-407AACRで非扁平上皮非小細胞肺がんに対して実施されたKEYNOTE-189試験の結果が報告され、PD-L1の発現によらずプラチナ併用療法＋ペムブロリズマブが新たな標準治療となる方向性が示された。KEYNOTE-407試験は、扁平上皮非小細胞肺がんに対して、PD-L1の発現によらずプラチナ併用療法＋ペムブロリズマブの有効性を検証した第III相試験である。559人の患者を登録した本試験の結果、Co-primary endpointのOSとPFSともにペムブロリズマブ併用群が有意に生存を延長するという結果が得られた。OSではhazard ratio 0.64（95％信頼区間：0.49～0.85）、PFSではhazard ratio 0.56（95％信頼区間：0.45～0.70）であった。サブセット解析ではPD-L1の発現割合が高いほど有効性が増す傾向が示されたものの、PD-L1の発現によらない全集団でのOS、PFSの優越性が認められていることの意義は大きく、扁平上皮非小細胞肺がんの新たな標準治療が創出された試験となった。Phase3study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel（Chemo）with or without pembrolizumab（Pembro）for patients（Pts）with metastatic squamous（Sq）non-small cell lung cancer（NSCLC）.（Abstract No: 105）Luis G. Paz-AresIMpower 131PD-L1阻害薬であるアテゾリズマブとプラチナ併用療法を用いた試験のうち、扁平上皮非小細胞肺がんを対象としたものがIMpower 131試験である。本試験はアテゾリズマブ、カルボプラチン、パクリタキセルのArm A、アテゾリズマブ、カルボプラチン、アブラキサンのArm B、カルボプラチン、アブラキサンのコントロールとしてのArm Cを含む、3群のランダム化試験である。今回報告されたのは、その中でもArm BとArm Cの比較である。primary endpointであるPFSのhazard ratio 0.71（95％信頼区間：0.60～0.85）と、統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が示された。一方、OSの中間解析も併せて報告されたがイベント数が不足しており、若干アテゾリズマブ群が良い傾向がみられたが、最終解析の結果を待つ必要がある結果であった。IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC.（Abstract No: LBA9000）Robert M. JotteCheckMate 227ニボルマブ、イピリムマブ併用療法、ニボルマブ、化学療法の併用療法、そして標準治療としての化学療法の3群のランダム化試験であるCheckMate 227試験からは、今回PD-L1陰性の進行非小細胞肺がん患者において化学療法と化学療法＋ニボルマブを比較した解析結果が報告された。PFSのhazard ratioが0.74（95％信頼区間：0.58～0.94）と、ニボルマブと化学療法の併用によって、PD-L1陰性の患者集団においても無増悪生存期間が延長されるという結果が示されている。CheckMate 227試験に関しては、AACRにおいてTumor Mutation Burden（TMB）が高い患者集団におけるニボルマブ、イピリムマブ併用療法の良好な成績が報告されるなど、さまざまな解析が進行中である。最も重要な全集団におけるニボルマブ＋化学療法の有効性に関する解析結果はまだ行われておらず、結果が待たれる。Nivolumab（Nivo）＋platinum-doublet chemotherapy（Chemo）vs chemo as first-line（1L）treatment（Tx）for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）with＜1% tumor PD-L1 expression：Results from CheckMate-227.（Abstract No: 9001）Hossein Borghaei

　切除後の膵臓がんでは、術後補助化学療法を行ったにもかかわらず、7割の患者が2年以内に再発するとされる。そのため、より良好な成績の術後補助化学療法が求められている。この術後化学療法として、フルオロウラシルのボーラス投与を省いたmodified FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）療法とゲムシタビン単剤療法を比較した第III相試験PRODIGE 24/CCTG PA.6が行われ、その結果をフランス・Institut de Cancérologie de LorraineのThierry Conroy氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　試験の登録患者はR0、R1切除施行、術後12週間以内の腫瘍マーカーが180U/mL未満で化学療法、放射線療法の治療歴のないPS 0～1の膵がん患者。患者は、mFOLFIRINOX（オキサリプラチン85mg/m2、レボホリナート200mg/m2、イリノテカン180mg/m2、フルオロウラシル2,400mg/m246時間持続投与）を2週間ごと最大12サイクル施行したmFOLFIRINOX群と、ゲムシタビン1,000mg/m2を3または4週間ごとを最大6サイクル施行するゲムシタビン群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は無病生存期間（DFS）、副次評価項目は毒性、全生存期間（OS）、3年時点のがん特異的生存率（SS）、無転移生存期間（MFS）とした。　2012年4月～2016年10月に493例が登録され、mFOLFIRINOX群は247例、ゲムシタビン群は246例であった。追跡期間中央値は33.6ヵ月。　DFS中央値は、mFOLFIRINOX群が21.6ヵ月（17.7～27.6）、ゲムシタビン群が12.8ヵ月（11.7～15.2ヵ月）と、mFOLFIRINOX群で有意に延長した（HR：0.58、95％CI：0.46～0.73、p

レポーター紹介本年度の米国臨床腫瘍学会年次総会が、2018年6月1日～5日まで例年どおり米国シカゴで開催された。消化器がん領域における注目演題についてレポートする。とくに胃がん領域においては、本邦より2人もの演者がoralで発表されており、日本人として大変誇らしく感じた。JACCRO GC-07 trial本邦の実臨床に最もインパクトがあった演題として、pStageIII胃がんにおけるドセタキセル＋S-1（DS）併用療法のS-1療法に対する優越性が証明されたJACCRO GC-07 trialをまずは報告する。本邦では、pStageIII胃がんに対する術後補助化学療法として、S-1療法1年またはCapeOX療法6ヵ月を行うことが標準治療として位置付けられている。しかしながら、ACTS-GC試験のサブグループ解析では、手術単独群に対するS-1療法群の全生存期間におけるHR（ハザード比）がpStageIIIAで0.67、StageIIIBで0.86と報告されており、いずれも効果が不十分と考えられてきた。そこで、根治切除（胃切除＋D2郭清）を行ったpStageIII胃腺がんを対象として、S-1療法に対するDS療法の優越性を検証したJACCRO GC-07 trialが行われた。主要評価項目は3年無再発生存（RFS）であり、S-1療法群の3年RFSを62％、HRを0.78とし、両側検定α＝5％、検出力80％を確保するために、必要な症例数は1,100例と算出された。2回目の中間解析において（登録患者915例、イベント数216）、3年RFSがS-1療法群49.5％vs.DS療法群65.9％（HR＝0.632、p＝0.007）と、DS療法群で有意に良好であったことから、2017年9月に効果安全評価委員会において有効中止の勧告がなされた。登録された両群の患者背景には明らかな差が認められず、また明らかな交互作用は観察されなかった。再発部位は、リンパ節、腹膜、血行性転移いずれもDS療法群で少ない傾向であった。有害事象に関しては、白血球減少、好中球減少、発熱性好中球減少症がDS療法で多かったもののマネージメントは十分可能な範囲であった。演者らは、本試験の結果をもって、根治切除後のpStageIII胃がんに対して、DS療法は新たな術後補助療法の標準治療として推奨されると結論付けた。会場では、S-1療法群の成績が従来の本邦からの報告よりやや悪いことが指摘されていた。個人的には、本邦で行われた良質な第III相試験であること、昨年公表された欧州での第III相試験でFLOT療法（DTX＋5FU＋L-OHP）の有効性が示されていること、エビデンスレベルという点からも、術後DS療法は標準治療として位置付けられると考えられ、今後は実地臨床にも広く用いられることになるだろう。また、用量強度やOSのupdate解析などの報告にも注目したい。KEYNOTE-061試験現在、本邦では胃がん領域においても2017年9月から免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブが実地臨床で用いられている。また、米国においては、ペムブロリズマブが既治療の胃がんに対してFDAで承認を受けている。本試験は、切除不能進行再発胃がん/食道胃接合部がんにおける2次化学療法として、ペムブロリズマブ療法とパクリタキセル療法をHead-to-Headで比較した第III相試験として実施された。当初は、PD-L1発現の有無にかかわらず患者が登録されたが、登録途中でPD-L1陽性（CPS≧1）のみを登録することに変更となった（CPS：combined positive score、PD-L1陽性の細胞数［腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ］/全生存細胞数×100）。主要評価項目は、PD-L1陽性例におけるOSとPFSとし、試験全体の片側α＝0.025、OSにおける優越性を示すにはp＜0.0135を達成する必要がある統計設計で実施された。登録された患者背景に両群で差は認めなかった。PD-L1陽性例における生存期間中央値（MST）は、ペムブロリズマブ療法9.1ヵ月vs.パクリタキセル療法8.3ヵ月、HR 0.82、片側p＝0.042であり、両群で有意差はなかった。ただし、解析時点でペムブロリズマブ群では15例が投与継続（パクリタキセル群は0例）されており、実際に12ヵ月生存割合は39.8％vs.27.1％、18ヵ月生存割合は25.7％vs.14.8％とペムブロリズマブ群で長期生存例が多かった。PD-L1発現別の解析では、CPSが高いほどペムブロリズマブの効果が高まることが示された。また、MSI-High例（全体の5％）では、ペムブロリズマブ療法群でOS、奏効割合がともに良好であった（OSは未達、奏効割合46.7％）。主要評価項目であるPD-L1陽性例におけるOSにおいて、統計学的有意差は示せない結果となった。ただし、今後の進行胃がんの化学療法を考えるうえでは、非常に重要かつ示唆に富む結果が得られたと個人的に感じている。具体的には、先のATTRACTION-2試験（ニボルマブとプラセボを比較した、胃がんにおけるSalvage lineの第III相試験）では、PD-L1発現の有無ではニボルマブの効果予測は困難であったが、CPSというPD-L1陽性の定義を用いると免疫チェックポイント阻害薬の効果予測ができるかもしれない点や、既報と同様にやはりMSI-Hでは胃がんであっても高い奏効割合、治療効果が示される点などである。ディスカッサントからも指摘があったように、今後は、免疫チェックポイント阻害薬同士の併用療法や化学療法との併用療法などの結果が注目され、胃がん化学療法の進歩に期待したいところである。なお、本結果は発表同日にLancet誌に掲載され、インパクトあふれる発表であった。PRODIGE 24/CCTG PA.6試験膵がんの術後補助化学療法は、従来はゲムシタビン療法が標準治療として位置付けられていたが、近年、本邦で実施されたJASPAC-01試験の結果から本邦ではS-1療法が、欧米ではゲムシタビン＋カペシタビン療法が確立された。また、遠隔転移を有する膵がんにおいては、FOLFIRINOX療法（5-FU＋LV＋イリノテカン＋L-OHP）が標準治療として用いられている。そこで、切除後膵がんに対する術後補助療法としてのゲムシタビン療法に対するFOLFIRINOX療法の優越性を検証する第III相試験が計画された。本試験で用いられているFOLFIRINOX療法は、毒性の点からmodified FOLFIRINOX療法（mFFX、5-FU 2,400mg/m2＋ロイコボリン400mg/m2＋イリノテカン180mg/m2＋オキサリプラチン85mg/m2、2週ごと、12サイクル）が採用された。主要評価項目は無病生存（DFS）期間として、3年DFS率のHRを0.74、両側α＝0.05、検出力80％として必要な症例数は490例と算出された。なお、開始後30例でGrade3以上の下痢を20％に認めたため、以降はイリノテカンの用量が150mg/m2に変更されている。2012年4月～2016年10月までに493例が登録され、2018年2月に効果安全評価委員会において早期結果公表が勧告されたため、今回、データが発表された。登録された患者背景では、リンパ管腫瘍塞栓のみ群間差を認めたがその他は両群に有意な差は認めなかった。DFS期間の中央値は、mFFX療法群21.6ヵ月、ゲムシタビン療法群12.8ヵ月、HR 0.58（p＜0.0001）であり、mFFXで有意に良好であった。OSの中央値は、mFFX療法群54.4ヵ月、ゲムシタビン療法群35.0ヵ月、HR 0.64（p＝0.003）であった。有害事象として、好中球減少、発熱性好中球減少に差はなかったが、mFFX療法群でG-SCF使用の割合が有意に高かった。また、非血液毒性として、下痢、末梢性感覚ニューロパチー、疲労、嘔吐、口内炎がmFFX群で有意に高かった。以上から、演者らは、mFFX療法は、毒性が増すものの、全身状態が良好な患者における欧米における標準治療と結論付けている。本邦で行われたという点においては、JASPAC-01試験の結果から、毒性の点から、S-1療法は本邦における標準治療としての位置付けは揺るがないだろう。しかしながら、JASPAC-01試験、本試験ともに大規模第III相試験から得られた結果という点では、同等のエビデンスとも考えられ、すでに転移性の膵がんにおいては、FOLFIRINOX療法は実地診療で行われている。とくに、本試験のサブグループ解析では、mFFX療法でR1切除、N1切除の成績が良好であったことから、予後不良な症例にはmFFXは期待できるのかもしれない。

　化学療法施行後に病勢が進行した胃・食道胃接合部がん患者のアウトカムは不良である。国立がん研究センター東病院の設樂 紘平氏らは、PD-L1陽性の進行胃・食道胃接合部がんの2次治療において、抗PD-1抗体製剤ペムブロリズマブは標準治療のパクリタキセルと比較して、全生存（OS）を改善しないことを示した（KEYNOTE-061試験）。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2018年6月4日号に掲載された。米国食品医薬品局（FDA）は、PD-L1の発現がみられ、プラチナ製剤またはフッ化ピリミジン系薬を含む化学療法、あるいはHER2/neu標的療法による2ライン以上の治療で病勢が進行した局所再発進行または転移を有する胃・食道胃接合部がんの患者の治療において、ペムブロリズマブの迅速承認を認可している。日本を含む30ヵ国148施設に592例を登録　KEYNOTE-061試験は、プラチナ製剤およびフッ化ピリミジン系薬による1次治療で病勢が進行した進行胃・食道胃接合部がん患者における、ペムブロリズマブの有用性をパクリタキセルと比較する非盲検無作為化第III相試験（Merck Sharp & Dohmeの助成による）。　被験者は、ペムブロリズマブ200mgを3週ごとに最長35サイクル（約2年間）静脈内投与する群、またはパクリタキセル80mg/m2を、4週を1サイクルとしてDay 1、8、15に投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、PD-L1 combined positive score（CPS）≧1の患者における全生存（OS）および無増悪生存（PFS）であった。CPSは、PD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ）を総腫瘍細胞数で除して100を乗じた数値と定義した。安全性は、CPSにかかわらず全例で評価した。OSは、p＝0.0135（片側）を有意差の閾値とした。　2015年6月4日～2016年7月26日の期間に、日本を含む30ヵ国148施設に592例が登録され、ペムブロリズマブ群に296例（年齢中央値：62.5歳、男性：68％）、パクリタキセル群にも296例（60.0歳、70％）が割り付けられた。このうち395例がPD-L1 CPS≧1であり、ペムブロリズマブ群が196例、パクリタキセル群は199例だった。OS中央値：9.1 vs.8.3ヵ月、安全性プロファイルは良好　2017年10月26日時点で、追跡期間中央値は全症例が7.9ヵ月、PD-L1 CPS≧1の集団は8.5ヵ月であった。PD-L1 CPS≧1の集団のうち326例が死亡し、死亡率はペムブロリズマブ群が77％（151/196例）、パクリタキセル群は88％（175/199例）であった。　PD-L1 CPS≧1の集団におけるOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が9.1ヵ月、パクリタキセル群は8.3ヵ月であり、両群に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.66～1.03、片側検定：p＝0.0421）。また、PFS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が1.5ヵ月、パクリタキセル群は4.1ヵ月であった（HR：1.27、95％CI：1.03～1.57）。　奏効率はペムブロリズマブ群が16％（31/196例）、パクリタキセル群は14％（27/199例）であった。奏効期間中央値はそれぞれ18.0ヵ月、5.2ヵ月であり、ペムブロリズマブ群のほうが持続的であった。　全症例における治療関連有害事象の発生率は、ペムブロリズマブ群が53％（155/294例）、パクリタキセル群は84％（232/276例）であった。Grade3～5の治療関連有害事象は、それぞれ14％（42例）、35％（96例）に認められ、治療中止は3％（9例）、5％（15例）だった。　有害事象プロファイルは、両群とも予想どおりであった。最も頻度の高いGrade3～5の有害事象は、ペムブロリズマブ群で貧血（2％）、疲労（2％）、パクリタキセル群では好中球数の減少（10％）、好中球減少（7％）であった。Grade3～5のとくに注目すべき有害事象として、ペムブロリズマブ群では肝炎が4例、下垂体炎が2例、肺臓炎が2例にみられた。　著者は、「長期の追跡に伴ってペムブロリズマブのベネフィットが明らかとなり、12ヵ月時および18ヵ月時の推定OS率は、それぞれ40％（パクリタキセル群：27％）、26％（同：15％）と、臨床的に意義のあるものであった。また、全身状態（ECOG PS）が良好、PD-L1発現レベルが高度、腫瘍組織のマイクロサテライト不安定性が高度の患者では、ペムブロリズマブの効果が高い可能性が示唆された」とし、「良好な安全性プロファイルとともに、これらのデータは、ペムブロリズマブ単剤療法のベネフィットを得る可能性の高い患者を同定するための探索の継続と、現在進行中の併用レジメンの開発を支持するものである」と指摘している。

　転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）において、ペムブロリズマブ単剤治療は、PD-L1発現50％以上において、化学療法と比較して、有意に全生存期間（OS）を延長した。この有効性は扁平上皮、非扁平上皮ともに認められている。一方、ペムブロリズマブと化学療法の併用は、PD-L1発現状況にかかわらず、化学療法単独に比べ、有意なOS延長効果が認められている。この有効性が確認されているのは非扁平上皮においてのみであり、扁平上皮がんにおける、ペムブロリズマブと化学療法の併用の評価は次の課題といえる。　そのようななか、扁平上皮NSCLCへの化学療法に対するペムブロリズマブの上乗せ効果を比較する第III相試験であるKEYNOTE-407の結果をスペイン・Hospital Universitario 12 De OctubreのLuis G. Paz-Ares氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　同試験の対象は未治療のStageIV扁平上皮NSCLC患者。登録患者は無作為にペムブロリズマブ200mg 3週ごと＋化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルあるいはnab-パクリタキセル）群とプラセボ＋化学療法（パクリタキセル群と同一レジメン）群に割り付けられた。　いずれの群も治療を4サイクル実施後、ペムブロリズマブ＋化学療法群ではペムブロリズマブ、化学療法単独群ではプラセボを単独で最大31サイクルまで維持療法として実施した。なお、化学療法単独群では試験実施中に病勢進行（PD）となった場合、ペムブロリズマブ200mgの3週ごとをオプションクロスオーバーとした。　主要評価項目はOS、無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性。なお、KEYNOTE-407の試験計画では1～3次中間解析と最終解析が予定されており、今回の結果はデータカットオフを2018年4月3日とした2次中間解析であり、主要評価項目として初めてPFSとOSを評価した（1次中間解析の主要評価項目はORR）。　登録患者数は559例で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が278例、化学療法単独群が281例。追跡期間中央値は7.8カ月。　主要評価項目のOS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群が15.9ヵ月（13.2ヵ月～評価不能）に対し、化学療法単独群は11.3ヵ月（9.5～14.8ヵ月）で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が有意な延長効果を示した（HR：0.64、p＝0.0008）。　PD-L1発現によるOSの層別解析では、TPS＜1％がHR0.61、TPS1～49％がHR0.57、TPS≧50％がHR0.64と、PD-L1発現状況にかかわらず、ペムブロリズマブ＋化学療法群が良好な結果を示した。　PFS中央値についてもペムブロリズマブ＋化学療法群が6.4ヵ月（6.2～8.3ヵ月）、化学療法単独群が4.8カ月（4.3～5.7ヵ月）で、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意な延長効果を示した（HR：0.56、p＜0.0001）。　またPD-L1発現によるPFSの層別解析では、TPS＜1％がHR0.68、TPS1～49％がHR0.56、TPS≧50％がHR0.37であり、OSと同じくPD-L1発現状況にかかわらず、化学療法単独群に比べ、ペムブロリズマブ＋化学療法群が良好だった。　副次評価項目ではORRでペムブロリズマブ＋化学療法群が58.4％、化学療法単独群が35.0％（p＝0.0004）、DOR中央値でペムブロリズマブ＋化学療法群が7.7ヵ月、化学療法単独群が4.8ヵ月。　Grade3以上の有害事象発現率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群が69.8％、化学療法単独群が68.2％。ペムブロリズマブ＋化学療法群で有害事象による治療中止率や免疫関連有害事象発現率が高い傾向があったものの、確認された有害事象はいずれも各薬剤で既知のものであり、新たな安全性の問題は認められなかった。　Paz-Ares氏は「PD-L1発現にかかわらず、ペムブロリズマブ+化学療法群が化学療法群に優越性を示しており、この併用療法は転移のある扁平上皮NSCLCの1次治療で新たな標準治療となるべきものである」との見解を示した。

　現在、Stage IV胃がんでは、国際的には1次治療としてフッ化ピリミジン系抗がん剤と白金製剤の併用、２次治療ではタキサン系抗がん剤のパクリタキセルと分子標的治療薬のラムシルマブの併用、あるいはパクリタキセル、ドセタキセル、塩酸イリノテカンの単剤が用いられている。　一方、ペムブロリズマブは、KEYNOTE-059試験で、2ライン以上の治療歴のあるPD-L1陽性の胃/胃・食道接部がんで良好な効果と安全性を示している。こうしたことを受けて、進行胃腺がんまたは食道胃接合部腺がん患者を対象に2次治療でペムブロリズマブとパクリタキセルの効果を比較する第III相試験 KEYNOTE-061が実施された。その初回解析の結果を国立がん研究センター東病院消化器内科の設樂紘平氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　対象はフッ化ピリミジン系抗がん薬と白金製剤の併用の1次治療を終了したStageIVの切除不能進行・転移性の進行胃腺がんまたは食道胃接合部腺がん患者。登録患者はペムブロリズマブ（1回200mg）3週ごとの群とパクリタキセル（1日目、8日目、15日目に投与）4週ごとの群に割り付けられた。　登録患者では治療前検体で、22C3抗体を用いた免疫組織染色でPD-L1発現を測定。CPS（Combined Positive Score）1%以上をPD-L1陽性と規定した。主要評価項目はCPS1%以上の患者での全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）とし、副次評価項目は同じくCPS1%以上の患者での全奏効率（ORR）と奏効期間（DOR）、安全性・忍容性とした。　登録総患者数は592例でペムブロリズマブ群とパクリタキセル群が各296例。このうちCPS1％以上はペムブロリズマブ群が196例、パクリタキセル群が199例だった。　主要評価項目であるPD-L1陽性でのOS中央値は、ペムブロリズマブ群で9.1ヵ月（6.2～10.7ヵ月）、パクリタキセル群で8.3ヵ月（7.6～9.0ヵ月）で、両群間に有意差はなかった（HR：0.82、95％CI：0.66～1.03、p＝0.04205[片側]）。またPFS中央値はペムブロリズマブ群で1.5ヵ月（1.4～2.0ヵ月）、パクリタキセル群で4.1ヵ月（3.1～4.2ヵ月）だった（HR：1.27、95％CI：1.03～1.57）。　副次評価項目では、ORRがペムブロリズマブ群で15.8％、パクリタキセル群で13.6％、DOR中央値がペムブロリズマブ群で18.0ヵ月（1.4～26.0ヵ月）、パクリタキセル群で5.2ヵ月（1.3～16.8ヵ月）。　Grade3以上の治療に伴う有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群が14.3％、パクリタキセル群が34.8％。Grade1以上の有害事象全体で主なものは、ペムブロリズマブ群が疲労感（15.8％）、食欲不振（8.2％）、パクリタキセル群が脱毛（40.2％）、疲労感（23.2％）。　また、Grade3以上の免疫関連有害事象や注射部位反応の発現率は、ペムブロリズマブ群が3.4％、パクリタキセル群が1.8％で、ペムブロリズマブ群で多かった免疫関連有害事象は甲状腺機能低下症（7.8％）、甲状腺機能亢進症（4.1％）となっていた。　OS、PFSは両群間で有意差は認められなかったが、サブグループで解析すると、PD-L1陽性患者でECOG PS0の場合、OS中央値はペムブロリズマブ群で12.3ヵ月（9.7～15.9ヵ月）、パクリタキセル群で9.3ヵ月（8.3～10.5ヵ月）であり（HR：0.69、95％CI：0.49～0.97）、PD-L1陽性でもCPS10％以上ではペムブロリズマブ群で10.4ヵ月（5.9～17.3ヵ月）、パクリタキセル群で8.0ヵ月（5.1～9.9ヵ月）と（HR：0.64、95％CI：0.41～1.02）ともにペムブロリズマブが良好な傾向を示した。　また、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）陽性の患者のみに限定すると、OSはペムブロリズマブ群が未達成、パクリタキセル群が8.1ヵ月（2.0～16.7ヵ月）であり（HR：0.42、95％CI：0.13～1.31）、ORRはペムブロリズマブ群が46.7％、パクリタキセル群が16.7ヵ月と、ペムブロリズマブ群で良好な傾向を示した。　設樂氏は「今回のデータからペムブロリズマブ単独療法でベネフィットを得られる患者集団の特定に向けた研究が必要である」との見解を示している。■参考KEYNOTE-061試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ASCO2018消化器がんオンサイトレポート進行胃がん、ペムブロリズマブの治療効果は？KEYNOTE-059／ASCO2017〔6月19日　記事の一部に誤りがありましたので、修正いたしました。〕

　前化学療法歴のない転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（non-Sq NSCLC）の治療において、標準治療のベバシズマブ＋化学療法にアテゾリズマブを追加すると、標準治療単独に比べ、PD-L1の発現やEGFR変異、ALK変異の有無にかかわらず、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）が改善することが、米国・フロリダ・ホスピタル・キャンサー・インスティテュートのMark A. Socinski氏らが実施した「IMpower150試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2018年6月14日号に掲載された。抗PD-L1抗体製剤アテゾリズマブは、前化学療法歴のない患者において、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法との組み合わせで有望な有効性と許容可能な安全性プロファイルを有することが報告されている。また、アテゾリズマブのがん細胞殺傷特性は、ベバシズマブによる血管内皮増殖因子（VEGF）介在性の免疫抑制の遮断作用によって増強される可能性があるという。3群のうちABCP群とBCP群の比較の結果を報告　研究グループは、VEGF遮断は免疫療法の有効性を増強するか、免疫療法と化学療法の併用は有効かという2つの課題に答えるための検討を行った（F. Hoffmann-La Roche/Genentech社の助成による）。今回は、前者の課題に関して、PFSの最終解析およびOSの中間解析の結果を報告した。　前化学療法歴のない転移を有する再発non-Sq NSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0～1の患者を対象とした。被験者は、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（ACP）、ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（BCP）、アテゾリズマブ＋BCP（ABCP）を3週ごとに4または6サイクル投与後に、アテゾリズマブまたはベバシズマブ、あるいは双方による維持療法を行う群に、無作為に割り付けられた。　2つの主要エンドポイントは、1）野生型（WT）のintention-to-treat（ITT）集団（WT集団［EGFR変異およびALK変異を有する患者は除外］）と、腫瘍のエフェクターT細胞（Teff）の遺伝子シグニチャーが高発現のWT集団（高Teff WT集団）における治験担当医の評価によるPFS、2）WT集団における治験担当医の評価によるOSであった。ACP群とBCP群の比較に先だって、ABCP群とBCP群の比較を行った。　2015年3月～2016年12月の期間に、日本を含む26ヵ国240施設に1,202例（ITT集団）が登録され、ACP群に402例、ABCP群に400例（年齢中央値：63歳、＜65歳：53.8％、男性：60.0％）、BCP群に400例（63歳、56.5％、59.8％）が割り付けられた。WT集団は1,040例（86.5％）で、ACP群が348例、ABCP群が356例、BCP群は336例だった。追加により死亡リスクが22％低減　WT集団におけるPFS期間中央値は、ABCP群が8.3ヵ月と、BCP群の6.8ヵ月に比べ有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.52～0.74、p＜0.001）。1年PFS率は、ABCP群が36.5％であり、BCP群の18.0％の約2倍であった。　また、高Teff WT集団のPFS期間中央値は、ABCP群が11.3ヵ月と、BCP群の6.8ヵ月と比較して有意に長かった（0.51、0.38～0.68、p＜0.001）。EGFR変異、ALK変異例を含む全体のITT集団でも、PFS期間中央値はABCP群がBCP群よりも優れ（8.3 vs.6.8ヵ月、層別化HR：0.61、95％CI：0.52～0.72）、PD-L1が低発現または陰性の患者（8.0 vs.6.8ヵ月、非層別化HR：0.68、0.56～0.82）やTeff遺伝子シグネチャー低発現例（7.3 vs.7.0ヵ月、非層別化HR：0.76、0.60～0.96）、肝転移例（7.4 vs.4.9ヵ月、非層別HR：0.42、0.26～0.66）も同様であった。　WT集団におけるOS期間中央値は、ABCP群が19.2ヵ月と、BCP群の14.7ヵ月に比し有意に延長した（死亡のHR：0.78、95％CI：0.64～0.96、p＝0.02）。客観的奏効率は、ABCP群が63.5％、BCP群は48.0％であった。　ABCP群の安全性プロファイルは、個々の薬剤の既報のリスクと一致していた。Grade 3/4の治療関連有害事象は、ABCP群が55.7％、BCP群は47.7％に発現し、頻度の高いものとして、ABCP群では好中球減少（13.7％）、好中球数の減少（8.7％）、発熱性好中球減少（8.4％）が、BCP群では好中球減少（11.2％）、好中球数の減少（6.3％）、高血圧（6.3％）がみられた。Grade 5の有害事象として、ABCP群で発熱性好中球減少が3例に認められた。　著者は、「Teff遺伝子シグネチャーは、PD-L1発現および既存の免疫能のサロゲートマーカーとされ、その高発現は優れたPFSベネフィットをもたらしたが、ベネフィットの程度はPD-L1高発現の場合と同等であった」と指摘している。

　Stage IV扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療に対するアテゾリズマブと化学療法の併用に関する第III相試験IMpower131の結果が、米国・シカゴにて開催された米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された。　IMpower131試験は、化学療法未治療のStage IVの扁平上皮NSCLCを対象とし、アテゾリズマブと化学療法（カルボプラチン＋nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル）の併用と、化学療法（カルボプラチン＋nab-パクリタキセル）単独の有効性および安全性を比較検討する、オープンラベル多施設共同無作為化第III相試験である。本試験には、下記の3群に1:1:1に無作為に割り付けた1,021例が登録された。・対象患者：化学療法未治療のStage IVの扁平上皮NSCLC・試験薬群　・A群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（Atezo＋CP）　・B群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋nab-パクリタキセル（Atezo＋CnP）・対照群　・C群（対照群）：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル（CnP）・主要評価項目：B群対C群の治験担当医評価によるITT集団における無増悪生存（PFS）およびITT集団における全生存期間（OS）。今回はB群対C群のPFSの発表。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値は、Atezo＋CnP群6.3ヵ月に対し、CnP群5.6ヵ月（HR：0.71、p＝0.0001）、12ヵ月PFS率はそれぞれ24.7％と12.0％であった。・PD-L1サブグループによるPFS　　PD-L1高発現（TC3またはIC3）では、Atezo＋CnP群10.1ヵ月に対し、CnP群5.5ヵ月であった（HR：0.44）。　　PD-L1低発現（TC1/2またはIC1/2）では、それぞれ6.0ヵ月と5.6ヵ月であった（HR：0.70）。　　PD-L1発現陰性（TC0かつIC0）では、それぞれ5.7ヵ月と5.6ヵ月であった（HR：0.81）。・奏効率は、Atezo＋CnP群49％に対し、CnP群41％であった。・奏効期間は、Atezo＋CnP群7.2ヵ月に対し、CnP群5.2ヵ月であった。・全有害事象発現率は、Atezo＋CnP群99％に対し、CnP群97％。各治療法における既知の事項と同様であった。　OSベネフィットは次回の中間解析で発表される。■参考ASCO2018 AbstractIMpower131試験（Clinical Trials.gov）■関連記事アテゾリズマブと化学療法の併用、扁平上皮肺がん1次治療でPFS延長（IMpower131）アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で、アテゾリズマブの第III相臨床試験IMpower150における全生存期間（OS）の中間解析結果を、フロリダ・ホスピタル・キャンサー・インスティテュートのMark A. Socinski氏が発表した。IMpower150は、Stage IV非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療として、化学療法（パクリタキセル＋カルボプラチン）±ベバシズマブへのアテゾリズマブ併用療法の有効性と安全性を検討するオープンラベル無作為化多施設共同試験。　本試験では、1,202例の患者を以下の3群に1：1：1の割合で無作為に割り付け、各群の投与レジメンに従い3週に1回間隔で薬剤を投与した。A群：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）B群：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）C群：カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）　主要評価項目は、EGFRまたはALKの遺伝子変異陽性患者を除くITT解析集団（ITT-WT）ならびにT細胞活性調整因子（Teff）の遺伝子発現により層別化した集団におけるPFS、およびITT-WT におけるOS。　主な結果は以下のとおり。・A群に349例、B群に359例、C群に337例、ITT-WTの患者が組み入れられた。年齢中央値は63歳、62％が男性、85％が現在あるいは過去の喫煙者で、42％がECOG PS：0であった。・データカットオフ（2018年1月22日）の追跡期間中央値は約20.0ヵ月。・B群とC群の比較において、OS期間中央値は、B群が19.2ヵ月と、C群の14.7ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.64～0.96、p＝0.0164）。　・PD-L1高発現患者（TC3またはIC3；136例）のOSは、B群25.2ヵ月、C群15.0ヵ月　（HR：0.70）、低発現患者（TC1/2またはIC1/2；226例）のOSは、それぞれ　20.3ヵ月と16.4ヵ月（HR：0.80）、発現なし（339例）のOSは、それぞれ　17.1ヵ月と14.1ヵ月（HR：0.82）であった．　・EGFR/ALK遺伝子変異陽性患者（104例）のOSは、B群NE、C群　17.5ヵ月であった（HR：0.54）。　・ITT-WT集団のうちベースライン時に肝転移のあった患者（94例）におけるOSは、　B群13.2ヵ月、C群9.1ヵ月であった（HR：0.54）。・A群とC群の比較において、OSは、A群が19.4ヵ月と、C群14.7ヵ月に比べ延長傾向が確認された（HR：0.88、95％CI：0.72～1.08、p＝0.2041）。・全患者において、Grade3以上の治療関連有害事象発現率は、A群43%、B群57%、C群49%であった。　この結果は、同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。■参考ASCO2018 AbstractSocinski MA, et al.N Engl J Med. 2018 Jun 4.[Epub ahead of print]■関連記事アテゾリズマブ併用療法、進行肺がん1次治療でPD-L1発現、遺伝子ステータスに関わらずPFSの改善示す（IMpower-150）／AACR2018抗PD-L1抗体アテゾリズマブ国内発売、肺がん治療に※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　Stage II/IIIの治癒切除胃がんに対する標準治療として、本邦ではS-1による術後補助化学療法が用いられるが、Stage IIIにおけるアウトカムは十分とはいえない。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で、名古屋大学医学部附属病院の小寺 泰弘氏が、Stage III の上記患者に対するS-1/ドセタキセル併用療法とS-1単独療法を比較したJACCRO GC-07（START-2）試験の結果を発表した。S-1/ドセタキセル併用の術後補助化学療法は安全で管理可能な治療法　同試験は、本邦の138施設が参加した第III相ランダム化比較試験。対象はD2リンパ節切除症例のうちR0手術後のStage III治癒切除胃がん患者で、施設、Stage（IIIA、IIIB、またはIIIC）および組織型（分化または未分化）によって層別化され、S-1/ドセタキセル併用療法群（併用群）とS-1単独療法群（対照群）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、併用群における3年無再発生存期間（RFS）の7％増加（ハザード比[HR]：0.78、2-sidedα＝0.05、β＝0.2）で、その検出に必要な症例数は1,100例とされた。副次評価項目は、全生存期間（OS）、治療成功期間（TTF）、および安全性であった。　両群のレジメンは以下のとおり。・S-1/ドセタキセル併用群　サイクル1（3週間）：S-1（80mg/m2）を1日2回、14日間連続投与し、7日間休薬　サイクル2～7（3週間ずつ）：ドセタキセル（40mg/m2）を各サイクル初日に投与　し、S-1（80mg/m2）を1日2回、14日間連続投与し、7日間休薬　サイクル8以降（6週間ずつ）：S-1（80mg/m2）を1日2回、28日間連日投与し、　14日間休薬 → 手術1年後まで繰り返す・S-1 単独療法群　S-1（80mg/m2）を1日2回、28日間連続投与し、14日間休薬を1サイクル　（6週間）として手術1年後まで繰り返す　2017年4月に実施された、あらかじめ計画されていた2回目の中間解析の時点で、S-1/ドセタキセル併用群456例、対照群459例が本試験に組み入れられた。中間解析の結果、S-1/ドセタキセル併用群の3年RFSは対照群と比較して有意に良好であった（HR：0.632、95％信頼区間[CI]：0.400～0.998、p＝0.0007)。そのため、独立の効果安全性評価委員会により、試験の有効中止が勧告された。S-1/ドセタキセル併用群では対照群と比較して、血行性、リンパ性および播種性を含むすべてのタイプで再発を抑制した。　Grade3以上の有害事象は、白血球減少症と好中球減少症、発熱性好中球減少症について併用群で頻度が高かったが、全体として、S-1/ドセタキセル併用の術後補助化学療法は安全で管理可能な治療法といえる。※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　非扁平上皮および扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、ペムブロリズマブ単剤の1次治療を評価する第III相試験KEYNOTE-042試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された。　KEYNOTE-042は、局所進行または転移を有するPD-L1陽性のNSCLC患者において、標準治療のプラチナベース化学療法とペムブロリズマブ単剤治療を比較する国際無作為化オープンラベル第III相試験。対象患者：PD-L1発現1%以上の局所進行または転移を有するNSCLC患者（いずれの組織型も含む）試験薬：ペムブロリズマブ3週ごと35サイクル対照薬：カルボプラチン＋パクリタキセルまたはペメトレキセド3週ごと6サイクル評価項目：主要評価項目は全生存期間（OS）（TPS50％以上、20％以上、1％以上で評価）。副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）と奏効率（ORR）（TPS50％以上、20％以上、1％以上で評価）、安全性（TPS1%以上）　主な結果は以下のとおり。・1,274例の患者が、ペムブロリズマブの単剤治療またはプラチナベース化学療法に1：1で無作為に割り付けられた。・2年OS率は、TPS50％以上では、ペムブロリズマブ群44.7％に対して化学療法群30.1％（HR：0.69、p＝0.0003）、20％以上では40.5％対29.6％（HR：0.77、p＝0.0020）、1％以上では39.3％対28.0％であった（HR：0.81、p＝0.0018）。・探索的研究での、TPS1～49％の2年OS率は、ペムブロリズマブ群34.6％に対して化学療法群26.5％であった（HR：0.92）。・2年PFS率はTPS50％以上では、ペムブロリズマブ群37.4％に対して化学療法群27.3（HR：0.81、p＝0.017）、20％以上では32.4％対28.8％（HR：094）、1%以上では28.0％対26.6％であった（HR：1.07）。・ORRは、TPS50％以上では、ペムブロリズマブ群39.5％に対して化学療法群32.0％、20％以上では33.4％対28.9％、1％以上では、27.3％対26.5％であった。・治療関連有害事象発現は、ペムブロリズマブ群62.7％に対して化学療法群89.9％、免疫関連有害事象発現は、27.8％対7.2％であった。　ペムブロリズマブ単剤治療群は、PD-L1発現NSCLCの1次治療において、PD-L1の発現の程度にかかわらず、化学療法群に比べOSを有意に改善した。■参考ASCO2018 AbstractKEYNOTE-042試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ペムブロリズマブ、PD-L1発現肺がんの1次治療に単剤でOS改善（KEYNOTE-042）※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　2018年5月25日、第11回アストラゼネカ・オンコロジーサイエンス・メディアセミナー「肺がんの早期治療における免疫治療への期待」が開催された。山本 信之氏（和歌山県立医科大学 呼吸器内科・腫瘍内科 教授）、髙山 浩一氏（京都府立医科大学大学院医学研究科 呼吸器内科学 教授）が登壇し、Stage III切除不能非小細胞肺がん（NSCLC）治療における課題と免疫療法による可能性、およびこれまでほとんど明らかにされてこなかった、Stage III肺がん患者の心理的負担感をテーマに講演した。化学放射線療法と免疫療法の併用による可能性　はじめに山本氏は、NSCLC患者の約2割を占めるStage IIIの患者に対する治療では、根治を目指し、化学療法と根治的胸部放射線療法の併用が標準治療として推奨されていることを説明。第2世代レジメン（MVP）から、第3世代レジメン（カルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチン＋ドセタキセル等）へと新しい抗がん剤が登場しているものの、放射線と併用したときの生存期間延長という意味では、約20年間ほぼ治療の進歩がないことを指摘した。　一方、標準治療が化学療法のみとなるStage IVでは、分子標的治療薬と免疫チェックポイント阻害薬による治療の進歩が著しい。このうち分子標的治療薬については、「放射線との併用でベネフィットがある可能性はゼロではないが、薬剤性肺炎のリスクがあることから、大規模な臨床試験を実施してその効果を確かめることは難しい」と山本氏は語った。　そこで期待されるのが、免疫チェックポイント阻害薬だ。山本氏は、Stage IV肺がん患者対象の複数の試験で、腫瘍のPD-L1発現率が高いほど免疫チェックポイント阻害薬の奏効率が高いと確認されていること（KEYNOTE-0011）、CheckMate017/0572））、マウスによる実験段階ではあるが、放射線治療によりPD-L1発現が高まり、抗PD-L1抗体と放射線療法を併用すると、各単独療法よりも生存期間が延長すると示唆されていること3）から、「放射線療法が免疫療法の効果を高める可能性がある」と話した。　続いて山本氏は、放射線療法と免疫療法の併用により、放射線照射部位のみでなく、遠方の転移巣においても抗腫瘍免疫反応が活性化される“アブスコパル効果”について言及。悪性黒色腫に対する試験では、イピリムマブ＋放射線療法によるアブスコパル効果が確認され、放射線を照射していない部位でも腫瘍縮小効果が確認されている4）という。免疫療法そのものの効果も、早期でより高い？　「腫瘍量が少ないほど免疫療法による治療効果が高いと示唆されていることも5）、Stage IIIでの免疫療法に期待ができる理由の1つ」と山本氏。より早期でより腫瘍量の少ない、手術適応の肺がん患者に対し、術前に免疫チェックポイント阻害薬を投与した結果、ほぼ全例で腫瘍縮小効果が確認されたデータ6）を紹介し、「早期の腫瘍量の少ない病変や微小転移に対し、免疫療法の効果はStage IVよりもさらに高いのではないかと期待される」と話した。心理的な不安感、進行期よりもStage IIIの患者でより強い傾向　続いて髙山氏は、インターネットによる患者調査の結果7）を基に、Stage III肺がん患者における心理的負担感について講演した。「進行期であるStage IVの患者さん対象の調査は行われてきたが、Stage IIIの患者さんの心理的負担感についてはほとんどわかっていなかった」と髙山氏。本調査では、心理的ストレスを数値化するための尺度として、HADS質問票を使用。この質問票は、不安7項目、抑うつ7項目の計14項目からなり、それぞれの状態を点数化して評価する。　調査の結果、化学放射線療法を受けた肺がん患者は、薬物療法を受けた肺がん患者と比較してHADSスコアが高くなる傾向がみられ、特に不安の度合いが高いことが確認された。なかでも、“だんだんと不安が大きくなっていくように感じた”という項目で化学放射線療法を受けた患者の負担感が高かったことに髙山氏は着目。「分子標的治療薬、免疫チェックポイント阻害薬が使われるStage IVよりも、従来の抗がん剤が使われるStage IIIの治療でより副作用による負担が大きい場合があること、また放射線療法後半における、食事摂取への影響などが背景にあるのではないか」と推察した。　さらに、「Stage IIIでは、初回治療後に無治療で経過観察をする期間が続く。いつ再発するかという不安を抱えながら、“何もしない”ことは大変なストレスだろう」と話し、「免疫療法を含め、このタイミングで何らかの治療の選択肢が生まれれば、心理面でも大きなプラスなのではないか。そしてもちろん、生存期間延長につながる治療法の登場が、病気と治療に直面する患者さんたちにとって、何よりの励みになると期待している」と結んだ。■参考1）Garon EB, et al. N Engl J Med.2015;372;2018-2028.2）Felip E, et al. ESMO 2017.3）Dovedi SJ, et al. Cancer Res.2014;74:5458-5468.4）Postow MA, et al. N Engl J Med.2012;366;925-931.5）Huang AC, et al. Nature.2017;545;60-65.6）Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018;378;1976-1986.7）アストラゼネカ株式会社プレスリリース

　米国がん研究会議年次集会（AACR2018）で、アテゾリズマブの第III相臨床試験IMpower-150の主要なサブグループの解析結果が発表され、非扁平上皮非小細胞肺がん（NCSLC）の1次治療において、アテゾリズマブの化学療法への追加によって、PD-L1発現、EGFR、ALKステータスに関わらないPFSの改善が示された。　IMpower-150試験はオープンラベル無作為化多施設共同試験・対象：転移を有する非扁平上皮NSCLC 1次治療患者（EGFR変異・ALK再構成陽性＝EGFR＋/ALK＋含む）・試験群　A群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（Atezo+CP）→アテゾリズマブ　B群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（Atezo+CP+Bev）→アテゾリズマブ＋ベバシズマブ・C群（コントロール）：カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（CP+Bev）→ベバシズマブ・評価項目：複合主要評価項目は治験担当医によるPFSおよびOS（ともにEGFR/ALK野生型のITT解析対象患者）、副次評価項目は治験担当医評価によるPFS（全ITT解析対象患者）、独立評価機関（IRF）評価によるPFS、その他ORR、DOR、安全性であった。　ESMO Immuno Oncology 2017おいて、EGFR/ALK野生型のITT解析対象（692例）でのPFSデータが報告され、Atezo+CP+Bev群の8.3ヵ月に対しCP+Bev群6.8ヵ月(HR：0.62、p＜0.0001)という結果であった。今回はAtezo+CP+Bev群対CP+Bev群における、PD-L1発現、エフェクターT細胞の関連遺伝子（Teff）発現、EGFR変異・ALK再構成、肝転移の有無といった主要なサブ解析の結果が発表された。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1高発現患者（TC3またはIC3）のPFSは、Atezo+CP+Bev群12.6ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.39）、低発現患者（TC1/2またはIC1/2）のPFSは、それぞれ8.3ヵ月と6.6ヵ月（HR：0.56）、発現なしのPFSは、それぞれ7.1ヵ月と6.9ヵ月（HR：0.77）であった・Teff高発現患者のPFSは、Atezo+CP+Bev群11.3ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.51）、低発現患者のPFSは、それぞれ7.3ヵ月と7.0ヵ月（HR：0.76）であった・EGFR＋/ALK＋患者を含むITT解析対象全体（800例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群8.3ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.61）であった・EGFR＋/ALK＋患者のみ（108例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群9.7ヵ月、CP+Bev群6.1ヵ月（HR：0.59）であった・肝転移陽性（110例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群8.2ヵ月、CP+Bev群5.4ヵ月（HR：0.40）であった。肝転移陰性（690例）のPFSは、それぞれ、8.3ヵ月と7.0ヵ月（HR：0.64）であった　一方、本年（2018年）3月にEGFR/ALK野生型におけるOSの改善が公表されたが、今回の会議では、具体的な数値は明らかにされなかった。■参考IMpower150試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumab併用療法、進行肺がん1次治療の第III相試験でPFSに有意差（IMpower150）／ESMO Immuno Oncology 2017

　FOLFOXIRI＋ベバシズマブは、転移のある大腸がん（mCRC）の1次治療標準レジメンの1つである。しかし、RAS変異mCRC患者において、同レジメンの前向き試験はほとんどない。　また、本邦におけるこのトリプレット+ベバシズマブレジメンの用量についても議論が残る。イタリアの研究グループGONO（Gruppo Oncologico Nord Ovest）の用量を用いたFOLFOXIRIによる、本邦のmCRC1次治療の試験では、好中球減少や発熱性好中球減少症が高頻度に出現した。一方、修正用量を用いたFOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）による、本邦のmCRC 1次治療の試験では、抗腫瘍効果を損なうことなく、実用可能な結果となった。　JACCRO CC-11試験は、本邦のRAS変異mCRCの1次治療におけるmFOLFOXIRI+ベバシズマブの有効性と安全性を評価する第II相試験である。Oncotarget誌2018年第9巻に結果が発表された。・調査対象：20～75歳のKRAS、NRAS変異を有する切除不能な転移のある大腸がん患者・治療　・導入相：mFOLFOXILI（イリノテカン150mg/m2、オキサリプラチン85mg/m2、レボホリナート200mg/m2、フルオロウラシル2,400mg/m2 46時間持続注day1、2週ごと）およびベバシズマブ（5mg/kg、day1、2週間ごと）。最大12サイクル。　・維持相：レボホリナート200mg/m2、フルオロウラシル2,400mg/m2 day1、2週ごと）PDとなるまで継続・主要評価項目：外部レビュー委員会評価による客観的奏効率（ORR）・副次評価項目：無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、早期腫瘍縮小（ETS）、奏効の深さ（DpR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・2014年10月～2016年8月に64例の患者が登録された（有効性評価は62例、安全性評価は63例）。・患者の平均年齢は62.5歳、右側腫瘍が27％を占めた。・mFOLFOXIRI+ベバシズマブのORRは75.8％（95％CI：65.1～86.5）、病勢コントロール率は、96.8％（95％CI：92.4～100）であった。・PFS中央値は11.5ヵ月（95％CI：9.5～14.0）、ETSは73.8％、DpRは49.2％であった。・Grade3/4の有害事象は、好中球減少（54％）、高血圧（32％）、下痢（13％）、食欲不振（11％）、末梢神経障害（2％）、発熱性好中球減少症（5％）であった。　この第II相試験試験の結果から、FOLFOXIRI＋ベバシズマブは、RAS変異mCRC患者の1次治療に有効なレジメンであることが初めて示された。さらに、用量修正したmFOLFOXIRIは本邦におけるトリプレットレジメンとして有用であることが提案された。■参考Satake H, et al. Oncotarget. 2018; 9:18811-18820■関連記事大腸がんの最新薬物療法

　メルク社は2018年4月9日、非扁平上皮、扁平上皮を含む非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、ペムブロリズマブ単剤での1次治療を評価する第III相試験KEYNOTE-042試験で、主要評価項目である全生存期間（OS）を達成したと発表。独立データモニタリング委員会（DMC）による中間解析で、PD-L発現1％以上の患者において、ペムブロリズマブの単剤治療が、プラチナベースの化学療法（カルボプラチン+パクリタキセルまたはカルボプラチン+ペメトレキセド）と比べ、OSの有意な改善を示した。この試験におけるペムブロリズマブの安全性プロファイルは、進行NSCLC患者の単独療法試験で以前に報告されたものと一致していた。　KEYNOTE-042は、局所進行または転移性のPD-L1陽性（TPS≧1％）のNSCLC患者における標準治療のプラチナベース化学療法に対し、ペムブロリズマブ単独療法を評価する国際無作為化オープンラベル第III相試験。主要評価項目はOSで、TPS50％以上、20％以上、および1％以上で順次評価される。副次評価項目は、PFSおよび奏効率（ORR）。1,274例の患者が、ペムブロリズマブの単独療法または治験担当医の裁量で選択されたプラチナベース化学療法に1：1で無作為化された。DMCの勧告に基づき、副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）の評価も継続する。※TPS：Tumor Proportion Score 腫瘍細胞のうちPD-L1発現陽性細胞の割合　メルク社のニュースリリースのなかで、香港中文大学のTony Mok氏は、「OSの改善は、進行肺がんの治療における究極の目的である。KEYNOTE-042は、PD-L1陽性NSCLCの1次治療に対し免疫療法単剤で、OSを主要評価項目とし、さらに有意な効果を示した、初めての無作為化第III相試験である」と述べている。　メルク社のプレスリリースでは、具体的な数値は明らかにされておらず、今後の医学学会で発表される予定だという。■参考KEYNOTE-042試験（Clinical Trials.gov）

　ロシュ社は2018年3月20日、第III相臨床試験であるIMpower131試験において、2つの主要評価項目の1つである無増悪生存期間（PFS）について、アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）と化学療法（カルボプラチン＋nab-パクリタキセル）の併用療法により、化学療法単独と比較して、進行扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療における病勢進行または死亡リスクが低下（PFS延長）したことを発表した。アテゾリズマブと化学療法の併用における安全性は、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性のシグナルは確認されなかった。今回の中間解析の時点では、統計学的に有意な全生存期間（OS）の延長は観察されておらず、試験は計画どおり継続する。これらの成績は、今後開催されるがん関連学会で発表される予定。　IMpower131試験は、化学療法未実施のStage IVの扁平上皮NSCLCを対象とし、アテゾリズマブとカルボプラチン＋nab-パクリタキセル、またはアテゾリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルの併用療法と、化学療法（カルボプラチン＋nab-パクリタキセルの併用）単独の有効性および安全性を比較検討するオープンラベル多施設共同無作為化第III相臨床試験である。本試験には、下記の3群に1:1:1に無作為割り付けた1,021例が登録された。・A群：アテゾリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルの併用・B群：アテゾリズマブとカルボプラチン＋nab-パクリタキセルの併用・C群（対照群）：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル2つの主要評価項目は、治験参加医師がRECIST v1.1を用いて評価したITT集団におけるPFS（B群対C群）およびITT集団におけるOS（B群対C群）である。　IMpower131試験の統計解析計画では、C群（カルボプラチン＋nab-パクリタキセルの）に対するB群（アテゾリズマブとカルボプラチン＋nab-パクリタキセルの併用）の統計学的に有意なOSの延長が認められた場合に、C群に対するA群（アテゾリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルの併用）の解析（PFSおよびOS）を実施することがあらかじめ計画されている。　現在、ロシュ社はアテゾリズマブ単独または他剤との併用において、肺がんを対象とした8つの第III相臨床試験を実施しており、そのうちの5つの試験成績について本年発表する予定である。■参考IMpower131試験（Clinical Trials.gov）■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　F. ホフマン・ラ・ロシュ社は3月26日、第III相臨床試験IMpower150試験に関し、中間解析において主要評価項目の一つである全生存期間（OS）の延長が示され、進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療におけるアテゾリズマブ（商品名：テセントリク）とベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセル（化学療法）の併用により、ベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセルの併用に比べ、生存期間の延長が示されたことを発表した。OSの延長は、PD-L1発現状況によって層別化されたグループを含む、主要なサブグループに共通して認められた。アテゾリズマブとベバシズマブ、カルボプラチン、パクリタキセルの安全性は、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、本併用療法で新たな安全性のシグナルは確認されなかった。これらの成績は、今後開催されるがん関連学会で発表される予定。　IMpower150試験は、化学療法未施行のStageIV非扁平上皮NSCLC患者を対象に、アテゾリズマブとカルボプラチン、パクリタキセルの併用に、ベバシズマブを追加または追加しない場合の有効性と安全性を、カルボプラチンとパクリタキセル、ベバシズマブとの併用療法と比較検討した、オープンラベル無作為化多施設共同第III相臨床試験。主要評価項目は、ALKまたはEGFRの遺伝子変異患者を除くITT解析集団、ならびにT細胞活性調整因子（Teff）の遺伝子発現により層別化した集団におけるPFSおよびITT解析集団のOS。1,202例の患者を以下のA～C群に1：1：1の割合で無作為化し、各群の投与レジメンに従い3週に1回間隔で薬剤を投与した。A群：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）B群：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）C群：カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）　アテゾリズマブは国内で、本年1月に「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の適応症において、承認を取得している。■関連記事atezolizumab併用療法、進行肺がん1次治療の第III相試験でPFSに有意差（IMpower150）／ESMO Immuno Oncology 2017アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

第7回　頭頸部がん 第8回　食道がん 第9回　肝胆膵がん 第10回　婦人科がん 第11回　泌尿器がん 第12回　造血器腫瘍 第13回　脳腫瘍 第14回　緊急症 第15回　緩和ケア がん化学療法が一般的な治療となり、一般内科でもがん患者を診る機会が多くなりました。この番組では、がん種ごとに、基本的知識、ステージ、主な治療法、化学療法とその副作用をコンパクトに解説。下巻では7つのがんとオンコロジックエマージェンシー、緩和ケアを収録。すべての医療者が自信を持ってがん患者と向き合えるための知識を、腫瘍内科 大山優先生がレクチャーします！第7回　頭頸部がん 咽頭、口腔、鼻腔など発現部位によって予後や治療法が異なる頭頸部がん。技術的・機能的に可能な場合は外科的切除、不可能な場合はケモラジ、すなわち放射線治療と化学療法の合わせ技で対応します。発見前には舌の違和感や出血などで来院することもあり、治療後には口腔内の合併症など、一般医のフォローも必要ですので、ぜひポイントを押さえてください。 第8回　食道がん 食道がんの手術後には、吻合部が狭窄し、嚥下障害を起こすことがあります。唾液が飲み込めないなど、生活に支障を来す患者のQOL改善には一般内科医のフォローが必須！食道がんは気管、大動脈、心膜、椎体に接するため、浸潤しやすいのが恐ろしい点です。症状のある患者は進行している場合が多く、治癒率も高くないなど、基礎知識も押さえておきましょう。第9回　肝胆膵がん 肝胆膵がんは病態が多様で、患者ごとの治療選択がとても重要です。肝がんは慢性肝炎や肝硬変の進行具合によって治療が異なり、殺細胞薬はほとんど効果がないこと、膵がんは早期発見が難しく約4％の患者しか完治できないことなど、一般内科医でもこれだけは知っておきたい肝胆膵がんの基本的知識、治療方法、副作用をコンパクトに解説します。第10回　婦人科がん 今回は子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がんをぎゅっとまとめてレクチャー。この3つは共通してカルボプラチンとパクリタキセルを使用した化学療法を行います。これだけでも覚えておきたいポイントです。そのほかHPV（ヒト乳頭腫ウイルス）など、一般内科医にも最低限知っておいてほしい婦人科がん知識をお伝えします！第11回　泌尿器がん 今回は腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣がんをまとめてレクチャーします。泌尿器がんは患者によって進行のスピードや薬剤反応性などに大きな個人差があるのが特徴です。とくに前立腺がんは緩徐進行性のため治療不要となる場合があり、PSA検診の可否が問題となっています。新薬開発の目覚しい化学療法や、QOL確保のための膀胱温存療法、ホルモン療法など、一般内科医でも知っておきたいがん知識が満載です！第12回　造血器腫瘍 造血器腫瘍は遺伝子レベルで病型が細分化され、新薬の登場とともに、治療も複雑化しています。急性白血病や悪性リンパ腫でも、化学療法は比較的有効で、的確な治療と全身管理によって完治できるタイプもあります。初診時に見逃してはならない、メディカルエマージェンシーのポイントを解説します！第13回　脳腫瘍 脳腫瘍は原発性と転移性に分けられます。原発性の悪性腫瘍は境界が不明瞭なため完全摘出が難しく、手術後に化学放射線療法を行います。転移性脳腫瘍は、原発腫瘍の部位や状態によって治療方法が異なります。なかでも、EGFR遺伝子変異性肺がんのように化学療法高度感受性の原発腫瘍の場合は、転移巣も化学療法が有効となるケースがあります。このように最近は脳腫瘍でも長期予後が期待できる場合もあるので、脳腫瘍治療のエッセンスを一通り覚えておきましょう！第14回　緊急症 がん患者の容態悪化、Oncologic Emergencyに対応できますか？一般内科でも外来でがん治療中の患者に遭遇する機会が多くなりました。専門医でなくとも、抗がん剤の副作用や合併症に対応しなければなりません。今回は一般内科医でも是非知っておいてほしい、経過観察してはいけないがんの緊急症について解説します！第15回　緩和ケア 最終回はがん診療においては必須となる緩和ケア。とくに疼痛治療の要となるオピオイドについて、開始方法や副作用を説明します。一般内科でも疼痛ケアや術後のフォローなどを行う機会が増えています。これだけは知っておきたい緩和ケア知識をぜひチェックしてください。

レポーター紹介2018年1月18日から1月20日まで米国サンフランシスコにて米国臨床腫瘍学会消化器がん会議（ASCO-GI）が開かれた。初日こそ雨であったものの、2日目、3日目は快晴であり過ごしやすい日程であった。学会ではOral Presentation、Poster Presentation、Rapid-Fire Abstract Session、Trials in Progress Sessionなどに分けられ、大規模臨床試験の結果だけでなく、小規模なデータや現在試行中の臨床試験の紹介も行われた。本稿では、そのなかのいくつかを紹介する。RAINFALL試験 抗VEGFR-2抗体であるラムシルマブ（RAM）は、RAINBOW試験、REGARD試験により胃がんに対する有効性が証明され、現在では本邦、NCCN、ESMOの胃がん治療ガイドラインにおいて、標準的な2次化学療法として位置付けられている。RAINFALL試験はRAMを1次治療として使用したときの効果、安全性を検証する第III相無作為化比較試験である。対象は、前治療歴のないHER2陰性胃がん・胃食道接合部がん症例であり、RAM＋カペシタビン＋CDDP（RAM群）、Placebo＋カペシタビン＋CDDP（Placebo群）に1：1に無作為割り付けされた。主要評価項目はPFSであり、副次評価項目はOS、RR、Safety、QOL、PK profileであった。全体で645例が登録され、326例がRAM群、319例がPlacebo群に割り付けられた。主要評価項目であるPFSは、RAM群5.72ヵ月、Placebo群5.39ヵ月（HR：0.75、95％CI：0.61～0.94、p＝0.011）であり、統計学的に有意な結果であった。副次評価項目であるOSは、RAM群11.17ヵ月、Placebo群10.74ヵ月（HR 0.98、95％CI：0.80～1.16、p=0.68）であり両群に有意差を認めなかった。有害事象の解析では、高血圧、血小板減少、食思不振、消化管穿孔、出血、蛋白尿の比率がRAM群で高く認められた。後治療の導入率はRAM群46％、Placebo群51％であり、いずれの群でも2次治療以後にRAMを使用した症例が認められた。PFSはpositiveであったものの、その差はMedianでわずか0.3ヵ月であり、また、OSの延長効果は認められず、全体としてnegativeという趣旨の発表であった。興味深かったのが2次治療導入からのOSの解析であり、2次治療以後でRAMを使用した場合のOSは、RAM群7.7ヵ月、Placebo群8.8ヵ月、また2次治療以後でRAMを使用しなかった場合のOSは、RAM群6.5ヵ月、Placebo群6.7ヵ月であり、2次治療以後でRAMを使用したほうがOSは良好な傾向であった。Discussantはコストについても言及し、今回得られたPFSの延長0.3ヵ月（＝9日）のためにかかるコストは、体重70kgの場合、1サイクルで7,457ドル、9サイクルで6万7,112ドルであり、その意義について疑問を呈していた。胃がんに対する1次治療としてのRAMはnegativeであったわけだが、今後の胃がん1次治療の新たな展開としては現在、免疫チェックポイント阻害剤の臨床試験が進められており、本学会においても、ニボルマブ+イピリムマブ、ニボルマブ+化学療法（XELOX or FOLFOX）、化学療法の3群の比較試験 （CheckMate-649, TPS 192）や 、FOLFOX、XELOXでInduction治療を行った後に維持療法として同じ治療を継続するか、抗PD-L1抗体であるアベルマブに変更するかを比較するJAVELIN試験（TPS 195）などが、Trials in Progress Sessionにおいて紹介されていた。RAINFALL: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of cisplatin (Cis) plus capecitabine (Cape) or 5FU with or without ramucirumab (RAM) as first-line therapy in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction (G-GEJ) adenocarcinoma. （Abstract No.：5）Charles SREVERCE試験 本邦で行われたREVERCE試験がRapid-Fire Sessionで報告された。現在、進行再発大腸がんにおけるガイドラインにおいては、セツキシマブ（C）などの抗EGFR抗体の後にレゴラフェニブ（R）を使用することが勧められている。一方、治療早期にRを使用することにより良好な効果が得られることも報告されており、CとRのより適正な投与順序を探索する本試験が行われた。対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカンなどの標準治療に不耐、不応となった、KRASもしくはRAS野生型の進行再発大腸がんであり、R→Cの順番で治療を行うR-C群と、C→Rの順番で治療を行うC-R群に無作為化割り付けされた。主要評価項目はOS、副次評価項目はTTF、PFS、RR、DCR、AE、QOLであった。当初180例の登録と132のイベントが必要とされたが、101例で登録終了となり、今回その結果が報告された。主要評価項目のOSは、R-C群17.4ヵ月、C-R群11.6ヵ月であり、R-C群において有意に良好であった（HR：0.61、95％CI：0.39～0.96、p=0.029）。先に行う治療のPFS（PFS1）は、R-C群（R）2.4ヵ月、C-R群（C）4.2ヵ月であり、後に行う治療のPFS（PFS2）はR-C群（C）5.2ヵ月、C-R（R）群1.8ヵ月であった。奏効率はRでは4.0％（R-C群）、0.0％（C-R群）、Cは20.4％（R-C群）、27.9％（C-R群）と、それぞれほぼ既報の通りであった。RをCの前に投与することでOSの延長がみられた、ということが今回の結果である。その機序であるが、PFSの比較をみるとR後のCのPFSが良好な印象である。Rの投与により、AKT系などさまざまな分子生物学的な変化が腫瘍細胞に起こることが基礎研究で明らかになっており、これらの変化がCの効果を増強した可能性は考えられるかもしれない。試験としては予定された症例数に満たず、Under Powerであることは念頭に置く必要があるが、これまで広く行われてきた治療方針と違う結果が示されたということは、その機序も含め、非常に興味深いところである。Reverce: Randomized phase II study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for metastatic colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan.）（Abstract No.：557）Kohei ShitaraSAPPHIRE試験 RAS野生型進行再発大腸がんにおいてパニツムマブ（pani）+mFOLFOX6は標準治療の1つであるが、オキサリプラチン継続に伴う末梢神経障害は、患者のQOLを低下させるだけでなく、治療意欲の減退、治療継続性にも影響しうる重要な有害事象である。本試験は6コースのpani+mFOLFOX6を行った後に、そのまま同じ治療を継続するA群と、7コース目からはオキサリプラチンを休薬し、pani+5-FU+LVとして治療を継続するB群との2つの群を設定した無作為化第II相試験である。主要評価項目は無作為化後9ヵ月時点での無増悪生存率（PFS rate）であり、副次評価項目はPFS、OS、TTF、Safetyが設定された。本試験は2つの治療群のそれぞれの成績を検証するParallel-group studyという形がとられ、閾値30％、期待値50％、片側 α 値 0.10として各群50例、全体で100例の無作為化が必要な統計学的計算であった。164例が登録され、6コースのpani+FOLFOX後に腫瘍進行や手術移行などによる脱落を除いた113例がA群（56例）とB群（57例）に無作為化割り付けされた。主要評価項目である無作為化後9ヵ月（治療開始から約12ヵ月）時点でのPFS rateは、A群46.4％（95％CI：38.1～54.9、p＝0.0037）、B群47.4％（95％CI: 39.1～55.8、p＝0.0021）であり、両群ともに主要評価項目を満たした。副次評価項目であるPFSはA群9.1ヵ月、B群9.3ヵ月、RRはA群80.4％、B群87.7％であり、両群で近似した治療成績であった。Grade2末梢神経障害は、A群10.7％に対してB群1.9％であり、オキサリプラチンを早期で終了したB群において少なかった。昨年publishされたPan-Asian adapted ESMO consensus guidelinesにおいて、RAS野生型進行再発大腸がんにおいて原発巣が左側であれば1次治療からの抗EGFR抗体+doubletの使用が推奨され、本邦の各施設において同治療を行う機会は増えてくると予想される。そのときに、効果、有害事象をみながらであるが、早期にオキサリプラチンを中止し、pani+5-FU+LVという形で治療を継続しても、効果は大きくは落ちないことを示唆した結果であり、臨床での応用性は高いと考えられる。SAPPHIRE: A randomized phase II study of mFOLFOX6 + panitumumab versus 5-FU/LV + panitumumab after 6 cycles of frontline mFOLFOX6 + panitumumab in patients with colorectal cancer.（Abstract No.：729）Masato Nakamuraまとめ本稿では殺細胞薬、分子標的治療薬の演題につき報告したが、免疫チェックポイント阻害剤の話題も多くあり消化管、肝胆膵領域の化学療法も新たな時代に移ろうとしているのを実感した学会であった。

　最近の分子標的療法や免疫療法の進歩にもかかわらず、化学療法は依然として進行非小細胞肺がん（NSCLC）治療における実質的な選択肢である。進行NSCLC患者の2次または3次治療において、S-1の有効性をドセタキセルと比較した、軒原 浩氏らによるEast Asia S-1Trial in Lung Cancer試験の結果が、Annals of Oncology誌2017年11月1日号に掲載された。　East Asia S-1 Trial in Lung Cancer試験は無作為化オープンラベル第III相非劣性試験。日本、中国、香港、シンガポール、台湾などの84施設で行われた。・対象患者：1回以上のプラチナベース化学療法を受けた進行NSCLC患者。・試験薬：S-1（80～120mg /日）6週間サイクル1〜28日目投与。・対象薬：ドセタキセル（75mg/m2、日本のみ60mg/m2）3週間サイクル1日目投与。・評価項目：全生存期間（OS）。非劣性マージンはハザード比（HR）1.2。　主な結果は以下のとおり。・1154例の患者が登録され、S-1群とドセタキセル群に1対1に無作為に割り付けられた。・患者背景は両群で同等であった（日本人が6割以上を占め、前治療例は1回が6割超、2回が3割超）。・OS中央値は、S-1群12.75ヵ月、ドセタキセル群12.52ヵ月であった（HR：0.945、95％CI：0.833～1.073、p＝0.3818）。・HRの95％CIの上限1.2を下回り、ドセタキセルに対するS-1の非劣性を確認した。・無増悪生存期間は、S-1群2.86ヵ月、ドセタキセル群2.89ヵ月で、両群間で差はなかった（HR：1.033、95％CI：0.913～1.168、p＝0.6080）。・奏効率はS-1群8.3％、ドセタキセル群9.9％であった（p＝0.3761）。・EORTC QLQ-C30によるQOLは、全観察時点でS-1群が上回っていた。・頻度の高い有害事象はS-1群では食欲不振（50.4％）、悪心（36.4％）、下痢（35.9％）、ドセタキセル群では好中球減少症（54.8％）、白血球減少症（43.9％）、脱毛（46.6％）であった。