ドセタキセル治療が無効となった転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）男性の治療において、ルテチウム-177[177Lu]Lu-PSMA-617はカバジタキセルと比較して、前立腺特異抗原（PSA）反応（PSA値のベースラインから50％以上の低下）の達成率が高く、Grade3/4の有害事象の頻度は低いことが、オーストラリア・Peter MacCallumがんセンターのMichael S. Hofman氏らが行った「TheraP（ANZUP 1603）試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2021年2月11日号で報告された。[177Lu]Lu-PSMA-617は、前立腺特異的膜抗原（PSMA）を発現する細胞にβ線を照射する放射線標識低分子化合物であり、mCRPC患者において抗腫瘍活性と安全性が確認されている。オーストラリアの無作為化第II相試験　本研究は、mCRPCの治療における[177Lu]Lu-PSMA-617の有用性をカバジタキセルと比較する非盲検無作為化第II相試験であり、オーストラリアの11施設が参加し、2018年2月～2019年9月の期間に患者登録が実施された（オーストラリア前立腺がん財団、米国Endocyteなどの助成による）。　対象は、ドセタキセル治療で病勢が進行し、カバジタキセルが次の適切な治療と考えられるmCRPCの男性で、全身状態（ECOG PS）が0～2の患者であった。アンドロゲン受容体標的療法（androgen receptor-directed therapy）による前治療は許容された。　被験者は、ガリウム-68[68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CTと、2-フッ素-18[18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) PET-CTによる検査を受けた。本試験のPET適格基準は、PSMA陽性病変を有し、FDG陽性/PSMA陰性の所見が一致しない転移部位がないことであった。適格例は、[177Lu]Lu-PSMA-617（6.0～8.5 GBq、6週ごとに静脈内投与、最大6サイクル）またはカバジタキセル（20mg/m2、3週ごとに静脈内投与、最大10サイクル）の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントはPSA反応とし、PSA値のベースラインから50％以上の低下と定義された。ITT集団のPSA反応率：66％ vs.37％　PET適格基準を満たした200例のうち、99例（年齢中央値72.1歳、PSA中央値93.5ng/mL）が[177Lu]Lu-PSMA-617群に、101例（71.8歳、110ng/mL）はカバジタキセル群に割り付けられた。両群とも91例（91％）が、エンザルタミドまたはアビラテロンによる前治療を受けていた。実際に試験薬の投与を受けたのは、[177Lu]Lu-PSMA-617群が98例（99％）、カバジタキセル群は85例（84％）だった。　intention to treat集団では、PSA反応は[177Lu]Lu-PSMA-617群が66％（65例）で得られ、カバジタキセル群の37％（37例）に比べ有意に良好であった（群間差：29％、95％信頼区間[CI]：16～42、p＜0.0001）。また、実際に投与を受けた集団でも、PSA反応率は[177Lu]Lu-PSMA-617群で有意に優れた（66％ vs.44％、群間差：23％、9～37、p＝0.0016）。　病変の増悪（画像所見またはPSA値で評価）は173例（[177Lu]Lu-PSMA-617群90例、カバジタキセル群83例）で認められ、増悪までの期間は[177Lu]Lu-PSMA-617群がカバジタキセル群に比べ遅延していた（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.46～0.86、p＝0.0028）。また、12ヵ月の時点での無増悪生存（PFS）率は、[177Lu]Lu-PSMA-617群が19％、カバジタキセル群は3％であり、PFS期間中央値は両群とも5.1ヵ月だった。　Grade3/4の有害事象は、[177Lu]Lu-PSMA-617群が33％（32/98例）で発現したのに対し、カバジタキセル群の発現率は53％（45/85例）であった。[177Lu]Lu-PSMA-617群では、Grade3/4の血小板減少（11％ vs.0％）が多く、Grade3/4の好中球減少（4％ vs.13％）は少なく、発熱性好中球減少のエピソード（0％ vs.8％）はみられなかった。また、[177Lu]Lu-PSMA-617関連の死亡例はなかった。　著者は、「[177Lu]Lu-PSMA-617は、新たなクラスの有効な治療法であり、カバジタキセルの代替治療となる可能性がある」としている。

　前立腺がん、膵がん、卵巣がんに対し、PARP阻害薬オラパリブ（商品名：リムパーザ）が2020年12月25日に追加承認を取得した。同薬が初めて承認された前立腺がん、膵がんにおける治療の実際について、1月20日オンラインメディアセミナー（共催：アストラゼネカ、MSD）が開催され、大家 基嗣氏（慶應義塾大学医学部 泌尿器科学教室）、池田 公史氏（国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科）が登壇。各領域におけるオラパリブの使い方、遺伝子検査の位置付けについて講演した。オラパリブの適応取得の根拠となった第III相試験の結果　去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）は、診断後の生存期間は約3年程度とされ、予後不良な病態である。さらに、CRPCになると治療への抵抗性に関係してさまざまな遺伝子変異が発生することが知られ、なかでもDNAの修復に関わるBRCA遺伝子に変異があると、さらに予後が不良となる。進行前立腺がんでは、5～6人に1人程度の割合（18％）で、BRCA1/2遺伝子に変異が生じているとされ、遺伝によるもの（生殖細胞系列変異）と後天的に生じたもの（体細胞変異）がそれぞれ約半数ずつ含まれると報告されている1）。　今回オラパリブが適応となったのは、「BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺がん」。オラパリブの適応取得の根拠となった第III相PROfound試験では、アンドロゲン受容体標的薬（ARAT）が無効となったBRCA遺伝子変異陽性の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん患者（160例）において、画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）中央値を、エンザルタミドまたはアビラテロン（ARAT）投与群3.0ヵ月に対しオラパリブ投与群では9.8ヵ月と延長した（ハザード比[HR]:0.22、95％信頼区間[CI]：0.15～0.32）。全生存期間（OS）中央値についても、ARAT投与群14.4ヵ月に対しオラパリブ投与群20.1ヵ月と延長している（HR:0.63、95％CI：0.42～0.95）。　同試験でのオラパリブ投与群の主な有害事象は、貧血、悪心、食欲減退、疲労、下痢など。大家氏は「副作用は非常に穏やかな印象」とし、経口薬でもあり、適応の患者さんには確実に届けていきたいと話した。ただし、適切な対処と定期的なモニタリングが必要な副作用として、貧血、血小板減少、リンパ球減少、白血球減少、間質性肺疾患を挙げた。オラパリブの適応を判断する2つの検査法　オラパリブの適応を判断するコンパニオン診断としては、体細胞変異と生殖細胞系列変異を検出するFoundationOne CDx、生殖細胞系列変異を検出するBRACAnalysisの2つの検査法が承認されている。体細胞変異と生殖細胞系列変異が約半数ずつとされる前立腺がんでは両方を検査したいところだが、FoundationOne CDxを使った場合、コンパニオン診断として使用しただけでは、医療機関の持ち出し分が発生してしまう。オラパリブを含めた標準治療終了（見込み）後にエキスパートパネルを開催し、患者への結果説明まで行うと持ち出し分は発生しない。このため大家氏は、「事務系含め病院内でのコンセンサスを得たうえで、患者さんを長くフォローできるようシステムを構築しておく必要がある」と述べた。　また遺伝子検査を行うタイミングについて、日本泌尿器科学会では見解書2）をホームページに掲出している。「ARAT1剤が抵抗性になった時点で行うというのが学会としての見解」と同氏。学会からは厚生労働省へ要望書も提出しているという。「医療機関側の持ち出しが発生するような形ではなくFoundationOne CDxが活用可能となるよう、注力していきたい」と話した。膵がんに対するオラパリブの適応取得の根拠　膵がん患者の5年生存割合は10％未満と報告されており3）、がんの中で最も予後が悪い。今回承認された、膵がんに対するオラパリブの適応は、「BRCA遺伝子変異陽性の治癒切除不能な膵がんにおける白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法」。プラチナ製剤を含む化学療法（16週以上）後に病勢進行が認められていない (CR、PR、SD)患者に対する維持療法として使用できる。なお、固形がんにおけるBRCA遺伝子変異陽性割合をがん種ごとに調べた研究では、膵がん患者の5.2％が陽性であったと報告されている4）。膵がんでは、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（gBRCA）のみを対象として承認されている。　オラパリブの適応取得の根拠となった第III相POLO試験は、gBRCA遺伝子変異陽性で、プラチナ製剤を含む一次化学療法後に疾患進行が認められていない、遠隔転移を有する膵腺がん患者（154例）が対象。主要評価項目であるPFS中央値を、プラセボ群3.8ヵ月に対しオラパリブ投与群では7.4ヵ月と有意に延長した（HR:0.531、95％CI：0.346～0.815）。OS中央値については、中間解析時点では、プラセボ群18.1ヵ月に対しオラパリブ投与群18.9ヵ月と両群間で有意な差は得られていない（HR:0.906、95％CI：0.563～1.457）。ただし、オラパリブ群で生存曲線が後半になるにつれ若干伸びてきている傾向がみられ、1月開催のASCO GIで発表されたアップデートデータでは、よりオラパリブ群で良好な傾向が報告されている。　同試験でのオラパリブ投与群でみられた主な有害事象は、疲労、悪心、腹痛、下痢、貧血、食欲減退、便秘。しかしGrade3以上の有害事象は少なく、「忍容性は高いと考えられる」と池田氏はコメントした。膵がん患者でのオラパリブの適応を判断する検査結果がでるまでの治療は？　膵がん患者におけるオラパリブの適応を判断するコンパニオン診断には、生殖細胞系列変異を検出するBRACAnalysisを用いる。ここで課題となるのが、検査結果が出るまでにかかる約3週間という期間だ。「膵がんの患者さんにとって、3週間は貴重な時間」と同氏。ゲムシタビン（Gem）+ナブパクリタキセル（nab-PTX）による治療を開始しておいて、もし検査結果が陽性であればプラチナ製剤に切り替えるというのが1つの考え方とした。「Gem+ nab-PTXが効いていれば継続するという考え方もあるが、個人的には、積極的にプラチナ製剤に切り替えていっていいのではないかと考えている」と話し、その理由として、BRCA遺伝子変異陽性患者におけるプラチナ製剤の有効性が示されていること、進行してプラチナ製剤が使えなくなると治療法が限られてしまうことを挙げた。

レポーター紹介2020年12月8日から12月11日まで4日間にわたり、SABCS 2020がVirtual Meetingとして行われた。最近のSABCSは非常に重要な演題が多く、今回もプラクティスを変えるものもあれば、議論が深まるものも多かった。リバーウォークでステーキを食べながら議論はできなかったが、その分オンデマンド配信を繰り返し見て、何度も発表の内容を確認することが出来た。また、例年よりも多くのSpotlight Poster Discussionが設定されていたように思う。今回は、それらの演題の中から3演題を紹介する。RxPONDER試験2018年にTAILORx試験の結果が発表されて以降、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんでリンパ節転移陰性の場合はOncotypeDXの再発スコア（recurrence score：RS）が25以下であれば原則として化学療法となった。一方、リンパ節転移陽性の場合のRSが低〜中間リスク（25以下）の場合の化学療法の上乗せ効果については閉経後女性に対する限られたデータのみしかなかった。RxPONDER試験は、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんでリンパ節転移が1〜3個の症例を対象として、RSが25以下の場合に化学療法を実施する群と内分泌療法単独群とで化学療法の上乗せ効果を検証した試験である。統計学的にはやや複雑な手法が取られており、まずRSと化学療法の間に無浸潤疾患生存率（invasive disease free survival：IDFS）において連続的な相関関係があるかどうかを検証している。RSと化学療法の間に相関関係が示された場合は、RS 0～25の症例においてRSが化学療法の有効性を示す指標として結論付けられるとされた。相関関係が示されなかった場合はRSと化学療法がそれぞれ独立したIDFSの予後予測因子となるかを検証している。2011年2月から2017年9月の間に9,383例がスクリーニングされ、最終的に内分泌療法単独群に2,536例、化学療法群に2,547例が割り付けられた。両群の患者背景はほぼ均等であり、RS 0～13が40％強、RS 14～25が60％弱であった。リンパ節転移は1個が65％前後、2個が25％前後、3個は10％弱であった。化学療法とRSの相関関係については証明されなかった。続いて化学療法とRSはそれぞれがIDFSの予測因子であること（化学療法を実施したほうがハザード比[HR]が低く、RSが高いほうがHRが高い）ことが示された。全体集団の解析での5年IDFSは化学療法群で92.4％、内分泌療法群で91.0％（HR：0.81、95％CI：0.67～0.98、p=0.026）であり、化学療法群で有意に良好であった。引き続いて閉経状態での解析が実施された。閉経後では5年IDFSは化学療法群で91.6％、内分泌療法群で91.9％（HR：0.97、95％CI：0.78～1.22、p=0.82）と両群間に差を認めなかったが、閉経前では化学療法群で94.2％、内分泌療法群で89.0％（HR：0.54、95％CI ：0.38～0.76、p=0.0004）であり、化学療法群で有意に良好であった。RS 13までと14以上に更にサブグループに分けた解析も実施され、閉経後ではRSにかかわらず化学療法のメリットはなく、一方閉経前ではRSにかかわらず（RS 13までのほうが絶対リスク減少は減るものの）化学療法のメリットが認められた。リンパ節転移の個数による解析も同様であった。全生存（OS）においても閉経後は両群間に差を認めなかったが、閉経前では5年OSは化学療法群で98.6％、内分泌療法群で97.3％（HR：0.47、95％CI：0.24～0.94、p=0.032）であった。閉経前ではリンパ節転移陽性の場合は化学療法がOSに寄与することが示されたと言えよう。RxPONDER試験は今回のSABCSの演題の中で日常臨床に最もインパクトを与える試験であったと言える。PENELOPE-B試験前回の欧州臨床腫瘍学会（ESMO）年次総会では2つのCDK4/6阻害剤の術後治療への上乗せに関する試験が発表された。アベマシクリブを上乗せするMonarchE試験と、パルボシクリブを上乗せするPALAS試験である。MonarchE試験はpositive、PALAS試験はnegativeとなり、明暗を分けた。そんなわけで、パルボシクリブをレスポンスガイドで用いるPENELOPE-B試験も非常に注目された。PENELOPE-B試験はホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんに対し術前化学療法を実施した後に病理学的完全奏効（pCR）が得られなかった症例（non-pCR）を対象として、CPS-EGスコアというnon-pCRの予後を予測するスコア（J Clin Oncol.2011 May 20;29:1956-1962, Eur J Cancer. 2016 Jan;53:65-74.）が3以上のハイリスク、もしくは2で術後にリンパ節転移が陽性であるという、本試験でのハイリスク症例を対象として、術後に標準的内分泌療法に加えパルボシクリブ（125mg/日、day1～21内服、28日間隔）もしくはプラセボを同スケジュールで13コース内服し、IDFSにおいてパルボシクリブ群で良好であることを検証する優越性試験である。両群間の患者背景に大きな差はなかった。追跡期間の中央値が42.8ヵ月のデータが発表され、2年IDFSではパルボシクリブ群で88.3％に対してプラセボ群で84.0％とパルボシクリブ群で良好な傾向を認めたものの、3年IDFSでは81.2％ vs. 77.7％、4年IDFSでは73％ vs. 72.4％と両群間の差は認められなかった（HR：0.93、95％CI：0.74～1.17、p=0.525）。様々なサブグループ解析も実施されたが、パルボシクリブの上乗せ効果が認められた群はなかった。OSの中間解析結果も発表され、4年IDFSで90.4％ vs. 87.3％ （HR：0.87、95％CI：0.61～1.22、p=0.420）と両群間の差は認めなかった。PALAS試験では内服に関する規定が非常に厳しく、完遂率が32％と非常に低かったことがnegativeとなった理由ではないかと考察されていたが、PENELOPE-Bでは完遂率は80％であり必ずしも内服のアドヒアランスで結果が左右されたとは言えなさそうである。non-pCRに対して術後に化学療法を追加したり、治療薬を変更するというアプローチはトリプルネガティブ乳がん（TNBC）やHER2陽性乳がんでは確立しているが、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんに対してはPENELOPE-Bが初の結果である。ひとつはnon-pCRの予後を推定する際にCPS-EGスコアが適切なリスク評価方法であったかということが重要である。CPS-EGスコアは術前と術後の病期と核異型度で予後を予測したものであり、病期の高いがん（あるいはダウンステージできなかったがん）では予後不良というある意味単純な事実を見ているだけかも知れない。また、ここには薬剤感受性の概念はなく、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんにおけるpCR率は低いことから、正確にリスク層別ができていなかった可能性は高いであろう。加えて、術後にCDK4/6阻害剤を内服する際の至適投与期間は不明である。MonarchEとPALASは24ヵ月、PENELOPE-Bでは12ヵ月であり、その投与期間は（同じ薬であっても）試験によって異なる。PENELOPE-Bは2年IDFSではパルボシクリブ群で良好な傾向を認めており、もしかするとパルボシクリブの内服は再発を遅らせる働きを持っているのかも知れない（がわからない）。KEYNOTE-355試験乳がんでは他領域に遅れながらもTNBCを中心に免疫チェックポイント阻害薬の開発が進んでいる。とくに先行しているのが抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブと、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブである。KEYNOTE-355試験は前治療歴のないTNBCを対象として化学療法（アルブミン結合パクリタキセル[nab-PTX]、パクリタキセル[PTX]、またはゲムシタビン+カルボプラチン[GEM+CBDCA]）+ペムブロリズマブもしくは化学療法+プラセボを比較する第III相試験である。主要評価項目はPD-L1陽性集団（CPS≧10およびCPS≧1）とITT集団における無増悪生存期間（PFS）、PD-L1集団とITT集団におけるOSとされた。前回のESMO年次集会では主たるPFSの解析が発表され、SABCSではレジメンごとのサブグループ解析を含めて566例がペムブロリズマブ群に、281例がプラセボ群に2：1に割り付けられた。CPS≧1のPD-L1陽性が約75％、CPS≧10のPD-L1陽性が40％弱であった。化学療法としてはnab-PTXが30〜34％、PTXが11〜15％、GEM+CBDCAが55％であった。同クラスの化学療法を受けたことのある症例は22％程度であった。主要評価項目のPFSはCPS≧10ではペムブロリズマブ群で9.7ヵ月、プラセボ群で5.7ヵ月 （HR：0.65、95％CI：0.49～0.86、p=0.012）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった。一方、CPS≧1では7.6ヵ月 vs. 5.6ヵ月 （HR：0.74、95％CI：0.61～0.90、p=0.0014 ※注：有意水準は0.00111）、ITTでは7.5ヵ月 vs. 5.6ヵ月 （HR：0.82、95％CI：0.69～0.97）であり、いずれも両群間の差は認められなかった。レジメンごとのサブグループ解析では、nab-PTX、PTXでは有意差を認めているものの、GEM+CBDCAでは有意差を認めなかった。このサブグループ解析はTNBCにおける免疫チェックポイント阻害薬の位置付けにおいて重要な結果となっている。ESMOではTNBC初回治療におけるアテゾリズマブの試験であるIMpassion131試験の結果が発表された。IMpassion130試験はnab-PTXに対するアテゾリズマブの上乗せ効果を証明した試験であったが、IMpassion131試験ではパクリタキセルに対するアテゾリズマブの上乗せが検証され、両群間の差は（傾向としても）認められなかった。対して、KN-355試験ではパクリタキセルに対するペムブロリズマブの上乗せ効果が示され、薬剤ごとに明暗を分けた。アテゾリズマブとペムブロリズマブは同じセッティングの薬剤であるものの、コンパニオン診断薬が異なり（SP-142と22C3）、また併用化学療法も異なっている。今後はこれら2剤の使い分けについての議論も必要であろう。

　ペルツズマブ、トラスツズマブ、および化学療法治療歴のある、局所進行または転移を有するHER2陽性乳がんに対し、3次/4次治療としてのペルツズマブ再投与が無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが報告された。熊本大学の山本 豊氏が、第III相JBCRG-M05（PRECIOUS）試験の結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。・対象：1次/2次治療としてペルツズマブ、トラスツズマブ、および化学療法による治療歴のある局所進行または転移を有するHER2陽性乳がん（ECOG PS 0-2、治療歴＜4レジメン[直近のレジメンでペルツズマブ投与なし]、ベースライン時のLVEF≧50％）217例・試験群：ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋主治医選択による化学療法＊　108例・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択による化学療法＊　109例＊ドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、カペシタビン、ゲムシタビンから選択・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師評価による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］独立レビュアー評価によるPFS、直近のレジメンでT-DM1が投与された患者のPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、健康関連QOL（HR-QoL）、安全性　主な結果は以下のとおり。・2015年10月～2018年12月に、日本国内の93施設から219例を登録。217例（ペルツズマブ群108例、対照群109例）が解析対象とされた。・ベースライン時の患者特性は、年齢中央値：ペルツズマブ群57歳 vs.対象群60歳、ECOG PS 0：72.2％ vs.67.0％、化学療法歴（2ライン：56.5％ vs.59.6％、3ライン：42.6％ vs.38.5％）、抗HER2療法歴（ペルツズマブ：両群とも99.1％、トラスツズマブ：両群とも99.1％、T-DM1：96.3％ vs.99.1％、ラパチニブ：13.9％ vs.13.8％）。・主要評価項目である治験責任医師評価によるPFS中央値（追跡期間中央値14.2ヵ月）は、ペルツズマブ群5.3ヵ月 vs.対照群4.2ヵ月（ハザード比[HR]：0.755[片側95％CI上限：0.967]、片側p[層別log-rank検定]＝0.0217）となり、ペルツズマブ群で有意な改善がみられた。・直近のレジメンでT-DM1投与を受けた患者におけるPFS中央値は、ペルツズマブ群5.3ヵ月 vs.対照群4.2ヵ月（HR：0.801[片側95％CI上限：1.061]、片側層別log-rank検定p＝0.0952）であった。・OS中央値は、ペルツズマブ群28.8ヵ月 vs. 対照群23.4ヵ月（HR：0.713[片側95％CI上限：1.026]、片側層別log-rank検定p = 0.062）。さらなるフォローアップが必要だが、ペルツズマブ群でより長くなる傾向がみられた。・測定可能病変を有する患者におけるORRは、ペルツズマブ群（90例）18.9％ vs.対照群（92例）19.6％で、差はみられなかった。・重篤な有害事象の発生率について両群で差はみられなかった（17.9％ vs.21.3％）。また、心血管イベントを含む新たな安全性シグナルは検出されていない。・FACT-Bスコアを用いたHR-QoLの評価においても、両群に有意な差はみられなかった。

　高齢者のStage IIIB/IV扁平上皮非小細胞肺がん（SQ NSCLC）1次治療の標準治療が世代交代か。nab-パクリタキセルとカルボプラチンの併用（nab-PTX＋CBDCA）とドセタキセル（DTX）単剤を比較した無作為化第III相試験CAPITAL試験の結果を名古屋医療センターが発表した。　肺がんには高齢患者が多い。高齢患者の標準化学療法は長期にわたりドセタキセル単剤である。非扁平非小細胞肺がん（NSQ NSCLC）おいては、JCOG1210/WJOG7813L試験でカルボプラチン＋ペメトレキセドのDTX単剤に対する非劣性が示され、2019年の肺癌診療ガイドラインでCBDCA併用レジメンの使用が推奨された。しかし、SQ NSCLCについては依然としてドセタキセル単剤が標準である。　そのような中、CA031試験で良好な成績を示したnab-PTX＋CBDCAが高齢者SQ NSCLCの新たな治療薬として浮上した。そこで、高齢者SQ NSCLCの1次治療におけるnab-PTX＋CBDCA療法の第III相CAPITAL試験が行われた。CAPITAL試験は、山本小班インターグループ試験として6つの臨床試験グループ（NEJSG、TCOG、NHO、CJLSG、WJOG、LOGiK）から92施設が参加して行われた。　対象は70歳以上の化学療法未施行の根治照射不能進行・再発SQ NSCLC（ECOG PS 0〜1）250例を目標症例とした。登録患者は、DTX（60mg/m2 day1 3週ごと）とCBDCA（AUC6 day1 3週ごと）＋nab-PTX（100mg/m2 day1,8,15 3週ごと）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は全生存期間、副次的評価項目は奏効割合、無増悪生存期間、安全性である。　事前から予定されていたイベント数92例時点での中間解析の結果、nab-PTX＋CBDCAはドセタキセル単剤に比べOSを改善。有意水準0.0158を下回り、早期有効中止を達成した。　研究事務局である名古屋医療センターの小暮啓人氏は、この中間解析の結果から、nab-PTX＋CBDCAは高齢者SQ NSCLCの標準療法になると述べている。この試験結果は2021年に投稿すると共に米国臨床腫瘍学会（ASCO）での発表を目標としているとのこと。

　PIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を持つ、手術不能な局所進行または転移を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の1次治療において、経口AKT阻害薬ipatasertibとパクリタキセル（PTX）の併用は、PTXのみと比較してPFSの改善がみられなかった。シンガポール・国立がんセンターのRebecca Dent氏が、第III相IPATunity130試験コホートAの結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　同治療法については、第II相LOTUS試験において無増悪生存期間（PFS）の改善が報告され、なかでもPIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を有する患者でより顕著な効果が得られていた。・対象：PIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を持ち、測定可能病変のある、手術不能な局所進行または転移を有する、化学療法未治療（[術前]術後化学療法終了から12ヵ月以上）のTNBC患者（ECOG PS：0/1、タキサン単剤療法への適格性あり）・試験群：PTX 80mg/m2（Day1、8、15）＋ipatasertib 400mg（Day1～21）を1サイクル28日として投与（ipatasertib群）168例・対照群：PTX 80mg/m2（Day1、8、15）＋プラセボ（Day1～21）（プラセボ群）87例・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師評価によるPFS［主要副次評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、安全性など・層別化因子：[術前]術後化学療法の有無、地域（アジア vs.欧州 vs.北米 vs.その他）、腫瘍の変異状態（PIK3CA/KT1 活性型変異 vs. PIK3CA/AKT1 活性型変異のないPTEN異常）　主な結果は以下のとおり。・2018年2月～2020年4月に計255例が登録され、ipatasertib群とプラセボ群に2:1の割合で無作為に割り付けられた。・ベースライン時の患者特性は、[術前]術後化学療法歴有がipatasertib群48％ vs.プラセボ群55％、手術不能・局所進行がんが21％ vs.13%。PD-L1陽性が29％ vs.40%、PIK3CA /AKT1活性型変異を有する患者が両群とも51％で、両群間で有意な差がある項目はなかった。・追跡期間中央値8.3ヵ月において、主要評価項目のPFS中央値は、ipatasertib群7.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～8.5） vs.プラセボ群6.1ヵ月（95％CI：5.5～9.0）であった（層別ハザード比[HR]：1.02、95％CI：0.71～1.45、log-rank検定のp＝0.9237）。・ORRはipatasertib群39％ vs.プラセボ群35%、CBRは47％ vs.プラセボ群45%。・ipatasertib/プラセボによる治療期間中央値は5.9ヵ月 vs. 5.6ヵ月と差はみられず、PTX治療期間も両群で差はなかった。・安全性については、以前の報告と一致していた。　同試験ではOSのフォローアップが進行中のほか、ipatasertibによるベネフィットを受けうるバイオマーカーの探索が行われている。

　末梢動脈疾患患者において、パクリタキセル被覆血管内デバイスと非被覆血管内デバイスに、追跡期間1～4年での全死因死亡率に差は認められなかった。スウェーデン・ヨーテボリ大学のJoakim Nordanstig氏らが、多施設共同無作為化非盲検臨床試験「SWEDEPAD試験」の計画外の中間解析結果を報告した。症候性末梢動脈疾患に対する下肢血管内治療で、パクリタキセル被覆血管形成バルーンおよび溶出ステントによる死亡リスクの増加が最近のメタ解析で示され、懸念が生じていた。NEJM誌オンライン版2020年12月9日号掲載の報告。パクリタキセル被覆vs.非被覆血管内デバイスの全死因死亡を評価　研究グループは、症候性末梢動脈疾患患者2,289例を薬剤被覆デバイス群（1,149例）または非被覆デバイス群（1,140例）に無作為に割り付けた（症例数は解析時点のもの）。無作為化は、高度慢性下肢虚血（1,480例）または間欠性跛行（809例）の有無に基づいた疾患重症度により層別化された。　中間解析のエンドポイントは全死因死亡であった。　追跡調査で脱落した患者はいなかった。薬剤被覆デバイスは、すべてパクリタキセルが被覆薬剤として用いられていた。平均追跡期間2年半の全死因死亡率、薬剤被覆群25.5％、非被覆群24.6％　平均追跡期間2.49年において574例が死亡した。全死因死亡率は、薬剤被覆デバイス群が25.5％（293/1,149例）、非被覆デバイス群が24.6％（281/1,140例）であった（ハザード比：1.06、95％信頼区間：0.92～1.22）。　1年時点の全死因死亡率は、薬剤被覆デバイス群10.2％（117/1,149例）、非被覆デバイス群9.9％（113/1,140例）であった。　また、平均追跡期間2.49年において、高度慢性下肢虚血を有する患者の全死因死亡率は、薬剤被覆デバイス群33.4％（249/745例）、非被覆デバイス群33.1％（243例/735例）であり、間欠性跛行を有する患者ではそれぞれ10.9％（44/404例）、9.4％（38/405例）で、いずれも両群間に有意差は認められなかった。

　手術不能な局所再発または転移を有するPD-L1陽性（CPS≧10）のトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療において、併用する化学療法の種類によらず、ペムブロリズマブの追加で無増悪生存期間（PFS）を改善することが明らかになった。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）包括的がんセンターのHope S. Rugo氏が、第III相KEYNOTE-355試験の新たな解析結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　同試験については、CPS≧10のPD-L1陽性患者におけるPFS中央値が、ペムブロリズマブ＋化学療法群9.7ヵ月 vs.化学療法単独群5.6ヵ月(ハザード比[HR]:0.65、95%CI：0.49～0.86、片側p＝0.0012）と有意に改善したことが報告されている。今回は、探索的評価項目（併用化学療法別のPFS中央値）ならびに副次評価項目（ORR、DOR、DCR）の解析結果が発表された。・対象：18歳以上の手術不能な局所再発または転移を有するTN乳がん（ECOG PS 0/1）847例・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンの3種類のうちいずれか）566例・対照群：プラセボ＋化学療法　281例・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）およびITT集団におけるPFSと全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性［探索的評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）およびITT集団における併用化学療法の種類による治療効果の一貫性　主な結果は以下のとおり。・併用化学療法別のPFS中央値［CPS≧10の患者］全体（323例）：ペムブロリズマブ群9.7ヵ月 vs.化学療法単独群5.6ヵ月（HR:0.65、95%CI：0.49～0.86）ナブパクリタキセル（99例）： 9.9ヵ月 vs. 5.5ヵ月（HR:0.57、95%CI：0.34～0.95）パクリタキセル（44例）：9.6ヵ月 vs.3.6ヵ月（HR:0.33、95%CI：0.14～0.76）ゲムシタビン/カルボプラチン（180例）：8.0ヵ月 vs.7.2ヵ月（HR:0.77、95%CI：0.53～1.11）［CPS≧1の患者］全体（636例）：7.6ヵ月 vs. 5.6ヵ月（HR:0.74、95%CI：0.61～0.90）ナブパクリタキセル（204例）：6.3ヵ月 vs. 5.3ヵ月（HR:0.66、95%CI：0.47～0.92）パクリタキセル（84例）：9.4ヵ月 vs.3.8ヵ月（HR:0.46、95%CI：0.26～0.82）ゲムシタビン/カルボプラチン（348例）： 7.5ヵ月 vs.7.5ヵ月（HR:0.86、95%CI：0.66～1.11）［ITT集団］全体（847例）：7.5ヵ月 vs. 5.6ヵ月（HR:0.82、95%CI：0.69～0.97）ナブパクリタキセル（268例）：7.5ヵ月 vs.5.4ヵ月（HR:0.69、95%CI：0.51～0.93）パクリタキセル（114例）：8.0ヵ月 vs.3.8ヵ月（HR:0.57、95%CI：0.35～0.93）ゲムシタビン/カルボプラチン（465例）：7.4ヵ月 vs.7.4ヵ月（HR:0.93、95%CI：0.74～1.16）・ORRはCPS≧10の患者で53.2％ vs.39.8％、CPS≧1の患者で45.2％ vs.37.9％、ITT集団で41.0％ vs.35.9％であった。・ORRを併用化学療法別にみると、ITT集団のゲムシタビン/カルボプラチン併用を除いて（40.2％ vs. 42.2％）、ペムブロリズマブ群で高かった。・DCRはCPS≧10の患者で65.0％ vs.54.4％、CPS≧1の患者で58.6％ vs.53.6％、ITT集団で56.0％ vs.51.6％であった。・DOR中央値はCPS≧10の患者で19.3ヵ月 vs.7.3ヵ月、CPS≧1の患者で10.1ヵ月 vs.6.5ヵ月、ITT集団で10.1ヵ月 vs.6.4ヵ月であった。　Rugo氏は、サブグループ解析の結果、化学療法レジメンの種類によらずペムブロリズマブの上乗せによりPFSは改善し、またその治療効果はPD-L1発現状況に応じて高まる傾向がみられると結論付けた。ディスカッサントを務めた米国・NYU Langone Medical CenterのSylvia Adams氏は、併用する化学療法レジメンの比較については、本サブ解析結果のみで判断するのはエビデンスとして十分ではないと述べている。

　11月に行われた第61回日本肺癌学会学術集会では、「禁煙を通して肺がん撲滅をめざす」と題したシンポジウムが行われ、この中で岡山済生会総合病院 がん化学療法センター長の川井 治之氏が「呼吸器内科医はなぜ・どうやって患者に禁煙をすすめているのか」と題した講演を行った。　冒頭に川井氏は、患者に禁煙を薦める理由として　1）喫煙は多くの呼吸器疾患の原因や悪化因子となる　2）がん治療への悪影響がある　3）がん治療後の2次（原発）がんの発生要因となる　という基本事項を確認した。　1）について、今年に入って注目されたトピックスとして、COVID-19と喫煙の関係を紹介し、最新の研究を踏まえると「喫煙者は非喫煙者と比較して約2倍、新型コロナ感染症で重症化しやすい」1）というデータを共有した。　2）について、手術においては術後合併症発生率・術後死亡率・再手術の発生率がいずれも上がること、抗がん剤治療においてはイリノテカン・エルロチニブの全身曝露量を低下させ効果を減弱させる、シスプラチンの作用によるアポトーシスを阻害して耐性をもたらす、放射線治療においては治療効果の低下、治療関連毒性の増加など、各治療において広範囲に及ぶ悪影響があることを紹介した。さらに、小細胞肺がんの放射線化学療法中に喫煙を継続した場合、5年生存率が5％低下する2）、喫煙が肺がんの脳転移リスクを上昇させる3）といった研究結果も紹介した。　3）の喫煙関連の2次がんのリスク増については、喫煙者は治療後の肺がん発症リスクが6～24倍になること4）、2次がん発症のリスクが76％増加すること5）を指摘した。さらに診断時、3年以内に禁煙していた場合、現在の喫煙者と比較して死亡リスクが11％減少するというデータ6）を紹介し、喫煙の有害性、禁煙の有効性を改めて訴えた。相手に合わせて言葉を変え、あらゆる機会に介入　続けて、実際に診療にあたってどのように患者に禁煙をすすめるのかという点について、自身の実践を踏まえて紹介した。　初診時は、カルテのバイタルサイン欄に喫煙歴のチェック欄を設け、診療時に医療者が喫煙について触れる機会をつくる試みを紹介。この際、過去に喫煙歴のある患者は「（現在は）喫煙していない」と回答しがちなので、過去の喫煙歴も必ず聞くとよい、とアドバイスした。　　「検診の胸部異常陰影で受診したが、CTでは異常がなかった」というケースの診療時では、「肺がんでなくてよかったですね。でもこのままタバコを吸っていると6人に1人は肺がんになります。良い機会ですから禁煙しませんか？」と伝え、40歳以下の患者であれば「喫煙者は寿命が10歳短くなりますが、今禁煙すれば寿命に対する影響をほぼなしにできますよ」と相手に響く言葉を添えたうえで禁煙外来につなぐことを紹介した。　さらに、非専門医が禁煙をすすめる際の手引きとして日本肺癌学会が翻訳・公開するNCCNガイドラインを推奨、自身のブログ・SNSを使った禁煙についての情報発信も紹介し、一般向けにわかりやすく禁煙の大切さを伝える重要性を訴えた。■参考1）Patanavanich R , et al. Nicotine & tobacco research. 2020 ;24:22;1653-1656.2）Videtic GMM, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1544-9.3）Wu SY, et al. Int J Clin Exp Med. 2020;03:2174）The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General5）Tabuchi T, et al. Ann Oncol. 2013;24:2699-27046）Tabuchi T, et al. Int J Cancer. 2017;140:1789-1795.

　未治療の早期トリプルネガティブ（TN）乳がんの術前化学療法に、免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブの追加を検討したIMpassion031試験における患者報告アウトカムの解析結果が報告された。米国・Brigham and Women's Hospital Dana-Farber Cancer InstituteのElizabeth A. Mittendorf氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　本試験では、18歳以上で未治療のStageII～IIIのTN乳がん患者333例を、アテゾリズマブ（840mg、2週ごと）＋nab-パクリタキセル（アテゾリズマブ群）またはプラセボ＋nab-パクリタキセル（プラセボ群）に1対1で無作為に割り付けた。12週間（3サイクル）投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）との併用で8週間（2サイクル）投与し、手術を実施した。術後、アテゾリズマブ群はアテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと）を11回投与し、プラセボ群は経過観察を行った。主要評価項目の病理学的完全奏効（pCR）率については、PD-L1の有無にかかわらず、アテゾリズマブ群が57.6%とプラセボ群41.1%に比べて有意に改善（p＝0.0044）したことがすでに報告されている。　患者報告アウトカムの測定は、EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30（QLQ-C30）およびFunctional Assessment of Cancer Therapy-General（FACT-G）single item GP5の質問票を用いて、術前療法および術後療法の各サイクルのベースライン・1日目・治療終了時、観察期間には1年目は3ヵ月ごと、2～3年目は6ヵ月ごと、その後は年に1回実施した。　主な結果は以下のとおり。・両群のQLQ-C30完了率（ITT解析）は、ベースラインは100％、術前療法期間では90％以上、術後療法期間（16サイクルまで）では89％以上、GP5完了率は、ベースライン（2サイクル1日目）で98％以上、術前療法期間および術後療法期間で88％以上であった。・ベースラインの平均値（95％CI）は、身体機能がアテゾリズマブ群91%（89～93）、プラセボ群90%（88～92）、役割機能がアテゾリズマブ群89%（86～93）、プラセボ群89%（86～92）、健康関連（HR）QOLがアテゾリズマブ群79%（76～82）、プラセボ群76%（73～79）と高かった。・16サイクルまでの治療評価期間、観察期間を通じ、身体機能、役割機能、HRQOLの平均値とベースライン値からの平均変化は両群で類似していた。・平均身体機能は、両群で3～5サイクル目の術前療法期間中に臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、7サイクル目の開始を安定させた。・平均役割機能は、アテゾリズマブ群では2サイクル目から、プラセボ群では3サイクル目から5サイクル目までの術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、プラセボ群のみ9サイクル目で安定した。・平均HRQOLは、両群で3～5サイクル目の術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間で回復し、6サイクル目から安定した。・術前療法期間の疲労、下痢、悪心・嘔吐は、機能およびHRQOLにおけるベースライン値からの平均および平均変化と類似した傾向で、両群とも5サイクルを通じて悪化した。術後療法期間の平均症状スコアは、疲労を除いて両群ともベースラインと同様であった。　Mittendorf氏は、「両群の治療関連症状は類似しており、化学療法へのアテゾリズマブの追加は新たな副作用はみられず忍容性があった。この解析結果から、nab-パクリタキセル後にACを投与する術前化学療法にアテゾリズマブを追加することで、患者に新たな治療負担を与えることなくpCRを改善することが示された」と述べた。

　未治療の局所再発手術不適応または転移のあるPD-L1 CPS 10以上のトリプルネガティブ乳がん患者において、ペムブロリズマブ＋化学療法はプラセボ＋化学療法と比べて、無増悪生存（PFS）期間が有意かつ臨床的意義のある改善を示した。スペイン・Quiron GroupのJavier Cortes氏らによる第III相の国際多施設共同プラセボ対照二重盲検試験「KEYNOTE-355試験」の結果で、Lancet誌2020年12月5日号で発表された。著者は、「今回示された結果は、転移のあるトリプルネガティブ乳がんの1次治療について、標準治療へのペムブロリズマブ上乗せの意義を示すものである」と述べている。先行研究で同患者へのペムブロリズマブ単剤療法が、持続的な抗腫瘍活性と管理可能な安全性を示しており、研究グループは、同患者へのペムブロリズマブの上乗せが、化学療法の抗腫瘍活性を増強するかを検討した。29ヵ国209ヵ所の医療機関で試験　KEYNOTE-355試験は、29ヵ国209ヵ所の医療機関を通じ、未治療の局所再発手術不適応または転移を有するトリプルネガティブ乳がん患者を無作為に2対1の2群に割り付け、一方にはペムブロリズマブ（200mg、3週間ごと）＋化学療法（nabパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンのいずれか）、もう一方にはプラセボ＋化学療法を行った。無作為化は、ブロック法（ブロックサイズは6つ）および統合Web応答機能付き対話型音声応答システムを用い、化学療法のタイプ（タキサン系またはゲムシタビン＋カルボプラチン）、ベースラインでのPD-L1発現（CPS 1以上または1未満）、同クラス薬剤による化学療法歴（術前・術後）で層別化も行った。　適格基準は、18歳以上、トリプルネガティブ乳がんを中央施設で確認、測定可能病変が1つ以上、中央検査施設でトリプルネガティブ乳がんの状態およびPD-L1の状態を免疫組織学的に検査するための新たな腫瘍病変が提供可能、ECOG PSが0または1、十分な臓器機能であった。試験のスポンサー、研究者、そのほか各地の試験スタッフ（マスクされなかった薬剤師は除く）および患者は、ペムブロリズマブまたはプラセボ投与について知らされず、患者ごとのPD-L1バイオマーカーの結果も知らされなかった。　主要評価項目は2つで、PD-L1 CPSが10以上の患者、CPSが1以上の患者、ITT集団のそれぞれにおけるPFSと全生存（OS）だった。PFSは今回の中間解析で評価し、OSの評価は追跡を継続している。PFSの評価には階層テスト戦略が用いられ、最初にPD-L1 CPSが10以上の患者で行われ（今回の中間解析の事前規定の統計学的基準はα＝0.00411）、その後にCPSが1以上の患者（今回の中間解析のα＝0.00111、CPSが10以上の患者のPFSからの部分的α値を含む）、最後にITT集団（今回の中間解析のα＝0.00111）で評価した。CPS 10以上の無増悪生存、ペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月　2017年1月9日～2018年6月12日に1,372例がスクリーニングを受け、847例が無作為に割り付けられた（ペムブロリズマブ群566例、プラセボ群281例）。2次中間解析（データカットオフは2019年12月11日）での追跡期間中央値は、ペムブロリズマブ群25.9ヵ月（IQR：22.8～29.9）、プラセボ群26.3ヵ月（22.7～29.7）だった。　CPS 10以上の患者群では、PFS期間中央値はペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月だった（病勢進行または死亡に関するハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.49～0.86、片側p＝0.0012）。　CPS 1以上の患者群では、PFS期間中央値はそれぞれ7.6ヵ月、5.6ヵ月で有意差は示されなかった（HR：0.74、95％CI：0.61～0.90、片側p＝0.0014）。ITT集団では、それぞれ7.5ヵ月、5.6ヵ月だった（0.82、0.69～0.97、有意性の検定は未実施）。　ペムブロリズマブの治療効果として、PD-L1誘発の増大が確認された。　Grade3～5の治療関連有害イベントの発生率は、ペムブロリズマブ群68％、プラセボ群67％だった。そのうち、死亡はペムブロリズマブ群1％未満、プラセボ群0％だった。

　九州大学・米嶋 泰忠氏が、既治療の非小細胞肺がん（NSCLC）におけるドセタキセル単剤に対するnabパクリタキセルの効果と安全性を検証したJ-AXEL試験の結果を第61回日本肺癌学会学術集会にて発表した。J-AXEL試験はわが国の8つの臨床試験グループが参加した無作為比較第III相である。J-AXEL試験でnabパクリタキセルの非劣性が証明された対象：既治療（2レジメン以内）の進行NSCLC患者試験群：nabパクリタキセル（n-PTX）対照群：ドセタキセル（DTX）評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）非劣性検証［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全奏効割合（ORR）、安全性、QOLなど　非小細胞肺がんにおけるドセタキセル単剤に対するnabパクリタキセルの効果と安全性を検証したJ-AXEL試験の主な結果は以下のとおり。・2015年5月〜2018年3月に、503例が登録され、ドセタキセル群（251例）とnabパクリタキセル群（252例）に無作為に割り付けられた。・OS中央値はnabパクリタキセル群16.2ヵ月、ドセタキセル群13.6ヵ月。HRは0.85（95.2％CI：0.68〜1.07、p＝0.163）で、許容HR上限の1.25を達成したためドセタキセルに対するnabパクリタキセルの非劣性が証明された。一方、優越性は証明されなかった。・PFS中央値はnabパクリタキセル群4.2ヵ月、ドセタキセル群3.4ヵ月で、nabパクリタキセル群で有意に良好であった（HR:0.76、95％CI：0.63〜0.92、p＝0.0042）。・ORRはnabパクリタキセル群29.9％、ドセタキセル群15.4％とnabパクリタキセル群で有意に良好であった（p＝0.0002）。・nabパクリタキセル群で有意に多かった有害事象（AE）は末梢神経障害（55.5％対20.1％）、ドセタキセル群で有意に多かったAEは白血球減少（74.4％対90.4％）　最後に、nabパクリタキセルは既治療の進行NSCLCに対する選択肢の1つであることが示されたと米嶋氏は述べた。

　非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療における、ニボルマブ＋イピリムマブへの2週間の限定化学療法の追加治療を評価する第III相非盲検無作為化試験CheckMate9LA試験。そのアジア人サググループの解析が、第61回日本肺癌学会学術集会において埼玉県がんセンターの酒井 洋氏より発表された。・対象：未治療のStage IVまたは再発NSCLC患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ360mg 3週ごと＋イピリムマブ1mg 6週ごと＋組織型別化学療法（シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペメトレキセド維持療法またはカルボプラチン＋パクリタキセル）3週ごと2サイクル（NIVO＋IPI＋Chemo群）・対照群：組織型別化学療法 3週ごと4サイクル（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］盲検下独立中央画像判定機関（BICR）評価のPFS、BICR評価の全奏効率（ORR）、PD-L1発現別抗腫瘍効果　主な結果は以下のとおり。・アジア人のOS中央値はNIVO＋IPI＋Chemo群未達に対しChemo群13.3ヵ月であった（HR：0.33）。・BICR評価のPFSはNIVO＋IPI＋Chemo群8.4ヵ月に対しChemo群5.4ヵ月であった（HR：0.47、1年PFSは35％対12％）。・BICR評価のORRはNIVO＋IPI＋Chemo群57％に対しChemo群23％であった。・奏効期間はNIVO＋IPI＋Chemo群7.0ヵ月に対しChemo群4.4ヵ月であった。・アジア人集団の全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）はNIVO＋IPI＋Chemo群100％、Chemo群97％、Grade3〜4のTRAEはそれぞれ57％と60％であった。・免疫関連有害事象は全集団に比べアジア人で多くみられたが、その大半はGrade1〜2であった。

　2020年の乳がん診療におけるトピックスの1つとして、トリプルネガティブ（TN）乳がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の第III相試験の結果が多く発表されたことが挙げられる。しかし、これらの結果にはまだまだ未知の要因が関係しており、その理解はかなり複雑である。福島県立医科大学の佐治 重衡氏は、乳がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の試験結果によるディスカッションポイントについて、第58回日本癌治療学会学術集会（10月22～24日）の会長企画シンポジウムにおける「乳癌診療の新たな構築 2020」で解説した。　乳がんでは腫瘍遺伝子変異量（TMB）が少ないとされ、免疫チェックポイント阻害薬への期待は高くはなかった。しかし、2019年にPD-L1陽性進行/再発TN乳がんに対するアテゾリズマブ＋nabパクリタキセルが承認され、今後、ペムブロリズマブもKEYNOTE-355試験の結果を基にPD-L1陽性進行/再発TN乳がんに承認される可能性が高い。今回、佐治氏は、乳がんにおける免疫チェックポイント阻害薬治療でのディスカッションポイントとして、早期乳がんと進行/再発乳がんで免疫チェックポイント阻害薬の効果が異なる点、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法によって異なる点を挙げ、それぞれ解説した。早期乳がんと進行/再発乳がんで免疫チェックポイント阻害薬の効果が異なるのは？　早期（Stage II～III）TN乳がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブを検討した第III相試験であるIMpassion031試験がESMO2020で発表された。本試験では、術前治療としてnabパクリタキセルを12週投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミド8週投与する群とアテゾリズマブ追加群を比較した結果、術後の病理学的完全奏効（pCR）がアテゾリズマブ追加群で57.6%とプラセボ群（41.1%）より16.5%上乗せされたことが示された。また、この上乗せはPD-L1発現状況にかかわらずみられた。　ESMO2019で発表されたKEYNOTE-522試験においても、IMpassion031試験とは化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）は異なるが、早期TN乳がんの術前治療に免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブを追加することによりpCRの上乗せが示された。また、IMpassion031試験と同様に、PD-L1発現状況にかかわらず15%前後の上乗せが示された。どちらもリンパ節転移陽性例のほうが陰性例より上乗せ効果が高かった。　佐治氏は、この2つの試験結果から、なぜ早期乳がんではPD-L1陰性でも効果があるのか、また、なぜリンパ節転移陽性だとpCRの上乗せが顕著なのか、疑問を呈した。　まず前者について、佐治氏はESMO2020で発表されたNeoTRIP試験（早期TN乳がんに術前治療としてカルボプラチン＋nabパクリタキセルにアテゾリズマブを追加）の結果を提示した。本試験では、術前治療前と途中のペア組織生検からPD-L1の発現変化を調べた結果、アテゾリズマブ併用群では、治療前にPD-L1陰性だった患者のうち64.3%が治療の途中で陽性となったのに対して、プラセボ群では17.7%しか陽性にならなかった。この結果から、佐治氏は、抗PD-L1抗体の併用により原発腫瘍のPD-L1の発現が誘導される可能性を言及した。リンパ節転移がある乳がんへの免疫チェックポイント阻害薬の効果の影響は？　後者については、治療する時点でリンパ節転移がある場合に免疫チェックポイント阻害薬の効果が顕著であるとするなら、リンパ節転移陽性の患者さんが乳房切除＋リンパ節郭清といった手術後に免疫チェックポイント阻害薬を受けるときの効果はどうなるのか、という疑問が生じる。　これまで乳がんの術前治療と術後治療は効果が同じという前提で治療を行ってきているが、治療時にリンパ節転移があるほうが免疫チェックポイント阻害薬の効果が高いという仮説が正しいのであれば、術前治療と術後治療において免疫チェックポイント阻害薬の利益には差があることになってしまう。佐治氏は「もしそうであれば、免疫チェックポイント阻害薬を使用する時代になったときに手術を含めた治療戦略そのものを変えなければいけない」と述べ、「今後、術後治療での免疫チェックポイント阻害薬の結果が出てきたとき、リンパ節転移の有無が本当に大事なのかどうかは重要なポイントとなる」と指摘した。免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法の違いで異なる結果　免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法については、これまで、何を選んでもある程度の上乗せを期待できると考えられてきた。しかし、ESMO2020で発表されたIMpassion131試験は、対象が同じ未治療のPD-L1陽性進行/再発TN乳がんであるにもかかわらず、IMpassion130試験と異なる結果であった。すなわち、アテゾリズマブにnabパクリタキセルを組み合わせたIMpassion130試験では、無増悪生存期間（PFS）の上乗せ効果があったのに対し、パクリタキセルを組み合わせたIMpassion131試験では上乗せ効果がなかった。　この理由として、パクリタキセルの場合はステロイドを投与するためという意見もあるが、KEYNOTE-355試験など、ステロイドを必要とする化学療法との組み合わせがある他の試験では効果がみられているため、よくわかっていないという。佐治氏は、「今後、サブセット解析や細かいデータを見直した結果が発表されたときに、化学療法のペアの問題がどれくらい重要なのかがわかるだろう」と述べた。　最後に佐治氏は、「進行/再発乳がんではPD-L1陽性例にしか効果がないのに、なぜ早期乳がんではPD-L1の発現によらず効果があるのか。また、早期乳がんにおいてリンパ節転移が治療効果に影響している結果をどう解釈すればよいのか。さらに、どの化学療法を組み合わせて開発していくのか。乳がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の臨床開発は簡単ではなく、やるべきことが多いことがわかった」と課題を述べ、講演を締めくくった。

　抗がん作用と好中球減少症予防作用を併せ持つ新しい非顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）小分子plinabulinについて、第II相試験の結果が明らかにされた。米国・スタンフォードがん研究所のDouglas W. Blayney氏らが、ドセタキセルの好中球減少症の予防効果を、非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に行った無作為化非盲検試験で、plinabulinはペグフィルグラスチムと同等の好中球減少症予防効果が得られたという。JAMA Oncology誌オンライン版2020年9月24日号掲載の報告。　試験は、米国、中国、ロシアおよびウクライナのがん治療センター19施設で行われた。試験期間は2017年4月～2018年3月で、2019年8月～2020年2月に解析を行った。　対象は、プラチナ併用化学療法後に進行したNSCLC患者55例で、plinabulin（5、10、20mg/m2）群、またはペグフィルグラスチム（6mg）群に無作為に割り付けられた。1サイクルを21日として、全例1日目にドセタキセル75mg/m2を投与し、plinabulinは1日目、ペグフィルグラスチムは2日目に投与し、4サイクル施行した。　主要評価項目は、化学療法第1サイクル中の重度好中球減少症発現日数であった。　主な結果は以下のとおり。・解析対象症例55例の患者背景は、平均年齢は61.3±10.2歳で、38例（69.1％）が男性であった。・plinabulin群では、用量依存的にあらゆるGradeの好中球減少症の発現率が減少した。・重度好中球減少症が発現した平均日数は、plinabulin 20mg/m2群が0.36±0.93日、ペグフィルグラスチム群が0.15±0.38日であり、両群に有意差は認められず（p＝0.76）、安全性シグナルは検出されなかった。・第III相試験では、plinabulinの投与量を40mgの固定用量（20mg/m2に相当）とし、重度好中球減少症発現日数の非劣性を主要評価項目、骨痛の軽減、血小板減少の抑制ならびにQOLの維持を副次評価項目として、ペグフィルグラスチム6mgと比較検証する。

　2020年9月19日から欧州臨床腫瘍学会（ESMO）がバーチャル開催され、多数の重要演題が発表された。IMpassion031試験もその1つであり、同日Lancet誌に論文掲載となっている。IMpassion031試験はトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の術前化学療法としてアルブミン結合パクリタキセル（nab-PTX）とAC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）療法に、抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブを上乗せすることにより病理学的完全奏効（pCR）率が向上するかどうかを検証したランダム化比較第III相試験である。アテゾリズマブ群で17％のpCR率改善を認め、アテゾリズマブのpCR率に対する効果が統計学的有意に示された。PD-L1陽性（1％以上）・陰性のいずれでもpCR率の改善傾向を認めたが、サブグループでは統計学的有意差は認めなかった。同様の試験として抗PD-1抗体であるペムブロリズマブを用いたKEYNOTE-522試験（CBDCA＋PTX f/b AC療法へのペムブロリズマブの上乗せを検証）があり、こちらも全体集団でペムブロリズマブによるpCR率改善が示されており、その傾向はPD-L1ステータスにより変わらなかった。　一方、転移乳がんを対象とした試験では明暗を分けている。転移TNBC 1次治療を対象として、3つの試験の結果がすでに発表されている。IMpassion130試験はnab-PTXへのアテゾリズマブの上乗せを、無増悪生存期間（PFS）をエンドポイントとして検証した試験である。ITT集団で上乗せ効果があり、PD-L1陽性集団でより強く効果を認めたものの、PD-L1陰性集団ではまったく上乗せ効果が認められなかった。PD-L1陽性集団では全生存期間（OS）においても改善が期待される結果であった。一方、同じセッティングでPTXへの上乗せを検証したIMpassion131試験ではアテゾリズマブのPFSに対する上乗せ効果が認められず、むしろOSにおいてはアテゾリズマブ群で悪い傾向にあった（有意差なし）。この相反する結果に対しては、PTXでは前処置としてステロイドが毎回投与されること、nab-PTXとPTXではパクリタキセルとしての薬剤の量が異なること、実際に試験に参加した患者の背景が異なることなどが原因として議論されている。同様の対象でタキサン（PTX/nab-PTX）もしくはCBDCA＋GEMへのペムブロリズマブの上乗せを検証したKEYNOTE-355試験ではPD-L1陽性集団において上乗せ効果が示され、タキサンでより良い傾向を示したことから、アテゾリズマブとペムブロリズマブの薬剤としての違いもディスカッションに挙げられている。　早期TNBCに戻って考えてみると、早期がんではPD-L1ステータス、薬剤の種類にかかわらず免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の上乗せ効果を認めている。早期乳がんと転移乳がんでバイオマーカーが異なる可能性も指摘されているが、大きな違いとしてはAC療法が行われているかどうか、ということである。AC療法によりがん細胞が破壊されることによりがん特異抗原やサイトカインが放出され、免疫のプライミングが惹起されることなどが原因として指摘されている。その傍証の1つが、NeoTRIP試験（nab-PTX＋CBDCAへのアテゾリズマブの上乗せを、pCRをエンドポイントとしてみた試験、AC療法は術後に行われた）ではpCRの改善がほとんどみられなかったことである。併用化学療法の影響は大きいと考えるべきであろう。　さらに、免疫チェックポイント阻害剤を術前化学療法に併用した場合に問題となるのが、non-pCRの際の術後化学療法である。TNBCでnon-pCRだった場合には術後にカペシタビンの半年間の投与（国内未承認）が無病生存期間（DFS）ならびにOSを改善することが示されているが、ICIの試験では術後にICIを継続されている。non-pCRの場合にカペシタビンへ変更するのか、それともICI＋カペシタビンの治療を行うのか、今後明らかにしていく必要がある。

　手術不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療として、化学療法とペムブロリズマブ併用の有効性を評価するKEYNOTE-355試験の全体集団における中間解析結果が2020年のASCOで発表され、PD-L1陽性（CPS≧10）患者でPFSの有意な改善が示されている。今回その日本人集団解析の結果を、国立病院機構大阪医療センターの八十島 宏行氏が第28回日本乳癌学会学術総会で発表した。・対象：18歳以上の手術不能な局所再発または転移を有するTN乳がん（ECOG PS 0/1）847例（日本人87例）・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンの3種類のうちいずれか）566例（61例）・対照群：プラセボ＋化学療法　281例（26例）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）およびITT集団におけるPFSとOS［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性　日本人サブグループ解析の主な結果は以下のとおり。・2019年12月11日データカットオフ時点で、国内26施設から日本人87例が組み入れられ、ペムブロリズマブ群に61例、化学療法単独群に26例が無作為に割り付けられた。・使用された化学療法のレジメンはタキサン（23％）、ゲムシタビン/カルボプラチン（77％）、であった。・カットオフ値CPS≧10のPD-L1陽性患者における28例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群11.7ヵ月、ハザード比（HR）が0.52（95%CI：0.20～1.34）で、１年後無増悪生存率も44％とペムブロリズマブ群で有意な延長を認めた全体集団と大きな乖離のない結果であった。・カットオフ値CPS≧1のPD-L1陽性患者における66例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群7.6ヵ月、ハザード比（HR）が0.62（95%CI：0.35～1.09）であった。・ITT集団における87例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群7.7ヵ月、ハザード比（HR）が0.64（95%CI：0.38～1.07）と全体集団と大きな乖離は認めなかった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、ペムブロリズマブ併用群では85.2％、化学療法単独群では84.6％に発現。これは全体集団（68.1％ vs. 66.9％）と比較すると高い傾向であったが、化学療法単独群でも同頻度で発現していることから、日本人集団では化学療法による影響が強くでているのではないかと推察された。・Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）は、ペムブロリズマブ併用群の4.9％に発現し、化学療法単独群では発現していなかった。有害事象・頻度ともに全体集団と同様であり、日本人特有のirAEは発現していない。　なお、米国・FDAでは現在審査中であり、本邦においても、2020年10月12日に承認申請が行われている。

レポーター紹介はじめにESMO VIRTUAL CONGRESS 2020はASCO 2020 Virtualに引き続き、オンラインでの開催となった。開催会場を模したトップページ上から各会場へとアクセスでき、これまでの開催のように人々が集う様子には新型コロナウイルス感染症の収束への願いが現れていた。本稿では肝胆膵領域からいくつかの演題を紹介したい。巨大肝細胞がんに対するFOLFOXを用いたHAICの有効性が示されるHepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial 【Presentation ID：981O】Intermediate stageの手術不能でかつ穿刺局所療法の対象とならない多血性肝細胞がんに対して行われるTACEの有効性は、巨大な肝細胞がんに対しては病勢制御割合は50％未満、全生存期間は9～13ヵ月といまだ十分とは言えない。FOLFOXを用いたHAICの第II相試験での良好な抗腫瘍効果を受けて、巨大な切除不能肝細胞がん患者におけるFOLFOXを用いたHAICおよびTACEを比較する無作為化第III相試験の結果が報告された。最大径7cm以上で大血管への浸潤もしくは肝外転移のない切除不能肝細胞がんを有する、Child-Pugh分類A、ECOG PS0または1の患者が適格とされた。登録された患者はHAIC（オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン400mg/m2、1日目にフルオロウラシルボーラス400mg/m2、およびフルオロウラシル注入2,400mg/m2を24時間、3週間ごとに繰り返し6サイクルまで投与）またはTACE（エピルビシン50mg、ロバプラチン50mg、リピオドールおよびポリビニルアルコール粒子）に1対1で割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）および安全性が評価された。データカットオフは2020年4月でフォローアップは継続されている。HAIC群に159例、TACE群に156例が登録された。患者背景に大きな差はなく、HAIC群/TACE群のHBV陽性例が88.1/90.4％、AFP 400ng/mL以上は52.2/48.1％であった。最大腫瘍径の中央値はHAIC群9.9cm（範囲：7～21.3）、TACE群9.7cm（7～19.8）であり、腫瘍数が3個以下であった症例はHAIC群51.6％、TACE群47.7％であった。治療回数の中央値はHAIC群で4回（2～5）、TACE群で2回（1～3）であった。治療のクロスオーバーはTACE群で多く、HAIC群では後治療として切除が行われた症例が多かった（p＝0.004）。RECIST ver.1.1によるHAIC群のORRは45.9％とTACE群の17.9％に比べ有意に高かった（p＜ 0.001）。Modified RECISTによる評価でも同様にHAIC群が有意に高い結果であった（48.4％ vs.32.7％、p＝0.004）。主要評価項目であるOS中央値はHAIC群23.1ヵ月（95％信頼区間：18.23～27.97）、TACE群16.07ヵ月（95％信頼区間：14.26～17.88)であり、HAIC群で有意な延長を認めた（HR＝0.58、95％信頼区間：18.23～27.97、p＜0.001)。PFS中央値は、HAIC群9.63ヵ月（95％信頼区間：7.4～11.86）、TACE群5.4ヵ月（95％信頼区間：3.82～6.98）であり、HAIC群で有意に延長した（HR＝0.55、95％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.001）。Grade3以上の治療関連有害事象はHAIC群で19％、TACE群で30％とHAIC群で少なかった（p＝0.03）。巨大な切除不能肝細胞がんを有する患者に対するFOLFOXを用いたHAICはTACEに比べて有効性および安全性ともに良好であった。これまで本邦では5-FUおよびシスプラチンを併用したHAICは外科的切除およびその他の局所治療の適応とならない肝細胞がんを対象としてソラフェニブへの上乗せ効果を第III相試験で示すことができなかったことなどを含めて、標準治療とされてこなかった。しかし、今回のような巨大肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告、および門脈腫瘍栓を有する肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告などが続いており、今後の開発に注目していきたい。転移を有する膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が検討されるThe Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, Nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC)【Presentation ID：LBA65】ゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用療法（GnP）は転移を有する膵がんに対する標準的な1次治療として確立されている。一方で、DNAミスマッチ修復機構の欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を呈する場合を除き膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性は限られたものとされるが、線維芽細胞を含めた腫瘍環境因子による免疫チェックポイント阻害薬の耐性はゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用により克服されるとの報告がある。これらを受け、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ(D）および抗CTLA-4抗体であるtremelimumab（T）をGnP療法に上乗せする4剤併用療法は、11例のsafety run-inコホートでの安全性が確認されたうえで、その有効性がランダム化第II相試験で検討された。試験はカナダ全域より28施設が参加し行われた。全身状態の保たれた未治療の転移のある膵管腺がんを有する患者が適格とされ、GnP群（ゲムシタビン、nab-パクリタキセルそれぞれ1,000mg/m2、125mg/m2を1日目、8日目、15日目に投与、28日を1サイクル）または4剤併用群(GnP療法に加えてD 1,500mgおよびT 75mgを1日目に投与）の2群に2対1の割合でランダム割り付けされた。ECOG PS、術後補助化学療法歴の有無により層別化が行われた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、安全性、ORRが設定された。OSの中央値をGnP群8.5ヵ月に対して4剤併用群13.1ヵ月（HR＝0.65）、両側αエラー0.1、統計学的検出力0.8として150イベントが必要であると算出された。データカットオフは2020年3月15日とされた。4剤併用群に119例、GnP群に61例が割り付けられ、患者背景は両群に差はなかった。ECOG PS0/1は4剤併用群で22.7/77.3％、GnP群で23/77％、術後補助化学療法歴は4剤併用群で10.1％、GnP群で11.5％が有しており、アジア人が4剤併用群に8.4％、GnP群に9.8％含まれる集団であった。主要評価項目であるOSの中央値は4剤併用群9.8ヵ月(90％信頼区間：7.2～11.2）、GnP群8.8ヵ月（90％信頼区間：8.3～12.2）であり4剤併用群の優越性は示されなかった（層別HR＝0.94、90％信頼区間：0.71～1.25、p＝0.72）。PFSの中央値は4剤併用群5.5ヵ月（90％信頼区間：3.8～5.7）、GnP群5.4ヵ月（90％信頼区間：3.6～6.6）であった（層別HR＝0.98、90％信頼区間：0.75～1.29、p＝0.91）。ORRは4剤併用群30.3％、GnP群23.0％（オッズ比1.49、90％信頼区間：0.81～2.72、p＝0.28）であり、PFS、ORRいずれも両群に有意な差はなかった。治療期間中のGrade3以上の有害事象は両群に差はなく4剤併用群で84％、GnP群で76％に認められ、倦怠感、血栓塞栓イベント、敗血症などが多かった。治療期間中のGrade3以上の検査値異常はおおむね同等であったが、リンパ球減少が4剤併用群で38％、GnP群で20％と4剤併用群で有意に高かった（p＝0.02）。GnP療法へのデュルバルマブおよびtremelimumabの上乗せはOS、PFS、ORRいずれにおいても有意に改善することができなかった。現在cfDNAの網羅的遺伝子解析を用いて免疫学的観点からの有効性の探索が行われている。A multi-cohort phase II study of durvalumab plus tremelimumab for the treatment of patients (pts) with advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic or lung origin: The DUNE trial (GETNE 1601)【Presentation ID：1157O】TMB（tumor mutational burden）、PD-L1蛋白発現、およびリンパ球浸潤がいずれも低い、いわゆる「cold」な腫瘍である神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害の意義は限られたものである。しかしながら昨今、免疫チェックポイント阻害薬の併用がNENに対して良好な抗腫瘍効果を報告しており、今回抗PD-L1抗体であるデュルバルマブと抗CTLA-4抗体であるtremelimumabの併用療法がマルチコホート第II相試験で検討された。標準治療後に増悪した消化管、膵または肺を原発とする進行NENを有する患者が適格とされ、C1：ソマトスタチンアナログ（SSA）および分子標的薬または化学療法の治療歴を有する定型/非定型肺カルチノイド、C2：SSAおよび分子標的薬もしくは放射性核種療法の治療歴を有するGrade1/2消化管NEN、C3：化学療法、SSA、分子標的薬のうち2～4の治療歴を有するGrade1/2膵NENおよびC4：白金製剤を含む化学療法の治療歴を有するGrade3消化管および膵NENの4つのコホートに登録された。登録された患者はデュルバルマブ1,500mgおよびtremelimumab 75mgを4週ごとに4サイクルまで投与を受けた後、デュルバルマブ単剤療法を9サイクルまで継続して投与された。主要評価項目はC1からC3ではRECIST ver.1.1による9ヵ月時点の臨床的有効割合とされ、C4では9ヵ月時点の生存割合とされた。副次評価項目として安全性、PFS、OS、ORRおよび奏効期間（duration of response：DOR）が評価された。C1からC3では臨床的有効割合の閾値を30％、期待値を50％、C4では生存割合の閾値を13％、期待値を23％とし、片側αエラーを0.05、統計学的検出力を0.8として仮説検定に必要な症例数をそれぞれ28例および30例に設定された。C1/C2/C3/C4にそれぞれ27/31/32/33例が登録され、患者背景は以下のようであった。画像を拡大するC1からC3では主要評価項目である9ヵ月時点の臨床的有効割合はC1/C2/C3で7.4/32.3/25％であった。ORRはC1/C2/C3で0/0/6.9％（RECIST ver.1.1）および7.4/0/6.3％（irRECIST）であった。PFSはC1/C2/C3で5.3ヵ月（95％信頼区間：4.52～6.06）/8.0ヵ月（95％信頼区間：4.92～11.15）/8.1ヵ月（95％信頼区間：3.80～12.46）であった。C4では主要評価項目である9ヵ月時点の生存割合は36.1％（95％信頼区間：22.9～57）であった。ORRは7.2％（RECIST ver.1.1）および9.1％（irRECIST）であった。PFSは2.5ヵ月（95％信頼区間：21.5～2.75）であった。すべてのコホートにおける有害事象は倦怠感（43.1％）、下痢（31.7％）、掻痒（23.6％）などであった。進行消化管、膵および肺原発NETに対するデュルバルマブおよびtremelimumabの併用療法の抗腫瘍効果は十分なものではなかった。WHO grade3のNENに対する併用療法は事前に設定した統計学的設定を満たす結果であり、さらなる検討に資するものであった。これまで膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍はいずれもcold tumorとされ、免疫チェックポイント阻害薬の有効性は十分に示されていない。耐性克服のひとつの方向性として併用療法に大きな期待が寄せられていたが、今回の結果もまた厳しいものであった。免疫チェックポイント阻害薬の進行中のバイオマーカーの検討の結果が待たれるとともに、その他の薬剤との併用療法の開発などにも期待し、この領域における免疫療法の開発が継続していくことに期待したい。1次治療中にも転移を有する膵がん患者のQOLは損なわれているThe QOLIXANE trial - Real life QoL and efficacy data in 1st line pancreatic cancer from the prospective platform for outcome, quality of life, and translational research on pancreatic cancer (PARAGON) registry【Presentation ID：1525O】転移を有する膵がんは病勢が早く予後は不良である。GnP療法(ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル）はMPACT試験などの結果により転移を有する膵がんに対する1次治療として確立されているが、これを受ける患者のQOLに関する報告はいまだなかった。本研究は独95施設が参加する多施設共同前向き観察研究として行われ、GnP療法を受ける転移を有する膵がんが対象とされた。主要評価項目はITT集団における3ヵ月時点でのEORTC QLQ-C30のQoL/Global Health Status（GHS、全般的健康）が維持された患者の割合とされた。ベースラインと比較してスコアの変化が10ポイント未満であった場合に「QoL/GHS Scoreは維持された」と定義された。600人が登録され、患者背景は年齢の平均は68.7歳、男性/女性が58.2/41.8％、ECOG PS 0/1/2/3が32.0/48.7/12.3/1.5％、進行/再発は85.1/13.7％、膵頭部/体部/尾部は48.7/18.2/19.2％であった。GnP療法の投与サイクル数中央値(範囲）は4.0サイクル（0～12）で、45.7％で用量調整が行われており、後治療移行割合は48.5％であった。無増悪生存期間中央値は5.85ヵ月（95％信頼区間：5.23～6.25ヵ月）、全生存期間中央値は8.91ヵ月（95％信頼区間：7.89～10.19ヵ月）であった。Grade3以上の治療関連有害事象は貧血3.9％、好中球減少症5.1％、白血球減少4.3％などで、22例（3.8％）の治療関連死亡が報告された。EORTC QLQ-C30はベースラインでは588例（98％）、3ヵ月時点、293例（48.8％）で評価が可能であった。主要評価項目である3ヵ月時点でQoL/GHS Scoreが維持された患者の割合は61％であった。QoL/GHS Scoreが維持された期間の中央値は4.68ヵ月（95％信頼区間：4.04～5.59ヵ月）であった。単変量解析ではその他のサブスケールと同様にベースラインのQoL/GHS Scoreは生存に有意に寄与した（HR＝0.86、p＜0.0001）。多変量解析ではEORTC QLQ-C30の各サブスケールのうち、機能スケールでは身体機能（HR＝0.86、0.82～0.96、p＝0.004）、症状スケールでは悪心・嘔吐（HR＝1.06、1.01～1.13、p＝0.33）がそれぞれ生存に有意に寄与するものであった。これまでゲムシタビン単剤療法、mFOLFIRINOX療法およびオラパリブなどの第III相試験におけるQOLに関する報告はされていたものの、GnP療法を受ける転移を有する膵がん患者のQOLの情報は不足していた。今回はリアルワールドデータとしてGnP療法を受ける患者のQOLに関する検討が報告された。実臨床でも実感することであるかもしれないが、GnP療法を継続できている患者においても病勢増悪より先にQOLが低下している。転移を有する膵がんに対して、本邦でも今年ナノリポソーム型イリノテカンが承認されるなど治療の選択肢は着実に広がっている。治療をつなぐためにも、このような検討がさらに進んでいくことに期待したい。おわりに今回紹介しきれなかったが、胆道がんにおけるmFOLFIRINOX療法の有効性の報告や、欧州らしく免疫チェックポイント阻害薬以外にも多くの神経内分泌腫瘍に関する演題が多く報告されていた。ASCOに引き続くオンライン開催であったが、世界の最新のエビデンスに日本にいながらにして触れることができるなどオンラインだからこそのメリットもある。新型コロナウイルス感染症の早い収束を願うとともに、がん克服に向けた努力がさらに加速することに期待したい。

　進行・再発乳がんに対する標準的化学療法は、病勢進行まで同レジメンを継続することだが、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）や倦怠感などの用量依存的な影響が問題になる場合がある。今回、エストロゲン受容体（ER）陽性HER2陰性進行・再発乳がん患者に対して、1次化学療法のパクリタキセル（wPTX）＋ベバシズマブ（BV）療法から、内分泌療法（ET）＋BVの維持療法に切り替えた場合の患者報告アウトカム（PRO）について、化学療法継続と比較したところ、身体的健康状態（PWB）と倦怠感を有意に改善し、重度のCIPNを防いだことが示された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で、福島県立医科大学の佐治 重衡氏が報告した。　本試験は、わが国における多施設共同非盲検無作為化比較第II相試験のJBCRG-M04（BOOSTER）試験。主要評価項目である無作為化から治療戦略遂行不能までの期間（time to failure of strategy：TFS）については、wPTX＋BV群8.87ヵ月、ET＋BV群16.82ヵ月で有意に延長した（ハザード比：0.51、95%信頼区間：0.34～0.75、p＜0.001）ことを、2019年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2019）で同氏が報告している。・対象：ER陽性HER2陰性進行・再発乳がん患者に対して、1次化学療法としてwPTX＋BV療法を4～6サイクル施行後、SD以上の効果が認められた患者・介入群：wPTXを休薬しET＋BVに置き換え、規定イベント後にwPTX＋BVを再導入する群（ET+BV群）・対照群：wPTX＋BV継続治療群（wPTX＋BV群）・評価項目［主要評価項目］TFS［副次評価項目］全生存期間、無増悪生存期間、安全性、PROなど※PROの評価は、無作為化時および無作為化後2ヵ月、4ヵ月、1年、2年に、FACT-B、EQ-5D、患者用末梢神経障害質問票（PNQ）、HADS、cancer fatigue scale（CFS）を使用　主な結果は以下のとおり。・1次化学療法が奏効した125例について、wPTX＋BV群63例、ET+BV群62例に割り付けた。 ・mixed-effect models for repeated measures（MMRM）を用いた解析では、FACT-Bのtrial outcome indexに有意差が認められ（p＝0.004）、PWBの平均変化は2ヵ月後（p＝0.015）および4ヵ月後（p＝0.028）に、ET+BV群がPTX＋BV群より有意に優れていた。・CIPNについては、1年後における重度の運動神経障害の割合がET+BV群でwPTX＋BV群よりも低かった（5.1％ vs. 26.1％、p＝0.017）。・CFSでも有意差が認められ（p＝0.048）、そのうち精神的倦怠感のスコアの平均変化は、2ヵ月後（p＝0.006）および4ヵ月後（p＝0.010）でET+BV群がwPTX＋BV群より有意に優れていた。　佐治氏は、「化学療法継続で蓄積毒性が懸念される症例において、ET＋BVの維持療法は健康関連QOLの点で1つの選択肢となるだろう」と結論した。

　カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のDaniel Renouf氏は、転移を有する膵管腺がんに対する標準治療であるゲムシタビン＋nab-パクリタキセル併用療法と、これに抗PD-L1抗体デュルバルマブと抗CTLA-4抗体tremelimumabの2剤を追加した併用療法を比較した無作為化非盲検第II相PA.7試験の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。4剤併用療法は、2剤併用療法との比較で全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）のいずれも改善が認められなかったと報告した。・対象：未治療の転移を有する膵管腺がん（PS0～1）180例・試験薬群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋nab-パクリタキセル125mg/m2＋デュルバルマブ1,500mg＋tremelimumab75mg　4週ごと（4剤併用療法群、119例）・対照群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋nab-パクリタキセル125mg/m2　4週ごと（2剤併用療法群、61例）・評価項目：［主要評価項目］OS［副次評価項目］PFS、ORR、安全性・毒性［3次評価項目］QOL　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は4剤併用療法群9.8ヵ月、2剤併用療法群8.8ヵ月、で、統計学的に有意な差は認められなかった（HR：0.94、90％CI：0.71～1.25、p＝0.72）。・PFS中央値は4剤併用療法群5.5ヵ月、2剤併用療法群5.4ヵ月で統計学的に有意な差は認められなかった（HR：0.98、90％CI：0.75～1.29、p＝0.91）。・ORRは4剤併用療法群30.3％、2剤併用療法群23.0％であった（OR：1.49、90％CI：0.81～2.72、p＝0.28）。・病勢コントロール率（DCR）は4剤併用療法群70.6％、2剤併用療法群57.4％で、4剤併用療法群で改善傾向が認められた（OR：1.69、90％CI：0.99～2.89、p＝0.10）。・Grade3以上の治療関連有害事象の発現率は、4剤併用療法群84％、2剤併用療法群76％であった。　Renouf氏は、今回の結果ではOS、PFS、ORRは有意差はなく、DCRでは改善傾向が認められたと報告したうえで、今回のような患者集団での免疫感受性を予測できるバイオマーカーに関する研究が現在進行中であることを明らかにした。