多くのがん患者は、がん診断後に栄養補助食品を使い始める傾向にある。そのため、がんではない人と比べ、どのような栄養補助食品が、がんサバイバーの総栄養摂取量に寄与しているかを検証する必要がある。今回、米国・タフツ大学のMengxi Du氏らは「がんではない人と比較した結果、がんサバイバーへの栄養補助食品の普及率は高く、使用量も多い。しかし、食品からの栄養摂取量は少ない」ことを明らかにした。研究者らは、「がんサバイバーは食品からの栄養摂取が不十分である。栄養補助食品の短期～長期的使用による健康への影響について、とくに高用量の摂取では、がんサバイバー間でさらに評価する必要がある」としている。Journal of Nutrition誌オンライン版2020年2月26日号掲載の報告。　研究者らは、がんサバイバーの総栄養摂取量のうち栄養補助食品から摂取されている栄養素を調べ、がんではない人との総栄養摂取量を比較する目的で、2003～16年の米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した成人がんサバイバー2,772人と、がんではない3万1,310人を調査。栄養補助食品の普及率、用量および使用理由について評価した。　主な結果は以下のとおり。・がんサバイバーとがんではない人の栄養補助食品の普及率は70.4％ vs.51.2％と、がんサバイバーで高かった。同じく、マルチビタミン/ミネラルの普及率は48.9％ vs.36.6％で、ビタミン系11種類、ミネラル系8種類の使用の多さが報告された。・全体的に、がんサバイバーは栄養補助食品からの栄養摂取量が有意に多く、大部分の栄養素は食品からは取れていなかった。・がんサバイバーは、がんではない人と比較して食品からの栄養摂取量が少ないため、葉酸、ビタミンB6、ナイアシン、カルシウム、銅、リンの摂取量が不十分な人の割合が高かった（総栄養摂取量＜平均必要量［EAR：Estimated Average Requirement］または栄養所要量［AI：Adequate Intake］）。・その一方で、がんサバイバーはビタミンD、ビタミンB6、ナイアシン、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛を栄養補助食品から多く取っていることから、これらを過剰摂取（総栄養摂取量≧許容上限摂取量［UL：tolerable upper intake level］）している割合も高かった。・栄養補助食品を摂取するほぼ半数（46.1％）は、管理栄養士・栄養士に相談せずに独自に摂取していた。

1 疾患概要■ 概念・定義メチルマロン酸血症は常染色体劣性遺伝形式をとる有機酸代謝異常症である。メチルマロニルCoAムターゼという酵素の活性が低いために、身体が特定のアミノ酸（イソロイシン、バリン、スレオニン、メチオニン）や奇数鎖脂肪酸、コレステロールを適切に処理できず、メチルマロン酸をはじめとする中間代謝産物が蓄積し、代謝性アシドーシスを伴うさまざまな症状を呈する疾患である。■ 疫学わが国における新生児マススクリーニングの試験研究（1997～2012年、被検者数195万人）では、本症は11万人に1人の発症頻度だった。これは有機酸代謝異常症の中ではプロピオン酸血症（5万人に1人）に次ぐ頻度だったが、プロピオン酸血症患者の中には少なくとても小児期にはほぼ無症状の最軽症型が多く含まれるため、臨床的に問題となる有機酸代謝異常症の中では本症が最多の疾患である。■ 病因メチルマロニルCoAを異化する際に必要なメチルマロニルCoAムターゼの活性低下が原因である。先天的にメチルマロニルCoAムターゼの活性が低値の場合と、補酵素であるコバラミン（ビタミンB12）の代謝に異常がある場合に分けられる。いずれの場合も常染色体劣性遺伝形式をとる。■ 症状1）代謝不全発作疾患のコントロールが良好であれば無症状だが、感染症罹患・経口摂取不良、タンパク質過剰摂取時に代謝不全発作を起こしうる。活気不良、哺乳・食事摂取不良、嘔気・嘔吐、筋緊張低下、呼吸障害（多呼吸・努力呼吸・無呼吸）、意識障害といった症状が数時間～数日単位で進行し、アニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシスや高アンモニア血症を伴う。2）中枢神経症状急性代謝不全により高アンモニア脳症や低酸素性虚血性脳症を来すと、重度の神経学的後遺症（精神運動発達遅滞、てんかん、筋緊張亢進など）を残しうる。大脳基底核病変により不随意運動が生じることもある。急性の代謝不全発作を起こさずとも、慢性進行性に上記の症状が出現することがある。3）嘔気・嘔吐メチルマロン酸血症の患者は、臨床的に明らかな代謝不全とは言えない場合でも嘔気・嘔吐の症状を呈することが多い。4）腎機能障害尿細管間質の慢性的な障害により腎機能が徐々に低下し、腎不全に至る例が存在する。正確な発症年齢や合併率はまだ明らかではないが、メチルマロン酸血症のサブタイプにより発症頻度が異なるとの報告がある。この腎機能障害は肝移植を受けた症例でも進行することが知られている。5）その他汎血球減少や視神経委縮、拡張型・肥大型心筋症、膵炎の合併報告がある。■ 分類1）分子遺伝学的分類Mut0:メチルマロニルCoAムターゼの残存酵素活性が測定感度以下の症例Mut-:メチルマロニルCoAムターゼの残存酵素活性が測定可能な症例cblA、cblB、cblD-variant2:コバラミンの代謝異常によるメチルマロン酸単独の増加（なお、cblC、cblE、cblF、cblGはホモシステイン増加を伴う）2）臨床的分類（1）発症前型新生児マススクリーニングにより代謝不全発作を起こす前に診断された症例。（2）急性発症型哺乳によるタンパク負荷が始まる新生児期と、食事間隔が空き、感染症罹患が増える乳幼児期に多い。前者はMut0の症例が多く、新生児マススクリーニングの結果が出る前に発症することもある。（3）遅発型成長発達遅延や食思不振、反復性嘔吐が徐々に進行する症例。小さな代謝発作を周期性嘔吐症や胃腸炎と診断されていることがある。経過中に重篤な代謝不全発作を起こすこともある。■ 予後代謝不全発作により脳症を併発した場合は重度の神経学的後遺症を残すことが少なくない。肝移植を受けた症例の多くで症状の改善が報告されているが、代謝不全発作や中枢神経症状の進行を完全に抑えられるわけではない。また、肝移植実施の有無に関わらず腎機能障害は進行し、腎移植が必要になることがある。移植の有無に関わらず、ほぼ全例でタンパク質摂取制限またはビタミン剤などの内服が生涯必要となる。代謝不全を可能な限り回避することが重要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 新生児マススクリーニング新生児マススクリーニングでC3またはC3/C2高値（C5-OH増加なし）を指摘された場合は、メチルマロン酸血症あるいはプロピオン酸血症を疑って精密検査を開始する。新生児マススクリーニングで指摘された時点で代謝不全になりかけている症例も存在するため、診断を詰めることよりも、まずは急性期治療が必要な状態かどうかを判断することが重要である。メチルマロン酸血症とプロピオン酸血症は、診察と一般検査のみで鑑別することは困難であり、急性期治療がほぼ同じであるため、初期治療の際に診断がついていなくても構わない。■ 外来で代謝疾患を疑う場合メチルマロン酸血症は、新生児マススクリーニングの結果が出る前に症状を呈する症例や、新生児マススクリーニングでは発見できない例が存在するため、新生児マススクリーニングで異常が無かったとしても本疾患を否定することはできない。感染症や絶食後の急激な全身状態の増悪、not doing well、努力呼吸、意識障害、けいれん、筋緊張低下といった病歴の患者を診察する際には、有機酸代謝異常症、脂肪酸代謝異常症、尿路サイクル異常症、ミトコンドリア異常症を念頭に置く必要がある。メチルマロン酸血症はその重要な鑑別診断である。1）問診と診察新生児期には哺乳量と体重増加量、嘔気・嘔吐、活気不良、傾眠傾向、努力呼吸（呻吟やクスマウル呼吸、多呼吸など）といった症状が、生後数日の時点から増悪傾向にないかを特に注意する。メチルマロン酸血症などの有機酸代謝異常症は、胎児期には母親が代謝を担ってくれるため無症状で、出生後哺乳によるタンパク負荷が始まってから症状が出現する。そのため、生直後は元気だったが徐々に活気不良となった、という病歴の方が有機酸代謝異常症らしい。乳幼児期以降では、離乳食が進み食事間隔が空いたときや感染症（特に胃腸炎）に罹患したときに急性代謝発作を起こしやすい。また、代謝不全による慢性の食思不振や反復する嘔気・嘔吐を、周期性嘔吐症やケトン性低血糖症と診断されていることがある。いずれの場合もアニオンギャップ陽性の代謝性アシドーシスを起こし、糖入りの点滴で症状が軽快するため原疾患に気付きにくい。検査ではアンモニアの測定や尿中有機酸分析が鑑別に有用である。2）検査メチルマロン酸血症の鑑別に必要な検査尿中有機酸分析（最低0.5mL、-20℃冷凍）、血漿アミノ酸分析39種類（血漿0.5mL、-20℃冷凍）、血漿総ホモシステイン（0.3mL冷蔵）、ビタミンB12（血清0.6mL冷蔵）、アシルカルニチン分析（ろ紙血最低1スポット、常温乾燥、乾燥後-20℃冷凍保存可）状態の評価に必要な検査血液ガス分析、アンモニア、一般生化学検査、血糖（血液ガス分析で代用可能）、血液像、尿定性（pH、ケトン体）※乳酸・ピルビン酸、遊離脂肪酸、血中ケトン体分画、頭部MRIも全身状態の評価や他の代謝異常疾患を鑑別する際に有用な検査である。3）鑑別（図）メチルマロン酸血症と確定した後は、ビタミンB12を内服させて反応性を評価する。病型診断にはメチルマロニルCoAムターゼ活性測定と遺伝子検査が有用である。図　メチルマロン酸血症の鑑別診断フローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 慢性期の管理母乳や調整粉乳に特殊ミルク（商品名:雪印S-22、S-23）を一定の割合で混合し、自然タンパクを制限しつつ必要なカロリーを確保する。薬物療法としてはメチルマロニルCoAムターゼの補酵素であるビタミンB12や、有機酸の排泄促進目的でL-カルニチンを使用する。乳酸高値の場合はビタミンCを併用することもある。メトロニダゾールやラクツロースによる腸内細菌のプロピオン酸産生抑制も有効である。経口摂取が困難な場合は経管栄養を併用する。これらの治療を行っても代謝発作を起こすリスクが高い場合は肝移植を検討する。学童期以降に問題となりやすい腎機能低下に対して腎移植が必要になることもある。■ 代謝不全発作時基本的には他の有機酸代謝異常症の代謝不全と同じ対応でよい。急性期にはタンパク質摂取を中止し、異化抑制のためブドウ糖液で十分なエネルギーを確保する。ビタミンB12とL-カルニチンの投与も行う。高アンモニア血症に対して、急性期であればカルグルミン酸も有効である。循環・呼吸不全を安定化させても代謝性アシドーシスによるアシデミア（pH5 主たる診療科小児科、神経内科、移植外科、肝臓内科、腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　メチルマロン酸血症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾患情報センター　メチルマロン酸血症（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年03月16日

1 疾患概要■ 概念・定義グリコーゲン代謝経路の解糖系酵素の欠損による（表1、図）。「糖原病」は歴史的にはグリコーゲンが臓器に蓄積し腫大することから命名されたが、グリコーゲンの臓器蓄積は病型によって程度がさまざまであり、「糖原病」と呼ぶよりも｢グリコーゲン代謝異常症｣と呼ぶのが妥当であるが、本稿では従来使われている診断名を踏襲する。表1　糖原病の分類と一般的な特徴の一覧画像を拡大する図　解糖系代謝マップ画像を拡大する■ 疫学わが国における本症の発生頻度は不明であるが、肝型糖原病は約1:2万人と考えられている。最も多い病型はIX型で、その他ではI、II、III、V、VI型が多く、この6病型で全糖原病の約90％を占める。■ 病因・病態（表2）現在までに16種類の病型が知られている。解糖の目的は（1）ATPを産生、（2）グルコースを産生することであり解糖経路の障害により前者の障害は主に筋型で「エネルギー供給障害型」、後者の障害は主に肝型で「グルコース供給障害型」とに分けられる。表2　基本的な糖原病の病態生理画像を拡大する■ 症状・検査所見・治療酵素発現の臓器特異性により、一般的には症状の出方から肝型、筋型、肝筋型と大別する（表１）。本稿では糖原病の約90％を占める6病型を中心に概略を述べる。1）糖原病I型（フォン・ギールケ病）Ia型（グルコース-6-ホスファターゼ欠損）、Ib型（グルコース-6-P-トランスロカーゼ欠損）がある。Ia型が80～90％、Ib型が10～20％を占める。Ia型とIb型の症状は類似するが、Ib型では好中球減少、易感染性、炎症性腸疾患などを伴う。著明な肝腫大が認められるが脾腫は認めない。頬部がふっくらし、人形様顔貌を示す。成長障害がみられ、低身長となる。2次性の病態として血小板機能の障害による鼻出血、頬部のクモ様毛細血管拡張、高脂血症による黄色腫、高尿酸血症による痛風、尿酸結石もみられる。成人では肝腺腫およびその悪性化、 腎不全などの合併症が問題となる。糖新生、解糖の両経路からのグルコース産生が障害されるため、低血糖の程度は糖原病の中では強い。低血糖に伴い高乳酸血症、代謝性アシドーシスなども増悪する。低血糖の予防が重要で、血糖のコントロールを良好にすることで2次的な代謝異常、成長障害の改善が期待できる。頻回食が基本であるが糖原病治療乳（昼間用および夜間用）が開発されているので乳幼児期には有用である。未調理コーンスターチ療法と組み合わせることで一定の血糖維持が期待できる。Ib型の好中球減少に対してはG-CSFを用いる。高尿酸血症に対してはアロプリノールを用いる。成人になり多発性の肝腺種、悪性化を伴っているもの、内科的に代謝異常のコントロールが困難なものに対しては、肝移植が適応とされているが長期予後は不明である。2）糖原病II型（ポンペ病）発症時期により乳児型、遅発型に分けられる。乳児型は生後早期に筋緊張低下、巨舌、心拡大、肝種大がみられる。1歳前後で心不全、呼吸不全で死亡する。心電図ではPR短縮、QRSの増高、心肥大がみられる。胸部X線では著明な心拡大、心エコーでは両心室壁と心室中隔が肥厚し、左室流出路の閉塞を来す場合もある。遅発型では幼児期から成人期に主に筋力低下で発症する。心筋、肝臓の罹患は認めないか、あっても軽度である。肢帯型筋ジストロフィーと症状が類似することがあり、肢帯型筋ジストロフィーの診断症例の中に一定程度混在していると推測されている。遅発型では四肢筋力低下に比較して不釣合いに呼吸障害を強く認める例もある。治療では酵素補充療法の導入により乳児型の生命予後は劇的に改善した。本症のスクリーニングは乾燥ろ紙血を用いた簡便な検査が提供されている。3）糖原病III型（フォーブ-スコーリー病）脱分枝酵素の欠損により、分枝が多く残存したlimit dextrineが蓄積する。肝筋型のIIIa型（約85％）と肝型のIIIb型（約15％）がある。乳幼児期に肝種大、低血糖で気付かれる。I型に比較すると低血糖は軽症で、思春期以降改善する。一部肝障害が遷延し、肝硬変や肝線腫その悪性化なども報告されている。IIIa型では筋力低下、心筋障害進行する症例もあり、定期的な心機能のチェックが必要である。近年IIIa型では修正Atkins法による低炭水化物、高蛋白、高脂肪食が試され心筋障害の改善が認められている。4）糖原病V型（マッカードル病）典型例では運動時の筋痛、筋硬直、横紋筋融解症などである。まれに発症時期が乳児の例や、無症状例があり中高年では筋力低下例もある。阻血下（または非阻血下）前腕運動負荷試験では乳酸の上昇が認められない （表3）。横紋筋融解症を来さないように日常の生活指導が大切である。なお、日本人の本症の一部ではビタミンB6が有効である。表3　前腕阻血（非阻血）運動負荷試験の評価画像を拡大する5）糖原病VI型（ハーズ病）乳幼児期に低血糖、肝種大、成長障害で気付かれる。症状は年齢と共に次第に軽快していく。6）糖原病IX型ホスホリラーゼキナーゼ（PhK）は4種類のサブユニット（α、β、γ、δ）からなり（表4）、肝型（IXa、IXc）、筋型（IXd）、肝筋型（IXb）がある。最も頻度の多いIXaの予後は良好で成長と共に肝種大、低血糖などの症状は軽快する。IXcは低血糖症状も強く、後に肝硬変に進行したり、肝腺腫の報告もある。表4　糖原病IX型の亜型とその詳細画像を拡大する■ 分類1）欠損酵素による病型分類（ローマ字表記）16病型があり、基本的には報告年代順にローマ数字で命名されてきた（表1）。2）症状から見た分類肝腫大、低血糖を呈する肝型、筋力低下、運動不耐、筋硬直、横紋筋融解症などの筋症状を示す筋型、両方の症状を持つ肝筋型がある（表1の症状参照）。■ 予後I型は成人期になると、肝腫瘍、腎不全、高尿酸血症など、多臓器の障害がみられてくる。II型では特に乳児型で心不全、呼吸障害のため死に至る。遅発型では四肢筋に比較して不釣り合いな呼吸障害が認められるのが特徴である。IIIa型では肥大型心筋症により、心不全が進行する例がある。V型の典型例では筋負荷による横紋筋融解症を予防することが有用である。VI型、IX型は一般に予後は良好であるが、一部肝線維化などがみられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 肝型糖原病の診断1）Fernandesの負荷テスト（表5）肝型糖原病の病型鑑別の負荷テストである。負荷物はブドウ糖、ガラクトース、グルカゴン（空腹時、および食後2時間）で行われるが、酵素診断、遺伝子診断と併用することですべての負荷が必須ではない。特にガラクトース、グルカゴン負荷はI型では異常な高乳酸血症を引き起こし、酸血症になる例も報告されているため「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019」では推奨されていない。表5　肝型糖原病・病型診断：Fernandesの負荷テスト画像を拡大する2）画像検査超音波検査で輝度上昇のため、脂肪肝と診断されることが多い。肝臓CTでは信号強度の上昇がみられることから脂肪肝とは区別ができる。3）好発遺伝子変異の検索日本人Ia型患者では、好発変異c.648G>Tが90％以上の患者にみられる。また、Ib型ではp.Trp118Argが約半数にみられる。4）肝生検肝型では肝組織に正常あるいは異常グリコーゲンが蓄積するため著明なPAS染色性と、肝細胞のバルーニングが認められる。また、ジアスターゼによりPAS陽性物質が消化されない場合は糖原病IV型が疑われる。5）酵素診断表1にある検体で酵素診断は可能である。■ 筋型糖原病の診断1）阻血下（または非阻血下）前腕運動負荷試験（表3）運動負荷後に血中乳酸の上昇を認めない（ただし0型、II型、IV型、IXd型を除く）。負荷試験後の筋硬直・筋痛などの苦痛を考慮して最近では非阻血下での運動負荷試験も行われている。2）血清creatine kinase （CK）筋型糖原病では程度の差はあるがCKは上昇していることが多い。一時的なCKの上昇かどうかを判断するために、2週間後以降に再検する。3）好発遺伝子変異を持つ筋型糖原病原病V型（マッカードル病）では日本人患者の約50％にp.Phe710delが認められる。4）筋生検筋型糖原病では筋組織に程度の差はあるがグリコーゲンの増加が認められる。なかでもIIIa型の肝筋型（コーリー病）では筋組織に空胞が多発している（Vacuolar Myopathy）。5）酵素診断生検筋組織を用いた酵素診断が確定診断となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）症状で先述したが基本的には、肝型糖原病では低血糖の予防、筋型糖原病では横紋筋融解症の予防が重要である。4 今後の展望糖原病は古典的な代謝異常症であるが、近年多彩な臨床症状や新たな知見も報告され、併せて病態解明の進歩とともに病態に即した治療法の開発が進んでいる。5 主たる診療科糖原病は先天性の疾患であり、特に肝型は小児期に発見されることが多く、小児科が主たる診療科となる。筋型はその症状から学童期～成人期に診断されることから小児科、神経内科が主たる診療科となる。いずれにせよ適切な時期でのトランジションも課題となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　筋型糖原病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　肝型糖原病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）杉江秀夫（総編集）. 代謝性ミオパチー.診断と治療社. 2014.p.31-83.2）日本先天代謝異常学会（編集）. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019. 診断と治療社.2019.p.181-199.3）矢崎義雄（総編集）. 内科学 11版.朝倉書店.2017.公開履歴初回2020年03月16日

1 疾患概要■ 概念・定義生体内で生じる各種の不揮発酸が代謝障害によって蓄積し、代謝性アシドーシスを主徴とする各種の症状・異常所見を呈する疾患群を「有機酸代謝異常症」と総称する。主な疾患は、分枝鎖アミノ酸の代謝経路上に多く、中でもプロピオン酸血症（Propionic acidemia：PA）は最も代表的なものである。本疾患では、3-ヒドロキシプロピオン酸、メチルクエン酸などの短鎖カルボン酸が体液中に蓄積し、典型的には重篤な代謝性アシドーシスを主徴とする急性脳症様の症状で発症するほか、各種臓器に慢性進行性の病的変化をもたらす。■ 疫学新生児マススクリーニング試験研究（1997～2012年、被検者数195万人）による国内での罹患頻度は約45,000人に1人と、高頻度に発見された。ただし、これには後述する「最軽症型」が多く含まれ、典型的な症状を示す患者の頻度は約40万人に1人と推計されている。■ 病因（図）バリン・イソロイシン代謝経路上の酵素「プロピオニオニル-CoAカルボキシラーゼ（PCC）」の活性低下に起因する、常染色体劣性遺伝性疾患（OMIM#606054）である。PCCはミトコンドリア基質に発現しており、αサブユニットとβサブユニットからなる多量体である。各サブユニットは、それぞれPCCA遺伝子（MIM*232000、局在13q32.3）とPCCB遺伝子（MIM*232050、局在3q22.3）にコードされている。図　プロピオン酸血症に関連する代謝経路画像を拡大する■ 症状典型的には新生児期から乳児期にかけて、重度の代謝性アシドーシスと高アンモニア血症が出現し、哺乳不良、嘔吐、呼吸障害、筋緊張低下などから、けいれんや嗜眠～昏睡など急性脳症の症状へ進展する。初発時以降も同様の急性増悪を繰り返しやすく、特に感染症罹患が契機となることが多い。コントロール困難例では、経口摂取不良が続き、身体発育が遅延する。1）中枢神経障害急性代謝不全の後遺症として、もしくは代謝異常が慢性的に中枢神経系に及ぼす影響によって、全般的な精神運動発達遅滞を呈することが多い。急性増悪を契機に、あるいは明らかな誘因なく、両側大脳基底核病変（梗塞様病変）を生じて不随意運動が出現することもある。2）心臓病変急性代謝不全による発症歴の有無に関わらず、心筋症や不整脈を併発しうる。心筋症は拡張型の報告が多いが、肥大型の報告もある。不整脈はQT延長が本疾患に特徴的である。3）その他汎血球減少、免疫不全、視神経萎縮、感音性難聴、膵炎などが報告されている。■ 分類1）発症前型新生児マススクリーニングで発見される無症状例を指す。そのうち多数を占めるPCCB p.Y435C変異のホモ接合体は、特段の症状を発症しないと目されており、「最軽症型」と呼ばれる。2）急性発症型呼吸障害、多呼吸、意識障害などで急性に発症し、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、高乳酸血症などの検査異常を呈する症例を指す。3）慢性進行型乳幼児期からの食思不振、反復性嘔吐などが認められ、身体発育や精神運動発達に遅延が現れる症例を指すが、経過中に急性症状を呈しうる。■ 予後新生児期発症の重症例は、急性期死亡ないし重篤な障害を遺すことが少なくない。遅発例も急性発症時の症状が軽いとは限らず、治療が遅れれば後遺症の危険が高くなる。また、急性代謝不全の有無に関わらず、心筋症、QT延長などの心臓合併症が出現・進行する可能性があり、特に心筋症は慢性期死亡の主要な原因に挙げられている。一方、新生児マススクリーニングで発見された87例（最長20歳まで）の予後調査では、患者の大半が少なくとも1アレルにPCCB p.Y435C変異を有しており、疾患との関連が明らかな症状の回答はなかった。したがって、この群の予後は総じて良好と思われるが、より長期的な評価（特に心臓への影響）には、さらに経過観察を続ける必要がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）一般血液・尿検査急性期には、アニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシスをはじめ、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、汎血球減少などが認められる。高乳酸血症や血清アミノトランスフェラーゼ（AST・ALT）、クレアチニンキナーゼの上昇を伴うことも多い。2）タンデム質量分析法（タンデムマス、MS/MS）による血中アシルカルニチン分析プロピオニルカルニチン（C3）の増加を認め、アセチルカルニチン（C2）との比（C3/C2）の上昇を伴う。これはメチルマロン酸血症と共通の所見であり、鑑別には尿中有機酸分析が必要である。C3/C2の上昇を伴わない場合は、異化亢進状態（＝アセチルCoA増加）に伴う非特異的変化と考えられる。3）ガスクロマトグラフィ質量分析法（GC/MS）による尿中有機酸分析診断確定に最も重要な検査で、3-ヒドロキシプロピオン酸・プロピオニルグリシン・メチルクエン酸の排泄が増加する。メチルマロン酸血症との鑑別には、メチルマロン酸の排泄増加が伴わないことを確認する。4）PCC酵素活性測定白血球や皮膚線維芽細胞の破砕液を粗酵素源として測定可能であり、低下していれば確定所見となるが、実施しているのは一部の研究機関に限られる。5）遺伝子解析PCCA、PCCBのいずれにも病因となる変異が報告されている。遺伝学的検査料の算定対象である。※　2）、3）は「先天性代謝異常症検査」として保険診療項目に収載されている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 急性代謝不全の治療タンパク摂取を中止し、輸液にて80kcal/kg/日以上を確保する。有機酸の排泄促進に静注用L-カルニチンを投与する。未診断の段階では、ビタミンB12反応性メチルマロン酸血症の可能性に対するヒドロキソコバラミン（商品名:フレスミンS）またはシアノコバラミン（同：同名、ビタミンB12ほか）の投与をはじめ、チアミン（同:塩酸チアミン、メタボリンほか）、リボフラビン（同:強力ビスラーゼ、ハイボンほか）、ビオチン（同:同名）などの各種水溶性ビタミン剤も投与しておく。高アンモニア血症を認める場合は、安息香酸ナトリウムやカルグルミン酸を投与する。速やかに改善しない場合は、持続血液透析（CHD）または持続血液透析濾過（CHDF）を開始するか、実施可能施設へ転送する。■ 亜急性期〜慢性期の治療急性期所見の改善を評価しつつ、治療開始から24～36時間以内にアミノ酸輸液を開始する。経口摂取・経管栄養が可能になれば、母乳や育児用調製粉乳などへ変更し、自然タンパク摂取量を漸増する。必要エネルギーおよびタンパク量の不足分は、イソロイシン・バリン・メチオニン・スレオニン・グリシン除去粉乳（同:雪印S-22）で補う。薬物療法としては、L-カルニチン補充を続けるほか、腸内細菌によるプロピオン酸産生の抑制にメトロニダゾールやラクツロースを投与する。■ 肝移植・腎移植早期発症の重症例を中心に生体肝移植の実施例が増えている。食欲改善、食事療法緩和、救急受診・入院の大幅な減少などの効果が認められているが、移植後に急性代謝不全や中枢神経病変の進行などを認めた事例の報告もある。4 今後の展望新生児マススクリーニングによる発症前診断・治療開始による発症予防と予後改善が期待されているが、「最軽症型」が多発する一方で、最重症例の発症にはスクリーニングが間に合わないなど、その効果・有用性には限界も看取されている。また、臨床像が類似する尿素サイクル異常症では、肝移植によって根治的効果を得られるが、本疾患では中枢神経障害などに対する効果は十分ではない。これらの課題を克服する新規治療法としては、遺伝子治療の実用化が期待される。5 主たる診療科小児科・新生児科が診療に当たるが、急性期の治療は、先天代謝異常症専門医の下、小児の血液浄化療法に豊富な経験を有する医療機関で実施することが望ましい。成人期に移行した患者については、症状・病変に応じて内分泌代謝内科、神経内科、循環器内科などで対応しながら、小児科が並診する形が考えられる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本先天代謝異常学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本マススクリーニング学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）タンデムマス・スクリーニング普及協会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）先天代謝異常症患者登録制度JaSMIn（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）島根大学医学部小児科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）福井大学医学部小児科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）岐阜大学大学院医学系研究科小児病態学（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立成育医療研究センター研究所マススクリーニング研究室（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報有機酸・脂肪酸代謝異常症の患者家族会「ひだまりたんぽぽ」（患者とその家族および支援者の会）1）日本先天代謝異常学会編集. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン. 診断と治療社;2019.2）山口清次編集. よくわかる新生児マススクリーニングガイドブック. 診断と治療社; 2019.公開履歴初回2020年03月02日

　経口鉄剤に不耐・不応の鉄欠乏性貧血患者における静注鉄剤による治療では、iron isomaltoside（IIM、現在はferric derisomaltoseと呼ばれる）はカルボキシマルトース第二鉄（FCM）と比較して、低リン血症の発生が少ないことが、米国・デューク大学のMyles Wolf氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年2月4日号に掲載された。静注鉄剤は、鉄欠乏性貧血の迅速な改善を可能にするが、これらの製剤は線維芽細胞増殖因子23（FGF23）に関連する低リン血症を誘発する場合があるという。静注鉄剤であるIIMとFCMとで無作為化試験　研究グループは、静注鉄剤であるIIMとFCMとで、低リン血症のリスクおよびミネラル骨恒常性のバイオマーカーへの影響を比較する目的で、2つの同一デザインの非盲検無作為化臨床試験を行った（Pharmacosmosなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、鉄欠乏性貧血（ヘモグロビン値≦11g/dL、血清フェリチン値≦100ng/mL）で、経口鉄剤が1ヵ月以上不耐または不応の患者であった。腎機能低下例は除外された。　被験者は、IIM（1,000mg、1回［Day0］）またはFCM（750mg、2回［Day0、7］）を静注投与する群に無作為に割り付けられた。Day0、1、7、8、14、21、35に、血清リン濃度とミネラル骨恒常性のバイオマーカーの評価が行われた。　主要エンドポイントは、ベースラインから35日までの期間における低リン血症（血清リン濃度＜2.0mg/dL）の発生とした。静注鉄剤の低リン血症の発生率はIIMがFCMに比べ低かった　2017年10月～2018年6月の期間に、米国の30施設で245例（試験A：123例［平均年齢45.1歳、女性95.9％］、試験B：122例［42.6歳、94.1％］）が登録された。試験A（治療完遂率 95.1％）では、IIM群に62例、FCM群には61例が、試験B（同93.4％）では両群に61例ずつが割り付けられた。　2つの静注鉄剤の試験を合わせた35日の時点での低リン血症の発生率は、IIM群がFCM群に比べ低かった。試験AではIIM群が7.9％、FCM群は75.0％（補正後発生率の群間差：－67.0％、95％信頼区間[CI]：－77.4～－51.5、p＜0.001）であり、試験Bではそれぞれ8.1％および73.7％（－65.8％、－76.6～－49.8、p＜0.001）であった。　静注鉄剤による血清リン濃度は、ベースライン以降のすべての測定日において、IIM群に比べFCM群で低値であった（p＜0.001）。尿中リン排泄分画は、試験期間を通じて、IIM群に比べFCM群で高く、Day14が最も高値であった（p＜0.001）。　生物学的活性を有するintact FGF23の平均値は、FCM群では46.2pg/mLから151.2pg/mLに上昇し、Day8（2回目の投与［Day7］の24時間後）に頂値（343.6pg/mL）に達した後に漸減したが、すべての測定日でIIM群よりも有意に高かった（p＜0.001）。また、C末端FGF23の濃度は、両群とも投与から24時間以内に低下したが、Day8～21には、FCM群がIIM群に比べ再上昇した（p＜0.001）。　活性型の1,25-ジヒドロキシビタミンDは、両群とも低下したが、FCM群のほうが低下の程度が大きく、試験期間を通じて一貫していた（p＜0.001）。また、非活性型の24,25-ジヒドロキシビタミンDは、Day7以降、IIM群よりもFCM群で有意に増加した（p＜0.001）。　静注鉄剤による有害事象の頻度は、IIM群よりもFCM群で高かった（試験A：7/63例［11.1％］vs.27/60例［45.0％］、試験B：14/62例［22.6％］vs.28/57例［49.1％］）。また、副甲状腺ホルモン上昇（IIM群3.2％ vs.FCM群5.1％）、頭痛（3.2％ vs.4.3％）、悪心（0.8％ vs.6.8％）の頻度が高かった。　著者は、「これらの知見の臨床的重要性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。

　ビタミンDまたはオメガ3脂肪酸が健常人の心血管イベントやがんの発症を抑制するか否かを検討した大規模無作為化試験VITALの結果はすでに報告されているが、残念ながらビタミンDおよびオメガ3脂肪酸の両者ともに心血管イベントもがんも抑制しなかった1,2）。本試験はこのVITALに組み込まれた糖尿病患者を対象としたsupplementary trial VITAL-DKDであり、主要評価項目は治療開始5年後のeGFRの低下である。　この試験の背景には動物実験でビタミンDの投与が（1）レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を抑制する、（2）腎臓での炎症および線維化を抑制する、（3）ポドサイトのアポトーシスを抑制する、（4）アルブミン尿および糸球体硬化の程度を軽減すること、ならびにオメガ3脂肪酸が抗炎症作用および抗血栓作用を有することがある。また多くの観察研究において血中25(OH)D3濃度低値、少ない魚摂取量、血中オメガ3脂肪酸濃度低値がアルブミン尿の程度およびeGFRの低下と相関することが報告されている。つまり動物実験と観察研究の結果からは、ビタミンDまたはオメガ3脂肪酸の投与による糖尿病性腎臓病の進展抑制の可能性が示唆されたことになる。　2×2要因デザインを用いてビタミンD3（2,000 IU/日）またはオメガ3脂肪酸（エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸：1g/日）が投与された。主要評価項目である5年後のeGFRの低下はビタミンD3投与群、オメガ3脂肪酸投与群および両者の投与群とプラセボ群との間に有意な差は認められなかった。また副次評価項目である臨床的腎アウトカム（eGFRの40％以上の低下、腎不全、死亡からなる複合アウトカム）ならびに尿アルブミンについてもプラセボ群との間に有意差を認めなかった。　ビタミンDならびにオメガ3脂肪酸をサプリメントとして服用している糖尿病患者は少なくないと思われる。本試験の結果から考えると、糖尿病患者がこれらのサプリメントを摂取しても糖尿病性腎臓病進展の予防効果は期待できないだろう。やはりサプリメントに頼らず、エビデンスに基づいた治療と健康的な食生活とを目指すのが賢明だろう。

第23回　意識しよう 免疫力を高めるビタミンDの食材一覧表医療者向けワンポイント解説ビタミンDは、紫外線（日光）を浴びることにより、皮膚で合成されるビタミンとしても有名です。しかし、皮膚合成だけでは不十分であるため、食事からの摂取が見直されつつあります。厚生労働省は、5年ごとに改定する「日本人の食事摂取基準」2020年版において、ビタミンDについても変更を加えています。ビタミンDの指標設定については、「骨折リスクを上昇させないビタミンDの必要量に基づき目安量を設定」とされ、2015年度に比べると18歳以上の男女ともに5.5μg/日から8.5μg/日に変更されています。ビタミンDの欠乏や不足におけるリスクは、くる病や骨軟化症のなどが有名ですが、ほかにも骨粗鬆症、感染症、自己免疫、炎症性疾患、心血管病変、がんなどが報告されています。また、ビタミンDは、自然免疫系を増強させ、獲得免疫系の制御をすると考えられ、風邪、インフルエンザ、肺炎など呼吸器感染症の予防が期待されています。また、ビタミンDの不足は糖尿病のリスクを高めるという報告もあります。しかし、糖尿病に関しては、「2型糖尿病の高リスク者に対して、ビタミンD補充をしても、リスクは低下しなかった」という報告＊もあり、糖尿病に対して、ビタミンDを摂取すれば良いという考え方ではなく、日常の体づくりに対しての摂取を考えていくべきかもしれません。ビタミンDを食事から摂取しようとする場合、食材は限られており、多く含まれるのは、「魚」「きのこ類」「たまご」です。100gあたりのビタミンD量を比較すると、乾燥きくらげが圧倒的に多く85.4μgです。しかし、実際に1度の食事で摂取できる量は3g程度であり、ビタミンDに換算すると約2.6μgです。そのほか、きのこ類では、舞茸に多く含まれ、大きなパック1個分（100g）で約4.9μgとなります。魚では、サケなどが摂りやすく33μg/100gであり、切り身1枚（80g）程度でも約26.4μgと目安量を簡単に摂取することが可能です。しらす干しは大さじ1杯（5g）で約3μgのビタミンDが摂取できます。魚やきのこは嗜好や食生活の環境によって摂取量が左右されるため、毎日意識をして摂取することがカギとなります。＊：Pittas AG, et al. N Engl J Med. 2019;381:520-530.

1 疾患概要■ 概念・定義ウエスト症候群（West syndrome:WS）は、頭部前屈する特徴的な発作のてんかん性スパズム（以下、スパズム）と発作間欠時脳波においてヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）を呈する乳児期のてんかん症候群である。難治性の発達性てんかん性脳症の1つで、1841年にWilliam James WestがLancet誌に自身の子どもの難治な発作と退行の経過について報告し、新たな治療の示唆を求めたことが疾患名の由来となっている。“Infantile spasms”、「点頭てんかん」などの呼称もあるが、それらの用語は発作型名と症候群名の両者で使用されることから混乱を招きやすいため、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy:ILAE）では診断名として「ウエスト症候群」、発作型名として「てんかん性スパズム」を用いている。なお、WSは2歳未満で群発するスパズムを発症し、ヒプスアリスミアを呈するものとされ、発作型としてのスパズムは、2歳以上でもWS以外でも認められ、それらの症例ではヒプスアリスミアを伴わないことも多い1）。■ 疫学発生頻度は出生10,000に対し3～5例、男児が60～70％を占める。■ 病因ILAEの2017年版分類において、病因は構造的、感染性、代謝性、素因性（遺伝子異常症）などに分類されており、WSの病因としてはどれもあり得る。具体的な基礎疾患としては、周産期低酸素性脳症などの周産期脳障害、先天性サイトメガロウイルス感染などの胎内感染症、結節性硬化症などの神経皮膚症候群、滑脳症、片側巨脳症、限局性皮質形成異常、厚脳回などの皮質形成異常、 ダウン症候群などの染色体異常症などと極めて多彩である。さらに近年の遺伝子研究の進歩により、ARX、STXBP1、SLC19A3、SPTAN1、CDKL5、KCNB1、GRIN2B、PLCB1、GABRA1などの遺伝子変異がWSの原因として明らかになっている。多様な原因遺伝子が判明する中、現時点ではその病態生理は解明されていない。■ 症状スパズムは四肢･体幹の短い筋収縮（0.5〜2秒）で、筋収縮の持続時間はミオクロニー発作より長く、強直発作よりも短い。頸部･体幹は前屈することが多く、四肢は伸展肢位、屈曲肢位ともみられる。数秒〜30秒程度の間隔で群発し、わが国ではシリーズ形成と表現される。重篤で難治のてんかん症候群であるにもかかわらず、乳児にみられる一瞬の運動症状で、軽微な動作のため看過されることがまれではない。発作の動画は、医学書など成書の添付資料の他、ウエスト症候群患者家族会のホームページでも一般向けに公開されている。■ 分類従来はILAEの1989年分類に基づき症候性、潜因性に2分されていた。明確な病因、脳の器質的疾患がある症例、または発症前から発達が遅滞し、既存の病因が推定される症例を症候性、それ以外は潜因性と分類され、症候性が70〜80％を占めるとされていた。 2017年に発表された新たな分類では、てんかん発作型、てんかん病型、てんかん症候群の3つのレベルの分類と、それとは異なる軸として、病因と合併症の軸で分類されている。WSはてんかん症候群の中の1つの症候群として位置付けられ、下位の分類項目は定められていない。なお、発作型は焦点性、全般性、起始不明と分類され、スパズムは3型いずれにも位置付けられている。てんかん病型としても焦点、全般、全般焦点合併、病型不明の4型に分類されており、合併発作型に応じてWSではいずれの病型分類にも属し得る。病因は先述のように、構造的、素因性、感染性、代謝性、免疫性、病因不明の6病因に分類され、WSでは構造的、素因性、感染性、代謝性病因が多い。■ 予後発作予後に関して、6～10歳時点において50～90％で何らかの発作が残存する。レノックス･ガストー症候群への移行は10～50％とされるが、近年は移行例が減少傾向にある。一般に極めて難治性であるが、まれに感染症などを契機に寛解する症例も存在する。発達予後も不良で、正常知能は10～20％に過ぎず、70～90％は中等度以上の知的障害･学習障害を呈する。また約30％に自閉症、約40％に運動障害を合併する。なお、発症後早期の治療介入が重要で、特に発症時まで正常発達の症例では早期の治療介入が長期的な発達予後を改善すると報告されている2-5）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査では脳波が最も重要である。発作間欠時の特徴的所見であるヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）は通常、200μVを越える高振幅（hyps-）で、多形性・多焦点性の徐波と棘波が無秩序・不規則（-arrhythmia）に混在し、同期性が欠如した混沌とした外観である。WSの診断は、ヒプスアリスミアとスパズムから比較的容易である。鑑別すべきてんかん発作では、ミオクロニー発作、強直発作があげられ、非てんかん性運動現象･症状としては、モロー反射･驚愕反応、ジタリネス、生理的ミオクローヌス、身震い発作、自慰、脳性麻痺児の不随意運動などである。これらは群発の有無、発達退行、不機嫌などの合併、脳波上のヒプスアリスミアの有無からも鑑別可能であるが、確実な鑑別には発作時脳波が必要である。病因診断、および合併症診断として、身体所見、頭部画像検査、血液･尿･髄液の一般検査･生化学検査、感染･免疫検査、染色体検査、発達検査などを実施する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）WSに対して最も有効性が確立している治療法はACTH療法2,3）であるが、具体的な治療法（投与量、投与期間）は確立していない1,5）。ついで有効性が示されているのは、ビガバトリン（VGB）〔商品名：サブリル〕で、特に結節性硬化症に伴う症例では際立った有効性が報告されている2,3）。海外では、ACTH製剤が高額なため経口プレドニゾロン（PSL）大量療法が行われる事も多く、ACTH療法に次ぐ有効性が報告されている2,3）。その他、ビタミンB6大量療法、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、ニトラゼパム、ケトン食療法、免疫グロブリン療法、TRH療法などの有効例も報告されているが、いずれもACTH療法に比し有効率は低い。そのため、通常はACTH療法、VGB導入までの検査･準備期間、もしくはACTH療法、VGB導入後の治療選択肢となる。旧分類による潜因性病因の症例では、早期のACTH療法が発達予後を改善する可能性が高いことが示され 2-5）、発症後早期に有効性が高い治療法を順次導入する事が望まれている。長期的な知的予後では、ACTH療法がVGBに比し優位とされている。そのため、副作用の観点からACTH療法を控えるべき合併症の状況がなければ、原則的にはACTH療法の早期導入が望ましいだろう1）。ACTH療法を控えるべき合併症の状況としては、心臓腫瘍合併例の結節性硬化症、先天性感染症、直前にBCG、水痘、麻疹、風疹、ロタウイルスなどの生ワクチン接種症例、重度の重複障害児などがあげられ、これらの症例ではVGB先行導入を考慮すべきであろう1）。ACTH療法、VGBによる初期治療が無効の場合、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、そしてケトン食療法などを合併症と副作用を勘案し、順次試みていく。焦点性スパズムを呈する症例、限局性皮質形成異常、片側巨脳症などの片側･限局性脳病変の構造的病因症例では、焦点局在の確認を進め、早期に焦点切除、機能的半球離断術、脳梁離断術等を含めてんかん外科治療の適応を検討する。4 今後の展望WSに特化した治療ではないが、難治てんかんに関しては、世界的にはいくつかの治験が進んでいる。1つはもともと食欲抑制剤として使用され、その後に心臓弁膜症、肺高血圧症などの重大な副作用により使用が制限されたfenfluramineで、もう1つはcannabinoidの1つであるcannabidiolである。海外の使用経験からは、難治てんかんの代表であるドラベ症候群、そしてWSからの移行例が多いレノックス･ガストー症候群に対して高い有効性が報告されている。今後、治療選択肢増加の観点からもわが国における治験の進展と承認に期待したい。5 主たる診療科小児科（小児神経専門医、日本てんかん学会専門医在籍が望ましい）、小児神経科、小児専門病院の神経（内）科※ 医療機関によって診療科目の呼称は異なります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　点頭てんかん（ウエスト（West）症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ウエスト症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）稀少てんかん症候群登録システム　RES-R（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本小児神経学会（専門医検索）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本てんかん学会ホームページ（専門医名簿）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウエスト症候群 患者家族会（患者とその家族および支援者の会）1）浜野晋一郎. 小児神経学の進歩. 2018;47:2-16.2）Wilmshurst JM, et al. Epilepsia. 2015;56:1185-1197.3）Go CY, et al. Neurology. 2012;78:1974-1980.4）Hamano S, et al. J Pediatr. 2007;150:295-299.5）伊藤正利ほか. てんかん研究. 2006;24:68-73.公開履歴初回2020年02月10日

　脳卒中リスクを有する心房細動患者において、ビタミンK拮抗薬（VKA）治療開始後1ヵ月のPT-INR連続測定値を使用したAIによる新予後予測モデルが、至適範囲内時間（TTR）による予測と比較して高い精度を有する可能性が示唆された。東海大学の後藤 信哉氏らが、GARFIELD-AFレジストリのデータにより検討した。Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　GARFIELD-AFレジストリは、脳卒中リスクのある心房細動患者における抗血栓療法のアウトカムを検討する、最大規模の国際的な多施設共同前向き観察研究。今回、研究者らは同レジストリのデータにおける、登録後30日以内のPT-INRの連続測定値を用いて、31日目から1年までの臨床転帰を予測するための新たなAIモデルを開発した。従来の多くの臨床リスク層別化モデルは、連続測定ではなく単一時点での測定に基づいているが、AIは多次元データセットから1次元の結果を予測することができる。このモデルは、長・短期記憶と1次元の畳み込み層を含む多層ニューラルネットワークで構築されている。　本解析では、VKAで治療され、処方が確認されてから最初の30日間に少なくとも3回PT-INRの測定が行われた、AFと新たに診断された患者が対象。アウトカムとして、31～365日の間に発生した大出血、脳卒中/全身性塞栓症（SE）、全死因死亡が用いられた。　主な結果は以下の通り。・ニューラルネットワークは、治療開始後0〜30日以内のPT-INR測定値によりトレーニングされ、解析コホート（3,185例）で31〜365日にわたって臨床アウトカムが得られた。・AIモデルの精度は、検証コホートで評価された（1,523例）。・大出血、脳卒中/SE、および全死因を予測するためのAIモデルのC統計量は、それぞれ0.75、0.70、および0.61であった。TTRでは、有意な差がみられなかった。

　中年期の健康的な生活様式の順守は、主要慢性疾患（がん、心血管疾患、2型糖尿病）のない平均余命を延長することが、米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のYanping Li氏らによる検討の結果、示された。これまで、修正可能な生活様式因子（喫煙、身体活動、アルコール摂取、体重、食事の質）が、平均余命および慢性疾患発症の両者に影響することは知られていた。しかし、複数の生活様式因子の組み合わせと、主要な疾患（糖尿病、心血管疾患、がんなど）のない平均余命との関わりについて、包括的に検討した研究はほとんどなかったという。BMJ誌2020年1月8日号掲載の報告。5個の様式の組み合わせと主要慢性疾患のない平均余命の関連を調査　研究グループは、米国で行われた前向きコホート研究「Nurses' Health Study」（1980～2014年、女性7万3,196人）と「Health Professionals Follow-Up Study」（1986～2014年、男性3万8,366人）の参加者データを分析し、健康的な生活様式が主要な慢性疾患のない平均余命とどのように関連するかを調べた。　「非喫煙」「BMI 18.5～24.9」「中強度～高強度（30分/日以上）の身体活動」「適度なアルコール摂取（女性5～15g/日、男性5～30g/日）」「食事の質のスコア（Alternate Healthy Eating Index：AHEI）が高い（各コホートで上位40％に属する）」の5個を「低リスク生活様式因子」と定め、その実践数別（0、1、2、3、4/5個）に、糖尿病、心血管疾患、がんのない平均余命年を算出して評価した。低リスク生活様式が多いほど平均余命は延長　女性227万411人年、男性93万201人年のフォローアップ中に、3万4,383人（女性2万1,344人、男性1万3,039人）の死亡が記録された。　低リスク生活様式因子の実践数が多い被験者は、マルチビタミンサプリメントおよびアスピリンの服用者が多い傾向がみられた。　50歳時点での総平均余命（慢性疾患の有無を問わず集計）は、低リスク生活様式因子が多いほど長く、女性は31.7年（0個）～41.1年（4/5個）、男性は31.3年（0個）～39.4年（4/5個）にわたっていた。　50歳時点での糖尿病、心血管疾患、がんのない平均余命は、女性においては低リスク生活様式因子の実践が0個の場合は23.7年（95％信頼区間[CI]：22.6～24.7）であったが、4/5個実践の場合は34.4年（33.1～35.5）であった。男性においては、実践が0個の場合は23.5年（22.3～24.7）であったが、4/5個実践の場合は31.1年（29.5～32.5）であった。　50歳時の総平均余命に対する慢性疾患のない平均余命の割合は、重度の現行男性喫煙者（紙巻きタバコ15本/日以上）や、肥満（BMI 30以上）の男性および女性で最も低く、いずれも75％以下であった。

　米国では現在、電子タバコまたはベイピング製品の使用に関連する肺障害（electronic-cigarette, or vaping, product use-associated lung injury：EVALI）が、全国規模で流行している。同国疾病予防管理センター（CDC）のBenjamin C. Blount氏らLung Injury Response Laboratory Working Groupは、EVALIの原因物質について調査し、酢酸ビタミンEが関連している可能性が高いと報告した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年12月20日号に掲載された。2019年12月12日現在、米国の50州とワシントンD.C.、バージン諸島、プエルトリコで、2,400人以上のEVALI罹患者が確認されている。すでに25州とワシントンD.C.で52人が死亡し、罹患者の78％が35歳未満だという。症状は、呼吸器（95％）、全身（85％）、消化器（77％）が多く、数日から数週間をかけて緩徐に進行すると報告されているが、その原因物質は同定されていない。電子タバコ関連の肺障害患者51人と健常者99人で高優先度の毒性物質を評価　研究グループは、電子タバコ関連の肺障害に関連する毒性物質を同定する目的で、EVALI患者と健常者の気管支肺胞洗浄（BAL）液を調べた（米国国立がん研究所［NCI］などの助成による）。　対象は、米国16州のEVALI患者51人と、2015年に開始され、現在も進行中の喫煙関連研究の参加者のうち、電子タバコまたはベイピング製品のみの使用者や、タバコを専用する喫煙者、これらの非使用者を含む健常者99人であった。　参加者から採取したBAL液を用い、同位体希釈質量分析法で優先度の高い毒性物質（酢酸ビタミンE、植物油、中鎖脂肪酸トリグリセライド油、ココナッツ油、石油蒸留物、希釈テルペン）の測定を行った。電子タバコ関連の肺障害患者の酢酸ビタミンE検出率：患者94％ vs.健常者0％　2019年8月～12月の期間に、米国16州の電子タバコ関連の肺障害患者51人からBAL液が採取された。年齢中央値は23歳で、男性が69％を占めた。77％がテトラヒドロカンナビノール（THC）含有製品を、67％がニコチン含有製品を、51％はこれら双方を使用していた。51人のうち、25人はEVALI確定例、26人は疑い例であった。　健常者集団（99人）のBAL液は2016～19年に採取された。電子タバコ使用者は18人（年齢中央値27歳、男性67％）、喫煙者は29人（26歳、76％）、非使用者は52人（25歳、37％）であった。この集団のBAL液からは、6種の優先度の高い毒性物質は検出されなかった。　一方、電子タバコ関連の肺障害患者のBAL液からは、51人中48人（94％）で酢酸ビタミンEが検出された。1人からは、酢酸ビタミンEに加えココナッツ油が検出され、酢酸ビタミンEもTHCも検出されなかった1人からはリモネン（希釈テルペン）が検出された。これ以外の患者からは、酢酸ビタミンE以外の優先度の高い毒性物質は検出されなかった。　検査データがあり、製品の使用が報告されているEVALI患者50人中47人（94％）では、BAL液からTHCまたはその代謝産物が検出され、EVALI発症前90日以内でのベイピング用THC製品の使用が報告されていた。また、ニコチンまたはその代謝産物は、47人中30人（64％）のBAL液から検出された。　著者は、「酢酸ビタミンEが単独で、EVALI患者にみられる肺障害の直接的な原因となりうるかは、動物実験によって明らかとなる可能性がある」としている。

第30回　肺がん患者の血栓症の実態を探る大規模前向き試験「Rising-VTE」がん患者では静脈血栓塞栓症（VTE）リスクが高い。がん患者の生命予後の改善に伴い、VTE発症も増加している。しかし、いまだに日本人がん患者におけるVTEの大規模研究はない。そのような中、肺がん患者を対象にした、日本初の大規模前向き観察試験「Rising-VTE」試験が進行中である。試験責任者である島根大学の津端 由佳里氏に試験の背景と狙いを聞いた。「この患者さんが出血で亡くなったら…」データがない日本人がん患者のVTEこの試験を行おうと考えられたきっかけは何ですか。国立がん研究センターでの研修時、両側下肢のVTEの患者さんを診たことがきっかけです。当時、指導医と相談して、その患者さんにワルファリン療法を開始しました。ところが、カンファレンスで「もしこの患者さんが出血で亡くなったらどうするの？」と、当時の上司に指摘されました。がん患者のVTEのデータは海外の研究しかなかったのです。その後、島根大学に戻ると、肺がん患者さんの生命予後の延びに伴ってVTEの患者さんも多くなっていると実感しました。「こういう治療をするなら、津端先生自身が日本人のデータを出さなければいけない」。研修当時の上司の言葉が、ずっと心に残っていました。がん患者さんにVTEが多いのはなぜですか。また、VTEの合併はどの程度ですか。がん患者さんのVTEリスクが高いのは、がん細胞が凝固促進因子を積極的に作り出して凝固傾向を招いているからです。KhoranaのVTEリスクスコア*を用いた海外の報告では、入院がん患者の20％にVTEが存在するとあります。*Khorana VTEリスクスコア：がんの部位、血小板数、ヘモグロビン値、赤血球造血刺激因子製剤の使用、白血球数、BMIをリスク因子とし、合計点からVTE発症を予測するスコアDOACの登場で臨床試験実現この試験ではDOAC（direct oral anticoagulant：直接作用型経口抗凝固薬）をお使いですが、試験の実現に至った経緯との関係はありますか。まず、ワルファリンでの臨床試験を考えましたが、抗がん剤とワルファリンは相性が良くありません。ワルファリンの代謝はCYPに影響されるため、抗がん剤との併用が問題になることが多くあります。さらに、ワルファリンの効果はビタミンなど食事の内容に影響されます。化学療法を受けている患者さんは摂食に障害が出ることも多く、ワルファリンがコントロールしにくいのです。また、がん患者さんは出血リスクも高いため、出血傾向の問題になりえます。このようなことから、ワルファリンで研究するのは難しいと思っていました。そのような中、DOACが下肢VTEに承認されました。DOACであれば、出血リスクも少なく、食事の影響も受けにくいので、がん患者さんのVTE試験ができると思いました。そこで、医師主導で臨床試験をやりたいのでご支援いただけないかと、第一三共株式会社に相談しました。ちょうど同社にも、がん患者さんのデータに対するニーズがあり、ご了承いただき、医師主導臨床試験が実現しました。試験の概要について教えてください。Rising-VTEは多施設前向き観察試験です。国内の35施設から根治的な治療を行わない肺がん患者さんを登録し、診断時にVTE合併の有無を確認します。VTE合併のある患者さんには、エドキサバン（商品名：リクシアナ）の投与を行い、VTEの再発状況と治療の安全性を観察します。VTE合併のない患者さんには通常の治療を行い、2年間観察し、症候性および無症候性のVTEの発症を観察します。“医師の知りたい”に応える試験この試験で注目すべきことは何ですか？日本では、がん患者の血栓塞栓症の大規模な研究はまったくありませんでした。前向きの観察研究として、そして4期の肺がんを対象としたものとしては、初めてかつ最大規模であると考えています。医師主導臨床試験ですので、医師が知りたいと思うことをClinical Questionとして取り上げています。メーカーが考えたプロモーションのための試験ではなく、医師が知りたいと思ったことを提案し、それに関して企業からサポートを受けた試験ですので、日常診療に即した結果を大いに期待していただけると思います。「医師が知りたいと思うこと」とは、どのようなことですか。VTEの診療は、基本的にはASCO（米国臨床腫瘍学会）のガイドラインに準じて行います。この試験により、欧米人との発症の差や日本人としてのリスクをみることができます。また、がんの臨床経過とVTE発症の関係がみられると思います。がん細胞が血栓塞栓因子を出しているため、がんが良くなると血栓塞栓も良くなり、がんが悪くなると血栓塞栓も悪くなります。がんの臨床経過とVTE発症の関係をみることで、VTE治療の開始時期、中断と再開のタイミングなども検討できます。そして、4期の肺がんに特化することで、臨床に有益な細かな情報が得られます。肺がんでは、分子標的治療薬、免疫CP阻害薬、細胞障害性抗がん剤という3種の薬剤を使います。また、遺伝子変異検査を行っています。どの薬剤でどれくらい血栓塞栓が出るか、どの遺伝子変異でどれくらい血栓塞栓が出るか、そのほか、組織型などの患者背景によるリスクが明らかになってくると思います。試験のスケジュールはどのようなものですか。2016年6月から登録を開始し、2018年8月に登録は完了しました。登録症例数は1,000例を目標としましたが、最終的には1,021例の登録を頂きました。経過観察期間である2020年8月まで、VTEがどれだけ発症したか、最初にVTEがあった人の結果はどうだったかを調査します。最終結果は2021年になる予定です。最後に読者の方にメッセージをお願いします。がんとVTEは昔から非常に注目されていましたが、腫瘍を治療する医師と循環器内科医師の連携の機運も高まる中、最近はさらに注目を浴びています。当試験のベースラインのデータでも、肺がん診断時に6.4％の患者さんがVTEを合併し、そのうち80％の方が無症候性でした。目の前の患者さんにもVTE合併の可能性があることを念頭に置いて、積極的なVTEスクリーニングを心掛けていただければと思います。Rising-VTE試験世界肺癌学会（WCLC2019）での発表はこちら

　オメガ3脂肪酸には植物由来と海洋由来があるが、本稿は海洋由来オメガ3脂肪酸の話題。米国・ハーバード公衆衛生大学院のMingyang Song氏らは、「Vitamin D and Omega-3 Trial：VITAL試験」で事前に設定された補助的研究において、海洋由来オメガ3脂肪酸（1日1g）の摂取は大腸がん前がん病変リスクの減少と関連しないことを明らかにした。ただし副次解析で、ベースラインのオメガ3濃度が低い参加者やアフリカ系米国人に関しては有益性を示す結果がみられ、筆者は、これらの対象についてはサプリメントの有益性についてさらなる調査が必要であると述べている。JAMA Oncology誌オンライン版2019年11月21日号掲載の報告。　研究グループは2011年11月～2014年3月に、がんおよび心血管疾患の既往がない米国の一般集団2万5,871例（うちアフリカ系米国人5,106例）を登録し、海洋由来オメガ3脂肪酸1g/日（エイコサペンタエン酸［EPA］460mgとドコサヘキサエン酸［DHA］380mgを含む）およびビタミンD3（2,000 IU/日）を投与する群と、プラセボ群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、大腸の通常型腺腫（管状腺腫、管状絨毛腺腫、絨毛性腺腫および高度異形成腺腫など）または鋸歯状病変（serrated polyp：SP）（過形成性ポリープ、鋸歯状腺腫およびsessile serrated polypなど）のリスクとした。追跡調査のアンケートでポリープの診断を受けたと報告した参加者（ポリープサブグループ）については、内視鏡および病理学的記録にて診断を確認。ロジスティック回帰分析を用い、年齢、性別、ビタミンD3治療群および内視鏡検査の使用について補正後、オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出して評価した。　主な結果は以下のとおり。・投与群とプラセボ群で患者背景は類似していた。女性50.6％、50.5％、黒人19.7％、19.8％、平均年齢は67.2歳、67.1歳。・介入は予定どおり2017年12月31日に終了。追跡期間中央値5.3年において、通常型腺腫が投与群294例、対照群301例（多変量OR：0.98、95％CI：0.83～1.15）、鋸歯状病変がそれぞれ174例、167例（OR：1.05、95％CI：0.84～1.29）が記録された。・ポリープサブグループにおいて、大きさ、位置、多発性または組織型で関連はなかった。・副次解析において、ベースラインの血漿中オメガ3指数が低い参加者で、海洋由来オメガ3脂肪酸の投与が通常型腺腫のリスク低下と関連していた（OR：0.76、95％CI：0.57～1.02、オメガ3指数による相互作用のp＝0.03）。・サプリメントによる有益性は、アフリカ系米国人集団で示されたが（OR：0.59、95％CI：0.35～1.00）、他の人種/民族集団ではみられなかった（相互作用のp＝0.11）。

　「人間、左前下行枝さえ保たれていれば何とかなる」とはいうものの、冠動脈バイパス手術の中・長期的便益は、ひとえに開存グラフトによってもたらされるのであり、グラフトの開存維持はまさに死活問題。その重要因子の1つは内服薬で、何をどのくらい処方すべきか、いろいろと考案されてきた。古くはアスピリン、ビタミンK拮抗薬と、それらの併用に始まり、近年ではチエノピリジン系（クロピドグレル、チカグレロル）やOACの中でもリバーロキサバンの、単剤ないし併用といったところである。　大伏在静脈グラフト（SVG）の開存性と内服薬に関するメタ解析である本論文は、3,266の候補論文を1979年から2018年の間に発表されたランダム化試験21本に絞り込み、1次アウトカムをSVG閉塞と出血イベント、2次アウトカムを全死因死亡と遠隔期心筋梗塞と定義して解析している。対象患者数は4,803例で、年齢は44～83歳、男性が83％、待期手術が83％、SVG本数は1患者当たり1.14～3.60本であった。　40年もの期間から容易に想像できるように、プロトコル、つまり処方薬剤・投与量・コンビネーション・投与期間はまったくバラバラだし、placebo対照の研究もあれば投与薬剤間の比較研究もある。この恐ろしく不統一なプロトコルを、薬剤とそのコンビネーションのみに基づいて群分けし、群間比較をしているのだが、絞りに絞った21論文とはいいながら、とくに2次アウトカムは書かれていない論文も多く、さらにたとえば流量が乏しかったのでDAPTに変更したが、群分けは当初のplacebo群のまま、といったintention to treat法に伴うbiasなどが目立ち、科学的公正性が高いのはわずか5論文とのことである。そのため、結果の信頼性はmoderate・low・very lowに3区分（highがない！）され、図表を見ると緑・黄色・赤に塗り分けられてキレイといえばキレイだが、めまいがするほど複雑である。読む側でさえそう感じるのだから、書いた側の苦労がしのばれる。　結論は、SVG閉塞に関しては、対placeboで、クロピドグレル単剤を除くすべての薬剤（単剤・併用）で有意に良好、アスピリン単剤に比し、アスピリン＋クロピドグレル、アスピリン＋チカグレロルの併用が有意に良好で、その他の出血イベント、全死亡、遠隔期心筋梗塞は有意差がなかった。著者らはこの知見を本メタ解析の収穫として強調している。その他、SVG閉塞に関して、アスピリンへのリバーロキサバンの併用は、クロピドグレル、チカグレロルを併用した症例に有意に劣るという結果が出ているが、あまり詳述されていない。この薬剤については他の疾患や治療でも多様な結果が出ているようで、なかなか難しい。なお、古い論文も多く、スタチンをはじめ血液凝固関係以外の薬剤は検討対象外となっている。　読者として注意を要すると思われるのは、SVG閉塞の評価時期がとても早く、全4,800例のうち、3ヵ月以内の評価が600例もおり、平均観察期間が1年を超えているのは1論文216例のみであること、薬剤投与期間が観察期間未満で、やはりとても短いことである。とくに1ヵ月や50日後のSVG評価が250例もいて、これでは薬剤の効果をみているのか、吻合の質をみているのか、はたまた「術後管理は手術を救えるのか」をみているのか、かなり疑問である。ところが、これら観察期間の短い論文の多くが、著者らが収穫と強調するチエノピリジン併用に関する論文なので、どうも釈然としない。いずれにせよ、もっと長期の観察でないと、薬剤の効果をみたことになりにくいと考える。　もう1つは単剤でも併用でも、どの薬剤も対placeboで出血を有意に増やさない、という結論である。実はオッズ比2.53～5.74ながら95％信頼区間が恐ろしく広く、有意差なしということだが、理論的に大いに疑問である。ちなみにこれらのデータの信頼度はvery lowだそうで、図表は真っ赤っ赤。対placeboの疑義はともかく、アスピリンに上述の諸薬剤を併用しても、アスピリン単剤に比して出血イベントはさして増えていないようだが、何せ観察期間が短い論文ばかり。安全と鵜呑みにするのは危険である。　引き続き、あまり術後管理頼みにならない手術を心掛けて参りましょう。

第21回　コンビニで価格を抑えながら野菜を増やすコツ医療者向けワンポイント解説血糖値を考える上でも、健康的な食生活を考える上でも野菜の摂取は重要です。厚生労働省が策定した、「21世紀における国民健康づくり運動（健康日本21）」の栄養・食生活では、成人の野菜の摂取について「平均350g以上を目標とする」と定めています。野菜を摂取することは、1）血糖値の上昇を緩やかにする、2）ボリュームを増し満足度を高める、3）噛む回数を増やす、4）ビタミンやミネラル、食物繊維の摂取を増やす、5）水分摂取量を増やすなど、さまざまな働きとメリットがあります。野菜を食事の最初に食べる「ベジファースト」も、食事療法ではお薦めしたい方法です。しかし、野菜は「調理が必要」「外食では価格が高め」「よく行くお店にあまりメニューがない」とハードルが高いと感じる方も多く、摂取量を増やすことに対し難易度が高い面があります。そこで今回は、コンビニで価格を抑えながら手軽に野菜を増やすコツについて解説をします。野菜摂取を増やす習慣を身に付けましょう。●カップスープにはトマトジュース（無塩）手軽な野菜としてトマトジュース（無塩）があります。コンビニやスーパーで手軽に購入でき、間食などの飲料として利用することも良いでしょう。トマトジュースが少し苦手という方は、食事への応用がお薦めです。カップスープやカップ麺などを食べる際、湯ではなくレンジで温めたトマトジュースを加えます。とろみや風味が増しておいしく、食べ応えのあるスープ、汁物が出来上がります。また、栄養バランスも単体のカップ麺などに比べ、整えることができます。そのほか、トマトジュースをヨーグルトや甘酒（それぞれ1：1がおすすめ）と組み合わせることでトマトの酸味が抑えられ風味豊かなドリンクになります。●冷凍野菜をうまく活用最近のコンビニでは冷凍野菜が充実しています。とくに多いのはブロッコリーやオクラ、ほうれん草などの緑黄色野菜です。コンビニのサラダや袋入りカット野菜では緑黄色野菜が比較的少ないため、冷凍野菜で緑黄色野菜をとることは有効な方法です。コンビニのメニューはしっかりと味が付いているものが多いため、冷凍野菜はそのまま合わせるだけで味のバランスを整えることができます。たとえば、購入してきたパスタや麺に冷凍野菜をのせ、そのままレンジで温めれば、野菜たっぷりパスタ・麺に変えることができます。そのまま混ぜれば味わいも十分楽しむことができ、サラダを買ってドレッシングをかけるよりも減塩につなげることができます。●おつまみ系を組み合わせる。コンビニの野菜は、「サラダを買う」ことをつい考えがちですが、お惣菜にも目を向けてみることが大切です。パック惣菜のほか、1食分に小分けにされた惣菜などもありバリエーションが豊富です。惣菜の野菜を組み合わせ、主食をパック入り米飯にしてみることもお薦めです。パック入り米飯は、雑穀入り、玄米入りなどバリエーションが豊富に揃っており、ここでも食物繊維をプラスすることができます。上記以外にも、袋入りカット野菜を利用する方法もあります。安価で、カットされた野菜が入っているため、そのままサラダとして食べられるほか、レンジで加熱して（温める際は袋を少し開けておく）野菜をしんなりさせてから、カップスープや麺類などに加えるのも一つの方法です。なかなか「野菜を増やすことができない」「食べる機会がない」「調理が面倒」という方には、こうした方法で野菜を食べる機会を作ってみてもらうことはいかがでしょうか？

　2型糖尿病患者において、ビタミンD3あるいはオメガ3脂肪酸の補給は、プラセボと比較し、5年時の推定糸球体濾過量（eGFR）のベースラインからの変化に有意差は認められないことが示された。米国・ワシントン大学のIan H. de Boer氏らが、「Vitamin D and Omega-3 Trial：VITAL試験」の補助的研究として実施した2×2要因デザイン無作為化臨床試験の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「腎機能維持のためのビタミンDまたはオメガ3脂肪酸サプリメントの使用は支持されないことが示された」と述べている。慢性腎臓病（CKD）は2型糖尿病でよくみられる合併症で、末期腎不全につながり心血管高リスクと関連があるが、2型糖尿病でCKDを予防できる治療はほとんどないとされている。JAMA誌オンライン版2019年11月19日号掲載の報告。約1,300例で、ビタミンD3とオメガ3脂肪酸の有効性をeGFRの変化で評価　研究グループは、2011年11月～2014年3月の期間に全米50州から募集した2型糖尿病患者1,312例を、ビタミンD3（2,000 IU/日）＋オメガ3脂肪酸（エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸：1g/日）群370例、ビタミンD3（＋プラセボ）群333例、オメガ3脂肪酸（＋プラセボ）群289例、プラセボ群320例のいずれかに無作為に割り付け、5年間毎日投与した。　主要評価項目は、血清クレアチニンとシスタチンCから算出したeGFRのベースラインから5年時までの変化とした。5年後のeGFR変化量、プラセボと有意差なし　無作為化された1,312例（平均年齢67.6歳、女性46％）のうち、934例（71％）が試験を完遂した。ベースラインのeGFRは85.8（SD 22.1）mL/分/1.73m2であった。　5年時におけるeGFRのベースラインからの平均変化は、ビタミンD3群で－12.3mL/分/1.73m2（95％信頼区間[CI]：－13.4～－11.2）、対するプラセボ群で－13.1mL/分/1.73m2（95％CI：－14.2～－11.9）（群間差：0.9mL/分/1.73m2、95％CI：－0.7～2.5）であった。同様に、オメガ3脂肪酸群で－12.2mL/分/1.73m2（95％CI：－13.3～－11.1）、プラセボ群で－13.1mL/分/1.73m2（95％CI：－14.2～－12.0）（群間差：0.9mL/分/1.73m2、95％CI：－0.7～2.6）であり、2つの介入に有意な相互作用は確認されなかった。　有害事象は、腎結石が58例（ビタミンD3群32例、プラセボ群26例）、消化管出血が45例（オメガ3脂肪酸群28例、プラセボ群17例）発生した。

1 疾患概要■ 概念・定義脊髄小脳変性症は、大きく遺伝性のものと非遺伝性のものに分けられる。非遺伝性のものの半分以上は多系統萎縮症であり、多系統萎縮症では小脳症状に加えてパーキンソン症状（体の固さなど）や自律神経症状（立ちくらみ、排尿障害など）を伴う特徴がある。また、脊髄小脳変性症のうち、遺伝性のものは約3分の1を占め、その中のほとんどは常染色体優性（顕性）遺伝性の病気であり、その多くはSCA1、SCA2などのSCA（脊髄小脳失調症）という記号に番号をつけた名前で表される。SCA3型は、別名「Machado-Joseph病（MJD）」と呼ばれ、頻度も高い。常染色体性劣性（潜性）遺伝形式の脊髄小脳変性症は、頻度的には1.8％とまれであるにもかかわらず、数多くの病型がある。近年、それらの原因遺伝子の同定や病態の解明も進んできており、疾患への理解が深まってきている。多系統萎縮症は一般的に重い病状を呈し、進行がはっきりとわかるが、遺伝性の中には進行がきわめてゆっくりのものも多く、ひとまとめに疾患の重症度を論じることは困難である。一方で、脊髄小脳変性症には痙性対麻痺（主に遺伝性のもの）も含まれる。痙性対麻痺は、錐体路がさまざまな原因で変性し、強い下肢の突っ張りにより、下肢の運動障害を呈する疾患の総称で、家族性のものはSPG（spastic paraplegia）と名付けられ、わが国では遺伝性ではSPG4が最も多いことがわかっている。本症も小脳失調症と同様に、最終的には原因別に100種類以上に分けられると推定されている。細かな病型分類はNeuromuscular Disease CenterのWebサイトにて確認ができる。■ 症状小脳失調は、脊髄小脳変性症の基本的な特徴で、最も出やすい症状は歩行失調、バランス障害で、初期には片足立ち、継ぎ足での歩行が困難になる。Wide based gaitとよばれる足を開いて歩行するような歩行もみられやすい。そのほか、眼球運動のスムーズさが損なわれ、注視方向性の眼振、構音障害、上肢の巧緻運動の低下なども見られる。純粋に小脳失調であれば筋力の低下は見られないが、最も多い多系統萎縮症では、筋力低下が認められる。これは、錐体路および錐体外路障害の影響と考えられる。痙性対麻痺は、両側の錐体路障害により下肢に強い痙性を認め、下肢が突っ張った状態となり、足の曲げにくさから足が運びにくくなり、はさみ歩行と呼ばれる足の外側を擦るような歩行を呈する。進行すると筋力低下を伴い、杖での歩行、車いすになる場合もある。脊髄が炎症や腫瘍などにより傷害される疾患では、排尿障害や便秘などの自律神経症状を合併することが多いが、本症では合併が無いことが多い。以下、本稿では次に小脳失調症を中心に記載する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 鑑別診断小脳失調症については、治療可能なものを調べる必要がある。治療可能なものとして、橋本脳症が多く混ざっていることがわかってきており、甲状腺機能が正常かどうかにかかわらず、抗TPO抗体、抗TG抗体陽性例の測定が必要である。陽性時には、診断的治療としてステロイドパルス療法などの免疫療法の反応性を確認する必要がある。ステロイド治療に反応すれば橋本脳症とするのが妥当であろう。その他にもグルテン失調症などの免疫治療に反応する小脳失調症も存在する。また、抗GAD抗体陽性の小脳失調症も知られており、測定する価値はある。悪性腫瘍に伴うものも想定されるが、実際に悪性腫瘍の関連で起こることはまれで、腫瘍が見つからないことが多い。亜急性の経過で重篤なもの、オプソクローヌスやミオクローヌスを伴う場合には、腫瘍関連の自己抗体が関連していると推定され、悪性腫瘍の合併率は格段に上がる。男性では肺がん、精巣腫瘍、悪性リンパ腫、女性では乳がん、子宮がん、卵巣がんなどの探索が必要である。ミトコンドリア病（脳筋症）の場合も多々あり、小脳失調に加えて筋障害による筋力低下や糖尿病の合併などミトコンドリア病らしさがあれば、血清、髄液の乳酸、ピルビン酸値測定、MRS（MRスペクトロスコピー）、筋生検、遺伝子検査などを行うことで診断が可能である。劣性遺伝性の疾患の中に、ビタミンE単独欠乏性運動失調症（ataxia with vitamin E deficiency : AVED）という病気があり、本症は、わが国でも見られる治療可能な小脳変性症として重要である。本症は、ビタミンE転送蛋白（α-tocopherol transfer protein）という遺伝子の異常で引き起こされ、ビタミンEの補充により改善が見られる。一方、アルコール多飲が見られる場合には、中止により改善が確認できる場合も多い。フェニトインなど薬剤の確認も必要である。おおよそ小脳失調症の3分の1は多系統萎縮症である。まれに家族例が報告されているが孤発例がほとんどである。通常40代以降に、小脳失調で発症することが多く、初発時にもMRIで小脳萎縮や脳血流シンチグラフィー（IMP-SPECT）で小脳の血流低下を認める。進行とともに自律神経症状の合併、頭部MRIで橋、延髄上部にT2強調画像でhot cross bun signと呼ばれる十字の高信号や橋の萎縮像が見られる。SCAの中ではSCA2に類似の所見が見られることがあるが、この所見があれば、通常多系統萎縮症と診断できる。さらに、小脳失調症の3分の1は遺伝性のものであるため、遺伝子診断なしで小脳失調症の鑑別を行うことは難しい。遺伝性小脳失調症の95％以上は常染色体性優性遺伝形式で、その80％以上は遺伝子診断が可能である。疾患遺伝子頻度には地域差が大きいが、わが国で比較的多く見られるものは、SCA1、 SCA2、 SCA3（MJD）、SCA6、 SCA31であり、トリプレットリピートの延長などの検査で、それぞれの疾患の遺伝子診断が可能である。常染色体劣性遺伝性の小脳失調症は、小脳失調だけではなく、他の症状を合併している病型がほとんどである。その中には、末梢神経障害（ニューロパチー）、知的機能障害、てんかん、筋障害、視力障害、網膜異常、眼球運動障害、不随意運動、皮膚異常などさまざまな症候があり、小脳失調以上に身体的影響が大きい症候も存在する。この中でも先天性や乳幼児期の発症の疾患の多くは、知能障害を伴うことが多く、重度の障害を持つことが多い。小脳失調が主体に出て日常生活に支障が出る疾患として、アプラタキシン欠損症（EAOH/AOA1）、 セナタキシン欠損症（SCAR1/AOA2）、ビタミンE単独欠乏性運動失調症（AVED）、シャルルヴォア・サグネ型痙性失調症（ARSACS）、軸索型末梢神経障害を伴う小脳失調症（SCAN1）、 フリードライヒ失調症（FRDA）などがある。このうちEAOH/AOA1、SCAR1/AOA2、 AVED、ARSACSについては、わが国でも見られる。遺伝性も確認できず、原因の確認ができないものは皮質小脳萎縮症（cortical cerebellar atrophy： CCA）と呼ばれる。CCAは、比較的ゆっくり進行する小脳失調症として知られており、小脳失調症の10～30％の頻度を占めるが、その病理所見の詳細は不明で、実際にどのような疾患であるかは不明である。本症はまれな遺伝子異常のSCA、多系統萎縮症の初期、橋本脳症などの免疫疾患、ミトコンドリア病などさまざまな疾患が混ざっていると推定される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）小脳失調症の治療は、正確な原因診断に関わっている。上記の橋本脳症、GAD抗体小脳失調、そのほかグルテン失調症など他の自己抗体の関与が推定される疾患もあり、原因不明であれば、一度はステロイドパルスをすることも検討すべきであろう。ミトコンドリア病では、有効性は確認されていないがCoQ10、L-アルギニンなども治療薬の候補に挙がる。ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作症候群（MELAS）においてはタウリンの保険適用も認められ、その治療に準じて、治療することで奏功できる例もあると思われる。小脳失調に対しては、保険診療では、タルチレリン（商品名： セレジスト）の投与により、運動失調の治療を試みる。また、集中的なリハビリテーションの有効性も確認されている。多系統萎縮症の感受性遺伝子の1つにCoQ2の異常が報告され、その機序から推定される治療の臨床試験が進行中である。次に考えられる処方例を示す。■ SCDの薬物療法（保険適用）1) 小脳失調(1) プロチレリン（商品名：ヒルトニン）処方例ヒルトニン®（0.5mg）　1A～4A 筋肉内注射生理食塩水（100mL)　1V 点滴静注2週間連続投与のあと、2週間休薬　または　週3回隔日投与のどちらか。2mg投与群において、14日間連続投与後の評価において、とくに構音障害にて、改善を認める。1年後の累積悪化曲線では、プラセボ群と有意差を認めず。(2) タルチレリン（同：セレジスト）処方例セレジスト®（5mg）2T　分2　朝・夕食後10mg投与群において、全般改善度・運動失調検査概括改善度で改善を認める。28週後までに構音障害、注視眼振、上肢機能などの改善を認める。1年後の累積悪化曲線では、プラセボ群と有意差を認めず。(3) タンドスピロン（同：セディール）処方例セディール®（5～20mg）3T　分3　朝・昼・夕食後タンドスピロンとして、15～60mg/日有効の症例報告もあるが、無効の報告もあり。重篤な副作用がなく、不安神経症の治療としても導入しやすい。2) 自律神経症状起立性低血圧（orthostatic hypotension）※水分・塩分摂取の増加を図ることが第一である。夜間頭部挙上や弾性ストッキングの使用も勧められる。処方例(1) フルドロコルチゾン（同：フロリネフ）〔0.1mg〕　0.2～1T 分1 朝食後(2) ミドドリン（同：メトリジン）〔2mg〕　2～4T 分3 毎食後（二重盲検試験で確認）(3) ドロキシドパ（同：ドプス）〔100mg〕　3～6T 分3 毎食後(4) ピリドスチグミン（同：メスチノン）〔60mg〕　1T/日■ 外科的治療髄腔内バクロフェン投与療法（ITB療法）痙性対麻痺患者の難治性の症例には、検討される。筋力低下の少ない例では、歩行の改善が見られやすい。4 今後の展望多系統萎縮症においてもCoQ2の異常が報告されたことは述べたが、CoQ2に異常がない多系統萎縮症の例のほうが多数であり、そのメカニズムの解析が待たれる。遺伝性小脳失調症については、その原因の80％近くがリピートの延長であるが、それ以外のミスセンス変異などシークエンス配列異常も多数報告されており、正確な診断には次世代シークエンス法を用いたターゲットリシークエンス、または、エクソーム解析により、原因が同定されるであろう。治療については、抗トリプレットリピートまたはポリグルタミンに対する治療研究が積極的に行われ、治療薬スクリーニングが継続して行われる。また、近年のアンチセンスオリゴによる遺伝子治療も治験が行われるなど、遺伝性のものについても治療の期待が膨らんでいる。そのほか、iPS細胞の小脳への移植治療などについてはすぐには困難であるが、先行して行われるパーキンソン病治療の進展を見なければならない。患者iPS細胞を用いた病態解析や治療薬のスクリーニングも大規模に行われるようになるであろう。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　脊髄小脳変性症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Neuromuscular Disease Center（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者、患者家族向けの情報）1）水澤英洋監修. 月刊「難病と在宅ケア」編集部編. 脊髄小脳変性症のすべて. 日本プランニングセンター;2006.2）Multiple-System Atrophy Research Collaboration. N Engl J Med. 2013; 369: 233-244.公開履歴初回2014年07月23日更新2019年11月27日

　H. pyloriは幼児期に感染し半永久的に胃粘膜に棲息する細菌であるが、胃粘膜における持続的な感染により慢性活動性胃炎を惹起し、胃がん発症の最大要因であることが明らかとなっている。さらに除菌により胃粘膜の炎症が改善するとともに、胃がんの抑制効果を示すことも世界的にコンセンサスが得られている。しかしながら、実際の臨床現場では除菌後に胃がんが発見されることも多く、除菌による詳細な胃がん抑制効果を検証する試みが継続している。今回、除菌治療のみでなくビタミン補給やニンニク摂取により、胃がん発症および胃がん死の抑制効果を示す介入試験の結果がBMJ誌に発表された。　この報告の最大の特徴は、胃がんの発生を内視鏡的に確認している点と、除菌や食品補給による介入後の観察期間が22.3年間という世界最長である点である。このコホート研究に関する以前の報告1）では14.7年の経過観察で除菌による抑制効果のオッズ比が0.61（95％CI：0.38〜0.96）であったが、今回の22年経過時点でのオッズ比は0.48（95％CI：0.32〜0.71）となり、経過が長くなるにつれて除菌による胃がん抑制効果が増加することを明確に示している点は特記すべきである。さらに、胃がん死亡者が増加するにつれて、介入後22.3年で胃がん死亡率の減少が統計学的に有意になっており、胃がん予防効果はできるだけ早期に除菌を行うほうが効果的であるというスナネズミの実験結果を支持する成績であり、日本で推進されつつある中学生に対するピロリ検診に追い風となる研究結果といえる。さらに、胃粘膜萎縮が進んだ状態でも除菌による胃がんの発生抑制効果を認めたことから、萎縮性胃炎が進行した患者や高齢者に対してもリスクベネフィットを考慮したうえで除菌治療が推奨されるべきと思われた。　一方、ビタミン補助群とニンニク補助群が胃がんの発生率や胃がんによる死亡の抑制効果を示した結果には正直驚いた。胃がんの抑制効果を示すとされる食品が多数報告されているが、実際の診療現場で本気で使用できるものは皆無である。今後、大規模な介入試験により長期間の経過観察が必要と述べられているが実現は困難と思われ、本研究の経過に関する定期的な報告が期待される。一方、使用されたビタミンとニンニクの成分を用いた遺伝子変異などの基礎研究による抑制機序の解明努力も必要であろう。

　東京都健康長寿医療センター、桜美林大学、株式会社 明治（以下、明治）の共同研究グループは、高齢者女性を対象としたランダム化比較試験（RCT）において、カマンベールチーズの摂取による認知機能低下抑制を示唆し、認知症予防の可能性を見いだすことに成功した1）。　2019年11月6日、明治主催のメディアセミナー「人生100年時代に考える認知症予防について～カマンベールチーズの新たな可能性～」が開催。鈴木 隆雄氏（桜美林大学老年学総合研究所 所長）が「人生100年時代～認知症予防とBDNF」を、金 憲経氏（東京都健康長寿医療センター研究所 研究部長）が「カマンベールチーズがBDNFに及ぼす影響～ランダム化比較試験」について講演した。BDNF濃度が認知症予防に影響　国内外の研究報告によると、高齢者の認知症の中で最も多くの患者数を占めるのがアルツハイマー病である。現在の日本では、認知症は高齢者人口の約15%を占め、その前駆状態である軽度認知障害（MCI）すなわち認知症予備軍は約13％を占めている。MCIの高齢者の約半数が5年以内にアルツハイマー病に移行することが報告されていることから、鈴木氏は「MCIの段階で予防対策を講じることが極めて重要」と述べた。さらに、「エビデンスの質、科学的根拠のレベルの高さが重要となる中で、これまでの認知症予防の視点での食品研究はほとんどが観察研究だった。今回の試験結果は介入試験からの結果であり、信頼性は高い」と、過去の研究とエビデンスレベルが異なる点を強調し、Journal of the American Medical Directors Association 9月号1）に掲載された研究について解説した。　今回の研究で一番の焦点となったのは、BDNF（脳由来神経栄養因子）の上昇である。BDNFとは、神経細胞の発生・成長・維持・再生を促進させる、いわば“脳の栄養分”とも呼ばれる重要なタンパク質で、脳内、とくに記憶の中枢である海馬に高濃度に存在している。BDNFの血中濃度は加齢や糖代謝異常、そして認知症に伴い減少することが示されており、臨床的に広く評価されている指標でもある。　BDNFの変動については、運動が血中BDNF濃度の増加に寄与していることがこれまでいくつかの研究で示されている。しかし、同氏は「食品とBDNFの関連性についてのエビデンスレベルの高い研究は少なく、今回の研究の意義は大きい」と、述べた。カマンベールチーズで血中BDNF濃度が有意に上昇　以前、65歳以上の高齢女性を対象にチーズ摂取と認知機能に関する観察研究を行い、チーズ摂取の有無と認知機能の関連性を明らかにした金氏は、「国内では、アルツハイマー病マウスでのカマンベールチーズの作用が示唆2）されていたことから、今回、実際のヒトを対象として、70歳以上のMCIの高齢女性を対象としたRCTを行った」と述べた。　次に、同氏はチーズの利用価値について説明。チーズは栄養価が非常に高く、タンパク質、ミネラル、ビタミンを効率よく補うことができる食品であり、世界で1,000種類以上も存在する。なかでも、カマンベールチーズには、デヒドロエルゴステロールという神経細胞において抗炎症作用を示す成分が含まれるほか、白カビの作用によりトリグリセリドからオレイン酸が、タンパク質からアンモニアが生じる。　このような過程で生じたオレイン酸とアンモニアが反応し、オレアミドが産生される。これが脳内のミクログリアに作用することで、アミロイドβの除去2）やミクログリアの過剰な炎症を抑制2、3）すると考えられている。　今回の研究では、カマンベールチーズ群と対照チーズ群でオレアミドの含有量を比較。その結果、カマンベールチーズ群の含有量は対照チーズ群の10倍以上であった。また、今回のRCTの結果、血中BDNF濃度がカマンベールチーズ群では対照チーズ群と比較して有意に増加し、ベースラインから変化率が6.18％も増加した。これらの結果を踏まえて、金氏は「血中BDNF濃度が約6.2％も増加するということは、フレイル高齢者が1回あたり60分の運動を2回/週、3ヵ月継続したもの（変化率：7.6％）4）とほぼ同等の効果であり、注目に値する」と述べ、「来年に発表される長期追跡試験のデータから認知機能改善作用が確認できるかどうかが今後の課題である」と、締めくくった。

第20回　脂質が多い食べ物を見直してみよう医療者向けワンポイント解説外食が増えると糖質や脂質の量は、気付かないうちに増えていきます。普段、無意識に選んでいる食品をもう一度意識して見直してみることが大切です。●スナック菓子スナック菓子とは、原料にイモ、トウモロコシ、米粉や豆類といった炭水化物系を油で揚げている菓子類を指します。軽い食感のものが多いですが、高カロリー、高脂質です。●から揚げ・天ぷら揚げ物は油で揚げる料理のため、「脂質量が多い」と想像しやすい食品の一つです。衣が厚くなるほど吸油率が高くなるため、素揚げ＜から揚げ＜天ぷら＜フリットの順に油脂量が多くなると考えると良いでしょう。また、素材によっても吸油率が変わり、とくにかき揚げやクルトン、野菜揚げは油脂量が多くなります。たとえば、かき揚げは74％、クルトンは99％の吸油率です。野菜の中でも吸油率の高いナスは、素材量に対して素揚げで14％、天ぷらで18％ほどの吸油率です。●ラーメン麺類の中では油脂が多く含まれるメニューです。動物性油脂は加熱されると溶けるため、想像以上の油脂を摂取しているかもしれません。スープを残すことは、油脂と塩分の摂取量を減らすことにつながります。また、種類によっても脂質量は変わります。塩や醤油ラーメンに比べ、とんこつラーメン、坦々麺、背脂系ラーメンなどは油脂量が高くなります。●ナッツナッツにはビタミンEなどのビタミンやミネラルが豊富に含まれるため、健康食材として食べている方も多くいますが、アーモンドオイル、くるみオイルなど搾油ができるほど高脂質です。たとえば100gあたりアーモンドは54g、くるみは68.8g、マカダミアナッツは76.7gの油脂を含みます。食べ過ぎには注意したい食材です。●チーズ種類によって脂質量が異なります。平均的には25〜35g/100gほどの脂質が含まれます。脂質が少ないチーズは、カッテージチーズ（4.5g/100g）、リコッタチーズ（11.5g/100g）などです。●フライドポテトじゃがいもを油で揚げた料理です。太いフライドポテトよりも、細いフライドポテトのほうが吸油率は高くなります。●カレー市販されているカレールゥの原材料は、動物性油脂と小麦粉が主です。●コーヒーフレッシュ「コーヒーミルク」とも呼ばれるため、牛乳から作られていると勘違いしがちですが、これは“植物性油脂食品”です。つまり“油と水と食品添加物で作られた液体”です。●ウインナー・ベーコンウインナーはひき肉などを調味加工して腸に詰めたもの、ベーコンは豚バラ肉などを塩漬けにし、燻製にしたものを指します。どちらも使用する材料に動物性脂質が多く含まれます。●アイスクリーム厚生労働省が定めた分類では、アイスクリームは乳固形分15.0％以上（乳脂肪8.0％以上）のものを指します。アイスミルクは乳固形分10.0％以上（乳脂肪3.0％以上）、ラクトアイスは乳固形分3.0％以上入っているものを指します。そのほかに氷菓があります。アイスクリームは、一番多く脂質量を含みます。●牛丼牛肉のどの部位を使っているかによって異なりますが、一般的には、ばら肉の部位を使うため脂質量が多くなります。●市販のカフェラテ・カフェオレ市販のカフェラテには生乳以外が使われていることも多く、乳脂肪を意識する必要があります。●ココナッツミルクココナッツは果実ですが、ココナッツオイルなどの原料となるほど脂質が多く含まれています。バナナの脂質は0.2g/100gに対して、ココナッツは1.9g/100gと9.5倍の脂質を含みます。1）松本仲子 編. 調理のためのベーシックデータ　第4版. 女子栄養大学出版部;2012.2）乳及び乳製品の成分規格等に関する省令(昭和26年12月27日) (厚生省令第52号)