パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで2番目に多い神経変性疾患であり、先進国では60歳以上の約1％に存在する。ドーパミン補充療法は症状の改善に有効であるが、病気の進行を防ぐことはできず、時間が経つとLドーパ抵抗性が出現することから、疾患修飾療法の登場が期待されている。パーキンソン病の病理はα-シヌクレインにリンクしており、α-シヌクレインはパーキンソン病の病理に特徴的なレビー小体の主要な構成成分である。cinpanemabは凝集した細胞外のα-シヌクレインに特異的に結合するヒト由来のモノクローナル抗体である。　この第II相試験（SPARK）では初期のパーキンソン病患者にcinpanemabを静脈投与し、有効性、安全性、薬力学、薬物動態を評価した。一次評価項目はMovement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）のベースラインからの変化であった。試験は72週後の時点でMDS-UPDRSスコアはいずれの用量でもプラセボと差がなかったため中止された。二次評価項目であった52週後のDATスキャン画像も実薬群とプラセボ群の間に差がなかった。抗α-シヌクレイン抗体であるprasinezumabの第II相試験（PASADENA）でも治療の有効性が示されなかったことから、もっと早期の前臨床期あるいは前駆期のパーキンソン病でないと効果が期待できないのかもしれない。

　パーキンソン病の発症に重要な役割を担っているα-シヌクレインの凝集化を標的とするモノクローナル抗体prasinezumabは、プラセボと比較してパーキンソン病の進行に関して全般評価や画像評価に意味のある効果を示さず、注入に伴う反応（インフュージョンリアクション）が認められたことが、スイス・Roche Innovation Center BaselのGennaro Pagano氏らにより欧州および米国の57施設で実施された第II相無作為化比較試験「PASADENA試験」の結果、示された。prasinezumabは、α-シヌクレイン症のマウスモデルにおいて神経細胞内のα-シヌクレイン凝集体蓄積とシナプス減少を抑制し、第I相試験では健康成人およびパーキンソン病患者において脳への移行性と遊離血清α-シヌクレイン濃度のベースラインからの用量依存的な低下が示されていた。NEJM誌2022年8月4日号掲載の報告。prasinezumab 1,500mgまたは4,500mgの4週ごと投与をプラセボと比較　PASADENA試験の対象は、Hoehn-Yahr 重症度分類（1～5度、5度が最も重症）が1～2度で、パーキンソン病の症状に対する治療歴のない早期パーキンソン病患者である。モノアミン酸化酵素B［MAO-B］阻害薬の安定用量の投与を受けている患者は、登録可（MAO-B阻害薬を継続）とした。対象をprasinezumabの1,500mg群、4,500mg群またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、4週ごとに52週間静脈内投与した。　主要評価項目は、運動障害疾患学会パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）のパートI～IIIの合計スコア（範囲：0～236、スコアが高いほど障害が大きい）の、ベースラインから52週までの変化量とした。　副次評価項目は、MDS-UPDRSパートI～IIIの各パートスコアのベースラインから52週までの変化量、123I-イオフルパンSPECTで評価した線条体結合比（striatal binding ratio：SBR）、モントリオール認知評価（MoCA）スコア、臨床全般印象度改善度（CGI-I）スコア、患者による全般印象度改善度（PGI-C）などとした。　計316例が登録され、プラセボ群105例、prasinezumab 1,500mg群105例、4,500mg群106例に割り付けられた。MDS-UPDRSスコアや線条体結合比の変化量に有意差なし　ベースラインの平均MDS-UPDRSスコアは、プラセボ群32.0、1,500mg群31.5、4,500mg群30.8で、ベースラインから52週までの平均変化量（±SE）は、プラセボ群9.4±1.2、1,500mg群7.4±1.2（プラセボ群との差：－2.0、80％信頼区間[CI]：－4.2～0.2、p＝0.24）、4,500mg群8.8±1.2（－0.6、－2.8～1.6、p＝0.72）であった。　SBRのベースラインから52週までの変化量は、実薬群とプラセボ群との間に大きな差はなく、副次評価項目のほとんどが実薬群とプラセボ群とで類似していた。　有害事象の発現率はプラセボ群82.9％、1,500mg群93.3％、4,500mg群91.5％、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ4.8％、6.7％、7.5％であった。インフュージョンリアクションはそれぞれ16.2％、19.0％、34.0％に認められた。

　早期パーキンソン病患者へのcinpanemabはプラセボと比較して、52週時点の疾患進行の臨床指標および脳SPECT画像の変化への効果について差は認められなかった。カナダ・トロント大学のAnthony E. Lang氏らが、357例の患者を対象に行った第II相の多施設共同二重盲検無作為化試験の結果を報告した。パーキンソン病の病因において、α-シヌクレイン凝集は重要な役割を果たしているとされることから、α-シヌクレインと結合するヒト由来モノクローナル抗体cinpanemabは、新たなパーキンソン病の疾患修飾治療薬として評価が行われていた。NEJM誌2022年8月4日号掲載の報告。cinpanemabを3用量、52週間投与　研究グループは、早期パーキンソン病患者を無作為に2対1対2対2の割合で割り付け、プラセボ（対照）、cinpanemab 250mg、同1,250mg、同3,500mgをそれぞれ4週ごとに52週間、点滴静注した。その後、最長112週目まで、用量を盲検化し実薬を投与した。　主要エンドポイントは、運動障害疾患学会・改訂版パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）総スコア（範囲：0～236、高スコアほどパーキンソン病症状が進行）のベースラインから52週および72週の変化とした。副次エンドポイントは、MDS-UPDRSサブスケールスコア、ドパミントランスポーター単光子放射型断層撮影（DaT-SPECT）で評価した線条体結合などだった。MDS-UPDRSスコア、DaT-SPECT画像の変化もプラセボと同等　登録被験者357例のうち、対照群は100例、cinpanemab 250mg群は55例、1,250mg群は102例、3,500mg群は100例だった。試験は72週時点で行われた中間解析後、有効性の欠如により中止された。　MDS-UPDRSスコアの52週までの変化は、対照群10.8ポイント、250mg群10.5ポイント、1,250mg群11.3ポイント、3,500mg群10.9ポイントだった。対照群との補正後平均差はそれぞれ－0.3ポイント（p＝0.90）、0.5ポイント（p＝0.80）、0.1ポイント（p＝0.97）だった。　試験開始から72週までcinpanemabを投与した患者と、52週以降にcinpanemabを投与した患者の統合群の、72週時点で評価したMDS-UPDRSスコアの補正後平均差は、250mg群－0.9ポイント（95％信頼区間[CI]：－5.6～3.8）、1,250mg群0.6ポイント（－3.3～4.4）、3,500mg群－0.8ポイント（－4.6～3.0）だった。　副次エンドポイントの結果も、主要エンドポイントと類似していた。52週時点のDaT-SPECT画像は、対照群とすべてのcinpanemab群で差は認められなかった。　cinpanemab群で認められた頻度の高い有害事象は、頭痛、鼻咽頭炎、転倒だった。

　人工知能（AI）を用いた自動会話システム（チャットボット）との会話によって、パーキンソン病患者の笑顔が増えたり、発語障害が改善する可能性が報告された。順天堂大学大学院医学研究科神経内科の服部信孝氏、大山彦光氏らの研究によるもので、研究成果が「Parkinsonism & Related Disorders」に5月4日、短報として掲載された。　パーキンソン病は、神経伝達物質の一つであるドパミンが減って、運動機能が障害される病気。顔の筋肉も影響を受けるため、笑顔が減ったり発語しにくくなったりすることがあり、パーキンソン病の重症度や治療効果を評価する指標にもなっている。　これらの症状に対して発語訓練などのリハビリテーションが行われるが、その機会が十分提供されているとは言えず、患者のニーズを満たせていない。大山氏らは、遠隔医療とテクノロジーがそのニーズを満たす手段となり得るのではないかと考え、自動音声認識・言語処理システム、およびAIを利用して、患者と自動的に会話するチャットボットを開発し、以下の検討を行った。　研究参加者は順天堂医院の外来に通院しているパーキンソン病患者から、年齢が20～80歳で日本語を母国語としていることを条件に抽出した20人。認知機能障害（MMSEが20点未満）や自動音声認識システムで認識できない発語障害のある患者は含まれていない。　まず、20人全員にトライアル期間として、チャットボットによる会話を毎日、5カ月間にわたって続けてもらった。会話の内容は、症状に関することだけでなく、病気とは無関係の事柄（例えば趣味や好きな食べ物、日常生活での出来事など）を含め、毎日5つ以上のトピックを目安とした。このトライアル期間中、主治医との遠隔での面談が週に1回のペースで続けられた。チャットボットで交わされた会話の内容は自動でレポートが生成され、主治医はそれを閲覧することができた。なお、処方の変更などの臨床判断は、遠隔面談とは別の機会に行われた。　続いて全体を無作為に1対1で2群に分け、1群には引き続きチャットボットでの毎日の会話と週に1回の主治医との面談を5カ月間継続。他の1群には週に1回の主治医との面談のみを5カ月間継続した。介入効果は、笑顔の表情の変化の程度や持続時間などを自動判定する「笑顔度」という指標で評価した。また、会話の間を埋める「つなぎ言葉」（えー、あー、など）をカウントして会話の流暢さを評価したほか、運動機能や認知機能、生活の質（QOL）の変化も検討した。　解析の結果、トライアル期間も含めて計10カ月間の介入を行った群で、笑顔度の有意な改善が認められた（反復測定分散分析による時間と群間の交互作用が、笑顔の頻度はP＝0.02、最大持続時間はP＝0.04）。また、つなぎ言葉の頻度は、介入群は8.6％減少し、非介入群は22.8％増加していた（P＝0.04）。　一方、運動機能や認知機能、うつレベル、QOLには有意な影響が認められなかった。ただし、探索的分析から、笑顔度の上昇やつなぎ言葉の減少と、認知機能や運動機能、精神症状の改善とが有意に相関することが明らかになった。　これらの結果から著者らは、「AIによるチャットボットを利用した遠隔医療によって、医療従事者の直接的な介入時間を増やすことなく、パーキンソン病患者の笑顔と会話を増やせる可能性がある。また、自動解析システムを用いることで、医師の診察時には把握することができないような、病状のわずかな変化も見いだすことができるのではないか」と述べている。

　悪夢は誰にとっても不安なものだが、高齢者の悪夢はパーキンソン病（PD）発症のサインである可能性のあることが、「eClinicalMedicine」に6月8日掲載された論文で報告された。論文の著者である英バーミンガム大学ヒト脳健康センター（CHBH）のAbidemi Otaiku氏は、「この研究は、夢から脳の構造や機能に関する重要な情報を得られることを示すものだ。夢が神経科学における重要な研究分野となる可能性がある」と話している。　過去の研究では、PD患者は一般の人に比べて、悪夢を見る頻度の高いことが報告されている。しかし、PD発症リスクの指標として悪夢を用いることについては、これまで検討されていなかった。　今回の研究では、米国で実施されたコホート研究（Osteoporotic Fracture in Men Study）に参加した3,818人の高齢男性（平均年齢77.0歳）のデータが分析された。これらの男性は、研究開始時に睡眠に関する詳細を含めた幅広い情報を提供しており、368人（9.6％）が頻繁に（週に1回以上）悪夢を見ることを報告していた。　12年間（中央値7.3年）にわたる追跡期間中に91人（2.4％）がPDを発症した。ロジスティック回帰モデルを用いた解析の結果、研究開始時に悪夢を頻繁に見ると報告していた男性でのPDの発症リスクは、悪夢を頻繁に見ていなかった男性の2倍であることが明らかになった（オッズ比2.01、95％信頼区間1.1〜3.6、P＝0.02）。　追跡期間を研究開始後5年間とそれ以降の2期に分けて解析すると、研究開始後5年間に悪夢を頻繁に見ていた男性でのPDの発症リスクは、頻繁に悪夢を見ていなかった男性の3倍以上であった（同3.38、1.3〜8.7、P＝0.01）。しかし、それ以降の7年間では、頻繁な悪夢とPD発症との間に有意な関連は認められなかった。　こうした結果からOtaiku氏は、「高齢者では、振戦、硬直、動作緩慢などの典型的なPDの症状が現れる数年前から悪夢を頻繁に見るようになることが示唆される」と報告している。　Otaiku氏は、「PDは早期に診断できるに越したことはないが、リスク指標となるものが非常に少ない。リスク指標とされているものでも、その多くは検査に高額な費用がかかるか、あるいは糖尿病のようにごくありふれた非特異的なものである」と説明する。その上で、「さらに研究を重ねて悪夢の意味を明らかにすることにより、高齢になって明確な誘因もなく夢に変化が現れた人は、医師の診察を受けるべきであることが示される可能性もある」と付け加えている。　同大学の研究グループは、今後はさらに大規模かつ多様な集団を対象にこの知見を確認し、アルツハイマー病などの他の神経変性疾患と夢との関連についても検討する予定だとしている。

四百二十八の段　謎の病気雨が続いています。いつの間にか梅雨になったのかもしれません。でも、雨の合間は爽やかな気候なので、6月も悪くないなと思います。さて、今回は診断にてこずった症例を紹介します。その女性は80歳前後。局所というか、陰部に違和感があるということで、総合診療科外来を受診されました。すでに泌尿器科と婦人科をそれぞれ2病院くらいずつ受診し、どちらでも問題はないということでした。もちろん私は局所の専門家ではありません。謎の訴えをされても困る、というのが本音です。でも、とにかくお話を伺うことにしました。朝は調子良いが、夜になると違和感が強くなる。立ったり歩いたりしていると機嫌良くしていられるが、座ったら不快になる。何というか、陰部がむずむずしてくる。頭がおかしくなりそう。そういった深刻な訴えでした。もう皆目見当がつきません。気が付けば初診から半年。低髄液圧症候群だろうか、内服薬の副作用だろうか、うつ病だろうか。あれこれ試行錯誤をしたのですが、効果はほとんどありません。一時的に良くなったと思っても、すぐに元に戻ります。患者さんの眉間の皺は深くなる一方。「助けてください」「何とかならないでしょうか」「もう頭がおかしくなってしまいます」色々言われるのですが、いわゆる不定愁訴でもなさそう。というのも、この患者さん、調子が良いときは年齢以上にしっかりしているからです。そんなある日のこと。女房「陰部むずむず感で発症したパーキンソン病の1例」たまたまiPadを見ていた女房にそう言われたのです。中島「なんじゃそれ。まさしくそのものやんか！」私は驚きました。女房「住友病院から出ているわよ」中島「どうやったらそんな論文が見つかるわけ？」女房「Googleに『陰部』『むずむず』って入力したら4番目くらいに出てくるから」なんとまあ、そんな簡単なことでしたか。その論文によれば「陰部むずむず感」というのは、いわゆる「むずむず脚症候群」の類縁疾患で、治療も同じようにするのだそうです。むずむず脚症候群なら、これまでの人生で何度も治療しました。たいていはプラミペキソール（商品名：ビ・シフロール）であっさり改善します。念のため、大阪医療センターの総診のカンファレンスの参加者たちに尋ねてみました。研修医向けのカンファレンスですが、クリニックとか老健とかフリーランスの医師も出席しています。この先生方には、マンパワー不足の総診外来を非常勤で手伝ってもらっているわけです。すると、出席者から驚くべき答えが次々に……。「むずむず脚症候群というのは手にも起こるんですよ」「腹部でも起こったのを経験したことがあります」「鉄欠乏とかコーヒーの飲みすぎも原因になりますね」皆さん、よくご存じで。というわけで、件の患者さんにプラミペキソールを処方してみました。すっきりと良くならないまでも、今までとは明らかに手応えが違います。とはいえ、患者さん自身は納得がいかないのか、薬を飲んだり飲まなかったり。で、つい先日のこと。久しぶりに顔を見たら、患者さんの眉間の皺がなくなっていました。ずいぶんスッキリした表情になっています。患者「先生、おかげさまで治りました！」中島「それは良かった。でも、何でまた急に治ったりしたのでしょうか？」患者「この前、買い物で梅田を歩き回ってですね、それから調子が良くなったんです」なるほど。病院や施設では、歩くといっても距離は知れています。でも、女性の買い物というのは、途方もない時間をかけて歩き回るわけです。一時的にせよ、むずむず感が引っ込んでも不思議ではありません。中島「また症状が出てきても、外を歩き回ったら治るってことですよね」患者「買い物に行ったらいいのでしょうか、先生」中島「そう。自分が病気をコントロールできれば、ずいぶん気持ちも楽になると思いますよ」患者さん自身のコントロール感というのが大切だと、私は思います。ともあれ、しばらく見守ることとします。調べてみると、プラミペキソールのほかにも効果のある薬が色々あるみたいだし。めでたく決着がついたところで１句むずむずは　歩いて治せ　梅雨なれど

　朝食でのタンパク質摂取量は、筋力を維持するために重要であることが示唆されているが、朝食で取るタンパク質の『質』による影響は不明なままである。そこで、国立長寿医療研究センター研究所フレイル研究部の木下 かほり氏、老化疫学研究部の大塚 礼氏らは、朝食時のタンパク質の質と筋力低下の発生率の関連について縦断的研究を行った。その結果、タンパク質の摂取量とは独立して、朝食のタンパク質の質が高いほど高齢者の筋力低下抑制に関連していることが示唆された。この結果はJournal of the American Medical Directors Association誌2022年1月7日号オンライン版に掲載された。朝食のタンパク質の質と筋力低下との関連を健康な高齢者701例で調査　筋力の低下は、将来の健康障害や死亡を予測する重要な指標であることから、サルコペニアの診断では握力の評価が筋肉量の評価よりも優先されている。本研究は、国立長寿医療研究センターが行っている地域住民対象の長期縦断疫学研究（NILS-LSA）のデータを用いて行われ、ベースライン時点で脳血管疾患、関節炎、パーキンソン病、筋力低下のない60〜83歳の健康な高齢者701例を対象として朝食のタンパク質の質と筋力低下（weakness）との関連を調査した。最大追跡期間は9.2年、最大参加回数は5回だった。　Weaknessは改定アジアサルコペニア診断基準（AWGS＊2019）を基に定義（握力は男性：28kg未満・女性：18kg未満）。朝食のタンパク質の質については、3日間の食事記録から計算したタンパク質消化性補正アミノ酸スコア（PDCAAS）を用いて評価を行った。PDCAASはスコアが高いほどタンパク質の質が高いことを示す。参加者は朝食PDCAASの性別三分位で分類された（低グループ、中グループ、高グループの3群）。PDCAASとweaknessとの関連は、一般化推定方程式（GEE：generalized estimating equation）を用いて分析し、性別、フォローアップ期間、およびベースライン時の年齢、握力、BMI、身体活動、認知機能、教育歴、喫煙歴、経済状況、病歴、昼食と夕食のPDCAAS、3食（朝・昼・夕）のエネルギーとタンパク質摂取量で調整した。＊AWGS：Asian Working Group for Sarcopenia朝食のタンパク質のPDCAASが高いほどweaknessは発生しない　朝食のタンパク質の質と筋力低下との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・分析された701例のうち男性は53.5%（375例）だった。・平均追跡期間±SDは 6.9±2.1年、参加した追跡調査の平均回数は3.1±1.1回。累積参加者数は3,019例で282例が weaknessになった。・PDCAAS低グループを参照にした場合、中グループおよび高グループでのweakness発生の調整オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）は、それぞれ0.71（95％CI：0.43～1.18）および0.50（同：0.29～0.86）だった。・昼食、夕食、1日の総摂取量においても同様にPDCAASを解析したが、朝食のタンパク質のみが有意な関連を示した。・朝食の食品群を比較すると、朝食PDCAASが高いグループほど、豆類、魚介類、牛乳・乳製品、卵を多く摂取しており、低いグループほど砂糖・甘味料、油脂類を多く摂取していた。　研究者らは、「今回の発見は、高齢者の筋力維持、すなわち高齢者のQOL維持のための栄養学的アプローチに対して価値ある識見を提供するかもしれない」としている。

　エーザイ株式会社とバイオジェン・インクは、早期アルツハイマー病（AD）の治療薬として開発中の抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体lecanemabに関する最新の知見を、3月15日から20日までスペイン・バルセロナおよびバーチャルで開催された「第16回アルツハイマー・パーキンソン病学会（International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases：AD/PDTM 2022）のシンポジウム「ADにおけるAβ標的治療法2」で発表した。lecanemabをaducanumabとgantenerumabの特許を基に作製した抗体と比較　lecanemabに関する最新の知見の主な発表内容は以下の通り。・lecanemabの結合プロファイルを調べた結果では、aducanumabとgantenerumabの特許に記載された配列を基に作製した抗体と比較して、lecanemabはAβに対し最も強力な結合力を示し、プロトフィブリルに対して高い親和性を示した。・早期ADを対象としたlecanemab臨床IIb相試験（201試験）および非盲検長期投与試験（OLE試験）より、lecanemabの最も有効な用量として10mg/kg biweekly投与を決定した。・201試験より、lecanemab投与後18ヵ月後のアミロイドPET SUVrと血漿Aβ42/40比、血漿P-Tau181のベースラインからの変化量に相関が認められた。・早期ADにおけるlecanemabの臨床効果と安全性を最適に検証する臨床第III相Clarity AD試験を設計し、グローバルで1,795例の被験者登録を完了した。主要評価データは2022年の秋に取得が予定されている。・プレクリニカルADを対象とした臨床第III相AHEAD 3-45試験に関して、2022年3月の時点で2,900例以上のスクリーニングが行われ、287例が登録された。　lecanemabは、米国食品医薬品局（FDA）から2021年6月にBreakthrough Therapy、12月にFast Trackの指定を受けている。また、2022年3月、日本においてlecanemabの早期承認取得を目指し、医薬品事前評価相談制度に基づいて独立行政法人医薬医療機器総合機構（PMDA）に対して申請データの提出を開始した。

　統合失調症の成人患者における抗精神病薬による維持療法では、再発予防に関して30種の薬剤の有効性に明確な差はなく、治療薬の選択は主に忍容性を考慮して行うべきであることが、ドイツ・ミュンヘン工科大学のJohannes Schneider-Thoma氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年2月26日号に掲載された。無作為化プラセボ対照比較試験のベイジアンネットワークメタ解析　研究グループは、統合失調症成人患者における抗精神病薬による維持療法の有効性と忍容性を評価する目的で、文献を系統的にレビューし、ネットワークメタ解析を行った（ドイツ教育科学研究技術省などの助成を受けた）。　Cochrane Schizophrenia Groupの専門登録（開設時～2020年4月27日）、PubMed（2020年4月1日～2021年1月15日）、関連のある系統的レビューで対象とされた試験リストの検索が、記述言語に制限を設けずに行われた。　対象は、抗精神病薬（単剤療法、経口薬または長時間作用型注射薬）またはプラセボの投与を受け、症状が安定した統合失調症または統合失調感情障害の成人患者を募集した無作為化対照比較試験（追跡期間12週以上）とされた。特定の併存疾患や治療抵抗性を有する参加者の試験は除外された。　主要アウトカムは再発した参加者数とされ、変量効果を用いてベイジアンネットワークメタ解析が行われた。忍容性アウトカムは薬剤によって明らかな差　系統的レビューには32種の抗精神病薬の127試験（1万8,152例）に関する501編の文献が、メタ解析には31種の抗精神病薬の115試験（1万7,594例）が含まれた。115試験の年齢中央値は40歳（IQR：38～43）、女性の割合の中央値は40％（IQR：30～50）、試験期間中央値は34週（IQR：24～52）で、99試験（86％）が二重盲検試験だった。主要アウトカムのネットワークメタ解析は、30種の抗精神病薬の100試験（1万6,812例）に関して実施された。　プラセボとの比較における抗精神病薬の再発のリスク比（RR）は、すべての薬剤で1.00未満であった。95％信用区間（CrI）は、cariprazine経口薬（RR：0.65、95％CrI：0.16～1.14）、ルラシドン経口薬（RR：0.63、95％CrI：0.25～1.02）、clopenthixol長時間作用型注射薬（RR：0.51、95％CrI：0.02～1.18）は「無効」の範囲内であったが、これら以外の薬剤の95％CrIは「無効」の範囲内ではなかった。　プラセボとの比較で再発のRRが最も小さいのは、zuclopenthixol長時間作用型注射薬（RR：0.07、95％CrI：0.00～0.34）であったが、これは2つの小規模試験（合計56例、イベント1件）に基づくもので不確実性が高かった。これを除くRRの範囲は、パリペリドン経口薬の0.20（95％CrI：0.05～0.41）からcariprazine経口薬の0.65（95％CrI：0.16～1.14）までであった。　全般に、抗精神病薬間の比較のほとんどでは差がない可能性があることから、再発予防に関して、特定の抗精神病薬の優越性の明確なエビデンスはないと考えられた。　症状全般、再入院、寛解、回復、生活の質、全体的な機能の結果は、主要アウトカムとほぼ同様であった。すなわち、ほとんどの抗精神病薬はプラセボに対し優越性を有し、薬剤間の差には明確なエビデンスはなかった。　忍容性のアウトカム（抗パーキンソン病薬の使用、遅発性ジスキネジア、QTc間隔延長、体重増加、血漿プロラクチン濃度上昇、鎮静）については、抗精神病薬間で明らかな差が認められた。　著者は、「治療薬の選択では、糖尿病患者では体重増加をもたらす抗精神病薬は避けるなど、個々の患者の必要や嗜好を考慮すべきである。また、急性期治療で重要な副作用が発現しなかった患者では、同じ薬剤の使用を続けるのが賢明かもしれない。この点は、維持療法は何年も継続しなければならない場合が多く、副作用が蓄積する可能性があるため、とくに重要である」としている。

　医学界は常に移ろいでいる。社会は高齢化し、重視するものが根治から生活の質へと変わり、プライマリケアの存在感がじわじわと向上している。そのなかで近年注目されてきたのがマルチモビディティ（多疾患併存）である。通常は2つ以上の慢性疾患を持つことを指す。ちなみに「マルモ」などと呼ばれることもあるとかないとか。　マルチモビディティを持つ「高齢者」が認知症になりやすいという報告はある。では、若いころのマルチモビディティも認知症のリスク因子であるのでは、と考えるのは自然だ。　そうすると長い歴史のあるコホートを戦略的に持っている英国が断然有利だ。あらゆる仮説を、時代をさかのぼってある程度検証できるのだから。ジェームズ・ボンドの国だけあって情報戦に強い、ということか。　ここでマルチモビディティに使われている慢性疾患は、心筋梗塞、脳梗塞、心不全、糖尿病、高血圧、がん、腎不全、閉塞性肺疾患、肝疾患、うつ、精神疾患（うつ以外）、パーキンソン病、膠原病であり、ICD10のコードに準拠している。　さて、その結果は、若いころからマルチモビディティがあると、加齢に伴い、認知症を発症するリスクはどんどんと増えていく、というものであった（50代前半でマルチモビディティがあった人は、50代後半で初めてあった人よりリスクは高い。50代後半は60代前半よりリスクが高い…つまり若くして持っているほど危険）。　若いころからマルチモビディティがある人はヘルスリテラシーが低い可能性が高いが、学歴や健康行動で調整したモデルでも結果は同じであった。　プライマリケアの重要性を示す論文と言えよう。　以下、2点ほどコメントしよう。　第1点はポリファーマシーとの関連である。マルチモビディティを持つ人は増えているし、時代の変化を見誤って愚直に薬を出すと、ポリファーマシー（多剤併用）になる。ポリファーマシーはかかりつけ医の利益にはまったくならないのであるから、ポリファーマシーの原因は（1）あまりにも多くの疾患がありすぎる場合、（2）真面目に（愚かに？）処方し過ぎている場合、（3）患者さんが求めている場合、のどれかだろう。　ちなみに精神科病床に入院するBPSD（たとえば不穏）の著しい認知症患者さんでは、整形外科や内科など各所から鎮痛薬が大量に出ていることが多い。痛みを激しく訴える患者さんが外来に来たら鎮痛薬を出してしまうのはよくわかるし、批判するつもりはない。ただ「痛み」とは精神的なものであり、認知症のために頭がうまく回らない、体がうまく動かないといったことは変換されて「痛み」になる。　入院したら、多くの場合はほぼすべて切ってしまう。同時に内科薬も、重要な疾患のみに対してそれぞれ1剤にえいやっと整理する。するとあら不思議、患者さんの不穏は結構改善する。薬でぼんやりしていたのも一因だったのだ。私にできるのだから優秀な内科医にできないわけがない。これは入院しないと難しいのも事実で、認知症の人を入院させることは悪行のように言われるが、こういう場合もあるという例として出した。　ポリファーマシーがマスコミでこれほど有名になったのだから、次はマルモかなと、個人的には思っている。　第2点として、認知症の専門家として少し批判的にコメントしてみよう。「慢性疾患のうちどの組み合わせが高リスクなのか」というタッグマッチのような分析では、パーキンソン病が抜きんでて強い（心筋梗塞、糖尿病、高血圧、がん、うつ、精神疾患とのタッグが高リスク）。これには少し鼻白んでしまった。そもそもパーキンソン病は認知症に移行する（Parkinson's disease dementia：PDD）が、診断基準が確立したのが近年であり、古い記録では信頼性が低いのではないか。また、進行したパーキンソン病ではうつが合併するし、幻視なども出現するので精神疾患の診断もつきやすいだろう。また、パーキンソン病とされた人の中には血管性パーキンソン症候群もおそらく隠れているだろうから、心筋梗塞、糖尿病、高血圧との組み合わせは血管性認知症の高リスクの人を拾っているのではないか。一方で脳梗塞との組み合わせが関連なしになっているのも理由は明確で、G21（血管性パーキンソン）が今回の解析から外れているからだ。　要するにパーキンソン病が微小脳梗塞によるものである場合、この解析では丁度見えない位置にあることが、パーキンソン＋脳梗塞が高リスクになっておらず、パーキンソン＋生活習慣病（糖尿病、高血圧、心筋梗塞）が高リスクになっている原因だろう。　と、探偵みたいなコメントをしてしまったが、まあ当然著者たちも承知だろう。私も研究者なのでわかるが、昔のデータは不十分で解析が難しいこともある。有名ジャーナルであろうと、疑って読めという例として書きました。

第11回　小声の患者さん、実は“ふるえ”が潜んでる!?―Key Point―安静時の振戦はパーキンソン病でみられる両上肢を前方に挙上するときに観察される姿勢時振戦は本態性振戦で起こる治療可能なふるえを見逃さない症例：75歳 男性主訴）右手がふるえる現病歴）3年前から両手のふるえを自覚するようになった。1年前から次第に手のふるえがひどくなっている。2週間前、役所で書類にサインを求められたが、手がふるえて字がうまく書けなかった。既往歴）高血圧症薬剤歴）アムロジピン生活歴）焼酎1合を週に2回、喫煙なし身体所見）体温：36.7℃　血圧：128/62mmHg　脈拍：86回/分　呼吸回数：16回/分　SpO2：96%（室内気）安静時振戦なし。両上肢を前方に挙上させると両手に振戦を認める。自分の名前を書かせると、右手に振戦が出現し字が大きく乱れる。経過）パーキンソン症候群を疑う症状と身体所見なし。本体性振戦と診断しプロプラノロールを処方した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！病的振戦では本態性振戦が最も多く、次にパーキンソン病が多い書字やコップを使用して飲水する時に起こる運動時振戦は、日常生活に支障をきたすリチウム、バルプロ酸Na、テオフィリン、カフェイン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などは薬剤性振戦を起こす1）【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】振戦を分類する2）（1）安静時振戦安静時にみられる。左右差が見られることが多い。動作により振戦は消失する。姿勢保持後、10秒くらいして振戦が再出現することがある（re-emergent tremor）。暗算負荷などの精神的緊張で増悪する。パーキンソン病、パーキンソン症候群が代表疾患（2）動作時振戦（a）姿勢時振戦両上肢を前方に挙上するときに観察される。重力に抗した姿勢で出現しやすい。代表疾患は本態性振戦、生理的振戦、甲状腺機能亢進症で、薬剤性やアルコール離脱などが原因で生じることもある。（b）運動時振戦書字やコップで水を飲む時に起こる。日常生活に支障をきたす。本態性振戦、小脳疾患、脳血管障害で起こる（c）企図振戦 目標に近づくほど振戦が増大する。小脳障害、多発性硬化症、ウィルソン病でみられる＊本態性振戦とパーキンソン病の患者ビデオ（Stanford Medicine 25）【STEP3-1】本態性振戦とパーキンソン病の特徴的症状があるかを確かめる2）病的な振戦では本態性振戦（有病率：2.5～10%）とパーキンソン病（有病率：0.1%）が多い。画像を拡大するパーキンソン病の安静時振戦は逆N字型（またはN字型）に進行する。たとえば、右手→右足→左手→左足（下図参照）（図）パーキンソン病では無動、固縮（歯車現象、鉛管様固縮）を認める。非運動症状（レム睡眠行動異常、うつ症状、嗅覚低下、倦怠感、起立性低血圧）がある3）本態性振戦は小脳失調を合併することがある本態性振戦からパーキンソン病に進展するケースもある【STEP3-2】ほかの鑑別診断を考える徐々に発症するときは生理的振戦、本態性振戦を考える●生理的振戦緊張すると姿勢時振戦を起こす。低振幅、高振動数。カフェイン、β刺激薬で悪化●ジストニア特定の姿勢や動作で誘発される。書痙●心因性振戦突然発症する。気をそらせると消失●二次性振戦甲状腺機能亢進症、低血糖、尿毒症、薬剤（リチウム、バルプロ酸Na、テオフィリン、カフェイン、SSRI）、中毒（マンガン、鉛、水銀）●アルコールやベンゾジアゼピンの離脱症状としても振戦が起こる【治療】ストレスを軽減させる生活指導振戦のため書字が困難なら、できるだけ太いペンを使用する本態性振戦にはアロチノロール、プロプラノロール（商品名：インデラル）、プリミドンを処方するパーキンソン病には抗コリン薬が有効なことがあるが、幻覚や認知機能障害が出現する場合があるMRガイド下集束超音波治療（FUS）＜参考文献＞1）Elias WJ, et al. JAMA. 2014;311:948-954. 2）望月秀樹. 日本内科学会雑誌. 2017;107: 464-468.3）Kalia LV, et al. Lancet. 2015;386:896-912.

コクシで学ぼう（4）第25回　パーキンソン病　多彩な症状に対する薬物治療を理解する講師堀　美智子氏 ／ 薬剤師堀　紗耶華氏 ／ 薬剤師堀　正隆氏 ／ 薬剤師

専門医が教える病気と処方～神経内科編～パーキンソン病　第3回　症例解説1講師：高橋　宏和氏 ／ 医療法人社団　中條医院　理事長

専門医が教える病気と処方～神経内科編～パーキンソン病　第4回　症例解説2講師：高橋　宏和氏 ／ 医療法人社団　中條医院　理事長

　ブロナンセリンは、統合失調症治療に用いられる第2世代抗精神病薬であり、経口剤（錠剤、散剤）だけでなく経皮吸収型製剤としても使用可能な薬剤である。岐阜大学の大井 一高氏らは、統合失調症患者に対しブロナンセリンの経口剤から経皮吸収型製剤への切り替えを行うことにより、錐体外路症状（EPS）の減少および/または薬物動態安定による抗パーキンソン薬の投与量減少に寄与するかについて、52週間の非盲検試験の事後分析を実施し、評価を行った。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2021年11月3日号の報告。　統合失調症患者155例をコホート1またはコホート2のいずれかにエントリーした。コホート1では、97例に対しブロナンセリンの錠剤8～16mg/日を6週間投与した後、同薬剤の経皮吸収型製剤40～80mg/日へ切り替えて1年間投与を行った。なお、経皮吸収型製剤の投与量は、錠剤の投与量に基づき決定した。コホート2では、ブロナンセリンの経口剤（錠剤、散剤）投与後の58例に対し、同薬剤の経皮吸収型製剤40mg/日から開始し40～80mg/日に切り替える治療を1年間継続した。3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月の時点での経皮吸収型製剤開始後のEPSの変化および抗パーキンソン薬の投与量の変化は、薬原性錐体外路症状評価尺度（DIEPSS）、抗パーキンソン薬のビペリデン換算量でそれぞれ評価した。　主な結果は以下のとおり。・155例中EPSにより経皮吸収型製剤を中止した患者は、コホート1の4例のみであった。・両コホートにおける経皮吸収型製剤開始後のDIEPSS合計スコアの平均変化では、統計学的に有意な改善が認められた。【コホート1】3ヵ月時点：－0.44±1.50（p＝0.013）6ヵ月時点：－0.07±1.78（p＝0.73）12ヵ月時点：－0.14±1.37（p＝0.44）【コホート2】3ヵ月時点：－0.16±1.32（p＝0.40）6ヵ月時点：－0.74±1.92（p＝0.020）12ヵ月時点：－0.81±2.22（p＝0.047）・抗パーキンソン薬のビペリデン換算量は、経皮吸収型製剤開始後、有意な変化は認められなかった。　著者らは「ブロナンセリンの経皮吸収型製剤は、同薬剤の錠剤や散剤と比較し、EPSのリスクを減少させるために効果的な投与経路であると考えられる」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性基底核石灰化症（idiopathic basal ganglia calcification：IBGC）は従来、ファール病と呼ばれた疾患で、歴史的にも40近い疾患名が使われてきた経緯がある。欧米では主にprimary familial brain calcification（PFBC）の名称が用いられることが多い。基本は、脳内（両側の大脳基底核、小脳歯状核など）に生理的な範囲を超える石灰化を認める（図1）、その原因となる生化学的異常や脳内石灰化を来す基礎疾患がないことである。最近10年間で、原因遺伝子として、4つの常染色体優性（AD）遺伝子（SLC20A21）、PDGFRB2）、PDGFB3）、XPR14））、2つの常染色体劣性（AR）遺伝子（MYORG5）、JAM26））が報告された。日本神経学会で承認された診断基準が学会のホームページに公開されている（表）。図1　 IBGCの典型的な頭部CT画像画像を拡大する69歳・男性。歯状核を中心とした小脳、両側の大脳基底核に加え、視床、大脳白質深部、大脳皮質脳回谷部などに広範な石灰化を認める。表 特発性基底核石灰化症診断基準＜診断基準＞1.頭部CT上、両側基底核を含む病的な石灰化を認める。脳以外には病的な石灰化を認めないのが特徴である。病的とする定義は、大きさとして斑状（長径で10mm以上のものを班状、10mmm未満は点状）以上のものか、あるいは点状の両側基底核石灰化に加えて小脳歯状核、視床、大脳皮質脳回谷部、大脳白質深部などに石灰化を認めるものと定義する。注1高齢者において生理的石灰化と思われるものは除く。注2石灰化の大きさによらず、原因遺伝子が判明したものや、家族性で類似の石灰化を来すものは病的石灰化と考える。2.下記に示すような脳内石灰化を二次的に来す疾患が除外できる。主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム（Ca）、無機リン（Pi）、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清Ca低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（Albright骨異栄養症）、コケイン（Cockayne）症候群、ミトコンドリア病、エカルディ・グティエール（Aicardi Goutieres）症候群、ダウン（Down）症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。注1iPTH：intact parathyroid hormone インタクト副甲状腺ホルモン注2小児例では、上記のような先天代謝異常症に伴う脳内石灰化である可能性も推測され、全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。3.下記に示すような 緩徐進行性の精神・神経症状を呈する。頭痛、精神症状（脱抑制症状、アルコール依存症など）、てんかん、精神発達遅延、認知症、パーキンソニズム、不随意運動（PKDなど）、小脳症状などの精神・神経症状 がある。注1PKD：paroxysmal kinesigenic dyskinesia 発作性運動誘発性ジスキネジア注2無症状と思われる若年者でも、問診などにより、しばしば上記の症状を認めることがある。神経学的所見で軽度の運動機能障害（スキップができないなど）を認めることもある。4.遺伝子診断これまでに報告されているIBGCの原因遺伝子は常染色体優性遺伝形式ではSLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1、常染色体劣性遺伝形式ではMYORG、JAM2があり、これらに変異を認めるもの。5.病理学的所見病理学的に脳内に病的な石灰化を認め、DNTCを含む他の変性疾患、外傷、感染症、ミトコンドリア病などの代謝性疾患などが除外できるもの。注1　DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification（別名、小阪-柴山病）この疾患の確定診断は病理学的診断であり、生前には臨床的にIBGCとの鑑別に苦慮する。●診断Definite1、2、3、4を満たすもの。1、2、3、5を満たすもの。Probable1、2、3を満たすもの。Possible1、2を満たすもの。日本神経学会ホームページ掲載のものに、下線を修正、追加（改訂申請中）してある。■ 疫学2011年に厚生労働省の支援により本症の研究班が立ち上がった。研究班に登録されている症例は、2021年現在で、家族例が40家系、孤発例が約200例である。症例の中には、頭部外傷などの際に撮影した頭部CT検査で偶発的にみつかったものもあり、実際にはこの数倍の症例は存在すると推定される。■ 病因2012年に中国から、IBGCの原因遺伝子としてリン酸トランスポーターであるPiT2をコードするSLC20A2の変異がみつかったことを契機に、上記のように4つの常染色体優性遺伝子と2つの常染色体劣性遺伝子が連続して報告されている。また、症例の中には、過去に全身性エリテマトーデス（SLE）の既往のある症例、腎透析を受けている症例もあり、2次性とも考えられるが、腎透析を受けている症例すべてが著明な脳内石灰化を呈するわけではなく、疾患感受性遺伝子の存在も示唆される。感染症も含めた基礎疾患の関与によるもの、外傷、薬剤、放射線など外的環境因子の作用も推測される。原因遺伝子がコードする分子の機能から、リン酸ホメオスタシスの異常、また、周皮細胞、血管内皮細胞とアストロサイトの関係を基軸とした脳血管関門の破綻がこの石灰化の病態、疾患の発症機構の基盤にあると考えられる。■ 症状症状は中枢神経系に限局するものである。無症状からパーキンソン症状など錐体外路症状、小脳症状、精神症状（前頭葉症状など）、認知症を来す症例まで極めて多様性がある。発症年齢も30～60歳と幅がある。自験例の全202例の検討では、パーキンソニズムが26％、認知機能低下26％、精神症状21％、てんかん14％、不随意運動4％であった7）。不随意運動の内訳はジストニアが4例、ジスキネジアが2例、発作性運動誘発性ジスキネジア（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia：PKD）が2例であった。わが国では諸外国と比して、不随意運動の頻度が低かった8）。必ずしも遺伝子変異によって特徴的臨床所見があるわけではない。国内外でもSLC20A2遺伝子変異患者ではパーキンソニズムが最も多く、PDGFB遺伝子変異では頭痛が多く報告されている。筆者らの検索でも、PDGFB変異患者では頭痛の訴えが多く、患者の語りによる質的研究でも、QOLを低下させている一番の原因であった。PKDはSLC20A2遺伝子変異患者で多く報告されている。筆者らはIBGC患者、とくにSLC20A2変異患者の髄液中の無機リン（Pi、リン酸）が高いことを報告している9）。頭部CT画像にも各遺伝子変異に特徴的な画像所見はないが、JAM2遺伝子変異では、他ではあまりみられない橋などの脳幹に石灰化がみられることがある。■ 分類原因遺伝子によって分類される。遺伝子の検索がなされた家族例（FIBGC）では、40％がSLC20A2変異10）、10％がPBGFB変異11）で、他XPR-1変異が1家系、PDGFRB変異疑いが1家系で、この頻度は国内外でほぼ一致している。■ 予後緩徐進行性の経過を示すが、症状も多彩であり、詳しい予後、自然歴を調べた論文はない。石灰化の進行を評価するスケール（total calcification score：TCS）を用いて、遺伝子変異では、PDGFRB、PDGFB、SLC20A2の順で石灰化の進行が速く、さらに男性、高齢、男性でその進行速度が速くなるという報告がある12）。原因遺伝子、二次的な要因によっても、脳内石灰化の進行や予後は変わってくると推定される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）基本的には原因不明の脳内に限った石灰化症である。National Center for Biotechnology Information（NCBI）には、以下のPFBCの診断基準が挙げられている。（1）進行性の神経症状（2）両側性の基底核石灰化（3）生化学異常がない（4）感染、中毒、外傷の2次的原因がない（5）常染色体優性遺伝の家族歴がある常染色体優性遺伝形式の原因遺伝子として、すでにSLC20A2、PDGFB、PDGFRB、XPR1の4遺伝子が報告され、現在、常染色体劣性遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2がみつかってきており、上記の（5）は改訂が必要である。わが国では孤発例の症例も多く、疾患の名称に関する課題はあるが、診断は前述の「日本神経学会承認の診断基準」に準拠するのが良いと考える（上表）。鑑別診断では、主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム、Pi、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清カルシウム低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（オルブライト骨異栄養症）、コケイン症候群、ミトコンドリア脳筋症（MELASなど）、エカルディ・グティエール症候群（AGS）、ダウン症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。IBGCの頭部CT画像は、タツノオトシゴ状、勾玉状などきれいな石灰化像を呈することが多いが、感染症後などの二次性の場合は、散発した乱れた石灰化像を呈することが多い。後述のDNTCの病理報告例の頭部CT所見は、斑状あるいは点状の石灰化である。IBGCは小児期、青年期は大方、症状は健常である。小児例では、AGSを始め、多くは何らかの先天代謝異常に伴う脳内石灰化症、脳炎後など主に二次性の脳内石灰化症が示唆されることが多い。今後の病態解明のためには、とくに家族例、いとこ婚などの血族結婚の症例を含め、エクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。高齢者の場合は、淡蒼球の生理的石灰化、また、初老期以降で認知症を呈する“石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病”（diffuse neurofibrillary tangles with calcification：DNTC、別名「小阪・柴山病」）が鑑別に上がる。DNTCの確定診断は、病理学的所見に基づく。しかし、最近10年間の班研究で調べた中ではDNTCと病理所見も含めて診断しえた症例はなかった。脳内石灰化をみた場合の診断の流れを図2に提示する。図2　脳内石灰化の診断のフローチャート画像を拡大する脳内に石灰化をみた場合のフローチャートを示す。今後、病態機構によって、漸次、更新されるものである。全体をPFBCとして包括するには無理がある。名称として現在は、二次性のものを除外して、全体をPBCとしてまとめておくのが良いと考える。【略号】（DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification、FIBGC：Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcification、IBGC：Idiopathic Basal Ganglia Calcification、PBC：Primary Brain Calcification）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はまだみつかっていない。遺伝子変異を認めた患者の疾患特異的iPS細胞を用いて、PiT2、PDGFを基軸に創薬の研究を進めている。対症療法ではあるが、不随意運動や精神症状にクエチアピンなど抗精神病薬が用いられている。また、病理学的にもパーキンソン病を合併する症例があり、抗パーキンソン病薬が効果を認め、また、PKCではカルバマゼピンが効果を認めている。4 今後の展望中国からAR遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2が見出され、今後さらなるARの遺伝子がみつかる可能性がある。また、疾患感受異性遺伝子、環境因子の関与も想定される。IBGC、とくにSLC20A2変異症例では根底にリン酸ホメオスタシスの異常があることがわかってきた。ここ数年で、Pi代謝に関する研究が大いに進み、生体におけるPi代謝にはFGF23が中心的役割を果たす一方、石灰化にはリン酸とピロリン酸（二リン酸, pyrophosphate：PP）の比が重要である指摘やイノシトールピロリン酸 （inositol pyrophosphate：IP-PP）が生体内のリン酸代謝に重要であることが注目されている。最近では細胞内のPiレベルの調節にはイノシトールポリリン酸 （inositol polyphosphate： InsPs）、その代謝にはイノシトール-ヘキサキスリン酸キナーゼ、（inositol-hexakisphospate kinase：IP6K）がとくに重要で、InsP8が細胞内の重要なシグナル分子として働き、細胞内Pi濃度を制御するという報告がある。また、SLC20A2-XPR1が基軸となって、クロストークを起こすことによって、細胞内のPiやAPTのレベルを維持する作用があることも明らかとなってきた。生体内、細胞内でのPi代謝の解明が大きく進展している。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。IBGCでは通常は小児期には症状を呈さない。小児期における脳内石灰化の鑑別では小児神経内科医へのコンサルトが必要である。精神発達遅滞を呈する症例あり、脳内石灰化の視点から、多くの鑑別すべき先天代謝異常症がある。とくに、MELAS、AGS、副甲状腺関連疾患、コケイン症候群、Beta-propeller protein-associated Neurodegeneration （BPAN、 SENDA）などは重要である。また、家族例では、IRUD-P（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases in Pediatrics：小児希少・未診断疾患イニシアチブ）などを活用したエクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子解析が望まれる。　　　そのほか、症例の中には、統合失調症様や躁病などの精神症状が前景となる症例もある。これらはある一群を呈するかは今後の課題であるが、精神科医との連携が必要なケースもまれならずある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本神経学会診断基準（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）NCBI GeneReviews　Primary Familial Brain Calcification　Ramos EM, Oliveira J, Sobrido MJ, et al. 2004 Apr 18 [Updated 2017 Aug 24].（海外におけるPFBCの解説、医療従事者向けのまとまった情報）●謝辞本疾患の研究は、神経変性疾患領域の基盤的調査研究（20FC1049）、新学術領域（JP19H05767A02）の研究助成によってなされた。本稿の執筆にあたり、貴重なご意見をいただいた岐阜大学脳神経内科 下畑 享良先生、林 祐一先生、国際医療福祉大学　ゲノム医学研究所　田中 真生先生に深謝申し上げます。1）Wang C, et al. Nat Genet. 2012;44:254–256.2）Nicolas G, et al. Neurology. 2013;80:181-187.3）Keller A, et al. Nat Genet. 2013;45:1077-1082.4）Legati A, et al. Nat Genet. 2015;47:579-581.5）Yao XP et al. Neuron. 2018;98:1116-1123. 6）Cen Z, et al. Brain. 2020;143:491-502.7）山田 恵ほか. 臨床神経. 2014;54:S66.8）山田 恵ほか. 脳神経内科. 2020;92:56-62.9）Hozumi I, et al. J Neurol Sci. 2018;388:150-154.10）Yamada M, et al. Neurology. 2014;82:705-712.11）Sekine SI, et al. Sci Rep. 2019;9:5698.12）Nicolas G, et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015;168:586-594.公開履歴初回2021年12月2日

　今回は、パーキンソン病患者の外来診療に同行し、医師に直接処方提案をした事例を紹介します。医師や患者とその場でコミュニケーションを取ることで、経過や考えを擦り合わせてスムーズに意思決定をすることができました。薬剤師が外来診療に同行することはあまり一般的ではなく、ハードルも高い処方提案ではありますが、今後の薬剤師の処方提案スタイルとしては有用だと考えてしばしば行っています。患者情報70歳、男性（独居）基礎疾患パーキンソン病、レビー小体型認知症、脊柱管狭窄症、高血圧症介護度要介護1服薬管理服薬カレンダー（2週間セット）に訪問看護師がセット介護状況月〜金　食事・ごみ出し・買い物で訪問介護が60分介入火・金　訪問看護・リハビリ処方内容　下記内服薬は一包化指示1.アムロジピンOD錠5mg 1錠 分1 朝食後2.オルメサルタンOD錠20mg 1錠 分1 朝食後3.レボドパ・カルビドパ水和物錠 4.5錠 分3 朝昼夕食後4.ゾニサミドOD錠25mg 1錠 分1 朝食後5.ロピニロール塩酸塩貼付薬16mg 1枚 朝貼付6.リバスチグミン貼付薬9mg 1枚 朝貼付7.リマプロスト アルファデクス錠5μg 6錠 分3 朝昼夕食後8.デュロキセチン塩酸塩カプセル20mg 1カプセル 分1 朝食後本症例のポイント患者は独居ですが、服薬カレンダーを用いて管理を行い、アドヒアランスは良好でした。しかし、日中の眠気が間欠的に出現したり、すくみ足の症状から転倒を繰り返したりして困っていることを来局時に聞き取りました。患者本人の感覚としては、ロピニロール貼付薬を8mgから16mgに増量してから眠気の症状がひどくなった気がするため、薬の量を医師に相談するつもりとのことでした。さらに情報の聞き取りを進めてみると、眠気は決まって早朝、昼食後、15〜17時、20時ごろと規則性があることが判明しました。訪問看護・介護スタッフに普段の様子を聞き取ると、「規則的な眠気もあるが、本人が動かずに静止していることもあり、すくみ足の症状も同時間にひどくなっている。会話も聞き取りにくい」ということが確認できました。患者は薬の影響ではないかと思っているようですが、私は上記の状況経過からウェアリングオフ現象ではないかと考えました。ウェアリングオフ現象は、パーキンソン病の進行に伴ってL-ドパの効果が短くなる現象で、突然パーキンソン症状が現れるため日常生活に大きな影響をおよぼします。オフ現象がある場合は医師と上手に意思疎通ができないことを考慮し、また薬剤師の見解を伝えて直接処方提案をしたかったため、本人了承の下で外来診療に同行することにしました。処方提案と経過患者さんへの問診が終わったところで、患者および訪問看護・介護スタッフからの眠気やすくみ足の症状は薬剤が影響しているのではないかという不安を伝えるとともに、状況・経過などからウェアリングオフ現象の可能性を医師に伝えました。医師より、「今回の診察と状況経過から、薬剤性というよりもウェアリングオフ現象の可能性が高いため、ラサギリンを開始して様子を見よう」という回答がありました。しかし、患者はデュロキセチンを服用しており、デュロキセチンとラサギリンは併用禁忌であることから（参考：第39回「同効薬切り替え時の“痛恨ミス”で禁忌処方カスケードが生じてしまった事例」）、診療ガイドライン1）の推奨度BのCOMT阻害薬を代替薬として追加してはどうかと提案しました。その結果、オピカポン錠25mgを追加することになり、受診翌日より服用開始となりました。その後、患者さんは、服用開始7日目くらいで日中の眠気や話しにくさ、すくみ足が改善し、転倒することもなくなったと訪問看護・介護スタッフより聞き取ることができました。薬剤師が外来に同行して現行の課題や代替案を提案することで、より良い治療に一歩近づくことができたと実感したエピソードとなりました。1）「パーキンソン病診療ガイドライン」作成委員会編. 日本神経学会監修. パーキンソン病診療ガイドライン2018. 医学書院;2018.

　若年性認知症は、65歳未満で発症した認知症と定義されており、頻度はまれであるものの、その社会的影響は大きい。千葉大学の平野 成樹氏らは、千葉県の認知症センター11施設における若年性認知症患者の診断や臨床的および社会的な特徴について調査を行った。Dementia and Geriatric Cognitive Disorders誌オンライン版2021年8月26日号の報告。　レトロスペクティブに1年間調査を実施した。臨床診断、発症年齢、調査年齢、神経心理学的検査、家族歴、就業、生活状況に関するデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・若年性認知症患者208例が特定された。その内訳は、以下のとおりであった。　●アルツハイマー病：123例（59.4％）　●血管性認知症：24例（11.6％）　●前頭側頭葉変性症：21例（10.1％）　●レビー小体型認知症/パーキンソン病認知症：17例（8.2％）　●アルコール関連認知症：10例（4.8％）・ミニメンタルステート検査（MMSE）スコア24未満は、50～75％の患者で観察されており、これは罹病期間との相関は認められなかった。・若年性認知症の家族歴を有する患者は、24例（16.4％）であった。・若年性認知症患者は、早期退職のリスクが高かった。また、家族と同居していた患者は133例、子供と一緒に暮らしていた患者は64例（30.8％）であった。　著者らは「認知症センターでは、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症の割合が比較的高かった。若年性認知症患者とその家族に対する、雇用、経済、社会的な支援が早急に求められる」としている。

　英国・オックスフォード大学のJulia Hippisley-Cox氏らは、英国政府の委託で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の第2波のデータを基に作成した、ワクチン接種後の死亡・入院のリスクを予測するアルゴリズム（QCovid3モデル）の有用性の検証を行った。その結果、ワクチンを接種しても、COVID-19関連の重症の転帰をもたらすいくつかの臨床的なリスク因子が同定され、このアルゴリズムは、接種後の死亡や入院のリスクが最も高い集団を、高度な判別能で特定することが示された。研究の成果は、BMJ誌2021年9月17日号に掲載された。アルゴリズムの妥当性を検証する英国の前向きコホート研究　本研究は、COVID-19ワクチンを1回または2回接種後のCOVID-19関連の死亡・入院のリスクを推定するリスク予測アルゴリズムの妥当性の検証を目的とする、英国の全国的な人口ベースの前向きコホート研究である（英国国立健康研究所［NIHR］の助成を受けた）。　解析にはQResearchデータベースが用いられた。このデータベースには、約1,200万例の臨床研究および薬剤の安全性研究に基づく個々の患者の臨床・薬剤に関するデータが含まれ、COVID-19ワクチン接種、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の検査結果、入院、全身性抗がん薬治療、放射線治療、全国的な死亡・がんのレジストリデータと関連付けられた。　2020年12月8日～2021年6月15日の期間に、COVID-19ワクチンを1回または2回接種した年齢19～100歳の集団（解析コホート）が対象となった。　主要アウトカムはCOVID-19関連死、副次アウトカムはCOVID-19関連入院とされ、ワクチンの初回および2回目の接種後14日から評価が行われた。また、解析コホートとは別の一般診療の検証コホートで、妥当性の評価が実施された。　ワクチンを接種した解析コホート695万2,440人（平均年齢［SD］52.46［17.73］歳、女性52.23％）のうち、515万310人（74.1％）が2回の接種を完了した。COVID-19関連死は2,031人、COVID-19関連入院は1,929人（最終的に446人［23.1％］が死亡）で認められ、2回目の接種後14日以降の発生はそれぞれ81人（4.0％）および71人（3.7％）だった。　最終的なCOVID-19関連死のリスク予測アルゴリズムには、年齢、性別、民族的出自、貧困状態（Townsend剥奪スコア［点数が高いほど貧困度が高い］）、BMI、合併症の種類、SARS-CoV-2感染率が含まれた。早期介入の優先患者の選択に有用な可能性　COVID-19関連死の発生率は、年齢および貧困度が上がるに従って上昇し、男性、インド系とパキスタン系住民で高かった。COVID-19関連死のハザード比が最も高い原因別の因子として、ダウン症（12.7倍）、腎移植（慢性腎臓病［CKD］ステージ5、8.1倍）、鎌状赤血球症（7.7倍）、介護施設入居（4.1倍）、化学療法（4.3倍）、HIV/AIDS（3.3倍）、肝硬変（3.0倍）、神経疾患（2.6倍）、直近の骨髄移植または固形臓器移植の既往（2.5倍）、認知症（2.2倍）、パーキンソン病（2.2倍）が挙げられた。　また、これら以外の高リスクの病態（ハザード比で1.2～2.0倍）として、CKD、血液がん、てんかん、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈性心疾患、脳卒中、心房細動、心不全、血栓塞栓症、末梢血管疾患、2型糖尿病が認められた。　一方、イベント数が少な過ぎて解析できなかった疾患を除き、COVID-19関連入院にも死亡と類似のパターンの関連性がみられた。　初回と2回目の接種後で、死亡・入院との関連性が異なるとのエビデンスは得られなかったが、2回目以降のほうが絶対リスクは低かった（初回接種のみと比較した2回目接種の死亡ハザード比[HR]：0.17［95％信頼区間[CI]：0.13～0.22］、入院HR：0.21［0.16～0.27］）。　検証コホートでは、QCovid3アルゴリズムにより、COVID-19関連死までの期間の変動の74.1％（95％CI：71.1～77.0）が説明可能であった。D統計量は3.46（95％CI：3.19～3.73）、C統計量は92.5と、判別能も良好だった。このモデルの性能は、ワクチンの初回と2回目の接種後も同程度であった。また、COVID-19関連死のリスクが高い上位5％の集団では、70日以内のCOVID-19関連死を同定する感度は78.7％だった。　著者は、「このリスク層別化の方法は、公衆衛生上の施策の推進に役立ち、早期介入の対象となる患者の優先的な選択に有用となる可能性がある」としている。

　早期パーキンソン病（PD）と診断された患者において、イノシンはプラセボと比較して臨床的疾患進行率に差は認められず、早期PDに対する治療法としてイノシンの使用を支持しない。米国・マサチューセッツ総合病院神経変性疾患研究所のMichael A. Schwarzschild氏らParkinson Study Group SURE-PD3 Investigatorsが、無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「SURE-PD3試験」の結果を報告した。尿酸値の上昇は、臨床的には痛風などの結晶性疾患、心血管障害、代謝障害と関連している一方で、前向き疫学研究では血清尿酸値の上昇がPDのリスク低下要因となることや、早期PDでは血清尿酸値高値が進行を遅らせることなどが報告され、尿酸塩の代謝前駆体であるイノシンによる疾患修飾治療の可能性が追求されていた。JAMA誌2021年9月14日号掲載の報告。血清尿酸値5.8mg/dL未満のPD患者を対象に、イノシン群とプラセボ群を比較　研究グループは、2016年8月～2017年12月に、米国の58施設において、ドパミン作動薬をまだ必要としないPD患者で、線条体ドパミントランスポーターが減少しており、血清尿酸値5.8mg/dL未満の患者298例を、イノシン群とプラセボ群に1：1の割合に無作為化した。投与期間は最長2年間で、投与量は1日最大3g（500mgカプセル2個を1日3回）とし、血清尿酸値が7.1～8.0mg/dLとなるよう盲検下で漸増した。なお、腎結石のリスク低下のため、2018年1月からは1日最大投与量は2g/日とした。　主要評価項目は、運動障害疾患学会パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）のパートI～IIIの合計スコア（範囲：0～236、スコアが高いほど障害が大きい）の年間変化で、臨床的に意味のある最小差は6.3ポイントとした。副次評価項目は、血清尿酸値、有害事象、およびMDS-UPDRSの各パート、QOL、認知機能、線条体ドパミントランスポーター結合能などの有効性である。　なお、本試験は、予定されていた中間解析において、事前に規定された無益性基準を満たしたため、早期終了となった。有効性に差はなし、安全性ではイノシン群で腎結石が多い　無作為化された298例中273例（92％）（女性49％、平均年齢63歳）が試験を完了した。MDS-UPDRSスコアの変化量は、イノシン群が11.1ポイント/年（95％信頼区間[CI]：9.7～12.6）、プラセボ群が9.9ポイント/年（95％CI：8.4～11.3）で、両群の差は1.26ポイント/年（95％CI：－0.59～3.11、p＝0.18）であり、臨床的疾患進行率に有意差は認められなかった。　イノシン群では血清尿酸値が持続的に2.03mg/dL上昇した（ベースラインの4.6mg/dLから44％上昇）のに対し、プラセボ群では0.01mg/dLの上昇であった（群間差：2.02mg/dL、95％CI：1.85～2.19mg/dL、p＜0.001）。ドパミントランスポーター結合能の低下を含む有効性の副次評価項目については、有意差は認められなかった。　安全性については、イノシン群ではプラセボ群と比較して重篤な有害事象の発現頻度は低かったが（100患者年当たり7.4 vs.13.1）、腎結石の発生が多く認められた（100患者年当たり7.0 vs.1.4）。