意外と知らない小児の薬物動態（2）2歳と14歳の投与量Question2歳（身長86cm、体重12kg）と14歳（身長175cm、体重75kg）は同じ小児投与量(mg/kg)で本当に正しい？

　先行研究でセフェピム（CFPM）は神経機能障害を、タゾバクタム・ピペラシリン（TAZ/PIPC）は急性腎障害を引き起こす可能性が指摘されている。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのEdward T. Qian氏らは「ACORN試験」において、急性感染症で入院した成人患者を対象に、これら2つの抗菌薬が神経機能障害または急性腎障害のリスクに及ぼす影響を評価し、タゾバクタム・ピペラシリンは急性腎障害および死亡のリスクを増加させなかったが、神経機能障害のリスクはセフェピムのほうが高かったことを報告した。研究の成果は、JAMA誌2023年10月24・31日の合併号に掲載された。米国の単施設の実践的な無作為化試験　ACORN試験は、セフェピムとタゾバクタム・ピペラシリンの安全性の評価を目的に、ヴァンダービルト大学医療センターの救急診療部（ED）または集中治療室（ICU）に入院した感染症疑いの成人患者を対象に行われた実践的な非盲検無作為化試験であり、試験期間は2021年11月～2022年10月であった（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］などの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、来院後12時間以内にEDまたはICUで医師により抗緑膿菌セファロスポリン系またはペニシリン系の抗菌薬がオーダーされた患者を、セフェピムまたはタゾバクタム・ピペラシリンを投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、14日目までの急性腎障害の最重度の病期または死亡とし、5段階（0［急性腎障害なしの生存］～4［死亡］）の順序尺度で評価した。副次アウトカムは、14日目の時点での主要有害腎イベント（死亡、新規腎代替療法、持続性腎機能不全などの複合）と、14日目までのせん妄および昏睡のない生存日数で評価した神経機能障害であった。セフェピムの神経毒性、腎機能低下や敗血症で多いとの報告も　2,511例を主要アウトカムの解析の対象とした。年齢中央値は58歳（四分位範囲[IQR]：43～69）、42.7％が女性であった。94.7％はEDでの登録で、77.2％は登録時にバンコマイシンの投与を受けており、来院から登録までの時間中央値は1.2時間（IQR：0.4～3.5）、54.2％が敗血症で、最も多く疑われた感染源は腹腔内と肺であった。セフェピム群に1,214例、タゾバクタム・ピペラシリン群に1,297例を割り付けた。　最重度の急性腎障害または死亡は、セフェピム群ではステージ3の急性腎障害が85例（7.0％）、死亡が92例（7.6％）で、タゾバクタム・ピペラシリン群ではそれぞれ97例（7.5％）、78例（6.0％）で発生し、両群間に有意な差を認めなかった（オッズ比[OR]：0.95、95％信頼区間[CI]：0.80～1.13、p＝0.56）。　14日目の時点での主要有害腎イベントは、セフェピム群が124例（10.2％）、タゾバクタム・ピペラシリン群は114例（8.8％）で発生し、両群間に有意差はなかった（絶対群間差：1.4％、95％CI：－1.0～3.8）。　14日以内にせん妄および昏睡のない平均生存日数は、タゾバクタム・ピペラシリン群が12.2（SD 4.3）日であったのに対し、セフェピム群は11.9（SD 4.6）日と短かった（OR：0.79、95％CI：0.65～0.95）。また、14日目までに、セフェピム群の252例（20.8％）とタゾバクタム・ピペラシリン群の225例（17.3％）が、せん妄または昏睡を経験した（絶対群間差：3.4％、95％CI：0.3～6.6）。　著者は、「セフェピムは、血液脳関門を通過し、γ-アミノ酪酸受容体に対して濃度依存性の阻害作用を示し、症例集積研究やコホート研究において昏睡、せん妄、脳症、痙攣などの神経毒性を伴うことが報告されている。また、セフェピムによる神経毒性は、腎機能が低下している患者や、敗血症のような血液脳関門が障害された病態の患者で、より高頻度に発現するとの報告がある」と指摘している。

　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の保菌が確認されていない関節形成術を受ける患者において、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与にバンコマイシンを追加しても手術部位感染予防効果は改善しないことが示された。オーストラリア・モナシュ大学のTrisha N. Peel氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Australian Surgical Antibiotic Prophylaxis trial：ASAP試験」の結果を報告した。現行ガイドラインでは、関節形成術における感染予防としてセファゾリンや第2世代セファロスポリン系抗菌薬の投与が推奨されているが、MRSAやメチシリン耐性表皮ブドウ球菌の感染は予防できない恐れがある。バンコマイシンの追加で手術部位感染が減少する可能性があるが、有効性および安全性は不明であった。NEJM誌2023年10月19日号掲載の報告。術後90日以内の手術部位感染の発生を評価　研究グループは、関節形成術を受ける18歳以上の患者で、MRSAの感染/コロニー形成が証明されていない、またはその疑いがない患者を、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与に加えて、バンコマイシン1.5g（体重50kg未満の患者では1g）を静脈内投与する群（バンコマイシン群）または生理食塩水を投与する群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要アウトカムは、術後90日以内のすべての手術部位感染（表層切開創、深部切開創および臓器/体腔感染）の発生。安全性アウトカムは、急性腎障害、抗菌薬に対する過敏反応、180日死亡などであった。　2019年1月15日～2021年10月29日に4,239例が無作為化された（新型コロナウイルス感染症の流行により手術が長期にわたり中断されたため、計画された4,450例の98.0％に当たる4,362例が登録された時点で試験終了となった）。　4,239例中、割り付けられて手術を受けた4,113例（膝関節形成術2,233例、股関節形成術1,850例、肩関節形成術30例）が修正ITT集団に組み入れられた。バンコマイシン上乗せの有効性は認められず、膝関節形成術ではむしろ感染が増加　修正ITT集団4,113例において、手術部位感染はバンコマイシン群で2,044例中91例（4.5％）、プラセボ群で2,069例中72例（3.5％）に発生し、相対リスクは1.28（95％信頼区間[CI]：0.94～1.73、p＝0.11）であった。　膝関節形成術における手術部位感染の発生率は、バンコマイシン群5.7％（63/1,109例）、プラセボ群3.7％（42/1,124例）、相対リスクは1.52（95％CI：1.04～2.23）であった。一方、股関節形成術における手術部位感染の発生率はそれぞれ3.0％（28/920例）、3.1％（29/930例）、相対リスクは0.98（95％CI：0.59～1.63）であった。　有害事象は、バンコマイシン群で2,010例中35例（1.7％）、プラセボ群で2,030例中35例（1.7％）に発現した。過敏反応はそれぞれ24例（1.2％）、11例（0.5％）（相対リスク2.20、95％CI：1.08～4.49）、急性腎障害は42例（2.1％）および74例（3.6％）（相対リスク0.57、95％CI：0.39～0.83）に認められた。

　病院内の排水貯留槽に含まれる一般細菌や、代謝により尿・便として排泄される残留抗菌薬をオゾン処理によって不活化するシステムの有効性が報告された。1m3の試験排水に対して20分の処理で多くの細菌が不活化され、40分の処理でほぼ全ての抗菌薬についても不活化可能であるという。東邦大学医学部一般・消化器外科/医療センター大橋病院副院長の渡邉学氏、大阪医科薬科大学の東剛志氏、国立感染症研究所の黒田誠氏らによる共同研究の成果が、国際科学誌「Antibiotics」に6月27日掲載された。　感染症治療には抗菌薬が使用されるが、抗菌薬に対する耐性（antimicrobial resistance；AMR）を獲得した細菌が生まれ、治療困難な感染症の拡大が懸念され、世界中でAMR対策が推進されている。その手段としてこれまで、一般市民へのAMR対策の重要性の啓発活動や、医療現場での抗菌薬適正使用の推進などの措置がとられてきた。しかし、適正使用された抗菌薬であっても一部は薬効を持ったまま体外に排泄され、排水を経由して環境中に拡散している。　また、国内の水質汚濁防止に関する法律では、大腸菌群については下水道に流す前に排出量（濃度）を一定レベル以下に処理することを定めているが、その他の細菌や抗菌薬の濃度については定めがない。現状では、下水を介して環境中に排泄される薬剤耐性菌や抗菌薬が生態系に影響を及ぼし得るのかというリスク評価のデータは乏しく、今後の調査が重要である。また、環境に放出された薬剤耐性因子をそのままにしておくことで、新たな薬剤耐性菌を生み出してしまう懸念も警鐘されている。　医療機関からの排水中の細菌や抗菌薬の濃度は、一般家庭などからの排水よりも高い傾向にあり、下水道に流入する前の処理によりそれらを取り除くことが可能であれば、新たなAMR対策手段となり得る。渡邉氏らはこのような背景のもと、東邦大学医療センター大橋病院の下水処理システムにオゾン処理装置を増設し、予備実験で排水中の細菌や抗菌薬を不活化する試みを実施した。病院施設に高度な排水処理システムを応用し、細菌や抗菌薬の不活化効果について科学的な評価を行った成果の報告は、本事業が初めてとのことだ。　排水中の細菌や抗菌薬を不活化する方法は複数存在する。その中から、同院ではオゾン処理という方法に着目した。この方法には、化学薬品の添加が不要で細菌の不活化や環境汚染物質の除去が可能であり、脱色や脱臭効果にも優れているという特徴がある。ただし、その効果は実験室レベルでの小規模な検討にとどまっていて、病院の排水処理への適用はこれまで検討されていなかったという。　オゾン処理後の排水を解析した結果、大半の細菌が20分で処理前の0.02％程度のレベルに不活化されることが明らかになった。ただし、病原性の低い環境細菌と想定されるRaoultella ornithinolyticaやPseudomonas putidaなどの一部の細菌は80分のオゾン処理後も若干検出され、オゾンに対する低感受性が認められた。著者らは、「これら一部の細菌は細菌自体が有する特徴としてオゾンに対する抵抗性を持っていると考えられ、環境中でAMRリザーバー（貯蔵庫）としての役割を果たす可能性があるかもしれず、今後注意深く見ていく必要がある」と述べている。　抗菌薬については、国内での使用量の多い15種類についてオゾン処理の効果が検討され、40分のオゾン処理によって対象とした全ての抗菌薬の96～100％が除去された。セフジニル、レボフロキサシン、クロルテトラサイクリン、バンコマイシンについては10分以内に90％が除去された。また、アンピシリンとクラリスロマイシンは、20分後にも20〜22％検出されたが、40分後には96〜99％が除去された。　以上の結果から著者らは、「ろ過や生物学的な前処理を行わず、病院排水に直接的なオゾン処理を行うことで、薬剤耐性菌と残留抗菌薬が同時にかつ効率的に不活化されることを明らかにした。どの病院からもある一定数の耐性菌が一般下水へ排出されていると推察され、社会的な対策の必要性が求められつつある。東邦大学医療センター大橋病院として排水浄化の取り組みを世界に先駆けて実施し、オゾン処理が効果的であることを実証した。これらの成果をもとに社会実装を視野に入れ、病気の治療にとどまらず、人々の健康や安全に責務のある病院としてさらなるクリーンな環境作りに貢献したい」と述べている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックは、それまで前進していた米国の薬剤耐性菌対策を後退させたことが、米疾病対策センター（CDC）がまとめたCOVID-19による薬剤耐性菌への影響に関する報告書から明らかになった。薬剤耐性とは、通常の治療に用いられている抗菌薬や抗ウイルス薬、抗真菌薬などに対して細菌やウイルス、真菌、寄生虫が耐性を獲得し、これらに感染した場合の治療が難しくなる現象のことをいう。　CDCのグループは今回、2020年に新型コロナウイルスの感染拡大がピークに達した後の薬剤耐性について分析した。その結果、7種類の病原体で薬剤耐性菌の院内感染例が有意に増加しており、2019年から2020年までに全体で15％増加していたことが明らかになった。病原体の種類別の薬剤耐性菌感染の増加率は、カルバペネム耐性アシネトバクターが78％、多剤耐性緑膿菌が32％、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）が14％、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）が13%だった。　また2020年には、抗真菌薬に対して耐性を示す真菌（抗真菌薬耐性菌）による院内感染例も増加していた。例えば、カンジダ・アウリス（Candida auris）は60％増加し、それ以外のカンジダ属の真菌も26％増加していた。なお、2012年から2017年にかけては、薬剤耐性菌の院内感染例は27％減少していたという。　CDCは、抗菌薬の使用が増加したことや、感染の予防と管理に関するガイドラインの遵守が難しくなったことが、今回明らかになった薬剤耐性菌の感染例の増加をもたらしたのではないかとの見方を示している。また、COVID-19のパンデミックが原因で、こうした医療関連の薬剤耐性菌への感染例が増加した可能性が高いとも指摘している。　CDCの抗菌薬耐性調整・戦略ユニット長のMichael Craig氏は、「この後退は一時的なものである可能性があり、また一時的なものにとどめなくてはならない。われわれが対策を怠れば、薬剤耐性菌の拡大は止まらないことをCOVID-19のパンデミックははっきりと示した。われわれには無駄にできる時間はない」と強調している。そして、「薬剤耐性菌の感染拡大を阻止する最善の方法は、米国民の安全を守るために必要な予防策が不十分な部分を特定し、そこに投資することだ」と主張している。　今回のCDCの報告を受け、米国感染症学会（IDSA）会長のDaniel McQuillen氏は、緊急に対策を講じる必要があると主張する。同氏はIDSAが発表した声明で、「これは、もはや将来の危機ではない。目の前にある危機であり、すぐに対応する必要がある。入院率が高い状況下では常に、対策を講じない限り薬剤耐性菌に関わる感染率と死亡率は上昇する可能性が高い」と指摘している。また、米連邦議会に対して、新たな抗菌薬の開発や抗菌薬の適正使用に向けた取り組みへの資金提供を行う超党派の法案PASTEUR Actを可決するよう求めている。　CDCの報告書によると、COVID-19のパンデミックが始まった年の1年間に、2万9,400人以上の人が医療関連の薬剤耐性菌の感染が原因で死亡していた。しかし、COVID-19パンデミックを受けて医療機関が提供するサービスや診療する患者の数を絞ったりしたことなどから、この点に関しては限定的な情報しか得ることができなかった。このため、実際の薬剤耐性菌感染による死亡例はさらに多い可能性があるという。　研究グループはまた、抗菌薬の適正使用に向けた前進についても、COVID-19のパンデミック初期に、医師たちが発熱や息切れで苦しむ患者たちの治療に、ウイルスに対しては効果のない抗菌薬を用いていたことが原因で阻まれたと説明している。2020年3～10月に入院したCOVID-19患者の約80％に抗菌薬が投与されていたという。　なお、多くの医療機関に薬剤耐性プログラムがあったが、その多くはCOVID-19患者の治療による負担を理由に停止された。特に介護施設ではその傾向が顕著であったという。

第71回　「ザイボックス」の名称の由来は？販売名ザイボックス注射液600mgザイボックス錠600mg一般名（和名［命名法］）リネゾリド（JAN）効能又は効果○〈適応菌種〉本剤に感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）〈適応症〉敗血症、深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肺炎○〈適応菌種〉本剤に感性のバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム〈適応症〉各種感染症用法及び用量＜ザイボックス注射液 600mg＞通常、成人及び12歳以上の小児にはリネゾリドとして1日1200mgを2回に分け、1回600mgを12時間ごとに、それぞれ30分～2時間かけて点滴静注する。通常、12歳未満の小児にはリネゾリドとして1回10mg/kgを8時間ごとに、それぞれ30分～2時間かけて点滴静注する。なお、1回投与量として600mgを超えないこと。＜ザイボックス錠 600mg＞通常、成人及び12歳以上の小児にはリネゾリドとして1日1200mgを2回に分け、1回600mgを12時間ごとに経口投与する。通常、12歳未満の小児にはリネゾリドとして1回10mg/kgを8時間ごとに経口投与する。なお、1回投与量として600mgを超えないこと。警告内容とその理由警告本剤の耐性菌の発現を防ぐため、「5.効能又は効果に関連する注意」、「8.重要な基本的注意」 の項を熟読の上、適正使用に努めること。禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2021年9月29日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2021年6月改訂（第17版）医薬品インタビューフォーム「ザイボックス®注射液600mg・ザイボックス®錠600mg」2）Pfizer for Professionals:製品情報

第4回　その症状もアナフィラキシーですよ！―Key Point―皮膚や粘膜に症状がなくてもアナフィラキシーを診断するある日、中学2年生の女生徒が息苦しさを主訴に、学校から救急車で搬送されてきました。頻呼吸と喘鳴があり、唇がひどく腫脹しています。あどけない少女が救急室でおびえながら涙を流している姿を見てショックを受けました。学校で解熱鎮痛薬を飲んだ後に症状が出現したとのことです。アナフィラキシーによる呼吸器症状と血管浮腫です。改めて恐ろしい病気だと思いました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。シャーロックホームズのような鋭い推理ができればカッコいいですよね。◆今回おさえておくべき原因はコチラ！【原因と病態生理】1)アナフィラキシーはIgEを介した即時型（I型）アレルギー反応によることが多い（薬剤、食物、虫刺され、ラテックス）。アレルゲンが肥満細胞や好塩基球の表面に存在するIgEと抗原抗体反応を起こすと、ヒスタミンやトリプターゼ、ブラジキニンなどのケミカルメディエーターが放出され全身反応が起こるIgEが介在せずに補体の活性化や未知の機序により肥満細胞が活性化されることもある（アスピリン、バンコマイシン、造影剤、運動、寒冷）【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】診断へのアプローチ【診断】アナフィラキシーは頻繁に見逃されている可能性がある皮膚や粘膜に症状がなくてもアナフィラキシーと診断できる（下図）アニサキスもアナフィラキシーに関与しているとの報告がある2)（図）画像を拡大する【STEP3】治療や対策を検討する【治療】大腿前外側にアドレナリンを筋注する（大人では0.3～0.5mg、子供では0.01mg/kg）必要なら筋注を5～20分毎に繰り返すβブロッカーを内服しているとアドレナリンの反応が悪くなる。この場合はグルカゴン1A（1mg）を静注する下肢を挙上し、十分な補液（生食1000mL）をする死亡の多くの原因は循環血漿量の減少である（empty heart syndrome）軽快後に再び症状が起こる（ニ相性反応）ことが10～20%あるので、中等症以上では入院させる。帰宅する場合も4時間は院内での滞在を勧めるH1受容体拮抗薬（例：d-クロルフェニラミン［商品名：ポララミン ほか］）とH2受容体拮抗薬（例：ファモチジン［同：ガスター ほか］）を投与するステロイドが二相性反応を抑制するという明確なエビデンスはない3)。しかし、効果を期待してメチルプレドニゾロン（同：メドロール ほか）1～2mg/kgを静注することもある【予防】アレルゲンを明らかにするためには病歴を繰り返し聴取することが重要アナフィラキシーを起こすことが予想される患者にはエピペンを処方し携帯させる＜参考文献・資料＞1）Goldman L, et al. Goldman-Cecil Medicine. 16th. Elsevier. 2019. 1654-1658.2）国立感染症研究所：IASR.アニサキスアレルギーによる蕁麻疹・アナフィラキシー3）Cochrane:Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis

第51回　「塩酸バンコマイシン」の名称の由来は？販売名塩酸バンコマイシン点滴静注用0.5g※塩酸バンコマイシン散はインタビューフォームが異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください。一般名（和名［命名法］）バンコマイシン塩酸塩（JAN）［日局］効能又は効果1.＜適応菌種＞バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）＜適応症＞敗血症、感染性心内膜炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、骨髄炎、関節炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腹膜炎、化膿性髄膜炎2.＜適応菌種＞バンコマイシンに感性のメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（MRCNS）＜適応症＞敗血症、感染性心内膜炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、化膿性髄膜炎3.＜適応菌種＞バンコマイシンに感性のペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）＜適応症＞敗血症、肺炎、化膿性髄膜炎4.MRSA 又は MRCNS 感染が疑われる発熱性好中球減少症用法及び用量通常、成人にはバンコマイシン塩酸塩として1日2g（力価）を1回0.5g（力価）6時間ごと又は1回1g（力価）12時間ごとに分割して、それぞれ60分以上かけて点滴静注する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。高齢者には、1回0.5g（力価）12時間ごと又は1回1g（力価）24時間ごとに、それぞれ60分以上かけて点滴静注する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。小児、乳児には、1日40mg（力価）/kgを2～4回に分割して、それぞれ60分以上かけて点滴静注する。新生児には、1回投与量を10～15mg（力価）/kgとし、生後1週までの新生児に対しては12時間ごと、生後1ヵ月までの新生児に対しては8時間ごとに、それぞれ60分以上かけて点滴静注する。警告内容とその理由本剤の耐性菌の発現を防ぐため、「効能・効果に関連する使用上の注意」、「用法・用量に 関連する使用上の注意」の項を熟読の上、適正使用に努めること。禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）【禁忌（次の患者には投与しないこと）】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者【原則禁忌（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること）】1.テイコプラニン、ペプチド系抗生物質又はアミノグリコシド系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者2.ペプチド系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、テイコプラニンによる難聴又はその他の難聴のある患者［難聴が発現又は増悪するおそれがある。］※本内容は2021年5月12日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年10月改訂（改訂第16版）医薬品インタビューフォーム「塩酸バンコマイシン点滴静注用0.5g」2）シオノギ製薬：製品情報一覧

　世界88ヵ国の同じ1日における集中治療室（ICU）入室患者の感染症有病率は54％と高く、その後の院内死亡率は30％に達し、死亡リスクも実質的に高率であることが、ベルギー・エラスム病院のJean-Louis Vincent氏らが行った点有病率調査「EPIC III試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年3月24日号に掲載された。ICU入室患者は感染症の頻度が高い。感染症の種類、原因となる病原菌、アウトカムに関する情報は、予防や診断、治療、医療資源配分の施策の策定に役立ち、介入試験のデザインの一助となる可能性があるという。同氏らは、これまでに、同様のデザインに基づく研究（EPIC試験［1995年］、EPIC II試験［2009年］）の結果を報告している。88ヵ国1,150施設で、24時間の点有病率を調査　研究グループは、88ヵ国1,150施設の参加の下、世界中のICUにおける感染症の発生とそのアウトカム、および利用可能な医療資源に関する情報を得る目的で、24時間の点有病率を調査する観察横断研究を行った。　解析には、2017年9月13日午前8時（現地時間）から24時間の期間に、ICUで治療を受けたすべての成人（年齢18歳以上）患者が含まれた。患者の除外基準は設けなかった。最終フォローアップ日は2017年11月13日だった。　主要アウトカムは、感染症有病率、抗菌薬投与（横断的デザイン）、院内全死因死亡（縦断的デザイン）とした。抗菌薬投与率は70％、VREは死亡率が2倍以上　1万5,202例（平均年齢61.1［SD 17.3］歳、男性9,181例［60.4％］）が解析の対象となった。試験当日に、44％が侵襲的機械換気、28％が昇圧薬治療、11％は腎代替療法を要した。試験開始前のICU入室期間中央値は3日（IQR：1～10）、総ICU入室期間中央値は10日（3～28）だった。　感染症のデータは1万5,165例（99.8％）で得られた。ICU感染1,760例（22％）を含め、感染症疑い/確定例は8,135例（54％）であった。1万640例（70％）が1つ以上の抗菌薬の投与を受けた。このうち28％が予防的投与、51％は治療的投与で、それぞれセファロスポリン系（51％）およびペニシリン系（36％）の抗菌薬が最も多かった。　地域別の感染症疑い/確定例の割合には、オーストララシアの43％（141/328例）からアジア/中東地域の60％（1,892/3,150例）までの幅が認められた。また、感染症疑い/確定例8,135例のうち、5,259例（65％）が少なくとも1回の微生物培養で陽性を示した。このうち3,540例（67％）がグラム陰性菌、1,946例（37％）がグラム陽性菌、864例（16％）は真菌であった。　感染症疑い/確定例の院内死亡率は30％（2,404/7,936例）であった。ICU感染は、市中感染に比べ院内死亡リスクが高かった（オッズ比[OR]：1.32、95％信頼区間[CI]：1.10～1.60、p＝0.003）。　また、抗菌薬耐性菌のうち、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）（2.41、1.43～4.06、p＝0.001）、第3世代セファロスポリン系およびカルバペネム系抗菌薬を含むβ-ラクタム系抗菌薬に耐性のクレブシエラ属（1.29、1.02～1.63、p＝0.03）、カルバペネム系抗菌薬耐性アシネトバクター属（1.40、1.08～1.81、p＝0.01）は、他の菌による感染症と比較して死亡リスクが高かった。　著者は、「今回の感染症疑い/確定例の割合（54％）は、EPIC試験（45％、1992年に評価）およびEPIC II試験（51％、2007年に評価）に比べ高かった。プロトコルの変更や技術的な改善による検出率向上への影響は除外できないが、培養陽性例の割合はEPIC II試験よりも低かった（65％ vs.70％）。ICU感染例の割合（22％）はEPIC試験（21％）と同等だった」としている。

　MRSA菌血症では、限られた抗菌薬の選択肢を適切に使用しても、血液培養陰性化が達成できなかったり、いったん陰性化しても再発したり、あるいは播種性病変を来してしまう割合は高い。in vitroや動物実験の結果を背景とし、抗MRSA薬にβラクタム薬を追加すれば臨床的な効果が上乗せできるのではないかと長らく期待されてきたが、実際は培養結果判明までなど短期間併用されている例は相当数存在するものの、併用のメリット・デメリットが大規模試験で前向きに評価されたことはほとんどなかった。　本試験はオーストラリアで行われ、MRSA菌血症判明例を、βラクタム薬と抗MRSA薬の併用群と抗MRSA単独投与群にランダムに割り付けた。プライマリーエンドポイントは90日後の総死亡、5日目の持続菌血症、菌血症再発、14日目以降の無菌検体からのMRSA検出とし、さらにセカンダリーエンドポイントとして14、42、90日の総死亡、2日目と5日目の持続菌血症、急性腎障害（AKI）、微生物学的な再発・治療失敗、静注抗菌薬の投与期間を解析している。なおβラクタム薬の併用期間は7日間と定めた。　最終的に、用いられた抗MRSA薬のほとんど（99％）はバンコマイシンで、3日目の血中濃度のトラフは20μg/mL程度と十分上昇しており、残りはダプトマイシンの4％であった（重複があると思われる）。βラクタム薬はflucloxacillinないしクロキサシリンが主体で、セファゾリンは少数であった。MRSA菌血症の治療効果に関する指標では、2群間で有意な差はなく、βラクタム薬による上乗せ効果は証明できなかったが、併用群でAKI発症割合が高いことが判明し、この臨床試験は途中で打ち切りとなることが決定した。なお薬剤別のAKI発症割合は、flucloxacillinは28％、クロキサシリンは24％、セファゾリンは4％であった。　途中での打ち切りのために長期的な予後や、症例数を増やした2群間差のさらなる解析は難しくなったが、仮に上乗せ効果が多少ある結果となっても、併用によってAKI発生が増加したことを鑑みると、全体としてβラクタム薬の併用を支持することにはならないと思われる。なお本研究には、抗ブドウ球菌用ペニシリンのnafcillinは含まれていない。さらに本邦は状況が異なり、クロキサシリンはアンピシリンとの合剤として発売されているのみであり、flucloxacillinとnafcillinは利用できない。現実的にはセファゾリンのデータを参考にすることになるが、セファゾリンにはそもそも中枢神経への移行が乏しいという欠点があり、黄色ブドウ球菌菌血症で中枢神経病変が合併しやすい点から好ましいとは言い難い。一方でこれまでの前向きのランダム化試験では、症例数が少ないながらバンコマイシン・flucloxacillinの併用と、バンコマイシン単剤が比較され、併用群で菌血症持続期間が短かったという1）。しかしこの菌血症持続期間は本試験ではアウトカムとされず、再現性があるかは明確にされなかった。　このように本試験自体の限界もあるが、本試験のような大規模比較試験を組み、実行することは容易ではない。過去を含めても、少なくとも併用のメリットを支持する報告（臨床的な比較試験による）が少ないのは一致するところといえ、併用療法に相当のメリットがあることが示されなければ、今後も併用に関する積極的な支持は出にくいと考える。

　MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）菌血症患者に対し、バンコマイシンまたはダプトマイシン静脈投与による標準治療にβラクタム系抗菌薬を追加投与しても、90日時点の複合アウトカムおよび全死因死亡について、有意な改善は認められないことが示された。オーストラリア・Peter Doherty Institute for Infection and ImmunityのSteven Y C Tong氏らが、約350例の患者を対象に行った無作為化試験で明らかにした。MRSA菌血症による死亡率は20％超となっている。これまで標準治療＋βラクタム系抗菌薬による介入が死亡率を低下することが示されていたが、検出力が十分な無作為化試験による検討はされていなかった。JAMA誌2020年2月11日号掲載の報告。標準治療に加えβラクタム系抗菌薬を7日間投与　研究グループは2015年8月～2018年7月にかけて、4ヵ国27病院でMRSA菌血症が確認された成人患者352例を対象に、非盲検無作為化試験を開始し、2018年10月23日まで追跡した。　被験者を無作為に2群に分け、一方には標準治療（バンコマイシンまたはダプトマイシン）に加えβラクタム系抗菌薬（flucloxacillin、クロキサシリン、セファゾリンのいずれか）を静脈投与した（174例）。もう一方の群には、標準治療のみを行った（178例）。　合計治療日数については担当臨床医の判断とし、またβラクタム系抗菌薬投与は7日間とした。　主要エンドポイントは、90日時点における死亡、5日時点の持続性菌血症、微生物学的再発、微生物学的治療失敗の複合エンドポイントとした。　副次アウトカムは、14日、42日、90日時点の死亡率と、2日、5日時点の持続性菌血症、急性腎障害（AKI）、微生物学的再発、微生物学的治療失敗、抗菌薬静脈投与期間などだった。主要エンドポイント発生はともに約4割　試験は当初440例を登録する予定だったが、同試験のデータ・安全性モニタリング委員会は安全性への懸念から、試験の早期中止を勧告。無作為化を受けた被験者は352例であった。被験者の平均年齢は62.2歳、女性は34.4％、試験を完了したのは345例（98％）だった。　主要エンドポイントの発生は、βラクタム群59例（35％）、標準治療群68例（39％）だった（絶対群間差：－4.2ポイント、95％信頼区間[CI]：－14.3～6.0）。事前に規定した副次評価項目9項目のうち、7項目で有意差がなかった。　90日全死因死亡は、βラクタム群35例（21％）vs.標準治療群28例（16％）（群間差：4.5ポイント、95％CI：－3.7～12.7）、5日時点の持続性菌血症発生率はそれぞれ11％ vs.20％（－8.9ポイント、－16.6～－1.2）であり、また、ベースライン時に透析を受けていなかった被験者におけるAKIの発生率は23％ vs.6％（17.2ポイント、9.3～25.2）だった。　結果について著者は、「安全性への懸念から試験が早期に中止となったこと、介入を支持する臨床的に意義のある差異が検出されなかったことを考慮して、所見を解釈すべきであろう」と述べている。

　中国・湖北省武漢市でアウトブレークが始まった新型コロナウイルス「2019-nCoV」は、瞬く間に拡大し複数の国で新たな感染例の確認が報告されている。米国疾病管理予防センター（CDC）のMichelle L. Holshue氏らは、2020年1月20日に米国で確認された1例目の感染例について、疫学的および臨床的特徴の詳細をNEJM誌オンライン版2020年1月31日号で発表した。その所見から、「本症例で鍵となるのは、パブリックな注意喚起を見た後に患者が自発的に受診をしたこと、患者の武漢市への渡航歴を地域の医療提供者および郡・州・連邦の公衆衛生担当官が共有し、感染拡大の可能性を認識して、患者の迅速な隔離と検査および入院を許可したことだ」と述べ、「本症例は、急性症状を呈し受診したあらゆる患者について、臨床家が最近の渡航歴または病人との接触曝露歴を聞き出し、そして2019-nCoVのリスクがある患者を適切に識別し迅速に隔離して、さらなる感染を抑制する重要性を強調するものである」とまとめている。渡航歴を考慮し、ただちにクリニックからCDCへと報告が上がる　米国の2019-nCoV感染1例目は、1月19日にワシントン州スノホミッシュ郡の緊急ケアクリニックを受診した35歳男性。咳、主観的発熱の既往は4日間。クリニックに入ると待合室でマスクを着け、約20分待った後、診察室に入った。患者は、家族に会いに武漢市に行き15日に帰ってきたことを申し出、米国CDCの注意喚起を見て、自身の症状と渡航歴を鑑み受診したと話した。高トリグリセライド血症歴はあったが、健康な非喫煙者だった。　診察の結果、熱は37.2度、血圧134/87mmHg、心拍110回/分、酸素飽和度96％。ラ音を認めたため胸部X線検査を行ったが異常は認められなかった。迅速インフルエンザウイルス検査（A、B）の結果は陰性。鼻咽頭スワブ検体を採取し（あらゆる結果が48時間以内に判明する）、渡航歴を考慮してただちに郡・州の保健当局に通知。州当局は臨床担当医とともにCDCの緊急オペレーションセンターに通知した。患者が武漢海鮮卸売市場には行っておらず病人との接触もないと話したが、CDCは「persons under investigation」を基に要検査例と判断。ガイダンスに従い、鼻咽頭および口咽頭スワブ検体を収集。患者は退院したが家族とは隔離し郡保健所がモニタリングにあたった。　翌1月20日にリアルタイムPCR検査の結果、2019-nCoV陽性が確認された。患者は郡医療センターに隔離入院となった。入院時も入院後もバイタルはほぼ安定、しかし入院5日目に肺炎を呈す　患者は入院時、持続性乾性咳嗽と2日間の悪心および嘔吐の既往を認めたが、息切れ、胸痛の訴えはなく、バイタルサインは正常範囲を示していた。入院後、支持療法（悪心に対する2Lの生理食塩水とオンダンセトロン投与）を受けたが、入院2～5日目（疾患6～9日目）のバイタルサインはほとんどが安定していた。　入院2日目に腹部不快感と下痢症状を呈するが翌日に回復。入院3日目に胸部X線検査を行ったが、異常所見を認めなかった。しかし、入院5日目（疾患9日目）の夜から呼吸器症状に変化がみられ、胸部X線検査で左肺下葉に肺炎の所見を認めた。入院6日目に酸素吸入を開始、バンコマイシン、セフェピムの投与も開始。その日の胸部X線検査で両肺に陰影、ラ音を認める。担当医は他施設での報告例を参照し、7日目の夕方に治験中の抗ウイルス薬remdesivirの静脈投与を開始。有害事象は観察されなかった。同日夕方にバンコマイシン投与は中止、セフェピムは翌日に中止している。　入院8日目（疾患12日目）に患者の臨床症状は改善し、支持療法も中止となった。入院11日目の1月30日現在も入院は続いているが、熱は低下（36度台）し、重症度が低下した咳を除き、あらゆる症状が改善した。

　今回、成人の細菌性の市中肺炎を対象とした経口lefamulin 5日間投与とモキシフロキサシン7日間投与の第III相ランダム化比較試験（LEAP 2 study）の結果が発表された。　lefamulinはプレウロムチリン（pleuromutilin）に近縁の抗微生物薬で、リボゾームの50Sサブユニットの23SリボゾーマルRNAに作用することで蛋白合成を阻害する。lefamulinはバイオアベイラビリティに優れ、経口、静注両方で利用可能であり、またin vitroでMSSA、MRSA、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、連鎖球菌に活性を持ち、さらにはS. pneumoniae、H. influenzae、L. pneumophila、C. pneumoniae、M. pneumoniaeといった肺炎の主な原因微生物まで非常に幅広いスペクトラムを有するという。これまで細菌性の市中肺炎を対象とし、静注で開始して経口にスイッチする方法が検討され（LEAP 1 study。モキシフロキサシン±リネゾリドを対照とするランダム化比較試験）1）、加えて、細菌性の皮膚軟部組織感染症においてバンコマイシンを対照として比較試験が行われた2）。LEAP 1 studyではPORTリスク＊クラスIII相当の肺炎例が約70％含まれていたが、ITT解析による効果は両群でほぼ同等、また副作用については低カリウム血症、吐き気、不眠、注射部位の疼痛・血管炎がモキシフロキサシンに比してlefamulin群で多かった。一方、後者の皮膚軟部組織感染症の検討では、効果はバンコマイシンと同等であったものの、頭痛、吐き気、下痢といった副反応がみられ、注射部位の血管炎はバンコマイシンよりも多かった。＊PORT（Pneumonia Outcomes Research Team）スコア：肺炎重症度指数pneumonia severity index（PSI）の合計点に基づき、I～Vの5段階に分類。入院後の生命予後判定を目的として提唱されたもので、おおよそI・IIは外来加療、IIIは短期入院加療、IV・Vは入院加療に相当する。　今回のLEAP 2 studyは、LEAP 1 studyの結果を受けて、lefamulin、モキシフロキサシンともに内服薬での比較を行っている。PORTリスクはII～Vの症例が含まれ（IIは約50％、IIIは約38％）、原因微生物はS. pneumoniae 64％、H. influenzae 27％、そしてM. pneumoniae、L. pneumophila、C. pneumoniaeが合計で22％であり、71％がmonomicrobialであった。プライマリーエンドポイントは開始から96時間の時点での臨床的改善であり、改善率はおよそ90％で2群に差はなかった。ただし黄色ブドウ球菌とL. pneumophilaの症例は両群合わせてそれぞれ19例、33例にとどまっていた。　今回の対象者はPORT II、IIIが主体で、モキシフロキサシンで治療がおおよそ可能なほどの、いわば重症ではない例である。そのような肺炎への単剤治療として、lefamulinの有効性と安全性を調べた結果としては参考になるであろうが、元々本当にlefamulinは中等度の肺炎や急性皮膚軟部組織感染症への経口単剤治療薬として、期待されねばならないのであろうか。スペクトラム、バイオアベイラビリティともに優れるが、lefamulinが治療薬として考慮されるべき病態と対象微生物は、ほかにもっと適切なものがあるのではないだろうか。臨床試験として組みやすかったのかもしれないが、このような貴重な財産である新薬について、適応と将来性を十分に考えて試験をデザインするのが必須であろう。これまで細菌性の肺炎で使用されてきたセファロースポリンやフルオロキノロンを避けるためという意見も一部にあったが3）、それらとは薬剤の使用と適応に関する概念も異なるうえ、原因微生物に特異的な治療を行う原則から大きく外れてしまっている。十分な議論と慎重な考慮の下に、今後の検討と適応の決定がなされるべきである。

　医療関連感染（Health-care-associated infections）は頻度が高く、重大な合併症を引き起こすことがあるため、世界中で予防策が検討されている。予防策の1つが患者の皮膚や鼻腔に定着した病原体の除菌であり、医療関連感染の発生や伝播を減らすことが期待されている。これまでに発表された、いくつかのクラスター無作為化比較試験において、ICU入室患者に対するクロルヘキシジン清拭やMRSAの鼻腔除菌が血流感染症やMRSA感染症を抑制することを示してきたが、非ICU入院患者に対する効果ははっきりしていなかった。　今回発表された研究（ABATE Infection trial）は、非ICU入院患者に対するICU同様の感染対策（全例に対するクロルヘキシジン清拭とMRSA保菌者に対するムピロシン鼻腔内塗布の併用）の感染予防効果を検討したクラスター無作為化比較試験である。米国の53病院（ICUを除いた194病棟）を対象とし、介入群と通常ケア群（非消毒薬による清拭、石鹸を用いたシャワー浴）との間でMRSAやバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の培養検出率や、全病原体による血流感染症発生率などを比較検討した。その結果、ベースライン期と比べた介入期のMRSA培養陽性またはVRE培養陽性のハザード比は、クロルヘキシジン清拭＋ムピロシン鼻腔除菌群0.79（95％信頼区間：0.73～0.87）、通常ケア群0.87（同：0.79～0.95）であり、有意差は認めなかった（p＝0.17）。全病原体による血流感染症の発生率にも有意差はなかった。有害事象の発生率は、クロルヘキシジン清拭群で1％未満と低率だった。　本研究では、非ICU入院患者に対するクロルヘキシジン清拭とMRSA保菌者に対するムピロシン鼻腔内塗布の併用は、通常ケア群と比較して、MRSAやVREの発生率や全病原体による血流感染症発生率を有意に低下させなかった。本研究の結果は、大きなサンプルサイズの無作為化試験の中で、かつ高いプロトコル遵守率の中で得られた結果であり、非重症患者全例に対する介入はそれほど有用ではない可能性が高い。その一方で事後のサブグループ解析では、中心静脈カテーテルなどのデバイスが留置されていた患者において、介入群で全病原体による菌血症が32％、MRSAまたはVRE発生率が37％減少していた。デバイスが留置されている患者に対しては有用な介入である可能性があるが、あくまで事後解析の結果であり、追加の確認試験が必要であろう。　クロルヘキシジンは日常的によく用いられる消毒薬であり、忍容性は良好だが、局所の皮膚毒性やアナフィラキシーと関連する。クロルヘキシジンに繰り返し曝露されると細菌の感受性低下を誘導するため、クロルヘキシジンの使用は患者の利益が明確な状況に限定されるべきと考える。

　ICU入室以外の入院患者について、全患者を対象としたクロルヘキシジンによる清拭・シャワー浴とハイリスク患者を対象にしたムピロシンでの除菌による介入（decolonisation）は、ルーチンに行う消毒薬を使わない清拭/シャワー浴の介入と比べて、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）やバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の発生リスクを有意に減少しなかったことが報告された。米国・カリフォルニア大学アーバイン校のSusan S. Huang氏らが、53病院194の病棟（ICUを除く）を対象に行ったクラスター無作為化比較試験「ABATE（active bathing to eliminate） Infection trial」の結果で、Lancet誌オンライン版2019年3月5日号で発表した。ベースライン期と介入期のハザード比を群間比較　ICU入室患者に対するユニバーサル皮膚・鼻腔decolonisationは、多剤耐性菌や血流感染症の発生を減少することが示されている。一方で、非クリティカルケアユニットでのユニバーサルdecolonisationの病原菌および感染症への影響は不明であった。　ABATE感染試験は、ICU入室患者に対する手法と同様に介入効果が非クリティカルケアユニットでも認められるか評価することを目的とし、米国内53病院（ICUを除いた194病棟）の入院患者を対象にクラスター法を用いて検討。ユニバーサルクロルヘキシジンおよび標的鼻腔ムピロシンによるdecolonisation介入（クロルヘキシジン群）と、ルーチン清拭による介入（通常ケア群）のMRSAやVREへの感染予防効果を比較した。　試験は、2013年3月～2014年2月の12ヵ月間をベースライン期とし、同年4～5月の2ヵ月間の導入期を経て、同年6月～2016年2月の21ヵ月間を介入期とし検討した。　クロルヘキシジン群には、介入期に全対象入院患者に対し、毎日クロルヘキシジンによる清拭と、シャワー時にはクロルヘキシジンを含む石鹸を使用し、MRSAキャリアに対してはムピロシン除菌を行った。通常ケア群には、介入期にも非消毒薬性のディスポーザブルクロスでの清拭を行い、シャワー時には通常の石鹸を使用した。　主要アウトカムは、病棟起因のMRSAまたはVREの臨床培養の発生で、補正前に、ITT解析で介入期のベースライン期に対するハザード比（HR）を算出し、クロルヘキシジン群と通常ケア群を比較した。介入期HR、クロルヘキシジン群0.79、通常ケア群0.87　ベースライン期の被験者数は18万9,081例、介入期は33万9,902例で、そのうち通常ケア群は15万6,889例、クロルヘキシジン群は18万3,013例だった。　病棟起因のMRSAまたはVREの臨床培養発生に関する、介入期のベースライン期に対するHRは、クロルヘキシジン群0.79（95％信頼区間[CU]：0.73～0.87）、通常ケア群0.87（同：0.79～0.95）だった。両群のHRに有意差はみられなかった（p＝0.17）。　有害事象の発生は、クロルヘキシジン群で25件（1％未満）に認められた。ムピロシン除菌に関する報告はなかった。

　植込み型の医療機器の感染は重大な結果へとつながりうる。心調律デバイスの場合、術前のセファゾリンが標準的な予防的抗菌薬であるが、デバイス感染症によくみられるメチシリン耐性グラム陽性球菌には有効でない。また、術中よく行われる抗菌薬によるポケット内の洗浄についても明確なエビデンスはない。この研究は、標準的なセファゾリンに加えて、周術期に抗菌薬を追加投与することの有効性を評価することを目的として行われた。なお、本研究のユニークな点は患者ではなく、施設ごとに無作為化を行っている点である。　Andrew D. Krahn氏らによるカナダとオランダで行われた多施設研究で、Journal of American College of Cardiology誌2018年12月号掲載の報告。クラスター無作為化クロスオーバー試験で抗菌薬追加投与の有効性を検討　筆者らは各施設を6ヵ月ごと、4つの群に割り当てるクラスター無作為化クロスオーバー試験を行った。期間中、各施設ではすべての植込み型心臓デバイス手技に対して標準的な抗菌薬もしくは周術期の抗菌薬の追加投与が行われた。標準的治療（セファゾリン術前投与） vs.追加抗菌薬の周術期投与　標準的治療群では術前にセファゾリンが投与され、 追加投与群では術前のセファゾリンに加えバンコマイシン、術中にバシトラシンによるポケット内洗浄、そして術後2日間の経口セファレキシンが投与された。主要評価項目は、ハイリスク患者群の1年間のデバイス感染に伴う入院で、階層ロジスティック回帰モデルにより評価され、無作為化クラスターとクラスター期間の影響が調整された。追加投与により感染症減少傾向がみられたが、有意な差ではなかった　デバイス手技は28施設で1万9,603例の患者に行われ、そのうち1万2,842例はハイリスク患者であった。感染は標準的治療群で99例（1.03%）、追加投与群の78例（0.78%）で発生した （オッズ比: 0.77、95%信頼区間[CI]: 0.56～1.05、p＝0.10） 。ハイリスク患者において、入院を伴う感染は標準的治療群で77例（1.23%）、追加投与群では66例（1.01%）で発生した（オッズ比: 0.82、95% CI: 0.59～1.15、p＝0.26） 。サブグループ解析でも追加投与により有意に恩恵を受ける患者や施設の特徴は明らかにならなかった。想定よりも感染症発生率が低く、有意差に結びつかず　追加投与群で感染の減少傾向がみられたが、全体の感染症発生率が想定していたよりも低く、統計的な有意差には結びつかなかった。 クラスタークロスオーバーデザインを用いることで、効率的に抗菌薬の追加投与の有効性を調べることが可能であった。　術前に投与するセファゾリンに追加して抗菌薬を投与することによる心調律デバイス感染症の有意な減少は認められなかったが、感染の減少傾向は認められた。しかしながら、抗菌薬の追加投与による心調律デバイス感染症が20%減少したとしても、全体の発生率が低いため、追加投与により防ぐことのできる感染症は500例に1例である。どのような症例が追加投与の恩恵を受けるかを、引き続き調べていく必要があると考えられる。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

抗菌スペクトルが選択的で腸内細菌に影響しづらい感染性腸炎治療薬「ダフクリア錠200mg」今回は、「フィダキソマイシン錠（商品名：ダフクリア錠200mg）」を紹介します。本剤は、抗菌スペクトルが狭く、クロストリジウム・ディフィシル（C.difficile）に選択的に作用するため、腸内細菌に大きな影響を与えにくく、再発リスクの軽減が期待されています。＜効能・効果＞本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシルによる感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）の適応で、2018年7月2日に承認され、2018年9月18日より販売されています。細菌RNAポリメラーゼを阻害することでクロストリジウム・ディフィシルをはじめとする一部のグラム陽性菌に抗菌活性を示しますが、ほとんどのグラム陰性菌に対しては抗菌活性を示しません。＜用法・用量＞通常、成人には、フィダキソマイシンとして1回200mgを1日2回経口投与します。本剤の投与期間は原則として10日間であり、この期間を超えて使用する場合はベネフィット・リスクを考慮して投与の継続を慎重に判断する必要があります。＜副作用＞米国の第III相臨床試験において、発現割合が1％以上であった副作用は、悪心2.3％、嘔吐1.0％、便秘1.3％、食欲不振1.3％、頭痛1.0％、浮動性めまい1.3％でした。＜患者さんへの指導例＞1.感染性腸炎の原因であるクロストリジウム・ディフィシルを殺菌する薬です。2.自分の判断で飲むのを止めてしまうと、現在の病気が治りにくくなったり、悪化したりする恐れがあるので、医師の指示があるまでは必ず続けてください。3.悪心、嘔吐、便秘などの症状が現れることがあります。症状が強く出るようであれば連絡してください。＜Shimo's eyes＞クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）は、抗菌スペクトルの広い抗菌薬の使用などによって、腸内細菌叢が撹乱されて菌交代症が生じ、C.difficileが過増殖して毒素を産生することで起こります。主な症状は下痢や腹痛、発熱などですが、致死的な病態にもなりえるため注意が必要です。また、C.difficileは偽膜性大腸炎の主要原因菌としても知られています。本剤は、18員環マクロライド骨格を持つ新しいクラスの抗菌薬であり、わが国の既存CDI治療薬であるメトロニダゾールやバンコマイシンとは異なる作用機序を有します。抗菌スペクトルが狭いため腸内細菌叢を撹乱しにくく、また、芽胞形成を抑制する作用や毒素産生を阻害する作用も併せ持つという特徴があります。2018年10月に公表された「Clostridioides(Clostridium)difficile感染症診療ガイドライン」では、「フィダキソマイシンを初発CDI患者の初期治療薬として使用すべきか？」というCQに対し、「使用しないことを弱く推奨する」としながらも、「ただし、海外CDI患者において、CDIの再発抑制および治癒維持に対して優れていることが示されており、国内CDI患者においても再発率はバンコマイシンよりも低く、治癒維持率はバンコマイシンよりも高かった。そのため、再発リスクの高い患者では初期治療薬として推奨できる」と記載されています。CDIは再発が起こりやすく、海外では抗菌薬治療を受けたCDI患者のうち、約25％が再発し、そのうち約45～65％がさらに再発を繰り返しているという報告があり、いかに再発を減らすかということが課題となっています。米国のCDI患者623例を対象とした第III相試験の副次評価項目として再発率が検討され、本剤群は15.7％、対照薬であるバンコマイシン群は25.1％であり、本剤群のCDI再発率が統計学的に有意に少ないことが認められています（p＝0.0080）。そのため、65歳以上であったり、CDIを繰り返しているなどの再発リスク因子をもつ患者さんや、継続的に発生している施設などでは、本剤の治療による再発の抑制が期待されます。なお、本剤は2018年2月現在、55の国と地域で承認されており、欧州のガイドラインでは再発に、米国のガイドラインでは初感染および再発に本剤が推奨されています。医療施設におけるCDIの発生数減少は、抗菌薬適正使用支援チーム（AST：Antimicrobial Stewardship Team）の成果指標にもなっています。CDIの感染予防は、石鹸と流水による手指衛生が基本となります。芽胞にはアルコールが効かないため、便や陰部に触れる場合には、ディスポーザブルガウン・手袋や器具を使用するなど細心の注意を払い、環境消毒には1日1回以上の次亜塩素酸による消毒が必要です。■参考資料一般社団法人　日本感染症学会　Clostridioides(Clostridium)difficile感染症診療ガイドライン

　これまで、集中治療室（ICU）内でのせん妄に関する研究はよく行われているが、ICU外のデータは限られている。米国・Methodist Dallas Health SystemのAnthony Cahill氏らは、非クリティカルケア病棟（NCCA：non-critical care areas）におけるせん妄の発生率および関連する危険因子をプロスペクティブに評価を行った。The journal of trauma and acute care surgery誌オンライン版2017年10月16日号の報告。　IRB承認後、2015年12月～2016年2月まで都市のレベルI外傷センターにおいてプロスペクティブコホート研究を実施した。対象は、外傷外科医により指定されたNCCAに入院したすべての患者とした。退院まで12時間ごとのせん妄評価（CAM：Confusion Assessment Method）と、せん妄発生（CAM＋）患者の重症度を定量化するCAM-Sを実施した。患者背景、検査値データ、入院時の薬物リストを分析した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者148例中、CAM＋患者12例（8％）、CAM－患者136例（92％）であった。・CAM＋患者の平均CAM-Sは、7±3であった（平均年齢：52±20歳、男性率：45％）。・65歳以上の患者では、9例（21％）がCAM＋であった。・せん妄と関連する薬剤は、albuterol（p＝0.01）、アトルバスタチン（p＝0.01）、デュロキセチン（p＝0.04）、セルトラリン（p＝0.04）、葉酸（p＝0.01）、チアミン（p＝0.01）、ビタミンD（p＜0.001）、ハロペリドール（p＝0.04）、メトプロロール（p＝0.02）、バンコマイシン（p＝0.02）であった。・せん妄と関連する異常な検査値は、アルブミン（p＝0.03、OR：7.94、CI：1.1～63.20）、カルシウム（p＝0.01、OR：4.95、CI：1.5～16.7）、ナトリウム（p＝0.04、OR：3.91、CI：1.13～13.5）、ヘマトクリット（p＝0.04）、平均血中ヘモグロビン濃度（p＜0.05、OR：5.29、CI：1.19～23.46）であった。　著者らは「本研究では、NCCA入院患者の8％でせん妄が発生し、65歳以上の発生率は21％に上昇した。NCCA患者において同定された多くのリスク因子は、ICU患者での報告と一致しているが、これまでせん妄発生に関連していなかったリスク因子をCAM＋患者が有していた。せん妄に対するNCCA患者のスクリーニングが考慮されるべきである」としている。■関連記事せん妄に対する非定型 vs.定型 vs.プラセボうつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤はたった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　多剤耐性菌とクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）は、入院患者の死亡をもたらす医療関連感染の主要原因であるが、終末消毒（感染患者が入院していた部屋の消毒）の強化により、感染リスクが低下することが示された。米国・Duke Infection Control Outreach NetworkのDeverick J Anderson氏らが、4種の消毒法の有効性を検証するBenefits of Enhanced Terminal Room（BETR）Disinfection試験を行い報告した。先行研究で、標準消毒法に殺胞子活性を有する化学薬剤や他の殺菌技術を追加することで病院内感染リスクが低下することは示されていたが、このような強化戦略を評価した多施設無作為化試験は行われていなかった。Lancet誌オンライン版2017年1月16日号掲載の報告。4種類の終末消毒法をクラスター無作為化クロスオーバー法で比較　研究グループは、米国南東部の病院9施設で実務的クラスター無作為化クロスオーバー試験を実施した。標的とする細菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌・バンコマイシン耐性腸球菌・C. difficile・多剤耐性アシネトバクター）の感染・保菌患者が使用していた病室を患者退室後に次の4種の方法で最終的に消毒することとし、順次4種の方法を行うよう参加施設を1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、各方法をそれぞれ7ヵ月間、連続して4種を実施した。（1）標準消毒法（標準群）：C. difficile以外は第4級アンモニウム消毒剤、C. difficileには漂白剤を使用、（2）標準消毒法＋UV（標準＋UV群）：C. difficile以外は第4級アンモニウム消毒剤＋紫外線殺菌（UV-C）、C. difficileには漂白剤＋UV-C、（3）漂白剤（漂白剤群）、（4）漂白剤＋UV法（漂白剤＋UV群）。　主要評価項目は、消毒後の病室に次に入院した患者を曝露患者としたときの、曝露患者における全標的菌の感染率または保菌率、およびC. difficile感染率でintention-to-treat解析にて評価した。標準消毒法＋紫外線殺菌追加で、次の入室患者の感染・保菌率が低下　曝露患者は3万1,226例で、基準を満たした解析対象は2万1,395例（69％；標準群4,916例、標準＋UV群5,178例、漂白剤群5,438例、漂白剤＋UV群5,863例）であった。　標準群では、曝露期間2万2,426日中の標的菌感染・保菌者は115例、頻度は51.3/1万日であったのに対し、標準＋UV群では曝露期間2万2,389日においてそれぞれ76例、33.9/1万日であり、標準群より有意に低かった（相対リスク[RR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.50～0.98、p＝0.036）。　一方、漂白剤群（101例、41.6/1万日、RR：0.85、95％CI：0.69～1.04、p＝0.116）、ならびに漂白剤＋UV群（131例、45.6/1万日、RR：0.91、95％CI：0.76～1.09、p＝0.303）は、標準群と有意差は認められなかった。C. difficile感染率も同様に、漂白剤のみと漂白剤＋UV-Cで差はなかった（36vs .38例、31.6/1万日 vs.30.4/1万日、RR：1.0、95％CI：0.57～1.75、p＝0.997）。

　米国・マウントサイナイ医科大学のPenny A. Asbell氏らは、ARMOR研究の最初の5年間に採取された眼由来臨床分離株の耐性率と傾向について調査した。ARMOR研究は、眼感染症の病原体に関する唯一の抗生物質耐性サーベイランスプログラムである。その結果、黄色ブドウ球菌分離株は多くが多剤耐性を示し、メチシリン耐性が蔓延していることを明らかにした。眼以外の感染症由来黄色ブドウ球菌株で報告されている耐性傾向と一致しており、5年間で、眼由来臨床分離株の耐性率は増加していなかったという。著者らは、「眼由来臨床分離株の継続的な調査は、眼感染症の経験的治療に用いる局所抗菌薬の選択に重要な情報を提供する」と述べている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2015年10月22日号の掲載報告。　2009年1月1日～13年12月31日の5年間に、眼由来臨床分離株（黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS）、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌および緑膿菌）を集め、2015年1月16日～5月15日に中央の施設にて抗生物質耐性について分析した。　米国臨床検査標準委員会（CLSI）のガイドラインに基づく微量液体希釈法で、各種抗生物質に対する最小発育阻止濃度（MIC）を測定し、ブレイクポイントに基づき感受性、中間、耐性で表記した。　主な結果は以下のとおり。・72施設から眼由来臨床分離株計3,237株が集まった（黄色ブドウ球菌1,169株、CoNS 992株、肺炎レンサ球菌330株、インフルエンザ菌357株、緑膿菌389株）。・メチシリン耐性は、黄色ブドウ球菌493株（42.2％、95％信頼区間[CI]：39.3～45.1％）、CoNS 493株（49.7％、95％CI：46.5～52.9％）で確認された。・メチシリン耐性分離株は、フルオロキノロン系、アミノグリコシドおよびマクロライド系抗生物質に対しても同時に耐性を示す可能性が高かった（p＜0.001）。・3種類以上の抗生物質に耐性の多剤耐性菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が493株中428株（86.8％）、メチシリン耐性CoNSが493株中381株（77.3％）であった。・すべての黄色ブドウ球菌分離株は、バンコマイシン感受性であった。・肺炎レンサ球菌はアジスロマイシン耐性株が最も多く（330株中113株、34.2％）、一方、緑膿菌およびインフルエンザ菌は検査した抗生物質に対する耐性は低かった。・米国南部で分離された高齢患者由来の黄色ブドウ球菌株は、メチシリン耐性株が多かった（p＜0.001）。・5年間で、黄色ブドウ球菌株のメチシリン耐性は増加しなかった。一方、CoNS株およびメチシリン耐性CoNS株のシプロフロキサシン耐性、ならびにCoNS株のトブラマイシン耐性はわずかに減少した（p≦0.03）。