近年、いくつかのがん種で免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を使用した周術期治療が開発されている。乳がん領域では2022年9月、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するペムブロリズマブの術前・術後治療が承認されており、他のICIを用いた試験も実施されている。さらにHR+/HER2-乳がんに対する試験も進行中である。第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で企画されたシンポジウム「ICIで変わる、周術期治療」で、乳がんの周術期ICI治療の試験成績や進行中の試験などの最新情報を、がん研究会有明病院の尾崎 由記範氏が紹介した。乳がん周術期ICI治療で現在承認されているのはペムブロリズマブのみ　近年、切除可能TNBCに対する治療は、術前化学療法を実施し、術後に病理学的に残存病変がある場合はカペシタビンとオラパリブ（BRCA変異がある場合）を投与することが標準治療となっている。そのような中、2022年9月、術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せし術後にペムブロリズマブを投与する治療が、国際共同第III相KEYNOTE-522試験の結果を基に承認され、現在の標準治療となっている。KEYNOTE-522試験では、病理学的完全奏効（pCR）率、無イベント生存期間（EFS）が有意に改善し、Stage、PD-L1発現、pCR/non-pCRにかかわらず有効であったことが示されている。一方、non-pCR症例では予後不良であったことから、新たな治療戦略が検討されている（後述）。　KEYNOTE-522試験については、ペムブロリズマブ群における5年EFS割合の改善が9％であることと、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）発現割合（術前薬物療法期）が13.0％ということが釣り合うのか、という議論がしばしば行われるが、尾崎氏は、TNBCの再発後の予後が約2年ということを考慮すると釣り合う、との理解だ。本試験では、ペムブロリズマブ群で薬物療法中止例が1割程度増えるが、手術実施割合の低下は1％未満である。これはirAEをしっかり管理することでほとんどの症例で手術可能であることを示しており、リスクベネフィットバランスを議論するうえで非常に重要なデータと考える、と尾崎氏は述べた。pCR症例の術後ペムブロリズマブは省略可能か？non-pCR症例の術後治療は？　KEYNOTE-522試験では、術前化学療法＋ペムブロリズマブでpCRが得られた症例は予後良好であることから、術後のペムブロリズマブは省略可能ではないかと考える医師が多い。この疑問を解決するために、現在、pCR症例にペムブロリズマブの投与と経過観察を比較するOptimICE-pCR試験が進行中である。　一方、non-pCR症例に対しては、ペムブロリズマブ単独で十分であると考える医師は少なく、従来使用されてきたカペシタビンやオラパリブ（BRCA変異がある場合）を逐次投与するという施設も増えているという。さらに、より有効な術後治療が検討されており、sacituzumab govitecan＋ペムブロリズマブの効果を検討するASCENT-05/OptimICE-RD試験、datopotamab deruxtecan＋デュルバルマブの効果を検討するTROPION-Breast03試験が進行中である。　また、ペムブロリズマブによる術前・術後治療後に再発した症例に対しては、西日本がん研究機構（WJOG）においてペムブロリズマブ＋パクリタキセル＋ベバシズマブの効果を検討するPRELUDE試験が計画中という。予後不良症例に対する新規治療戦略や、他のICIを用いた開発が進行中　TNBCの周術期ICI治療に現在承認されているのはペムブロリズマブのみだが、他の薬剤の試験も実施されている。　アテゾリズマブについては、術前・術後に投与したIMpassion031試験において、pCRの改善は認められたが、EFSは改善傾向がみられたものの統計学的に有意な改善が認められなかった。しかしながら、対照群がKEYNOTE-522試験と同様のGeparDouze/NSABP-B59試験が進行中であり、結果が注目される。　術前・術後の両方ではなく、どちらかのみICIを投与するレジメンも検討されている。術前のみの投与については、アテゾリズマブを用いたneoTRIP試験はnegativeだったが、デュルバルマブを用いたGeparNeuvo試験（第II相試験）において、pCRでは差がなかったもののEFSの改善が認められている。術後のみの投与については、アテゾリズマブを用いたAlexandra/IMpassion030試験ではEFSの改善が認められておらず、ペムブロリズマブを用いたSWOG1418/BR006試験は現在進行中である。尾崎氏は、これまでの成績からは術前・術後とも投与することが重要ではないかと考察している。HR+/HER2-乳がんに対する周術期ICI治療の開発　TNBCだけではなく、現在、他のサブタイプに対しても周術期ICI治療の開発試験が行われている。高リスクのHR+/HER2-乳がんに対して術前化学療法および術後内分泌療法へのICIの上乗せ効果を検討する試験として、ペムブロリズマブのKEYNOTE-756試験とニボルマブのCheckMate 7FL試験が進行中だが、どちらも有意なpCR率の改善が示されており、EFSの結果が期待される。　尾崎氏は、これらの開発状況を踏まえ、「乳がん領域においても、今後さらに周術期ICI治療が増えてくる」と期待を示し、講演を終えた。

　転移を有する腎細胞がん（mRCC）における血中循環腫瘍DNA（ctDNA）の臨床的有用性が指摘されているが、大規模なデータは不足している。産学連携全国がんゲノムスクリーニングコンソーシアム（SCRUM-Japan）によるMONSTAR-SCREEN1の泌尿器がんグループから、大阪大学の加藤 大悟氏がmRCCにおけるctDNA解析結果を第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。　2019年4月～2021年9月、mRCC患者124例を対象に治療前後のctDNA解析（商品名：FoundationOne Liquid CDx）を実施した。34例については組織検体を用いたゲノムプロファイリング（商品名：FoundationOne CDx）も実施された。　主な結果は以下のとおり。・患者特性は年齢中央値が66（21～83）歳、男性が76.0％、淡明細胞型が91.0％、IMDCリスク分類はIntermediateが61.2％、Poorが21.5％であった。・1次治療の症例が74.4％を占め、うち92.7％が免疫チェックポイント阻害薬併用療法を受けていた。・組織検体と血漿検体の検査結果の一致率は16.8％で、18％という過去の報告1）と同様であった。・治療前ctDNAにおけるtumor fraction（TF）中央値は1.15％（四分位範囲：0.62～2.85）であり、治療前TF＞1.2％の症例と比較し治療前TF＜1.2％の症例で有意に予後が良好であった（全生存期間中央値：28.3ヵ月vs.NR、p＝0.0143）。・84.5％で何らかの病的変異が検出され、1症例当たりの変異数中央値は3であった。・治療前ctDNAにおけるBAP1（p＝0.0003）およびTP53（p＝0.025）の変異は予後不良と有意に関連していた。・治療前後のctDNAの一致率は54.6％で、TP53、VHLなどで治療後に新たに変異が発現あるいは発現頻度が増加した。・病勢進行までの期間について、新規遺伝子変異が認められた症例ではそれ以外の症例と比較して有意に短く（中央値：14.1週vs.44.8週、p＝0.046）、新規遺伝子変異数が多いほど短かった（p＝0.032）。・治療後の新規遺伝子変異のうち7つについては、FDA承認済の薬剤の対象となりうることが明らかとなった。　加藤氏は、「本データはアジア人mRCC患者における最初の大規模なctDNAを用いた遺伝子プロファイリングデータであり、臨床予後との関連が示された。今後はリファレンスデータとして活用されることが期待され、現在はアジア人とヨーロッパ人の間のctDNAにおける特徴の違いの評価にも取り組んでいる」とした。

　切除不能または転移を有するHER2陽性乳がん患者を対象に、T-DXd中止後に実施した治療レジメンの分布を調査したEN-SEMBLE試験の中間解析の結果、半数以上の患者が抗HER2療法を継続していたことを、愛知県がんセンターの能澤 一樹氏が第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。　現在、T-DXdの後治療に関しては見解が割れており、間質性肺疾患などの有害事象や病勢進行によってT-DXdを中止した後の最適な治療の決定は喫緊の課題である。そこで、研究グループは、T-DXd中止後に使用される治療レジメンの分布とその有効性・安全性を検討するために多施設コホート研究を行った。今回は、中間解析としてT-DXd中止後の治療レジメンの分布に関するデータが発表された（データカットオフ：2023年5月31日）。　対象は、特定使用成績調査に登録し、切除不能または転移を有するHER2陽性の乳がんに対して2020年5月25日～2021年11月30日にT-DXdの投与を開始したものの、2023年5月31日までに中止し、後治療を開始した患者であった。主要評価項目は、T-DXd中止後の治療レジメンの分布、無増悪生存期間、治療成功期間、後治療に切り替えるまでの期間、全生存期間、全奏効率などで、T-DXdを中止した理由別に評価される予定。　主な結果は以下のとおり。・解析には664例が組み込まれた。65歳未満は62.5％、年齢中央値は60.0歳（範囲 30～89歳）、女性が99.5％であった。・T-DXdの後治療で多かったのは、（1）トラスツズマブ＋ペルツズマブ（204例［30.7％］）、（2）トラスツズマブ（157例［23.6％］）、（3）ラパチニブ（104例［15.7％］）を含むレジメンであった。・（1）のトラスツズマブ＋ペルツズマブを含むレジメン（30.7％）にさらに併用された治療は、化学療法が23.0％（エリブリン11.6％、ビノレルビン2.7％、ドセタキセル2.0％、パクリタキセル2.0％、カペシタビン1.5％、S-1 1.2％など）、内分泌療法が2.7％（フルベストラント0.9％、レトロゾール0.9％、アナストロゾール0.5％など）で、併用薬なしは4.7％であった。・（2）のトラスツズマブを含むレジメン（23.6％）にさらに併用された治療は、化学療法が16.7％（エリブリン5.4％、ビノレルビン3.8％、S-1 2.0％、ゲムシタビン1.5％、カペシタビン1.4％、パクリタキセル1.2％など）、内分泌療法が2.7％（フルベストラント0.9％、アナストロゾール0.8％、タモキシフェン0.5％など）で、併用薬なしは4.2％であった。・（3）のラパチニブを含むレジメン（15.7％）にさらに併用された薬剤は、カペシタビン13.6％、レトロゾール0.6％、アナストロゾール0.5％などで、併用薬なしは0.3％であった。・エリブリンが投与された130例（19.6％）のうち、併用が多かったのはHER2抗体薬17.3％（トラスツズマブ＋ペルツズマブ11.6％、トラスツズマブ5.4％、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋レトロゾール0.2％、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋その他の薬剤0.2％）、ドセタキセル0.2％で、併用薬なしは2.1％であった。・ベバシズマブが投与された53例（8.0％）のうち、パクリタキセルが併用されたのは7.8％、nab-パクリタキセルが併用されたのは0.2％であった。・CDK4/6阻害薬が投与された19例（2.9％）のうち、アベマシクリブとの併用が多かったのはフルベストラント1.2％、アナストロゾール0.5％、エキセメスタン0.2％、レトロゾール0.5％、LH-RHアゴニスト0.2％、パクリタキセル0.2％であった。パルボシクリブとの併用が多かったのはレトロゾール0.5％、フルベストラント0.5％であった。・化学療法の有無別にみると、化学療法を含む後治療は484例（72.9％）であった。化学療法との併用で多かったのは、抗HER2療法53.3％、化学療法のみ9.8％、分子標的薬（抗HER2療法以外）8.1％、抗HER2療法＋内分泌療法0.9％、抗HER2療法＋その他の薬剤0.3％、抗HER2療法＋分子標的薬（抗HER2療法以外）0.3％、免疫チェックポイント阻害薬0.2％であった。・化学療法を含まない後治療は180例（27.1％）であった。抗HER2療法のみが11.1％で最も多かったが、抗HER2療法＋内分泌療法6.8％、内分泌療法のみ4.2％、分子標的薬（抗HER2療法以外）＋内分泌療法3.0％、分子標的薬（抗HER2療法以外）のみ0.5％、抗HER2療法＋分子標的治療（抗HER2療法以外）0.2％などもあった。　これらの結果より、能澤氏は「T-DXd中止後の乳がん治療において、半数以上の患者が抗HER2療法を継続していたことが明らかになった。最終的な分析として、後治療のレジメンの有効性と安全性を調査する予定である。EN-SEMBLE試験の結果は、アンメット・メディカル・ニーズであるT-DXdの後治療の最適化に関する知見を提供できると考える」とまとめた。

　CLDN18.2陽性、HER2陰性で、未治療の切除不能な局所進行または転移のある胃腺がん/食道胃接合部腺がん患者において、CLDN18.2を標的とするモノクローナル抗体zolbetuximabは日本において保険承認申請中であり、近日中の承認が見込まれている。この承認申請の根拠となった第III相SPOTLIGHT試験およびGLOW試験の日本人サブグループの解析結果が、第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表された。【SPOTLIGHT試験】　がん研有明病院の山口 研成氏がPresidential Session 4で発表した。・対象：CLDN18.2陽性、HER2陰性、PS0～1、未治療の切除不能な局所進行または転移のある胃腺がん/食道胃接合部腺がんの成人患者・評価項目：　［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）　［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、安全性など・試験群：zolbetuximab（800mg/m2、その後600mg/m2を3週ごと）＋mFOLFOX6（2週ごと）：zolbetuximab群・対照群：プラセボ＋mFOLFOX6（2週ごと）：プラセボ群　［全体集団］zolbetuximab群（283例）、プラセボ群（282例）・PFS中央値：zolbetuximab群10.61ヵ月、プラセボ群8.67ヵ月（ハザード比[HR]：0.751）・OS中央値：zolbetuximab群18.23ヵ月、プラセボ群15.54ヵ月（HR：0.750）・ORR：zolbetuximab群60.7％、プラセボ群62.1％・有害事象：Grade3以上は、zolbetuximab群で279例中242例（87％）、プラセボ群で278例中216例（78％）。主なGrade3以上の有害事象は悪心、嘔吐、食欲減退で、治療関連死は、zolbetuximab群で5例（2％）、プラセボ群で4例（1％）報告された。　［日本人サブグループ］zolbetuximab群（32例）、プラセボ群（33例）・PFS中央値：zolbetuximab群18.07ヵ月、プラセボ群8.28ヵ月（HR：0.493）・OS中央値：zolbetuximab群23.10ヵ月、プラセボ群17.71ヵ月（HR：0.719）・ORR：zolbetuximab群70.8％、プラセボ群53.8％・有害事象：Grade3以上は、zolbetuximab群で31例中24例（77.4％）、プラセボ群で32例中22例（68.8％）。主な有害事象は嘔吐（zolbetuximab群90.3%対プラセボ群53.1%）、末梢神経障害（74.2%対46.9%）、食欲減退（71.0%対53.1%） 。Grade3以上の有害事象は好中球減少症（54.8％対50.0％）が多かった。【GLOW試験】　国立がん研究センター中央病院の庄司 広和氏がOral Session 3で発表した。・対象：CLDN18.2陽性、HER2陰性、PS0～1、未治療の切除不能な局所進行または転移のある胃腺がん/食道胃接合部腺がんの成人患者・評価項目：　［主要評価項目］PFS　［副次評価項目］OS、ORR、安全性など　・試験群：zolbetuximab（800mg/m2、その後600mg/m2を3週ごと）＋CAPOX（21日ごと）：zolbetuximab群・対照群：プラセボ＋＋CAPOX（21日ごと）：プラセボ群　［全体集団］zolbetuximab群（254例）、プラセボ群（253例）・PFS中央値：zolbetuximab群8.21ヵ月、プラセボ群6.80ヵ月（HR：0.687）・OS中央値：zolbetuximab群14.39ヵ月、プラセボ群12.16ヵ月（HR：0.771）・ORR：zolbetuximab群53.8％、プラセボ群48.8％・有害事象：zolbetuximab群で最も発現頻度の高かった有害事象は、悪心（68.5%）、嘔吐（66.1%対）、食欲減退（41.3%）だった。　［日本人サブグループ］zolbetuximab群（24例）、プラセボ群（27例）・PFS中央値：zolbetuximab群20.80ヵ月、プラセボ群8.28ヵ月（HR：0.352）・OS中央値：zolbetuximab群24.18ヵ月、プラセボ群14.69ヵ月（HR：0.494）・ORR：zolbetuximab群68.8％、プラセボ群61.9％・有害事象：多かった有害事象は末梢神経障害（zolbetuximab群79.2%対プラセボ群51.9%）、嘔吐（62.5%対55.6%）、食欲減退（54.2%対51.9%） だった。Grade3以上有害事象の発生率は大きな差はなかった（58.3%対63.0%）。　この2試験の結果を受け、Presidential Session 4では韓国・Yonsei Cancer HospitalのSun Young Rha氏がディスカッサントとなり、議論が行われた。Rha氏は「SPOTLIGHT試験とGLOW試験はほぼ同時期に同デザインで行われた試験である。SPOTLIGHT試験は全体集団と日本人集団で大きな傾向は同じだったが、日本人集団はPFSが良好だった。GLOW試験では日本人のPFSが全体集団と比較して非常に長く、両群に差も付いた。OSも全体集団より良好な結果だ。日本人の参加例が少ないためかもしれないが、これらの要因については今後の検討が必要だろう。胃がん1次治療は免疫チェックポイント阻害薬とzolbetuximabの比較など、多くの検討課題が出ている。人種間の比較やリアルワールドデータの検討も重要だ」とした。

第4回：肺がん診療ガイドライン2023押さえておきたい3つのポイントパーソナリティ日本鋼管病院 呼吸器内科 部長　田中 希宇人 氏ゲスト岡山大学病院 ゲノム医療総合推進センター 呼吸器内科 二宮 貴一朗 氏参考1）日本肺癌学会 肺癌診療ガイドライン2023（オンライン版）関連サイト専門医が厳選した、肺がん論文・ニュース「Doctors'Picks」（医師限定サイト）講師紹介

　ギリアド・サイエンシズは2024年2月19日、都内でオンコロジーメディアラウンドテーブルを開催した。　社長のケネット・ブライスティング氏はオンコロジー領域の展開に関する全体像を説明した。　ギリアドはグローバル戦略として、2030年末までに売り上げの3分の1をオンコロジー領域にするという目標を掲げている。日本法人でも、従来のウイルスや炎症に加え、オンコロジーを新たな注力領域とした。すでに、2023年のAxi-Cel（商品名：イエスカルタ）販売承継、24年には抗Trop-2抗体薬物複合体sacituzumab govitecan（SG）の乳がんに対する国内製造承認を申請している。25年以降は、肺がんなど固形がんに対するSGの追加適応、急性リンパ性白血病およびメルケル細胞リンパ腫を適応とした同社2剤目となるCAR-T brexucabtagene autoleucel（Brexu-Cel）の上市を計画している。　開発本部長の表 雅之氏は固形がんにおけるSGの展開について説明した。Trop-2は上皮細胞の膜表面タンパクで細胞内シグナル伝達に関与する。さらにTrop-2高発現は、がんの予後不良因子であることが知られる。SGはTrop-2を標的とした抗体とイリノテカンの活性代謝物SN-38の抗体複合体として抗腫瘍活性を発揮する。　SGはトリプルネガティブ乳がん（TNBC）、HR+/HER2-乳がん、および尿路上皮がん治療薬として海外で承認されている。日本では2024年1月、第III相ASCENT試験1）および国内第II相ASCENT-J02試験2）の結果を基に、2ライン以上の治療歴のある進行TNBCに対する製造承認申請をした。乳がんに対してはさらに、TNBCの1次治療3）、HER2-例の術後補助療法4）、HR+例（3次治療および内分泌療法抵抗例）5）についての治験もグローバルで行われている。　SGの開発は非小細胞肺がん（NSCLC）でも進行中である。今年（2024年）1月にプレス発表された既治療のNSCLCにおける第III相EVOKE-01試験では、主要評価項目（全生存期間［OS］）は未達であったものの、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）無効例では3ヵ月以上OSを延長したと発表している6）。NSCLCではさらに、1次治療での試験7）、ICIとの併用8）も進行中である。　そのほか胃・食道胃接合部がん、頭頸部がん、小細胞肺がん、子宮内膜がん、大腸がん、膵がんでSGのグローバル臨床試験が進行している。日本ではTNBC、HR+HER2-乳がん、膀胱がん、NSCLCで治験を実施中である。　ブライスティング氏は今後の開発について、多くの製薬企業やバイオテック企業と連携して開発を推進したいとしている。また、昨今問題となっているドラッグロス問題に関連して、グローバルの試験には日本法人として第III相から参加していきたいと述べた。■参考1）ASCENT試験（Clinical Trials.gov）2）ASCENT‐J02試験（jRCT）3）ASCENT-03試験（Clinical Trials.gov）4）SASCIA試験（Clinical Trials.gov）5）TROPiCS-02試験（Clinical Trials.gov）6）EVOKE-01試験（Clinical Trials.gov）7）EVOKE-02試験（Clinical Trials.gov）8）EVOKE-03試験（Clinical Trials.gov）

　ギリアド・サイエンシズは2024年1月22日、既治療の進行または転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）に関するsacituzumab govitecan（SG）の第III相EVOKE-01試験において、主要評価項目である全生存期間（OS）を達成できなかったと発表した。　EVOKE-01試験はプラチナベース化学療法や免疫チェックポイント阻害薬でPDとなった進行または転移のあるNSCLCを対象に、SGとドセタキセルを比較した試験である。 結果、主要評価項目であるOSは、SG群において良好な傾向が認められたものの、統計学的有意には至らなかった。もっとも、試験集団の60％超を占める、抗PD-1/L1抗体に奏効しなかったサブグループでは、対照群に比べてSG群で3ヵ月以上のOS延長が認められたとしている。　今回のデータは今後開催される医学学会で発表される。また、ギリアドは同試験の結果について規制当局との議論を予定している。　SGのNSCLCに関する臨床開発プログラムは、EVOKE-01以外にペムブロリズマブとの併用による第II相EVOKE-02試験、PD-L1高発現例の1次治療に関する第III相EVOKE-03試験が進行中である。

　治療歴を有する腎細胞がん患者に対する免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブ（商品名オプジーボ）の皮下注は、点滴静注と比べて薬物動態と奏効率について非劣性であることが、米ロズウェルパーク総合がんセンターのSaby George氏らが実施した臨床試験で示された。研究グループは、「この結果は、がん患者の時間と医療費の削減につながる可能性がある」と述べている。この研究結果は、米国臨床腫瘍学会（ASCO）泌尿器がんシンポジウム（1月25～27日、米サンフランシスコ）で発表された。　George氏は、「ニボルマブの点滴静注は患者にとって大きな負担となる。ニボルマブを皮下注で投与できるのであれば、点滴椅子に1時間座っての治療が所要時間5分の注射で済むため、患者の治療体験は大幅に改善されるはずだ」と話す。　今回の試験では、ロズウェルパークを含む17カ国73カ所のがん治療センターで標準的な治療を受けた進行または転移性淡明細胞型腎細胞がん患者495人を、ヒトヒアルロニダーゼ配合のニボルマブを点滴静注で投与する群（247人、年齢中央値66歳）と皮下注で投与する群（248人、年齢中央値64歳）にランダムに割り付け、転帰を比較した。対象者は1〜2種類の標準的な化学療法をすでに受けていたが、免疫療法薬の使用は初めてだった。　その結果、ニボルマブの初回投与から28日目までの同薬の平均血中濃度と定常状態での同薬の最低血中濃度について、皮下注群は点滴静注群に対して非劣性であることが確認された（平均血中濃度：幾何平均比2.098、90％信頼区間2.001〜2.200、最低血中濃度：同1.774、1.633〜1.927）。また、盲検下独立中央判定委員会（BICR）が評価する客観的奏効率（ORR）は、皮下注群で24.2％、点滴静注群で18.2％であり、無増悪生存期間は前者で7.23カ月、後者で5.65カ月であった。　研究グループは、「ニボルマブは複数のがん種にわたって米食品医薬品局（FDA）の承認を受けている。そのため、今回、腎細胞がん患者に対して示された同薬の有効性は、他のがん治療にも適用できる可能性を示唆するものだ」との見方を示す。　一方George氏は、「これは患者にとっても医師にとっても画期的な成果だ。患者がニボルマブによる治療を容易に受けられるようになることは間違いない」とロズウェルパークのニュースリリースで述べている。同氏は、「ニボルマブの皮下注が可能になれば、クリニックでのニボルマブ投与が可能になり、患者を輸液センターに送る必要がなくなる。そうなれば、患者に薬剤が投与されるまでの時間も短縮されるだろう」と話す。また、クリニックでの投与が可能になれば、治療へのアクセスの問題も緩和されるため、都市部と地方のがん患者間の格差も縮小する可能性があると指摘している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　米国皮膚科学会（AAD）が、2016年以来、改訂されていなかった尋常性ざ瘡（にきび）の治療ガイドラインを改訂し、「Journal of the American Academy of Dermatology（JAAD）」1月号に公表した。本ガイドラインの上席著者で、AADの尋常性ざ瘡ガイドラインワークグループの共同議長を務める米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院皮膚科のJohn Barbieri氏は、「今回のガイドラインには、新しい外用治療薬と経口治療薬に関する内容が含まれている」と述べている。　このガイドラインは、新たに実施したシステマティックレビューの結果を踏まえて2016年のガイドラインを改訂したもの。その主な内容として、エビデンスに基づく18項目の推奨事項と、にきびの管理に有益と考えられる実践（グッドプラクティス）に関する5つの声明が提示されている。　18項目の推奨事項のうち、「強い推奨」とされたのは7項目あり、その内容は以下の4点にまとめられる。・皮膚上のアクネ菌を抑制する効果がある外用過酸化ベンゾイルの使用。・毛穴の詰まりを改善し、炎症を軽減するためのアダパレン、トレチノイン、タザロテン、トリファロテンなどの外用レチノイドの使用。・細菌と炎症レベル低減のための外用抗菌薬、またはドキシサイクリンなどの経口抗菌薬の使用。・上記の全ての薬剤を必要に応じて併用すること。　また、グッドプラクティスに関する5つの声明は、以下の通りである。・にきびの管理には、それぞれの薬剤の作用機序を考慮した併用療法が推奨される。・経口抗菌薬の使い過ぎは薬剤耐性菌の出現や抗菌薬関連の合併症発生につながり得るため、限定的な使用にとどめるべきである。・経口抗菌薬は、過酸化ベンゾイルなどの他の局所療法薬と併用することで薬剤耐性菌出現のリスクを低減させることができる。・大きいにきびや結節がある患者に対しては、炎症と痛みを早く和らげるためにコルチコステロイドの注射療法が勧められる。・上記の外用薬や経口薬が奏効しない重症患者に対しては、イソトレチノインによる治療を検討する。　最後に、AADが「条件付き」とし、ケースバイケースで医師の判断に委ねた推奨事項として、以下のものがある。・治療薬の候補には、にきびを誘発している可能性があるホルモンを標的とするクラスコテロンクリームもある。また、経口避妊薬やスピロノラクトンなどのホルモン治療薬もホルモンバランスを原因とするにきびの治療に役立つ可能性がある。・サリチル酸クリームは毛穴の詰まりを解消し、皮膚の角質を除去する効果がある。・アゼライン酸クリームは、毛穴の詰まりを解消し、細菌を死滅させ、にきび跡のシミを薄くする効果が期待できる。・経口のミノサイクリンまたはサレサイクリンは、にきびに関連する皮膚の細菌と戦い、炎症を和らげる効果が期待できる。　このほかAADは、ケミカルピーリング、レーザー、光治療器、マイクロニードルなどによるにきび治療を推奨するには、裏付けとなるエビデンスが少な過ぎると述べている。また、食習慣の改善、ビタミンや植物性製品などの代替療法を支持するエビデンスも不足しているとしている。さらに、ブロードバンド光治療、強力パルス光治療、アダパレン0.3％ゲルの使用は非推奨とされた。　Barbieri氏はAADのニュースリリースの中で、「われわれは、にきび患者の抱える懸念に取り組み、最善の治療法を決めるために努力を重ねてきた結果、これまで以上に多くの選択肢を患者に提供することができた。これと同じくらい重要なこととして、皮膚科医は、これらの治療選択肢の全てにアクセスできるようにしておくべきだ」と述べている。

　小野薬品工業とブリストル マイヤーズ スクイブは2024年2月9日、小野薬品が、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、根治切除不能な進行・再発の上皮系皮膚悪性腫瘍に対する効能又は効果の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。　今回の承認は、慶應義塾大学病院主導の下、根治切除不能な進行・再発の上皮系皮膚悪性腫瘍患者を対象に、ニボルマブの有効性および安全性を検討した医師主導治験（NMSC-PD1試験：KCTR-D014）の結果に基づいたもの。　同試験における中央判定奏効率は19.4％（6/31例、95%信頼区間：7.5〜37.5）を示し、主要評価項目を達成した。同試験におけるニボルマブの安全性プロファイルは、既報と同様であった。

第14回　トレンド・トーク：新たな治療薬の登場で、胃がん1次治療はどう変わる？（3）出演：愛知県がんセンター 薬物療法部　室 圭氏ニボルマブを含むレジメンが承認されたHER2陰性切除不能胃がんの1次治療。今後もペムブロリズマブ、抗CLDN18.2抗体zolbetuximabも選択肢として加わる可能性がある。HER2陰性胃がんの1次治療はどう変わっていくのか？3名のエキスパートに聞いた。

　完全切除後の高リスク悪性黒色腫に対する術後補助療法として、個別化mRNAがんワクチンmRNA-4157（V940）とペムブロリズマブの併用療法は、ペムブロリズマブ単剤療法と比較し、無再発生存期間（RFS）を延長し、安全性プロファイルは管理可能であった。米国・Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone HealthのJeffrey S. Weber氏らが、米国およびオーストラリアで実施した第IIb相無作為化非盲検試験「KEYNOTE-942試験」の結果を報告した。免疫チェックポイント阻害薬は、切除後のIIB～IV期悪性黒色腫に対する標準的な術後補助療法であるが、多くの患者が再発する。mRNA-4157は、脂質ナノ粒子製剤中に最大34個のネオアンチゲンをコードするmRNAを含む個別化ワクチンで、個人の腫瘍mutanomeとヒト白血球抗原（HLA）タイプに特異的に合わせて調製されている。著者は、「今回の結果は、mRNAに基づく個別化ネオアンチゲン療法の術後補助療法における有益性を示すエビデンスとなる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年1月18日号掲載の報告。主要評価項目は無再発生存期間（RFS）　研究グループは、切除可能なIIIB～IV期（IIIB期は前回の手術から3ヵ月以内の再発のみ適格）の悪性黒色腫を有する18歳以上で、ペムブロリズマブ初回投与の13週間前までに完全切除術を受け、試験開始時に臨床的および放射線学的に無病であり、ECOG PSが0または1の患者を、mRNA-4157＋ペムブロリズマブ併用療法（併用療法群）またはペムブロリズマブ単剤療法（単剤療法群）に、病期で層別化して2対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。mRNA-4157は1mgを3週間間隔で最大9回筋肉内投与、ペムブロリズマブは200mgを3週間間隔で最大18回静脈内投与した。　主要評価項目は、ITT集団におけるRFS、副次評価項目は無遠隔転移生存、安全性などであった。ペムブロリズマブ単剤に対するmRNA-4157併用のハザード比は0.561　2019年7月18日～2021年9月30日に、157例が併用療法群（107例）および単剤療法群（50例）に割り付けられた。追跡期間中央値は、それぞれ23ヵ月および24ヵ月であった。　データカットオフ時点（2022年11月14日）で、再発または死亡のイベントは併用療法群で24例（22％）、単剤療法群で20例（40％）に発生し、RFSは併用療法群が単剤療法群と比べて延長し（再発または死亡のハザード比[HR]：0.561、95％信頼区間[CI]：0.309～1.017、両側p＝0.053）、18ヵ月RFS率はそれぞれ79％（95％CI：69.0～85.6）、62％（95％CI：46.9～74.3）であった。　治療関連有害事象の多くはGrare1または2であり、Grare3以上は併用療法群でmRNA-4157関連事象12例（12％）、ペムブロリズマブ関連事象24例（23％）、単剤療法群でペムブロリズマブ関連事象9例（18％）であった。　有害事象によりペムブロリズマブの投与を中止した患者は、併用療法群で26例（25％）、単剤療法群で9例（18％）であった。免疫関連有害事象は、併用療法群で37例（36％）、単剤療法群で18例（36％）に認められた。

　免疫チェックポイント阻害薬による治療を中止した進行大腸がん患者の多くは、治療中止から2年後でもがんが進行していないことが、新たな研究で確認された。本研究論文の上席著者である米テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの消化器腫瘍内科のVan Karlyle Morris氏は、「ほとんどの患者のがんが治療中止後も進行しなかったという事実は、医師から治療の中止を提案された患者を安堵させるはずだ」と話している。　免疫チェックポイント阻害薬は、多くの大腸がん患者に新たな希望をもたらしている。通常、この治療薬により腫瘍が収縮するか安定化した場合には、医師は患者に治療の中止を提案する。当然のことながら、患者は、効果が現れている上に副作用も少ない治療を中止することに不安を抱く。Morris氏は、「ステージ4の大腸がん患者が、治療を中止した場合の再発リスクを心配するのは当然だ。この研究に着手した当初、われわれはそのリスクがどの程度のものなのかを知らなかった」と米国がん学会のニュースリリースで述べている。　この研究では、DNAミスマッチ修復機能欠損（dMMR）/高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）の転移性大腸がんまたは進行大腸がんと診断され、2014年から2022年の間に免疫療法を受けて奏効が確認された患者64人（免疫療法開始時の年齢中央値64歳）の医療データが後ろ向きに評価された。これらの患者は、治療開始時にがんの切除は不可能と判断され、キイトルーダ（一般名ペムブロリズマブ）やオプジーボ（一般名ニボルマブ）などのヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体単剤での、あるいはヒト型抗ヒトCTLA-4モノクローナル抗体との併用による免疫療法を受け、治療効果（48人）または副作用（16人）を理由に免疫療法を中止していた。免疫療法を受けた期間の中央値は17.6カ月（範囲1.3〜51.9カ月）だった。　その結果、治療中止から中央値22.6カ月（範囲0.3〜71.7カ月）後でも88％（56/64人）の患者でがんは進行していないことが確認された。全患者での無増悪生存期間の中央値は53.9カ月であり、治療中止から1、2、3年後の無増悪生存率は、同順で98％、91％、84％と推定された。この結果は、免疫療法の中止理由にかかわりなく同様であった。8人の患者で認められた再発/進行は肺転移とのみ有意な関連を示し、共存変異や原発巣の位置、免疫療法との関連は有意ではなかった。再発/進行が認められた8人中7人で免疫療法が再開され、治療完了時には全員で奏効または病勢の安定が認められたという。最終的に2人が死亡したが、うち1人の死因はがんとは無関係だった。　Morris氏は、「BRAF遺伝子変異を持つ患者の治療を中止するのは気が進まないという話をがん専門医からよく聞くが、この研究では、変異の有無とがん再発の可能性との間に関連性は認められなかった」と述べている。　ただし、研究グループは、本研究が単施設で実施された小規模な後ろ向き研究である点を強調している。本研究は米国国立がん研究所（NCI）から資金提供を受けて実施された。

第14回　トレンド・トーク：新たな治療薬の登場で、胃がん1次治療はどう変わる？（2）出演：岐阜大学医学部附属　がんセンター　牧山 明資氏ニボルマブを含むレジメンが承認されたHER2陰性切除不能胃がんの1次治療。今後もペムブロリズマブ、抗CLDN18.2抗体zolbetuximabも選択肢として加わる可能性がある。HER2陰性胃がんの1次治療はどう変わっていくのか？3名のエキスパートに聞いた。

第97回　非小細胞肺がん周術期内科と外科でDiscussionニボルマブの術前補助療法が適応追加となり非小細胞肺がんの周術期治療は新時代を迎える。これら新治療の優れた有効性を生かすためには、診療科の枠を超えたコンセンサスが必要となる。今回は日本の肺がん治療における内科と外科のオピニオンリーダーに症例を基に議論いただいた。出演＜ファシリテーター＞近畿大学　光冨 徹哉氏（兼プレゼンター）＜パネリスト＞（五十音順）国立がん研究センター東病院　青景 圭樹氏静岡県立静岡がんセンター　釼持 広知氏国立がん研究センター中央病院　堀之内 秀仁氏（兼プレゼンター）北九州市立医療センター　松原 太一氏

第14回　トレンド・トーク：新たな治療薬の登場で、胃がん1次治療はどう変わる？（1）出演：一宮西病院 腫瘍内科　松本 俊彦氏ニボルマブを含むレジメンが承認されたHER2陰性切除不能胃がんの1次治療。今後もペムブロリズマブ、抗CLDN18.2抗体zolbetuximabも選択肢として加わる可能性がある。HER2陰性胃がんの1次治療はどう変わっていくのか？3名のエキスパートに聞いた。

　HER2陽性高リスク乳がんに対する術前補助療法として、トラスツズマブ（H）＋ペルツズマブ（P）＋化学療法は標準治療となっている。また、抗HER2療法に対する免疫系の寄与を示すデータが報告され、免疫チェックポイント阻害薬と抗HER2抗体の組み合わせが裏付けられている。イタリア・Fondazione MichelangeloのLuca Gianni氏らは、HP＋化学療法へのアテゾリズマブ（±アントラサイクリン）の追加を評価することを目的として、第III相APTneo試験を実施。サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で病理学的完全奏効（pCR）についてのデータを報告した。・対象：HER2陽性の切除可能または局所進行乳がん患者（化学療法未治療）・試験群AC＋アテゾリズマブ併用群：AC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）＋アテゾリズマブ（1,200mg 3週ごと静脈内投与）×3サイクル→HPCT（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル）＋アテゾリズマブ×3サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　218例アテゾリズマブ併用群：HPCT＋アテゾリズマブ×6サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　220例・対照群：HPCT×6サイクル→手術→HP　223例・評価項目：［主要評価項目］試験群vs.対照群の無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］pCR、忍容性、予測マーカーの評価など　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける患者特性は3群でバランスがとれており、年齢中央値は49～50歳、局所進行乳がんは44.1～45.3％、PD-L1陽性は29.8～30.9％、ホルモン受容体陽性は61.0～69.1％であった。・副次評価項目のpCR率は、対照群52.0％に対し試験群57.8％で有意な改善はみられなかった（p＝0.091）。AC＋アテゾリズマブ併用群のpCR率は61.9％で対照群と比較して有意に改善したが（p＝0.022）、アテゾリズマブ併用群のpCR率（53.6％）と比較して有意な差はみられなかった（p＝0.089）。・重篤な有害事象（SAE）は、対照群で6.8％、試験群で14.1％に発生した。AC療法による血液毒性のため、アテゾリズマブ併用群（11.6％）よりもAC＋アテゾリズマブ併用群（16.7％）で頻度が高かった。・免疫関連のSAEはAC＋アテゾリズマブ併用群で4.7％、アテゾリズマブ併用群で7.8％と頻度が高いわけではなく、臨床的にコントロール可能なものであった。　Gianni氏は、「HER2陽性の早期高リスクおよび局所進行乳がん患者において、HP＋化学療法へのアテゾリズマブの追加は、数値としてpCR率の5.8％増加が確認されたものの統計学的有意差は得られなかった。探索的解析において、AC＋アテゾリズマブ併用群におけるpCR率は統計学的に有意に高いことが示されており、アントラサイクリンの直接効果あるいはアテゾリズマブによるAC療法の機構的増強のいずれかが示唆されるのではないか」と結論付けている。同試験はEFSの解析まで現在も進行中。

　StageI～IIBのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対して、12週間のニボルマブ＋非アンスラサイクリン系抗がん剤の術前免疫化学療法の前または後にニボルマブ単剤治療を組み合わせた第II相BCT1902/IBCSG 61-20 Neo-N試験の結果、ニボルマブ単剤治療の順番にかかわらず有望な病理学的完全奏効（pCR）率を示したことを、オーストラリア・Newcastle大学のNicholas Zdenkowski氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023、12月5～9日）で発表した。　これまで、早期TNBC患者に対する抗PD-L1抗体薬+化学療法の術前免疫化学療法では、すべての薬剤を同時に開始するよりも、抗PD-L1抗体薬を先行して投与したほうがより良好なpCRが得られたという報告1）がある。pCRは良好な予後と関連し、化学療法の期間の短縮が期待されていることから、研究グループはTNBC患者に対するニボルマブ単剤とニボルマブ＋化学療法併用の治療戦略を明らかにするために研究を行った。・対象：StageI～IIBのTNBC患者　108例・試験群：ニボルマブ（240mg、2週間）→ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→手術【ニボ先行群：53例】・対照群：ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→ニボルマブ（240mg）→手術【ニボ後行群：55例】・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）［副次評価項目］腫瘍残存率（RCB）、安全性、PD-L1陽性（≧1％）集団および腫瘍浸潤リンパ球（TIL）高値（≧30％）集団におけるpCR、無イベント生存期間（EFS）・層別化因子：年齢（40歳未満/以上）　主な結果は以下のとおり。・2020年7月～2022年4月に110例が両群に無作為に割り付けられ、治療を開始した108例が解析対象となった。追跡期間中央値は12ヵ月であった。・ベースライン時のニボ先行群およびニボ後行群の患者特性は、年齢40歳未満が26％/16％、閉経周辺期が53％/55％、StageIが34％/35％、TIL高値が34％/33％、PLD1陽性が43％/51％、Ki67中央値がそれぞれ70％であった。・pCR率は全体で53％（90％信頼区間：44～61）、ニボ先行群は51％（39～63）、ニボ後行群は55％（43～66）で、ニボルマブ単剤治療の先行によるpCRの優位性は認められなかった。・PD-L1発現状況によるpCR率は、陽性集団では71%、陰性集団では33%であった。・TIL値によるpCR率は、高値集団では67％、低値集団では47％であった。・全体のRCB 0～1の割合は69％で、ニボ先行群は64％、ニボ後行群は73％であった。・忍容性は良好で、新たな安全性シグナルは認められなかった。・EFSは未成熟であった。

　転移、治療抵抗性、再発のいずれかを有する子宮頸がんにおいて、ベバシズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法へのアテゾリズマブの上乗せは、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）ともに有意に延長することが、スペイン・バルデブロン腫瘍学研究所のAna Oaknin氏らが行った研究者主導の第III相無作為化非盲検試験「BEATcc試験」の結果で示された。転移のあるまたは再発の子宮頸がんに対しては、GOG240試験でベバシズマブ＋化学療法が標準的な1次治療として確立されており、今回のBEATcc試験（ENGOT-Cx10/GEICO 68-C/JGOG1084/GOG-3030）ではこれに加えて免疫チェックポイント阻害薬の上乗せを評価した。結果を踏まえて著者は、アテゾリズマブの追加について「1次治療の新たな選択肢と見なすべきである」としている。Lancet誌オンライン版2023年12月1日号掲載の報告。日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で試験　BEATcc試験は、日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で行われた。対象は測定可能な病変を有し、転移（StageIVB）、治療抵抗性、再発のいずれかを認める子宮頸がんで、未治療、手術・放射線療法が非適応の18歳以上の患者であった。　被験者は1対1の割合で無作為に2群に分けられ、標準療法（シスプラチン50mg/m2またはカルボプラチンAUC5、パクリタキセル175mg/m2、ベバシズマブ15mg/kg、いずれも3週ごとに投与）、または標準療法にアテゾリズマブ1,200mg（3週ごとに投与）を上乗せするアテゾリズマブ併用療法を受けた。病勢進行、許容できない毒性、患者の離脱もしくは死亡まで治療を継続した。併用化学放射線療法歴の有無、組織学的分類（扁平上皮がん、腺扁平上皮がんを含む腺がん）、プラチナ製剤（シスプラチン、カルボプラチン）で層別化した。　主要評価項目は2つで、RECISTに基づく治験責任医師評価のPFSと、ITT集団におけるOSとした。PFS中央値、標準療法群10.4ヵ月、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月　2018年10月8日～2021年8月20日に、適格性の評価を受けた519例中410例が試験に登録された（アテゾリズマブ併用群206例、標準療法群204例）。ベースラインでの両群の特性は類似しており、年齢中央値はアテゾリズマブ併用群51.0歳（四分位範囲[IQR]：43.0～60.0）、標準療法群52.5歳（43.5～61.0）、ECOG PS0は67％と63％であった。また、410例のうち263例（64％）が手術の有無にかかわらず化学療法既往で、90例（22％）が試験登録時にStageIVBであった。日本人の参加は、アテゾリズマブ併用群30例（15％）、標準療法群26例（13％）。　主要解析のデータカットオフ時点（2023年7月17日）で、全集団の追跡期間中央値は32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：31.2～34.6）。同時点のPFS中央値は、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月（95％CI：12.3～16.6）、標準療法群10.4ヵ月（9.7～11.7）だった（ハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。　また、中間解析（データカットオフ時点）でのOS中央値は、アテゾリズマブ併用群32.1ヵ月（95％CI：25.3～36.8）、標準療法群22.8ヵ月（20.3～28.0）だった（HR：0.68、95％CI：0.52～0.88、p＝0.0046）。　Grade3以上の有害事象の発現は、アテゾリズマブ併用群79％、標準療法群75％。アテゾリズマブ併用群で発現増大が認められた有害事象は、Grade1～2の下痢、関節痛、発熱、発疹だった。

　手術不能な胃がん・食道胃接合部腺がんに対する薬物療法として、20年以上前から5-FUを代表とするフッ化ピリミジン系薬剤とシスプラチンやオキサリプラチンなどのプラチナ系薬剤の併用療法（FP療法）が標準的化学療法となっていた。その後、細胞増殖に関わるHER2遺伝子の有無による分類がなされ、HER2陽性の胃がん・食道胃接合部腺がんに対するFP療法に抗HER2抗体であるトラスツズマブを加えたレジメンが標準治療として確立している。　一方、最近、免疫チェックポイント阻害薬の登場に伴って、手術不能な消化器がんに対する薬物療法が大きく様変わりしており、切除不能なHER2陰性胃がんに対しては、FP療法に免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブやペムブロリズマブを加えた3剤併用治療が標準治療レジメンとして確立しつつある。今回は、HER2陽性の胃がん・食道胃接合部腺がんに対して、標準治療であるトラスツズマブ＋FP療法に抗PD-1抗体ペムブロリズマブを併用する有用性を検証する試験結果が、2023年10月16日のLancet誌オンライン版に掲載された。この報告は中間解析であるが、ペムブロリズマブ群の無増悪生存期間がプラセボ群に比べて有意に延長された結果が示されている。なお、本試験は継続中であり、厳密に言えば、今後の最終結果を待つ必要もあるが、切除不能胃がんに対する1次治療に免疫チェックポイント阻害薬を含むレジメンが一般的になるものと思われた。　最後に、本年の3月、zolbetuximabに関する論文に対するコメントでも指摘したのだが、臨床現場では、通常の胃がんと食道胃接合部腺がんの両者は浸潤様式や発育速度において異なる生物学的特性を有することが多いことが知られていることから、両疾患をひとまとめにするのではなく、適切な臨床研究デザインによる精緻なエビデンスが期待される。