第13回：米国オンコロジストのweb活用勉強法ビデオレター中で紹介しているwebサイトMedscape Oncology:www.medscape.com/oncologyClinical Care Options Oncology：www.clinicaloptions.com/Oncology.aspxResearch to Practice：www.researchtopractice.comGrace（Global Resourch for Advancing Cancer Education）：cancergrace.orgASCO University：university.asco.orgTargeted Oncology：targetedonc.com

　2015年12月10日都内にて、「抗がん薬副作用マネジメントの進展」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。演者である久保田 馨氏（日本医科大学附属病院　がん診療センター部長）は、抗がん薬の副作用対策を中心に講演。患者さんの負担を考えながら予防・対処する大切さを語った。　以下、セミナーの内容を記載する。【はじめに】　本セミナーでは「細胞障害性抗がん薬」の副作用のうち、好中球減少症とシスプラチン投与時の対処、さらに「分子標的薬」「免疫チェックポイント阻害薬」の副作用対策について述べる。【安易な予防的G-CSF投与は避けるべき】　「細胞障害性抗がん薬」で、注意すべき副作用に「発熱性好中球減少症」がある。この対処としては、以下の3点が推奨される。・リスクファクターの検討・単剤での有効性が確認されている薬剤の選択・発熱性好中球減少20％以上のレジメンでのG-CSF予防投与　ただし、最後の予防的G-CSF投与には注意が必要だ。過去、臨床では好中球減少が認められれば、発熱がない場合であってもG-CSF投与が行われてきた。　たとえば、発熱性好中球減少時の抗菌薬投与には、明らかな生存率改善のエビデンスがある。しかし、G-CSF投与を抗菌薬と同様に考えてはいけない。低リスク例へのG-CSF予防投与はエビデンスがなく、現状のガイドラインを鑑みても適切ではない。薬剤追加は、場合によってはがん患者のQOLを低くすることもある。それを上回るメリットがない限り、医療者は慎重になるべきである。【つらい悪心/嘔吐には適切な制吐薬を】　抗がん剤による悪心・嘔吐は患者にとって、最もつらい症状と言われており、QOL悪化につながる。実際、「がん化学療法で患者が最も嫌う副作用2005」の調査結果1）によると、コントロール不良の悪心/嘔吐（CINV）は死亡と同程度の位置付けであった。とくに、シスプラチンは催吐性リスクが高く、悪心・嘔吐の予防のために、適切な制吐薬を使用すべきである。2013 ASCO総会において発表されたTRIPLE試験では、パロノセトロンが遅発期において有意に悪心・嘔吐を抑制したことが示されている。高度催吐性化学療法時には、パロノセトロン＋デキサメタゾン＋アプレピタントの併用で悪心・嘔吐を予防することを推奨したい。【短時間輸液療法への期待】　患者さんは1回当たりの治療時間が長引くことを嫌がる。シスプラチン投与では輸液や利尿薬を使用し腎障害の軽減を図るわけだが、投与前後の輸液投与に4時間以上、薬剤の点滴に2時間以上かかるため、トータルで10時間以上かかってしまう。単純に尿量を確保する目的での大量補液は、外来治療が進む昨今の状況には合わず、そこまでして投与しても、Grade2以上の血清クレアチニン上昇は2割程度報告されていた2）。　そこで、マグネシウム補充がシスプラチン起因性腎障害抑制につながるとの報告3）を基に、久保田氏の所属施設を中心にマグネシウム補充を取り入れた形で短時間輸液療法を行うこととした。トータル3時間半の投与法で検討した結果、97.8％の患者でGrad2以上の腎障害の出現はなかった4）。　このように、現時点でもがん患者のQOL向上を目指す治療方法は研究され、実施されつつある。【分子標的薬、免疫CP阻害薬の副作用対策】　「分子標的薬」「免疫チェックポイント阻害薬」の副作用は、「細胞障害性抗がん薬」の副作用とは位置付けが異なる。　分子標的薬の副作用は、その標的を持つ正常細胞に限定して現れる。たとえば、抗EGFR抗体薬やEGFRチロシンキナーゼ阻害薬による皮膚症状などが代表的だ。この対策として、久保田氏の所属施設では、医療者用のスキンケア指導パンフレットを作成し活用している。保湿剤の一覧や塗布法、爪の切り方、入院・外来時スキンケア指導フローなどを共有することで、適切な対処につながる。　また、重大な副作用として「間質性肺炎」も注意が必要だ。投与4週以内の発症が多いので、患者さんには「発熱」「空咳」「息切れ」が出たら必ず来院するよう伝えることが大切だ。　最近登場した免疫チェックポイント阻害薬の副作用は、体内の多岐にわたる場所で起こる可能性がある。下垂体機能低下などホルモン異常による倦怠感なども、見逃さないよう注意が必要である。これまでの薬と異なり、投与10ヵ月後など有害事象がかなり遅れて発現するケースも報告されている。多くが外来で投与されることから、患者や家族へ事前説明をしっかりと行うことを意識していただきたい。【まとめ】　抗がん薬治療では副作用マネジメントが重要となる。薬剤の作用機序や薬物動態を正しく理解することは、副作用の適切な対処につながる。医療者側は、ぜひ正しい知識を持って、患者さんのために積極的な副作用対策を行っていただきたい。

2015年にCareNet.comに掲載した医療ニュースの中でFacebookの「いいね！」が多かった記事、トップ30を発表します。最新の医学情報はもちろん、飲食や睡眠にまつわるエビデンス、生活習慣とがんリスクなど、私たち自身の健康に関わるテーマの記事が多くランクインしました。1位音楽療法が不眠症に有用(2015/9/8)2位本当だった!? 血液型による性格の違い(2015/6/2)3位緑茶やコーヒーで胆道がんリスクは減少するか～日本のコホート研究(2015/11/12)4位かかりつけ機能を基に薬局を地域の健康窓口へ～「健康情報拠点薬局」第2回検討会(2015/6/24)5位膝OAに陸上運動療法は有効(2015/2/3)6位コーヒー摂取量と死亡リスク～日本人9万人の前向き研究(2015/5/11)7位なんと！血糖降下薬RCT論文の1/3は製薬会社社員とお抱え医師が作成（解説：桑島 巖氏）(2015/7/14)8位心房細動へのジゴキシン、死亡増大／Lancet(2015/3/30)9位脳梗塞の発症しやすい曜日(2015/4/3)10位片頭痛の頻度と強度、血清脂質と有意に相関(2015/10/13)11位周術期の音楽が術後の疼痛・不安を軽減／Lancet(2015/8/24)12位抗認知症薬の脳萎縮予防効果を確認：藤田保健衛生大(2015/8/13)13位新しいがん免疫療法、これまでと何が違う？～肺がん医療向上委員会(2015/8/4)14位少量飲酒でも発がんリスクは上昇する？／BMJ(2015/9/1)15位夫の喫煙で乳がんリスクが増大～高山スタディ(2015/2/9)16位心肺蘇生への市民介入で後遺症のない生存が増大／JAMA(2015/8/7)17位長時間労働は、冠動脈心疾患よりも脳卒中のリスクを高める／Lancet(2015/8/31)18位認知症患者への睡眠薬投与、骨折に注意(2015/7/1)19位腰痛は患者の心身を悪化させ医療費を増やす：日本発エビデンス(2015/3/27)20位肺がん患者が禁煙したときの延命効果は？(2015/7/2)21位社会生活の「生きにくさ」につながる大人のADHD(2015/9/16)22位唐辛子をほぼ毎日食べると死亡リスク低下／BMJ(2015/8/17)23位長時間労働は多量飲酒につながる／BMJ(2015/1/26)24位アルコール摂取とがんリスク、用量依存的に関連(2015/10/14)25位慢性疼痛 患者の性差を考慮した対処を(2015/5/1)26位脱毛症の人はあのリスクが上昇(2015/1/21)27位失明患者の視覚を回復、人工網膜システムが欧米で初承認(2015/8/26)28位統合失調症への集団精神療法、効果はどの程度か(2015/6/24)29位糖質制限食と糖尿病リスク：日本初の前向き研究(2015/2/27)30位魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大(2015/7/1)

第12回：11月も承認ラッシュ、米国の抗がん剤最新事情キーワードイピリムマブAZD9291（osimertinib）daratumumab

第11回　米国の地域病院でのがん診療（会員からのリクエスト・トピック）キーワード米国の非専門施設でのがん診療Hospitalist

第10回　肺がん、メラノーマ 米国での新薬最新情報キーワードニボルマブ/ペンブロリズマブの肺がん適応メラノーマのイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法Drug Rep.

　2015年10月、京都で日本癌治療学会が開催された。同会議のシンポジウム「新たな時代のがん免疫療法を展望する」において、愛知県がんセンター中央病院薬物療法部の室 圭氏が切除不能進行・再発胃がんにおけるpembrolizumabのPhase Ib試験KEYNOTE012の現在までの結果を発表した。　進行期胃がんの生存期間中央値は、近年のdoublet、tripletの化学療法で10ヵ月前後、HER-2陽性胃がんにおけるトラスツズマブ治療で15～16ヵ月と、依然として予後不良である。そのような中、多くの分子標的治療薬の臨床試験が行われたが、現在OSのベネフィットが証明されているのはベバシズマブとラムシルマブのみである。一方、胃がんは体細胞突然変異が多く、免疫療法が奏効する可能性も示唆される。また、Nature2014年の報告では、EBウイルス関連、MSI関連の胃がんではPD-L1、PD-L2の発現が高いことが報告されており、抗PD-1、抗PD-L1抗体の可能性が期待される。　KEYNOTE012はpembrolizumabのphase Ib試験であり、トリプルネガティブ乳がんなど4つのがん種の成績が検討されている。胃がんもその1つとして実施されており、対象はPD-L1陽性の切除不能進行期患者。162例がスクリーニングされ、65例がPD-L1陽性（陽性率40％）であった。そのうち39例が試験に登録されている。患者の年齢中央値は69歳、胃切除例が約半数を占め、3分の2の患者が3次治療以降と重度治療例が多かった。アジア人と非アジア人の比率はほぼ同等である。　当試験におけるpembrolizumabの有害事象は疲労感、食欲不振、甲状腺機能低下、皮疹、関節痛など既報と同様であった。治療関連死亡、毒性による治療中止もなかった。包括的奏効率は担当医判定で33％、中央判定では22％であった。一方でPDが半数近くを占めている。奏効した患者については持続的な効果が得られ、奏効期間中央値は40週であった。PFS中央値は1.9ヵ月、OS中央値は2015年カットオフ時点で11.4ヵ月であった。生存についてアジアと非アジアで差がなかった。　pembrolizumabは進行期胃がんにおいて、単剤のサルベージラインや2次治療でのパクリタキセルとの比較などさまざまな開発が行われている。さらに、pembrolizumabは治癒切除不能な進行・再発胃がんの効能は、厚生労働省が審査機関を短縮と支援する先駆け審査指定制度の対象品目として指定された。

　2015年10月30日都内にて、「肺癌分子標的治療の変遷と最新治療」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。演者である中西 洋一氏（九州大学大学院医学研究院臨床医学部門内科学講座呼吸器内科学分野 教授）は、肺がん治療の変遷を中心に講演。免疫チェックポイント阻害薬の登場により、免疫療法が薬物療法の表舞台に立とうとしている現状に触れ、「将来的には判定方法や副作用への対応など、学会、国の方針自体を整備していく必要がある」と述べた。　以下、セミナーの内容を記載する。「分子標的治療」そして、「免疫療法」へ　肺がんによる死亡は、2012年時点で年間7万1,518人と急増している。その背景にある要因の1つとして、若年女性の喫煙率上昇が挙げられていたことからも明らかであるように、これまで肺がんといえば、タバコに代表される多段階発がん説が基本であった。　しかし、近年たった1つの遺伝子異常が原因で起こる「driver gene mutation」が判明した。これを機にALKやEGFRといった遺伝子の異常を調べて、薬剤を選択する時代が到来。driver oncogene変異陽性患者の予後やQOLが改善したのは記憶に新しい。　さらに、がん免疫を蘇らせるPD-1阻害薬やPD-L1阻害薬といった「免疫チェックポイント阻害薬」の登場で、「免疫療法」が新しいアプローチとして脚光を浴びつつある。「免疫療法」が薬物療法の表舞台に　従来の抗がん剤治療は、がん細胞をターゲットにして攻撃力を高めてきた。これに対し、「免疫チェックポイント阻害薬」のアプローチは異なる。その作用は免疫力の向上だ。　通常、がん組織において免疫細胞は、がん細胞が伝達する「私は味方だ」という偽のシグナルにより攻撃命令を止めていた。つまり、「がんにより免疫が眠らされた」状態にあった。免疫チェックポイント阻害薬であるPD-1阻害薬やPD-L1阻害薬は、このシグナルを解除し、がん細胞を「敵」と正しく判断させて、がん細胞を攻撃する。つまり免疫力の賦活化が作用のポイントとなる。　免疫チェックポイント阻害薬は、複数の試験で有効中止に至るなど、大きな治療効果が期待されている。免疫療法が薬物療法の表舞台に立とうとしているのだ。今後の治療は？ 学会、国の方針策定が必要　講演後のディスカッションでは、この免疫療法に関する質問が多数寄せられた。免疫チェックポイント阻害薬は全例調査の対象であり、がん拠点病院など、未知の副作用が起こった場合に他診療科と連携可能な病院が主な拠点となりそうだ。中西氏は「現時点で皮膚科を中心に投与されているが、今後の適応拡大に備え、副作用を積極的に拾うことや、院内に専門チームを設置するといった他診療科にわたる活動が必要だ」と述べた。実際に九州大学では、専門チームの導入にむけた活動が進んでいるようだ。　また、「PD-1阻害薬とPD-L1阻害薬との有効性、安全性の差は？」との質問には、中西氏、および2剤の開発を手掛けるアストラゼネカ株式会社 専務の益尾氏の両名が回答した。　益尾氏は「2剤とも検討段階にあり、優劣は現時点では判断しづらい。PD-1阻害薬とPD-L1阻害薬同士の併用やPD-L1阻害薬＋他抗がん剤での併用など、さまざまな検討を行っている」とコメントした。中西氏は、「理屈で言うとPD-1抑制のほうが、がん細胞側のPD-L1抑制よりは危ないようにも思うが、各薬剤の用量設定、反応の強さで異なるため一概には判断できない」と述べた。また、PD-1やPD-L1の発現基準や判定方法がメーカー間でも異なっているため、フラットな状況下で比較できないのが現状課題、としたうえで「共通の判定基準を学会、国としても整えていかなければいけない」とコメントした。編集後記　分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬の登場など、肺がん治療は目まぐるしい発展と進歩を遂げている。しかし、新しい治療に合わせて社会インフラを整備することも必要とされそうだ。　本講演を行った中西氏が委員長を務める「肺がん医療向上委員会 」では、チーム医療の推進や肺がん患者の知識向上を目指した活動を継続している。われわれも患者さんに早期にベストな医療がもたらされるよう、メディアとして活動を応援していきたい。肺がん医療向上委員会はこちら

　米国食品医薬品局（FDA）は2015年10月9日、プラチナベース化学療法にもかかわらず進行した進行（転移性）NSCLCの治療薬として、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の適応拡大を承認した。ニボルマブはすでに、進行扁平上皮NSCLCに対して承認されていたが、今回、非扁平上皮NSCLSにも適応されたもの。　今回の承認は、582例の治療歴を有する進行・再発性非扁平上皮NSCLCに対してニボルマブとドセタキセルを比較したオープンラベルの無作為化試験（CheckMate-057）の成績によるもの。主要評価項目である全生存期間はニボルマブ群で12.2ヵ月と、ドセタキセル群の9.4ヵ月に比べ有意に延長した。また、CRおよびPRとなった患者をみると、ニボルマブ群では効果が平均17ヵ月持続したのに対し、ドセタキセル群では平均は6ヵ月であった。FDAのプレスリリースはこちら。

　本研究は、免疫抑制状態にある患者、とくに悪性疾患の患者の呼吸不全に対する臨床試験である。ICUに入室を余儀なくされた患者に対して、非侵襲性換気（NIV）か酸素療法のどちらがベターかというシンプルな内容である。　これまでの通説というか、暗黙の了解として、こういった場面ではNIVに軍配が上がっていた。しかしながら、レファレンスにも挙げられているように、その根拠となった免疫抑制状態にある患者の臨床試験は、10年以上前の小規模なランダム化比較試験である1)。今回の臨床試験はその“エビデンス”を少し修正させる結果なのだろうか？　本研究のプライマリエンドポイントである28日死亡率は、NIV群24.1％、酸素療法群27.3％と有意差はみられなかった。また、挿管率についても有意差はなかった。なお、本試験の呼吸不全の原因は3分の2が感染症とされており、がんそのものの悪化による例は全体としてはマイノリティである点を付け加えておきたい。　しかし、この試験の結果を受けて「なんだ、免疫不全患者の呼吸不全に対してわざわざNIVを使わなくてもよいのか」と考えるのは早計かもしれない。その私見を以下に述べたい。　この試験では、ハイフロー療法をいずれかの時点で実施された患者が、全体の3割以上を占める。この酸素療法は、私たちがイメージしている「酸素療法」とは性質を異にしており、集中治療の現場における酸素化の改善能はきわめて高いものである2)。NIVに引けを取らないハイフロー療法が含まれた状態で解析されている。論文の最後にも「ハイフロー療法、通常の酸素療法、NIVの3群を比較した臨床試験が望ましい」と書かれてあり、著者もこのlimitationは自覚しているのだろう。　また、悪性疾患の患者が明らかに感染症で悪化している場合はともかく、初期の時点ではがんそのものの悪化なのかどうか判断ができないことが多い。そのため、実臨床ではどういった酸素療法を行うかはケースバイケースである。そして、「酸素のみで管理ができないからNIVを導入する」というのがおそらく一般的な思考回路であって、通常の酸素療法とNIVを比べるのはどことなく違和感を感じる。　臨床試験は、現場のナラティブな側面にはなかなか踏み込めない。しかし、今回の研究を拝見する限り、少なくとも呼吸不全に対する「NIV神話」というのは少し言い過ぎであることは間違いなさそうだ。

　悪性黒色腫を診療している方であればご存じであろう、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）。日本では2014年7月に発売されており、アメリカでは2015年3月に肺扁平上皮がんに対して保険適用が追加承認された。日本でも現在切除不能な進行・再発非小細胞肺がんに対する効能の追加承認を申請中である。　ニボルマブは、T細胞に発現している免疫チェックポイント分子PD-1を阻害し、そのリガンドであるPD-L1との結合を防ぐことで抗腫瘍効果を発揮する。免疫チェックポイントに関わる治療薬として、PD-1阻害薬であるニボルマブ、ペムブロリズマブ（商品名：キートルーダ）、PD-L1阻害薬であるアテゾリズマブの3つが有望視されている。このあたりが非常にややこしい。　PD-L1はがん細胞上にある蛋白で、PD-1はヒトのT細胞上にある蛋白だ。PD-L1とPD-1が結合することで、T細胞ががん細胞を攻撃しないように命令することができる。そのため、それぞれの蛋白の機能をダメにしてしまえばT細胞がしっかりがん細胞を攻撃してくれるだろう、というのがPD-1阻害薬、PD-L1阻害薬の作用機序の根幹である。　さて、肺がんを診療するすべての医師は、ニボルマブが関連する重要な臨床試験をいくつか知っておかねばならない。その1つが本試験、CheckMate-057試験である。　その前に、CheckMate-017試験について押さえておきたい1)。この試験では、治療歴のある肺扁平上皮がんの患者に対して、ニボルマブ3 mg/kgを2週間ごとに投与する群と、ドセタキセル75mg/m2を3週間ごとに投与する群にランダムに割り付けたものである。この試験では、ドセタキセルと比較してニボルマブ群で全生存期間の延長がみられた。この試験によって、治療法が限られていた肺扁平上皮がんに対して光明が見い出された。　今回のCheckMate-057試験は、プラチナ製剤を用いた2剤併用レジメンによる1次治療中ないしは治療終了後に再発・病勢進行した病期IIIB/IVの非扁平上皮非小細胞肺がんの患者を対象としたランダム化比較試験である。上述と同じ用量でニボルマブとドセタキセルが比較された。その結果、非扁平上皮がんの集団でもCheckMate-017試験と同様、全生存期間の延長を認めた。驚くべきは、事前に規定された腫瘍細胞膜上のPD-L1発現レベル（≧1％、≧5％、≧10％）のレベルの高低にかかわらず、全エンドポイントがドセタキセル群よりもニボルマブ群のほうが優れていたという点である（ただし、まったくPD-L1が発現していない症例では全生存期間に有意な差は観察されなかった）。　まとめると、ニボルマブは肺がんに対する化学療法のセカンドラインとして、一気に脚光を浴びることになったということだ。この薬剤のメリットはほかにもある。ドセタキセルよりもGrade 3/4の副作用が少ない点である。とくに殺細胞性抗がん剤にみられる血球減少や脱毛の懸念が軽減される。ただし、ニボルマブによって発疹、疲労、筋骨格痛といった副作用がみられることがあるので注意したい。　アメリカではすでに上述したペムブロリズマブの適応申請が行われている。この薬剤も、PD-L1陽性の非小細胞肺がんに有効とされているためだ2)。すでに肺がんの世界では、免疫チェックポイントに関わる抗がん剤をどう使い分けるかという議論のステージに入っている。分子標的薬がどんどん登場して私も混乱しているが、乗り遅れないように知識をアップデートしていきたい。

　プラチナ製剤ベースの化学療法を行っても病勢が進行した非扁平上皮非小細胞肺がん（NSQ-NSCLC）の治療において、ニボルマブはドセタキセルに比べ、全生存期間（OS）を有意に延長することが、米国・フォックスチェイスがんセンターのHossein Borghaei氏らが行ったCheckMate 057試験で示された。NSCLCの2次治療では、新規薬剤であるペメトレキセドやエルロチニブは、標準治療薬であるドセタキセルよりも副作用プロファイルが良好だがOSの優越性は確認されていない。一方、完全ヒト型IgG4 PD-1免疫チェックポイント阻害抗体であるニボルマブは、第I相試験でNSCLCの全サブタイプで持続的な抗腫瘍効果と有望なOSが確認され、多くの前治療歴のある進行NSQ-NSCLCでは奏効率17.6％、1年OS 42％、3年OS 16％、1年無増悪生存率（PFS）18％と良好な成績が報告されている。NEJM誌オンライン版2015年9月27日号掲載の報告。2次治療での有用性を582例の無作為化試験で評価　CheckMate 057試験は、NSQ-NSCLCの2次治療におけるニボルマブの有用性を評価する国際的な非盲検無作為化第III相試験（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0～1）で、プラチナ製剤ベースの2剤併用レジメンによる1次治療中または治療終了後に再発または病勢が進行したStage IIIB/IVのNSQ-NSCLC患者とした。　被験者は、ニボルマブ3mg/kgを2週ごとに静脈内投与する群またはドセタキセル75mg/m2を3週ごとに静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、病勢進行または毒性による治療中止となるまで継続された。　主要評価項目はOSとし、副次的評価項目には担当医評価で確定された客観的奏効率、PFS、PD-1発現レベルによる有効性などが含まれた。　2012年11月～13年12月までに582例が登録され、ニボルマブ群に292例、ドセタキセル群には290例が割り付けられ、それぞれ287例、268例が治療を受けた。　全体の年齢中央値は62歳、男性が55％で、PS 1が69％、Stage IVが92％、喫煙者/元喫煙者が79％であり、前治療の最良の効果は完全奏効（CR）/部分奏効（PR）が24％、安定（SD）が34％、進行（PD）が39％であった。死亡リスクが27％低下、奏効期間が約1年延長　最短のフォローアップ期間が13.2ヵ月の時点におけるOS中央値は、ニボルマブ群が12.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.7～15.0）と、ドセタキセル群の9.4ヵ月（95％CI：8.1～10.7）に比べ有意に延長した（死亡のハザード比[HR]：0.73、96％CI：0.59～0.89、p＝0.002）。　1年OSはニボルマブ群が51％（95％CI：45～56）、ドセタキセル群は39％（同：33～45）だった。ほとんどの事前に規定されたサブグループで、ニボルマブ群のOS中央値が良好であった。　客観的奏効率は、ニボルマブ群が19％（CR 4例、PR 52例）であり、ドセタキセル群の12％（1例、35例）よりも有意に優れた（オッズ比[OR]：1.7、95％CI：1.1～2.6、p＝0.02）。奏効までの期間中央値はそれぞれ2.1ヵ月、2.6ヵ月、奏効期間中央値は17.2ヵ月、5.6ヵ月であった。　PFS中央値（2.3 vs. 4.2ヵ月、p＝0.39）はニボルマブ群のほうが短かったが、1年PFS（19 vs. 8％）はニボルマブ群が良好だった。　ニボルマブ群は、事前に規定された腫瘍細胞膜上のPD-1リガンド（PD-L1）の発現レベル（≧1％、≧5％、≧10％）のいずれにおいても、すべてのエンドポイントがドセタキセル群よりも優れていた。　治療関連有害事象の発現率は、ニボルマブ群が69％、ドセタキセル群は88％、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ10％、54％であり、ニボルマブ群で頻度が低かった。ニボルマブ群で頻度の高い有害事象として、疲労（16％）、悪心（12％）、食欲減退（10％）、無力症（10％）がみられ、ドセタキセル群では好中球減少（31％）、疲労（29％）、悪心（26％）、脱毛（25％）の頻度が高かった。　著者は、「PD-L1の発現していない患者では両群間にOSの差を認めなかったが、安全性プロファイルや奏効の持続期間がニボルマブ群で良好であったことから、PD-L1発現の有無にかかわらず、ニボルマブは治療選択肢となる可能性がある」と指摘している。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国・ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は2015年10月1日、米国食品医薬品局（FDA）が、BRAF V600 野生型の切除不能または転移性の悪性黒色腫患者を対象とした、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）とイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法を承認したと発表した。　今回の承認は、未治療の切除不能または転移性の悪性黒色腫患者において、オプジーボとヤーボイの併用療法を評価したCheckMate069試験のデータに基づいている。ニボルマブ・イピリムマブ併用群が有意に優れた結果　CheckMate 069試験は、未治療の切除不能または転移性悪性黒色腫の患者140名を登録した第Ⅱ相二重盲検無作為化試験で、BRAF 野生型とBRAF 変異陽性の双方の悪性黒色腫患者が含まれた。試験の主要評価項目は、BRAF野生型患者における奏効率（ORR）。追加的な有効性評価項目はBRAF V600野生型悪性黒色腫患者における医師評価による奏効期間とPFSであった。無作為化はBRAFの変異状態による層別化をもとに行われた。ニボルマブ・イピリムマブ併用群には、併用フェーズで、ニボルマブ1mg/kgとイピリムマブ3mg/kgを3週間に1回4サイクル実施した後、単剤フェーズで、ニボルマブ3mg/kgを隔週で投与した。一方、ヤーボイ単剤群には、ニボルマブ3mg/kgとプラセボを3週間に1回4サイクル投与した。BRAF野生型悪性黒色腫患者（109 名）において、併用群の奏効率は60％（95%信頼区間：48-71, p

　2015年9月2日、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国・ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は、米国食品医薬品局（FDA）が、治療歴を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（非小細胞肺がん、以下NSCLC）患者を対象としたニボルマブ（商品名：オプジーボ）に関する生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）を受理したことを発表した。このsBLAは、ニボルマブの現在の適応である、治療歴を有する扁平上皮NSCLCからの拡大を目的とするもの。FDAによる審査完了の目標期日は 2016年1月2日。　FDAはこの申請を優先審査の対象に指定すると共に、ニボルマブをブレークスルー・セラピーに指定した。　この申請は、プラチナ製剤を含む化学療法の2剤併用レジメンの前治療中または前治療後に病勢進行がみられた非扁平上皮NSCLC患者を対象に、全生存期間を評価した第III相臨床試験であるCheckMate‐057試験に基づいている。プレスリリースはこちら。（PDF）

　7月27日（月）、都内で第8回肺がん医療向上委員会※が開催された。その中で、委員長である中西 洋一氏（九州大学大学院医学研究院臨床医学部門内科学講座呼吸器内科学 教授）が、注目を集める新しいがん免疫療法について、これまでの免疫療法との違い、抗PD-1抗体薬の試験成績と今後の課題について講演した。これまでの免疫療法との違い　免疫療法は、患者の免疫応答と関係なく、一定期間経過すると消失する「受動免疫療法」と、患者の免疫応答を誘導する「能動免疫療法」に分けられる。また、この分類とは別に、特定のがん抗原に対する免疫を強化する「特異的免疫療法」と、免疫機能全般を強化する「非特異的免疫療法」に分けられる。　中西氏によると、非特異的免疫療法の中には、免疫力全般を高め、ある程度の有効性が示されている免疫グロブリンやピシバニールのほか、プロポリスやアガリクス、丸山ワクチンなど有効性に関しては“怪しい”と言わざるを得ないものが含まれる。これらはまったく効果がないわけではなく、免疫力を若干高めるというもので、そのもの自体が怪しいわけではない。しかしながら、それらを「免疫を高めるから、がんに効く」と紹介したり、宣伝したりすることで“怪しい”ものになってしまっているという。　がんの免疫療法としては、受動免疫療法においては、がんを標的とした抗体や細胞療法、また、能動免疫療法には、がんワクチン、サイトカイン（IL、TNFα、GM-CSF）、T細胞活性化メディエーターがある。現在注目されている新たな免疫療法は、このT細胞活性化メディエーターである。これまで開発されてきた免疫療法の多くは特異的免疫療法であるが、T細胞活性化メディエーターは非特異的免疫療法である、と中西氏は強調した。また、T細胞活性化メディエーターには、アクセルである共刺激経路と、大きな注目を集めている、免疫のブレーキである免疫チェックポイント（免疫抑制経路）がある。　現在、肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬として期待されているものとして、抗PD-1抗体（ニボルマブやペムブロリズマブなど）と抗CTLA-4抗体（イピリムマブなど）がある（肺がんに対しては現在、国内未承認）。その違いについて中西氏は次のように説明した。CTLA-4はリンパ組織における抗原提示を制御し免疫系全体を抑制するのに対し、PD-1は不特定多数のがん特異的免疫を抑制する。よって、抗CTLA-4抗体のほうが、抗PD-1抗体より効果が強いが副作用も多い可能性がある。ニボルマブの肺がんにおける試験成績と今後の課題　ニボルマブの扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対するCheckMate017試験、非扁平上皮NSCLCに対するCheckMate057試験は、どちらも進行期肺がんのセカンドラインにおけるドセタキセルとの比較で、全生存期間（OS）を主要評価項目として実施された第III相試験である。これらの試験のOSのハザード比は、扁平上皮がんで0.59、非扁平上皮がんで0.73と、どちらも驚くべき結果が認められ、肺がんに対する免疫療法で初めて科学的に有効性を証明した。さらに、安全性にも期待が持てる結果であった。　一方、これらの試験では、ニボルマブ群とドセタキセル群の生存曲線の交差と、PD-L1発現とニボルマブの効果の相関という2つの点において、検討すべき結果が示されている。非扁平上皮がんではニボルマブ群とドセタキセル群の生存曲線が交差しており、ニボルマブにまったく効果のない例が存在する可能性があるという。また、非扁平上皮がんではPD-L1の発現割合の多い症例でニボルマブ群が優れており、PD-L1発現とニボルマブの効果に相関がみられたが、扁平上皮がんにおいてはPD-L1の発現の有無にかかわらず、ニボルマブ群が優れていた。　中西氏はこれらの結果をまとめ、抗PD-1抗体ニボルマブは既治療のNSCLC（扁平上皮がん、非扁平上皮がん）に対して、従来の抗がん剤に比べ、明らかに優れた結果が示されたと述べた。しかしながら、ニボルマブの効果を予測するバイオマーカーについて、PD-L1は関連がある場合とない場合があるため不十分であるとし、また、治療開始の早い段階で効果のない症例を見極めて次の治療を考えることが必要であると強調した。　最後に、中西氏は、肺がんに対する薬物療法において、これまでの化学療法と分子標的療法に加え、免疫療法というもう1つの武器が手に入ったが、今後、どのように使い分けていくか、どのように併用するかを、安全性の点を含めてしっかりと検討する必要がある、と結んだ。※肺がん医療向上委員会特定非営利活動法人日本肺癌学会が、肺がん患者とその家族に正しい情報を提供するとともに、正しい診断と治療がなされる環境を目指し、学術団体、がん領域に関わる患者支援団体、臨床試験グループ、製薬・臨床検査関連企業など、肺がん医療に関わるすべての関係者との連携の下、2013年11月に設置。

　ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は進行期メラノーマの患者において、その有効性と安全性はBRAF遺伝子変異の有無にかかわらず認められ、また、BRAF阻害薬およびイピリムマブの前治療歴による影響もみられなかったことが、英国王立マースデン病院のJames Larkin氏らにより報告された。JAMA Oncology誌2015年7月1日号掲載の報告。　ニボルマブは進行期メラノーマ患者において臨床効果を示しているが、大規模なデータセットにおいてBRAF野生型患者とBRAF V600変異陽性患者のサブグループでの比較は、これまで十分に行われていなかった。そこで、Larkin氏らは、BRAF野生型患者およびBRAF変異陽性の転移性メラノーマ患者における抗PD-1抗体ニボルマブの有用性と安全性の解析を行った。　本統合解析には4件のニボルマブの臨床試験が用いられ、後ろ向きに解析を行った。対象は切除不能なステージIII、IVの成人メラノーマ患者440例で、いずれかの臨床試験への参加時にBRAF遺伝子変異の有無を検査した。　ニボルマブは2週ごとに0.1、0.3、1.0、3.0、10.0mg/kg（83％の患者が3.0mg/kgであった）を60分以上かけて静脈内に投与し、増悪、有害事象による中止、脱落、または試験終了時まで続けられた。　主な結果は以下のとおり。・440例中BRAF野生型の患者は334例、BRAF V600変異陽性の患者は106例で、そのうち評価可能であった患者は、それぞれ217例、74例であった。・BRAF阻害薬による前治療歴を除けば、患者背景は2群間で差は見られなかった。・BRAF野生型群の客観的奏効率は34.6％（95％信頼区間：28.3～41.3）、BRAF変異陽性群の客観的奏効率は、29.7％（95％信頼区間：19.7～41.5）であった。・客観的奏効率は、BRAF阻害薬による前治療歴、イピリムマブによる前治療歴、腫瘍のPD-L1発現状況による差は見られなかった。・奏効期間中央値は、BRAF野生型群14.8ヵ月（95％信頼区間：11.1～24.0ヵ月）、BRAF変異陽性群11.2ヵ月（95％信頼区間：7.3～22.9ヵ月）であった。・奏効に至る期間の中央値は、両群とも2.2ヵ月であった。・治療に関連する全グレードの有害事象の発現率は、BRAF野生型群68.3％、BRAF変異陽性群58.5％であった。そのうち、グレード3/4の有害事象はBRAF野生型群11.7％、BRAF変異陽性群2.8％であった。両群で5％以上みられた有害事象は疲労、掻痒、発疹、および下痢であった。

　2015年7月16日（木）から3日間にわたり、札幌にて、第13回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち、6月25日、日本臨床腫瘍学会（JSMO）主催のプレスセミナーが開催され、今年のJSMOで取り上げられる各領域のトピックスや、期待が高まるがん免疫療法などについて、それぞれ紹介された。　消化器がんについては、小松 嘉人氏（北海道大学病院 腫瘍センター）が、大腸がんを中心にJSMOでの見どころや注目演題を紹介した。　小松氏は、本学会での大腸がんにおける注目点として4つを挙げ、それぞれの主な演題を紹介した。1）バイオマーカー・遺伝子検査など　大腸がん治療における分子標的薬には血管内皮細胞増殖因子（VEGF）を標的とするベバシズマブと上皮成長因子（EGFR）を標的とするセツキシマブとパニツムマブがある。KRAS変異型大腸がんには後者（抗EGFR抗体薬）は効果を得られない可能性が高いため、ベバシズマブが投与される。一方、KRAS野生型大腸がんの1次治療においてはどちらを使用すべきか、現在、いくつかの比較試験が実施されているが、まだ答えが出ていない。　また、KRAS変異だけではなく、NRAS変異といった新規のRAS変異のある患者も抗EGFR抗体薬の効果が期待できないことがわかってきている。大腸がんのRAS野生型は約50％であり、抗EGFR抗体薬の投与前に、KRAS/NRAS遺伝子変異の有無を測定することが推奨されている。・シンポジウムゲノム解析などを用いた大腸がん分子標的治療薬の最適化日時：2015年7月18日（土）14：30～16：30会場：Room3（ロイトン札幌3F）2）新薬：TAS-102、レゴラフェニブなど　わが国で大腸がんに使用できる薬剤は、ドラッグラグの問題も徐々に改善され、レゴラフェニブでは米国での承認の翌年に承認された。また、TAS-102は昨年、世界に先駆けて日本で承認された。JSMOでは、これらの新薬のほか、FOLFOXIRI＋ベバシズマブ療法の臨床成績について発表される。・インターナショナルセッションISS1-1　大腸がん日時：2015年7月16日（木）12：30～13：20会場：Room5（ロイトン札幌2F）・オーラルセッション大腸3　TAS-102/レゴラフェニブ日時：2015年7月18日（土）9：30～10：30会場：Room5（ロイトン札幌2F）・オーラルセッション大腸2　FOLFOXIRI＋ベバシズマブ日時：2015年7月16日（木）15：00～15：40会場：Room5（ロイトン札幌2F）3）国際共同臨床試験への参画　日本も参画した、切除不能進行・再発大腸がんに対する1次治療（フッ化ピリミジン系製剤＋オキサリプラチン＋ベバシズマブ）後の2次治療としてのFOLFIRI±ラムシルマブの国際共同第III相試験（RAISE試験）の結果について、プレナリーセッションで発表される。・プレナリーセッションPS-1　RAISE: A Randomized, Double-Blind, Multicenter Phase III Study of Irinotecan, Folinic Acid, and 5-Fluorouracil (FOLFIRI) plus Ramucirumab (RAM) or Placebo (PBO) in Patients (pts) with Metastatic Colorectal Carcinoma (mCRC) Progressive During or Following First-Line Combination Therapy日時：2015年7月17日（金）14：05～15：20会場：Room1（ニトリ文化ホール）・インターナショナルセッションISS1-1-1　PF-05212384 + irinotecan Phase II study in metastatic colorectal cancer (mCRC): B2151005 Japanese lead-in-cohort (J-LIC)ISS1-1-4　標準治療に不応・不耐な転移性大腸癌に対するTAS-102 の国際共同第III相試験（RECOURSE 試験）における地域別サブセット解析結果日時：2015年7月16日（木）12：30～13：20会場：Room5（ロイトン札幌2F）4）New Paradigm（免疫チェックポイント阻害薬）　現在、がん治療で期待されている免疫チェックポイント阻害薬は、消化器がんにおいても検討されている。JSMOでは、胃がんに対するニボルマブの第III相試験（現在進行中）などが紹介される予定である。・インターナショナルセッションISS2-1-3　ONO-4538（ニボルマブ）第III相試験（切除不能な進行又は再発胃がんに対する多施設共同二重盲検無作為化試験）日時：2015年7月17日（金）8：30～9：30会場：Room3（ロイトン札幌3F）・インターナショナル・シンポジウムISY4-6　切除不能進行・再発胃癌における抗PD-1抗体MK-3475（Pembrolizumab）のphase Ib試験日時：2015年7月17日（金）9：30～11：30会場：Room3（ロイトン札幌3F）・インターナショナル・シンポジウムISY5-1　Biologics and immunotherapy in metastatic colorectal cancerISY5-2　New molecular targeting agents for colorectal cancer 日時：2015年7月17日（金）16：00～17：30会場：Room3（ロイトン札幌3F）【第13回日本臨床腫瘍学会学術集会】■会期：2015年7月16日（木）～18日（土）■会場：ロイトン札幌・ホテルさっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館■会長：秋田 弘俊氏（北海道大学大学院医学研究科 腫瘍内科学分野 教授）■テーマ：難治がんへの挑戦　医学・医療・社会のコラボレーション第13回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　2015年7月16日（木）から3日間にわたり、札幌にて、第13回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち、6月25日、日本臨床腫瘍学会（JSMO）主催のプレスセミナーが開催され、今年のJSMOで取り上げられる各領域のトピックスや、期待が高まるがん免疫療法などについて、それぞれ紹介された。　肺がんについては、大泉 聡史氏（北海道大学大学院医学研究科 呼吸器内科学分野）より、トピックスや注目演題などが紹介された。　大泉氏は、肺がん領域で取り上げられるトピックスとして4つを挙げ、それぞれの主な注目演題を紹介した。1）免疫チェックポイント阻害薬の非小細胞肺がんへの応用肺扁平上皮がんの2次治療におけるニボルマブ対ドセタキセルの第III相試験（Checkmate-017試験）で、ニボルマブの有用性が確認された。わが国でも早く承認されることが期待されている。・プレナリーセッションPS-2 A Phase III Study (CheckMate 017) of Nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1) vs Docetaxel (DOC) in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)日時：2015年7月17日（金）14：05～15：20会場：Room1（ニトリ文化ホール）・オーラルセッション呼吸器7　免疫チェックポイント阻害薬による肺がん治療日時：2015年7月18日（土）8：00～9：30会場：Room2（ロイトン札幌3FロイトンホールA）2）EGFR遺伝子変異陽性肺がんのEGFR-TKI耐性時の治療戦略EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）に抵抗性となる患者の5～6割がT790Mという遺伝子変異である。これを標的とする新規EGFR-TKIのAZD9291の臨床研究結果が報告されているが、JSMOでは日本人集団のみのデータが報告される予定である。・オーラルセッション呼吸器1　EGFR-TKI 耐性日時：2015年7月16日（木）12：30～13：40会場：Room7（ホテルさっぽろ芸文館3F瑞雪の間）3）わが国で開発された進行期肺扁平上皮がんの新規治療法進行再発肺扁平上皮がんの初回治療では、今までシスプラチン＋ドセタキセルが標準治療であった。今回、標準治療と新たな治療法であるネダプラチン＋ドセタキセルについて、西日本がん研究機構（WJOG）による第III相試験で比較したところ、ネダプラチン＋ドセタキセルの有用性が認められた。・オーラルセッション呼吸器5　肺がんの新たなる治療戦略日時：2015年7月17日（金）9：30～10：30会場：Room7（ホテルさっぽろ芸文館3F瑞雪の間）4）肺がんの遺伝子学的解析の最前線・インターナショナルセッション2-2肺がん（2）肺がんの遺伝子学的解析の最前線日時：2015年7月17日（金）8：30～9：30会場：Room7（ホテルさっぽろ芸文館3F瑞雪の間）【第13回日本臨床腫瘍学会学術集会】■会期：2015年7月16日（木）～18日（土）■会場：ロイトン札幌・ホテルさっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館■会長：秋田 弘俊氏（北海道大学大学院医学研究科 腫瘍内科学分野 教授）■テーマ：難治がんへの挑戦　医学・医療・社会のコラボレーション第13回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　2015年7月16日（木）から3日間にわたり、札幌にて、第13回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち、6月25日、日本臨床腫瘍学会（JSMO）主催のプレスセミナーが開催され、今年のJSMOで取り上げられる各領域のトピックスや、期待が高まるがん免疫療法などについて、それぞれ紹介された。　いま最も注目されているがん免疫療法については、北野 滋久氏（国立がん研究センター中央病院 先端医療科）より、免疫チェックポイント阻害薬の開発状況や注目演題などが紹介された。　がん医療の進歩に貢献してきた「手術療法」「放射線療法」「化学（薬物）療法」の3大治療に続き、第4の治療として「がん免疫療法」への期待がますます高まっている。わが国でも昨年、「免疫チェックポイント阻害薬」の1つである抗PD-1抗体療法が進行悪性黒色腫に対して承認された。現在、非小細胞がんに対しても国内承認の期待が高まり、さらに他の多くのがん種においても後期臨床試験が実施されている。　　「がん免疫療法」の中でも臨床開発が最も成功し、世界的な注目を集めている「免疫チェックポイント阻害薬」の開発状況は、以下のようである。●メラノーマ・進行メラノーマに対して、抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）が2011年3月に米国FDA承認済みで、国内でも承認（2015年7月3日）。・進行メラノーマに対して、抗PD-1抗体（ニボルマブ）が2014年7月国内承認、次いで米国FDAがペムブロリズマブ、ニボルマブの順で承認。・B-raf変異陰性進行メラノーマに対して、1次治療として抗PD-1抗体がダカルバジンを上回る臨床効果を認められた。●肺がん・進行扁平上皮肺がんに対して抗PD-1抗体（ニボルマブ）が2015年3月にFDA承認。国内申請中。・進行非扁平上皮非小細胞肺がんに対して抗PD-1抗体がFDA承認申請。・既治療進行非小細胞肺がんに対して、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体の第III相試験が施行されている。・進行非小細胞肺がんに対する1次治療として、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体の第II相試験が実施または計画中。●その他・既治療の腎細胞がん、頭頸部がん、胃がん、膀胱がんなどにおいて、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体の第III相試験が施行または準備されている。　また、JSMOでのがん免疫療法に関する注目演題は以下の通り。・Special LectureImmune checkpoint inhibitors日時：2015年7月17日（金）8：45～9：30会場：Room1（ニトリ文化ホール）・ESMO/JSMO合同シンポジウムImmune checkpoint blockade in cancer therapy: new insights, opportunities, and prospects for a cure日時：2015年7月17日（金）9：30～11：30会場：Room1（ニトリ文化ホール）・プレナリーセッションPS-2 A Phase III Study (CheckMate 017) of Nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1) vs Docetaxel (DOC) in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)PS-3 Phase III study of pembrolizumab (MK-3475) versus ipilimumab in patients with ipilimumab-naïve advanced melanoma日時：2015年7月17日（金）14：05～15：20会場：Room1（ニトリ文化ホール）・教育講演EL-23 免疫チェックポイントの基礎日時：2015年7月18日（土）10：30～11：00会場：Room11（札幌市教育文化会館1F大ホール）EL-24　使って分かる免疫チェックポイント阻害薬日時：2015年7月18日（土）11：00～11：30会場：Room11（札幌市教育文化会館1F大ホール）・シンポジウムSY-5 がん免疫制御の現況と次なるホープ日時：2015年7月16日（木）9：00～11：00会場：Room6（ロイトン札幌2Fハイネスホール）SY-6 がん幹細胞の分子標的・免疫制御の新展開日時：2015年7月16日（木）12：30～14：30会場：Room6（ロイトン札幌2Fハイネスホール）・セミナーCAR-T細胞療法セミナー　基礎と臨床日時：2015年7月17日（金）16：00～17：30会場：Room6（ロイトン札幌2Fハイネスホール）【第13回日本臨床腫瘍学会学術集会】■会期：2015年7月16日（木）～18日（土）■会場：ロイトン札幌・ホテルさっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館■会長：秋田 弘俊氏（北海道大学大学院医学研究科 腫瘍内科学分野 教授）■テーマ：難治がんへの挑戦　医学・医療・社会のコラボレーション第13回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら