レポーター紹介世界肺がん学会WCLC（World Conference on Lung Cancer）2019はスペインのバルセロナで、2019年9月7～10日の期間に行われた。今年は9月末に欧州臨床腫瘍学会が同じスペインのバルセロナで行われることもあり、例年のWCLCと比べるとトピックスが少ない印象ではあったが、公式発表では100ヵ国以上から7,000例以上がWCLCに参加し、多くの演題（2,853演題）が報告された。学会初日の印象では参加人数が例年よりも少なそうで寂しい印象を受けたが、Presidential Symposiumの発表時には、会場はほぼ満席であり活気に満ちたものであった。このレポートでは、私的に選んだ今学会でのトピックスをいくつか紹介する。外科手術のトピックVIOLET試験の効果と安全性に関する探索的検討clinical stage cT1～3、N0～1、M0の肺がん、もしくは肺がんが強く疑われる患者を対象に、開胸手術とVATSを比較する第III相試験における早期の効果と安全性の結果が報告された。入院中の死亡率は、VATS群で1.4％（VATS治療から開胸手術の移行率5.7％）であった。また、完全切除率については、VATS群で98.8％、開胸切除で97.4％であり、有意差を認めなかった（p＝0.839）。術後の疼痛についてmedian（visual analogue）pain scoreで評価が行われており、術後1日では術後疼痛についてmedian scoreに差を認めなかったが、術後2日では術後疼痛の強さがVATS群で有意に改善され、入院期間についてもVATS群が4日、開胸手術群が5日と有意に短くなる（p＝0.008）ことが報告された。また、入院中の術後合併症がVATS群で32.8％、開胸手術群で44.3％と有意に低下する（p＝0.008）という結果であった。今回の報告では、VATSと開胸手術において、侵襲の少ないVATSが開胸手術と比較しても根治率が変わらないことが報告され、合併症や入院期間、術後疼痛が良好であることが報告され、日常臨床で広く浸透しているVATSが短期的な指標では有用であることが検証された試験である。今後の長期予後データなどの報告が待たれる。（Lim E, et al. PL 02-06）分子標的療法におけるトピックスLIBRETTO-001 study進行非小細胞肺がんのRET-fusion遺伝子変異に対する分子標的療法で、保険償還承認が得られた治療はまだ存在しない。LIBRETTO-001試験で使用されたLOXO-292はRETを選択的に強く阻害する分子標的薬であり、脳への移行性も高く、RET-fusion遺伝子変異に対する治療薬として期待されている。今学会ではLIBRETTO-001試験における、LOXO-292療法の効果と安全性についての第I/II相試験の結果が報告された。253例のRET-fusion陽性の非小細胞肺がんの患者が参加し、うちprimary analysis set （PAS） に139例が登録された。105例が初回にプラチナ製剤併用化学療法を受け、58例がPD-1/PD-L1阻害薬療法を受けていた。奏効率（ORR）は68％（95％CI：58～76％、n＝71/105）であり、RET fusionのパートナーにかかわらず治療効果を認めた。また治療奏効期間は20.3ヵ月（95％CI：13.8～24.0ヵ月）であり、脳転移のある患者における脳転移のORRは91％（n＝10/11：2 confirmed CRs、8 confirmed PRs）であった。さらに未治療のRET-fusion陽性の患者ではORR85％（95％CI：69～95％、n＝29/34）であった。毒性（AEs）は、ほとんどがGrade1/2と軽微であり、頻度では口腔内乾燥、下痢、高血圧、AST/ALTの上昇が多かった。今回のLOXO-292のデータは非常に良好であり、RET-fusion陽性肺がんの標準療法になりうると考えられ早期での臨床導入が期待される。（Drilon A, et al. PL 02-08）免疫チェックポイント阻害薬のトピックスCASPIAN study進展型小細胞肺がんに対し、初回治療でのプラチナ（シスプラチンもしくはカルボプラチン）＋エトポシド（EP）療法の標準療法と、デュルバルマブもしくはデュルバルマブ＋tremelimumabの上乗せ治療を比較するオープンラベル下での第III相試験である。この試験はプレスリリースにおいて、デュルバルマブ上乗せ群が標準療法群に対してOSを有意に改善したと発表しており、今学会の最注目演題であった。今学会ではCASPIAN試験における、標準療法群とデュルバルマブ併用療法群の結果が報告された。PS 0～1の未治療進展型小細胞肺がんの患者を対象に、デュルバルマブ1,500mg＋EP療法を3週ごと、デュルバルマブ1,500mg＋tremelimumab 75mg＋EP療法を3週ごと、もしくはEP療法を3週ごと4コースの治療を行った。免疫療法群では、4コース終了後のデュルバルマブ維持療法が認められており、EP療法では6コースまで投与をすることが認められていた。また、主治医判断での予防的全能照射（prophylactic cranial irradiation [PCI]）も認められていた。EP＋デュルバルマブ療法群に268例、EP療法群に269例が割り付けられ、56.8％の患者が6コースのEP療法を受けていた。全生存期間においてEP＋デュルバルマブ群がEP療法群と比較して、HR0.73、95％CIは0.591～0.909、p＝0.0047と生存期間を有意に延長し、生存期間中央値（mOS）はEP＋デュルバルマブ療法群で13ヵ月、EP療法群で10.3ヵ月であった。また18ヵ月の時点で、EP＋デュルバルマブ療法群では33.9％の患者が生存しており、EP療法群では24.7％の患者が生存していた。無増悪生存期間（PFS）や奏効率（ORR）においてもEP＋デュルバルマブ療法群がEP療法群よりも優れた結果であった。EP＋デュルバルマブ療法群とEP療法群でそれぞれ、mPFSが5.1ヵ月と5.4ヵ月、PFSはHR0.78、95％CIは0.645～0.936、12ヵ月PFS rateが17.5％と4.7％、ORR（RECIST v1.1：unconfirmed）が79.5％と70.3％（odds ratio：1.64、95％CI：1.106～2.443）であった。毒性（AEs）ではEP＋デュルバルマブ療法群とEP療法群でGrade3/4 AEsが61.5％と62.4％、AEsによる治療中断率は各9.4％と差を認めなかった。この試験では、先行するIMpower133試験（カルボプラチン＋エトポシド療法にアテゾリズマブの上乗せの有効性が証明された）と同様にPD-L1阻害薬の標準療法への上乗せが証明された。この試験では、EP＋デュルバルマブ＋tremelimumab療法群の結果、すなわちPD-L1阻害薬＋CTLA-4阻害薬の標準療法への上乗せ効果は公表されておらず、いまだ不明のままである。（Luis Paz-Ares, et al. PL 02-11）CheckMate 817試験（Cohort A1）PS 2や肝障害やHIV感染症を持つPS 0～1（all other special population：AOSP）のIV期非小細胞肺がんの初回治療として、ニボルマブ（PD-1阻害薬）＋イピリムマブ（CTLA-4阻害薬）併用療法の効果と安全性を確認する第IIIb/IV相試験の結果が報告された。この試験での治療方法はニボルマブ240mg（2週ごと）、イピリムマブ1mg/kg（6週ごと）の固定容量での治療である。この試験ではPS 2の患者139例とAOSPの患者59例が試験に登録された。安全性についてはPS 2の患者でも、AOSPの患者でも、通常のPS 0～1の患者と比較して、治療関連有害事象や治療関連有害事象による治療中断、治療関連死に差がないことが示された。奏効率は、PS 2で20％、AOSPで37％であり、PS 0～1で35％であったが、PFSはPS 2やAOSPの患者で、PS 0～1の患者より有意に短かった。免疫チェックポイント阻害薬の併用において、PS不良の患者でも安全性はPS良好な患者と同様であり、初回治療の選択肢となりうることが示されたと考えてよいだろう。（Valette CA, et al. OA 04-02）その他の免疫チェックポイント阻害薬のトピック今回の学会では、以前に発表された第III相試験の長期予後データについていくつかの報告があった。PD-L1 50％陽性、EGFRやALK変異陰性の患者で行われた第III相試験であるKEYNOTE-024試験の3年目解析データが報告された。生存期間中央値（mOS）はペムブロリズマブ群26.3ヵ月（18.3～40.4）、殺細胞性抗がん剤治療群14.2ヵ月（9.8～18.3）で、OSはHR0.65、95％CIは0.50～0.86、p＝0.001であり、長期間の観察期間でも有意にOSを延長していることが報告された。また、この発表では抗がん剤治療群からのペムブロリズマブのクロスオーバーしたペムブロリズマブの治療成績が報告されており、奏効率（ORR）は20.7％であり、治療奏効期間の中央値は20.9ヵ月と報告された。（Reck M, et al. OA 14-01）また、扁平上皮がんに対するプラチナ＋タキサン療法へのアテゾリズマブの上乗せを検討しているIMpower131試験の最終解析結果も報告された。この試験は、ASCO2018においてOSの有意な延長が示されておらず、PD-L1 1～49％群でのOSがプラチナ製剤併用療法群と比較してクロスすることが報告されていた。今回の最終解析において、カルボプラチン＋nabパクリタキセル＋アテゾリズマブ群とカルボプラチン＋nabパクリタキセル群の生存期間中央値（mOS）は14.2ヵ月vs.13.5ヵ月で、OSはHR0.88、95％CIは0.73～1.05、p＝0.158で、OSの延長効果は示されなかった。ただし、PD-L1TPS 50％以上の高発現群においては、mOSは23.4ヵ月vs.10.2ヵ月、OSはHR0.48、95％CIが0.29～0.81とサブグループ解析ではあるが有意に延長していることが報告された。同じ扁平上皮がんを対象としたプラチナ＋タキサン療法へのペムブロリズマブの上乗せを検討したKEYNOTE-407試験では、ペムブロリズマブの上乗せの生存延長効果が示されているだけに、PD-1阻害薬とPD-L1阻害薬で扁平上皮がんに効果に違いが出るのか興味深いところではある。（Cappuzzo F, et al. OA 14-02）小細胞肺がんのトピックスSensitive Relapse小細胞肺がんを対象にカルボプラチン＋エトポシドとトポテカンを比較した第III相試験トポテカンはヨーロッパでは小細胞肺がんの2次療法で承認されている数少ない抗がん剤であり、ヨーロッパだけでなく本邦含めグローバルで標準療法として広く用いられている。この試験では、初回治療から90日以上たってから再燃してきた小細胞肺がんをsensitive relapse小細胞肺がんとして定義しており、この対象を満たし初回治療でプラチナ＋エトポシド療法が施行されている患者に対して、カルボプラチン＋エトポシドとトポテカンの比較試験が行われた。この試験での意義は初回治療のre-challengeと標準療法であるトポテカンのどちらが良いかを比較している点で、今までのクリニカル・クエスチョンを確認する試験である。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）については、中央値がre-challenge群で4.7ヵ月（95％CI：3.9～5.5）、トポテカン群で2.7ヵ月（95％CI：2.3～3.2）、PFSがHR0.6、95％CIは0.4～0.8、p＜0.002であり、re-challenge群が有意にPFSを延長していた。またre-challenge群とトポテカン群の比較において、他の主な評価項目では、奏効率が49％ vs.25％（p＜0.002）とre-challenge群で有意に奏効率が高かったが、全生存期間ではmOSが7.5ヵ月（95％CI：5.4～8.7）vs.7.4ヵ月（95％CI：6.0～9.3）であり、両群で有意な差を認めなかった。毒性では、トポテカン群はGrade3/4の好中球減少が35.8％ vs.19.7％（p＜0.001）と有意に高かったが、発熱性好中球減少症が13.6％ vs.6.2％ （p＝0.19）で両群に有意な差を認めず、その他の毒性も両群で差を認めなかった。この試験の結果からは、日常臨床で行われることが多いsensitive relapse小細胞肺がんにおけるre-challenge療法を、標準療法の一つとして考えてもよいのかもしれない。（Monnet I, et al. OA 15-02）

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法による初回治療はPD-L1発現レベルを問わず、化学療法と比較して全生存（OS）期間を延長することが認められた。また、長期追跡において新たな安全性の懸念は生じなかった。米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのMatthew D. Hellmann氏らが、第III相の無作為化非盲検試験「CheckMate-227試験」の結果を報告した。進行NSCLC患者を対象とした第I相試験において、とくにPD-L1陽性患者で、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法がニボルマブ単剤療法よりも奏効率が良好であることが示され、NSCLC患者におけるニボルマブ＋イピリムマブの長期的な有効性を評価するデータが必要とされていた。NEJM誌オンライン版2019年9月28日号掲載の報告。進行NSCLC患者約1,700例についてOSで評価　研究グループは2015年8月～2016年11月に、StageIVまたは再発NSCLCでPD-L1発現率1％以上の患者1,189例を、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群、ニボルマブ単剤群、化学療法群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。また、PD-L1発現率1％未満の患者550例について、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群、ニボルマブ＋化学療法併用群、化学療法単独群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。患者は全例、化学療法歴がなかった。　主要評価項目は、PD-L1発現率1％以上の患者における化学療法群と比較したニボルマブ＋イピリムマブ併用群のOSであった。PD-L1発現率を問わず、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法でOSが延長　PD-L1発現率1％以上の患者において、OS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.0～20.1）、化学療法群14.9ヵ月（95％CI：12.7～16.7）であった（p＝0.007）。2年OS率は、それぞれ40.0％および32.8％、奏効期間中央値は23.2ヵ月および6.2ヵ月であった。　OSの延長は、PD-L1発現率1％未満の患者においても確認され、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.2ヵ月（95％CI：12.8～22.0）、化学療法群12.2ヵ月（95％CI：9.2～14.3）であった。　本試験に組み込まれた全患者のOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.1ヵ月（95％CI：15.2～19.9）、化学療法群13.9ヵ月（95％CI：12.2～15.1）であった。　Grade3/4の治療関連有害事象が発現した患者の割合は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群32.8％、化学療法群36.0％であった。

第81回：最近の話題：AMG-501とFLAURAWEB会議システムで直接録画しているため、画像音声が乱れております。ご了承ください。KRAS変異肺がんに対するKRAS阻害薬AMG510の成績／WCLC2019HR0.799、オシメルチニブ1次治療、肺がんのOS有意に改善（FLAURA）／ESMO2019

　韓国・延世医科大学延世がんセンターのByoung Chul Cho氏は、進行・再発の食道扁平上皮がんの2次治療でニボルマブとタキサン系抗がん剤による化学療法を比較した第III相試験ATTRACTION-3の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で報告。ニボルマブは化学療法と比較し、全生存期間（OS）を有意に延長したことを明らかにした。・対象：1次治療でプラチナベース化学療法が不応あるいは施行後に無効になった切除不能な進行・再発の食道扁平上皮がん患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ240mg 2週ごと（n＝210）・対照群：ドセタキセル75mg/m2 3週ごと、あるいはパクリタキセル100mg/m2 毎週（n＝209）・評価項目： ［主要評価項目］全生存期間（OS） ［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効までの期間（TTR）、奏効期間（DOR）、健康関連QOL、有害事象　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はニボルマブ群が10.9ヵ月、化学療法群が8.4ヵ月で、ニボルマブ群で有意な延長が認められた（ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.62～0.96、p＝0.019）。・年齢、性別、人種、PS、手術歴、放射線治療歴、PD-L1発現率、喫煙歴といったいずれのサブグルーブ別でもニボルマブ群で良好なOSの傾向を示した。・PFS中央値はニボルマブ群が1.7ヵ月、化学療法群が3.4ヵ月で、両群間の有意差はなかった（HR：1.08、95％CI：0.87～1.34）。・ORRはニボルマブ群が19％、化学療法群が22％で、両群で同等だった。・DCRはニボルマブ群が37％、化学療法群が63％であった。・TTR中央値はニボルマブ群が2.6ヵ月、化学療法群が1.5ヵ月であった。・DOR中央値はニボルマブ群が6.9ヵ月、化学療法群が3.9ヵ月であった。・EQ-5D-3Lを用いた健康関連QOLの調査では、計測された42週にわたりニボルマブ群は一貫して化学療法群を上回っていた。・ニボルマブ群での治療関連の主要な免疫関連有害事象は、内分泌系、消化管系、肝臓系、肺系、腎系、皮膚系であり、そのほとんどはGrade2以内であり、いずれもGrade3以上の発現率は2％以内であった。・Grade3以上の全治療関連有害事象発現率はニボルマブ群が18％、化学療法群が63％であった。　この結果を受けてCho氏は「ニボルマブは進行食道扁平上皮がんの2次治療で新たな標準治療となる可能性を示している」と述べた。

　悪性胸膜中皮腫（MPM）はアグレッシブな腫瘍で、予後も不良である。プラチナベース化学療法の再発後は生存を改善する治療法はないが、実臨床ではビノレルビンやゲムシタビンが用いられる。そのような中、KEYNOTE-028の拡大コホートなどで免疫チェックポイント阻害薬の有効性が示されている。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）ではペムブロリズマブ単剤による既治療のMPMに対する無作為化比較第III相試験ETOP PROMISE-mesoの結果が発表された。・対象：プラチナベース化学療法で進行したMPM（PS 0～1）・試験群：ペムブロリズマブ200mg／日3週ごと・対照群：任意の化学療法（ゲムシタビンまたはビノレルビン）・評価項目： ［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS） ［副次評価項目］奏効率（ORR）、治療成功期間（TTF）、全生存期間（OS）、治験担当医評価のPFS、有害事象　治療は病勢進行（PD）となるまで続けられ（最大2年間）、化学療法群ではPD後のペムブロリズマブへのクロスオーバーが許容された。　主な結果は以下のとおり。・151例が登録され、ペムブロリズマブ群73例と化学療法群71例に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は11.8ヵ月であった。・化学療法群の63％がペムブロリズマブにクロスオーバーした。・主要評価項目であるBICR評価のPFSは、ペムブロリズマブ群2.5ヵ月、化学療法群は3.4ヵ月と、両群に差はみられなかった（ハザード比[HR]：1.06、95％信頼区間[CI]：0.73～1.53、p＝0.76）。・ORRは、ペムブロリズマブ群22％、化学療法群6％と、ペムブロリズマブ群で有意に良好であった（p＝0.004）。・OSはペムブロリズマブ群10.7ヵ月、化学療法群11.7ヵ月と、両群に差はみられなかった（HR：1.04、95％CI：0.66～1.67）。・PD-L1別のPFS［PD-L1 1％未満］ペムブロリズマブ群4.2ヵ月に対し、化学療法群は4.4ヵ月（HR：1.26、p＝0.57）［PD-L1 1％以上］両群とも3.2ヵ月であった（HR：1.06、p＝0.82）。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は、ペムブロリズマブ群69.4％、化学療法群は72.9％であった。Grade3以上のTRAEは、ペムブロリズマフ群19.4％、化学療法群は24.3％であった。　ペムブロリズマブ単剤は化学療法に比べOS、PFSとも違いは示されなかったものの、MPMのORRは有意に改善した。さらに、ペムブロリズマブのベネフィットを特定する探索的トランスレーショナル研究が進行中だという。

　転移を有する尿路上皮がん（mUC）に対する、抗体薬物複合体（ADC）である新規薬剤sacituzumab-govitecan（SG）の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Weill Cornell MedicineのScott T. Tagawa氏より発表された。　本試験（TROPHY-U-01）は、オープンラベル・シングルアームの国際共同第II相試験である。本試験薬（SG）は、尿路上皮がんやトリプルネガティブ乳がんなどの腫瘍細胞表面に高発現しているTrop-2タンパクを標的としたヒト化抗体（hRS7）に、トポイソメラーゼ阻害薬であるSN-38を分子レベルで結合させた新規のADCである。　対象はプラチナ系薬剤と免疫チェックポイント阻害薬（CPI）の前治療歴のあるmUC患者（コホート1）100例、およびプラチナ系薬剤不適応でCPI治療後の病勢進行患者40例（コホート2）。試験群にはSG10mg/kgをday1、8に投与3週間ごと。主要評価項目は奏効率（ORR）、副次評価項目は安全性、奏効期間、無増悪生存期間、全生存期間であった。今回は、コホート1の35例による中間解析結果の報告である。　主な結果は以下のとおり。・前治療のライン数の中央値は3（2～6）で、63％の症例に内臓転移があった（肺転移40％、肝転移23％、その他11％）。・追跡期間中央値4.1ヵ月時点での全体のORRは29％（CR：6％、PR：23％）で、前治療が2ラインのサブグループでは18％。3ライン以上のサブグループでは33％であった。・内臓転移を有する症例群でも23％のORRが得られ、全症例の74％で何らかの腫瘍縮小効果が得られた。・安全性は、Grade3/4の好中球減少が55％、白血球減少が29％、発熱性好中球減少が12％、尿路感染が11％、下痢が9％、全身倦怠感6％などであり、3例が治療関連有害事象により投薬中止となっている。また、間質性肺炎や治療関連死はなかった。

甲状腺機能低下症は頻度が高い疾患　甲状腺機能低下症は、日常の診療の中できわめて高頻度に遭遇する内分泌疾患である。日本においては臨床症状を伴う顕性甲状腺機能低下症の頻度は0.50～0.69％、TSHのみが上昇する潜在性甲状腺機能低下症の頻度は3.3～6.1％であり、女性に多い疾患である（志村浩巳. 日本臨床. 2012;70:1851-1856.）。TSHは加齢に伴い上昇することが知られており、潜在性甲状腺機能低下症の頻度は加齢とともに増加する。甲状腺機能低下症の原因としては、慢性甲状腺炎による原発性甲状腺機能低下症が大部分を占める。しかし、最近ではアミオダロン、炭酸リチウムなどの薬剤に加えて、免疫チェックポイント阻害薬によって発症することも、まれならず経験される。　甲状腺機能低下症には、合成T4製剤（レボチロキシンNa、商品名：チラーヂンS）が経口投与される。T4製剤は小腸から吸収され、吸収率は70～80％、空腹時（朝食前や就寝時）に服薬すると吸収が良いことが知られている。T4製剤の維持量は、TSHを正常に保つように調節することが推奨されている。臨床症状を伴う顕性甲状腺機能低下症患者にT4製剤を投与することにはなんら異論はないが、潜在性甲状腺機能低下症の場合、妊婦を除いて、治療についてはエビデンスが少なく、慎重に対応すべきであると考えられている。顕性甲状腺機能低下症の患者に補充療法を行った際のTSHの値と予後の関連　英国における1,500万人の患者を対象としたプライマリケアの大規模データベース（The Health Improvement Network）を用いて、1995年1月～2017年12月までに甲状腺機能低下症と診断されTSHを複数回測定された16万439人（平均年齢58.4歳、男性23％、女性77％）を平均6年間にわたって追跡し、T4製剤の補充を行い、TSH値を基準範囲（正常範囲）内に調節した際の、TSH値とさまざまなヘルスアウトカムの関連を検討した後ろ向き解析の論文がBMJ誌に掲載された（Thayakaran R, et al. BMJ. 2019;366:l4892.）。　アウトカムとして、全死亡、心房細動、虚血性心疾患、心不全、脳卒中・一過性脳虚血発作、骨折を取り上げており、それぞれのアウトカムはTSH値が基準範囲内（2～2.5mIU/L）であった場合には、有意な差はなかった。しかし、TSH値が10mIU/Lを超える場合に、虚血性心疾患のハザード比（HR）が1.18（95％信頼区間：1.02～1.38）、心不全ではHRが1.42（95％信頼区間：1.21～1.67）となり、有意なリスク増加が確認された。一方、TSH値が0.1mIU/L未満の場合には心不全に対するリスクが減少し、HRは0.79（95％信頼区間：0.64～0.99）、TSH値が0.1～0.4mIU/LではHRが0.76（95％信頼区間：0.62～0.92）であった。また死亡率に関しては、TSH値が0.1mIU/L未満でHRが1.18、TSH値が4～10mIU/LではHRが1.29と、基準範囲を下回った場合も超えた場合もリスクの増加が確認された。すべての骨折とTSH値との関連はなかったが、脆弱性骨折に関してはTSH値が10mIU/Lを超えた際のHRは1.15（95％信頼区間：1.01～1.31）であったと報告されている。臨床現場での対応を追認　顕性甲状腺機能低下症患者に補充療法を行い、TSH値が基準値の範囲内（2～2.5mIU/L）であれば死亡や心不全などのリスクに影響はないものの、全死亡、虚血性心疾患、脆弱性骨折のリスクは、TSH値が10mIU/Lを超えると1.1～1.4倍増加し、死亡に関してはTSH値が0.1mIU/L未満でもリスクが増加するという。　中高年の臨床症状を伴う顕性甲状腺機能低下症患者にT4製剤を投与する際には、TSH値を基準範囲内になるように補充すべきであろうということが再認識された臨床試験といえる。

――ご自身のブログ「肺癌勉強会」で新たな研究結果を紹介しているほか、FacebookやTwitterでも頻繁に情報を発信していらっしゃいます。多忙の中ここまでされる理由をお聞かせください。私が勤務している川崎市立 川崎病院は公立の総合病院なので、肺がんだけでなく、喘息やCOPD、肺炎などの一般的な呼吸器の疾患も診ています。しかし昨年のデータでは、呼吸器内科で受け持った約1,500人の入院患者のうち、約半数は肺がんでした。地域の中核病院ですから、紹介で来院されるがん患者さんは多く、がんは肺炎などの呼吸器疾患より求められる専門性が高いので、それに応える必要があります。この病院に来たころから、自分の肺がん治療への知識不足を感じるようになりました。どの疾患も日々治療法は進化しており、日々の勉強が大事なのは同じですが、肺がん領域はとくにその変化が激しい。日々論文が発表され、ガイドラインの変更も多く、昨年勉強した治療のストラテジーがもう使えなくなる。この変化の大きさが、喘息や肺炎とは大きく異なる点だと思います。こと肺がんに関しては、自分に負荷を課して勉強しないと診療に当たれない、目の前の患者さんを助けられない、という切迫感がありました。それが5年ほど前のことです。そこから、肺がん関連の論文を片っ端から読みはじめました。PubMedで肺がん関連の気になる単語を検索し、上から順に読むのです。あまりに大量なので、自分の中で整理するために各論文の要点をメモにまとめたことがブログのスタートになりました。自分の勉強の記録を残すツールにすぎなかったものが、こんなに続くとは思っていませんでしたし、ほかの方に見てもらえるとはさらに思っていなかったですね。――ブログのほかにもFacebookやTwitterを使われ、まめに更新されています。毎日の負荷は相当だと思うのですが、どんな風にサイクルを回しているのでしょうか？勉強することはインプットに当たりますが、それを自分の頭に保持するにはアウトプットが重要です。「人に教えたこと」や「文章に書いたこと」は忘れにくい、というアレです。よって、私の中でインプットとアウトプットは完全にセットです。ベストセラーになった、樺沢 紫苑先生の『学びを結果に変えるアウトプット大全』（サンクチュアリ出版. 2018年）やマイクロソフト日本法人元社長の成毛 眞氏の『黄金のアウトプット術』（ポプラ社. 2018年）などにも、「インプットだけでなくアウトプットの重要性」が書かれていて納得しました。これらの本で気付いたというよりは、「自分なりにずっとやってきたことを再確認した」という感覚です。――実際に論文を読む時間は、どうやって確保されているのでしょう？1本の論文を読み込むのにかかる時間はトータルで2時間ほど。病院への通勤時間、電車の中で読むことが一番多いですね。とはいえ、一度に連続した2時間はとれないので、スキマ時間をかき集めています。具体的には、平日の勤務後や週末の時間を使い、PubMedで気になるキーワードを入れて論文を検索します。そうして集めた論文はすべてPDF化してプリントアウトし、クリアファイルに挟んでおきます。出勤時にはそこから数枚取り、手帳などに挟んでおくのです。また、手帳だけでなく、かばんや白衣のポケットなどあちこちに挟んでおき、休憩時間や勤務中のエレベーターの待ち時間などで30秒程度あればさっと目を通すのです。気になったところにマーカーを引き、再び夜や週末に見返してブログなどにアップする、という流れです。読み込みを始めた当初は、最初から最後まで和訳していたのですが、次第に時間的に厳しくなり、かつ意味も薄いことがわかったので、最近はAbstract、ポイントになるfigure、discussionの部分を中心に見ています。筆者はどんな点に着目してこのデータを解析したのかという部分が大事なので、そこは落とさず確認するようにしています。――読むべき論文は、どのように選んでいるのでしょう？ブログを始めた当初はLancetやNEJMなど一流誌を中心に読んでいたのですが、やっていくうちに気付いたのは、こうした主要誌の論文は日本の医療雑誌やサイトがすぐ翻訳し、高名な先生が解説も付けてくれるのです。それらと速さで張り合っても意味がないので、一流誌はそちらで目を通しつつ、いま現在の私は、医療メディアがあまり取り上げない、最先端というよりは明日の臨床で活かせる本邦での研究やリアルワールドな論文を中心に探しています。たとえば、高齢者に対象を絞っている研究、間質性肺炎の併存症のある症例、がん性髄膜炎や脳転移のある症例を集めた研究であったりします。大規模スタディには載らないセッティングや、小規模であっても日本で行われたデータが臨床の場では貴重なので、こうしたものに目を光らせているのです。私は英語がネイティブではなく、肺がんを専門に勉強したこともなかったので、最初は用語を調べるのにかなりの時間を要しました。それでも、数年も続けていれば人は慣れます。今ではずいぶん速く読めるようになりましたし、読みはじめて興味がなければゴミ箱へ、面白いと思ったものだけを熟読する、といった判別もすぐにつくようになりました。――ブログ、Facebook、Twitterなど、ツールごとの使い分けはどうされているのでしょう？自分のブログは、医療者・専門家が見ることを前提に専門性の高い内容にしています。「EGFR」「複合免疫療法」などの用語も注釈なしでそのまま使っています。Facebookはつながりのある人との少し狭いコミュニティなので、「ブログにこんなことを書いた」「こんな面白い記事があった」といった活動や情報をシェアする場として使っています。Facebookでは読んだ本の書評も書いているのですが、肺がんを患われた医師がご自身の病期について書かれた本1)に感銘を受けて感想を上げたところ、ご本人から直接メッセージをいただくことができました。こうしたつながりがSNSの面白さであり、楽しさですね。Twitterの場合は匿名性が高く、自分のフォロワーが誰なのか、すべては把握できません。看護師や薬剤師などの医療関係者ともつながっていますし、患者さんやご家族もいるかもしれません。拡散力が高いのも特徴なので、より一般的な話題を、わかりやすい言葉で発信することを意識しています。このほかにも医療者向けSNS2）やメディアでも発信しているので、1つの論文をいくつか切り口を変えて取り上げることも多いですね。――医療者の情報発信についてどうお考えですか？今の時代、ネットに医療情報はあふれかえっており、患者さんは病院や自身の疾患について膨大な量の情報に接して来院されます。それなのに、医師サイドはまだまだ情報弱者が多い。ごくごく限られた医師が多大な労力を払って発信を続けている、というのが現状でしょう。Twitter上には多くの有名医師の方々がいますが、パパ小児科医(ぱぱしょー)先生（@papa_syo222）、アレルギーご専門のほむほむ先生（@ped_allergy）は長く続けられているだけあって、一般の方が興味を持つネタや言葉の選び方が上手で参考になります。一般の読者やフォロワーが増えると、自分の発言にはとくに気を付けねばならなくなります。私はどのツールでも名前や立場をオープンにしているので、発言は「医師が発信している情報」として見られます。質の低い情報を発信することは許されません。医療情報をアップするときは、慎重に見直すようにしています。医療者のネットリテラシー向上のためには、学会から変わるといいのでは、と思います。私がTwitterを本格的に始めたのは、2019年の呼吸器学会がきっかけでした。一緒に参加した親しい医師と「Twitterで学会中のトピックスをツイートしてみよう」という話になったのです。思い立ったのは学会の2週間前と時間はなかったのですが、学会事務局に連絡して快諾をいただきました。ハッシュタグをつくり、知り合いの製薬会社の方に呼び掛けたり、母校のメーリングリストで告知するなど、急ごしらえながら準備をしました。会期中のツイートは全部で200ツイート程度でしたが、リツイートも多く、当事者としては大きな満足感がありました。そこまで関心を持っていない発表であっても「伝えなければ」と思えば本腰を入れて聴講しますし、ポイントを捉えようとします。「新しい学会の楽しみ方」という感じがありました。また、ツイートしている同士で同じ演題への見方・捉え方が違うなどの点も、興味深いものがありました。さまざまな知見がたまったので、また別の学会でも取り組みたいと考えています。欧米の学会では、アプリやネットに上がった抄録からすぐに感想をツイートし、発表者自身もキースライドを即時に投稿して世界中から反応が集まる、という時代になっています。日本の研究者・学会も、どんどん情報発信をしないと世界から置いていかれてしまうでしょう。電話帳のような学会抄録とはお別れし、講演スライドも公開したり販売したりすればいい。知見はシェアすることでさらに入ってくる時代になっているのですから。1）『Passion（パッション）～受難を情熱に変えて～』（前田恵理子/著. 医学と看護社. 2019年）2）Doctors’Picksこのインタビューに登場する医師は医師専用のニュース・SNSサイトDoctors’ PicksのExpertPickerです。Doctors’ Picksとは？著名医師が目利きした医療ニュースをチェックできる自分が薦めたい記事をPICK＆コメントできる今すぐこの先生のPICKした記事をチェック！私のPICKした記事悪性胸膜中皮腫に対するニボルマブの本邦での効果と安全性中皮腫に対するニボルマブの投与は、日本においては2018年に適応拡大が承認され、まさに今、実臨床で使われはじめたところです。本研究の広島大学・岡田 守人先生をはじめ、全国で症例を集めている途上にあります。呼吸器を専門とする医師であれば、誰もが注目するトピックスでしょう。私が重視する「明日の臨床に役立つデータ」だと判断し、発表後すぐに自分のブログで取り上げ、多くの方の目に留まるようDoctors'PicksでもPickしました。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果を左右する興味深い知見が発表された。広域抗菌薬（ATB）療法によって引き起こされるディスバイオシス（dysbiosis、腸内細菌叢の破綻）が、ICIの効果を減弱する可能性があるという。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドン、ハマースミス病院のDavid J. Pinato氏らが、実臨床でICI治療を受ける患者を対象に前向き多施設コホート研究を行い、ICI投与前のATB投与により、全生存期間（OS）および奏効率が悪化したことを示した。著者は「ICI治療予後不良の決定要因として、ATBを介した腸内細菌叢の変化の解明が喫緊の課題である」とまとめている。JAMA Oncology誌オンライン版2019年9月12日号掲載の報告。　研究グループは、ICI治療と同時またはICI投与前のATB療法と、通常の臨床診療にてICI治療を受けたがん患者のOSおよび奏効との間に関連があるかどうかを評価する目的で、3次医療施設2施設にて前向き多施設コホート研究を実施した。　対象は、臨床試験ではなく通常診療でICI治療を受けるがん患者で、2015年1月1日～2018年4月1日に196例が登録された。　主要評価項目は、ICI治療開始からのOS、RECIST（ver. 1.1）に基づく奏効、ICI治療抵抗性（ICI初回投与後、pseudo-progressionを認めることなく6～8週で進行と定義）であった。　主な結果は以下のとおり。・196例の患者背景は、男性137例、女性59例、年齢中央値68歳（範囲：27～93歳）で、がん種別では非小細胞肺がん119例、悪性黒色腫38例、その他39例であった。・OSは、ATB事前投与例2ヵ月、同時投与例26ヵ月（ハザード比[HR]：7.4、95％CI：4.2～12.9）であった。・同時投与はOSと関連しなかったが（HR：0.9、95％CI：0.5～1.4、p＝0.76）、ATB事前投与は事前投与なしと比較してOSの有意な悪化が認められた（HR：7.4、95％CI：4.3～12.8、p＜0.001）。・ICI治療抵抗性は、事前投与例が21/26（81％）で、同時投与例の66/151（44％）と比較して有意に高率であった（p＜0.001）。・事前投与ありは事前投与なしと比較して、がん種にかかわらず一貫してOSが不良であった（非小細胞肺がん：2.5 vs.26ヵ月［p＜0.001］、悪性黒色腫：3.9 vs.14ヵ月［p＜0.001］、その他の腫瘍：1.1 vs.11ヵ月［p＜0.001］）。・多変量解析の結果、ATB事前投与（HR：3.4、95％CI：1.9～6.1、p＜0.001）およびICI治療奏効（HR：8.2、95％CI：4.0～16.9、p＜0.001）は、腫瘍部位、腫瘍量およびPSとは独立してOSと関連していることが認められた。

2019年9月27日から10月1日までESMO2019が開催される。この重要な会議における、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネットでは会員現役ドクターによる聴講レポートを企画。現在そして今後のがんの診療トレンドを順次紹介していく。現地バルセロナからオンサイトレビューレポート一覧レポーター

2019年9月27日から10月1日まで開催のESMO2019の消化器がんトピックを聖マリアンナ医科大学 砂川 優氏が現地バルセロナからオンサイトレビュー。レポーター紹介現地バルセロナからオンサイトレビュー

2019年9月27日から10月1日まで開催のESMO2019の肺がんトピックを国立がん研究センター東病院 坪井 正博氏が現地バルセロナからオンサイトレビュー。レポーター紹介現地バルセロナからオンサイトレビュー

　臓器横断的ながん治療薬として本邦で2剤目となる低分子チロシンキナーゼ阻害薬エヌトレクチニブ（商品名：ロズリートレク）が販売開始したことを受け、９月5日、都内でメディアセミナー（主催：中外製薬）が開催された。吉野 孝之氏（国立がん研究センター東病院 消化管内科長）が登壇し、同剤の臨床試験結果からみえてきた特徴と、遺伝子別がん治療の今後の見通しについて講演した。　エヌトレクチニブは、2018年3月に先駆け審査指定を受け、2019年6月に「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がん」を適応症とした承認を世界で初めて取得した。すでに承認・販売されているMSI-H固形がんへのペムブロリズマブの適応が、標準的治療が困難な場合に限られるのに対し、NTRK融合遺伝子陽性固形がんであれば治療歴および成人・小児を問わないことが特徴。遺伝子検査にはコンパニオン診断薬として承認されたFoundationOne CDxがんゲノムプロファイルを用いる。がん種ごとの陽性率は？　NTRK融合遺伝子陽性率をがん種ごとにみると、成人では唾液腺分泌がん（80～100％）1,2)、乳腺分泌がん（80～100％）3-6)などの希少がんで多く、非小細胞肺がん（0.2～3.3％）7,8)や結腸・直腸がん（0.5～1.5％）7,9-10)、浸潤性乳がん（0.1％）7)などでは少ない。しかし患者の絶対数を考えると、1％であっても相当数の患者がいるという視点も持つ必要があると吉野氏は指摘した。　一方、小児では、乳児型線維肉腫（87.2～100％）11-14)、3歳未満の非脳幹高悪性度神経膠腫（40％）15)など陽性率の高いがん種が多く、同氏は「小児がんへのインパクトはとくに大きい」と話した。治療開始後“早く・長く効く”こと、脳転移への高い有効性が特徴　今回の承認は、成人に対する第II相STARTRK-2試験および小児に対する第Ib相STARTRK-NG試験の結果に基づく。STARTRK-2試験は、NTRK1/2/3、ROS1またはALK遺伝子陽性の局所進行/転移性固形がん患者を対象としたバスケット試験。このうち、とくにNTRK陽性患者で著明な効果が確認され、今回の迅速承認につながった経緯がある。　NTRK有効性評価可能集団は51例。肉腫が13例と最も多く、非小細胞肺がん9例、唾液腺分泌がんおよび乳がんが6例ずつ、甲状腺がんが5例、大腸がん・膵がん・神経内分泌腫瘍が3例ずつと続く。また、何らかの治療歴がある患者が約6割を占めていた。主要評価項目である奏効率（ORR）は56.9％、4例で完全奏功（CR）が確認された。本試験結果だけでは母数が少ないが、がん種ごとに有効性の大きな差はないと評価されている。吉野氏は、とくに奏効例のスイマープロットに着目。初回検査の時点で奏効が確認された症例、治療継続中の症例が多く、「奏功例では早く長く効くことが特徴」と話した。また、ベースライン時の患者背景として、脳転移症例が11例含まれることにも言及。評価対象となった10例での成績は、頭蓋内腫瘍奏効率50％、2例でCRが確認されている。　Grade3以上の有害事象は多くが5％以下と頻度が低く、貧血が10.7％、体重増加が9.7％でみられた。同氏は、「総じて、副作用は非常に軽いといえる」と述べた。3学会合同、臓器横断的ゲノム診療のガイドラインを発行予定　小児・青年期対象のSTARTRK-NG試験においても、エヌトレクチニブの高い有効性が確認されている（ORR：100％）。5例はCNS原発の高悪性度の腫瘍で、うち2例でCRが確認された。周辺組織への浸潤が早い小児がんにおいて、非常に大きなインパクトのある治療法と吉野氏は話し、「どのタイミングで、どんな患者に検査を行い、薬を届けていくかを標準化していく必要がある」とした。　今回の承認を受け、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会、日本小児血液・がん学会は合同で、『成人・小児進行固形がんにおける臓器横断的ゲノム診療のガイドライン（案）』をホームページ上で公開、パブコメの募集を行った。同ガイドラインは、今回のエヌトレクチニブ承認を受け、2019年3月公開の『ミスマッチ修復機能欠損固形がんに対する診断および免疫チェックポイント阻害薬を用いた診療に関する暫定的臨床提言』を改訂・進化させた内容となっている。「NTRK融合遺伝子の検査はいつ行うべきか？」など、NTRK融合遺伝子の検査・治療についてもCQが設けられ、実践的な診断基準として知見が整理される。　最後に、同氏はこれまで消化器がん・肺がん領域を対象として行ってきたSCRUM-Japanのがんゲノムスクリーニングプロジェクトが、2019年7月からすべての進行固形がん患者を対象に再スタートしたことを紹介（MONSTAR-SCREEN）16)。リキッドバイオプシーおよび便のプロファイリング（マイクロバイオーム）を活用しながら、臓器によらないTumor-agnosticなバスケット型臨床試験を実施していくという（標的はFGFR、HER2、ROS1）。承認申請に使用できる前向きレジストリ研究を推進させ、全臓器での治療薬承認を早めていきたいと語り、講演を締めくくった。■参考1）Skalova A, et al.Am J Surg Pathol. 2016;40:3-13.2）Bishop JA, et al.Hum Pathol. 2013;44:1982-8.3）Del Castillo M, et al. Am J Surg Pathol. 2015;39:1458-67.4）Makretsov N, et al. Genes Chromosomes Cancer. 2004;40:152-7.5）Tognon C, et al. Cancer Cell. 2002;2:367-76.6）Lae M, et al. Mod Pathol. 2009;22:291-8.7）Stransky N, et al. Nat Commun. 2014;5:4846.8）Vaishnavi A, et al. Nat Med. 2013;19:1469-1472.9）Ardini E, et al. Mol Oncol. 2014;8:1495-507.10）Creancier L, et al. Cancer Lett. 2015;365:107-11.11）Knezevich SR, et al. Nat Genet. 1998;18:184-7.12）Rubin BP, et al. Am J Pathol. 1998;153:1451-8.13）Bourgeois JM, et al. Am J Surg Pathol. 2000;24:937-46.14）Chiang S, et al. Am J Surg Pathol. 2018;42:791-798.15）Wu G, et al. Nat Genet. 2014;46:444-450.16）国立がん研究センターSCRUM-Japan/MONSTAR-SCREEN

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長CEO：小坂 達朗）は2019年9月20日、PD-L1陽性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する免疫チェックポイント阻害薬として国内で初めて、抗PD-L1モノクローナル抗体アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）が適応拡大されたことを発表した。PD-L1発現状況の確認は、2019年8月20日にコンパニオン診断薬として適応拡大の承認を取得した、病理検査用キットベンタナOptiView PD-L1（SP142）によって行う。　今回の適応拡大は、第III相IMpassion130試験の成績に基づく。IMpassion130試験は、全身薬物療法を受けていない切除不能な局所進行または転移のあるTNBC患者を対象に、アテゾリズマブ併用群（アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル）とnab-パクリタキセル単独群（プラセボ＋nab-パクリタキセル）を比較した多施設共同無作為化プラセボ対照の二重盲検国際共同臨床試験。　併用群では、ITT（Intent to treat）解析集団およびPD-L1陽性集団において、単独群と比較して主要評価項目であるPFS（無増悪生存期間）の延長を示した（ITT集団のPFS中央値：7.2ヵ月 vs.5.5ヵ月、ハザード比[HR]：0.80、95%信頼区間[CI]：0.69～0.92、p＝0.0025/PD-L1陽性集団のPFS中央値：7.5ヵ月 vs.5.0ヵ月、HR：0.62、95%CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。もう1つの主要評価項目であるOS（全生存期間）については、第2回中間解析時点では、ITT解析集団におけるOS延長について、統計学的な有意差は認められなかった（OS中央値：21.0ヵ月 vs.18.7ヵ月、HR：0.86、95%CI：0.72～1.02、p＝0.078）。一方、PD-L1陽性患者において、臨床的に意義のあるOSの延長が認められたものの、階層構造に基づいて統計解析を行う試験デザインであることから、今回の PD-L1陽性患者におけるOSの解析は検証的な位置づけではない（OS中央値：25.0ヵ月 vs.18.0ヵ月、HR：0.71、95%CI：0.54～0.93）。フォローアップは次回の計画されている解析まで継続される。　併用療法による安全性プロファイルは、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、本併用療法で新たな安全性のシグナルは確認されなかった。なお、同試験におけるアテゾリズマブの用法・用量が840mgの2週間間隔での投与であるため、至適用量製剤として開発が行われ、9月20日付けで840mg製剤の剤形追加についても承認された。　また、中外製薬株式会社は同日、HER2陽性乳がん患者に対するペルツズマブ（商品名：パージェタ）とトラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）の配合皮下注製剤が、両剤の静注製剤に対して非劣性を示したことを発表。配合皮下注製剤の投与には、初回は約8分、2回目以降は約5分を要する。これに対して、両剤の静注製剤を併用投与する場合、初回は約150分、2回目以降は60～150分を要する。本結果は第III相FeDeriCa試験によるもので、詳細は今後開催される医学会で発表される予定。

　腫瘍循環器病学（Onco-cardiology）という領域には、まだあまりなじみのない方が多いのではないかと思う。この領域が本格的に稼働し始めたのは今世紀に入ってからで、実際、最初の専門外来がテキサス州立大学MDアンダーソンがんセンター内に開設されたのは2000年の出来事だった。わが国で同種の外来が大阪府立成人病センターにおいて初めて設置されるには、その後10年を待たなくてはならなかった。こうした事情を考えると、この領域について少し解説を加える必要があるのではないかと思う。　がん治療における心毒性の歴史は、アントラサイクリン心筋症に始まる。抗がん剤において急性期心毒性に加え、1年以上も経過してから出現する亜急性期心毒性が報告されたことが、同剤の心毒性についての関心を大きく高めた。1970年代の出来事である。その後の研究で、アントラサイクリンの投与容量がドキソルビシン換算400～450mg/m2以上で、高い頻度で心不全の発症が見られることがわかり、投与量を計画的に制限することでその発症を大幅に減少させることが可能になった。この一連の研究が、腫瘍循環器病学のいわば基礎になったことは言うまでもない。　その後がんの病態の解析が進み、今世紀には分子標的薬が出現する。HER2受容体を特異的に阻害する抗体であるトラスツズマブの出現は、今まで増殖性が強く難治性であったHER2陽性乳がんの予後を著明に改善し注目された。しかし、投与前には予想されていなかった心不全例が出現し、その原因としてHER2受容体が心筋細胞にも存在することが証明されたことは、大きな驚きをもって迎え入れられた。最近の最大の話題の1つに、2018年にノーベル生理学・医学賞を受賞した免疫チェックポイント阻害薬があるが、この種の薬剤でも劇症心筋炎が報告され、対応が苦慮されている。つまり新しい抗がん剤が出現すると、さらに新しい作用に合わせた予想できない心毒性が出現する可能性が考えられるのである。　しかし一連の研究の流れが、薬剤の心毒性→薬剤性心筋症→心不全という方向だけだったなら研究は薬剤研究の範囲内にとどまり、腫瘍循環器病学という新しい分野が創出されるに至ったかどうかは疑わしいと思う。がんから回復した患者（がんサバイバー）にがん治療からかなり時期をずらして静脈血栓症が多発すること、そして何よりもがんサバイバーに冠動脈疾患の発生率が高いことが（数倍～10倍ともいわれる）、この領域の研究がぜひ必要と認知される決定的な理由になったのではないかと思う。これらの疾患は原因・病態が複雑でひとくくりにできる性格のものでないことは言うまでもないが、まだその細かな解析にまでは至っていないのが現状である。この領域は、まだ生まれたばかりなのである。　さて、本論文はそうした状況の中、代表的ながん20種について英国の権威あるデータベースであるUK Clinical Practice Research Datalinkを用い、がんサバイバー10万8,215例に対し、年齢・性別をマッチさせた52万3,541例の（つまり複数の）対象をおいて心血管疾患の発生を25年にわたって追跡した大規模疫学研究である。それぞれのがんについて心血管疾患の発生倍率を算出し、かつ信頼区間についても明示された。研究グループの地道な努力に敬意を表するものである。さらに、従来この種の疫学研究は比較的若年者を対象とすることが多かったが、本研究では高齢者も対象としており、かつ年齢が発生頻度と関係することを示したことも注目されるべき点だろう。なお著者らは今回の研究の限界として、投与された化学療法の種類や投与量、がんの再発、心血管疾患の家族歴、人種、食事、アルコール消費量などの情報に信頼できるデータを示すことができなかったことを挙げているが、評者にはこれは確かに限界と言えば限界には違いないが、この種の疫学調査では避けて通れない種類の限界であり、この研究の価値を下げるものではないと思われる。それぞれの患者がそれぞれ置かれた環境で至適治療を受けたという事実が問題で、その結果としてどうなったのかこそが問題だからである。　今後がん治療には、どんどん新しい分野が開拓されていくことが予想される。その際、最も問題になるのが心血管系合併症であることが、はっきりと示されたことは大変に重要なことだと考える。本論文は正確な実態を把握することを主目的とし、何か新しい知見を示すことを目的とはしていない。しかし、今後ますます重要性を増していくであろうこの分野における、記念碑的な論文の1つになるであろうと考えるものである。

各方面の医療の進化の概略を示し「人は死なない・死ねない時代に入りつつある。これからの時代を生きるうえで、それを踏まえた心と身体の準備をすべき」と呼び掛ける自著をまとめた奥 真也氏。その俯瞰的な視点には、放射線医というキャリアのスタート地点と、民間の医療関連企業で勤務した経験が大きく関わっているという。医療の急速な進化は、医師の仕事も変えていくはず、と奥氏は語る。最大の敵“がん”克服の道筋私は1988年、昭和最後の年に医師になりました。平成の30年間がそのまま医師のキャリアです。この期間に、医療は驚くほど変わりました。その代表格が「がん治療」です。私が医師のキャリアをスタートした20世紀後半には、がんは致死的疾患の主要な座を占めていました。部位ごとのみならず患者さんごとにまったく異なる特徴を示すがんに対し、人類はなかなか有効な手だてを見いだせずにいました。1990年代半ばから、その状況は変わり始めます。手術や放射線、抗がん剤治療が発達し、それらを組み合わせることでがんを克服できるケースが出てきました。さらに21世紀に入ると、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬という新しい治療法の開発が急速に進み、本当の意味で「がんに効く薬」が登場しました。さらに、光免疫療法や遺伝子ゲノム解析を用いた治療も実臨床の段階に入りつつあります。この30年間の各種がんの5年生存率の変化や、死亡率上位を占めるがん種の変遷を見ると、胃がんや大腸がん、肺がんといった、かつては不治と思われたいくつかのがんが、今や克服可能となっていることがわかります。現場で臨床に当たっている方は「克服」と断定してしまうことに違和感があるかもしれませんが、30年前と比較し、人類とがんとの戦いがまったく異なるフェーズに入っていることに異論はないでしょう。「医療の完成」までわずか、死の概念も変わるこれまでの人類の歴史は、病気との戦いの連続でした。ペスト、天然痘、結核、AIDS…、ある病気を克服してもすぐに次の病気が立ちはだかりました。しかし、「がん」という高い壁の乗り越え方が見えつつある今、私はすべての病気を治せる「医療の完成」の9合目の地点まで来た、と考えています。90％ではなく9合目と表現しているのは、最後の1合には、乗り越えるのが大変な「難敵」が待ち構えているからです。大別すると、（1）膵臓がんや胆管がんといった発見・アプローチが難しい病気、（2）筋ジストロフィー、脊髄側索硬化症（ALS）や種々の遺伝的な免疫不全症などの希少疾患、（3）大動脈解離やくも膜下出血などの急死につながりやすい疾患、これらが具体的な難敵でしょう。しかし、（1）のがんは前述のとおり有効なアプローチが増加し、（2）の希少疾患についても、筋ジストロフィーについては小児のうちに完治を目指すアプローチの新薬が登場するなど、克服の道が見えつつあるものが増えてきています。（3）の急死を含め、完全な克服には医療保険制度や社会の在り方なども含めて議論する必要があり、時間はかかるでしょうが、それでもアプローチは日進月歩で進化しています。克服困難だった病気が次々に治療可能となり、数十年前と比較して人類は「予期しないタイミングで死ぬ」ことが圧倒的に減りました。寿命は延び続け、日本をはじめ先進国では急速に高齢化が進んでいます。簡単には「死なない・死ねない時代」になりつつある今、「死」自体が、これまでに考えられてきたもの、長らく恐れられてきたものから変容するでしょう。死、そして人生そのものに対する向き合い方が根本的に変わっていくのです。これまで、私たち医師の役割は、目の前の人の病気を治し、1日でも長く生かすことでした。でも、その常識すらも変わっていくでしょう。私たち医師は、そうした患者さんや社会の変化に向き合う準備ができているでしょうか？画像診断・病理診断はAIの独擅場に医師の仕事を変えつつある、もう1つの大きな要因は人工知能（AI）の応用です。2016年、 Google DeepMindによって開発されたコンピュータ囲碁プログラム「AlphaGo（アルファ碁）」が世界のトップ棋士に勝ち越しました。1980年代には「複雑なルールの囲碁において、コンピュータが人間に勝つのは22世紀以降になる」といわれていたものが、21世紀早々のタイミングでいとも簡単に壁を越えていったのです。こうしたAIが医療の世界ですでに応用されているのは、皆さんもご存じのとおりです。私はよく、画像診断で病変を見つける作業を絵本の『ウォーリーをさがせ！』に例えるのですが、この絵本で要求される「似たような中から条件に当てはまる1人を見つける」という作業は、集中力を要し時間もかかるものです。しかも臨床現場では、「異常があるのかさえもわからない」「あっても確率は1万分の1」といった難しさも加わります。こうした作業は、AIが圧倒的に得意な分野です。たとえば、マンモグラフィの画像診断において、熟練医師が1人の画像を診断するのに10分かかるところ、AIは同じ10分で6万人分を診断します。1分で6,000人を診断して精度にも問題がないのですから、勝負にすらなりません。現在の放射線科医や病理医の仕事の一部は、急速にAIに替えられていくでしょう。そして、変化はややゆっくりかもしれませんが、どの診療科にも同じ流れはやってきます。人間の医師が不要になるわけではありませんが、5年、10年後の医師の仕事は、今とはまったく異なるものになることでしょう。この変化の影響を一番受けるのは医学生や若手医師の方でしょうが、今の医学教育や医師育成のシステムはこれらの変化に対応し切れていないように見えます。事実、こうした話を書籍＊にまとめたところ、一般向けの書籍を目指したのにもかかわらず、医師や医学生から反応が多くあったり、大学の医学部から副読本・参考書として使いたいという話がきたりもしました。まったく異なるキャリアで視野を広げる私がこのように医療を俯瞰的に見る視点を持つようになったのは、キャリアのスタートが放射線医だったことが大きく影響しているのだと思います。放射線科は、複数の科の患者の画像診断を一手に引き受ける部門です。幅広い診療科の医師と一緒に仕事をしたことや、多岐にわたる患者の診断を受け持ったことが、自分の土台になっています。もう1つ、ほかの医師があまり持たないキャリア経験が、民間企業に所属したことでしょう。私は長らく大学で教鞭を執っていましたが、あるきっかけから民間企業に転じ、製薬会社や医療系コンサルティング会社、そして医薬機器メーカーに勤めました。それまで、医師として薬や診断機器のユーザー側だったものが、メーカーに入って提供する側に回ったのです。この両者の経験が、医療の全体感をつかむことに大きく役立ちました。私の場合、意図してのキャリアチェンジではありませんでしたが、まったく異なる環境で働き、異なる視点で医療の世界を見る経験は、長い医師人生の中で必ず役立つはずだと感じます。人生100年時代、医師がすべきことは？ロンドン・ビジネス・スクール教授のリンダ・グラットン氏は、共著書『LIFE SHIFT(ライフ・シフト)』の中で「人生100年時代に備えよ」と呼び掛け、大きな話題を集めました。この問題はもちろん、医師自身にも当てはまります。大学で役職をもらい、定年まで勤め上げるといった、これまでの「上がり」のキャリアでは、長く延びつつある人生に対応し切れません。医療が大きく変化しつつある今は、医師にとって活躍の場が増えている時代でもあります。臓器再生や脳の記憶を保存するなど、「不死」の時代を見据えた新たな医療ビジネスがどんどん登場しています。まだ決定的な治療法が見つかっていない認知症に社会としてどう向き合っていくのか、というのも大きな論点でしょう。どのテーマにも、医療の専門知識とともに、高い倫理観が求められます。さらに、「死なない・死ねない」時代を迎えるにあたり、避けて通れないのが「安楽死」を巡る議論でしょう。安楽死（医療が介入する積極的安楽死）を法律で認めている国は、世界に8ヵ国（米国は州単位）あります。もちろん、簡単に答えを出せる問題ではありませんが、高い専門知識と死に向かう人の実情を知る医師だからこそ、この問題からも目を背けず、積極的に議論していくべきではないかと思います。＊『Die革命 医療完成時代の生き方』（奥 真也/著. 大和書房. 2019年3月発行）※この記事は、奥氏の著書『Die革命 医療完成時代の生き方』（大和書房）と2019年7月に開催された同書の出版記念講演（「医療の完成による死なない・死ねない時代が来る!!～人生100年時代の生き方～」紀伊國屋書店 新宿本店）の内容を再構成したものです。このインタビューに登場する医師は医師専用のニュース・SNSサイトDoctors’ PicksのExpertPickerです。Doctors’ Picksとは？著名医師が目利きした医療ニュースをチェックできる自分が薦めたい記事をPICK＆コメントできる今すぐこの先生のPICKした記事をチェック！私のPICKした記事がん遺伝子パネル検査後の治療をご希望される患者さんへ個人に対するがん治療を遺伝子検査によって最適化するパネル検査。春先に保険収載され始め、いよいよ本格的に動き出しました。本来はがんの標本自体が必要ですが、血液等で代用するリキッドバイオプシー（liquid biopsy）の手法も大いに注目されます。このような追い風の中ですが、まだまだ、「遺伝子的な最適状況は判明しても、適切な治療が提供できない」ということが、パネル検査の概念について、大きな障碍になっているのが現状です。今後、パネル検査、リキッドバイオプシー由来のデータを基に、薬の開発法が新たな方法論に進んでいく時代が拓かれると思われます。仮説検証的な方法から、発見的（heuristic）な方法への転換です。

第80回：免疫関連有害事象もOncologic emergencyにJohnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade.N Engl J Med. 2016 Nov 3;375:1749-1755.Salem JE, et al. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis.N Engl J Med. 2019;380:2377-2379.Esfahani K, et al.Alemtuzumab for Immune-Related Myocarditis Due to PD-1 Therapy.N Engl J Med. 2019;380:2375-2376.

　PD-1阻害薬の免疫関連有害事象の1つである肺臓炎は、時に致命的となることが知られるが、予後にどの程度影響するのかは明らかになっていない。名古屋大学大学院医学部の富貴原 淳氏らは、PD-1阻害薬の投与を受けた非小細胞肺がん（NSCLC）患者を後ろ向きに解析し、免疫関連肺臓炎（IRP）の発症と予後の関係を検討した。Clinical Lung Cancer誌オンライン版2019年8月1日号掲載の報告。　研究グループは、2016年1月～2018年3月の間に、PD-1阻害薬（ニボルマブまたはペムブロリズマブ単剤療法）を用いた再発/進行NSCLC患者について、後ろ向きに解析した。　胸部X線画像上の片側浸潤陰影も、PD-1阻害薬に関連すると考えられる場合はIRPとした。　主な結果は以下のとおり。・170例中27例（16％）がIRPを発症した。・IRPを発症した27例中22例（81％）が、副腎皮質ステロイドの有無にかかわらずPD-1阻害薬の投与中止で回復した。・8週間のランドマーク解析の結果、PD-1阻害薬投与後の全生存期間は、IRP発症群が非発症群より有意に短かった（8.7ヵ月vs.23.0ヵ月、p＝0.015）。・IRP発症群は、PD-1阻害薬中止後は後方治療を受けずに支持療法（BSC）を選択する傾向がみられた。・多変量解析では、ペムブロリズマブ（対ニボルマブ）および血清アルブミン低値が、IRPの独立したリスク因子であることが示された。

　非小細胞肺がん（NSCLC）における免疫療法の役割や現在のバイオマーカーの臨床的関連について、興味深い知見が示された。中国・中山大学のYunfang Yu氏らは臨床試験計31件のメタ解析を行い、免疫療法はNSCLC患者の予後改善が期待できること、免疫療法の有効性を評価するバイオマーカーとしてはPD-L1発現と腫瘍遺伝子変異量（TMB）の併用が有用で、CD8+T細胞腫瘍浸潤リンパ球も加えることでさらに信頼性が高い予後予測が可能となることを示した。著者は、「これらを併用した予測値について、前向き大規模臨床試験で確認する必要がある」とまとめている。JAMA Network Open誌2019年7月号掲載の報告。　研究グループは、進行NSCLC患者における免疫チェックポイント阻害薬、腫瘍ワクチンおよび細胞性免疫療法と臨床転帰との関連を評価し、適切な治療戦略、対象および予測因子を探索する目的で、メタ解析を行った。　PubMed、EMBASEおよびCochrane Central Register of Controlled Trialsのデータベースを用い、2018年6月までに発表された論文について、tumor vaccine、cellular immunotherapy、immune checkpoint inhibitor、cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4、programmed death-ligand 1、programmed death receptor 1、non-small cell lung carcinomaを含むキーワードおよびMeSH用語で検索するとともに、システマティックレビュー、メタ解析、参考文献、学会抄録集は手作業で検索した。進行/転移NSCLC患者を対象に、免疫チェックポイント阻害薬、腫瘍ワクチンまたは細胞性免疫療法と従来の治療法について、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）または奏効率（ORR）を比較している無作為化臨床試験で、英語の論文を解析に組み込んだ。解析は2018年2月1日～8月31日に行われた。　主要評価項目は、OSおよびPFSであった。　主な結果は以下のとおり。・無作為化臨床試験31件、計1万4,395例（男性66％）がメタ解析に組み込まれた。・従来の治療法と比較して、免疫療法はOS（HR：0.76、95％CI：0.71～0.82、p＜0.001）およびPFS（HR：0.76、95％CI：0.70～0.83、p＜0.001）の有意な延長と関連した。・PD-L1発現とTMBを併用した予後予測は、それぞれの単独よりも有用であった。全エクソームシークエンス実施群では、併用法による1年PFSに関するROC（receiver operating characteristic curve）のAUC（area under the curve）が0.829、3年PFSのAUCが0.839、ターゲット次世代シークエンス実施群では、それぞれ0.826および0.948であった。・さらにCD8+T細胞腫瘍浸潤リンパ球も加えた併用法は、OSの予測値が最も高かった（3年OSのAUC：0.659、5年OSのAUC：0.665）。・RYR1またはMGAM遺伝子変異は、持続的臨床効果（DCB）、高TMBおよびPD-L1高発現と有意に関連していた。・RYR1遺伝子変異の頻度は、DCBあり群で24％（12/51例）、DCBなし群で4％（2/55例）（p＜0.001）、高TMB群で23％（12/53例）、低TMB群で3.8％（2/53例）（p＜0.001）、PD-L1高発現群で27％（8/30例）、PD-L1低発現群で7.1％（6/85例）（p＜0.001）であった。・MGAM遺伝子変異の頻度は、DCBあり群で24％（12/51例）、DCBなし群で0％（p＜0.001）、高TMB群で17％（9/53例）、低TMB群で0％（p＜0.001）、PD-L1高発現群で20％（6/30例）、PD-L1低発現群で6％（5/85例）（p＜0.001）であった。

　ニボルマブの既治療の進行期非小細胞肺がん（NSCLC）患者における長期的な利益および奏効状態とその後の生存に対する影響を評価することを目的としたプール解析が行われた。Lancet Oncology誌2019年8月14日号オンライン版掲載の報告。　既治療のNSCLC患者におけるニボルマブの 生存転帰を評価するために、4つの臨床研究 （CheckMate 017、057、063、003） からデータを蓄積した。生存結果の決定にあたっては、 6ヵ月の奏効状態によるランドマーク解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・4つの研究を通し、ニボルマブの4年全生存（OS）率は全患者（n＝664）では14％、PD-L1発現1％以上の患者では19％、PD-L1発現1％未満の患者では11％であった。・CheckMate 017および057試験におけるニボルマブ治療患者の4年OS率は14％、ドセタキセル治療患者では5％であった。・ニボルマブ、ドセタキセル治療群とも、6ヵ月時点で奏効していた患者の生存は 6ヵ月時点でPDだった患者よりも長かった。・ニボルマブ治療群において6ヵ月時点で奏効していた患者とPDだった患者のハザード比（HR）は0.18（0.12～0.27）、ドセタキセル治療群における同比較のHRは0.43（0.29～0.65）であった。・ニボルマブ治療群において6ヵ月時点でSDだった患者とPDだった患者のHRは0.52（0.37～0.71）、ドセタキセル治療群における同比較のHRは0.80（0.61～1.04）であった。・長期データにおいても新たな安全性の問題はみられなかった。