小野薬品とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年5月26日、ニボルマブとイピリムマブについて、根治切除不能な進行・再発の食道がんを対象とした併用療法に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。　また小野薬品は、ニボルマブについて、同適応症に対してニボルマブと化学療法との併用療法に係る一部変更承認も取得した。　今回の承認は、治療歴のない切除不能な進行性、再発または転移のある食道扁平上皮がん患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法およびニボルマブと化学療法の併用療法を、化学療法と比較評価した多施設国際共同無作為化非盲検第III相試験であるCheckMate-648試験の結果に基づいている。　同試験において、あらかじめ計画された中間解析で、ニボルマブによる上記2種類の併用療法が、化学療法と比較して、PD-L1発現率が1%以上の患者および全無作為化患者集団において統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（OS）の延長を示した。本試験におけるニボルマブとイピリムマブの併用療法およびニボルマブと化学療法の併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告されている各薬剤のものと一貫していた。

　ホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+/HER2−）乳がん患者に対する術前療法としての、ニボルマブ＋パルボシクリブ＋アナストロゾールの3剤併用は、主に肝毒性による安全性上の懸念から組み入れが停止され、無作為化試験には進まないことが報告された。前臨床試験では免疫チェックポイント阻害薬とCDK4/6阻害薬の相乗効果の可能性が示唆されていた。米国・ダナファーバーがん研究所のSara M. Tolaney氏が、欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022、2022年5月3～5日）で第Ib/II相CheckMate 7A8試験の安全性確認期間における安全性データおよび予備的有効性データを報告した。［CheckMate 7A8試験］・対象：新たにHR+/HER2−乳がんと診断された閉経後女性あるいは男性（腫瘍径≧2cm、ECOG PS 0～1）・試験群1（9例）：ニボルマブ480mgを4週間間隔で静脈内投与＋パルボシクリブ125mgを1日1回経口投与（3週間）後1週間休薬＋アナストロゾール1mgを1日1回経口投与×5サイクル・試験群2（12例）：ニボルマブ480mgを4週間間隔で静脈内投与＋パルボシクリブ100mgを1日1回経口投与（3週間）後1週間休薬＋アナストロゾール1mgを1日1回経口投与×5サイクル・評価項目：［主要評価項目］用量制限毒性（DLT：治療開始後最初の4週間に発生した治療に起因する有害事象）［副次評価項目］安全性、病理学的完全奏効（pCR）、奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・主なGrade≧3の治療関連AE（TRAE）は、試験群1ではALT上昇（33.3％）、AST上昇（33.3％）、好中球減少症（22.2％）、白血球数減少（22.2％）、試験群2では好中球数減少（41.7％）、好中球減少症（16.7％）だった。両群で治療関連の死亡は報告されていない。・DLTは、試験群1では9例中2例で報告され（22.2％）、1例は肝炎、もう1例は発熱性好中球減少症だった。試験群2では報告されていない。・両群の全21例中9例で毒性により治療が中止された。6例（29％）はGrade≧3の肝臓のAE（ALT上昇とAST上昇：2例、ALT上昇：1例、トランスアミナーゼ上昇：2例、高トランスアミナーゼ血症：1例）、Grade≧3の発疹とGrade2の免疫介在性肺障害、Grade1の肺臓炎、Grade3の発熱性好中球減少症が1例ずつだった。・pCRが得られたのは試験群2の1例で、全体としてpCR率は4.8％。CRは1例、PRは14例で、放射線画像評価によるORRは、71.4％だった。　Tolaney氏は、今回の結果と文献上の他データに基づくと、抗PD-1薬とCDK4/6阻害薬の併用は、肝毒性および肺毒性のリスク増加のため、安全な使用は難しい可能性があるとまとめている。

がん治療は大きく進歩しており、がんの生物学的特性が明らかになるにつれ、疾患の臓器特性を超えた臓器横断的治療が開発され承認されるようになりました。今回は前回の予告通り、臓器横断的治療における心毒性についてのアンケート結果をお示しいたします。ここでは、免疫チェックポイント阻害薬と放射線療法に焦点を当てます。さらに、がんゲノム医療の進歩により遺伝子変異の解析が進み、それに伴い開発されたTRK阻害薬（NTRK（neurotrophic receptor tyrosine kinase）融合遺伝子陽性固形がんに投与される）による心毒性や、同じ薬剤でも投与される臓器別に異なる副作用が発生するなど新たな問題が出現しているようです。これからのがん治療は、ゲノム関連も含めた病院全体を巻き込んだ臓器横断的な診療科の協力が必要となっています。免疫チェックポイント阻害薬における心毒性第9回、第10回でお届けしてきた読者アンケートからも見えてきたのは、多くの読者においてやはり免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による心毒性の影響に関心があることでした。このICIに関する点については第5回「免疫チェックポイント阻害薬：“予後に影響大”の心筋炎を防ぐには？」（塩山 渉氏、筆者）で解説しました。ICIは臓器横断的に発症する悪性腫瘍に適応が拡大することで、がん治療に大きな変化をもたらしました。その一方で、全身に及ぶ免疫関連副作用（irAE）が大きな問題となっています。irAEに対応するためには、腫瘍科医のみならず、免疫専門医、内分泌内科医、神経内科医、循環器科医、さらには呼吸器内科医や皮膚科医など幅広い医療スタッフの参加が必要です。irAE症例によっては救急治療医の参加も必要ですね！がん免疫療法において、ICI療法の中心は血管新生阻害薬や放射線療法を併用する複合免疫療法へ移行しており、心毒性においてirAEに併用療法による副作用が加わりその管理がより複雑化しています。しかし複合免疫療法は、がん免疫における血管新生阻害因子の作用が解明したことから生み出されており、血管・がん・免疫に共通点があるところなどは腫瘍循環器医として非常に興味深く感じています。放射線関連心血管合併症（RACD：Radiation Associated Cardiovascular diseases）第7回では「進化する放射性治療に取り残されてる？new RTの心毒性対策とは」（志賀 太郎氏）について解説しました。免疫療法と同様に臓器横断的に用いられる放射線治療は、その有効性から使用頻度が急速に増加している反面、やはりRACDが大きな問題となりつつあります。とくに遅発性に出現することから、その病態や対応に関して多くの腫瘍科医や循環器科医に十分理解されているとは言えない病態でした。このような背景の元で2021年9月に開催された第4回日本腫瘍循環器学会学術集会で、このRACDに関するシンポジウムが日本心血管インターベンション治療学会との共催で開催され、とても好評でした。今後は、放射線治療医の先生方が主体となり日本放射線腫瘍学会でも日本腫瘍循環器学会との共催プログラムの開催が決定しています。課題としては、放射線治療後晩期障害に対するフォローアップ診療の構築が成されていない点でしょうか。学会間交流をきっかけに異業種間連携の拡がりを期待し、将来的には連携網の発達により実地医家への連携発展を期待します。また、実地医家の方との連携が深まる事で、放射線治療後晩期障害のすくい上げに繋がる「放射線治療後の遠隔期・長期的フォローアップ」の仕組み作りに結び付く事を期待します。循環器医（心血管インターベンション専門医）における放射線障害と放射線治療医の放射線障害の概念は微妙に異なっていたようです。さらに、がん治療において放射線療法は腫瘍科医ではなく放射線治療医が行うことから、両者の間にも微妙な隙間があったかもしれません。その一方で、小児・AYA世代がんサバイバーにおける放射線化学療法による晩期合併症は、心毒性のみならず内分泌毒性、神経毒性、そして二次発生がんなど多くの問題点を有しています。今後は、腫瘍循環器医は急性期・慢性期そして晩期心毒性などを通じて腫瘍科医、放射線治療科、そして小児科の間をつなぐ役割を果たすことが期待されています。今回のアンケート結果（前編、中編含む）でご紹介した内容以外にもたくさんのご意見をいただき誠にありがとうございました。紙面の関係から一部のご紹介となりました。がんと循環器における関係は、2017年の日本腫瘍循環器学会設立を機に、国や学会レベルでも学際領域の連携が進み、基礎・臨床・疫学研究への支援が加速しています。今回の企画により、今まで触れることのなかった多くの皆さまにおかれましてOnco-Cardiology（腫瘍循環器学）が身近なものになりましたら幸いです。第二部では、症例編として症例クイズ形式にて臨床で難渋した例など興味ある事柄について解説していく予定です。臨床の現場で毎日がん診療を行っている私どもにとって、総論だけでは語りつくせないたくさんの事柄やさまざまな問題点がございます。そして、同じく第一線で診療をなさっておられる読者の皆さまはさらに多くの疑問をお持ちなのではないでしょうか。読者の皆さまの声、リクエストは以下よりお待ちしております。講師紹介

　切除不能進行・再発食道扁平上皮がんに対するファーストライン治療は、シスプラチンを中心とした白金製剤と5-FUないしはパクリタキセルの2剤併用化学療法であったが、最近、1次治療から化学療法に免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-L1阻害薬）を加えたレジメンの有用性が次々と報告され、日常診療における治療方針が急激に変化している。すなわち、最近のランダム化比較試験の結果、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、camrelizumab、toripalimabと化学療法の併用群が化学療法単独群と比較して安全性に差を認めない一方、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に延長することが示されている。今回は、すでに報告されている4剤と同様の試験デザインによって、5番目の抗PD-L1阻害薬であるsintilimabの切除不能食道扁平上皮がんに対する同様の有効性がBMJ誌に報告されている。　わが国の臨床現場でも食道学会ガイドラインに記載されるとともに、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）とペムブロリズマブ（同：キイトルーダ）が保険収載され、切除不能食道がんに対する1次治療における有用性が実際の診療において役に立つ体制が整備されつつあると思われる。ただ一方では、これら高価な抗PD-L1阻害薬によるOSの延長期間は3ないしは4ヵ月間であるが、コストパフォーマンスの観点からこの延命期間がコストに適合したものかどうか議論されていることも事実である。　最後に、筆者のコメントでは必ず述べているが、日本における食道がん診療は欧米と異なる保険診療体制の下「がんの早期発見」による死亡率低下に注力しており、内視鏡検査により小さな早期がんを発見し、内視鏡的切除により根治することが可能となっていることを強調したい。

　ノバルティス ファーマは、前治療薬に抵抗性または不耐用の慢性骨髄性白血病（CML）患者に対するSTAMP阻害薬であるアシミニブ塩酸塩（商品名：セムブリックス、以下アシミニブ）が3月に国内承認を受けたことを受け、4月19日にプレスセミナーを行った。セミナーでは、国立がん研究センター東病院 血液腫瘍科の南 陽介氏がCMLの治療戦略とアシミニブへの期待について講演を行った。アシミニブは従来の分子標的薬とは作用機序が異なる　2020年の国内のCML罹患数は約2,000人で10年有病数は約1万2,000人。慢性期から移行期、急性期と進行し、できるだけ早期に白血病細胞の増殖を抑えることが肝要となる。かつては予後の厳しい疾患だったが、20年前に登場した分子標的薬（TKI）により劇的に治療成績が向上した。ただ、治療が長期となるケースが多く、治療抵抗性や不耐容が課題となっている。現在CMLに対して承認されたTKIは5剤でアシミニブは6剤目となる。アシミニブは従来のTKIとは阻害の作用機序が異なり、TKIに抵抗性または不耐容であった患者の選択肢として期待される。　今回のアシミニブの承認は、第2世代TKIであるボスチニブとアシミニブを比較した国際共同第III相検証試験（ASCEMBL試験）の結果に基づいたもの。2つ以上のTKIによる前治療歴を有する成人CML患者を対象とした本試験において、主要評価項目である24週時点の分子遺伝学的大奏効（MMR）率は、アシミニブはボスチニブのほぼ倍（25.48％vs.13.16％、共通リスク差12.2%、95%信頼区間2.19～22.3、p＝0.029）となった。Grade3以上の重篤な有害事象はアシミニブ群12.2％、ボスチニブ群21.1％で発生し、治験中止に至った有害事象はアシミニブ群7.1％、ボスチニブ群25％で発生した。最も多く認められた有害事象は、アシミニブ群では血小板減少症（29.5%）および好中球減少症（23.1%）、ボスチニブ群では下痢（71.1%）、悪心（46.1%）などだった。　南氏は「作用機序が異なるアシミニブは、既存TKIで治療効果が低下した患者さんに対しても効果が期待できる。またSTAMP阻害作用はABLキナーゼを選択的に阻害するため、高い忍容性が期待できることも魅力だ」とした。

　小野薬品工業は、2022年4月25日、ニボルマブ（製品名：オプジーボ）について、化学療法との併用療法による切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法に対する効能又は効果に係る国内製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。　今回の承認申請は、切除可能なNSCLC患者の術前補助療法として、ニボルマブと化学療法の併用療法を評価した多施設国際共同無作為化非盲検第III相試験であるCheckMate-816試験（ONO-4538-55）の結果に基づいている。　同試験において、ニボルマブと化学療法の併用療法の3回投与は、化学療法単独と比較して、本試験の主要評価項目である無イベント生存期間（EFS）および病理学的完全奏効（pCR）で統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。また、安全性プロファイルは、これまでにNSCLC患者を対象としたニボルマブおよび化学療法の各薬剤または併用療法の試験で報告されているものと一貫していた。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法において、PD-1免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブと化学療法の併用療法は化学療法単独と比較して、無イベント生存期間が有意に延長し、病理学的完全奏効の割合は有意に高率であり、ニボルマブ追加による有害事象や手術の実行可能性の妨げとなる事象の増加は認められないことが、米国・ジョンズホプキンス大学KimmelがんセンターのPatrick M. Forde氏らが実施した「CheckMate-816試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年4月11日号で報告された。14ヵ国の無作為化第III相試験　本研究は、NSCLCの術前補助療法における、化学療法へのニボルマブ追加の有用性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、東アジアの4ヵ国（中国、日本、韓国、台湾）を含む世界14ヵ国の施設が参加し、2017年3月～2019年11月の期間に患者の登録が行われた（米国Bristol Myers Squibbの助成を受けた）。　対象は、Stage IB（腫瘍径≧4cm）～IIIAの切除可能NSCLC（American Joint Committee on Cancer［AJCC］第7版の病期判定基準に準拠）で、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス（0～4点、点数が高いほど身体機能の障害度が高い）のスコアが0または1で、がんに対する治療歴のない成人患者であった。　被験者は、根治手術を受ける前に、ニボルマブ（360mg）＋プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法、またはプラチナ製剤を含む2剤併用化学療法のみの投与を、3週（1サイクル）ごとに3サイクル施行する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。手術は、術前補助療法終了から6週間以内に行われ、術後補助療法は化学療法、放射線療法あるいはこれら双方を最大4サイクル実施してよいこととされた。　主要エンドポイントは、無イベント生存期間（病勢進行、再発、死亡までの期間）と病理学的完全奏効（切除肺とリンパ節に生存かつ増殖可能な腫瘍細胞が存在しない）とされた。根治手術施行率：83.2％ vs.75.4％　358例が登録され、ニボルマブ併用群に179例（年齢中央値64歳、女性28.5％、アジア人47.5％）、化学療法単独群に179例（65歳、29.1％、51.4％）が割り付けられた。術前補助療法を完遂した患者の割合は、ニボルマブ併用群が93.8％、化学療法単独群は84.7％、術後の補助化学療法はそれぞれ11.9％および22.2％、後治療は21.2％および43.6％が受けた。　最も短い追跡期間が21ヵ月の時点で、無イベント生存期間中央値はニボルマブ併用群が31.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：30.2～未到達）と、化学療法単独群の20.8ヵ月（95％CI：14.0～26.7）に比べ有意に長かった（ハザード比[HR]：0.63、97.38％CI：0.43～0.91、p＝0.005）。1年無イベント生存率はそれぞれ76.1％および63.4％、2年無イベント生存率は63.8％および45.3％であった。　また、病理学的完全奏効の割合は、ニボルマブ併用群が24.0％（95％CI：18.0～31.0）であり、化学療法単独群の2.2％（0.6～5.6）よりも有意に高かった（オッズ比[OR]：13.94、99％CI：3.49～55.75、p＜0.001）。　無イベント生存期間と病理学的完全奏効の結果は、ほとんどのサブグループが化学療法単独群よりもニボルマブ併用群で良好であった。　根治手術は、ニボルマブ併用群が83.2％、化学療法単独群は75.4％で行われた。R0切除（遺残腫瘍なし）は、根治手術例のそれぞれ83.2％および77.8％で達成された。　一方、事前に規定された1回目の中間解析では、両群とも全生存期間中央値には到達せず、統計学的有意性の判定基準（p＜0.0033）は満たされなかった（HR：0.57、99.67％CI：0.30～1.07、p＝0.008）。　Grade 3/4の治療関連有害事象は、ニボルマブ併用群が33.5％、化学療法単独群は36.9％で発現した。治療中止の原因となった全Gradeの治療関連有害事象は、それぞれ10.2％および9.7％で認められた。全体として免疫介在性有害事象の発生頻度は低く、多くがGrade1/2であり、ニボルマブ併用群で最も頻度が高かったのは皮疹（8.5％）だった。　手術関連有害事象（手術合併症）は、ニボルマブ併用群が41.6％（うちGrade3/4は11.4％）、化学療法単独群は46.7％（同14.8％）で認められた。Grade5の手術関連有害事象（発症後24時間以内に死亡）はニボルマブ併用群で2例（肺塞栓症、大動脈破裂）にみられたが、いずれも試験薬との関連はないと考えられた。　本試験の結果に基づき、米国では、ニボルマブとプラチナ製剤を含む2剤併用化学療法の併用が、切除可能（腫瘍径≧4cmまたはリンパ節転移陽性）NSCLCの成人患者の術前補助療法として承認された。

　ニボルマブに尿路上皮がんに対する術後補助療法の適応が追加された。なかでも、筋層浸潤性尿路上皮がん（MIUC）の術後補助療法には課題が残っており、ニボルマブの適応追加に期待が寄せられている。弘前大学 泌尿器科学講座の大山力氏は、小野薬品/ブリストル・マイヤーズ スクイブ共催プレスセミナーにて、MIUC治療のアンメット・ニーズとニボルマブ補助療法の位置付けについて紹介した。筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）は手術＋術前補助療法（NAC）で治療成績向上　尿路上皮がんの90％は膀胱がん、残りを腎盂がんと尿管がんが2対1で占める。進行度からみると、腫瘍が固有筋層におよぶMIUCは、尿路上皮がんの3割である。MIUCは拡散リスクが高く、急速に生命を脅かす1）。　MIUCの大部分を占める筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）の標準治療は膀胱全摘である。膀胱全摘によりMIBCの5年生存率は約50％まで改善した。　そのあと50年にわたり大きな変化は見られなかったが、NACを加えると、治療成績は向上した。M-VAC療法※によるNACを評価した日本のJCOG0209試験の5年生存率は70％を超える2）。※M-VAC療法：メトトレキサート、ビンブラスチン、アドリアマイシン、シスプラチンの併用レジメン筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）のNAC実施例では再発に有効な手段がない　NACの導入でMIBCの再発は減った。しかし、NAC実施例（NAC＋）の術後再発はNACを実施しなかった例（NAC−）よりも早期に起こる。さらに、NAC＋例での再発は化学療法抵抗性であることが弘前大学の研究でも示されている。NAC＋例が再発すると、現状では有効な手段がない状況であった。ニボルマブによる術後補助療法承認の意義　上記の臨床課題が残る中、ニボルマブのMIUCのへの術後補助療法の有用性を評価するCheckMate−274試験が行われた。CheckMate−274試験の対象は根治的切除術を受けたMIUC患者で、NAC実施例も含まれる。この試験でのニボルマブ群の無病生存期間（DFS）は20.76ヵ月で、10.84ヵ月のプラセボ群と比べ有意に再発までの期間を延長した（[ハザード比]HR：0.70、p＝0.0008）。PD-L1≦1％の症例ではHR0.55、とさらに良好な結果を示す（p＝0.0005）。　MIUCの切除後再発例は予後不良であり治療手段がない。そのため、再発を抑えることが重要だ、と大山氏は述べる。ニボルマブの術後補助療法は、DFSを改善し再発を抑える有望な選択肢として期待される。（ケアネット　細田 雅之）1）NICE Guideline, No. 2 Bladder Cancer Diagnosis and Management2）Kitamura H,et al.Ann Oncol. 2014;25:1192-1198.

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年4月11日、Stage IB～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法を評価する第III相CheckMate-816試験で、主要評価項目である無イベント生存期間（EFS）の結果を発表した。　従来の病理学的完全奏効（pCR）に加え、米国癌学会年次総会（AACR2022）でEFSと全生存期間（OS）のデータが発表されたもの。CheckMate-816でニボルマブ＋化学療法群はEFSリスクを37%有意に低下させた　CheckMate-816の新たな結果では21.0ヵ月以上の追跡期間において、ニボルマブ＋化学療法群は無作為化患者全体でのEFSリスクを37%有意に低下させた（ハザード比[HR]：0.63、97.38％信頼区間[CI]：0.43～0.91、p＝0.0052）。　さらに、CheckMate-816は未成熟なデータではあるものの、ニボルマブ＋化学療法群で2年OS率の改善傾向を示した（HR：0.57、99.67％CI：0.30〜1.07）。OSについては有意な結果は出ていないが、今後も引き続き追跡される。このCheckMate-816での同併用群の安全性プロファイルは以前の報告と同様で、シグナルは観察されていない。　CheckMate-816の試験担当医であるカナダ・マクギル大学のJonathan Spicer氏は「これらの結果は胸部外科医とその患者にとって非常に重要であるとともに、切除可能なNSCLCの治療における外科医と腫瘍科医の協力方法を完全に変えてしまう可能性がある」と述べる。　CheckMate-816の結果は、学会発表と同時にNew England Journal of Medicine誌2022年4月11日号に掲載された。　なお、CheckMate-816の結果に基づき、米国食品医薬品局（FDA）は2022年3月に、切除可能なNSCLCの成人患者（腫瘍径4cm以上またはリンパ節転移陽性）に対する、ニボルマブとプラチナダブレット化学療法の3週間ごとの術前補助療法を承認している。

　2022年4月5日、ブリストル マイヤーズ スクイブは、PD-L1発現レベル1％以上の根治切除後の再発リスクが高い筋層浸潤性尿路上皮がんの術後補助療法、切除不能な進行、再発または転移性食道扁平上皮がん（ESCC）の1次治療薬として、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が欧州委員会より承認を受けたことを発表した。ESCCに関してはニボルマブとイピリムマブの併用療法、ニボルマブとフルオロピリミジン系およびプラチナ系薬剤を含む化学療法の併用療法の2つで承認を取得した。今回発表されたのは、CheckMate-274試験（尿路上皮がん）、CheckMate-648試験（ESCC）の結果に基づいたものである。　CheckMate-274試験において、DFSの中央値はニボルマブで未達、プラセボでは8.41ヵ月で、ニボルマブがプラセボと比較して、再発または死亡のリスクを47％低減させた（ハザード比［HR］：0.53、95％信頼区間［CI］：0.38～0.75、p＝0.0005）。ニボルマブの忍容性は全体的に良好で、安全性プロファイルはこれまでに報告されたニボルマブの固形がん患者における試験のものと一貫していた。　CheckMate-648試験において、ニボルマブとイピリムマブの併用療法では、OSの中央値はニボルマブとイピリムマブの併用療法群で13.70ヵ月（95％CI：11.24～17.02）、化学療法群で9.07ヵ月（95％CI：7.69～9.95）であった（HR：0.64、95％CI：0.46～0.90、p＝0.0010）。PFSの中央値は、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群で4.04ヵ月（95％CI：2.40～4.93）、化学療法群で4.44ヵ月（95％CI：2.89～5.82）であった（HR：1.02、95％CI：0.73～1.43、p＝0.8958）。 　ニボルマブと化学療法の併用療法では、OSの中央値はニボルマブと化学療法の併用療法群で15.44ヵ月（95％CI：11.93～19.52）、化学療法群で9.07ヵ月（95％CI：7.69～9.95）であった（HR：0.54、95％CI：0.37～0.80、p＜0.0001）。PFSの中央値は、ニボルマブと化学療法の併用療法群で6.93ヵ月（95％CI：5.68～8.34）、化学療法群で4.44ヵ月（95％CI：2.89～5.82）であった（HR：0.65、95％CI：0.46～0.92、p＝0.0023）。

　2022年3月28日、小野薬品工業とブリストル マイヤーズ スクイブは、尿路上皮がんの術後補助療法に対して、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の効能または効果の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認を受けたことを発表した。今回発表されたのは、CheckMate-274試験（ONO-4538-33）の結果に基づいたものである。　CheckMate-274試験は、膀胱または上部尿路（腎盂または尿管）が原発である根治切除後の再発リスクが高い筋層浸潤性尿路上皮がん患者を対象に、ニボルマブ単剤療法群とプラセボ群を比較評価した多施設国際共同無作為化二重盲検第III相試験。ニボルマブが尿路上皮がんの術後補助療法として統計学的に有意な結果　主要評価項目は全無作為化患者およびPD-L1発現レベルが1%以上の患者における無病生存期間（DFS）であり、ニボルマブ単剤療法群で統計学的に有意な延長を示した。全無作為化患者におけるDFS中央値はニボルマブ単剤療法群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、ニボルマブ単剤療法群はプラセボ群と比較して、2倍近く延長し、再発または死亡リスクを30％低減した（ハザード比[HR]：0.70、98.22％信頼区間[CI]：0.55～0.90、p＝0.0008）。PD-L1発現レベルが1％以上の患者におけるDFS中央値は、ニボルマブ単剤療法群で未達、プラセボ群で8.4ヵ月と、ニボルマブ単剤療法群はプラセボ群と比較して、再発または死亡リスクを45％低減した（HR：0.55、98.72％CI：0.35～0.85、p＝0.0005）。ニボルマブ単剤療法の安全性プロファイルは、これまでにニボルマブの固形がんの試験で認められているものと一貫していた。　尿路上皮がんは腎盂、尿管、膀胱および尿道に発生する悪性腫瘍で、そのほとんどが膀胱がんである。膀胱がんの標準治療は術前補助化学療法とそれに続く根治的切除術であるが、転移性がんとして再発した患者の予後は不良であるため、再発抑制を目的とした術後補助療法への医療ニーズは高いと考えられている。

今回は、腫瘍科医の皆さまへ心毒性に関し注意している（困っている）薬剤について、がん種別にご紹介いたします。しかし、腫瘍科医の皆さま以上にお困りなのは循環器科医の皆さまではないでしょうか。日々進歩し増加する抗がん剤において、それぞれ異なる機序により出現する心毒性へ対応するための情報を集めて整理することは、循環器科医にとって最も頭の痛い問題の一つとなっているからです。さらに、最近のトピックとして臓器横断的な治療薬の登場が挙げられます。これらの心毒性へ対応するためには、ゲノム関連も含め複数の関連する科の協力と参加が必要となっています（こちらは、次回［後編］でご紹介する予定です）。CareNet.comにて行ったアンケートの結果画像を拡大する（表1）上記を基に向井氏が作成画像を拡大する心毒性は、多くのがん治療、そしてほとんどの抗がん剤で出現すると言っても過言ではありません。（表2）に主ながん治療に伴う循環器合併症［心毒性］を示します。（表2）主ながん治療に伴う循環器合併症［心毒性］画像を拡大するこの結果では、読者の皆さまが注意している薬剤として、“細胞障害性抗がん剤”が第一に挙げられています。使用頻度から言ってもやはりという結果で、前編のアントラサイクリン系抗がん剤に加え、シクロフォスファミド、タキサン系、プラチナ製剤などは重要な薬剤ですが、これらの心毒性のエビデンスはすでに確立しており、多くのガイドラインにも記載されています。ところが、実臨床での対応は決して十分とは言えない状況のようです。次に、分子標的薬、多標的チロシンキナーゼ阻害薬による頻度が高くなっています。第4回VEGFR -TKIの心毒性（草場 仁志氏・森山 祥平氏）で解説した血管新生阻害薬が心毒性の中心的存在となっています。血管新生阻害薬の心毒性には、用量依存性と時間依存性が認められており、一旦出現すると急速に進展し重篤化することが多いため、その対応には、腫瘍科医のみならず循環器科医の早期からの参加が必要と考えられています。（表3）血管新生阻害薬の投与用量/時間による血管毒性の変化画像を拡大するこのように分子標的薬は、細胞障害性抗がん剤による従来の化学療法とは大きく異なる心毒性、とくに血管毒性、腎毒性などが出現しやすく、腫瘍科医の皆さまが手強い合併症を多く経験する傾向にあるのが特徴です。また、近年開発された分子標的薬において不整脈毒性を認める薬剤が増加しています。中でもQT延長に伴う致死的不整脈や心房細動などの重篤な不整脈の管理には循環器科医の協力が必須となっています。しかしながら、これらの新しい標的に対する薬剤での心毒性発症の機序には不明な点が多く、その対応に苦慮することが少なくありません。さらに、循環器疾患に大きく影響する糖尿病などを含む代謝毒性は、免疫チェックポイント阻害薬の内分泌系irAEに加えmTOR阻害薬やPI3K阻害薬など代謝系に作用する抗がん剤を投与する際に、脂質異常症などと合わせて注意が必要です。その他、第6回新治療が心臓にやさしいとは限らない（大倉 裕二氏）で解説したように、がん治療では多種多様の薬剤が併用投与されており、支持療法に用いられる薬剤も含めそれぞれ心毒性が存在しており、添付文書に記載してある「警告」に対しては十分な注意が必要です。QT時間は心電図により容易に反復した計測が可能であり、古くから心毒性の有無を判断する指標として、CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events、有害事象共通用語規準）にも用いられてまいりました。しかし、実臨床で実際のQT時間延長の意義、QTc時間（心拍数補正）などについて、不安を抱えていらっしゃる腫瘍科医はどのくらいおられるでしょうか。この点を正しく理解いただき不安を払拭してもらうためにも、ぜひとも第二部（症例編）で取り上げ解説したいと思います。講師紹介

第130回：ニボルマブの肺がんネオアジュバント、米国で電撃承認

第15回　アジュバント/ネオアジュバントレビュー

　ブリストルマイヤーズスクイブは、2022年3月18日、米国食品医薬品局（FDA）が、切除不能または転移のある悪性黒色腫に対する、ニボルマブと抗LAG抗体relatlimab-rmbwの固定用量の合剤（海外製品名：Opdualag）の単回投与を承認したと発表。　この承認はOpdualagとニボルマブ単独を比較した第II/III相RELATIVITY-047試験に基づいている。　RELATIVITY-047 試験における、PFS中央値はニボルマブの4.6ヵ月に対し、Opdualagでは10.1ヵ月であった（ハザード比：0.75、95％信頼区間：0.62〜0.92、p＝0.0055）　Opdualagの安全性プロファイルはニボルマブ単独での報告と同様で、新たな安全性イベントは確認されなかった。Grade3/4の薬物関連有害事象は、ニボルマブ群の9.7％、Opdualagでは18.9％であった。投与中止につながる薬物関連の有害事象は、ニボルマブ群の6.7％に対して、Opdualag群では14.6％であった。

　ガーダントヘルスジャパンは、3月10日、固形がん患者における包括的がんゲノムプロファイリング（CGP）用リキッドバイオプシー検査 Guardant360 CDx がん遺伝子パネル（Guardant360 CDx）の医療機器プログラムとしての製造販売承認を取得したと発表。　Guardant360 CDxは、ペムブロリズマブ（製品名：キイトルーダ）の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）固形がんおよびニボルマブ（製品名：オプジーボ）のMSI-High結腸・直腸がんのコンパニオン診断としての承認も取得している。　また、2021年12月、KRAS G12C阻害薬ソトラシブ（製品名：ルマケラス）のKRAS G12C変異陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺がんに対するコンパニオン診断として承認された。

　非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療、ニボルマブ＋イピリムマブ＋2サイクル化学療法の無作為化第III相CheckMate9LA試験の日本人含むアジア人サブセット解析の結果がInternational Journal of Clinical Oncology誌に発表された。アジア人患者においても全集団と同様に、同レジメンの有用性が示されている。CheckMate9LA試験ではアジア人患者においても全集団と同様に有用性を示した[CheckMate9LA試験]・対象：未治療のStage IVまたは再発NSCLC患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ360mg 3週ごと＋イピリムマブ1mg 6週ごと＋組織型別化学療法（シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペメトレキセド維持療法またはカルボプラチン＋パクリタキセル）3週ごと2サイクル（NIVO＋IPI＋Chemo群）・対照群：組織型別化学療法 3週ごと4サイクル（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］盲検下独立中央画像判定機関（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS）、BICR評価の全奏効率（ORR）、PD-L1発現別抗腫瘍効果　CheckMate9LA試験の主な結果は以下のとおり。・アジア人患者の割り付けは、NIVO＋IPI＋Chemo群28例、Chemo群30例であった。・追跡期間は12.7ヵ月であった。・OS中央値は、NIVO＋IPI＋Chemo群では未到達、Chemo群13.3ヵ月であった（HR：0.47、95％CI：0.24〜0.92）。・ORRはニNIVO＋IPI＋Chemo群では57％、Chemo群では23％であった・Grade3/4の有害事象はNIVO＋IPI＋Chemo群の57％、Chemo群の50％で発現した。　CheckMate9LA試験でニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法レジメンはアジア人患者においても全集団と同様に有用性を示した。筆者は、ニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法レジメンはアジア人サブセットにおいても有効性を改善し、安全性についても管理可能であり、アジア人の進行NSCLC患者の1次治療への使用を支持するものだと述べている。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年2月25日、欧州医薬品庁（EMA）の医薬品委員会（CHMP）が、根治切除後の再発リスクが高いPD-L11%以上の筋層浸潤性尿路上皮がんの成人患者の術後補助療法として、ニボルマブの承認を推奨したことを発表した。　この肯定的な見解は、全無作為化患者およびPD-L1発現1%以上の患者の両方において、ニボルマブがプラセボと比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある無病生存期間（DFS）の延長を示した第III相CheckMate-274試験の結果に基づいたもの。　オプジーボの忍容性は全体的に良好で、安全性プロファイルはこれまでに報告されたオプジーボの固形がん患者における試験のものと一貫していた。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年2月25日、欧州医薬品庁（EMA）の医薬品委員会（CHMP）が、PD-L1発現1%以上の切除不能な進行、再発または転移のある食道扁平上皮がん（ESCC）成人患者の1次治療薬として、ニボルマブとフルオロピリミジン系およびプラチナ系薬剤を含む化学療法の併用療法の承認を推奨したことを発表した。　今回のCHMPの肯定的な見解は、第III相CheckMate-648試験の中間解析の結果に基づいている。同試験で、ニボルマブと化学療法の併用療法は化学療法と比較して、PD-L1発現1%以上の切除不能な進行、再発または転移のあるESCC患者において、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（OS）のベネフィットを示した（OS中央値：15.4ヵ月 vs.9.1ヵ月、ハザード比：0.54、99.5%信頼区間：0.37～0.80、p＜0.001）。

　ブリストルマイヤーズスクイブは、2022年3月4日、切除可能非小細胞肺がん（腫瘍径≧4cmまたはリンパ節転移陽性）成人患者に対する、プラチナダブレット化学療法＋ニボルマブ（3週間ごとに3サイクル）のネオアジュバント療法について、米国食品医薬品局（FDA）が承認したと発表した。承認条件にPD-L1の状態は問われていない。　今回の承認は、非小細胞肺がんに対する免疫治療薬ベースのネオアジュバントで初めての肯定的な結果を出した、第III相CheckMate-816試験に基づいたもの。　CheckMate-816試験の主要評価項目は、無イベント生存期間（EFS）と病理学的完全奏効（pCR）などである。中間解析におけるEFS中央値は、ニボルマブ＋化学療法群で31.6ヵ月、化学療法群は20.8ヵ月で、ニボルマブ＋化学療法群が統計学的に有意な改善を示した（ハザード比[HR] 0.63、95％信頼区間[CI]：0.45〜0.87、p＝0.0052) 。また、pCRはニボルマブ＋化学療法群の24％に対し、化学療法群は2.2％であった（p＜0.0001)。OSのHRは0.57（95％CI：0.38〜0.87）とニボルマブ＋化学療法群で良好だが、統計学的有意差は示していない。　同試験のEFSの解析結果は、2022年4月に開催されるAACR2022で発表される。