国際的な製薬大手企業による企業買収が再び活発化している。3月13日に米・ファイザー社ががんの抗体薬物複合体（ADC）技術を有するシージェン社を約430億ドル（約5兆7,000億円）で買収すると発表。さらに4月16日には米・メルク社もベンチャーで自己免疫疾患治療薬を手がけるプロメテウス社を約108億ドル（約1兆4,500億円）で買収すると発表した。両社が現在抱える事情はほぼ似通っている。まず、共に新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）パンデミックで特需を経験した。ファイザー社はご存じのように新型コロナワクチン（商品名：コミナティほか）、経口新型コロナ治療薬のニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック）の売上が伸長した。2022年の売上高は、前年比23％増収の1,003億3,000万ドル（約13兆4,400億円）と、前年に引き続き製薬企業で世界1位となっただけでなく、製薬企業史上初の1,000億ドルプレーヤーとなった。この売上高の6割弱はコロナワクチンと治療薬で占められている。一方の米・メルク社も2022年度売上高が前年比22％増収の592億8,300万ドル。前年からの増収分の44％は、新型コロナ治療薬のモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）の売上伸長が占める。この両者のコロナ関連特需が今後急速にしぼんでいくことは確実である。実際、ファイザー社はすでに2023年通期で、コロナ関連売上高が約60％減少するとの予想を発表している。またメルク社のモルヌピラビルはニルマトレルビル/リトナビルに比べ、効果が劣ることが各種の研究で明らかにされつつあるため、治療選択肢としてのプライオリティは、今後、一層低下していくことは避けられない。さらに両社に共通するのがコロナ関連以外の主力品の特許権失効である。ファイザー社の場合、コロナ関連を除いた売上筆頭製品が抗凝固薬のアピキサバン（商品名：エリキュース）の約65億ドル（約8,700億円）。その特許権は2025～26年にかけて失効すると言われており、もう目前に迫っている。経口薬の場合、アメリカなどではジェネリック医薬品登場から半年程度で先発品市場の約7割がジェネリック医薬品に置き換わるのが一般的だ。ファイザー社にとって事態は深刻である。前述のシージェン社は現在ADC技術を利用したがん治療薬で年間20億ドル程度の売上があるため、これをファイザー社の巨大販路で売上を伸長させ、ファイザー社側としてはアピキサバンの特許権の失効に伴う急速な売上減の穴埋めにしようという腹積もりなのだろう。一方、メルク社の売上高の筆頭は、ご存じの免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の209億ドル（約2兆8,000億円）。実に現在のメルク社の総売上高の約3分の1を占める。そのペムブロリズマブのアメリカでの特許権失効見込みは2028年である。私が今回やや驚いたのはこのメルク社の買収決断である。まず、特許権の失効まではまだ5年はある。かつ、注射剤のペムブロリズマブは抗体医薬品であり、いわゆるバイオ医薬品のジェネリックは「バイオシミラー」と称されるが、経口の低分子薬に比べ、開発難易度も高い。確かにペムブロリズマブの特許権失効後は同薬のバイオシミラーが登場すると思われるが、現状はアメリカですらバイオシミラーの普及が進まず、先発品市場の20％程度しか市場を奪えていない。にもかかわらず、日本円にして1兆円を超える金額を使い、まだ市場投入製品がないプロメテウス社を買収するのは何ともすごい決断と言わざるを得ない。ただ、よくよく考えれば、この決断は一つひとつが頷けてしまう。まず、アメリカでは近年、バイオシミラーの浸透をより容易にする規制変更の動きがある。オール・オア・ナッシング的に急激な政策決定が進みやすいアメリカの特性を考えれば、今後、バイオシミラーが急速に浸透する可能性はある。また、もしペムブロリズマブの特許権失効時にバイオシミラーの市場侵食が現状の20％程度だったとしても、もともとの売上高が巨大過ぎるため、日本円換算で4,000億円ほどの売上喪失となり、メルク社はかなり打撃をこうむることになるのは確かである。その意味で、この段階から手を打つというのも方策としてはあり得る。とりわけ近年の新薬開発の所要期間、開発費、開発難易度が年々増していることを考えればなおさらだ。そしてプロメテウス社が現在開発中の新薬候補は、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患（IBD）に対する抗体医薬品。この領域は近年、市場拡大中である。この新薬候補の開発段階は現在第II相試験。今後順調に開発が進めば、3～5年後の2026～28年に上市となるはず。そうすると、ペムブロリズマブの特許権失効への備えとしては時期的にも間に合うだろう。さらにIBDのような自己免疫性疾患の抗体医薬品は、ほかの自己免疫性疾患への適応拡大が容易なことは、アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）などの例を見れば明らか。つまりプロメテウス社は今後、全世界で数千億～1兆円規模の売上高を生み出す可能性を秘めているというわけだ。たしかに不確定要素はあるものの、現状からロジカルにさまざまな想定をすると1兆円の買収は十分割に合う可能性がある。すでに四半世紀近く製薬業界を眺めている自分も、一瞬、発表内容をぎょっとして受け止めたが、中身を考えるほど久々にうならされる買収発表だった。ただ、このニュースに接して、あえて残念と思うことがあるとするならば、それは日本の製薬企業の多くが、このような大胆かつ機動的な戦略が取れないことである。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2023年3月30日、第III相CheckMate 816試験の3年間の追跡調査の結果を発表した。同結果では、切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者の術前補助療法として、ニボルマブとプラチナを含む化学療法の併用療法の3回投与が持続的な臨床ベネフィットを示した。　中央値41.4ヵ月の追跡調査における3年間の無イベント生存期間（EFS）率は、ニボルマブと化学療法の併用療法群で57％、化学療法単独群では43％であった（ハザード比[HR]：0.68、95％信頼区間[CI]：0.49〜0.93）。また、無作為割付け日から遠隔転移または死亡までの期間（TTDM）において、ニボルマブと化学療法の併用療法群は引き続き良好な結果を示し（HR：0.55、95％CI：0.39～0.78）、3年間のTTDM率は、ニボルマブと化学療法の併用療法群で71％、化学療法単独群では50％であった。　全生存期間（OS）のデータは未完成であったものの、ニボルマブと化学療法の併用療法による術前補助療法は、化学療法単独と比較して、引き続き良好な改善傾向が認められた（HR：0.62、99.34％CI：0.36〜1.05）。3年生存率は、ニボルマブと化学療法の併用療法による術前補助療法で78％、化学療法単独で64％であった。OSの解析は、引き続き実施される。　探索的解析には、外科的アプローチによるEFS、切除範囲または完全性によるEFS、およびベースライン時の腫瘍サンプルのRNAシーケンスに基づく4遺伝子（CD8A、CD274、STAT-1、LAG-3）の炎症シグネチャースコアによるEFSおよび病理学的完全奏効（pCR）が含まれた。ニボルマブと化学療法の併用療法群は、化学療法群と比較して、外科的アプローチや切除範囲にかかわらず、引き続き3年時EFSの改善を示している。ニボルマブと化学療法の併用療法群において、pCRが認められた患者は、認められなかった患者と比較して、ベースライン時の4遺伝子の炎症シグネチャースコアが高かった。また、ベースライン時の炎症スコアが高い患者は、低い患者と比べ、EFSが改善する傾向が見られた。　3年間の追跡調査における、ニボルマブと化学療法の併用療法の新たな安全性シグナルは認められていない。Grade3〜4の治療および手術関連有害事象の発現率は、ニボルマブと化学療法の併用療法群で、それぞれ36％および11％、化学療法群でそれぞれ38％および15％であった。

　2023年3月に「患者さんのための胃がん治療ガイドライン 2023年版」が発刊された。2004年版以来、19年ぶりの改訂となる。そこで、金原出版は2023年3月31日に、本ガイドラインの作成委員長を務めた寺島 雅典氏（静岡県立静岡がんセンター胃外科/副院長）を講師に迎え「胃がんの標準治療の今－開発の歴史と今後確立が予想されるエビデンス」をテーマにセミナーを開催した。患者さんに正しい情報へアクセスしてもらいたい　胃がんについては、2004年版を最後に患者さん向けのガイドラインが作成されていなかった。しかし、寺島氏は「患者さんがインターネットなどで目にする情報には不適切なものが多く、正しい情報にたどりつけない方も多い」と言う。そこで、「正しい情報を提供するには、患者さん向けのガイドラインが必要だと感じ、胃癌治療ガイドライン 第6版1）の内容を基に作成することにした」と述べた。　「患者さんのための胃がん治療ガイドライン 2023年版」は、第1章では「胃はどこにあるのか」といった基本的なことから、「胃がんはどのようながんか」「胃がんはどのように進展するか」といった内容まで、胃がんのことが総合的にわかるように作成されている。寺島氏は「この部分が患者さんへの説明に非常に役立つと考えている」と話した。第2章では、医師向けの「胃癌治療ガイドライン 第6版」の内容を患者さんがわかるように平易な言葉で説明されている。第3章では、患者さんが疑問に感じることについて、多くのQ＆Aが用意されている。　本ガイドラインは患者団体からの意見も取り入れて作成されており、用語の解説を豊富に取り入れるなど、患者さんにとって理解しやすいように作成されているのも特徴である。胃がんの最新のエビデンスを反映　胃がんの外科的治療は目覚ましい進歩を遂げている。以前は、開腹手術が一般的で、進行がんの一部では拡大手術が推奨されていた。しかし、JCOG（日本臨床腫瘍研究グループ）胃がんグループの進行胃がんに対する臨床試験2-5）において、進行胃がんに対する外科手術の意義が見直され、侵襲を減らすことの重要性が注目されるようになった。そしてStageIの胃がんでは、腹腔鏡下胃切除が開腹胃切除と比べて、無再発生存期間に関して非劣性であるというエビデンス（JCOG0912）6）などを基に、腹腔鏡下胃切除が標準治療の1つとして推奨されるようになった1）。さらに、2023年3月にはStageII/IIIの胃がん患者を対象とした幽門側胃切除術に関する臨床試験（JLSSG0901）において、腹腔鏡下胃切除は開腹胃切除と比べて無再発生存期間が非劣性であったという結果が報告された7）。「患者さんのための胃がん治療ガイドライン 2023年版」では、この2023年3月発表のエビデンスも盛り込まれ、腹腔鏡下胃切除術の解説が掲載されている。また、さらに進歩したロボット支援手術も推奨される時代になっており、これについても本ガイドラインで解説されている。　薬物治療についても進歩が著しく、抗PD-L1抗体薬の使用が推奨され、今後も新しい分子標的治療薬が登場する予定である。そこで本ガイドラインでは、2021年発刊の「胃癌治療ガイドライン 第6版」の情報だけでなく、WEB速報版8）の内容も取り入れられている。具体的には「図30 推奨されるがん薬物療法」において、「HER2陰性の治癒切除不能な進行・再発胃がん/胃食道接合部がんにおけるニボルマブと化学療法を含む治療」が、1次化学療法の選択肢に追加されている。　そのような背景を踏まえて、「Q3 HER2、CPS、MSIって何ですか？」など、用語の解説も多く掲載されている。寺島氏は「患者さんが治療を理解・納得したうえで、医療者と治療方法を決めていく、Shared Decision Making（SDM）が極めて重要である」と述べ、本ガイドラインを活用してほしいと語った。ガイドライン普及のために　本ガイドラインの患者さんへの普及のために医療者に期待することを聞くと、寺島氏は、「看護師をはじめとするコメディカルの方も手に取って、理解を深めてほしい。そうすることで患者さんの説明もよくわかるようになるため、日々の業務に活用できると考えている。そして、コメディカルの方からも患者さんへこのガイドラインを紹介していただけるとありがたい」と述べた。　なお、金原出版では国立がん研究センター中央病院に、本邦初の医学書の自動販売機を設置し、がん患者さん向けのガイドラインを販売する取り組みを行っている。書籍紹介『患者さんのための胃がん治療ガイドライン 2023年版』■参考文献1）日本胃癌学会編集. 胃癌治療ガイドライン 医師用 2021年7月改訂 第6版. 金原出版;2021.2）Sasako M, et al. N Engl J Med. 2008;359:453-462.3）Sasako M, et al. Lancet Oncol. 2006;7:644-651.4）Sano T, et al. Ann Surg. 2017;265:277-283.5）Kurokawa Y, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3:460-468.6）Katai H, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:142-151.7）Etoh T, et al. JAMA Surg. 2023 Mar 15. [Epub ahead of print]8）日本胃癌学会. 胃癌治療ガイドライン 医師用 第6版 学会WEB速報

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による免疫関連肺臓炎（irP）に対するプレドニゾロン6週間漸減療法の効果が示された。第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）における、浜松医科大学の柄山 正人氏の発表。　irPはICIの重篤な有害事象（AE）であり、がん治療の経過にも大きく影響する。irPの標準治療は全身性ステロイドの投与だが、前向き試験は行われておらず、投与量・期間は明らかになっていない。そのような中、柄山氏らは、irPに対するプレドニゾロン6週間漸減療法の有効性と安全性を評価する前向き多施設単群第II相試験を行った。対象：ICI投与後にGrade2以上のirPを発症したがん患者（n=56）介入：プレドニゾロン 1mg/kg/日を投与、6週間で漸減評価項目：［主要評価項目］6週時の肺臓炎制御率［副次評価項目］12週時の肺臓炎制御率、肺臓炎再発率、安全性　主な結果は以下のとおり。・56例中51例が試験治療を完遂した。・対象の年齢は72歳、男性が85.3%、irPの重症度はGrade2が62.5％、Grade3が33.9％、Grade4が3.6％であった。・がん種は、肺がん67.9％、腎がん10.7％などであった。・6週時のirP制御率は91.1％（80.7〜96.2）であり、事前に設定した閾値（下限70％、上限85%）を上回った。・12週時のirP制御率は57.1％であった。・AE発現率は全Gradeで66％、Grade3/4では18％であった。　柄山氏は、irPに対するプレドニゾロン6週間漸減療法は有効かつ安全な治療選択肢であるとの結論を述べた。

　原発性の進行または再発子宮体がんの治療において、標準化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬dostarlimabの併用は、標準化学療法単独と比較して、2年後の無増悪生存率が有意に高く、安全性プロファイルは個々の薬剤の既知のものと全般的に一致することが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMansoor R. Mirza氏らが実施した「RUBY試験」で示された。研究結果は、NEJM誌オンライン版2023年3月27日号で報告された。19ヵ国113施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　RUBY試験は、19ヵ国113施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年7月18日～2021年2月23日に患者のスクリーニングが行われた（GSKの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、原発性のStageIII/IVまたは初回再発の子宮体がんの患者が、カルボプラチン＋パクリタキセルによる標準化学療法に加え、dostarlimab（500mg）またはプラセボを3週ごとに6サイクル静脈内投与した後、dostarlimab（1,000mg）またはプラセボを単独で6週ごとに最長3年間投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、担当医判定（RECIST ver1.1に基づく）による無増悪生存と、全生存であった。全生存率も、dMMR-MSI-H集団、全患者集団の双方で良好　494例が登録され、dostarlimab群に245例（年齢中央値64歳［四分位範囲[IQR]：41～81］）、プラセボ群に249例（65歳［28～85］）が割り付けられた。118例（23.9％）がミスマッチ修復機能欠損型（dMMR）の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）の腫瘍であり、dostarlimab群に53例（61歳［45～81］）、プラセボ群に65例（66歳［39～85］）が含まれた。　dMMR-MSI-H集団では、24ヵ月の時点における推定無増悪生存率は、dostarlimab群が61.4％（95％信頼区間[CI]：46.3～73.4）と、プラセボ群の15.7％（7.2～27.0）に比べ有意に優れた（ハザード比[HR]：0.28、95％CI：0.16～0.50、p＜0.001）。　全患者集団における24ヵ月時の推定無増悪生存率は、dostarlimab群が36.1％（95％CI：29.3～42.9）であり、プラセボ群の18.1％（13.0～23.9）よりも有意に良好だった（HR：0.64、95％CI：0.51～0.80、p＜0.001）。　また、dMMR-MSI-H集団の24ヵ月時の全生存率は、dostarlimab群が83.3％（95％CI：66.8～92.0）、プラセボ群は58.7％（43.4～71.2）であり、dostarlimab群で優れた（HR：0.30、95％CI：0.13～0.70）。　全患者集団の24ヵ月時の全生存率は、dostarlimab群が71.3％（95％CI：64.5～77.1）、プラセボ群は56.0％（48.9～62.5）と、dostarlimab群で高かった（HR：0.64、95％CI：0.46～0.87、p＝0.0021）が、中止基準の有意水準（p＝0.00177）は満たさなかった。　試験期間中に発現または悪化した有害事象のうち最も頻度が高かったのは、悪心（dostarlimab群53.9％、プラセボ群45.9％）、脱毛（53.5％、50.0％）、倦怠感（51.9％、54.5％）であった。Grade3以上の有害事象（70.5％、59.8％）、重篤な有害事象（37.8％、27.6％）の頻度は、プラセボ群よりもdostarlimab群で約10ポイント高かった。　著者は、「MMRとMSIの状態の検査は、子宮体がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の使用の可能性について、予後因子と効果予測因子の双方で考慮されるため重要であり、本研究では、dMMR-MSI-H集団においてdostarlimab群で良好な無増悪生存率が得られた」と指摘している。

　進行または再発子宮体がん患者において、標準化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブの併用療法は、標準化学療法単独と比較して無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、有害事象の発現状況は両群とも予想どおりであったことが、米国・カリフォルニア大学のRamez N. Eskander氏らが実施した「NRG-GY018試験」で示された。研究結果は、NEJM誌オンライン版2023年3月27日号に掲載された。dMMRとpMMRで層別化した無作為化プラセボ対照試験　NRG-GY018試験は、4ヵ国（米国、カナダ、日本、韓国）の395施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年7月～2022年12月に患者の登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］などの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、測定可能なStageIII/IVA、または測定可能病変の有無を問わずStageIVBあるいは再発病変を有し、新規に診断された子宮体がん患者が、標準化学療法であるパクリタキセル＋カルボプラチンに加え、ペムブロリズマブまたはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。なお、前回化学療法からの期間が12ヵ月以上の場合は組み入れ可能とした。　ペムブロリズマブとプラセボは、化学療法と併用で3週ごとに6サイクルを静脈内投与したのち、維持療法として単剤で6週ごとに最大14サイクルが投与された。被験者は、ミスマッチ修復機能欠損（dMMR）とミスマッチ修復機能正常（pMMR）の2つのコホートに層別化された。　主要評価項目は、2つのMMRコホートにおけるPFSとされた。中間解析は、dMMRコホートで少なくとも84件の死亡または進行のイベントが発生、およびpMMRコホートで少なくとも196件のイベントが発生した後に行うことが計画された。dMMRコホートでの無増悪生存率：74％ vs.38％　816例が登録され、このうち225例がdMMRコホート、591例がpMMRコホートであり、有効性の解析には、それぞれ225例（ペムブロリズマブ群112例、プラセボ群113例）、588例（293例、295例）が含まれた。年齢中央値はdMMRコホートが66歳、pMMRコホートは65.5歳であり、前治療として化学療法を受けた患者がそれぞれ5.8％、25.3％、放射線治療が42.7％、39.6％、手術が90.2％、86.1％であった。　dMMRコホートでは、追跡期間中央値12ヵ月時点でのPFS中央値は、ペムブロリズマブ群が未到達（95％信頼区間[CI]：30.6～未到達）、プラセボ群は7.6ヵ月（6.4～9.9）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった。Kaplan-Meier法により推定した無増悪生存率は、それぞれ74％、38％であり、病勢進行または死亡のリスクは、ペムブロリズマブ群がプラセボ群より70％低かった（ハザード比[HR]：0.30、95％CI：0.19～0.48、p＜0.001）。　同様に、pMMRコホートの追跡期間中央値7.9ヵ月時点のPFS中央値は、ペムブロリズマブ群が13.1ヵ月（95％CI：10.5～18.8）、プラセボ群は8.7ヵ月（8.4～10.7）と、有意な差が認められた（HR：0.54、95％CI：0.41～0.71、p＜0.001）。　有害事象の発現状況は、ペムブロリズマブ群、プラセボ群とも予想どおりであった。dMMRコホートでは、ペムブロリズマブ群98.2％、プラセボ群99.1％で有害事象が発現し、pMMRコホートではそれぞれ93.5％、93.4％で認められた。Grade3以上の有害事象は、dMMRコホートではペムブロリズマブ群63.3％、プラセボ群47.2％、pMMRコホートではそれぞれ55.1％、45.3％で発現した。　注目すべき有害事象（インフュージョンリアクション、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、大腸炎、肺臓炎など）は、dMMRコホートではペムブロリズマブ群38.5％、プラセボ群26.4％、pMMRコホートではそれぞれ33.3％、19.7％で発現し、Grade3以上はdMMRコホートではペムブロリズマブ群8.3％、プラセボ群5.7％、pMMRコホートではそれぞれ3.6％、2.6％でみられた。　著者は、「これらのデータは、進行・再発子宮体がん患者の1次治療への免疫療法の導入が、MMRの状態や組織学的所見にかかわらず、腫瘍学的アウトカムの改善につながることを示唆するものである」としている。

　転移のある大腸がん患者に対する血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) -1、2、3を標的とするfruquintinibの有効性を示したFRESCO-2試験。本試験における日本人サブグループの解析結果を、2023年3月16～18日に開催された第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）のPresidential Session 4（消化器）で、国立がん研究センター東病院の小谷 大輔氏が発表した。　FRESCO-2試験は米国、欧州、オーストラリア、日本で実施された国際共同第III相試験であり、fruquintinib＋最善の支持療法（BSC）またはプラセボ＋BSCに2：1で無作為に割り付けられた。fruquintinib（F群）またはプラセボ（P群）を1日1回投与（5mgを28日周期で3週間投与し、1週間休薬）した。主要な患者選択基準には、標準化学療法が不応または不耐であること、抗VEGF 療法歴を有すること、RAS野生型の場合は抗EGFR療法歴を有すること、適応がある場合は免疫チェックポイント阻害薬またはBRAF阻害薬治療歴を有すること、またトリフルリジン/チピラシルとレゴラフェニブの両方もしくはいずれかの治療歴を有することが含まれた。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性であった。全体集団におけるOS中央値はF群7.4ヵ月 vs.P群4.8ヵ月、ハザード比（HR）：0.66 （95％信頼区間[CI]：0.55～0.80、p＜0.001）、PFS中央値は3.7ヵ月 vs.1.8ヵ月、HR：0.32（95％CI：0.27～0.39、p＜0.001）だった。　主な結果は以下のとおり。・691例が登録され、うち日本人は56例（8％、F群40例・P群16例／男性27例・女性39例）だった。追跡期間中央値はF群が9.2ヵ月、P群が8.6ヵ月だった。・日本人サブグループは、OS中央値（F群6.9ヵ月 vs.P群5.6ヵ月、HR＝0.42、［95％CI：0.19～0.92］、p＝0.055）およびPFS中央値（3.6ヵ月 vs.1.8ヵ月、HR＝0.27［95％CI：0.13～0.56］、p＝0.004）についてF群がP群と比較して良好な結果であった。DCRは62.5％ vs.25.0％、ORRは2.5％ vs.0％だった。・Grade3以上の有害事象はF群71.8％ vs.P群29.4％で発生した。F群で5％以上発生した主な有害事象は高血圧（23.1％ vs.0％）、手足症候群（17.9％ vs.0％）、蛋白尿（7.7％ vs.0％）で、いずれも非日本人と比較して発症率が高い傾向であった。　小谷氏は「fruquintinibは、日本人サブグループにおいて、OSおよびPFSが臨床的に意味のある改善を示し、安全性プロファイルはFRESCO-2の結果および確立された単剤治療のプロファイルと一致していた。有害事象も休薬・減量などでコントロール可能であった」とした。また、会場での質疑応答において、日本人で高血圧などの毒性が多く出た理由を問われ、「過去のレゴラフェニブのCORRECT試験サブグループにおいても日本人は非日本人よりと比較してこれらの有害事象発現頻度が高い傾向であったこと、また本試験においてレゴラフェニブ投与歴を持つ患者の割合が日本人集団では非日本人集団より高かったことが、有害事象発現頻度の違いにつながった可能性がある」と回答した。

これからの大腸がん診療、遺伝子検査の実施に必須！最新の大腸がん診療における遺伝子関連検査（RAS変異・BRAF変異検査、HER2検査、ミスマッチ修復機能欠損の判定、包括的ゲノムプロファイリング検査、リキッドバイオプシーなど）について、適切な実施と治療への反映を解説。さらに、現在開発中の血管新生因子、DNAメチル化と多遺伝子アッセイ、腫瘍微小環境についても詳細に掲載し、これからの大腸がん診療に欠かせないガイダンスとなっています。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    大腸がん診療における遺伝子関連検査等のガイダンス 第5版 2023年3月定価2,420円（税込）判型B5判頁数116頁（図数：11枚）発行2023年3月編集日本臨床腫瘍学会

　本邦初となる『Onco-cardiologyガイドライン』が第87回日本循環器学会学術集会の開催に合わせて3月10日に発刊された。これまで欧州ではESC（European Society of Cardiology、欧州心臓病学会）などがガイドラインを作成・改訂しており、国内でもガイドライン発刊が切望されていたことから、日本臨床腫瘍学会と日本腫瘍循環器学会が協働しMindsに準拠したものを作成した。今回、学術集会の会長企画シンポジウム6「OncoCardiology：診断と治療Up-to-Date」において、Onco-cardiologyガイドラインのポイントについて発表された。Onco-cardiologyガイドラインは重要臨床課題10項目を選定　Onco-cardiologyガイドラインの目的は、（1）がん診療において心機能を正確に評価し、心血管疾患を適切に管理すること、（2）がん治療を中断することなく可能な限り継続することで、本ガイドラインの利用によってがん患者の全生存率とQOL改善が期待される。　Onco-cardiologyガイドラインは重要臨床課題を以下のように10項目を選定し、がん患者が薬物治療を行う過程からその後のがん治療関連心血管毒性（静脈血栓塞栓症、肺高血圧症、心不全）発現時の対応方法に関するquestionが盛り込まれている（p.9 総説1-9参照）。＜重要臨床課題＞1）がん薬物療法中の心機能のモニター2）心血管イベントを発症した患者に対する薬物療法の選択3）トラスツズマブのマネジメント4）血管新生阻害薬のマネジメント5）プロテアソーム阻害薬のマネジメント6）免疫チェックポイント阻害薬のマネジメント7）がん薬物療法における静脈血栓塞栓症のマネジメント8）がん薬物療法における肺高血圧症のマネジメント9）心毒性を有するがん薬物療法のマネジメント10）がん薬物療法における心血管イベントの予防　上記の2）を担当した矢野 真吾氏（東京慈恵会医科大学腫瘍・血液内科 診療部長/教授）は、「がん薬物療法中の心血管イベントを理由にがん薬物療法を中止することは再発率の増加や全生存期間の短縮につながることから、『Background question（BQ）2：がん薬物療法中に心血管イベントを発症した患者に対して、がん薬物療法を継続することは推奨されるか？』を設定した」とコメント。また、「欧米のガイドラインと比較して、Onco-cardiologyガイドラインはエビデンスのあるquestionはシステマティックレビューを行いCQとしたが、エビデンスのないquestionはBQまたはfuture research question（FRQ）にした点に注目してほしい」と述べ、「がん薬物療法が有効でかつ治療継続が可能と判断できる場合は、モニタリングと対症療法を行いながらがん治療の継続を検討する。治療継続が困難な場合は代替療法について検討することをこのBQのステートメントにした」と説明した。Onco-cardiologyガイドラインにICIと心筋炎の関係性　Onco-cardiologyガイドラインで、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と心筋炎の関係性について解説した庄司 正昭氏（国立がん研究センター中央病院総合内科・循環器内科）は、「ICIによる心筋炎は直接的なものと間接的なものがあるが、いずれもスクリーニングにはトロポニンや心電図などが重要」と話し、「トロポニンはICI心筋炎患者の94％で上昇を認めたが、トロポニンが上昇しても臨床的な心筋障害を認めないケースも報告されている。また、心電図異常はICI心筋炎患者の89％で認められた1）」と述べた（FRQ6-1：ICI投与中の心筋障害診断のスクリーニングは有用か？）。　さらに、心筋障害発生時のステロイドの使用（BQ6-2：ICIによる心筋障害発生時、その治療としてステロイド療法は有用か？）について、「使用すべき種類・投与経路・用量は定まっていないが有用な可能性があるため、ステロイドを選択しない手はない」とコメントし、座長ならびに演者を務めた阿部 純一氏（MDアンダーソンがんセンター 教授）からの“ICIで発症リスクの高い虚血性心疾患との鑑別”に関する問い対して、同氏は「虚血性心疾患では胸痛などの症状が見られることから、それらの患者の訴えにしっかり耳を傾けることがスクリーニング検査とともに重要」と回答した。Onco-cardiologyガイドラインにがん患者の高血圧治療　高血圧の視点からOnco-cardiologyについて解説した赤澤 宏氏（東京大学医学部付属病院 循環器内科）によると、がん患者における高血圧の管理や治療に関するエビデンスがほとんどない状況だという。実際に、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）では『第7章：他疾患を合併する高血圧』にも項目立てられておらず、『第13章：二次性高血圧－薬剤誘発性高血圧 4）その他』の1つとして、がん分子標的薬、主として血管新生阻害薬（抗VEGF抗体医薬あるいは複数のキナーゼに対する阻害薬など）により高血圧が誘発される。発症率については薬剤、腫瘍の種類などにより異なるが、これらの薬剤使用時には血圧変化に注意する。通常の降圧薬を用いた治療を行うと、ESCのポジションペーパー同様の記載がなされている。このような現状を踏まえ、「JSH2025年改訂版には腫瘍循環器としてのCQを提案していきたい」と意気込んだ。なお、Onco-cardiologyガイドラインでは、『BQ4：血管新生阻害薬投与中の患者に対し、血圧管理が必要か？』が設定されており、血管新生阻害薬投与中の患者においても、非がん患者と同等の血圧コントロールをすることが望ましく、「がん患者における高血圧治療のエビデンスは乏しく、降圧治療の適応や強度は、がんの治療内容や予後、パフォーマンスステイタス、年齢や併存疾患、臓器障害、脳心血管リスクなどのさまざまな背景を考慮して、個別に対応する必要がある」と強く訴えた。

　日本化薬は、2023年3月27日、厚生労働省よりペメトレキセド点滴静注液100mg「NK」・同500mg「NK」・同800mg「NK」、ペメトレキセド点滴静注用100mg「NK」・同500mg「NK」・同800mg「NK」について、「扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法」に対する効能・効果、ならびに用法・用量に係る医薬品製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表した。　用法・用量は下記のとおり。「ニボルマブ（遺伝子組換え）及び白金系抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m2を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、3コースまで投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。」

　オランダ・フローニンゲン大学のLaura A. Bolte氏らは、食事習慣と免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療反応の関連を調べるコホート研究「PRIMM研究」を行い、地中海食（全粒穀物、魚、ナッツ、豆、果物、野菜が豊富）とICI治療反応に正の関連があることを明らかにした。著者は、今回のコホート登録者がオランダと英国の進行悪性黒色腫患者91例であったことを踏まえて、「今回の結果の再現性を確認し、ICIによる治療における食事の役割を解明するためには、さまざまな国や地域での大規模な前向き研究が必要である」としつつ、「習慣的な食事がICIへの反応を改善する役割を果たす可能性があることが示唆された」と述べている。JAMA Oncology誌オンライン版2023年2月16日号掲載の報告。　ICIは、進行悪性黒色腫の生存率を改善し、治療レジメンにもよるが40～60％の患者で持続的な奏効が観察される。しかし依然として、治療への反応には大きなばらつきがあり、また患者はさまざまな重症度の免疫関連有害事象を経験している。研究グループは、「栄養は免疫系および腸内微生物叢と関連している。ICIの有効性および忍容性を改善する可能性のあるターゲットとして魅力的ではあるが、これまで十分な調査はされていない」として、今回の検討を行った。　PRIMM研究はオランダと英国のがんセンターで行われた。ICI未治療の進行悪性黒色腫患者91例を対象に、2018～21年にICIが投与された。対象患者は、抗PD-1抗体薬、抗CTLA-4抗体薬の単独または併用療法を受け、また、治療開始前に食物摂取頻度調査により食事量の評価を受けていた。評価項目は、奏効率（ORR）、12ヵ月時点の無増悪生存率（PFS-12）、Grade2以上の免疫関連有害事象（irAE）であった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者91例は、44例がオランダ人（平均年齢±標準偏差[SD]：59.43±12.74歳、女性22例［50％］）、47例が英国人（平均年齢±SD：66.21±16.63歳、女性15例［32％］）であった。・食事および臨床データは、2018～21年に全91例の患者から前向きに収集された。・ORR、PFS-12、irAEとの関連が最も大きかったのは、地中海食であった（それぞれexplained devianceは51％、54％、24％）。・一般化加法ロジスティックモデルによる評価で、地中海食とORR、PFS-12に正の関連が認められた。・ORRについて、確率（probability）は0.77（p＝0.02）、偽陽性率（false discovery rate：FDR）は0.032、有効自由度（effective degrees of freedom）は0.83であった。PFS-12については、それぞれ0.74（p＝0.01）、0.021、1.54であった。・各コホートの食事パターンを特徴付けるために行った解析で、果物摂取の多い特徴があったオランダ人コホートで、ORRおよびPFS-12と有意な放射線状の関連が認められた。英国人コホートでは有意な関連はみられなかった。

4年ぶりの改訂！ がん免疫療法の最新エビデンスを網羅的に解説！適応拡大が急速に進むがん免疫療法の臓器横断的ガイドラインとして4年ぶりの大改訂となる第3版では、新たに登場した免疫チェックポイント阻害薬に加え、BiTE抗体やCAR-T細胞療法に関するエビデンスを収載しています。また、近年急速に蓄積している臨床研究成果のシステマティックレビューに基づいた記載が大幅に追加されました。免疫関連有害事象についても最新かつ適切な情報を提供しています。さらに、5つの臓器横断的Background Question（BQ）を新設し、より充実した内容となりました。治療医のみならず、がん免疫療法に携わるすべての医療者に役立てていただきたい1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    がん免疫療法ガイドライン 第3版定価3,300円（税込）判型B5判頁数264頁（図数：29枚、カラー図数：5枚）発行2023年3月編集日本臨床腫瘍学会

　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2023年3月27日、ニボルマブについて、化学療法との併用療法で非小細胞肺癌における術前補助療法に対する効能又は効果の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認の取得を発表した。　今回の承認は、切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者の術前補助療法として、ニボルマブと化学療法の併用療法を化学療法単独と比較評価した多施設国際共同無作為化非盲検第III相試験であるCheckMate 816試験の結果に基づいている。　同試験では、ニボルマブと化学療法の併用療法の3回投与は、化学療法単独と比較して、本試験の主要評価項目である盲検下独立中央評価委員会（BICR）の評価による無イベント生存期間（EFS）および盲検下独立病理委員会（BIPR）の評価による病理学的完全奏効（pCR）で統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。本試験におけるニボルマブと化学療法の併用療法の安全性プロファイルは、NSCLC患者を対象とした試験でこれまでに報告されているものと一貫していた。

　がんに対する免疫を介在した治療方法（がん免疫療法）は、新しい薬剤の開発および臨床試験の蓄積により近年急速に発展している。CTLA-4やPD-1/PD-L1といった免疫チェックポイントを標的とした免疫チェックポイント阻害薬（ICI）ががん種横断的に承認されているほか、エフェクターT細胞療法や、複数のICIを組み合わせて使う併用療法、ICIと従来の抗がん剤、分子標的薬、血管新生阻害薬、放射線治療等とを組み合わせた治療法も続々と登場している。　これら免疫チェックポイント阻害薬などのがん免疫療法の基本と指針をまとめた『がん免疫療法ガイドライン』（日本臨床腫瘍学会編）が2023年3月に刊行された。2016年12月の初版、2019年3月の第2版に続く第3版となる。2023年3月16～18日に行われた第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）上では、二宮 貴一朗氏（岡山大学病院 ゲノム医療総合推進センター）が「第3版改訂のポイント/がん種横断的評価とステートメント」と題した講演で改訂ポイントを解説した。　「ガイドライン委員会で2021年4月から改訂の議論をはじめ、30名を超える専門医のご協力により2年かけて刊行に至った。本版の特徴としては、新たな治療レジメンを踏まえ、有害事象及びその対処法の改訂を行ったこと、がん種別システマティックレビューを行い、がん種・臓器横断的な臨床疑問を設定し、ステートメントを提示したことだ。第2版にあったがん種別のエビデンスに対する推奨の提示は止め、『エビデンスの強さ』のみを提示することにした。これはがん種ごとに推奨される治療法やレジメンが多岐にわたり、かつ頻繁に改訂されており、臓器別ガイドラインと異なる推奨になることは臨床上望ましくないと判断したためだ」（二宮氏）。　個別項目における主な改訂点は以下のとおり。I がん免疫療法の分類と作用機序・免疫チェックポイント阻害薬→新規薬剤である抗LAG-3抗体薬の解説をガイドラインに追加。・エフェクターT細胞療法→造血器腫瘍分野で新たに承認されたCAR-T細胞療法に関する解説を改訂。・複合免疫療法→項目を追加。免疫療法と従来の抗がん薬との組み合わせによる効果などを記載。II 免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理　医師以外の医療者も読者対象に想定し、新たなエビデンスに基づいた解説に更新。最近注目されており、より重症化する傾向のあるサイトカイン放出症候群の項目をガイドラインに追加。III がん免疫療法のがん種別エビデンス　「がんワクチン」など否定的な見解が多い療法についてもシステマティックレビューによるエビデンスの確実性に基づいて解説。各療法の歴史などもあわせて解説。IV がん免疫療法における背景疑問（Background Question：BQ）　BQごとに、がん種によって異なる治療ラインやレジメンをガイドラインで解説。具体的なBQは下記のとおり。BQ1：進行期悪性腫瘍に対して、免疫チェックポイント阻害薬単剤療法は有効か？BQ2：進行期悪性腫瘍に対して、免疫チェックポイント阻害薬併用療法は有効か？BQ3：進行期悪性腫瘍に対して、免疫チェックポイント阻害薬と他剤を併用した複合免疫療法は有効か？BQ4：悪性腫瘍の根治術後の治療において、免疫チェックポイント阻害薬は有効か？BQ5：免疫チェックポイント阻害薬の効果予測バイオマーカーとして、PD-L1検査は有用か？　二宮氏は「他のガイドラインとは異なり、がん種横断的なアプローチを深く知ることのできる1冊となっている。治療や薬剤の増加に伴って多様化してきた有害事象にも紙幅を多く割いた。この分野は現在進行中の臨床試験も数多く、読者と共に情報をアップデートしていきたい」とした。『がん免疫療法ガイドライン』第3版（金原出版）編集：日本臨床腫瘍学会定価：3,300円発行日：2023年3月20日B5判・264頁・図数：29枚・カラー図数：5枚

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療前の抗菌薬曝露は、腸内細菌叢の変化を通じて転帰に悪影響を及ぼす可能性があるが、大規模な評価は不足している。ICI開始前の抗菌薬が全生存期間（OS）に与える影響を評価したカナダ・プリンセスマーガレットがんセンターのLawson Eng氏らによるレトロスペクティブ・コホート研究の結果が、 Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2023年2月24日号に掲載された。　著者らは、カナダのオンタリオ州で2012年6月～2018年10月にICIによる治療を開始した65歳以上のがん患者を、全身療法投与データを用いて特定した。このコホートをICI治療の1年前と60日前の両方における抗菌薬の処方請求データを得るためにほかの医療データベースとリンクし、多変量Coxモデルにより曝露とOSの関連性を評価した。患者のがん種は肺がんが最多（53%）、メラノーマ（34%）、腎臓がん、膀胱がんがそれに続いた。ICIはニボルマブとペムブロリズマブが一般的だった。　主な結果は以下のとおり。・ICIを投与されたがん患者2,737例のうち、ICI治療の1年前に59％、60日前に19％が抗菌薬を投与されていた。・OSの中央値は306日であった。ICI投与前1年以内のあらゆる抗菌薬への曝露はOSの悪化と関連していた（調整ハザード比[aHR]：1.12、95％信頼区間[CI]：1.12～1.23、p＝0.03）。・抗菌薬のクラス解析では、ICI投与前1年以内（aHR：1.26、95％CI：1.13～1.40、p＜0.001）または60日以内のフルオロキノロン系抗菌薬への曝露（aHR：1.20、95％CI：0.99～1.45、p＝0.06）はOSの悪化と関連しており、1年間の総被曝週数（aHR：1.07/週、95％CI：1.03～1.11、p＜0.001）および60日（aHR：1.12/週、95％CI：1.03～1.23、p＝0.01）に基づいて用量効果がみられた。　著者らは「ICI治療前の抗菌薬、とくにフルオロキノロン系抗菌薬への曝露が高齢のがん患者のOS悪化と関連していた。ICI治療前の抗菌薬への曝露の制限、もしくは腸内細菌叢を変化させ免疫原性を高めることを目的とした介入が、ICIを受ける患者の転帰を改善するのに役立つ可能性がある」としている。

　切除可能なIII/IV期の悪性黒色腫患者の治療では、ペムブロリズマブの投与を術前と術後の双方で受けた患者は、術後補助療法のみを受けた患者と比較して、無イベント生存期間が有意に長く、新たな毒性作用は検出されなかった。米国・テキサス大学MD AndersonがんセンターのSapna P. Patel氏らが実施した第II相無作為化試験「S1801試験」で示された。NEJM誌2023年3月2日号掲載の報告。米国の第II相無作為化臨床試験　S1801試験は、米国の90施設で実施され、2019年2月～2022年5月の期間に患者の登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］とMerck Sharp and Dohmeの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、臨床的に検出可能で測定可能なIIIB～IVC期の悪性黒色腫を有し、外科的切除が適用と考えられる患者であった。　被験者は、術前補助療法としてペムブロリズマブを3回投与したのち手術を行い、術後補助療法としてペムブロリズマブを15回投与する群（術前・術後補助療法群）、または手術を行い、術後にペムブロリズマブ（3週ごとに200mgを静脈内投与、合計18回）を約1年間、あるいは疾患の再発か、許容できない毒性が発現するまで投与する群（術後補助療法単独群）に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無イベント生存であった。イベントは、手術が不可能な増悪または毒性の発現、すべての肉眼的病変の切除が不可能な場合、術後84日以内に術後補助療法の開始が不可能な増悪・手術合併症・治療による毒性作用、悪性黒色腫の術後の再発、全死因死亡と定義された。2年無イベント生存率：72％ vs.49％　313例が登録され、術前・術後補助療法群に154例（年齢中央値64歳［範囲：19～90］、女性40％）、術後補助療法単独群に159例（62歳［22～88］、30％）が割り付けられた。追跡期間中央値は両群とも14.7ヵ月であった。　合計105件のイベントが発生し、このうち術前・術後補助療法群が38件、術後補助療法単独群は67件であった。無イベント生存期間は、術前・術後補助療法群が術後補助療法単独群よりも長かった（log-rank検定のp＝0.004）。　ランドマーク解析では、2年時の無イベント生存率は、術前・術後補助療法群が72％（95％信頼区間[CI]：64～80）、術後補助療法単独群は49％（41～59）であった。　ベースラインの患者特性に基づくサブグループのすべてで、術前・術後補助療法群の有益性が認められたが、いくつかサブグループは症例数が少ないため確定的ではなかった。　術前・術後補助療法群のうち、142例が術前補助療法終了後に画像による奏効の評価を受け、9例（6％）で完全奏効が、58例（41％）で部分奏効が得られた。　補助療法中のGrade3以上の有害事象の発現率は両群で同程度で、術前・術後補助療法群が12％、術後補助療法単独群は14％であった。両群とも、ペムブロリズマブによる新たな毒性作用は認められず、死亡例はなかった。術前補助療法後に手術を受け、有害事象のデータが得られた127例のうち、9例（7％）で手術関連のGrade3/4の有害事象が発現した。　著者は、「本試験の結果は、手術との関連において、免疫チェックポイント阻害薬の投与のタイミングが、患者の転帰に大きな影響を及ぼす可能性があることを示すものである」としている。

　術後再発リスクが中等度から高度の限局性腎細胞がん患者において、プラセボと比較してニボルマブ＋イピリムマブによる無病生存期間（DFS）の延長は認められなかった。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのRobert J. Motzer氏らが、北米、南米、欧州、アジア、オーストラリアの20ヵ国145施設で実施した無作為化二重盲検試験「CheckMate 914試験」パートAの結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「腎細胞がんの術後補助療法としてニボルマブ＋イピリムマブは支持されない」と述べている。限局性腎細胞がんの術後補助療法はアンメットニーズであり、サーベイランスが標準治療となっている。Lancet誌オンライン版2023年2月9日号掲載の報告。再発リスクが中等度～高度の腎がん患者を対象にプラセボ対照無作為化試験　研究グループは、腎部分切除術または根治的腎摘除術後の再発リスクが中等度（Fuhrman grade 3/4のpT2aN0M0、全gradeのpT2bN0M0、grade 1/2のpT3N0M0）または高度（同grade 3/4のpT3N0M0、全gradeのpT4N0M0、全gradeのpT N1M0）の限局性淡明細胞型腎細胞がん患者（18歳以上）を、術後4週以上12週間以内に、パートAとしてニボルマブ（240mg、2週間ごとに12回静脈内投与）＋イピリムマブ（1mg/kg、6週間ごとに4回静脈内投与）群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた（層別化因子：病理学的TNM分類とFuhrman grade、腎摘除術の種類）。投与期間は24週間で、有害事象等の管理による投与の遅れを考慮して36週目まで投与可とした。　主要評価項目は、盲検下独立中央評価委員会判定によるDFS、主な副次評価項目は全生存期間（OS）および有害事象であった。　無作為化されたすべての患者をDFSの解析対象集団、無作為化され治験薬を1回以上投与されたすべての患者を安全性解析対象集団とした。DFSはニボルマブ＋イピリムマブ群中央値未到達、プラセボ群50.7ヵ月で有意差なし　2017年8月28日～2021年3月16日の間に、816例がニボルマブ＋イピリムマブ群（405例）またはプラセボ群（411例）に無作為に割り付けられた。816例中580例（71％）が男性、236例（29％）が女性であった。　追跡期間中央値37.0ヵ月（四分位範囲[IQR]：31.3～43.7）において、DFSはニボルマブ＋イピリムマブ群では中央値に到達せず、プラセボ群では中央値50.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：48.1～推定不能）であった（ハザード比[HR]：0.92、95％CI：0.71～1.19、p＝0.53）。　予定していたOSの中間解析に必要なイベント数はデータカットオフ時点（2022年6月28日）で未達であり、61例にとどまった（ニボルマブ＋イピリムマブ群33例、プラセボ群28例）。　Grade3以上の有害事象の発現率はニボルマブ＋イピリムマブ群38％（155/404例）、プラセボ群10％（42/407例）であった。ニボルマブ＋イピリムマブ群で32％（129/404例）、プラセボ群で2％（9/407例）が、有害事象により投与中止に至った。投与に起因する死亡は、ニボルマブ＋イピリムマブ群でのみ4例報告された。

　2023年2月16日、日本臨床腫瘍学会はプレスセミナーを開催し、会長の馬場 英司氏（九州大学）らが、第20回学術集会（2023年3月16～18日）の注目演題などを発表した。　今回のテーマは「Cancer, Science and Life」で、科学に基づいた知⾒ががん医療の進歩を支え、患者さんが満⾜できる⽣活、実りある⼈⽣を送る助けになることを目的とする。演題数は1,084であり、うち海外演題数は289と過去2番⽬の多さになる。プレジデンシャルセッション　プレジデンシャルセッションでは発表者の他に､国内外の専門家がディスカッサントとして研究成果の意義を解説する。演題は学術企画委員会が厳正に審査を行い、全分野より合計19演題が選定された。＜呼吸器＞2023年3月16日（木）15：10〜17：101.既治療の進行・再発非小細胞肺癌に対するニボルマブ（NIV）対NIV+ドセタキセルのランダム化比較第II/III相試験：TORG1630　古屋 直樹氏（聖マリアンナ医科大学病院呼吸器内科）2.First Report of Cohort3 and Mature Survival Data From the U31402-A-U102 Study of HER3-DXd in EGFR-Mutated NSCLC 　林 秀敏氏（近畿大学医学部腫瘍内科）3.完全切除されたII-IIIA期の非扁平上皮非小細胞肺癌に対するPEM/CDDPとVNR/CDDPを比較する第III相試験：JIPANG最終解析　山崎 宏司氏（国立病院機構九州医療センター呼吸器外科）4.Adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stageII-IIIA NSCLC：ADAURA Japan subgroup analysis　釼持 広知氏（静岡県立静岡がんセンター呼吸器内科）5.Sotorasib versus Docetaxel for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with KRAS G12C Mutation：CodeBreaK 200 Phase3 Study　岡本 勇氏（九州大学大学院医学研究院呼吸器内科学）＜その他がん＞2023年3月17日（金）8：20〜10：201.MOMENTUM：Phase3 Study of Momelotinib vs Danazol in Symptomatic and Anemic Myelofibrosis Patients post-JAK Inhibition　Jun Kawashima氏（Sierra Oncology, a GSK company, San Mateo, CA, USA）2.Brexucabtagene Autoleucel in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma（R/R MCL） in ZUMA-2：Durable Responder Analysis 　Javier Munoz氏（Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ, USA）3.Pembrolizumab+chemoradiation therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma（HNSCC）：KEYNOTE-412　田原 信氏（国立がん研究センター東病院頭頸部内科）4.APOBEC signature and the immunotherapy response in pan-cancer　Ya-Hsuan Chang氏（Institute of Statistical Science, Academia Sinica, Taipei, Taiwan）5.FGFR2融合/再構成遺伝子を有する肝内胆管がん患者に対するFutibatinibの第2相試験：FOENIX-CCA2試験の日本人サブグループ解析結果　森実 千種氏（国立がん研究センター中央病院肝胆膵内科）＜乳腺＞2023年3月17日（金）16：25〜18：051.Overall survival results from the phase3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan vs chemotherapy in HR+/HER2-mBC　Hope Rugo氏（Department of Medicine, University of California-San Francisco, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA, USA）2.HER2低発現の手術不能又は再発乳癌患者を対象にT-DXdと医師選択治療を比較したDESTINY-Breast04試験のアジアサブグループ解析　鶴谷 純司氏（昭和大学先端がん治療研究所）3.T-DM1による治療歴のあるHER2陽性切除不能及び／又は転移性乳癌患者を対象にT-DXdと医師選択治療を比較する第III相試験（DESTINY-Breast02）　高野 利実氏（がん研究会有明病院乳腺内科）4.Phase1/2 Study of HER3-DXd in HER3-Expressing Metastatic Breast Cancer：Subgroup Analysis by HER2 Expression　岩田 広治氏（愛知県がんセンター乳腺科部）＜消化器＞2023年3月18日（土）9：45〜11：451.切除不能局所進行食道扁平上皮癌に対する化学放射線療法後のアテゾリズマブの有効性・安全性をみる第II相試験：EPOC1802　陳 勁松氏（がん研究会有明病院消化器化学療法科）2.PD-1 blockade as curative intent therapy in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer　Andrea Cercek氏（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, USA）3.RAS野生型切除不能進行再発大腸癌に対するm-FOLFOXIRI+cetuximab vs. bevacizumabの生存解析：DEEPER試験（JACCRO CC-13）　辻 晃仁氏（⾹川⼤学医学部臨床腫瘍学講座）4.PARADIGM試験における早期腫瘍縮小割合および最大腫瘍縮小割合に関する検討　室 圭氏（愛知県がんセンター薬物療法部）5.Efficacy and safety of fruquintinib in Japanese patients with refractory metastatic colorectal cancer from FRESCO-2 　小谷 大輔氏（国立がん研究センター東病院消化管内科）　また、プレスセミナーでは、他の注目演題として下記が紹介された。がん免疫療法ガイドライン　下井 ⾠徳氏（国⽴がん研究センター中央病院）によるがん免疫に関するレクチャーの後、3月発刊予定の「がん免疫療法ガイドライン第3版」のアウトラインが紹介された。昨今注目されているがん免疫療法において、医療者へ適切な情報を提供するためのがん種横断的な治療ガイドラインの改訂版である。学術大会では委員会企画として、第3版改訂のポイント、新しいがん免疫療法、がんワクチン療法と免疫細胞療法のエビデンスが解説される。委員会企画4（ガイドライン委員会2）第1部：がん免疫療法ガイドライン改訂第3版の概要3⽉16⽇（⽊）15：50〜17：20（第1部 15：50〜16：35）がんゲノム医療　田村 研治氏（島根大学医学部附属病院）によって、がん治療におけるゲノム医療の流れや課題などが紹介された。学術大会では、マルチコンパニオン検査とCGP検査の使い分けについて解説した上で、近未来の「がんゲノム医療」はどうあるべきかを専門医が討論する。解決すべき問題の例として「コンパニオン診断薬として承認されている遺伝子異常と、ゲノムプロファイリング検査としての遺伝子異常を同じ遺伝子パネルで検査すべきか？区別すべきか？」などが挙げられた。シンポジウム8遺伝子異常特異的かつ臓器横断的な薬剤の適正使用、遺伝子パネルの在り方とは？3月16日（木）8：30〜10：00患者支援の最前線　佐々木 治一郎氏（北里大学医学部附属新世紀医療開発センター）によって、わが国におけるがん患者支援の現状が紹介された。より総合的ながん患者支援が求められる中、支援活動の質の担保や最低限のルールの確立などのための教育研修が必要となっている。学術大会では、国、学会、NPOの演者ががん患者支援者への教育研修について発表・議論される。会長企画シンポジウム4患者支援者の教育研修：我が国における現状と課題3月16日（木）14：00〜15：30デジタル化が進めるがん医療　佐竹 晃太氏（日本赤十字医療センター）によって、治療用アプリとヘルスケアアプリとの違い、実臨床における活用方法、国内における開発状況などが紹介された。治療用アプリの活用により、重篤な有害事象の減少、QOLの改善、生存期間の改善などが期待されている。学術大会では、新しい治療アプローチの昨今の動向や、臨床導入する上での潜在的課題について議論される。シンポジウム4将来展望：予防・治療を目的としたモバイルアプリの開発3月16日（木）15：50～17：20

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。2014年9月のニボルマブの販売開始から8年半が経過した2023年2月現在、本邦では6種類の免疫チェックポイント阻害薬（ICIs：immune checkpoint inhibitors）が承認されています。これまで、再発、遠隔転移、難治性、切除不能のがん症例に対しては、悪性黒色腫を皮切りに、肺、消化管、乳腺、腎・尿路、子宮、リンパ腫、頭頚部、原発不明のがんに承認されてきました。近年は根治性を高め、再発・転移を予防する目的で、悪性黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がんにおいて適応が拡大しています。ICIsは今やがん薬物療法における標準治療薬の地位を確立しつつあります。一方で、思いがけない副作用で大変な思いをする患者さんもいます。今回、その一例をご紹介しましょう。《今回の症例》70代・男性。進行期食道がんに対し、ペムブロリズマブ、シスプラチンおよび5-FUによる化学療法開始後6日目に嘔気と全身倦怠感を訴えた。既往歴特記すべきことなし。現症血圧80/56mmHg、脈拍110/分・整、体温35.5℃、SpO2 96%（室内気）、冷汗をかいている。心音でIII音を聴取する。呼吸音に異常はない。腹部は平坦・軟で、圧痛はない。下腿浮腫は認めない。検査所見［血液検査］白血球 1万1,500/μL、赤血球466万/μL、ヘモグロビン15.3g/dL、血小板36.1万/μL［血液生化学］総蛋白6.1g/dL、アルブミン2.7g/dL、AST 21U/L、ALT 17U/L、LDH 139U/L、総ビリルビン0.6 mg/dL、CPK 314U/L（正常値59～248U/L）、Na 131mEq/L、K 5.0mEq/L、Cl 97mEq/L、クレアチニン 0.95mg/dL、尿素窒素21mg/dL、CRP 2.16mg/dL、SCC 6.6ng/mL（正常値2.0ng/mL未満）、心筋トロポニンI 178pg/mL（正常値26.2pg/mL未満）、NT-proBNP 1,560pg/mL（心不全除外のカットオフ値125pg/mL未満）、血糖値180mg/dL、TSH 2.5μU/mL、FT4 1.3ng/dL、コルチゾール 23.6μg/dL（正常値6.2～18.0μg/dL）治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図と、発症時の経胸壁心エコー図（左室長軸像）を以下に示す。治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図画像を拡大する発症時の経胸壁エコー図（左室長軸像）画像を拡大する※所見（1）～（3）は解説をご覧ください【問題】本症例は免疫関連有害事象（irAE：immune-related Adverse Events）による急性心不全と診断された。本症例のirAEついて正しいものを選べ。a.患者数は増加傾向にある。b.ICIs投与後1ヵ月以内の発症はまれである。c.本症例の心電図には予後不良の所見を認める。d.本症例の心エコー図所見は当irAEのほとんどの症例で認められる。e.診断したら速やかにステロイドパルス療法を開始する。今日、がん薬物療法においてICIsは多くのがん種で標準治療薬としての地位を確立しています。適応は進行がんのみならず術後補助化学療法にも拡大してきており、近い将来、がん患者の40％以上が免疫療法の対象となる可能性が指摘されています10）。早期発見、ICIs中止、かつステロイドパルス療法が救命のポイントですが、一部の医師だけによる場当たり的な対応には限界があります。“がん治療に携わる医師が心筋炎を疑い、循環器医が遅滞なく診断をし、速やかに患者をICUに収容し、厳重な循環監視（または補助）下でステロイドパルス療法を開始する”という、複数の診療科間と病院間の連携体制を事前に確立しておく必要があります11）。腫瘍循環器領域を担う医師は、ICIs関連心筋炎患者の救命のための連携体制を構築すべく、リーダーシップを発揮することが期待されています。心筋炎の検査体制が整備されるにつれ、きちんと診断される患者が増え、適切な治療により本疾患による死亡率が低下することを期待しましょう。1）Mahmood SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.2）Furukawa A, et al. J Cardiol. 2023;81:63-67.3）Salem JE, et al. Lancet Oncol. 2018;19:1579-1589.4）Hasegawa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29:1279-1294.5）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022:43:4229-4361. 6）Power JR, et al. Circulation. 2021;144:1521-1523. 7）Awadalla M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;75:467-478. 8）Zhang L, et al. Circulation. 2020;141:2031-2034.9）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.10）Haslam A, et al. JAMA Netw Open. 2019;2:e192535.11）大倉裕二ほか. 新潟県医師会報2023年2月号. 診療科の垣根を越えてノベル心筋炎に備える.講師紹介

　アストラゼネカは、抗PD-L1抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）が2022年12月23日に「治癒切除不能な胆道癌」「切除不能な肝細胞癌」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を適応症とした承認を取得したことを受け、「進行胆道がん治療におけるイミフィンジの役割とは～免疫チェックポイント阻害剤による胆道がん治療の変革～」をテーマとして、2023年2月7日にメディアセミナーを開催した。　胆道がんの1年間の罹患数は2万2,201例（2018年）、死亡数は1万7,773例（2020年）と報告されている1）。一般的に、胆道がんは予後不良であり、手術による切除例や切除不能例を含めた胆道がん全体での5年生存率は、20～30％とされている1）。多くの場合、胆道がんは進行期になってから診断され、遠隔転移が認められてから診断される割合は全体の4割に上るという報告もある2）。また、遠隔転移のある場合、1年生存率は14～16％と非常に予後が悪いことも報告されている3）。このように、胆道がんはアンメットメディカルニーズの高いがんといえる。　セミナーの前半では、アストラゼネカが実施した「胆道がん患者調査」の結果4）について、調査を監修した古瀬 純司氏（神奈川県立がんセンター総長）が解説した。セミナーの後半では、古瀬氏が「胆道がんに対する治療選択と薬物療法」をテーマとして、胆道がんの薬物治療の変遷や、治癒切除不能な胆道がん患者を対象にデュルバルマブの有用性を検証した国際共同第III相試験「TOPAZ-1試験」を中心に解説した。胆道がんの認知度向上が早期発見・支援には重要　アストラゼネカは、胆道がん患者の診断～治療の過程での経験や治療に伴う生活の変化を明らかにすることを目的として、全国の胆道がん患者203例を対象にアンケート調査を実施した4）。　胆道がんの年間罹患数は2万2,201例（2018年）と報告されているが1）、胆道がん患者調査では、胆道がん患者の80％は診断される前に胆道がんを知らなかったという。このように胆道がんの認知度が低いこと、胆道がんには特徴的な症状が乏しいことから、「体調の変化があって自ら受診した」ことで診断がついた患者の割合は34％にとどまった。実際に、診断される前の症状として多く挙げられたものは、「みぞおちや右わき腹の痛み（36％）」「食欲不振（34％）」「体重減少（33％）」であり、いずれも胆道がんに特徴的な症状ではなかった。胆道がんに多いとされる「黄疸」を挙げた割合は25％であった。また、体調の変化があってから1週間以内に受診した患者の割合は25％にとどまり、1週間以上経過してから受診した理由として「重大な病気だとは思わなかった（52％）」「普段の生活に影響がない程度だった（45％）」が多く挙げられ、早期診断の難しさを反映する結果であった。　早期診断に向けて、古瀬氏は「胆道がんに多い黄疸の症状に気付いたらすぐに受診してほしい。消化器症状が出たときには胃の異常を疑うだけでなく、患者が『膵臓がん、胆道がんはないでしょうか』と医師に聞くくらい、胆道がんの認知を向上させたい」と語った。　胆道がんの認知度の低さは、早期発見の障壁となるだけでなく、患者が病気について周囲に知らせることや治療についての困りごとの相談の障壁にもなる。胆道がん患者調査において、胆道がんと診断されたことを身近な人に知らせることの障壁となった理由として多く挙げられたものは、「相手が胆道がんという病気をあまり知らなかった（35％）」「胆道がんがどのような疾患か説明するのが難しかった（28％）」「相手に説明できるほど自分自身が胆道がんについて理解できていなかった（26％）」であり、認知度の低さに関する理由が上位を占めた。　古瀬氏は、本調査結果についての結論を以下のとおりまとめた。・胆道がんは初期症状や特有の症状に乏しく、受診につながりにくいため早期発見の取り組みが必要である。・セカンドオピニオン、治療内容について、患者はとくに情報を求めている。・治療のみならず、日常生活の変化を支える情報提供・サポート体制が必要である。・胆道がんの認知度の低さが、患者の周囲への打ち明けにくさにつながるため、疾患の認知度向上が重要である。デュルバルマブが胆道がん1次治療の新たな選択肢に　本邦の胆道癌診療ガイドラインおよび肝内胆管癌ガイドラインでは、切除不能胆道がん、切除不能肝内胆管がんに対する1次治療の薬物療法として、「ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法」「ゲムシタビン＋S-1併用療法」「ゲムシタビン＋シスプラチン＋S-1併用療法」が推奨されている5,6）。2019年以降、免疫チェックポイント阻害薬・がんゲノム医療の時代となってきたが、これまで胆道がんにおける免疫チェックポイント阻害薬は、2次治療以降の位置付けであった。そこで、新たな1次治療の開発が行われており、その1つが治癒切除不能な胆道がん患者を対象にデュルバルマブの有用性を検証した、国際共同第III相試験「TOPAZ-1試験」である。デュルバルマブは、本試験の結果をもとに「治癒切除不能な胆道癌」を適応症とした承認を取得している。　TOPAZ-1試験7-9）は、治癒切除不能な胆道がん患者685例を対象に、1次治療として「デュルバルマブ＋ゲムシタビン＋シスプラチン（デュルバルマブ＋GC群）」または「プラセボ＋ゲムシタビン＋シスプラチン（プラセボ＋GC群）」に1：1に無作為に割り付け、3週間間隔で最大8サイクル投与し、その後デュルバルマブまたはプラセボを4週間間隔で、疾患進行または許容できない毒性が認められるまで投与した試験である。主要評価項目は全生存期間（OS）、主要な副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）であった。その他の副次評価項目として、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）などが評価された。　有効性について、中間解析時においてデュルバルマブ＋GC群はプラセボ＋GC群に比べて、OSが有意に延長し、優越性が検証された（OS中央値：12.8ヵ月vs.11.5ヵ月、ハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.66～0.97、p＝0.021［両側有意水準0.0300］）。24ヵ月時点の全生存率は、デュルバルマブ＋GC群24.9％、プラセボ＋GC群10.4％であった。ORRはそれぞれ26.7％、18.7％であり、デュルバルマブ＋GC群が有意に高率であった（オッズ比：1.60、95％CI：1.11～2.31、p＝0.011）。奏効が認められた患者のDoR中央値はそれぞれ6.4ヵ月、6.2ヵ月であった。12ヵ月以上奏効が持続した患者の割合はそれぞれ26.1％、15.0％であった。　安全性に関して、Grade3または4の有害事象の発現率はそれぞれ73.7％、79.2％であった。この結果について、古瀬氏は「デュルバルマブ上乗せにより懸念される有害事象はなかった」と述べた。ただし、「免疫チェックポイント阻害薬に共通することとして、免疫介在性有害事象が認められる。一つひとつの事象の頻度は高くないが、注意が必要である」とも述べた。　米国のNCCNガイドライン第5版には、すでに「デュルバルマブ＋GC療法」が切除不能な胆道がんに対するpreferred regimensの1つとして記載されており10）、古瀬氏は「本邦のガイドラインも改訂作業に入っており、遠からず掲載されるだろう」と語った。■参考文献1）公益財団法人がん研究振興財団. がんの統計20222）九州大学病院がんセンター. 九州大学病院のがん診療 胆道がん3）大阪国際がんセンター. 胆のう・肝外胆管がん4）アストラゼネカの「胆道がん患者調査」で判明、胆道がんの認知度の低さが周囲に病気を知らせることや困りごとを相談するハードルになっている5）日本肝胆膵外科学会、胆道癌診療ガイドライン作成委員会編. エビデンスに基づいた胆道癌診療ガイドライン 改訂第3版. 医学図書出版;2019.6）日本肝癌研究会編. 肝内胆管癌診療ガイドライン 2021年版. 金原出版;2020.7）承認時評価資料：Imfinzi社内資料（一次治療の進行胆道癌患者を対象とした国際共同第III相試験［TOPAZ-1試験］、2021）8）承認時評価資料：Imfinzi社内資料（一次治療の進行胆道癌患者を対象とした国際共同第III相試験［TOPAZ-1試験］：日本人集団、2021）9）Oh DY, et al. NEJM Evid. 2022;1:1-11.10）National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers Version 5, 2022