虎の門病院腎センター内科・リウマチ膠原病科の吉村 祐輔氏らが慢性腎臓病（CKD）を伴う関節リウマチ（RA）患者におけるJAK阻害薬の有効性・安全性を評価し、腎機能が低下した患者における薬剤継続率を明らかにした。また、推算糸球体濾過量（eGFR）が30mL/分/1.73m2未満の患者については、帯状疱疹や深部静脈血栓症（DVT）の可能性を考慮する必要があることも示唆した。Rheumatology誌2025年1月25日号掲載の報告。　研究者らは、2013～22年にJAK阻害薬を新規処方されたRA患者216例について、多施設共同観察研究を実施。腎機能に応じたJAK阻害薬の減量ならびに禁忌については添付文書に従い、患者を腎機能とJAK阻害薬の各薬剤で分類した。主要評価項目は24ヵ月間の薬剤継続率で、副次評価項目は関節リウマチの疾患活動性評価の指標の1つであるDAS28-CRPの変化、プレドニゾロン投与量、およびJAK阻害薬の中止理由だった。　主な結果は以下のとおり。・eGFR（mL/分/1.73m2）を60以上、30～60、30未満に分類した。・eGFR分類ごとの24ヵ月薬剤継続率は、全JAK阻害薬では46.0％、44.1％、47.1％で、トファシチニブは55.9％、53.3％、66.7％だった。また、バリシチニブ＊は64.2％、42.0％で、ペフィシチニブは36.4％、44.1％、40.0％であった。・腎機能が低下したグループでも、薬剤継続率は維持された（調整ハザード比：1.14、95％信頼区間：0.81～1.62、p＝0.45）。・JAK阻害薬開始後6ヵ月で、患者のDAS28-CRPは低下し、プレドニゾロンの投与量も減少した。・帯状疱疹とDVTの発生率はeGFR30未満のグループで高かったものの、統計学的に有意ではなかった。・eGFR30未満は、JAK阻害薬の無効または感染による中止の危険因子ではなかった。＊バリシチニブはeGFR30未満への投与は禁忌　同グループは2024年に生物学的製剤についてもCKD合併RA患者に対する安全性・有効性を報告している1）。今回のJAK阻害薬の報告とあわせて、メトトレキサートや非ステロイド性抗炎症薬の使用が制限されるCKD合併RA患者に対して、生物学的製剤、JAK阻害薬いずれもの安全性・有効性を示したことになる。

髄膜播種の症状は難しい緩和ケアではたまに出合う難しい症状があるのですが、そのうちの1つが「髄膜播種」に関連した症状です。脳や脊髄の周りを流れている「脳脊髄液（CSF）」にがん細胞が入り込み、それが髄膜全体に広がってしまうことで起こります。病態の解決は難しいのですが、その難しさを理解し、少しでも患者さんにできることを考えてみましょう。今回の質問訪問診療で診ていたがん患者が頭痛を訴えたため、薬物療法を試してみたものの効果がなく、嘔気も出てきて基幹病院に入院となりました。その後、原疾患の髄膜播種だったとの報告をもらったのですが、疑うことができなかったと反省しています。どうすれば気付けたのでしょうか？がん患者を担当していると、まれに経験するのが髄膜播種です。今回の質問のように診断が難しく、気付かれないケースも多いと感じます。前提として原疾患の進行があり、予後が限られた状態で生じることが多いため、さらに診断を難しくします。ましてや在宅診療であれば、適切なタイミングでの診断はなかなか難しいのが現実でしょう。髄膜播種の症状としては、頭痛と嘔気が代表的です。ただ、ここに神経症状が加わるため、症状が多彩になります。意識障害、認知機能の低下はまだわかりやすいのですが、視覚・聴覚障害という局所的な神経症状があることがさらに診断を難しくします。私自身、担当するがん患者さんが難聴を訴え、調べていくと髄膜播種を併発していた、という経験を何度かしています。ほかにも下肢の感覚異常や尿閉なども髄膜播種の一症状であることがあります。典型症状だけに捉われていると、見逃しやすい病態なのです。髄膜播種の診断には、髄液検査やMRIを用います。ただし、これらは血液検査のように手軽にできるものではないため、検査前確率が高いことが求められます。進行がん患者で新規の神経症状があった際には、まずは髄膜播種を疑うことから始めましょう。髄膜播種の症状緩和はなかなか難しいのですが、一般的なオピオイドなどの疼痛緩和に加え、ステロイドの投与を考慮します。頭痛は頭蓋内圧亢進が症状を悪化させると考えられており、ステロイドによりこれらの改善が見込まれるためです。加えて、化学療法や放射線治療は原疾患への治療効果だけでなく、症状緩和の観点からも有効とされています。ただし、これは予想される予後などを含め、がん治療医の判断によることになるでしょう。私は進行した患者さんを担当することが多く、髄膜播種併発例に侵襲的な治療が適応となることは少ない印象です。最後に、こういった中枢神経に影響が及ぶ状況になると、痙攣が生じる可能性に留意する必要があります。入院していれば、抗けいれん薬をすぐに投与できるでしょうが、在宅であれば備えが必要です。在宅での痙攣の対応については次回にまとめますが、まずはベンゾジアゼピンの注射薬や坐薬を常備することを覚えておきましょう。以上、診断だけでなく、対応も難しい髄膜播種についてお話ししました。多彩で難治の症状に悩まされることも多いですが、丁寧にアセスメントをしながら対応してみてください。今回のTips今回のTips多彩な症状を特徴とする髄膜播種、まずは「疑う」ことが大切。

　中等症～重症の活動期クローン病（CD）の寛解導入療法および寛解維持療法における抗IL-23p19抗体ミリキズマブ（商品名：オンボー）の有用性と安全性を、プラセボと実薬対照である抗IL-12/IL-23p40抗体ウステキヌマブ（同：ステラーラ）と同時に比較検討した結果、ミリキズマブが寛解導入および維持療法においてプラセボと比べて有意な優越性を示し、さらに、ウステキヌマブと同等の有用性を示したことが2024年11月のLancet誌に掲載された。　わが国におけるクローン病に対する治療は、経腸栄養療法、5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤、ステロイド、アザチオプリンなど従来の薬物療法が行われてきたが、難治例に対してインフリキシマブやアダリムマブなどTNFα阻害薬が使用されるケースが増えている。しかし、以上のような治療を適切に行っても、寛解導入できない症例や寛解を維持できなくて再燃する症例がいまだ多くみられるのが現状であるため、さらに新たな薬剤が次々と開発されている。　新たな生物学的製剤としてミリキズマブと同じ抗サイトカイン抗体であるウステキヌマブ、リサンキズマブ（商品名：スキリージ）やJAK阻害薬のウパダシチニブ（同：リンヴォック）および抗インテグリン抗体であるベドリズマブ（同：エンタイビオ）がクローン病に対する保険適用を有している。なお、対象として日本人も参加している本試験の結果から、今後近いうちに、ミリキズマブもクローン病に対して保険適用となることが予想される。　今回の研究デザインで特徴的なのは、ミリキズマブの有効性を検証するために寛解導入試験の開始時にプラセボ群および実薬対照のウステキヌマブ群の3群に無作為割り付けして、治療開始12週時点での臨床的奏効率を比較した後、そのまま同じ薬剤の投薬を継続して52週時点での臨床的有効率および内視鏡的奏効率により比較検討した方法（treat-through study）という点である。従来、プラセボ対照試験として寛解導入できた症例を寛解維持療法の試験にエントリーして寛解維持率を比較検討する方法が多かったのであるが、今回のデザインはより臨床現場における治療方針の参考になるものと考えられる。　最後に、同じ抗サイトカイン抗体であるが、IL-23のp19サブユニットを標的とするミリキズマブとIL-12とIL-23を抑制するウステキヌマブの実薬同士の比較は非常に興味深いものと思われた。本研究結果からは両者間に有意な違いは認められなかったが、今後、IL-23p19のみを抑制するミリキズマブやリサンキズマブと、IL-12も同時に抑制するウステキヌマブとの長期的な有用性や安全性を比較する検証が期待された。

1日1回、新規作用機序の潰瘍性大腸炎治療薬「ゼポジアカプセルスターターパック／カプセル0.92mg」今回は、スフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬「オザニモド（商品名：ゼポジアカプセルスターターパック／カプセル0.92mg、製造販売元：ブリストル・マイヤーズ スクイブ）」を紹介します。本剤は、1日1回服用の新規作用機序の潰瘍性大腸炎治療薬であり、既存薬で効果不十分であった患者や利便性の向上を望む患者の新たな選択肢として期待されています。＜効能・効果＞中等症～重症の潰瘍性大腸炎の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）を適応として、2024年12月24日に製造販売承認を取得しました。本剤は、過去の治療において、ほかの薬物療法（5-アミノサリチル酸製剤、ステロイドなど）で適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与します。＜用法・用量＞通常、成人にはオザニモドとして1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgを1日1回経口投与します。＜安全性＞重大な副作用として、感染症（帯状疱疹［2.8％］、口腔ヘルペス［0.6％］）など）、進行性多巣性白質脳症（頻度不明）、黄斑浮腫（0.6％）、肝機能障害（4.5％）、徐脈性不整脈（1.7％）、リンパ球減少（10.2％）、可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）が報告されています。本剤投与による心拍数の低下は、漸増期間中に生じる可能性が高いので、循環器を専門とする医師と連携するなど適切な処置が行える管理下で投与を開始する必要があります。また、黄斑浮腫に備えて、眼底検査を含む定期的な眼科学的検査を実施する必要があります。その他の副作用は、頭痛、高血圧、γ-GTP増加、ALT増加（いずれも1％以上）、発疹や蕁麻疹を含む過敏症（1％未満）、上咽頭炎、末梢性浮腫、努力呼気量減少、努力肺活量減少（いずれも頻度不明）があります。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、中等症～重症の潰瘍性大腸炎に用いられる薬です。結腸に浸潤するリンパ球数が減少することで、潰瘍性大腸炎を改善すると考えられています。2.過去の治療において、ほかの薬物療法（5-アミノサリチル酸製剤、ステロイドなど）で適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に使用されます。3.服用開始から徐々に用量を増やしていきますが、心拍数が低下することがあるので、異常を感じたら直ちに医師に連絡してください。4.服用中に重篤な眼疾患が現れることがあるので、異常を感じたら直ちに医師に連絡してください。＜ここがポイント！＞潰瘍性大腸炎（UC）は、主として粘膜にびらんや潰瘍が生じる非特異性炎症疾患です。再燃と寛解を繰り返すことが多く、長期間の医学管理が必要となります。薬物療法には、5-アミノサリチル酸製剤や副腎皮質ステロイドが用いられますが、これらの治療薬が無効であった場合には、免疫調整薬やヤヌスキナーゼ阻害薬、抗TNF抗体製剤、抗IL-12/23抗体製剤などが使用されます。しかし、無効例や通院での注射投与が困難な場合のほか、安全性の問題などで治療薬の変更が生じる懸念もあることから、とくに中等症～重症のUC患者に対しては、既存薬と異なる新たな作用機序で、症状や粘膜損傷などの改善効果が高く、難治性に移行させない経口治療薬が求められていました。オザニモドは、1日1回の経口投与で中等症～重症のUCに効果を示します。オザニモドは、スフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体のサブタイプ1（S1P1）と5（S1P5）に対して高親和性で結合し、リンパ球の遊走を抑制します。これにより、循環血中のリンパ球数が減少することで、炎症性細胞のさらなる動員や炎症性サイトカインの局所的な放出を防ぎ、腸粘膜が継続的に損傷する状況を改善します。日本人の中等症～重症の活動性UC患者を対象とした国内第II/III相試験（J-True North試験）において、主要評価項目である投与12週時点の完全Mayoスコアに基づく臨床的改善率は、本剤0.92mg群で61.5％、プラセボ群で32.3％と、本剤群で統計学的に有意に高い改善が認められました（p＝0.0006）。同様に、副次評価項目である投与12週時点の臨床的寛解率は、本剤群で24.6％、プラセボ群で1.5％と、本剤群で統計学的に有意に高い改善が認められました（p＝0.0002）。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）使用者の上部消化管出血を予防し、消化性潰瘍や胃食道逆流症などの治療に広く使用されている。しかし複数の先行研究では、NSAIDs単独使用よりも、NSAIDsとPPIの併用のほうが下部消化管出血の発生率が高いことが指摘されていた。韓国・慶熙大学のMoonhyung Lee氏らは、実臨床での NSAIDs＋PPI併用者とNSAIDs単独使用者間の下部消化管出血リスクを比較したところ、NSAIDs＋PPI併用者のほうが下部消化管出血リスクが高いことが判明した。Gut and Liver誌オンライン版2025年1月3日号に掲載。　本研究は後ろ向き観察研究であり、5つの医療機関から得られたデータを、共通データモデルを用いて解析した。18歳以上のNSAIDs＋PPI群またはNSAIDs＋胃粘膜保護薬（MPA）群とNSAIDs単独群の間で、下部消化管出血のリスクを比較した。広範な傾向スコアマッチング後、Cox比例ハザードモデルおよびKaplan-Meier推定を使用した。リスク観察期間は、インデックス日翌日から観察終了日、または最大455日間（処方期間90日と観察期間365日）とした。MPAは、ほとんどがeupatilinまたはレバミピドが使用されていた。　主な結果は以下のとおり。【NSAIDs＋PPI群vs.NSAIDs単独群】・NSAIDs＋PPI群2万4,530 例、NSAIDs単独群5万7,264例のうち、8,728組の傾向スコアマッチングペアを解析した。・NSAIDs＋PPI群では、NSAIDs単独群よりも下部消化管出血のリスクが有意に高かった（ハザード比[HR]：2.843、95％信頼区間[CI]：1.998～4.044、p＜0.001）。・NSAIDs＋PPI群での下部消化管出血リスク増加は、65歳以上の高齢者（HR：2.737）、男性（HR：2.963）、女性（HR：3.221）でも確認された。【NSAIDs＋MPA群vs.NSAIDs単独群】・NSAIDs＋MPA群1万6,975例、NSAIDs単独群2万1,788例のうち、5,638組の傾向スコアマッチングペアを解析した。・NSAIDs＋MPA群とNSAIDs単独群の比較では、下部消化管出血リスクに有意差は認められなかった（HR：2.057、95％CI：0.714〜5.924、p＝0.172）。　本結果について著者らは「下部消化管出血リスクは、NSAIDs単独群よりもNSAIDs＋PPI 群のほうが高いことが示された。NSAIDs＋PPI併用療法の代替候補として、NSAIDs＋MPA併用は、下部消化管出血リスクを軽減できる実行可能な治療オプションであることを示唆しているかもしれない」と述べている。

1 疾患概要■ 定義クッシング症候群は、副腎皮質から慢性的に過剰産生されるコルチゾールにより、中心性肥満や満月様顔貌といった特徴的な臨床徴候を示し、糖・脂質代謝異常、高血圧などの合併症を伴う疾患である。手術により治癒が期待できる内分泌性高血圧症の1つである。　広義のクッシング症候群は副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）依存性クッシング症候群（下垂体性のクッシング病や異所性ACTH産生腫瘍など）とACTH非依存性クッシング症候群（副腎性クッシング症候群）に大別され、本稿では副腎性クッシング症候群について解説する。■ 疫学厚生省特定疾患副腎ホルモン産生異常症調査研究班による全国実態調査では、日本全国で1年間に約50症例の副腎性クッシング症候群の発症が報告されている。CT検査などが行われる機会が増えた現在では、副腎偶発腫を契機に診断される症例が増加していると考えられる。副腎腺腫によるクッシング症候群の男女比は1: 4と女性に多く、30～40代に好発する。■ 病因副腎皮質の腺腫やがんなどにおいてコルチゾールが過剰産生される。その分子メカニズムとしてcAMP-プロテインキナーゼA（protein kinase A：PKA）経路およびWNT-βカテニンシグナル経路の異常が示されている。顕性クッシング症候群を生じる症例の約85％で症例の副腎皮質腺腫において、PKAの触媒サブユニットをコードするPRKACA（protein kinase A catalytic subunit α）遺伝子、およびアデニル酸シクラーゼを活性化することによりcAMP産生に関わるタンパク質をコードするGNAS（α subunit of the stimulatory G protein）遺伝子、WNTシグナル伝達経路の細胞内シグナル伝達因子であるβカテニンをコードするCTNNB1（β catenin）遺伝子の変異を認めることが報告されている。■ 症状クッシング症候群に特異的な症状として、中心性肥満（顔、頸部、体幹のみの肥満）、満月様顔貌、鎖骨上および肩甲骨上部の脂肪沈着（野牛肩：buffalo hump）、皮膚の菲薄化、皮下溢血、赤色皮膚線条、近位筋萎縮による筋力低下があり「クッシング徴候」と言う。その他、耐糖能異常、高血圧、脂質異常症や性腺機能低下症、骨粗鬆症、精神障害、ざ瘡、多毛を認めることもある。■ 分類副腎腫瘍によるもの、副腎結節性過形成によるものに大別される。副腎腫瘍には副腎皮質腺腫、副腎皮質がんがあり、副腎結節性過形成にはACTH非依存性大結節性過形成（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia：PBMAH）、原発性色素性結節状副腎皮質病変（primary pigmented nodular adrenocortical disease：PPNAD）が含まれる。顕性クッシング症候群のうちPBMAH、PPNADの頻度は併せて5.8％とまれである。また、クッシング徴候を欠くがコルチゾール自律分泌を認める症例を「サブクリニカルクッシング症候群」と言う。■ 予後副腎皮質腺腫によるクッシング症候群は、治療によりコルチゾールを正常化できた症例では同年代とほぼ同程度の予後が期待できる。治療しなければ、感染症や心血管疾患のリスクが増加し、予後に影響することが示されており、早期発見、治療が重要である。一方、副腎皮質がんはきわめて悪性度が高く、急速に進行し、肝臓や肺などへの遠隔転移を認めることも多く予後不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）クッシング徴候や副腎偶発腫、また、治療抵抗性の糖尿病、高血圧、年齢不相応の骨粗鬆症を認めた際は、クッシング症候群を疑い精査を行う。まず、病歴、服薬状況の問診によりステロイド投与による医原性クッシング症候群を除外し、血中コルチゾール濃度に影響を及ぼす薬剤（表）の使用を確認する。表 クッシング症候群の診断に影響する可能性がある薬剤（左側は一般名、右側は商品名）画像を拡大する血中コルチゾール濃度は視床下部から分泌されるCRHの調節により早朝に高値になり、夜間には低値になる日内変動を示す。クッシング症候群ではCRHの調節を受けないため、コルチゾールの日内変動は消失し、デキサメタゾン内服により抑制されない。そのため、24時間尿中遊離コルチゾール高値、デキサメタゾン1mg抑制試験で翌朝血清コルチゾール値≧5μg/dL、夜間血清コルチゾール濃度≧5μg/dLのうち、2つ以上あればクッシング症候群と診断する。さらに早朝の血漿ACTH濃度を測定し、測定感度以下（＜5μg/mL）に抑制されていれば副腎性クッシング症候群と診断する。図に診断のアルゴリズムを示す。図 クッシング症候群の診断アルゴリズム画像を拡大するただし、うつ病、慢性アルコール依存症、神経性やせ症、グルココルチコイド抵抗症、妊娠後期などでは視床下部からのCRH分泌増加による高コルチゾール血症（偽性クッシング症候群）を呈することがあり、抗てんかん薬内服ではデキサメタゾン抑制試験で偽陽性を示すことがあるため、注意が必要である。副腎腫瘍の有無の検索のため腹部CT検査を行う。副腎皮質腺腫は脂肪成分が多いため、単純CT検査で辺縁整、内部均一な10HU未満の低吸収値を認める。直径4cm以上で境界不明瞭、内部が出血や壊死で不均一な腫瘍の場合は副腎皮質がんを疑い、MRIやFDG-PETなどさらなる精査を行う。PBMAHでは著明な両側副腎の結節性腫大を認め、PPNADでは副腎に明らかな腫大や腫瘍を認めない。コルチゾールの過剰産生の局在診断のため131I-アドステロール副腎皮質シンチグラフィを行う。片側性副腎皮質腺腫によるクッシング症候群では、健側副腎に集積抑制を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）副腎皮質腺腫では腹腔鏡下副腎摘出術を施行することで根治が期待できる。術後、対側副腎によるコルチゾール分泌の回復までに6ヵ月～1年を要するため、その間は経口でのグルココルチコイド補充を行う。手術困難な症例や、片側副腎摘出術後の再発例、著明な高コルチゾール血症による糖代謝異常や精神異常、易感染性のため術前に早急なコルチゾールの是正が必要な症例に対しては、副腎皮質ステロイドホルモン合成阻害薬であるメチラポン（商品名：メトピロン）、トリロスタン（同：デソパン）、ミトタン（同：オペプリム）が投与可能である。11β-水酸化酵素阻害薬であるメチラポンは可逆性で即効性があることから最もよく用いられている。副腎皮質がんでは開腹による腫瘍の完全摘出が第1選択であり、術後アジュバント療法として、または手術不能例や再発例に対しては症状軽減のためミトタンを投与する。ミトタンは約25～30％の奏効率とされているが、副作用も少なくないため有効血中濃度を維持できない症例も多い。PBMAHでは、症状が軽微な症例や腫大副腎の左右差もあり、合併症などを考慮して症例ごとに片側あるいは両側副腎摘出術や薬物療法による治療方針を決定する。一部の症例でみられる異所性受容体に対する阻害薬が有効な場合もあるが、長期使用による成績は報告されていない。PPNADでは、顕性クッシング症候群を発症することが多いため、両側副腎全摘が第1選択となる。サブクリニカルクッシング症候群では、副腎腫瘍のサイズや増大傾向、合併症を考慮して症例ごとに経過観察または片側副腎摘出術を検討する。4 今後の展望唾液コルチゾール濃度は、外来での反復検査が可能で、遊離コルチゾール濃度との相関が高いことが知られており、欧米では、夜間の唾液コルチゾール濃度がスクリーニングの初期検査として推奨されているが、わが国ではまだ保険適用ではなくカットオフ値の検討が行われておらず、今後の課題である。また、2021年3月に11β-水酸化酵素阻害薬であるオシロドロスタット（同：イスツリサ）の使用がわが国で承認された。メチラポンと比べて服用回数が少なく、多くの症例で迅速かつ持続的にコルチゾールの正常化が得られるとされており、長期使用成績の報告が待たれる。5 主たる診療科内分泌内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生省特定疾患副腎ホルモン産生異常症調査研究班　副腎ホルモン産生異常に関する調査研究（医療従事者向けのまとまった情報）1）出村博ほか. 厚生省特定疾患「副腎ホルモン産生異常症」調査研究班 平成7年研究報告書. 1996;236-240.2）Lacroix A, et al. Lancet. 2015;386:913-927.3）Yusuke S, et al.Science. 2014;344:917-920.4）Rege J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107:e594-e603.5）日本内分泌学会・日本糖尿病学会 編. 内分泌代謝・糖尿病内科領域専門医研修ガイドブック. 診断と治療社;2023.p.182-187.6）Nieman Lk, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526-1540.公開履歴初回2025年1月23日

口内炎がつらいですがん診療の進展に伴い、診療所の先生が基幹病院に通院中の患者さんを診察する機会が増えてきたのでは、と思います。抗がん剤治療の副作用対策は大きく進歩しましたが、まだつらい症状を訴える患者さんが多い副作用の1つが「口内炎」です。今回の質問私の外来患者が抗がん剤治療のために基幹病院に通院しています。私の外来で診察する際に、口内炎に対する対応を相談されたのですが、あまり経験がなく良いアドバイスができませんでした…。口内炎に苦しむ患者さんの様子を見ると、こっちもつらくなりますよね。口内炎は抗がん剤治療や分子標的薬の副作用として頻繁に発症します。一般的な化学療法では発症率は10％程度ですが、頭頸部がんの化学放射線療法では、さらに高頻度で見られます。ご質問にある患者さんが「すでに口内炎を発症しているのか」は不明ですが、まずは「予防」について考えてみましょう。口内炎の予防には口腔ケアが非常に重要です。口腔内の衛生を保ち、湿潤環境を維持するため、定期的に水分を口に含むことを指導しましょう。また、義歯の調整が必要な場合やその他の専門的な歯科治療が必要な場合は、歯科受診を推奨します。これらの予防策は患者さんの協力が重要ですので、がん治療の開始前から取り組むようアドバイスすると良いでしょう。口内炎ができてしまった場合には、口内炎の発症のタイミングや治療内容から、「がん治療関連の口内炎」か「その他の原因によるものか」を判断します。口内炎で問題になる症状の多くは口腔内の痛みです。多くの方は物理的刺激による口内炎を経験しているでしょう。あの痛みがさらに広範にあることを想像すると、そのつらさが想像できるかと思います。口内炎に対する薬剤は、症状や患者さんの状態に応じて選択します。内服が困難な場合には、口腔用軟膏や口腔用液が有用です。痛みが強い場合には、がん疼痛治療に準じて薬剤を調整します。NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）が効果を示すケースもあるため、腎機能障害や他の副作用に注意しつつ投与を検討することも1つの選択肢です。また、がん疼痛治療に用いられるオピオイドについても触れておきます。オピオイドは、口内炎の痛み緩和に一定の効果がありますが、通常、モルヒネ換算で60mg/日を超える投与が必要となることは少ない印象です。もしオピオイドの効果が乏しい場合には、カンジダなど感染症の合併として発症しているケースや、心理的要因（例：不安）が関与している可能性を考慮する必要があります。今回のTips今回のTipsがん治療に関連した口内炎、「予防」と「治療」の両方が大切です。

第107回　RA合併肺がんに対するICI治療を考える自己免疫疾患を合併するがん患者の治療においては、がん治療と自己免疫疾患の管理が複雑に絡み合う。とくに、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）などのがん免疫療法では、不明点が多い。そのような中、大阪南医療センターの工藤 慶太氏らがリウマチ（RA）合併肺がんのICI治療に関するリアルワールド試験を行った。自己免疫疾患合併がん、治療のジレンマ自己免疫疾患合併がんはがん治療医を悩ませる。がん治療による自己免疫疾患悪化、自己免疫抑制治療によるICIの有効性低下、自己免疫疾患の免疫亢進による免疫関連有害事象（irAE）発現といったClinical Questionに答えはない。画像を拡大する自己免疫疾患のなかでも頻度の高いRA患者は、一般集団に比べて発がんリスクが高い。とくに悪性リンパ腫、肺がんで多いと報告されており1）、肺がん患者のRA合併率は5.9％との報告もある2）。「自己免疫疾患イコールICI適用外」ではないICIは固形がんの生存予後に大きく関わり、今や治療に欠かせない。そのため、がん治療医はICIを使いたいと考える。しかし、自己免疫疾患合併がんにおけるICI治療に関しては前向きなデータがない。米国リウマチ学会（ACR）、日本リウマチ学会いずれのガイドラインにもICIの記載はない。がん免疫療法の使用を妨げるべきではなく、ベースラインの免疫抑制レジメンは可能な限り低用量にして維持する必要があるとする欧州リウマチ学会（eular）ステートメント、Annals of Oncology誌で発表された自己免疫疾患合併がんにおけるICI使用指針（レビュー）が数少ない指標だ。そういう状態の中、工藤氏は、さまざまなレトロ研究を分析し、自己免疫疾患イコールICI適用外というわけではない、という判断に至る。画像を拡大する工藤氏が所属する国立病院機構 大阪南医療センターは、年間約2,500名のRA診療が行われており、腫瘍内科医として以前からRA合併がん患者を診療する機会が多かったという。そのような中、あるIV期のリウマチ合併肺がん患者に関し、リウマチ主治医から「RAはコントロールするから、がんを何とかして欲しい」と依頼される。南大阪の5病院で後ろ向き試験を行う工藤氏は、まったくデータがない中、自施設でデータをまとめ出した。それが、南大阪の5病院でRA合併進行肺がんに対するICIの安全性と有効性を検証する後ろ向き試験に繋がった。この試験はリアルワールド研究なので、リウマチの治療内容も、ICIの治療内容も多種多様である。この試験の最も大きな特徴は、RAの疾患活動性が把握できている点である。実際に解析対象に含まれた疾患活用性のあるRAは81%にのぼる。「既報では疾患活動性のあるRAの割合は20〜30%、活動性RA合併例をこれだけ反映しているデータは貴重」と工藤氏は言う。画像を拡大する研究の結果、リウマチが急性に増悪（フレア）しても、きちんとコントロールすれば、ICI治療が継続できるICI投与後にRAのフレアを認めた症例は22例中9例（41％）。フレアはICI投与後早期に起こっている。ただ、フレアした9例中7例はICIを継続できている（ICI中止1例、一時中止1例）。工藤氏は「フレアしても、RAをきちんとコントロールすれば、ICI治療は継続できた」と結論する。画像を拡大するICIの治療効果については、少数例のレトロスペクティブ研究であるが、一般的なICIの効果と比較して劣るというようなデータではないという。治療継続期間は1年を超えており、「多くの症例で治療継続できていると示されたことには大きな意味がある」と工藤氏は指摘する。irAEについては、22例中9例(41％）に発現した。irAE発現4割程度という数値は、海外データと同等であり、免疫活動性のある日本の患者であってもirAEは必ずしも高くならないという結果だ。つまり、ICI投与によってリウマチの増悪やirAEが増えても、管理できれば、ICIの治療効果は非自己疾患非合併例と変わらないことになる。画像を拡大するがん治療医は必ずしもリウマチ治療の経験が深いとは言えない。また、リウマチ専門医も多くの方はがん治療についての知識・理解が十分とは言えない。たとえば、リウマチの場合、安定していれば3ヵ月に1回程度の外来で済むが、ICIを使う場合は短期フォローが必要である。「免疫の専門医とがん治療の専門医で治療方針についてすり合わせていくことが重要」と工藤氏は言う。 RA合併がんにおけるRA治療の方針工藤氏らは自施設の治療の方針も提案している。この方針はがん治療開前と開始後について、IC I＋化学療法とICI単独に分けて作成されている。（詳細は下図）原則として、がん治療開始前・開始後ともはリウマチのステロイドはできるだけ低用量にして継続し、DMARDsを中止する。がん治療開始後にRA症状が悪化したら、ICI治療に拮抗するとされるアバタセプトと、がん発生リスクのあるJAK阻害薬を除いたDMARDsを再開。さらにコントロール不良の場合は、がん免疫に悪影響をおよぼさないとされるIL-6阻害薬を第一選択として用いる。画像を拡大する画像を拡大する自己免疫疾患合併がん患者にもICIの恩恵を十分に与えるICIは固形がんの生存予後に大きく関わり、今や治療に欠かせない薬剤である。RA合併肺がんの治療に十分なエビデンスがあるとは言えないが、「エビデンスだけを考えてしまうと、本来治療できる患者も治療を受けられない危惧がある」と工藤氏は言う。自己免疫疾患治療医と連携して、自己免疫疾患合併がん患者にもICIの恩恵を十分受けられるよう努めるべきであろう。参考1）LK Mercer, et al.Rheumatology (Oxford).2012;52:91-98.2）Khan SA, et al. JAMA Oncol.2016;2:1507-1508.

1 疾患概要■ 定義乾癬に関節炎（炎症性関節症）を伴ったもの。「関節症性乾癬」とも呼ばれる。乾癬は尋常性（局面型）乾癬が最も多いが、乾癬性紅皮症や汎発性膿疱性乾癬に関節炎が合併することもある。■ 疫学国内外でいくつもの疫学データがあり、乾癬患者の10％以下から多いものでは40％を超えるとする報告もある1）。日本乾癬学会の疫学データでは、乾癬患者の15.2％が2）、また、リウマチ科主導で行われた多施設共同のデータでは14.3％が乾癬性関節炎を有していた。　したがって、紹介患者を受け入れる基幹病院では、乾癬患者のおおよそ14～15％が乾癬性関節炎と推定される。東アジアにおける疫学をみると、乾癬患者における乾癬性関節炎の占める割合は、韓国は9～14.1％ 、中国は5.3～7.1％ と報告されている3）。働き盛りの青壮年期に多く、わが国では乾癬、乾癬性関節炎ともに男性が多い。■ 病因関節リウマチが滑膜炎であるのに対し、乾癬性関節炎は付着部炎がprimaryな変化と考えられている。付着部は、筋肉や腱が骨に付着する部位で、微細な外的刺激が繰り返し加わることにより付着部に炎症が惹起される。乾癬性関節炎でも二次的な滑膜炎がみられることもある。■ 症状皮膚症状と関節症状があり、皮膚症状は落屑性紅斑（乾癬）で、好発部位は頭、肘、膝、臍などだが、頭の先から足のつま先までどこにみられても不思議ではない。関節症状は末梢関節が侵される頻度が高いが、大関節（頸椎、腰椎、仙腸関節など）が侵されることもまれではない。末梢関節が侵されると、罹患関節の腫脹や変形がみられることもある。また、乾癬性関節炎の中には、皮膚症状が目立たない（非常に軽度の）場合もある。そのほか、爪乾癬（爪の点状陥凹、肥厚、白濁など）がみられることが多く、爪の変化とその近傍の第一関節の痛みや腫れが一緒にみられることもある。皮膚症状（乾癬）が先行、または皮膚症状と関節症状がほぼ同時期に出現する場合が9割以上を占め、関節炎が先行する頻度は少ない4）。■ 分類関節症状により、以下の5群に分けられている （Moll＆Wrightの分類）5）。（1）非対称性関節炎型（Oligo-arthritis type）（2）関節リウマチ類似の対称性関節炎型（Poly-arthritis type）（3）定型的関節炎型（DIP type）（4）ムチランス型（5）強直性脊椎炎型（Ankylosing spondylitis［AS］type）■ 予後乾癬においてはさまざまな併存症がみられる。乾癬性関節炎においても、肥満、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症などの生活習慣病が多い。さらに、動脈硬化症や心筋梗塞の心血管病変が予後に影響することが多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）CASPAR（Classification criteria for psoriatic arthritis）の分類基準がある。炎症性関節症があるのが前提で、3点以上で乾癬性関節炎と診断するとあるが、そもそも患者は皮膚症状がないと皮膚科を受診しないので、乾癬があれば2点、爪乾癬がある（1点）かリウマトイド因子が陰性（1点）であれば、それだけで3点を超えてしまう。他の項目に、指趾炎と呼ばれる手や足の指の芋虫状の腫れ（1点）と、手足の単純X線所見で関節周囲の骨新生像（1点）があるが、どちらも早期にみられる所見ではない。乾癬性関節炎を診断するいくつかの特徴的な症状に、付着部炎や指趾炎があるが、これらがみられるときはすでに早期ではない。したがって早期診断はきわめて難しい。■ 鑑別診断高齢者は膝や腰を始め関節の痛みを訴えることが多い。変形性関節症や関節リウマチを始め、リウマチ性多発筋痛症、痛風、偽痛風など関節の痛みや変形を来すさまざまな疾患との鑑別を要する。とくに手指の変形性関節症を鑑別する必要がある。変形性関節症は、手指DIP関節の変形だけのものは容易だが、痛みを伴うinflammatory osteoarthritis、 erosive osteoarthritisは、乾癬性関節炎との鑑別が難しい。関節リウマチ患者は女性に多く、罹患関節数が少ないこと、DIP関節が罹患することはまれで、同一レベルの関節が侵されるのに対し（横方向）、乾癬性関節炎では同じ指の異なる関節が縦方向に侵され、“Ray distribution”と呼ばれる。血清リウマチ因子や抗CCP抗体は、乾癬性関節炎の1割程度でも陽性にみられる。関節滑膜の増殖は関節リウマチの方が強く、それを反映し両者の差異を検出しうる関節エコーが有用とされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）乾癬性関節炎は、皮膚症状が優位な症例、関節症状が優位な症例、どちらも症状が顕著な症例などがある。したがって、皮膚、関節それぞれの重症度をまず評価する。GRAPPAのガイドラインでは、乾癬性関節炎の症状を、末梢関節炎、体軸性関節炎、付着部炎、指趾炎、乾癬、爪病変の6つのドメインに分け、それぞれの症状ごとに、外用薬、非ステロイド系消炎鎮痛薬、理学療法、ステロイド局注などでコントロール不十分な症例に対しての内服薬（synthetic DMARD）や注射薬（biologic DMARD）の治療法を提示している。内服薬は、通常の非ステロイド系消炎鎮痛薬に加え、メトトレキサートとアプレミラスト（商品名：オテズラ錠）が、乾癬性関節炎に使われる代表的な薬剤である。メトトレキサートは、骨髄抑制と肝障害が頻度の高い注意すべき副作用で、間質性肺炎やHBV再活性化なども頻度は少ないが注意しなくてはならない。アプレミラストは、消化器症状、頭痛の頻度の高い副作用ではあるが、重篤な症状は少ないので高齢者にも使いやすい。新規内服薬としてJAK阻害剤が登場したほか、乾癬性関節炎の関節変形の進行を抑制するには生物学的製剤が中心的に使用されている。生物学的製剤は、TNF、IL-17に対する抗体製剤が使われることが多いが、ほかにIL-23の標的薬もある。4 今後の展望乾癬の治療薬の進歩は目覚ましく、生物学的製剤やJAK阻害剤内服薬が、適応拡大も含めて今後も新規に参入してくると思われる。5 主たる診療科皮膚科、リウマチ内科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）患者会情報日本乾癬患者連合会（患者とその家族および支援者の会）1）山本俊幸. Visual Dermatology. 2017;16:690-693.2）Yamamoto T, et al. J Dermatol. 2017;44:e121.3）Yamamoto T, et al. J Dermatol. 2018;45:273-278.4）Yamamoto T, et al. J Dermatol. 2016;43:1193-1196.5）山本俊幸. 日皮会誌. 2022;132;19-25.公開履歴初回2025年1月8日

SGLT2阻害薬＜対象薬剤＞選択的SGLT2阻害薬（商品名：スーグラ錠、ジャディアンス錠、カナグル錠/OD錠、フォシーガ錠、デベルザ錠、ルセフィ錠/ODフィルム）＜改訂年月＞2024年12月＜改訂項目＞［追加］重要な基本的注意本剤を含むSGLT2阻害薬の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄およびケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと。＜ここがポイント！＞SGLT2阻害薬全般において、重要な基本的注意に「投与中止後の尿中グルコース排泄およびケトアシドーシスの遷延に関する注意喚起」が追記されました。国内において、投与中止後の尿中グルコース排泄およびケトアシドーシスの遷延に関連する症例が集積されています※。改訂前にも、SGLT2阻害薬の使用上の注意としてケトアシドーシスに関連する注意喚起がなされていましたが、遷延に関する事象は予測できないことから、今回追記が行われました。※投与中止後3日以上遷延するケトアシドーシスとして承認取得者ごとの基準により抽出された症例レキサルティ錠＜対象薬剤＞ブレクスピプラゾール（商品名：レキサルティ錠1mg/2mg、OD錠0.5mg/1mg/2mg、製造販売元：大塚製薬）＜改訂年月＞2024年9月＜改訂項目＞［追加］効能・効果アルツハイマー型認知症に伴う焦燥感、易刺激性、興奮に起因する、過活動又は攻撃的言動［追加］用法・用量通常、成人にはブレクスピプラゾールとして1日1回0.5mgから投与を開始した後、1週間以上の間隔をあけて増量し、1日1回1mgを経口投与する。なお、忍容性に問題がなく、十分な効果が認められない場合に限り、1日1回2mgに増量することができるが、増量は1週間以上の間隔をあけて行うこと。［追加］効能・効果に関連する注意高齢認知症患者への抗精神病薬投与により死亡リスクが増加するとの海外報告がある。また、本剤の国内プラセボ対照試験において、治験薬投与との関連性は明らかではないが死亡例が本剤群のみで報告されている。本剤の投与にあたっては上記リスクを十分に考慮し、臨床試験における有効性及び安全性の結果等を熟知した上で、慎重に患者を選択すること。また、本剤投与中は患者の状態を注意深く観察すること。＜ここがポイント！＞本剤は2018年1月に「総合失調症」の効能で製造販売承認を取得し、2023年12月には「うつ病・うつ状態（既存治療で十分な効果が認められない場合に限る）」の効能が追加されました。さらに、2024年9月には「アルツハイマー型認知症に伴う焦燥感、易刺激性、興奮に起因する、過活動または攻撃的言動」の効能も国内において初めて追加されました。アルツハイマー型認知症の約半数の患者に過活動や攻撃的言動が認められ、これにより家族・介護者の負担が増大し、生活の質が低下します。本適応の追加により、アルツハイマー型認知症の患者と介護者の双方にとって、重要な転換点となることが期待されます。ヌーカラ皮下注＜対象薬剤＞メポリズマブ（遺伝子組換え）製剤（商品名：ヌーカラ皮下注100mgペン/シリンジ、製造販売元：グラクソ・スミスクライン）＜改訂年月＞2024年8月＜改訂項目＞［追加］効能・効果鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る）［追加］用法・用量通常、成人にはメポリズマブ（遺伝子組換え）として1回100mgを4週間ごとに皮下に注射する。［追加］効能・効果に関連する注意本剤は全身性ステロイド薬、手術等ではコントロールが不十分な患者に用いること。＜ここがポイント！＞100mgペンおよび100mgシリンジの適応症は、これまで「気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）」および「既存治療で効果不十分な好酸球性多発血管炎性肉芽腫症」でしたが、2024年8月に「鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る）」※が追加されました。鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の患者では、鼻閉や嗅覚消失、顔面圧迫、睡眠障害、鼻汁などの症状がみられ、身体的・精神的負担が大きい疾患です。治療はステロイド薬や内視鏡下副鼻腔手術などが行われていますが、再発が多く、長期間のコントロールも困難です。本剤の適応追加によって、手術や全身ステロイドに代わる新たな治療選択肢が増えました。※最適使用推進ガイドライン対象レボレード錠＜対象薬剤＞エルトロンボパグ オラミン（商品名：レボレード錠12.5mg/25mg、製造販売元：ノバルティスファーマ）＜改訂年月＞2024年11月＜改訂項目＞［追加］用法・用量（小児患者に対する追加）＜慢性特発性血小板減少性紫斑病＞通常、成人及び1歳以上の小児には、エルトロンボパグとして初回投与量12.5mgを1日1回、食事の前後2時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減する。また、1日最大投与量は50mgとする。［追加］効能・効果に関連する注意診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。＜ここがポイント！＞慢性特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の小児患者は多くが自然寛解しますが、重症化すると脳出血などの重篤かつ致死的な出血症状を引き起こすことがあります。本剤は海外では1歳以上の患者に使用が承認されていましたが、国内では成人のみに使用できる状況でした。しかし、国内の診療ガイドラインでは、副腎皮質ステロイド治療などに効果が不十分な小児患者の2次治療として本剤が推奨されています。このため、日本小児血液・がん学会から要望書が提出され、小児患者（1歳以上）に対する用法・用量の追加の公知申請※が行われました。この効能追加によって、ガイドラインで推奨される治療を添付文書上の適応症に沿って実施できるようになりました。※公知申請：医薬品（効能追加など）の承認申請において、その有効性や安全性が医学的に公知であるとして、臨床試験の全部または一部を新たに実施することなく承認申請を行うことができる制度

　逆流性食道炎の有病率と薬剤などの危険因子について調査した結果、カルシウム拮抗薬、テオフィリン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用が逆流性食道炎の独立した予測因子であることが示唆された。国立国際医療研究センターの植田 錬氏らが、BMJ Open Gastroenterology誌2024年12月16日号で報告した。　この後ろ向き横断研究は、2015年10月～2021年12月に国立国際医療研究センターで食道・胃・十二指腸内視鏡検査を受けた患者を対象とし、質問票を用いて患者の特徴、病歴、喫煙・飲酒歴、内視鏡検査時に服用していた薬剤に関するデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者1万3,993例中、逆流性食道炎の有病率は11.8％であった。・多変量ロジスティック回帰分析により、以下の因子が逆流性食道炎の独立した予測因子であることが示された。それぞれのオッズ比（95%信頼区間）は以下のとおり。- 男性：1.52（1.35〜1.72）、p＜0.001- 肥満（BMI≧25）：1.57（1.40〜1.77）、p＜0.001- 喫煙：1.19（1. 02～1.38）、p＝0.026- 飲酒：1.20（1.07～1.35）、p＝0.002- 糖尿病：1.19（1.02～1.39）、p＝0.029- 食道裂孔ヘルニア：3.10（2.78～3.46）、p＜0.001- 重症萎縮性胃炎なし：2.14（1.77～2.58）、p＜0.001- カルシウム拮抗薬の使用：1.22（1.06～1.40）、p＝0.007- テオフィリンの使用：2.13（1.27～3.56）、p＝0.004- NSAIDの使用：1.29（1.03～1.61）、p＝0.026

　グセルクマブは、中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎（UC）に対する導入療法および維持療法として有効かつ安全であることが、32ヵ国254施設で実施された第IIb/III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「QUASAR試験」において示された。米国・シカゴ大学のDavid T. Rubin氏らQUASAR Study Groupが、第III相導入試験および維持試験の結果を報告した。グセルクマブは、インターロイキン（IL）-23を阻害するとともに、CD64にも結合する二重作用のヒト型ヒト抗IL-23p19モノクローナル抗体製剤で、IL-23の阻害がUCの治療に有望であることが示唆されていた。本邦ではUCへの適応は承認申請中。Lancet誌オンライン版2024年12月17日号掲載の報告。第IIb、第III相導入・維持試験でグセルクマブvs.プラセボを比較　QUASAR試験は、第IIb相試験、第III相導入試験および維持試験で構成された。　第IIb相および第III相導入試験の対象は、既存の治療（ステロイド、免疫抑制剤、生物学的製剤、JAK阻害薬）で効果不十分または忍容性不良の中等症～重症の活動期UCの成人患者で、グセルクマブ群（第IIb相では200mg群、400mg群、第III相導入試験では200mg群とし、それぞれ0、4、8週時に静脈内投与）またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　第IIb相および第III相導入試験において、12週時に臨床的反応が認められたグセルクマブ群の患者、ならびにプラセボ群で12週時に臨床的反応が認められずグセルクマブ200mgを投与され24週時に臨床的反応が認められた患者は、第III相維持試験に組み込まれ、維持療法0週時にグセルクマブ200mgの4週ごと皮下投与（q4w）群、100mgの8週ごと皮下投与（q8w）群またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、それぞれ44週間投与した。　主要エンドポイントは、導入試験における12週時の臨床的寛解、および維持試験における44週目の臨床的寛解であった。グセルクマブによる臨床的寛解率は、導入療法12週時23％、維持療法44週時50％　第III相導入試験は、2021年5月18日～2022年6月2日に無作為化が行われ、ベースラインの修正Mayoスコアが5～9の患者701例が解析対象集団となった（グセルクマブ200mg群421例、プラセボ群280例）。　第III相維持試験には、2020年7月31日～2022年11月11日に、846例（第IIb相導入試験から267例、第III相導入試験から579例）が登録され、ベースラインの修正Mayoスコアが5～9の患者568例が主要解析対象集団となった（グセルクマブ100mg q8w群188例、200mg q4w群190例、プラセボ群190例）。　導入試験における12週時の臨床的寛解率は、グセルクマブ群23％（95/421例）、プラセボ群8％（22/280例）であり、グセルクマブ群で有意に高率であった（補正後群間差：15％、95％信頼区間[CI]：10～20、p＜0.0001）。　維持試験における44週時の臨床的寛解率は、グセルクマブ200mg q4w群50％（95/190例）、100mg q8w群45％（85/188例）、プラセボ群19％（36/190例）であり、プラセボ群よりグセルクマブ両群で有意に高率であった（補正後群間差：200mg q4w群30％［95％CI：21～38、p＜0.0001］、100mg q8w群25％［95％CI：16～34、p＜0.0001］）。　安全性プロファイルは良好で、承認された適応症におけるグセルクマブの安全性プロファイルと一致していた。導入試験では、両群の49％（グセルクマブ群421例中208例、プラセボ群280例中138例）に有害事象が報告され、重篤な有害事象はグセルクマブ群3％（12例）、プラセボ群7％（20例）、治療中止に至った有害事象はそれぞれ2％（7例）、4％（11例）に報告された。維持試験では、有害事象の発現率は治療群間で同程度であり、主な有害事象はUC、COVID-19および関節痛であった。両試験において、活動性結核、アナフィラキシー、血清病あるいは臨床的に重要な肝障害は報告されなかった。

　抗凝固薬を使用している人が、イブプロフェンやナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を使用すると、脳や腸、肺、膀胱での制御不能な出血リスクが2倍以上に上昇することが、新たな研究で明らかにされた。抗凝固薬は通常、脳卒中や心筋梗塞、あるいは脚や肺の血栓を治療または予防するために処方される。一方、NSAIDsには血液を薄める作用のあることが知られている。オーフス大学病院（デンマーク）のSoren Riis Petersen氏らによるこの研究結果は、「European Heart Journal」に11月18日掲載された。　Petersen氏らは、デンマークの全国レジストリを用いて、抗凝固薬を使用している静脈血栓塞栓症（VTE）患者がNSAIDs（イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン）を使用した際の出血リスクについて検討した。対象は、2012年1月1日から2022年12月31日の間にVTEの治療のために経口抗凝固薬を処方された患者5万1,794人（年齢中央値69歳、女性48％）であった。　その結果、あらゆる出血の100人年当たりの発生率は、NSAIDsを使用していない期間では3.5（95％信頼区間〔CI〕3.4〜3.7）であったのに対し、NSAIDsを使用している期間では6.3（同5.1〜7.9）であった。NSAIDs使用によるあらゆる出血のリスクは、使用していない場合と比べて2倍以上に上昇していた（調整ハザード比〔aHR〕2.09、95％CI 1.67〜2.62）。NSAIDsの種類別に見た場合の出血のaHRは、イブプロフェン1.79（同1.36〜2.36）、ジクロフェナク3.30（同1.82〜5.97）、ナプロキセン4.10（同2.13〜7.91）であった。　一方、出血リスクを部位別に検討した際のaHRは、消化管出血2.24（同1.61〜3.11）、頭蓋内出血3.22（同1.69〜6.14）、胸部および呼吸器系の出血1.36（同0.67〜2.77）、泌尿器系の出血1.57（同0.98〜2.51）、出血による貧血2.99（同1.45〜6.18）であった。これらの結果は、抗凝固薬の種類やVTEのサブタイプ別に検討しても同様であった。　Petersen氏は、「脚や肺の血栓を治療するために抗凝固薬を使用している人では、痛みや炎症の治療のためにNSAIDsの使用を検討する際には注意が必要であることが、われわれの研究で明示された」と欧州心臓病学会（ESC）のニュースリリースの中で結論付けている。同氏は、「NSAIDsと抗凝固薬の併用を考えている人は、事前に医師に相談することをお勧めする」とアドバイスしている。　この論文の付随論評を執筆した、英シェフィールド大学臨床心臓病学教授のRobert Storey氏は、「NSAIDsは広く使用されており、世界中で処方箋の約8％を占めている上に、多くの場合、店頭でも入手可能だ」と指摘する。その上で同氏は、「NSAIDsと抗凝固薬の併用を避けることが、過剰な出血リスクを回避するための最も安全な戦略であることは明らかだ。しかし、それが不可能な場合、どのような緩和策が考えられるのだろうか。NSAIDsの処方は、当然のことながら、可能な限り最低用量とし、使用期間も最短にすべきだ。また、使用するNSAIDsの種類や、内服か外用かなどの投与方法も重要な要素になると考えられる」と話している。

症例日常診療において、造影剤を使用する検査は多く、時にその使用が不可欠な症例もある。しかしながら、稀ではあるものの、造影剤にはアナフィラキシーショックを引き起こすことがある。今回は、造影剤アレルギーの患者に造影剤を使用したところアナフィラキシーショックが生じたことの責任等が争われた東京地裁令和4年8月25日判決を紹介する。＜登場人物＞患者73歳・男性不安定狭心症。経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後。原告患者本人（常に両手がしびれ、身体中に痛みがあり、自力歩行ができない状態）被告総合病院（大学病院）事案の概要は以下の通りである。平成14年（2002年）11月不安定狭心症と診断され、冠動脈造影検査（CAG）にて左冠動脈前下行枝に認められた99％の狭窄に対し、PCIを受けた。平成20年（2008年）1月再び不安定狭心症と診断され、CAGにて右冠動脈に50～75％、左冠動脈前下行枝に50％、左冠動脈回旋枝に75％の狭窄が認められ、薬物治療が開始された。平成23年（2011年）1月CAGにて右冠動脈に75％、左冠動脈前下行枝に75％、左冠動脈回旋枝に75％の狭窄が認められ、PCIを受けた。平成29年（2017年）2月28日心臓超音波検査にて、心不全に伴う二次性の中等度僧帽弁閉鎖不全と診断された。3月9日CAGにて右冠動脈に75％、左冠動脈回旋枝に50％の狭窄が認められた。このとき、ヨード造影剤（商品名：イオメロン）が使用され、原告は両手の掻痒感を訴えた。被告病院の医師は、軽度のアレルギー反応があったと判断し、PCIを行うにあたってステロイド前投与を実施することとした。3月14日前日からステロイド剤を服用した上で、ヨード造影剤（イオメロン）を使用してPCIが実施された。アレルギー反応はみられなかった。令和元年（2019年）7月19日ヨード造影剤（オムニパーク）を用いて造影CT検査を実施。使用後、原告に結膜充血、両前腕の浮腫および体幹発赤が見られ、造影剤アレルギーと診断された。9月17日心臓超音波検査にて、左室駆出率が20％に低下していることが確認された。9月25日前日からステロイド剤を服用した上で、CAGのためヨード造影剤（イオメロン）が投与された（＝本件投与）。その後、収縮期血圧50 mmHg台までの血圧低下、呼吸状態の悪化が出現し、アナフィラキシーショックと診断された。CAGは中止となり、集中治療室で器械による呼吸補助、昇圧剤使用等の処置が実施された。9月26日一般病棟へ移動10月3日退院実際の裁判結果本件では、（1）ヨード造影剤使用の注意義務違反、（2） ヨード造影剤使用リスクの説明義務違反等が争われた。本稿では、主として、（1） ヨード造影剤使用の注意義務違反について取り上げる。裁判所は、まず、過去の最高裁判例に照らし「医師が医薬品を使用するに当たって、当該医薬品の添付文書に記載された使用上の注意事項に従わず、それによって医療事故が発生した場合には、これに従わなかったことにつき特段の合理的理由がない限り、当該医師の過失が推定される」との判断基準を示した。そして、本件投与がされた令和元年９月時点のイオメロンの添付文書に「ヨード又はヨード造影剤に過敏症の既往歴のある患者」に対しての投与は禁忌と記載されていたことを指摘した上で、原告が過去にヨード造影剤の投与により、両手の掻痒感の症状が生じていたことや、結膜充血、両前腕の浮腫および体幹発赤の症状が生じたことを指摘し、原告は投与が禁忌の「ヨード又はヨード造影剤に過敏症の既往歴のある患者」に当たるとした。そのため、裁判所は「被告病院の医師は、令和元年９月、原告に対してヨード造影剤であるイオメロンを投与し（本件投与）、その結果、原告はアナフィラキシーショックを起こしたから、上記添付文書の記載に従わなかったことにつき特段の合理的理由がない限り、被告病院の医師の過失が推定される」とした。上記から、過失の推定を覆す事情が認められるかが問題となるが、裁判所は、主として以下の3点を指摘し、「実際の医療の現場では、本件提言を踏まえて、過去のアレルギー反応等の症状の程度、ヨード造影剤の投与のリスク及び必要性を勘案して、事例毎にヨード造影剤の投与の可否が判断されていた」と認定した。（1）日本医学放射線学会の造影剤安全性管理委員会は、ヨード造影剤に対する中等度又は重度の急性副作用の既往がある患者に対しても、直ちに造影剤の使用が禁忌となるわけではなく、リスク・ベネフィットを事例毎に勘案してヨード造影剤の投与の可否を判断する旨の提言を出していること（2）被告病院は、提言を踏まえ、リスク・ベネフィットを事例毎に勘案してヨード造影剤の投与の可否を判断していたほか、急性副作用発生の危険性低減のためにステロイド前投与を行うとともに、副作用発現時への対応を整えていたこと（3）「ヨード又はヨード造影剤に過敏症の既往歴のある患者」に対してもリスク・ベネフィットを事例毎に勘案してヨード造影剤の投与の可否を判断していた病院は、他にもあったことその上で裁判所は、「過去のアレルギー反応等の症状の程度、ヨード造影剤の投与のリスク及び必要性等の事情を勘案して原告に対して本件投与をしたことが合理的といえる場合には、上記特段の合理的理由（注：添付文書の記載に従わなかった合理的理由）があったというべき」とした。そして、投与が合理的か否かについて、以下の点を指摘し、投与の合理性を認めて過失を否定した。過去のアレルギー反応等の症状の程度は、軽度又は中等度に当たる余地があるものであったこと原告に対しては心不全の原因を精査するために本件投与をする必要があったこと被告病院の医師は、ステロイド前投与を行うことによって原告にアレルギー反応等が生じる危険性を軽減していたこと被告病院では副作用が発現した時に対応できる態勢が整っていたこと注意ポイント解説本件では、添付文書において「禁忌」とされている「ヨード又はヨード造影剤に過敏症の既往歴のある患者」に対してヨード造影剤が投与されていた。この点、医師が医薬品を使用するに当たって添付文書に記載された使用上の注意事項に従わなかったことによって医療事故が発生した場合には、添付文書の記載に従わなかったことにつき特段の合理的理由がない限り、当該医師の過失が推定されるとするのが判例である（最高裁平成8年1月23日判決）。このため、添付文書で禁忌とされている使用をした場合、推定された過失を否定することは一般には困難である。本件は、この過失の推定が覆っているが、このような判断に至ったのは、学会の造影剤安全性管理委員会が、ヨード造影剤に対する中等度又は重度の急性副作用の既往がある患者に対しても、直ちに造影剤の使用が禁忌となるわけではないとし、添付文書の記載どおりに禁忌となるわけではない旨の提言をしていたこと被告病院だけでなく、他の病院も、提言を踏まえ、リスク・ベネフィットを事例毎に勘案して投与の可否を判断していたことという事情があり、禁忌であっても諸事情を考慮して使用されているという医療現場の実情を立証できたことが大きい。この点に関してさらに言えば、医療慣行が当然に正当化されるわけではない（医療慣行に従っていても過失とされる場合がある）ため、学会の提言を起点として、他の病院でも同様の対応をしていたことが大きな要素と考えられる。これは学会の提言に限らず、ガイドラインのような一般化・標準化されたものであっても同様と考えられる。もっとも、学会やガイドラインが、添付文書で禁忌とされている医薬品の使用について明記するケースは非常に少ないため、本判決と同様の理論で過失推定を覆すことのできる例は多くはないと思われる。そのため、多くの場合は、添付文書の記載と異なる対応を行うことに医学的合理性があること、及び、類似の規模・特性の医療機関においても同様に行っていること等をもって過失の推定を覆すべく対応することとなるが、その立証は容易ではない。したがって、添付文書の記載と異なる使用による責任が回避できるとすれば、それは必要性とリスク等を患者にきちんと説明して同意を得ている場合がほとんどと考えられる。医療者の視点われわれが日常診療で使用する医薬品には副作用がつきものです。とくにアナフィラキシーは時に致死的となるため、細心の注意が必要です。今まで使用したことがある医薬品に対してアレルギーがある場合、そのアレルギー反応がどの程度の重症度であったか、ステロイドで予防が可能であるか、などを加味して再投与を検討することもあるかと思います。「前回のアレルギーは軽症であったろうから今回も大丈夫だろう」「ステロイドの予防投与をしたから大丈夫だろう」と安易に考え、アレルギー歴のある薬剤を再投与することは、本件のようなトラブルに進展するリスクがあり要注意です。医薬品にアレルギー歴がある患者さんに対しては、そのアレルギーの重症度、どのように対処したか、再投与されたことはあるか、あった場合にアレルギーが再度みられたか、ステロイドの予防投与でアレルギーを予防できたか、等々の詳細を患者さんまたは家族からしっかりと聴取することが肝要です。そのうえで、医薬品の再投与が可能かどうかを判断することが望ましいです。Take home message「ヨード又はヨード造影剤に過敏症の既往歴のある患者」に対するヨード造影剤の使用は、学会の提言に従い、リスク・ベネフィットを事例毎に勘案し、リスク発症時の態勢等を整えた上で対応されていれば、責任を回避できる場合もある。もっとも、一般に、添付文書の記載と異なる使用による事故の責任を回避することは容易でないため、必要性とリスクについて患者に対する説明を尽くすことが重要である。キーワード医療水準と医療慣行裁判例上、医療水準と医療慣行とは区別されており、「医療水準は医師の注意義務の基準（規範）となるものであるから、平均的医師が現に行っている医療慣行とは必ずしも一致するものではなく、医師が医療慣行に従った医療行為を行ったからといって、医療水準に従った注意義務を尽くしたと直ちにいうことはできない」とされている。このため、たとえば、他の病院でも添付文書の記載と異なる使用をしているという事情があるとしても、そのことをもって添付文書の記載と異なる使用が正当化されることにはならず、正当化には医学的な裏付けが必要である。

「クリスマス咳嗽」の理由クリスマスの時期になると、呼吸器内科では喘息や気管支炎の増悪で来院する人が多くなります。年末年始にかけて受診できないと困りますので、早めの軽症の状態で受診しようという理由もあるでしょうが。今日紹介するのは、まさにクリスマス咳嗽の典型ともいえる症例。Carsin A, et al.When Christmas decoration goes hand in hand with bronchial aspiration…Respir Med Case Rep. 2017 Sep 29;22:266-267.2歳2ヵ月の女児が、クリスマスの2日前に、急性の咳嗽と喘鳴を起こしました。かかりつけ医を受診したところ、両側に喘鳴があることを発見し、既往歴として喘息があったことも踏まえ、喘息の急性増悪として対応しました。吸入サルブタモールと経口プレドニゾロンで治療を行いました。しかし、治療開始3週間後も、臨床状態は変わらずの状態。ほかに何か原因があるのではないかと疑い、胸部単純X線検査が行われました。すると、なんと、左主気管支に異物が存在していました。「これは…アレだよね？」というのは誰しもわかるX線写真です。これは…LED電球です！両親によると、そういえばクリスマスツリーの装飾に使っていたLED電球が1つなくなっていたそうです。なんと、女児はLED電球を誤嚥していたのです。―――というわけで、全身麻酔のもと、気管支鏡によってLEDは無事除去されました。クリスマスの時期に誤嚥を起こすと、時期的にも喘息や気管支炎と誤診されやすいので注意が必要、と当該論文の著者は述べています。とくに今回は、喘息の既往があったため、初期治療として吸入β2刺激薬と経口ステロイドが処方されてしまいました。確かにLEDは小さいので、誤嚥しやすいと思います。中国でも右主気管支にLEDを誤嚥した事例が報告されています1）。皆さんも、お子さんのクリスマス咳嗽にはご注意を！1）Lau CT, et al. A light bulb moment: an unusual cause of foreign body aspiration in children. BMJ Case Rep. 2015:2015:bcr2015211452.

1 疾患概要限局した領域の皮膚およびその下床の組織（皮下脂肪、筋、腱、骨など）の免疫学的異常を基盤とした損傷とそれに続発する線維化を特徴とする疾患である。血管障害と内臓病変を欠く点で全身性強皮症とは明確に区別される。■ 疫学わが国における有病率、性差、好発年齢などは現時点では不明だが、2020～2022年にかけて厚生労働省強皮症研究班により小児期発症例を対象とした全国調査が行われた。今後疫学データが明らかとなることが期待される。■ 病因体細胞モザイクによる変異遺伝子を有する細胞が、何らかの誘因で非自己として認識されるようになり、自己免疫による組織傷害が生じると考えられている。事実、外傷やワクチン接種など、免疫の賦活化が誘因となる場合があり、自己抗体は高頻度に陽性となる。病変の分布はブラシュコ線（図1）に沿うなど、体細胞モザイクで生じる皮疹の分布（図2）に合致する。頭頸部の限局性強皮症（剣創状強皮症［後述］を含む）は皮膚、皮下組織、末梢神経（視覚、聴覚を含む）、骨格筋、骨、軟骨、脳実質を系統的に侵す疾患だが、頭頸部ではさまざまな組織形成に神経堤細胞が深く関与しているためと考えられている（図3）。図1　ブラシュコ線1つのブラシュコ線は、外胚葉原基の隆起である原始線条に沿って分布する1つの前駆細胞に由来する。前駆細胞にDNAの軽微な体細胞突然変異が生じた場合、その前駆細胞に由来するブラシュコ線は、他のブラシュコ線と遺伝子レベルで異なることになり、モザイクが生じる。我々の体はブラシュコ線によって区分される体細胞モザイクの状態となっているが、通常はその発現型の差異は非常に軽微であり、免疫担当細胞によって異物とは認識されない。一方、外傷などを契機にその軽微な差異が異物として認識されると、ブラシュコ線を単位として組織傷害が生じ、萎縮や線維化に至る。（Kouzak SS, et al. An Bras Dermatol. 2013;88:507-517.より引用）図2　体細胞モザイクによる皮疹の分布のパターンType 1alines of Blaschko, narrow bandsType 1blines of Blaschko, broad bandsType 2checkerboard patternType 3leaf-like patternType 4patchy pattern without midline separationType 5lateralization pattern.（Kouzak SS, et al. An Bras Dermatol. 2013;88:507-517.より引用）図3　神経堤細胞と剣創状強皮症の病態メカニズム画像を拡大する神経堤は、脊椎動物の発生初期に表皮外胚葉と神経板の間に一時的に形成される構造であり、さまざまな組織に移動して、その形成に重要な役割を果たす。体幹部神経堤は、主に神経細胞と色素細胞に分化するが、頭部神経堤は顔面域や鰓弓に集まり、頭頸部の骨、軟骨、末梢神経、骨格筋、結合組織などに分化する。頭部神経堤が多様な組織の形成に関与している点に鑑みると、神経堤前駆細胞に遺伝子変異が生じた場合、その異常は脳神経細胞やブラシュコ線に沿った多様な組織に分布することになる。この仮説に基づけば、剣創状強皮症は皮膚、皮下組織、末梢神経、骨格筋、骨、軟骨、脳実質に系統的に影響を及ぼし、症例によって多様な症状の組み合わせが出現すると考えられる。たとえば、皮膚病変のみの症例、骨格筋の萎縮や骨の変形を伴う症例、脳実質病変を伴う症例などが存在する。なお、これらの組織に共通する遺伝子変異の存在は現時点では確認されていない。■ 症状個々の皮疹の形状は類円形や線状など多様性があり、広がりや深達度もさまざまである。典型例では「境界明瞭な皮膚硬化」を特徴とするが、色素沈着や色素脱失あるいは萎縮のみで硬化がはっきりしない病変、皮膚の変化はないが脂肪の萎縮のみを認める病変や下床の筋・骨の炎症や破壊のみを認める病変など、極めて多彩な臨床像を呈する。病変が深部に及ぶ場合、患肢の萎縮・拘縮、骨髄炎、顔面の変形、筋痙攣、小児では患肢の発育障害、頭部では永久脱毛斑・脳波異常・てんかん・眼合併症（ぶどう膜炎など）・聴覚障害・歯牙異常などが生じうる。しばしば他の自己免疫疾患を合併し、リウマチ因子陽性の場合や“generalized morphea”［後述］では関節炎・関節痛を伴う頻度が高い。抗リン脂質抗体が約30％で陽性となり、血栓症を合併しうる。■ 分類現在、欧州小児リウマチ学会が提案した“Padua consensus classification”が世界的に最も汎用されている。“circumscribed morphea” （斑状強皮症）、“linear scleroderma” （線状強皮症）、“generalized morphea”（汎発型限局性強皮症）、“pansclerotic morphea”、“mixed morphea”の5病型に分類される。Circumscribed morpheaでは、通常は1～数個の境界明瞭な局面が躯幹・四肢に散在性に生じる。Linear sclerodermaでは、ブラシュコ線に沿った線状あるいは帯状の硬化局面を呈し、しばしば下床の筋肉や骨にも病変が及ぶ。剣傷状強皮症は、前額部から頭部のブラシュコ線に沿って生じた亜型で、瘢痕性脱毛を伴う。Generalized morpheaでは、これらのすべてのタイプの皮疹が全身に多発する。一般に「直径3cm以上の皮疹が4つ以上あり（皮疹のタイプは斑状型でも線状型のどちらでもよい）、かつ体を7つの領域（頭頸部・右上肢・左上肢・右下肢・左下肢・体幹前面・体幹後面）に分類したとき、皮疹が2つ以上の領域に分布している」と定義される。Pansclerotic morpheaでは、躯幹・四肢に皮膚硬化が出現し、進行性に頭頸部も含めた全身の皮膚が侵され、関節の拘縮、変形、潰瘍、石灰化を来す。既述の4病型のうち2つ以上の病型が共存するものがmixed morpheaである。■ 予後内臓病変を伴わないため生命予後は良好である。一方、整容面の問題や機能障害を伴う場合は、QOLやADLが障害される。一般に3～5年で約50％の症例では、疾患活動性がなくなるが、長期間寛解を維持した後に再燃する場合もあり、とくに小児期発症のlinear sclerodermaでは再燃率が高く、長期間にわたり注意深く経過をフォローする必要がある。数十年間にわたり改善・再燃を繰り返しながら、断続的に組織傷害が蓄積し、全経過を俯瞰すると階段状に症状が悪化していく症例もある。疾患活動性がなくなると皮疹の拡大は止まり、皮膚硬化は自然に改善するが、皮膚およびその下床の組織の萎縮や機能障害（関節変形や拘縮）は残存する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診療ガイドライン1）に記載されている診断基準は以下の通りである。（1）境界明瞭な皮膚硬化局面がある（2）病理組織学的に真皮の膠原線維の膨化・増生がある（3）全身性強皮症、好酸球性筋膜炎、硬化性萎縮性苔癬、ケロイド、（肥厚性）瘢痕、硬化性脂肪織炎を除外できる（ただし、合併している場合を除く）の3項目をすべて満たす場合に本症と診断する。なお、この診断基準は典型例を抽出する目的で作成されており、非典型例や早期例の診断では無力である。診断のために皮膚生検を行うが、典型的な病理組織像が得られないからといって本症を否定してはならない。診断の際に最も重要な点は、「体細胞モザイクを標的とした自己免疫」という本症の本質的な病態を臨床像から想定できるかどうか、という点である。抗核抗体は陽性例が多く、抗一本鎖DNA抗体が陽性の場合は、多くの症例で抗体価が疾患活動性および関節拘縮と筋病変の重症度と相関し、治療効果を反映して抗体価が下がる。病変の深達度を評価するため、頭部ではCT、MRI、脳波検査、四肢や関節周囲では造影MRIなどの画像検査を行う。頭頸部に病変がある場合は、眼科的・顎歯科的診察が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の一般方針は以下の通りである1）。（1）活動性の高い皮疹に対しては、局所療法として副腎皮質ステロイド外用薬・タクロリムス外用薬・光線療法などを行う。（2）皮疹の活動性が関節周囲・小児の四肢・顔面にある場合で、関節拘縮・成長障害・顔面の変形がすでにあるか将来生じる可能性がある場合は、副腎皮質ステロイド薬の内服（成人でプレドニゾロン換算20mg/日、必要に応じてパルス療法や免疫抑制薬を併用）を行う。（3）顔面の変形・四肢の拘縮や変形に対して、皮疹の活動性が消失している場合には形成外科的・整形外科的手術を考慮する。なお、2019年にSHARE（Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe）から小児期発症例のマネージメントに関する16の提言と治療に関する6の提言が発表されている2）。全身療法に関連した重要な4つの提言は以下の通りである。（1）活動性がある炎症期には、ステロイド全身療法が有用である可能性があり、ステロイド開始時にメトトレキサート（MTX）あるいは他の抗リウマチ薬（DMARD）を開始すべきである。（2）活動性があり、変形や機能障害を来す可能性のあるすべての患者はMTX15mg/m2/週（経口あるいは皮下注射）による治療を受けるべきである。（3）許容できる臨床的改善が得られたら、MTXは少なくとも12ヵ月間は減量せずに継続すべきである。（4）重症例、MTX抵抗性、MTXに忍容性のない患者に対して、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）の投与は許容される。わが国の診療ガイドラインにおいても基本的な治療の考え方は同様であり、疾患活動性を抑えるための治療はステロイドおよび免疫抑制薬（外用と内服）が軸となり、活動性のない完成した病変による機能障害や整容的問題に対しては理学療法や美容外科的治療が軸となる。4 今後の展望トシリズマブとアバタセプトについてはpansclerotic morpheaやlinear scleroderma、脳病変やぶどう膜炎を伴う剣創状強皮症など、重症例を中心に症例報告や症例集積研究が蓄積されてきており、有力な新規治療として注目されている3）。ヒドロキシクロロキンについては、メイヨークリニックから1996～2013年に6ヵ月以上投与を受けたLSc患者84例を対象とした後方視的研究の結果が報告されているが、完全寛解が36例（42.9％）、50％以上の部分寛解が32例（38.1％）と良好な結果が得られたとされている（治療効果発現までに要した時間：中央値4.0ヵ月（範囲：1～14ヵ月）、治療効果最大までに要した時間：中央値12.0ヵ月（範囲：3～36ヵ月）、HCQ中止後あるいは減量後の再発率：30.6％）。JAK阻害薬については、トファチニブとバリシチニブが有効であった症例が数例報告されている。いずれも現時点では高いエビデンスはなく、今後質の高いエビデンスが蓄積されることが期待されている。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター 限局性強皮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）浅野 善英、ほか. 限局性強皮症診断基準・重症度分類・診療ガイドライン委員会. 限局性強皮症診断基準・重症度分類・診療ガイドライン. 日皮会誌. 2016;126:2039-2067.2）Zulian F, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1019-1024.3）Ulc E, et al. J Clin Med. 2021;10:4517.4）Kouzak SS, et al. An Bras Dermatol. 2013;88:507-517.公開履歴初回2024年12月12日

　心不全の薬物治療におけるFantastic fourの1つとしてミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用が推奨されている。現在、心不全に対して使用可能なMRAは、スピロノラクトンやエプレレノン（ステロイド系）とフィネレノン（非ステロイド系）がある。　本研究は下記の4つの研究の患者個人データを統合して行ったメタ解析である。RALESでは、heart failure and reduced left ventricular ejection fraction（HFrEF）に対するスピロノラクトン、EMPHASIS-HFではHFrEFに対するエプレレノン、TOPCATではheart failure and preserved left ventricular ejection fraction（HFpEF）に対するスピロノラクトン、FINEARTS-HFではHFpEFに対するフィネレノンの効果が検証された。各研究結果において、RALES、EMPHASIS-HF、FINEARTS-HFでは有意差が示されたが、TOPCATでは心不全の再入院の抑制効果に有意差が認められたものの、心血管死亡の抑制効果には有意差が認められなかったことが報告されている。このメタ解析において、MRAは心血管死亡や心不全入院のリスクを22％減少させていた。ステロイド系MRAはHFrEFにおける心血管死亡や心不全の入院を減少させ、非ステロイド系MRAはheart failure and mildly reduced left ventricular ejection fraction（HFmrEF）やHFpEFのリスクを減少させたとの結果であった。　メタ解析の結果を解釈するうえで下記の2つのパターンがあり、注意が必要であると筆者は考えている。（1）各研究結果がほぼ同じで、全体としてどの程度の臨床的インパクトがあるのかを示したメタ解析である。たとえば降圧薬の心血管イベント抑制効果を評価した研究において、降圧薬の種類とは関係なく、降圧度によってどの程度の心血管イベント低下が認められたかを示したメタ解析がそれに当たると思われる。（2）その逆に結果が一貫性のない（不均一な）研究を統合して、症例数や有意差が大きい研究の結果が、大きく反映してしまうメタ解析もある。　本研究は（2）のパターンで、HFrEFに対するMRAのイベント抑制効果の大きさ（RALES、EMPHASIS-HF）が、HFpEFにおけるMRAの心血管死亡の抑制効果に有意差が得られなかったこと（TOPCAT）を帳消しにしたような結果に思える。本来メタ解析は（1）のパターンにおいてなされるべきであり、その場合はエビデンスの最上位となると思われる。しかし、（2）のパターンは各研究における対象者や薬剤間の間で結果に違いがあると判断し、メタ解析ではなく次の研究デザインで疑問を解決すべきものではなかろうか？本論文の結論も、全体としては統計学的有意差が大きい研究が小さい研究を淘汰し、各研究の結果の不均一さをサブグループ解析で再現した報告となっているように思われた。

　英国、バンベリー在住のGeoffrey Pointingさん（77歳）は、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪がもたらす苦痛を表現するのは難しいと話す。「正直なところ、増悪が起きているときは息をすることさえ困難で、どのように感じるのかを他人に伝えるのはかなり難しい」とPointingさんはニュースリリースの中で述べている。しかし、既存の注射薬により、こうした喘息やCOPDの増悪の恐ろしさを緩和できる可能性のあることが、新たな臨床試験で示された。「The Lancet Respiratory Medicine」に11月27日掲載された同試験では、咳や喘鳴、息苦しさ、痰などの呼吸器症状の軽減という点において、モノクローナル抗体のベンラリズマブがステロイド薬のプレドニゾロンよりも優れていることが明らかになった。論文の上席著者である英キングス・カレッジ・ロンドン（KCL）呼吸器科のMona Bafadhel氏は、「この薬は、喘息やCOPDの患者にとってゲームチェンジャーになる可能性がある」と期待を示している。　ベンラリズマブは、肺の炎症を促す好酸球と呼ばれる特定の白血球を標的としている。米食品医薬品局（FDA）は2017年、同薬を重症喘息の管理を目的とした薬として承認している。研究グループによると、好酸球性増悪は、COPDの急性増悪の最大30％、喘息発作の約50％を占めているという。このようなエピソードでは、肺内で好酸球を含む白血球が急増し、喘鳴、咳、胸部の圧迫感を引き起こす。このことを踏まえてBafadhel氏らは今回の臨床試験で、喘息とCOPDの発作に対するベンラリズマブの有効性を評価した。　対象とされた158人の喘息またはCOPD患者（平均年齢57歳、男性46％）は、急性増悪時（好酸球数が300cells/μL以上）に、以下の3群にランダムに割り付けられた。1）プレドニゾロン30mgを1日1回、5日間経口投与し、ベンラリズマブ100mgを1回皮下注射する群（ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群、52人）、2）プラセボを1日1回、5日間経口投与し、ベンラリズマブ100mgを1回皮下注射する群（ベンラリズマブ群、53人）、3）プレドニゾロン30mgを1日1回、5日間経口投与し、プラセボを1回皮下注射する群（プレドニゾロン群、53人）。　その結果、90日後の治療失敗率は、プレドニゾロン群で74％（39/53人）、ベンラリズマブ群とベンラリズマブ＋プレドニゾロン群を合わせた群（統合ベンラリズマブ群）で45％（47/105人）であり、統計学的に統合ベンラリズマブ群はプレドニゾロン群よりも治療失敗率が有意に低いことが示された（オッズ比0.26、95％信頼区間0.13〜0.56、P＝0.0005）。また、28日目に症状をVAS（視覚的アナログスケール）で評価したところ、統合ベンラリズマブ群がプレドニゾロン群よりも49mm（95％信頼区間14〜84mm、P＝0.0065）高い改善を示し、ベンラリズマブの方が症状の改善に効果的であることが示された。いずれの群でも致死的な有害事象は発生せず、ベンラリズマブの忍容性は良好であることも確認された。　これらの結果を受けて研究グループは、「すでに喘息の治療薬として承認されている薬が、喘息やCOPDの増悪を抑える手段としてステロイド薬に代わるものとなる可能性がある」との見方を示している。　この臨床試験に参加したPointingさんは、ベンラリズマブは「素晴らしい薬」であると言う。「ステロイド薬の錠剤を使用していたときには副作用があり、初日の夜はよく眠れなかったが、今回の臨床試験では初日の夜から眠ることができ、何の問題もなく自分の生活を続けることができた」とPointingさんは振り返っている。　今回の臨床試験では、医療従事者がベンラリズマブの皮下注射を行ったが、家庭や診療所でも安全に投与できる可能性があるとBafadhel氏らは話している。なお、本試験はベンラリズマブを製造するAstraZeneca社の助成を受けて行われた。

　2024年10月に『喘息予防・管理ガイドライン2024』（JGL2024）が発刊された。今回の改訂では初めて「Clinical Question（CQ）」が策定された。そこで、第73回日本アレルギー学会学術大会（10月18～20日）において、「JGL2024：Clinical Questionから喘息予防・管理ガイドラインを考える」というシンポジウムが開催された。本シンポジウムでは4つのCQが紹介された。ICSへの追加はLABAとLAMAどちらが有用？　「CQ3：成人喘息患者の長期管理において吸入ステロイド薬（ICS）のみでコントロール不良時には長時間作用性β2刺激薬（LABA）と長時間作用性抗コリン薬（LAMA）の追加はどちらが有用か？」について、谷村 和哉氏（奈良県立医科大学 呼吸器内科学講座）が解説した。　喘息の治療において、ICSの使用が基本となるが、ICS単剤で良好なコントロールが得られない場合も少なくない。JGL2024の治療ステップ2では、LABA、LAMA、ロイコトリエン受容体拮抗薬、テオフィリン徐放製剤のいずれか1剤をICSへ追加することが示されている1）。そのなかでも、一般的にICSへのLABAの追加が行われている。しかし、近年トリプル療法の有用性の報告、ICSとLAMAの併用による相乗効果の可能性の報告などから、LAMA追加が注目されており、LABAとLAMAの違いが話題となることがある。 　そこで、ICS単剤でコントロール不十分な18歳以上の喘息患者を対象に、ICSへ追加する薬剤としてLABAとLAMAを比較した無作為化比較試験（RCT）について、既報のシステマティックレビュー（SR）2）のアップデートレビュー（UR）を実施した。　8試験の解析の結果、呼吸機能（PEF［ピークフロー］、トラフFEV1［1秒量］ ）についてはLAMAがLABAと比べて有意な改善を認め、QOL（Asthma Quality of Life Questionnaire［AQLQ］）についてはLABAがLAMAと比べて有意な改善を認めたが、いずれも臨床的に意義のある差（MCID）には達しなかった。また、喘息コントロール、増悪、有害事象についてはLABAとLAMAに有意差はなく、同等であった。　以上から、「ICSへの追加治療としてLABAとLAMAはいずれも同等に推奨される（エビデンスの確実性：B［中］）」という推奨となった1）。ただし、谷村氏は「ICS/LAMA合剤は上市されていないため、アドヒアランス・吸入手技向上の観点からはICS/LABAが優先されうると考える。個別の症状への効果などの観点から、LABAとLAMAを使い分けることについては議論の余地がある」と述べた。中用量以上のICSでコントロール良好例のステップダウンは？　「CQ4：成人喘息患者の長期管理において中用量以上のICSによりコントロール良好な状態が12週間以上経過した場合にICS減量は推奨されるか？」について、岡田 直樹氏（東海大学医学部 内科学系呼吸器内科学）が解説した。　高用量のICSの長期使用はステロイド関連有害事象のリスクとなることが知られ、国際的なガイドライン（GINA［Global initiative for asthma］2024）3）では、12週間コントロール良好であれば50～70％の減量が提案されている。しかし、適切なステップダウンの時期や方法、安全性については十分な検討がなされていないのが現状であった。　そこで、中用量以上のICSで12週間以上コントロール良好な喘息患者を対象に、ICSのステップダウンを検討したRCTについて、既報のSR4）のURを実施した。　抽出された7文献の解析の結果、ICSのステップダウンは経口ステロイド薬による治療を要する増悪を増加させず、喘息コントロールやQOLへの影響も認められなかった。単一の文献で入院を要する増悪は増加傾向にあったが、イベント数が少なく有意差はみられなかった。一方、重篤な有害事象やステロイド関連有害事象もイベント数が少なく、明らかな減少は認められなかった。　以上から、「中用量以上のICSでコントロール良好な場合はICS減量を行うことが提案される（エビデンスの確実性：C［弱］）」という推奨となった1）。岡田氏は、今回の解析はすべての研究の観察期間が1年未満と短く、骨粗鬆症などの長期的なステロイド関連有害事象についての評価がなかったことに触れ、「長期的な高用量ICSの投与により、ステロイド関連有害事象のリスクが増加することも報告されているため、高用量ICSからのステップダウンにより、ステロイド関連有害事象の発現が低下することが期待される」と述べた。FeNOに基づく管理は有用か？　「CQ1：成人喘息患者の長期管理において呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）に基づく管理は有用か？」について、鶴巻 寛朗氏（群馬大学医学部附属病院 呼吸器・アレルギー内科）が解説した。　FeNOは、喘息におけるタイプ2炎症の評価に有用であることが報告されている。FeNOは、未治療の喘息患者ではICSの効果予測因子であり、治療中の喘息患者では経年的な肺機能の低下や気道可逆性の低下、増悪の予測における有用性が報告されている。しかし、治療中の喘息におけるFeNOに基づく長期管理の有用性に関するエビデンスの集積は十分ではない。　そこで、臨床症状とFeNO（あるいはFeNOのみ）に基づいた喘息治療を実施したRCTについて、既報のSR5）のURを実施した。　対象となった文献は13件であった。解析の結果、FeNOに基づいた喘息管理は1回以上の増悪を経験した患者数、52週当たりの増悪回数を有意に低下させた。しかし、経口ステロイド薬を要する増悪や入院を要する増悪については有意差がみられず、呼吸機能の改善も得られなかった。症状やQOLについても有意差はみられなかった。ICSの投与量については、減少傾向にはあったが、有意差はみられなかった。　以上から、「FeNOに基づく管理を行うことが提案される（エビデンスの確実性：B［中］）」という推奨となった1）。結語として、鶴巻氏は「FeNOに基づく長期管理は、増悪を起こす喘息患者には有用となる可能性があると考えられる」と述べた。喘息の長期管理薬としてのマクロライドの位置付けは？　「CQ5：成人喘息患者の長期管理においてマクロライド系抗菌薬の投与は有用か？」について、大西 広志氏（高知大学医学部 呼吸器・アレルギー内科）が解説した。　小児を含む喘息患者に対するマクロライド系抗菌薬の持続投与は、重度の増悪を減らし、症状を軽減することが、過去のSRおよびメタ解析によって報告されている6）。しかし、成人喘息に限った解析は報告されていない。　そこで、既報のSR6）から小児を対象とした研究や英語以外の文献などを除外し、成人喘息患者の長期管理におけるマクロライド系抗菌薬の有用性について検討した適格なRCTを抽出した。　採用された17文献の解析の結果、マクロライド系抗菌薬は、入院を要する増悪や重度の増悪を減少させず、呼吸機能も改善しなかった。Asthma Control Test（ACT）については、アジスロマイシン群で有意に改善したが、MCIDには達しなかった。同様にAsthma Control Questionnaire（ACQ）、AQLQもマクロライド系抗菌薬群で有意に改善したが、MCIDには達しなかった。　以上から、本解析の結論は「マクロライド系抗菌薬の持続投与は、喘息患者に有用な可能性はあるものの、長期管理に用いることを推奨できる十分なエビデンスはない」というものであった。これを踏まえて、JGL2024の推奨は「マクロライド系抗菌薬を長期管理の目的で投与しないことが提案される（エビデンスの確実性：C［弱］）」となった1）。また、この結果を受けてJGL2024の「図6-5 難治例への対応のための生物学的製剤のフローチャート」における2型炎症の所見に乏しい喘息（Type2 low喘息）から、マクロライド系抗菌薬が削除された。■参考文献1）『喘息予防・管理ガイドライン2024』作成委員会 作成. 喘息予防・管理ガイドライン2024.協和企画;2024.2）Kew KM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015:CD011438.3）Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024. Updated May 20244）Crossingham I, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2:CD011802.5）Petsky HL, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD011439.6）Undela K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021;11:CD002997.

本論文は何が新しいか　EMPA-KIDNEY試験では、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（エンパ）の心・腎保護作用が、糖尿病性腎症（DKD）のみならず非糖尿病CKD（CKD）においても示された（The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med. 2023;388:117-127.）。今回の報告は、同試験の終了後の追跡評価（post-trial follow-up）である。その結果、エンパの投与終了後、少なくとも1年間は心・腎保護作用が持続した。この成績が先行治療終了後も臓器保護作用が持続する、いわゆるレガシー（遺産）効果の初期像を観察しているとすれば、SGLT2阻害薬の新知見の可能性がある。EMPA-KIDNEY試験終了後の追跡研究　本研究では、EMPA-KIDNEY試験で無作為化された6,609例のうち、同意が得られた4,891例（74％）を登録し追跡評価の対象とした。EMPA-KIDNEY試験開始から追跡評価終了までを統合期間（4年間）とし、オーバーラップ期間を経て2年間を追跡観察期とした。全体での主要アウトカムイベントの発生は、エンパ群で865/3,304例（26.2％）、プラセボ群で1,001/3,305例（30.3％）であり（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.72～0.87）、統合期間中のエンパの有用性が示唆された。追跡期間の主要アウトカムは、腎疾患進行または心血管死の2つであった。その追跡評価期間の主要アウトカムイベントのHRは0.87（95％CI：0.76～0.99）であり、エンパ群で投与終了後も最長12ヵ月間、心・腎保護作用をもたらし続けることが示された。また、統合期間における腎疾患進行の発生率はエンパ群23.5％、プラセボ群27.1％、死亡または末期腎不全（ESKD）の複合の発生率はエンパ群16.9％、プラセボ群19.6％、心血管死の発生率はエンパ群3.8％、プラセボ群4.9％で、いずれもエンパ群で改善がみられた。一方、非心血管死への影響は両群とも5.3％で差異は認められなかった。なお、追跡期間中のエンパを含めたSGLT2阻害薬投与は治験担当医の判断に委ねられており、EMPA-KIDNEY試験終了後2年でエンパ群の45.4％、プラセボ群の42.0％がSGLT2阻害薬治療を受けていた。DKD/CKDにおけるSGLT2阻害薬の腎保護機序　DKD/CKDの進行性機序は多因子である。SGLT2阻害薬の腎保護作用は、Tubulo-Glomerular Feedback（TGF）機構を介した糸球体過剰濾過軽減が主な機序である。また、血圧改善、Na利尿、ブドウ糖尿とNa排泄による浸透圧利尿なども腎保護に寄与する。SGLT2阻害薬による代謝系改善は、血糖降下作用、尿酸値低下、脂質代謝改善、体重減少、Hb値上昇、ケトン体形成などがある。SGLT2阻害薬は、これらの複合的機序により、腎虚血改善、抗炎症作用、抗酸化作用、腎線維化抑制作用などを惹起する（Dharia A, et al. Annu Rev Med. 2023;74:369-384.）。CKDでは血糖低下による効果は期待されないため、腎保護にはTGFなど、他の機序が複合的に関与している。本論文のレガシー効果の信ぴょう性　2型糖尿病において早期から集中的に良好な血糖管理を行うと、全死亡リスク減少や糖尿病合併症を抑制するとの「レガシー効果」はUKPDS 91で報告された（1型糖尿病のDCCT研究のMetabolic Memoryも同義）。今回の所見が、エンパによる心・腎保護作用のレガシー効果の初期像を見ている可能性は否定できない。25万人の2型糖尿病治療のコホート研究において、SGLT2阻害薬を治療開始2年で早期導入することでCVD発症が減少するとのレガシー効果の報告はある（Ceriello A, et al. Lancet Reg Health Eur. 2023;31:100666.）。本研究は、観察期間がエンパ投与終了後2年と短期であることや、EMPA-KIDNEY試験終了後のエンパ群とプラセボ群とのSGLT2阻害薬投与率がほぼ同程度であることなどから、レガシー効果は（仮にあるとして）検出しにくい条件であった。それにもかかわらず、追跡期間に心・腎保護効果を認めたことは、レガシー効果を観察している可能性はある。DKD/CKDにおける心・腎保護療法の未来展望　DKDにおけるSGLT2阻害薬の心・腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 48、CREDENCEなどで確認され腎保護療法として確立してきた。その後、DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKDにも腎保護作用が報告された。これらの試験の結果を踏まえ、2024年KDIGOガイドラインのDKD/CKD治療のアルゴリズムでは、SGLT2阻害薬とRAS阻害薬が第1選択とされ、病態に応じGLP-1受容体作動薬、非ステロイド型MRAを選択すべきことが推奨されている （Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024;105(4S):S205-S254.）。ここでRAS阻害薬とSGLT2阻害薬の腎複合エンドポイント（EP）のリスク減少度（RR）に注目すると、 RAS阻害薬であるARBを使用したRENAAL試験での腎複合EPのRRは16％、IDNT試験では19％であったが、SGLT2阻害薬を使用したDAPA-CKD試験ではRRは39％と著しい改善がみられた。また、EMPA-KIDNEY試験は、RR 28％の時点で有効性のエビデンスが明白であるとの理由で、独立データモニタリング委員会の勧告で早期中止となった。両薬剤間のRRは直接比較することはできないが、SGLT2阻害薬の優れた腎保護作用は明白である。　実臨床の問題として、DKDは低レニン性低アルドステロン血症によって、RAS阻害薬投与による高K血症のリスクは少なからず危惧される（Sousa AG, et al. World J Diabetes. 2016;7:101-111.）。その点、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのSGLT2抑制とそれに伴う浸透圧利尿によりK喪失的に作用するため高K血症は少ない。これらの両剤の相違から、今後、「SGLT2阻害薬をDKD/CKDの早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」との治療上の作業仮説が注目される。たとえば、EMPA-KIDNEY試験の試算では、エンパを腎機能軽度低下の早期（eGFR 60mL/分/1.73m2）に開始すると、中等度に低下した晩期（eGFR 30mL/分/1.73m2）に開始することに比較し、末期腎不全への移行を9年ほど延長することが期待される（腎生存期間：早期群17.8年vs.晩期群8.9年）（Fernandez-Fernandez B, et al. Clin Kidney J. 2023;16:1187-1198.）。SGLT2阻害薬のメタ解析からも、将来的に同剤がDKD/CKD治療において、Foundational drug therapy（基礎治療薬）となりうる可能性が注目されている（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。