2017年2月27日、ノバルティス ファーマ株式会社は、都内にて「世界希少・難治性疾患の日」に合わせ「発熱・炎症発作を繰り返す難病『周期性発熱症候群』を知る」をテーマにメディアセミナーを開催した。セミナーでは、「周期性発熱症候群」の最新知見とともに、2016年12月に国内で3つの疾患に追加承認となった同社のカナキヌマブ（商品名：イラリス）についての説明が行われた。周期性発熱症候群治療への新たな選択肢　最初に同社の藤田 浩之氏（移植・皮膚・免疫メディカルフランチャイズ部 部長）が、イラリスの製品概要について説明した。　イラリスは、2009年に米国と欧州で、2011年にわが国で承認されたヒト型抗ヒトIL-1βモノクローナル抗体で、皮下注射の形で使用される。当初は、クリオピリン関連周期性症候群（CAPS）への適用だったものが、2016年12月にコルヒチン抵抗性の家族性地中海熱（crFMF）、メバロン酸キナーゼ欠損症（MKD/保険適用名は高IgD症候群[HIDS]）、TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）にも追加承認された。　本剤の有効性として、寛解率をみた場合、crFMFでは約60％、HIDS（MKD）では約35％、TRAPSでは約45％と、プラセボ群（10％未満）と比較して高く、安全面では、169例中47例（27.8％）で副作用が認められ、主な副作用として注射部位反応13例（7.7％）、頭痛5例（3.0％）が報告された（いずれも国際共同試験結果）。　現在、イラリスの使用に際しては、医師要件（小児科専門医、リウマチ専門医など）と施設要件を満たすことが必要とされている。自己炎症性疾患は超希少疾患　続いて「自己炎症性疾患」をテーマに、平家 俊男氏（京都大学大学院医学研究科 発生発達医学講座 発達小児科学 教授）が、疾患の概要とイラリス追加承認の意義を解説した。　はじめに家族性地中海熱（FMF）、HIDS（MKD）、TRAPS、CAPSなどの自己炎症性疾患の特徴として、狭義には自然免疫系の遺伝子変異を原因とする疾患であること、周期熱で発症することが多く、皮疹、関節痛、消化器症状を伴い、患者さんのQOLを著しく低下させること、高度炎症が持続すると成長障害や臓器障害を来すこと、とくにAAアミロイドーシスによる臓器障害では生命予後に影響することが説明された。また、わが国全体の患者数をみても500例以上のFMFを除いて、いずれも100例以下の超希少疾患であることが述べられた。早期発見のため疾患の特徴を理解する　次に、今回追加承認された3つの疾患の特徴を説明した。実臨床では、皮膚科や耳鼻咽喉科を最初に受診する患者さんも多く、FMFでは一般内科の受診もあることから、広く知見の理解を期待しているという。　FMFは、周期性発熱と胸膜炎・腹膜炎などを主徴とする疾患で責任遺伝子は特定されている。とくに腹膜炎は重く、虫垂炎と誤診されることもある。重症例では、AAアミロイドーシスによる臓器障害を発症しやすい。治療では、コルヒチンを使用するが、約5％程度で無効であるという。　HIDS（MKD）は、乳幼児から周期性・遷延性の発熱を認め、多くで消化器症状を伴う疾患で責任遺伝子は特定されている。最重症をメバロン酸尿症、それ以外をHIDSと呼んでいる。慢性全身炎症により成長発達障害を伴い、肝・腎障害を合併する。治療では、副腎皮質ステロイドを使用する。　TRAPSは、5日以上続く周期性発熱に、筋肉痛、眼痛、関節痛などを伴う疾患で責任遺伝子は特定されている。AAアミロイドーシスによる臓器障害が問題となる。治療では、副腎皮質ステロイドを使用するが、効果減弱がみられ依存状態になり得る。　リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患と異なり、これら自己炎症性疾患では長期間の治療が必要とされ、コルヒチン、ステロイドの他に有効な治療薬が少なく、副腎皮質ステロイドなどへの依存度が高かった。コルヒチン無効やステロイドによる副作用が問題となり、長く疾患特異的治療薬が望まれていたという。抗IL-1β薬への期待　最近の研究では、いずれの疾患でもIL-1βが炎症に関与していることが推定され、抗IL-1β薬への期待が高まっていた。そうした中で今回の3つの疾患への追加承認は、根治治療とまでならないが、患者さんのQOLの改善には有益だと思われている。　実際、追加承認にあたり患者さんからの感想も「入院が減り、日常生活が送れている」、「不安な毎日が解消された」、「保険適用で経済的に負担が減った」など好評であるという。　最後に平家氏は「IL-1βが病態と推定される、他の自己炎症性疾患やリウマチ疾患に対しても臨床応用されることが期待される」と今後の展望を述べ、レクチャーを終了した。

　わが国で患者数16万人と推定されている潰瘍性大腸炎（UC）の治療に関しては、活動性UCの寛解導入および寛解維持を目的として、5-アミノサリチル酸（5-ASA）、ステロイド製剤、免疫調節薬、抗TNF製剤、血球成分除去療法などが使用されているが、最近、「腸内フローラ」の調整を目的とした抗生物質療法や糞便移植療法に関する報告が散見されるようになっている。　糞便移植療法は、再発性のClostridium difficile感染症に対する有用性が確立されているが、今回、活動性UCに対する有効性と安全性を検証した臨床研究結果がLancet誌に掲載された。オーストラリアでの多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験（RCT）の結果、非血縁者複数の糞便移植を、最初は回腸末端から施行し、その後、週に5回、8週間の自己注入した糞便移植群の有効率（41例中11例：27％）がプラセボ群（40例中3例：8％）と比較して有意に高率であった。なお、“有効”とは内視鏡的活動性の低下および症状緩和に対するステロイドの依存率の低下であった。　本邦における糞便移植療法は1回のみの糞便移植であり、数施設で臨床研究が開始されたばかりで薬事承認もされていない。この報告に対して正直にコメントすると、「有効率がもっと高率でなければ、これほど面倒な治療を日本の臨床現場ですぐには使えない」である。　一方、16S rRNA解析による腸内細菌叢の検討から、フゾバクテリウム属種の出現が活動性UCの寛解を阻害する結果が本研究でも得られたが、Ohkusa氏らによるフゾバクテリウムをターゲットとした抗菌薬治療の有用性を示す研究結果を考慮すると、今後、UCの中で腸内フローラに影響を受けるグループの亜分類が存在する可能性が示唆された。　この「腸内フローラ」に関しては、便秘や肥満、糖尿病など代謝に関係する疾患や、うつ病やアレルギーさらには悪性腫瘍との関連についても注目されており、日本における研究の推進が期待される。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　2月15日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、都内において多発性硬化症治療薬フマル酸ジメル「テクフィデラ カプセル120/240mg」の発売に伴うプレスセミナーを開催した。セミナーでは、多発性硬化症診療の最新の知見のほか、テクフィデラの今後の治療での位置付けなどが講演された。40年で40倍以上患者が増えた多発性硬化症　セミナーでは、吉良 潤一氏（九州大学大学院医学研究院 脳研 神経内科学 教授）を講師に迎え、「さまざまな課題をかかえる多発性硬化症～テクフィデラ承認の意義～」をテーマに講演が行われた。　はじめに多発性硬化症（MS）の疫学として、わが国では約1万9,000人を超える患者（指定難病医療受給者証所有者数）がおり、その数も1970年代との比較で40倍を超える数になっていること、毎年患者数は増加していることが説明された。　また、MSの発症では、遺伝因子と環境因子（たとえば高緯度、EBウイルス、ビタミンD欠乏、喫煙、生活の欧米化など）の相互作用が判明しているものの、明確な機序はいまだ解明されていないという。障害部位により多様な症状が出現　MSは、中枢神経の髄鞘が障害される脱髄性疾患であり、最近の研究では、確実なエビデンスはないものの中枢神経髄鞘抗原を標的とする自己免疫性疾患であるともいわれている。そのため、発症するとその多くが再発と寛解を繰り返し、再発寛解型、2次性進行型、1次性進行型の3つの類型に分類される。　症状は、脊髄、視神経、大脳、小脳、脳幹の部位で、それぞれ運動機能、感覚機能、自律神経、高次脳機能が障害され症状として現れる。たとえば、大脳の運動機能が障害されれば片麻痺や単麻痺が、視神経の感覚機能が障害されれば視力低下、視野欠損、中心暗点などの症状が出現する。特徴的な前駆症状としては、急に疲れやすくなったり、新しいことが覚えられないなどが挙げられるという。　診断としては、現在、有用なバイオマーカーがないために、除外診断による診断がなされる。また、MRIや髄液検査、誘発電位検査による検査所見で確定診断を行う。とくにMSでは早い時期から2次進行期（現在2次進行期に有効な治療はない）が始まるケースが多いために、MRI検査で病期進行のモニターが望まれる。MS治療薬の現状と課題　現在MSの治療は、発症後の再発寛解期に主に行われている。痙縮、疼痛などへの対症療法をはじめ、急性期にはステロイドパルス療法が施行される。また、MSでは再発予防のために疾患修飾薬（DMD）を使用し、進行を抑える治療が行われている。　現在DMDの第1選択薬は、インターフェロンβとグラチラマーがあり、さらに第2選択薬としてフィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブが病勢により適応される。しかし、実臨床の場ではDMDの使用は、薬剤の価格ゆえに40～50％未満にとどまるという。また、第1選択薬が注射薬ということもあり、アドヒアランスの観点からも使いづらく、第2選択薬でも長期の使用で進行性多巣性白質脳症（PML）の発生リスクがあるなど注意が必要とされている。　DMDでは、妊婦や小児への負担が少なく、長期安全性があり、就労・就学にも差し支えのない治療薬の導入が望まれているという。患者さんに使いやすいDMDの登場　今回発売されたテクフィデラは、経口薬という特徴を持ち、抗炎症作用と神経保護作用の両輪でMSの進行を抑制する。2013年には米国で、2014年には欧州で承認され、すでに全世界で21万人が使用している。　治療効果として、海外治験では投与開始後2年間でみた年間再発率がプラセボ群（n＝771）の0.37と比較して、テクフィデラ群（n＝769）では0.19と49％減少していた。また、国際共同治験では、投与開始後の12～24週を観察した新規Gd造影病巣の総数でプラセボ群（n＝113）の4.3と比較して、テクフィデラ群（n＝111）では1.1と84％減少していた。　安全性では、報告数の多い順に潮紅、下痢、悪心、腹痛などの有害事象があるが、重篤な事象は報告されておらず、投与された最初の1ヵ月間での報告が多かったという。　処方のポイントは、少量から徐々に増やしていくこと、3ヵ月に1回は病状進行の様子をモニターすること、また、視神経脊髄炎に使用すると重篤な再発を起こすことから使用前に鑑別診断をすることが重要だという。　最後に吉良氏は私見として「フィンゴリモドと同等の作用があり、将来的に第1選択薬として使用されると期待している。経口薬という最大の特徴は患者さんの負担を軽くする」と展望を述べ、レクチャーを終えた。

　活動期潰瘍性大腸炎における強化注入法にて行うマルチドナー糞便移植は、臨床的寛解および内視鏡的寛解をもたらすことが、無作為化試験の結果、示された。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のSudarshan Paramsothy氏らによる検討で、「移植によって腸内細菌叢が多彩なものに変化し、そのことがアウトカムに関与していた。糞便移植は、潰瘍性大腸炎の新たな治療オプションとして有望であることが示された」とまとめている。これまで、潰瘍性大腸炎に対する糞便移植の効果は不明であった。Lancet誌オンライン版2017年2月14日号掲載の報告。糞便移植試験は3～7人の非血縁ドナーからの糞便を使用　研究グループは、強化マルチドナー糞便移植の潰瘍性大腸炎への有効性を調べるため、オーストラリアの3病院で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行った。活動期潰瘍性大腸炎（メイヨースコア4～10）の患者を1対1の割合で無作為に（事前確定した無作為化リストを使用）、糞便移植またはプラセボ移植を受ける2群に割り付け、それぞれ内視鏡を用いた注入を、週に5日間、8週にわたって行った。割り付けについて、患者、治療医、その他試験スタッフ共に知らされなかった。　糞便移植には、3～7人の非血縁ドナーからの糞便が用いられた。　主要アウトカムは、8週時点で評価した内視鏡的寛解または有効性が認められたステロイドフリーの臨床的寛解（メイヨースコア2以下、全サブスコア1以下、内視鏡的サブスコアで軽減が1ポイント以上）とした。　解析は、修正intention-to-treat集団と、1回以上の移植注入を受けた全患者の包含集団について行われた。また、腸内細菌の変化との関連を評価するため、便の16S rRNA解析を行った。糞便移植群の寛解達成割合はプラセボ群の3.6倍　2013年11月～2015年5月の間に、85例が試験に登録され、42例が糞便移植群に、43例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。このうち糞便移植群の1例とプラセボ群の3例が試験治療を受けず、全解析から除外された。　主要アウトカムの達成患者割合は、糞便移植群が27％（11/41例）、プラセボ群が8％（3/40例）であった（リスク比：3.6、95％信頼区間[CI]：1.1～11.9、p＝0.021）。　有害事象の報告は、糞便移植群78％（32/41例）、プラセボ群83％（33/40例）であった。最も頻度が高かったのは自然治癒の消化器症状（complaint）であったが、治療群間に有害事象の件数および種類に有意差は示されなかった。重篤な有害事象の報告は、糞便移植群で2例、プラセボ群1例であった。　糞便移植後、腸内細菌叢の多様性が増し、その状態の保持が認められた。また、臨床的アウトカムと関連する細菌分類群が明らかになり、なかでもフゾバクテリウム属種の出現は寛解を阻害することが判明した。　著者は、さらなる糞便移植群の研究を行い、治療オプションとしての重みづけと、細菌叢ベースで適合したドナー・レシピエントの治療への影響について正確に確認する必要があるとまとめている。

　少関節型若年性特発性関節炎の治療において、副腎皮質ステロイド関節内注射に経口メトトレキサート（MTX）を追加すると、寛解率はほとんど変わらないものの、再燃までの期間が延長し、毒性はさほど増加しないことが、イタリア・Istituto Giannina GasliniのAngelo Ravelli氏らイタリア小児リウマチ性疾患研究グループの検討で示された。研究の成果は、Lancetオンライン版2017年2月2日号に掲載された。若年性特発性関節炎は、国際リウマチ連盟（ILAR）によって、「16歳未満で発症し、6週間以上持続する原因不明の関節炎」と定義され、このうち少関節型は「6ヵ月間の罹患関節が1～4ヵ所の場合」とされる。本症の治療指針となるエビデンスに基づく情報はほとんどないという。MTX追加の効果を無作為化試験で評価　研究グループは、少関節型若年性特発性関節炎患者への経口MTXの追加が、副腎皮質ステロイド関節内注射の効果を増強するかを検討する非盲検無作為化試験を実施した（Italian Agency of Drug Evaluationの助成による）。　年齢18歳未満の患者が、副腎皮質ステロイド関節内注射単独または経口MTX（15mg/m2、最大20mg、週1回）＋副腎皮質ステロイド関節内注射を施行する群に無作為に割り付けられた。副腎皮質ステロイドは、トリアムシノロンヘキサセトニド（肩・肘・手首・膝関節、脛距関節）またはメチルプレドニゾロン酢酸エステル（距骨下関節、足根関節）を用いた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における治療開始から12ヵ月後の、治療対象となった全関節の寛解率とした。　2009年7月7日～2013年3月31日に、イタリアの10施設に207例が登録され、関節内注射単独群に102例、MTX併用群には105例が割り付けられた。再燃までの期間が約4ヵ月延長　ベースラインの年齢中央値は、関節内注射単独群が4.5（IQR：2.2～10.4）歳、MTX併用群は4.1（2.4～8.9）歳、女児がそれぞれ72％、80％を占めた。発症時年齢中央値はそれぞれ2.8（1.6～6.0）歳、2.5（1.7～4.7）歳、罹患期間中央値は6.7（2.8～19.5）ヵ月、6.9（3～22.0）ヵ月だった。　注射が行われた関節が1ヵ所のみの患者は23％（48例）、2ヵ所以上の患者は77％（159例）であった。全部で490の関節に注射が行われ、膝関節と足関節が多くを占めた。　12ヵ月時の全関節寛解率は、関節内注射単独群が34％（35例）、MTX併用群は39％（41例）であり、両群間に有意な差を認めなかった（p＝0.48）。　再燃の頻度が最も高かった関節は、関節内注射単独群が中手指節関節（60％）、肘関節（50％）、距骨下関節（48％）、足関節（41％）であり、MTX併用群は距骨下関節（41％）、足関節（26％）、肘関節（25％）、中手指節関節（10％）であった。膝関節の非寛解率は、それぞれ20％（23/113）、12％（13/106）だった。　再燃までの期間中央値は、関節内注射単独群の6.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.6～8.2）に比べ、MTX併用群は10.1ヵ月（7.6～＞16）と有意に延長した（ハザード比[HR]：0.67、95％CI：0.46～0.97、log-rank検定のp＝0.0321）。　MTX併用群の17％（20例）に有害事象が発現し、消化管不快感（悪心、嘔吐、便秘：14例）、肝トランスアミナーゼ上昇（8例）、疲労（2例）、易刺激性（2例）、脱毛（1例）、白血球減少（1例）が含まれた。恒久的な治療中止が2例（消化管不快感、肝トランスアミナーゼ上昇が1例ずつ）に認められた。重篤な有害事象はみられなかった。　著者は、「今後、関節炎の拡大を予防する治療介入の可能性の評価を目的とする臨床試験を行う必要がある」としている。

　日本や高齢化が急速に進行する社会において、繰り返す肺炎（recurrent pneumonia：RP）は大きな臨床的問題である。全国成人肺炎研究グループ（APSG-J）は、わが国のRP発症率と潜在的な危険因子を調査するために、成人肺炎の前向き研究を実施した。その結果、RPは肺炎による疾病負荷のかなりの割合を占めることが示唆され、RPの独立した危険因子として、肺炎既往歴、慢性の肺疾患、吸入ステロイドや催眠鎮静薬の使用、緑膿菌の検出が同定された。著者らは、高齢者におけるRPの影響を減らすために薬物使用に関して注意が必要としている。BMC pulmonary medicine誌2017年1月11日号に掲載。　2012年2月1日～2013年1月31日に日本の典型的な地域病院において、前向きに15歳以上の肺炎患者の登録を行った。患者を1年間追跡し、肺炎の再発およびRPに関連する特徴を調べた。Cox比例ハザードモデルを用いて、調整ハザード比（aHR）を算出、RPに有意に関連する危険因子を調査した。　主な結果は以下のとおり。・合計841例（年齢中央値：73歳、範囲：15～101歳）が登録され、観察は計1,048人年で追跡期間中央値は475日であった。・1回以上再発した患者は137例で、発症割合は100人年当たり13.1（95％信頼区間［CI］：11.1～15.5）であった。・多変量解析により、RPの独立した危険因子として、肺炎既往歴（aHR 1.95、95％CI：1.35～2.8）、慢性の肺疾患（aHR 1.86、同：1.24～2.78）、吸入ステロイドの使用（aHR 1.78、同：1.12～2.84）、催眠鎮静薬の使用（aHR 2.06、同：1.28～3.31）が同定された。一方、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の使用（aHR 0.22、同：0.05～0.91）はRPリスクの減少と関連していた。・緑膿菌の検出は、慢性の肺疾患による調整後も有意にRPと関連していた（aHR 2.37）。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者コレステロールと中性脂肪は、同じものですか？医師同じように思えますけど、ちょっと違うんです。中性脂肪がエネルギー源なのに対して、コレステロールや細胞は、ホルモンの材料になるんです。患者なるほど。ホルモンって、ホルモン料理のホルモンですか？医師関西ではモツは食べずに捨てるもの「放るもん」なんていって、ホルモンの語源とする説もありますね。この場合はそれとは違って、ステロイドや女性ホルモンのことで、ギリシャ語の「ホルマオ（刺激する、呼び覚ます）」が語源です。患者なるほど。女性ホルモンのホルモンですか…。医師そうです。そのため、女性は更年期を迎えると、女性ホルモンの材料が必要なくなり、コレステロールの値が高くなっていきます。患者なるほど。だから、閉経した後にコレステロール値が高くなってきたんですね（納得した顔）。●ポイントコレステロールの働きとともに、女性では更年期以降にコレステロール値が上昇する仕組みをわかりやすく説明します

　2017年1月26日（木）、塩野義製薬株式会社／日本イーライリリー株式会社主催のプレスセミナー「変形性関節症に伴う痛みの治療戦略―今までとこれから―」が開催された。まず、島根大学医学部整形外科学教室 教授の内尾 祐司氏より、変形性関節症（OA）に伴う痛みが患者の日常生活に与える実態について、医師と患者を対象に実施された全国意識調査の結果1)を中心に語られた。続いて、日本イーライリリー株式会社 臨床開発医師 榎本 宏之氏より、デュロキセチン（商品名：サインバルタ）の「変形性関節症に伴う疼痛」への適応症追加について語られた。変形性関節症の有病率は高い　変形性関節症は、膝関節や股関節、足関節などによくみられる。なかでも変形性膝関節症は、診断上の患者数が2,530万人と推計され、40歳以上の有病率が男性で42.6％、女性で62.4％と非常に高いことがわかっている2)。そこで今回、変形性関節症に伴う痛みが生活に与える影響と治療実態を知る目的で、膝に痛みを認める患者とその治療を行う医師を対象にインターネット調査が実施された。変形性関節症が日常生活に与える影響は大きい　それによると、96.7％の患者が変形性関節症に伴う痛みで日常生活に何らかの支障があると回答し、「立ち上がる、しゃがむなどの動作」、「階段の上がり下がり」、「正座」、「歩行」に関しては、半数以上が支障を来していた。また、普段家事をしている患者の62.2％が、変形性関節症に伴う痛みで家事に支障を来し、最も痛みがひどい時期には、71.6％以上が週2～3日以上支障があると回答した。患者の治療満足度は医師が考えるより低い　患者は、痛みがひどくなったり、長く続くようになったりすると医療機関を受診するが、「変形性関節症に伴う痛み」に対する現在の治療状況について満足しているかを患者に尋ねたところ、「同意する／ある程度同意する」と回答したのは42.8％であった。一方、自分の患者が治療に満足していると思うかを医師に尋ねたところ、56.3％が「同意する／ある程度同意する」と回答し、患者と医師の意識にギャップがあることがわかった。治療に満足していない患者の主な理由は、「期待していた鎮痛効果が得られなかったから」（65.6％）で、「これ以上痛みは軽減しないと思う」、「相談しても治療法を変えてくれなさそう」という理由から、満足していないことを医師に伝えていないことが多かった。変形性関節症の痛みは「持続する炎症性の痛み」＋「痛みのブレーキ機能の減弱」　変形性関節症に伴う疼痛は、持続する炎症性の痛みだけでなく、痛みのブレーキ機能である下行性疼痛抑制系の機能減弱も原因の1つと考えられている3)。しかし、今回の調査で、85.5％の医師が変形性関節症に伴う痛みの発生機序は主に「炎症を含む侵害受容性疼痛である」と捉えていた。炎症性の痛みの緩和には非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が主に使われるが、下行性疼痛抑制系の機能減弱の改善は見込めない。変形性関節症患者の治療満足度が低い理由は、このあたりにあるのかもしれない。痛みのブレーキ機能はセロトニンとノルアドレナリンによって賦活化される　下行性疼痛抑制系は、神経伝達物質であるセロトニンやノルアドレナリンによって賦活化されることがわかっている。2016年12月には、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるデュロキセチンに、「変形性関節症に伴う疼痛」の適応症が追加され、国内臨床試験において痛みやQOLの改善が認められている。このような薬剤を用いて、末梢神経の侵害刺激だけでなく、中枢神経の機能の面からもアプローチすることで、変形性関節症の痛み治療は、患者にとって、より満足のいくものになるのではないだろうか。痛みを取り除き、治療の良循環を生むことが大切　変形性関節症を発症すると、「痛む→力が入らない→動けない→安静にする→筋力が弱る→軟骨がすり減る→痛む」という悪循環が生まれてしまう。しかし、痛みが取り除かれると、「力が入るようになる→動けるようになる→筋力が戻る→軟骨が保護される→運動療法が可能となる→力が入るようになる」という良循環が生まれ、患者のQOLやADLの向上が見込めると内尾氏は語る。そのため、変形性関節症に伴う痛みの発生メカニズムを考慮した治療を行い、しっかりと除痛することが最も重要であるといえるだろう。1)調査概要　監修：島根大学医学部整形外科学教室 教授 内尾 祐司 氏　調査日：2016年12月2日～3日　対象：変形性関節症患者516名　　　　20歳以上男女（男性155名／女性361名）　　　　　医療機関で変形性関節症と診断され、現在治療中または治療を行っていた方　　　　　医療機関を受診した際、変形性関節症による痛みの症状が膝にあった方　　　　変形性関節症の治療経験のある整形外科医110名　地域：全国　調査方法：インターネットアンケート調査（実査：株式会社マクロミル）　調査主体：塩野義製薬株式会社、日本イーライリリー株式会社2)Yoshimura N, et al. J Bone Miner Metab. 2009;27:620-628.3)矢吹省司ほか. 臨床整形外科. 2012; 47:127-134.

　過去に医師から喘息と診断されたことがある成人患者のうち、33.1％は現在喘息ではないと診断された。カナダ・オタワ大学のShawn D Aaron氏らが、喘息と診断された成人患者を対象に、現在も喘息であるという診断を除外できるか、また、喘息治療薬を安全に中止できるかを検証する目的で行った多施設前向きコホート研究の結果、報告した。著者は、「医師から喘息と診断されたことがある患者は、その診断を再評価したほうがいいかもしれない」と提言している。喘息は慢性疾患であるが、成人喘息の自然寛解や診断の確実性については不明であった。JAMA誌2017年1月17日号掲載の報告。喘息の診断歴がある成人患者約700例で、現在も喘息かどうかを再評価　研究グループは2012年1月～2016年2月に、カナダ10都市でRDD（random digit dialing）法を用い、過去5年以内に医師から喘息と診断された18歳以上の成人患者を無作為に抽出し（長期ステロイド内服患者と、スパイロメトリー検査ができない患者は除外）、診断した医師から喘息の初期診断に至った過程について情報を得た。　電話によるスクリーニングにおいて1,026例が基準を満たし、そのうち701例（68.3％）が本試験に登録された。全例、在宅ピークフロー値、症状モニタリング、スパイロメトリー、および気管支誘発試験にて評価し、日常的に喘息治療薬を使用している患者では、4回の受診で薬を徐々に減らした。最終的に現在喘息であることが否定された患者については、1年間は気管支誘発試験を繰り返し、臨床的に追跡した。　主要評価項目は、現在喘息ではないと判定された患者（すべての喘息治療薬を中止後、または本試験の呼吸器専門医が他の診断を確定後に、喘息症状の急性増悪・可逆性気道閉塞・気管支過敏性の所見を認めなかった患者と定義）の割合、副次評価項目は、12ヵ月後に喘息が否定された患者の割合、および初期に適切な診断的精密検査を受けていた患者の割合であった。33％が現在喘息なし、1年の追跡調査後も約30％が喘息ではなかった　701例（平均年齢51±16歳、女性67％）中、613例が試験を完遂し最終評価を受けた。その結果、613例中203例が現在喘息ではないと判断された（33.1％、95％信頼区間[CI]：29.4～36.8％）。また、12例（2.0％）は重篤な心呼吸器疾患（虚血性心疾患、声門下狭窄、気管支拡張症、間質性肺疾患、肺高血圧症、サルコイドーシス、気管支軟化症）であり、地域で喘息と誤診されていたことが判明した。　12ヵ月の追跡調査で喘息が否定された患者は181例（29.5％、95％CI：25.9～33.1％）であった。現在喘息ではないと判断された患者は、喘息であると確認された患者と比較し、地域での初期診断で気流制限検査の実施が少ない傾向にあった（それぞれ43.8％ vs.55.6％、絶対差：11.8％、95％CI：2.1～21.5％）。　著者は本研究の限界として、追跡調査期間の短さや、気管支誘発試験の特異度が80％未満であること、長期ステロイド内服患者は除外されていることなどを挙げている。

　クローン病は原因不明の炎症性腸疾患であり、わが国の特定疾患に指定されているが、最近、抗TNF-α阻害薬の出現とともに本疾患に対する薬物治療の方針が大きく変わってきている。症状や炎症の程度によって、5-ASA製剤、ステロイド、代謝拮抗薬、抗TNF-α阻害薬および栄養療法などを段階的にステップアップする治療法から、代謝拮抗薬と抗TNF-α阻害薬を早期から使用する方法が推奨されつつある。今回、新たに、非受容体型チロシンキナーゼであるJAK1の選択的阻害薬filgotinibの有効性を検証した研究成績が報告された。　欧州9ヵ国52施設が参加して施行された第II相無作為化プラセボ対照二重盲検試験（FITZROY試験）は、18歳以上の活動性クローン病患者（クローン病活動指数[CDAI]が220～450）174例を対象として、filgotinib 200mg/日群（130例）とプラセボ群（44例）2群で検討した結果、10週間投与における活動指数150未満で示される臨床的寛解率はプラセボ群の23％に対し、filgotinib群で47％と有意に高かった（95％信頼区間：9～39、p＝0.0077）。その後、filgotinibが奏効した被験者を、filgotinib 100mg/日、200mg/日、プラセボの群に分けて、さらに10週間投与して安全性を検証した結果、観察期間を含めた20週間での重篤な有害事象発現の報告は、filgotinib群9％、プラセボ群4％だった。　わが国では、日本消化器病学会によるクローン病診療ガイドラインが2011年に刊行されて、さらに2015年に潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針が厚労省の鈴木班から報告されているが、本邦での大規模な介入試験の成績は乏しい。今後、わが国のクローン病患者を対象として最適とされる治療方針を導く臨床研究を遂行する体制が必要と思われる。

　初発大腸腫瘍（colorectal neoplasia）または大腸がん（colorectal cancer）の治癒切除術を受けた患者における進行性異時性腫瘍の予防では、非アスピリン非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の効果が最も高いが、リスク・ベネフィットのプロファイルは低用量アスピリンが最も良好であることが、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のParambir S Dulai氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2016年12月5日号に掲載された。大腸腫瘍（管状腺腫、がん）の既往のある患者における大腸がんの化学予防薬として、多くの栄養補助食品や薬剤が検討され、無作為化対照比較試験ではさまざまな有効性が示されている。一方、既報のメタ解析では、進行性異時性腫瘍のリスク低減に、アスピリンや非アスピリンNSAIDが有効な可能性が示唆されているが、直接比較試験はなく、相対的な有効性や安全性は不明だという。10種の戦略に関する14試験のネットワークメタ解析　研究グループは、大腸腫瘍の既往のある患者を対象に、進行性異時性腫瘍（初発腫瘍の切除後に発生）の予防における候補薬（低用量および高用量アスピリン、非アスピリンNSAID［セレコキシブ、スリンダク］、カルシウム、ビタミンD、葉酸の単独または併用）の有効性と安全性を評価するために、文献の系統的レビューとメタ解析を行った。　2015年10月15日の時点で、医学データベース（Medline、Embase、Web of Science）に登録された文献を検索し、臨床試験登録にも当たった。有効性の主要アウトカムは進行性異時性腫瘍のリスク、安全性の主要アウトカムは重篤な有害事象（死亡、有害事象による入院、重度消化管出血、血管合併症、有害事象による治療中止）とした。　ベイジアンネットワークメタ解析を行い、surface under the cumulative ranking （SUCRA）を用いて薬剤の相対的な順位を評価した。SUCRAは、1（その薬剤が他の薬剤より完全に優れる）～0（その薬剤が他の薬剤より完全に劣る）の範囲で算出した。エビデンスの質は、GRADE基準で評価した。　10種類の介入戦略を比較した14件の無作為化試験（1万2,234例）が解析の対象となった。これら14試験は1999～2015年に実施され、すべて多施設共同二重盲検プラセボ対照試験であり、11試験はアドヒアランスを最適化するために導入期間が設けられていた。非アスピリンNSAIDは低リスク例に限定　プラセボとの比較で、3～5年間の進行性異時性腫瘍の予防効果が最も高いと判定されたのは非アスピリンNSAID（オッズ比[OR]：0.37、95％信用区間（credible interval：CrI）：0.24～0.53、SUCRA＝0.98、エビデンスの質：高）であり、次いで低用量アスピリン（0.71、0.41～1.23、SUCRA＝0.67、エビデンスの質：低）であった。　一方、安全性は、低用量アスピリンが最も高かった（OR：0.78、95％CrI：0.43～1.38、SUCRA＝0.84）のに対し、非アスピリンNSAIDはカルシウムに次いで2番目に低かった（1.23、0.95～1.64、SUCRA＝0.26）。　高用量アスピリンの効果（OR：1.12、95％CrI：0.59～2.10、SUCRA＝0.58）は、低用量アスピリンとほぼ同等であったが、安全性プロファイル（SUCRA＝0.51）は劣っていた。　著者は、「非アスピリンNSAIDの、重篤な有害事象のリスクを超える進行性異時性腫瘍予防のベネフィットは、初発腫瘍が低リスクの患者に限られると考えられる。低用量アスピリンは、予防効果は2番目で信頼性も低いが、安全性が最も優れるため、ベースラインの腫瘍リスクにかかわらず、大腸がんの化学予防薬とみなしてよいと考えられる」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　過去のガイドラインにおいて、吸入ステロイド薬（ICS）治療は1週間に2日を超えて症状がある喘息患者、すなわちpersistent asthmaに推奨されてきた歴史がある。それ以下の症状の喘息をintermittent asthmaと呼び、吸入短時間型β2刺激薬などでその都度発作を解除してきた。　この2日というカットオフ値がエビデンス不足のまま現行GINAガイドライン1）へ至ることとなったため、軽症の喘息患者に対するICSの適否をはっきりさせるべきだという意見が多かった。そのため、START研究の事後解析が行われた。なお、現在のGINAガイドライン1）では、頻繁ではないが喘息症状を有し発作のリスクが高い患者に対しては低用量ICSでの治療開始（step 2）を推奨している1）。日本のガイドライン2）では治療ステップ1および2のカットオフ値は、週1回と月1～2回という問診が用いられている。　START研究について解説しておくが、これは今から13年前、発症2年以内の軽症持続型喘息患者を対象に長期追跡した有名な大規模試験である。この研究は、軽症持続型喘息患者においては発症早期から低用量ICSを使うべしという道筋を立てた、喘息診療のマイルストーンともいうべき存在である。　事後解析では、喘息症状の頻度を0～1日/週（0～1日群）、1～2日/週（1～2日群）、2日超/週（2日超群）で層別化し、複合プライマリアウトカムに初回の喘息関連イベント（SARE：入院、救急受診治療、死亡）およびベースラインからの肺機能の変化（気管支拡張後）が設定された。ICSは低用量ブデソニドが用いられ、これがプラセボと比較されている。　層別化はおおむねバランスのとれた頻度で、0～1日群が31％、1～2日群が27％、2日超群が43％だった。解析の結果、どの症状頻度サブグループにおいても初回のSAREまでの期間を有意に延長させることがわかった（0～1日群：ハザード比0.54 [95％信頼区間0.34～0.86]、1～2日群：ハザード比0.60 [95％信頼区間0.39～0.93] 、2日超群：ハザード比：0.57 [95％信頼区間0.41～0.79], p＝0.94）。さらに、プラセボ群と比較すると、ブデソニド群は経口あるいは全身性ステロイドを要する重症発作のリスクを減らした（0～1日群：率比0.48 [95％信頼区間0.38～0.61]、1～2日群：率比0.56 [95％信頼区間0.44～0.71]、2日超群：率比0.66 [95％信頼区間0.55～0.80]、p＝0.11）。　つまり、1週間あたりの症状が少なかろうと多かろうと、この軽症喘息というくくりでみた患者のすべてが低用量ICSの恩恵を受けることは間違いないということである。「1週間に2日」という幻想に縛られていた過去を、見事に拭い去る結果となった。　喘息であれば早期からICSを導入する、という考え方は正しい。しかし、咳喘息やアトピー咳嗽などの喘息以外の好酸球性気道疾患が増えてきたうえ、喘息とCOPDがオーバーラップしているという疾患概念まで登場している。疾患診断が昔より複雑になったことは否めない。その中で、経験的にICSをホイホイと処方するようになってしまうと、医学的効果がほとんど得られないにもかかわらず、将来の肺炎リスクのみを上昇させてしまうような事態にもなりかねない。　何よりも、喘息という疾患を正しく診断することが重要なのはいうまでもない。参考1）Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 20162）喘息予防・管理ガイドライン2015. 日本アレルギー学会喘息ガイドライン専門部会編. 協和企画.

　症状発現頻度が週に0～2日の軽症喘息患者に対する低用量吸入コルチコステロイド（ICS）の投与は、症状増悪リスクを減らし、肺機能低下の予防効果もあることが示された。オーストラリア・シドニー大学のHelen K. Reddel氏らが、7,000例超の患者を対象に行ったプラセボ対照無作為化比較試験「START」の、事後解析の結果で、Lancet誌オンライン版2016年11月29日号で発表した。ICSは、喘息増悪と死亡率の低下に非常に有効であるが、症状発現頻度の低い喘息患者は、投与の対象に含まれていない。一方で、週に2日超の患者への投与は推奨されているが、そこを基準とするエビデンスは乏しかった。初回重度喘息関連イベント発生までの期間を比較　START（Steroid Treatment As Regular Therapy）試験は、32ヵ国の医療機関を通じて、2年以内に軽症の喘息診断を受け、コルチコステロイドの定期服用歴のない、4～66歳の患者7,138例を対象に行われた。被験者は無作為に2群に割り付けられ、一方には吸入ブデソニド400μg（11歳未満は200μg）/日を、もう一方の群にはプラセボが投与された。被験者は3ヵ月ごとにクリニックを受診、試験は3年間にわたって行われた。　主要評価項目は、初回重度喘息関連イベント（SARE：入院・救急外来診察・死亡）発生までの期間と、気管支拡張薬投与後の肺機能のベースラインからの変化だった。　ベースラインでの症状発現頻度により被験者をグループ化し、同評価項目との関連について分析した。重度増悪リスクもおよそ半減　ベースラインの被験者は、平均年齢24（SD15）歳、症状発現頻度は、週に0～1日が31％、1超～2日が27％、2日超が43％だった。　SARE発生までの期間は、ベースラインの症状発現頻度別の全グループで、ICS群がプラセボ群より長かった。ICS群 vs.プラセボ群のハザード比は、0～1日/週グループが0.54（95％信頼区間[CI]：0.34～0.86）、1超～2日/週グループが0.60（0.39～0.93）、2日超/週グループが0.57（0.41～0.79）だった（相互作用に関するp＝0.94）。　ベースラインから3年時点の、気管支拡張剤投与後の肺機能低下もいずれもプラセボ群よりも少なかった（相互作用に関するp＝0.32）。　さらに、経口・全身性コルチコステロイド投与を必要とする重度増悪の発生頻度も、すべての頻度グループで減少した（各グループの率比、0.48、0.56、0.66、相互作用に関するp＝0.11）。　ICS群はプラセボ群に比べ、ベースラインの症状発現頻度にかかわらず肺機能が高く（相互作用のp＝0.43）、無症状日数も有意に多かった（全3グループのp＜0.0001、相互作用のp＝0.53）。　これらの結果は、被験者をあらゆるガイドラインに則っていわゆる軽症持続型 vs.間欠型で層別化しても、類似していた。　著者は、「結果は、ICS投与について、週に2日超の患者という設定は支持しないものだった。軽症喘息患者に対する治療推奨は、リスク低下と症状の両方を考慮すべきであることを示唆する結果だった」とまとめている。

　腎移植後のステロイド投与からの早期離脱のための、抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン（Rabbit-ATG、商品名：サイモグロブリン）またはバシリキシマブ（商品名：シムレクト）による抗体療法の、有効性と安全性に関する検討結果が報告された。免疫学的リスクが低い患者を対象に、移植後1年間の抗体療法後のステロイド早期中断を評価した結果、急性拒絶反応の予防効果はRabbit-ATGとバシリキシマブで同等であり、抗体療法後のステロイド早期中断は免疫抑制効果を低下せず、移植後糖尿病の発症に関する優位性が示された。ドイツ・アルベルト・ルートヴィヒ大学フライブルクのOliver Thomusch氏らが、615例を対象に行った非盲検多施設共同無作為化対照試験の結果、報告した。Lancet誌オンライン版2016年11月18日号掲載の報告。抗体を含む4剤併用療法でステロイド早期中断の有効性と安全性を評価　腎移植後の免疫抑制療法は、抗体＋低用量タクロリムス＋ミコフェノール酸モフェチル＋コルチコステロイドを用いた4剤併用療法が標準とされる。しかしステロイドの長期投与は、心血管リスク因子を顕著に増大しアウトカムにネガティブな影響を与えること、とくに罹患率および死亡率と関連する術後糖尿病の発症の増大が知られている。　研究グループは、免疫学的低リスクプロファイルの患者について、腎移植後1年間の、抗体療法後のステロイド早期中断の、有効性と安全性のパラメータを調べる検討を行った。　試験は腎移植レシピエントを1対1対1の割合で、次の3群に割り付けて行われた。A群はバシリキシマブ＋低用量タクロリムス＋ミコフェノール酸モフェチル＋コルチコステロイドを継続投与、B群はAの併用療法を開始後8日時点でステロイドを早期中断、C群はRabbit-ATGを用いた4剤併用療法を開始後8日時点でステロイドを早期に中断した。　被験者は、免疫学的リスクが低く、片側の腎移植（生体、死体を問わない）が予定されていた18～75歳の患者に限定して行われた。なお、移植が2回目の患者も、初回移植片を移植後1年以内に急性拒絶反応で喪失していない患者は適格とした。また、ABO適合移植のみを適格とした。そのほか、ドナーに特異的に反応するHLA抗体がある移植片は不適格、PRA検査値が30％未満のレシピエントは不適格とした。妊産婦も除外した。　主要エンドポイントは、移植後12ヵ月時点でintention-to-treat解析にて評価した急性拒絶反応（BPAR）の発症率であった。Rabbit-ATG、バシリキシマブのいずれの抗体ともに有効　試験は、ドイツ国内21施設で2008年8月7日～2013年11月30日に行われた。合計615例が、A（継続投与）群206例、B（バシリキシマブ）群189例、C（Rabbit-ATG）群192例に無作為化された。　結果、12ヵ月時点でBPAR発症率は3群間で同程度であった。A群11.2％、B群10.6％、C群9.9％で、A vs.C群（p＝0.75）、B vs.C群（p＝0.87）であり、Rabbit-ATGのバシリキシマブに対する優越性は示されなかった。　また、副次エンドポイントの移植後糖尿病の発症率について、対照のA群（39％）と比較して、ステロイドを早期に中断したB群（24％）またはC群（23％）ともに有意な減少が認められた（A vs.BおよびC群のp＝0.0004）。　12ヵ月時点の生存被験者割合はA群94.7％、B群97.4％、C群96.9％、また移植片の生着率はそれぞれ96.1％、96.8％、95.8％といずれも等しく優れていた。　感染症や移植後悪性腫瘍などの安全性パラメータについて、群間で差はみられなかった。

　乾癬患者の多くは軽度から中等度の症状を有しており、一般的に局所療法が行われることが多い。しかしながらステロイドやビタミンDなどの局所治療薬の有効性は限局的であり、長期使用に伴い副作用も発現する。そこで局所療法のために、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬であるトファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ、慢性尋常性乾癬に対しては未承認）軟膏の効果が検討された。　今回、BMC Dermatology誌 2016年10月号に掲載されたトファシチニブ軟膏（2％および1％）の12週間、無作為化二重盲検平行群間対照第IIb相試験の結果を紹介する。＜試験方法＞　無作為に割り付けられた軽度から中等度の成人尋常性乾癬患者435例のうち、除外基準に該当しなかった430例にトファシチニブ軟膏（2％および1％）を1日1回または1日2回塗布し、有効性を検討した。主要評価項目、副次評価項目は以下のとおり。主要評価項目：　8週時または12週時における医師総合評価（PGAスコア）が0（寛解）または1（ほぼ寛解）の達成率とベースラインから2段階以上の改善率。副次評価項目：　PGAスコア0または1の達成率、乾癬重症度スコア75（PASI75）を達成した患者の割合、PASIおよび体表面積のベースラインからの変化率、かゆみの重症度項目（ISI）のベースラインからの変化。　有害事象を観察し、臨床検査パラメーターを測定した。＜主な試験結果＞・8週時において、PGAスコア0または1を達成し、ベースラインから2段階以上の改善が認められた患者の割合は、2％1日1回群18.6％（80％信頼区間：3.8～18.2％）、2％1日2回群22.5％（80％信頼区間：3.1～18.5％）であった。対照群においては、1日1回群8.1％、1日2回群11.3％であった。　1日1回群、2回群ともに対照群と比較して達成率、改善率は有意に高かった。・12週時では、2％および1％軟膏において、どちらのレジメンでも対照群と比較して有意差は認められなかった。・PGAスコア0または1の達成率は、8週時点で2％1日1回群35.9％、2％1日2回群41.8％、1％1日1回群23.4％で、対照群（1日1回群13.9％、1日2回群25.2％）と比較して有意に高かった。　また、12週時点では2％1日2回群39.7％と1日2回対照群27.3％と比較して有意に高かった。・かゆみは、2％および1％1日2回群では塗布2日目から、2％1日2回群においては塗布3日目から、対照群と比較して有意な低下が認められた。・対象者の44.2％に有害事象が発現した。そのうちの8.1％が塗布部位への発現で、重篤な有害事象の発現は2.3％であった。　また、副作用が高頻度にみられたのは、1日1回対照群であった。　以上の結果より、8週時の2％1日1回群または2％1日2回群は、対照群と比較して、高い有効性を示したことがわかった。　また両レジメンにおいて、治療12週までの安全性および局所許容性プロファイルが確認された。

　オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）は、EGFR-TKI耐性およびT790M変異に対する強力かつ不可逆的なEGFR–TKIである。この研究は、既存のEGFR-TKIによる前治療後に増悪したT790M変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者におけるオシメルチニブの有効性および安全性を評価した第II相試験AURA2の中間解析。Lancet Oncology誌オンライン版2016年10月14日号の掲載の報告。　AURA2は第II相オープンラベル、シングルアーム試験。T790M変異陽性が確認され、EGFR-TKIの前治療で増悪した18歳以上の局所進行または転移性NSCLC（StageIIIB/IV）患者に、オシメルチニブ1日1回80mgを投与した。主治医が臨床的有益性を認めた場合、治療はPD後も続けられた。ステロイドを必要としない、無症候性で安定した脳転移患者も登録されている。主要評価項目は客観的奏効率（ORR）である。そのほかのエンドポイントおよび安全性に関しては、オシメルチニブの投与を受けた全患者で評価された。　主な結果は以下のとおり。・2014年5月20日～2014年9月12日、472例がスクリーニングされ、そのうち210例がオシメルチニブによる治療を受けた。11例はベースライン時の測定可能な疾患が存在しないため除外されている（n=199）。データカットオフ時（2015年11月1日）にも治療を継続していた患者は122例（58％）であった。・フォローアップ期間の中央値は13.0ヵ月。 ・ORRは199例中140例の70％、CR6例（3％）、PR134例（67％）であった。・Grade3/4の有害事象でよくみられたものは、肺塞栓症7例（3％）、QT延長5例（2％）、好中球減少4例（2％）、貧血、呼吸困難、低ナトリウム血症、血小板減少症、ALT上昇は3例ずつ（1％）、認められた。・重篤な有害事象は52例（25％）で報告され、うち11例（5％）は主治医により治療関連と評価された。・有害事象による死亡は7例（肺炎2例、嚥下性肺炎1例、直腸出血1例、呼吸困難1例、成長障害1例、間質性肺炎1例）であった。・主治医により治療関連の可能性があると評価された致死的なイベントは、間質性肺疾患によるものだけであった。（ケアネット　細田 雅之）参考　AURA2（ClinicalTrials.gov）原著論文はこちら　Goss G, et al.　Lancet Oncol. 2016 Oct 14. [Epub ahead of print]

トイレに待ち受けていた、まさかの○○アレルギー FREEIMAGESより使用 うちの長男は幼稚園に通い始めて半年くらいたつのですが、なかなか便座に座って大便ができないので悩んでいます。便器に座るよりも、オムツのほうがいいって言うんですよね。いやいや、幼稚園で便意を催したらどうするのよって言ってやりたいですよ。でも親譲りの頑固な性格のせいか、なかなか言うことを聞いてくれません。どうしたらいいですかね。え？ ここは育児相談室ではない？ スイマセン。 Heilig S, et al.Persistent allergic contact dermatitis to plastic toilet seats.Pediatr Dermatol. 2011;28:587-590.6歳のグアテマラ人の女の子が、大腿後面の皮膚炎がよくならないということで紹介されてきました。当初はステロイド軟膏で軽快していたものの、次第に皮膚炎の悪化がひどくなり、紹介受診に至ったとのことです。実はこの皮膚炎が出始めたころ、ちょうど彼女はトイレトレーニングを始めたばかりということでした。よくよくみると、大腿後面の皮膚炎は便座の位置と一致しています。「ま、まさか便座アレルギーか！」そう疑った主治医によってパッチテストが行われ、トイレの便座だけでなく学校の座席にも接触性皮膚炎のアレルゲンが含まれることがわかりました。トイレの便座はプラスチック製です。実は、ポリウレタンによって接触性皮膚炎を来した事例が2011年にも報告されています1)。また、硬化や劣化を起こしにくく、張力が強いポリウレタンが使われているカテーテルもあり、血液透析の内シャントに用いたカテーテルで重症の接触性皮膚炎を起こした事例も報告されています2)。とはいえ、ラテックスアレルギーの際に代替策としてポリウレタンが登場するくらいですから、かなりまれなアレルギーのようです。参考資料1）Turan H, et al. Pediatr Dermatol. 2011;28:731-732.2）大野晃ほか. 日本透析医学会雑誌. 2006;39:145-149.インデックスページへ戻る

　10月29日の「世界乾癬デー」を前に、日本乾癬学会、日本乾癬患者連合会ならびに製薬企業7社は合同で、「皮膚症状と関節症状を併せ持つ疾患『関節症性乾癬』」と題するメディアセミナーを都内で開催した。セミナーでは、皮膚科専門医、リウマチ科専門医、患者の3つの視点から本症の診療概要や現在の課題などが講演された。診断に有効な武器がない関節症性乾癬　はじめに皮膚科専門医の視点から奥山隆平氏（信州大学医学部皮膚科学教室 教授）が「関節症性乾癬とはどのような疾患か」と題し、早期診療の重要性と生物学的製剤の可能性について講演を行った。　乾癬は、全身に皮疹が散在する慢性的かつ難治性の皮膚疾患であり、わが国の乾癬患者は約56万人と推定されている。治療では、ファーストラインに外用療法が、セカンドラインでは紫外線療法が行われ、治療薬としてエトレチナート、シクロスポリン、メトトレキサート（保険適用外）、生物学的製剤などが処方される。　なかでも今回のテーマである関節症性乾癬は、乾癬に関節炎が足された病型として知られ、乾癬患者の中でも年々患者数が増えている疾患である。その発症パターンの多くは発疹が先行し、10年近く経過した後に関節炎症状が表れる1)など、罹病期間も長いという。　問題となるのは、現在、本症には診断に有用なバイオマーカーがないため、早期診断が難しいことである。また、患者さんも関節痛の診療の際、皮膚科ではなく、整形外科やリウマチ科を受診するために、疾患の本態がわからないまま診療が続けられ、治療の開始が遅れることであるという。　本症では、指が好発部位であり、また、脊柱が侵害されることもあり、早期診療が重要だが、病態初期はX線では発見できない。骨シンチグラフィーなどが有用とされているが、検査できる医療機関が限られているためになかなか普及しないのが現状である。　治療では生物学的製剤が、2010年から使えるようになり効果を上げているが、副作用とのバランスを見極めながらの治療が必要であり、再発もしやすいという。　おわりに奥山氏は、「今後、さらにリウマチ科や整形外科の先生に本症を知ってもらうことで、速やかな診療ができる体制の構築と乾癬患者さんへは、あらかじめ本症の特徴や病態を伝えておくことで、すぐに専門医へ診療がつながるような仕組みづくりが大事」と課題を提起し、レクチャーを終えた。関節症性乾癬の診断は他診療科とのコラボが大事　続いて、岸本暢将氏（聖路加国際病院リウマチ膠原病センター 医長）が、「リウマチ医から見たPsA（関節症性乾癬）」をテーマに、他診療科間での連携の重要性と本症の治療を解説した。　関節症性乾癬は、特徴的な所見をリウマチ専門医だけでみつけ、鑑別することは容易ではない。だからこそ、皮膚科専門医とのコラボレーションが重要であり、乾癬患者さんが痛みを訴える場合、リウマチ専門医の診療を受診することは大事だと強調する。　大都市における本症の患者数調査では、乾癬患者全体（n＝3,021）の約15％（n＝431）に患者が報告され2)、男性に多く、本症の患者さんの多くは皮膚科に通院し、関節痛があっても医師に伝えていないケースも多いという。　本症と関節リウマチとの鑑別診断では、足のかかとや足の裏にケブネル現象がないか、爪に炎症所見がないかの観察とともにCASPAR分類基準3)による診断が行われる。また、関節リウマチでは骨破壊だけが観察されるが、本症では骨新生もある点が鑑別で役に立つという。その他、鑑別疾患として、変形性関節症、肥満者であれば関節破壊や痛風も考えられるほか、感染症ではクラジミア、梅毒などにも注意が必要になる。　治療では、GRAPPA治療推奨4)が使われているが、MDA（中疾患活動性）基準5)も併用されている。最近では、2015年にGRAPPA治療推奨の最新版が提唱された6)。　たとえば末梢関節炎であれば、NSAIDsおよびステロイド関節内注射と併行して第1フェーズでは免疫調整薬（メトトレキサート、スルファサラジンなど）、生物学的製剤TNF阻害薬、PDE-4阻害薬（未承認薬）が推奨され、第2フェーズで生物学的製剤TNF阻害薬、IL-17阻害薬、IL-12/23阻害薬またはPDE-4阻害薬が推奨され、第3フェーズでは別の生物学的製剤への変更が推奨されているなど、体軸関節炎、腱付着部炎など病変に応じて、異なった治療推奨がなされている。　また、本症の治療戦略としては治療薬の他に、減量・運動・禁煙などの生活指導、整形外科と連携した身体器具の装着、関節へのピンポイント注射治療のほか、高脂血症、脂肪肝、うつ、線維筋痛症など併発症の治療も重要となる。　最後に岸本氏は「他科連携による的確な診断とタイミングのよい治療が患者さんの機能障害を防ぐ」と述べ、レクチャーを終えた。もっと知って欲しい関節症性乾癬　続いて30年以上乾癬に悩む患者さんが、患者視点から本症の悩みや課題を述べた。当初、乾癬の確定診断がつかず、身体的、精神的につらい時期を送ったこと。その後、本症が発症し、ベストな治療が受けられなかったときに、生物学的製剤の治療のおかげで関節の痛みが軽減、皮膚症状も落ち着いたことなどを述べた。　最後に目前の課題として、「本症では介護保険が使えないことや指定難病への未登録があり、今後も患者会などを通じ、厚生労働省へ働きかけていきたい」と展望を語った。（ケアネット　稲川 進）参考文献　1) Gottlieb AB, et al. J Dermatolog Treat. 2006;17:343-352.　2) Ohara Y, et al. J Rheumatol. 2015;42:1439-1442.　3) Taylor W, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2665-2673.　4) Ritchlin CT, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1387-1394.　5) Coates LC, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:48-53.　6) Coates LC, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:1060-1071.参考サイト　日本乾癬学会　日本乾癬学患者連合会

　気管支喘息の有病率は減少していないが、本邦での年間死亡数は20年前に7千人を超えていたものが近年は2千人以下と減じた。その最大の理由として、吸入ステロイド薬の普及が挙げられる。しかし、高用量の吸入ステロイド薬ないし吸入ステロイド＋長時間作用型β2刺激薬でもコントロールに難渋する重症・難治性気管支喘息が約１割でみられる。そこで、さらなる治療効果を求め、抗IgE抗体や抗interleukin-5（IL-5）抗体が臨床に登場した。新規抗IL-5抗体benralizumabは、Il-5のアルファサブユニット（IL-5Rα）を標的とするヒト化モノクローナル抗体で、受容体結合により抗体依存性細胞障害作用を発揮し、ナチュラル・キラー細胞を介し好酸球のアポトーシスを誘導する。すでに、第II相試験で好酸球性喘息の増悪を改善する効果が得られている。本論文では、benralizumabがプラセボ群に比して年間喘息増悪を有意に抑制すると報告している。　本第III相試験（CALIMA試験）の対象は、年齢が12～75歳、中から高用量の吸入ステロイド＋長時間作用性β2刺激薬治療が必要、12ヵ月以上継続、試験前12ヵ月間に2回以上の増悪、などを条件とした。Benralizumab 30mgを4週間に1回投与（Q4W群）、または8週間に1回投与（Q8W群）、プラセボ群に1対1対1の割合でランダムに割り付け、治療は56週間継続し、吸入薬はそれまで通り併用した。エントリー症例は、Q4W群425例、Q8W群441例、プラセボ群440例、脱落症例は149例（11％）であった。主要評価項目はベースライン血中好酸球数300/μL以上での、プラセボ群と比較したbenralizumab群の年間増悪率比とし、2次評価項目は気管支拡張薬投与前FEV1とtotal asthma symptom scoreとした。　結果は、プラセボ群年間増悪は0.93回（95％信頼区間0.77～1.12回）に対し、Q4W群年間増悪0.60回（0.48～0.74回）で、プラセボと比較した率比は0.64（0.49～0.85）、Q8W群年間増悪0.66回（0.54～0.82回）で率比は0.72（0.54～0.95）、といずれも有意だった。気管支拡張薬投与前FEV1のベースラインから56週までの変化量は、benralizumab群で有意に大きかった。56週時点のtotal asthma symptom scoreは、プラセボ群ではベースラインから1.16ポイント低下、Q4W群で1.28ポイント、Q8W群は1.40ポイント低下し、Q8W群で改善が有意だった。ベースラインの好酸球数はQ4W群が中央値470/μL、Q8W群は480/μLだったが、4週時にはいずれも中央値0個/μLに、56週時も0個/μLだった。著者らは、benralizumabはコントロール困難な好酸球性喘息の年間増悪率を有意に減少させたので、この治療が最も効果的な患者群を特定していきたいと結論している。　筆者の読後感として、本薬剤が8週間ごとの投与でも有効性を発揮していた点を評価したい。しかし本論文だけでは、すでに導入されている抗IL-5抗体との優劣が不明、治療レスポンダーの抽出項目が不明、薬価はどうなるのかなど、今後解明すべき問題は残されている。また、ほぼ同時かつ同一条件でbenralizumabを評価するSIROCCO試験がLancet上に掲載されているが、両試験を一括報告できていれば、より説得力のある論文になったであろうことが惜しまれる。