滲出性中耳炎で3ヵ月以上の難聴が確認された小児について、経口ステロイド薬の有効性を調べた初となる二重盲検プラセボ対照無作為化試験「OSTRICH試験」の結果、忍容性は良好だったが有意な改善効果は示されず、自然治癒率が高いことが明らかにされた。英国・カーディフ大学のNick A. Francis氏らによる検討で、「今回の結果は、経過観察やその他の外科的介入を支持するエビデンスとなった」と述べている。滲出性中耳炎による持続的な難聴に対しては、薬物療法の有効性は否定されており、概して外科的介入による治療が行われるが、治療選択肢に安全・安価で有効な薬物療法が加わることへの期待は高い。研究グループは、Cochraneレビューで見つけた、経口ステロイド薬の短期投与の有益性を示唆した試験結果（ただし検出力が低く、質的に低い）について、大規模試験で検証を行った。Lancet誌2018年8月18日号掲載の報告。2～8歳の患児を対象にプラセボ対照試験、5週時点の聴力改善を評価　OSTRICH試験は、滲出性中耳炎に起因する症状が3ヵ月以上持続および両側性難聴が確認された2～8歳児を対象とし、経口ステロイドの短期投与により、容認できる聴力を取り戻せるかどうかが検証された。　被験者は2014年3月20日～2016年4月5日に、イングランドおよびウェールズの20施設（耳・鼻・咽喉［ENT］、小児耳鼻科、耳鼻科外来部門）で集め、スクリーニング後、適格患児を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、プレドニゾロン（経口ステロイド）またはプラセボを投与した。　主要評価項目は、5週時点の純音聴力検査で容認できる聴力（少なくとも片耳が20dB HL以下で0.5、1、2、4kHzの周波数帯域が平均的に聞こえると定義）が確認された被験者の割合。すべての解析は、intention-to-treatにて行われた。経口ステロイド群40％、プラセボ群33％で聴力改善　1,018例がスクリーニングを受け、389例が無作為化を受けた（経口ステロイド群200例、プラセボ群189例）。　5週時点の聴力検査を受けたのは、経口ステロイド群183例、プラセボ群180例。容認できる聴力が確認されたのは、それぞれ73例（40％）、59例（33％）であった。群間の絶対差は7％（95％信頼区間[CI]：－3～17）、必要治療数（NNT）は14であり、補正後オッズ比は1.36（95％CI：0.88～2.11、p＝0.16）であった。　有害事象やQOL指標に関するあらゆる有意な群間差は認められなかった。　著者は、「経口ステロイド薬により14人に1人の聞こえは改善するが、QOLは変わらなかった」と指摘している。

　喘息は、世界中で3億人以上が罹患する一般的な疾患である。これまでに、英国のプライマリケアでの喘息患者を対象に実施されたAsthma Salford Lung Study（喘息SLS）で、吸入ステロイド薬＋長時間作用性吸入β2刺激薬（ICS/LABA配合薬）を含む標準治療の継続に比較し、1日1回のフルチカゾンフランカルボン酸エステル/ビランテロール（商品名：レルベア、以下FF/VI）を開始する治療が喘息コントロールをより改善することが示されている1）。　今回、喘息SLSの副次的解析として、ベースラインでフルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロール（商品名：アドエア、以下FP/Salm）を継続していたサブセットを対象に、FF/VI開始群とFP/Salm群の相対的有効性を検討した。その結果、プライマリケア環境下にある喘息患者において、FF/VIを開始するほうが、FP/Salmを継続するよりも、喘息のコントロールおよび健康関連QOLの改善、喘息増悪の軽減において、有意に優れていることが示唆された。なお、重篤な有害事象（SAE）に顕著な差はなかった。The Journal of Asthma誌オンライン版2018年7月4日号に掲載。　本試験では、喘息SLSの対象となった18歳以上の喘息患者4,233例のうち、試験以前からFP/Salmを継続している1,264例について、FF/VI（100[200]/25μg）開始群646例と、FP/Salm継続群618例に無作為に割り付けられた。このうち978例は、喘息コントロールテスト（ACT）スコアのベースラインが20未満であり、主要有効性解析（PEA）集団に組み込まれた。ACT、喘息QOL質問票（AQLQ）、職業生産性および活動障害に関する喘息質問票（WPAI）、重症度の増悪、サルブタモール吸入器の処方数、およびSAEを、12ヵ月間の治療期間を通して記録した。　主な結果は以下のとおり。・主要な有効性解析では、24週目のPEA集団において、ACT総スコアが20以上かつ/またはベースラインから3以上改善した患者の割合は、FP/Salm群の56％（n＝253）に対し、FF/VI群では71％（n＝323）と有意に高かった（オッズ比[OR]：2.03、95％信頼区間[CI]：1.53～2.68、p＜0.001）。このベネフィットは、PEA集団の全測定時点にわたって一貫していた。・同様の結果が全集団において24週目に観察され、FP/Salm群の59％（n＝335）に対し、FF/VI群で73％（n＝431）であった（OR：1.94、95％CI：1.51～2.50、p＜0.001）。このベネフィットは、全母集団の全測定時点にわたって一貫していた。・52週目の全集団において、AQLQ総スコアがベースラインから0.5ポイント以上変化した患者の割合は、FF/VI群では56％（n＝325）、FP/Salm群では46％（n＝258）と、FF/VI群のほうが有意に高かった（OR：1.70、95％CI：1.32～2.19、p＜0.001）。・WPAIによって評価された喘息による活動性障害、年間喘息増悪率、サルブタモール吸入器の処方数においても、FP/Salm群に比べてFF/VI群で有意なベネフィットが示された。・SAEの評価では、肺炎が各治療群で6例、死亡は4例（FF/VI群：2例、FP/Salm群：2例）であった。これらの死亡と治験薬との因果関係は否定された。■参考1）Woodcock A, et al. Lancet. 2017;390:2247-2255.

　メトトレキサートは、明確なエビデンスやガイドラインが不足する中、円形脱毛症に対する副腎皮質ステロイド治療開始後の低リスク維持療法の補助として、また、いくつかの研究では単独療法として用いられてきた。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のKevin Phan氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を行い、メトトレキサートは重症円形脱毛症の治療において、単独療法またはステロイドの補助療法として有効であることを報告した。ただし、著者は「評価した研究はさまざまな後ろ向きの観察研究であり、円形脱毛症の治療におけるメトトレキサートの用量やプロトコールは施設間で異なっていた。さらに、補助療法については1年を越えるデータが不足していたなどの限界があった」としている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年7月9日号掲載の報告。メトトレキサートは重症円形脱毛症の治療において十分有効だった　研究グループは、検討の目的を（1）円形脱毛症に対するメトトレキサートの治療の有効性とリスク、（2）副腎皮質ステロイドとの併用療法および単独療法における有効性の違い、（3）成人と小児でメトトレキサートの相対的な有効性を明らかにすることとし、PRISMAガイドラインに従ってシステマティックレビューおよびメタ解析を行った。　円形脱毛症に対するメトトレキサートの治療の有効性とリスクを検討した主な結果は以下のとおり。・メトトレキサートは、重症円形脱毛症患者において十分有効だった。・成人は小児と比較し、メトトレキサートの治療への反応が良好にみえた。・メトトレキサートは、単独療法と比較して、ステロイド併用療法のほうが奏効率（good/complete response［CR］）を高く示した。・漸減療法において再発率が非常に高かった。・合併症の発現率は、成人と小児では類似しており許容範囲であった。

レポーター紹介高齢者におけるトラスツズマブ単独治療の意義：RESPECT試験高齢のHER2陽性乳がん患者に対して術後補助療法として、トラスツズマブ単独または化学療法と併用した群とで比較した本邦からの無作為化第III相試験である。これは名古屋大学の澤木 正孝先生がPIとなって進めていた試験である。一般的に無作為化比較試験の対象から除外されている70歳以上（80歳以下）の方を対象としている点が特筆すべきポイントである。PSにもよるが高齢者ではやや化学療法を行いにくい、しかしHER2陽性乳がんは予後不良なためできるだけ治療は行いたいという臨床上のジレンマがある。もしトラスツズマブ単独でも化学療法併用と同等の効果があれば、わざわざ毒性の高い治療を選択しなくてもいいのではないかという思いは皆持っているかも知れない。また高齢化社会がますます進んでいく中で、70歳以上の割合は明らかに増加していくため、このような試験の立案はとても重要にみえる。本試験は優越性試験でも非劣性試験でもなく、主要評価項目の優劣の判定域を臨床医のアンケート結果に基づいて設定したという点もユニークである。統計学的有意性＝臨床的有用性ではないことはどのような試験であっても理解しておかなければならないが、本試験ではまさに臨床上の実を取ったという訳である。計275例の患者が割り付けされ、StageIが43.6％、StageIIAが41.7％、リンパ節転移陰性が78.5％と比較的早期がんが多くを占めていた。HR陽性は45.9％とやや少なかった。３年のDFSはH＋CT94.8％に対してH単独89.2％で有意差はなかった（HR：1.42、0.68～2.95、p＝0.35）。いずれの群もイベント数が少なく予後良好であった。H単独でも十分な治療効果があったのか、もともと予後が良かったのかは明らかではないが、HER2陽性乳がんの性質を考えると、H単独でも高齢者において比較的良い予後改善効果があったというべきだろうか。QOLに関しては術後1年ではHのほうが良いが3年では差がなくなっていた。最近注目されているDe-escalationという考え方からすると非常に良い結果だったとは言える。PSの良い70代は、本来さらに生存が期待できるので、3年より長期の経過も知りたいところである。QOLは化学療法レジメンによっても多少異なる可能性があり、近年では3cm以下のn0では、個人的にはPTX＋HER12サイクルのみのレジメンも積極的に用いていて、しびれがなければ高齢者でも比較的使いやすい印象がある。論文化されるのを待ちたいが、少なくとも早期HER2陽性乳がんの一部ではHRの状況にかかわらず、H単独のオプションを提示してもよいだろう。アントラサイクリンとタキサンの順序は重要か？局所進行HER2陰性乳がんに対してAとTの順序の違いを比較する第II相試験で、NeoSAMBA試験と呼ばれる。ブラジルからの報告である。FAC（500/50/500）3サイクルおよびドセタキセル（100）3サイクルを、A先行とT先行で比較するため118例の患者が無作為に割り付けられた。HR陽性が70％以上であった。結果は、中断、輸血、G使用は同等であったが、減量はT先行で少なかった。Grade3以上の有害事象は、T先行で急性過敏反応が多く、A先行で高血圧、感染、筋関節痛が多かった。pCRはT先行で高く、DFS（HR：0.34、1.8～0.64、p＜0.001）、OS（HR：0.33、0.16～0.69、p＝0.002）ともにT先行で良好であった。本試験は単施設の第II相試験であり、局所進行がんに限定されている。しかし、薬剤の送達やpCR率は、過去の試験でも一貫してT先行で良好であり、やはりT先行を術前術後の化学療法の標準と考えたほうが良さそうである。ただし、経験上注意点が1つある。増殖率のきわめて高いTNBCでは、ときにタキサンでまったく効果がなく、治療中に明らかな増大を示すものがある。そのため、T開始から1～2サイクルでそのような傾向がみられたら、ちゅうちょせずにAに変更することが勧められる。DC（ドセタキセル75/シクロホスファミド600）の有用性ドイツから、HER2陰性乳がんにおける2つの第III試験であるWSG Plan B試験（ECx4-Dx4 vs.DCx6）とSUCCESS C試験（FECx3-Dx3 vs.DCx6）の統合解析の結果が報告された。Aを含む群2,944例、DC群2,979例と大規模である。中央観察期間62ヵ月でDFSにまったく差はなかった。サブタイプ別にみても、Luminal A-like、Luminal B-like、Triple negativeともにまったく差は認められなかった。ただし、pN2/pN3ではAを含む群でDFSは良好であった（HR：0.69、0.48～0.98、p＝0.04）。SABCS2016の報告で、DBCG07-READ試験（ECx3-Dx3 vs. DCx6）の結果を紹介したが、一貫したデータである。したがって、pN2/pN3以外では、もはやAは不要かもしれない。また、以前から述べていることだが、乳がん術後補助療法において、4サイクル以上行って優越性を示しているレジメンは今のところみられず、DCは4サイクルで十分なのではないかと考えている。6サイクルのTCは毒性の面からやはり相当大変だと思われる。パクリタキセル類似の微小管重合促進作用を持つutideloneの有用性アントラサイクリンとタキサン不応性の転移性乳がんに対してカペシタビン（CAP）のみとutidelone（UTD1）を追加した群を比較した中国における第III相試験で、OSの結果が報告された。utideloneはepothiloneのアナログで、微小管を安定させ、血管新生を阻害する薬剤である。UTD1＋CAPがCAP単独に比べてPFS、ORRがを改善していることはすでに報告されている。対象としては化学療法レジメンが4つまでと規定している。UTD1＋CAPではCAPは1,000mg/m2（CAPのみの群では1,250）であり、UTD1は30mg2を最初の5日間ivを行い3週を1サイクルとしていて、患者は2：1に割り付けられている（CAP＋UTD1 270例、CAP 135例）。PFSはUTD1＋CAPで著明に改善しており（HR：0.47、0.37～0.59、p＜0.0001）、OSもUTD1＋CAPで良好であった（HR：0.72、0.57～0.93、p＜0.0093）。安全性に関してはグレード3以上の末梢神経障害の割合がUTD1+CAPで25。1％と高い（CAP0.8％）。すでにFDAで認可されているixabepiloneでは、治療終了後6週間で末梢神経障害は改善しているようだが、UTD1においてはどうだろうか。また、安全性プロファイルも限られた情報しか提示されていなかったため、もう少し詳細をみてみたい。しかし、これだけ少数例の検討にもかかわらず明確にOSに差が出ていたため紹介することとした。今後同薬剤がどのように使われていくのか見守りたい。未発症BRCA保有者における乳房MRIの重要性未発症のBRCA変異保有者に対して、乳房MRIによるサーベイランスがリスク低減手術に代わるオプションとなりうるかを検討した試験（トロントMRIスクリーニング試験）である。1997年7月～2009年6月までに乳がんや卵巣がん未発症のBRCA変異保有者380例が登録され、年1回のマンモグラフィとMRIが行われた。研究中40例（41腫瘍）に乳がんが発見された（BRCA1/2各20例、年齢中央値48［32～68］歳）。18例は以前に卵管・卵巣摘出術が行われていた。がん診断までの期間中央値は14（8～19）年であり、脱落例はなかった。発見契機はMRI 38例、マンモグラフィ6例、中間期1例でありTステージは大半が1cm以内の発見であった（2cm以上は1例のみ）。n+は4例に認められた。化学療法は13例に行われた。遠隔再発による死亡は2例、他がんによる死亡が4例（自殺1例、卵巣がん1例、腹膜がん2例）で、遠隔転移を来した2例の腫瘍の特徴はBRCA1/3cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n1、およびBRCA2/0.7cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n0であった。カプラン・マイヤー法による10年間の乳がん特異的生存率は94.6％と良好であり、乳房MRIスクリーニングはリスク低減手術に代わる重要なオプションであることが証明されたと結んでいる。この研究は、未発症のBRCA1/2保有者に今後の対策について話し合う際に非常に貴重な資料となる。Li-Fraumeni症候群における全身MRIによるがん早期発見の評価：LIFSCREEN試験フランスからの報告である。乳がんの約1％に認められることが知られているLi-Fraumeni症候群（TP53胚細胞変異）では、小児期からさまざまな悪性腫瘍を発症しやすく、有効なスクリーニングの手段が必要である。がん発症リスク上昇の懸念から被曝は極力避けたいため、以前から全身MRIの有用性が報告されているが、本研究は国を挙げての無作為化比較試験であり、実に素晴らしいと言わざるを得ない。アームAは身体所見、脳MRI、腹部-骨盤超音波検査、乳房MRI＋乳房超音波、血算であり、アームBはアームAの検査に全身MRI（拡散強調画像）を加えたものである。計105例が無作為に割り付けられ、18歳以上が80％以上、女性が70％以上を占め、家族歴のない患者が約半数であった。少なくとも3年以上の経過観察が行われた。全身MRIでは肺がん3例、脈絡叢がん1例（肺転移）、副腎皮質がん1例（超音波でも同定）、乳がん3例（乳房MRIでも同定）、脊髄グリオーマ1例が発見され、一方、骨髄腫1例、顎の骨肉腫1例、乳がん1例が発見されなかった。3年という短期間では両群でOSに差はなかった。全身MRIではとくに肺がんの発見率が良いようである。フランスでは、本試験の結果を基に、全身MRIをスクリーニング手段としてガイドラインに追加している。しかし多くの放射線科医が全身MRIの読影に慣れていないという大きな問題が存在する。また、全身MRIのプロトコールはさまざまであり、放射線科医は見逃しを少しでも減らし疾患の鑑別をしたいがために、どうしても長い撮像時間のプロトコールを組みたがるが、腫瘍があることが前提の精密検査ではなくスクリーニングであることを十分認識し、受診者負担、撮影装置の占有時間を少しでも減らすため撮像時間を可能な限り短縮したいものである。本報告では具体的な撮像法がわからなかったため、論文化された時点で撮像法の詳細を確認したい。

　2018年7月2日、ファイザー株式会社は、同社が販売するJAK阻害剤トファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ）が、新たに指定難病の潰瘍性大腸炎（以下「UC」と略す）への適応症追加の承認を5月25日に得たのを期し、「潰瘍性大腸炎の治療法の現在と今後の展望について」と題するプレスカンファレンスを行った。カンファレンスでは、UC診療の概要、同社が全世界で実施したUC患者の実態調査「UC ナラティブ（Narrative）」の結果などが報告された。※トファシチニブは、2013年に関節リウマチの治療薬として発売されている治療薬は特定標的を対象にした免疫抑制のステージへ　はじめに「もはや“難病”ではない炎症性腸疾患の治療法の進歩とチーム医療の役割」をテーマに日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療［IBD］センター長）が、UC診療の概要とチーム医療の重要性を説明した。　患者実数では20万人を超えるとも言われているUCは、若年発症が多く、炎症が慢性に持続するため患者のQOLを著しく低下させる。また、UCは現在も根治する治療法がなく、患者の多くは再燃と寛解を繰り返しつつ、再燃の不安を持ち日常生活を送っている。　UCの病因は現在も不明で遺伝、腸内細菌、環境因子などの要因が指摘されている。発症すると粘血便、下痢、腹痛が主症状として見られる。　治療では、従来5-ASA製剤、副腎皮質ステロイドなどを使用して寛解導入が行われ、同じく5-ASA製剤、6MP/AZA製剤などを使用して寛解維持が行われてきた。現在も5-ASA製剤が第1選択薬であることには変わりないが、近年では疾患の免疫抑制を主体とした抗TNFα抗体、抗IL12/23抗体、抗α4β7抗体、JAK阻害剤などの新しい治療薬も登場している。とくに炎症を起こすサイトカインを標的する抗TNFα抗体やJAK阻害剤などの新しい治療薬は、「初めて特定標的に対する治療となり、治療にパラダイムシフトをもたらす」と同氏は期待を寄せる。　また、治療に際しては、「速やかな寛解導入と長期間の安全な寛解維持のためにチーム医療が重要だ」と同氏は提案する。患者を中心に医師、看護師、薬剤師による治療の提供はもちろん、家族、友人、患者の社会関係者（会社や学校など）などもチームに取り込み、疾患への理解とサポートを行う必要があるという。実際にチーム医療の成果として、当院では「医療職種の特性を生かした分担と連携によるきめ細かな治療のため、難治性UCやクローン病は激減した」と同氏は自身の体験を語る。　今後、治療薬として「サイトカインを標的にしたもの」「免疫細胞の接着・浸潤を抑制するもの」「腸内微生物を調節するもの」「再生・組織修復をするもの」などの研究開発が求められるとした上で、「こうした治療薬が、患者の寛解導入・維持をより容易にし、患者が普通の日常生活を送ることができるようになる。そのためにも患者個々に合わせた手厚いチーム医療が必要で、結果としてUCが難病ではなくなる日が来る」と同氏は展望を語り、レクチャーを終えた。UC患者は医療者に遠慮している　続いて、渡辺 憲治氏（兵庫医科大学 腸管病態解析学 特任准教授）が、「潰瘍性大腸炎実態調査『UCナラティブ』の結果について」をテーマに、結果の概要を解説した。　「UCナラティブ」とは、UC患者とUCの診療をしている医師を対象に、UCに罹患している人々がどのような影響を疾患から受けているかを調査する活動。今回、全世界10ヵ国より患者2,100例、医師1,454例にオンライン調査を実施し、その結果を報告した（調査期間：患者は2017年11月21日～2018年1月9日、医師は2017年11月29日～12月20日）。　患者は、UCと確定診断され、過去12ヵ月以内に医師の診察を受け、UCの治療薬として2種類以上を服用している患者が選ばれたほか、医師では消化器専門の内科医・外科医で、毎月5人以上のUC患者を診察（同時に10％の患者に生物学的製剤を投与）している医師が対象とされた。　アンケート結果について、患者に「UCを患っていなければもっと成功したか」と聞いたところ、68％が「そう思う」と回答。医師に「UCを発症していなければ担当患者は人間関係のアプローチが違ったか」と聞いたところ63％が「そう思う」と回答し、同様に「別の仕事や進学を選んでいたか」を聞いたところ51％が「別の仕事や進学の選択をした」と回答し、UCは患者の人生などに影を落とす疾患であると認識していることがわかった。　患者から医師に理解して欲しいUCの経験については「生活の質への影響」（35％）「日常の疲労感」（33％）「精神衛生面への影響」（30％）の順で多く、医師が患者と話し合うトピックスについては「治療オプションの利益とリスク」（75％）「副作用への懸念」（75％）「患者のアドヒアランス」（69％）の順で多く、両者の間にギャップがあることが明らかになった（いずれも複数回答）。また、患者から医師に「気兼ねなく心配や不安を話すことができるか」との質問では、81％が「できる」と回答しているものの、その内の44％の患者は「医師に多くの質問をすると、扱いにくい患者と見られて、治療の質に悪影響を及ぼすのではないかと心配」とも回答している。　最後に同氏は、「今回のアンケート結果を踏まえ、患者と医師の視点、意識の違いを知ることで、今後の日常臨床に活かしていきたい。UCは、患者に身体的・精神的影響を及ぼし、社会に機会損失をもたらす。患者には、周囲のサポートと理解が必要である。また、医師との間では、十分なコミュニケーションが大切であり、患者を中心にしたチーム医療を推進することで、患者の人生を満足させるべく、患者と医師が同じ目標に向かう協力者となってもらいたい」と思いを語った。トファシチニブの概要　トファシチニブは、炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害し、炎症を抑える薬剤。効果として第III相国際共同試験（1094試験）では、プラセボ群とトファシチニブ群（10mg1日2回）の比較で、寛解率がプラセボ群8.2％に対し、トファシチニブ群は18.5％と優越性が示された。安全性では、重篤な副作用、感染症などの発現はないものの、アジア人には帯状疱疹の発現がやや高い傾向があった。なお、本剤に起因する死亡例はなかった。注意すべき副作用としてリンパ球数減少、好中球数減少、貧血などが示されている。【効能・効果】　中等症から重症のUCの寛解導入および維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）【用法・容量】・導入維持療法では、通常、成人に1回10mgを1日2回8週間にわたり経口投与。　効果不十分な場合はさらに8週間投与。・寛解維持療法では、通常、成人に1回5mgを1日2回経口投与。効果減弱など患者の状態により1回10mgを1日2回投与にすることもできる。【その他】　適応症追加後3年間、全例調査を実施■参考ニュースリリース　ファイザー株式会社ゼルヤンツ、潰瘍性大腸炎の適応症を追加潰瘍性大腸炎患者さんの生活実態調査■関連記事希少疾病ライブラリ　潰瘍性大腸炎

　長時間作用性β2刺激薬（LABA）＋吸入ステロイド薬（ICS）併用療法は、ICS単独と比較して、重篤な喘息関連イベントリスクを有意に高めることはなく、また喘息発作が有意に少ない結果であったことが、米国・ウィスコンシン大学マディソン校のWilliam W. Busse氏らによる、4試験の統合メタ解析の結果、示された。喘息管理におけるLABAの安全性の懸念は、死亡リスクの増加が認められた市販後大規模調査で初めて認識された。そこで米国医薬品局（FDA）は2010年に、販売4社（アストラゼネカ、グラクソスミスクライン、メルク、ノバルティス）に対して、思春期（12～17歳）および成人患者を対象としたLABA＋ICS vs.ICS単独の安全性に関する前向き無作為化試験の実施を命じていた。NEJM誌2018年6月28日号掲載の報告。LABA＋ICS vs.ICS単独の4試験の結果を統合メタ解析　試験実施に際して製造業者は、FDAと協力して、最終的に独立合同監視委員会が4試験の統合解析（とくに主要アウトカムおよび副次アウトカムの評価）が行えるように、試験方法を調整していた。なお、アストラゼネカ、グラクソスミスクライン、メルク各社による3試験は完了し結果がそれぞれ発表されたが、ノバルティスによる試験は、同社が該当の薬剤を米国市場から撤退させたため（安全性が理由ではない）中途で終了となった。　Busse氏ら研究グループは、それら4試験に登録された患者3万6,010例（アストラゼネカの試験1万1,693例、グラクソスミスクライン1万1,750例、メルク1万1,744例、ノバルティス823例）のデータを基に、LABA＋ICS併用群とICS単独群を比較するintention-to-treat（ITT）解析を行った。主要アウトカムは、事前に規定した喘息に関連した挿管または死亡の複合であった。また、割り付け試験薬を1回以上服用した患者を包含した修正ITT集団のデータを基に事後の副次統合解析も行い、重篤な喘息関連イベント（入院、挿管、死亡の複合）を評価した。重篤な喘息関連イベントリスクや発作リスクの高いサブグループ患者の解析も行った。併用群の有益性が示される結果に　ITT解析で4例の患者において、喘息関連の挿管が3件（2件がICS単独群、1件が併用群）、喘息関連の死亡が2例（いずれも併用群）あった。　重篤な喘息関連イベントの副次解析では、ICS単独群では108/1万8,006例（0.60％）、併用群は119/1万8,004例（0.66％）で、少なくとも1回以上の各イベントが認められた（併用群の相対リスクは1.09、95％信頼区間[CI]：0.83～1.43、p＝0.55）。また、少なくとも1回以上の喘息発作を有したのは、ICS単独群2,100例（11.7％）、併用群1,768例（9.8％）であった（相対リスク：0.83、95％CI：0.78～0.89、p＜0.001）。

　気管支喘息治療の根幹はステロイド薬を中心とした吸入薬であり、正しい吸入操作を行うことが必要不可欠である。今回、藤田保健衛生大学の堀口 高彦氏らは、吸入デバイスの操作だけでなく、目に見えない口腔内の状況、とくに舌に焦点を当て、吸入薬使用時の望ましい舌の位置について検討を行った。その結果、舌を下げて吸入薬の通り道をつくることで、より多くの薬剤が咽頭に到達し、気管方向に流入していく様子が確認できた。舌が吸入薬の流入経路の妨げにならないよう、舌と舌根をなるべく下げ、喉の奥を広げるよう患者に指導することが望ましい。今回の結果は、The journal of allergy and clinical immunology：In practice誌2018年5～6月号に掲載された。吸入薬は舌を下げたほうが有意に多くの粉末が咽頭領域に達する　本研究では、28～41歳の健康な非喘息のボランティア6人（男女各3人）を対象とした試験が行われた。プラセボがセットされた粉末吸入器（DPI：Dry Powder Inhaler）とエアゾール吸入器（pMDI：pressurized Metered Dose Inhaler）を用い、吸入する際に意識して舌を下げない場合と、吸入口の下に舌を入れ、舌を下げて喉の奥を広げるようにした場合の、気管への薬剤流入量の違いを内視鏡を用いて撮影した。撮影した動画から、最も多くの粉末もしくはエアロゾルが流入した静止画を抽出し、DPIでは粉末の量を、pMDIではエアロゾルの濃度を画像解析で比較した。　吸入薬使用時の望ましい舌の位置について検討した主な結果は以下のとおり。・DPI使用例において、選択された画像全体で粉末が占める割合は、舌を下げたとき60.7％だったのに対し、舌を下げていないときは17.4％だった。・DPI全使用例において、舌を下げたほうが有意に多くの粉末が咽頭領域に達した（p＝0.0116）。・pMDI使用例において、選択された画像でエアロゾル濃度を示す平均ピクセル強度は、舌を下げたとき255だったのに対し、舌を下げていないときは154だった。・pMDI全使用例において、舌を下げたほうが有意に多くのエアロゾルが咽頭領域に達した（p＝0.00165）。外来で患者に「ホー」吸入を説明する方法（1）「ホー」と歌うつもりで舌を下げてもらう。　　舌と舌の根元を下げ、喉の奥の広がりを感じることができる。（2）息を十分に吐いた後、大きく息を吸って、気流が喉の奥（咽頭の後壁）に当たるのを感じたか患者に確認する。感じない場合は、繰り返し練習してもらう。（3）吸入練習器で音が鳴るか実践してもらう。　患者がこの技法を習得できれば、気管内への薬の送達が改善され、吸入薬の有効性を最大限に高めることができる。医療者は、外から見えない口腔内の状況まで考慮する必要があると考える。■関連記事吸入薬使い方ガイド

　2018年5月28日、アストラゼネカ株式会社は、重症喘息に関するメディアセミナーを都内で開催した。本セミナーは、「重症喘息患者さんのQOL改善に貢献する重症喘息の個別化医療とは～生物学的製剤『ファセンラ（一般名：ベンラリズマブ）』発売に伴う新プログラムを発表～」をテーマに、2名の演者が講演を行った。ベンラリズマブでFEV1（1秒量）が回復し、肺年齢が若返る　初めに、堀口 高彦氏（藤田保健衛生大学医学部 教授）が、「生物学的製剤『ファセンラ』による重症喘息治療とは」をテーマに説明を行った。従来の喘息治療は、吸入薬でコントロールが不十分な場合、経口ステロイド薬を選択していた。しかし、経口ステロイド薬は全身性の副作用が多く、患者への負担が大きいというデメリットがあった。　今回、堀口氏は新規重症喘息治療薬のベンラリズマブを投与した8例の患者について紹介した。ベンラリズマブはIL-5受容体αに結合し、ADCC（抗体依存性細胞傷害）活性により、血中・気道の好酸球を除去する。投与した結果、すべての例で4週後に血中好酸球数がほぼ0まで減少し、FEV1改善例では、平均400ccほど増加した。また、ほぼすべての患者の喘息症状が改善し、日常生活において制限されていた活動（咳を気にして行けなかった映画鑑賞など）ができるようになったという。　同氏は、「喘息はポピュラーな疾患で、年齢幅も広い。しかし、重症喘息患者さんは毎日ゼイゼイ、ヒューヒューといった息苦しさと共に生活をしている。ベンラリズマブは高価だが、効果を考えると選択肢として必要。QOL・ADLの大幅な改善が期待できる」と語った。6月に「喘息予防・管理ガイドライン2018」発刊　次に、東田 有智氏（近畿大学医学部附属病院 病院長）が、「重症喘息個別化医療普及」について説明した。現在、厚生労働省が都道府県ごとにアレルギー疾患対策拠点病院の設置に向けて準備を行っている。診療の均てん化やステロイドの適正使用の推進が期待され、高額医療費の原因となる入院を防ぐ目的もある。また、東田氏は、「喘息予防・管理ガイドライン2018」を6月発刊に向け準備を行っており、「ガイドラインの普及により、喘息による死亡ゼロを目指す」と提言した。ベンラリズマブの作用機序は、今後、まだ完全には明らかになっていない喘息の病態解明にも繋がる可能性がある。　同氏は、「喘息治療において1番の問題は、地方には専門医が少ないこと。ガイドラインは非専門医のためのもので、普及することで重症喘息にも十分対応できるようになる。ベンラリズマブの位置付けは最高位のSTEP4。あくまでも吸入ステロイド薬による治療が優先される」と語った。　また、両氏は、喘息のコントロールにおいて、吸入薬を正しく使う重要性を強調した。とくに、下を向いて吸入することは、薬が肺の奥に届かない原因になるという。背筋を伸ばし顔を上げて、吸入口をくわえるときに舌を下げ、喉の奥を広げて吸入することでしっかりとした効果が得られる。　詳しくは、吸入薬使い方ガイドで紹介している。

世界初のアレルギー性鼻炎治療貼付薬「アレサガテープ4mg/8mg」今回は、「エメダスチンフマル酸塩 経皮吸収型製剤4mg/8mg（商品名：アレサガテープ）」を紹介します。世界初の経皮吸収型アレルギー性鼻炎治療薬で、嚥下困難な患者さんへの安全な使用が可能であり、また、安定した血中薬物濃度の維持により、日中だけでなく、睡眠中や起床時にも効果の持続が期待されます。＜効能・効果＞アレルギー性鼻炎の適応で、2018年1月19日に承認され、2018年4月24日より販売されています。本剤は、アレルギー反応による肥満細胞からのケミカルメディエーター遊離抑制作用を持つ第2世代抗ヒスタミン薬です。1993年に同成分であるエメダスチンフマル酸塩の経口薬が、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹などを適応として発売されましたが、本剤の適応は、2018年5月末時点でアレルギー性鼻炎のみです。＜用法・用量＞通常、成人には1回4mgを胸部、上腕部、背部または腹部のいずれかに貼付し、24時間ごとに貼り替えます。なお、症状に応じて、1回8mgまで増量可能です。肝障害歴を有する患者さんは、本剤の使用により肝機能異常が発現する恐れがあるので、慎重投与が指示されています。＜臨床効果＞季節性アレルギー性鼻炎患者1,273例を対象とした、国内第III相二重盲検比較試験において、本剤貼付群（エメダスチンフマル酸塩として4mgまたは8mg）、プラセボ対照群、実薬対照群（レボセチリジン塩酸塩錠5mg）に1日1回2週間投与した結果、主要評価項目である鼻症状（くしゃみ発作、鼻汁、鼻閉）の合計スコア変化量において、本剤貼付群はプラセボ対照群に対し有意な低下が認められ、実薬対照群と同程度でした。＜副作用＞国内の臨床試験では、臨床検査値異常を含む副作用が1,060例中201例（19.0％）に認められています。主な副作用は、貼付部位紅斑116例（10.9％）、眠気52例（4.9％）、貼付部位掻痒感48例（4.5％）などでした。＜患者さんへの指導例＞1.くしゃみ、鼻水、鼻づまりなどのアレルギー症状を改善するテープ製剤です。2.1日1回新しい薬に貼り替えますが、毎回貼る場所を変えてください。なるべく毎日同じ時間帯に貼り替えることが望ましいです。3.胸部、上腕部、背部または腹部で傷や赤みがない部位を選び、乾いたタオルなどでよく拭って清潔にしてから貼りましょう。4.テープが途中で剥がれた場合、すぐに新しいテープを貼り、指示されている貼り替え時間になったら、再度貼り替えてください。5.眠気が生じることがあるので、本剤を使用している間は、車の運転など危険を伴う作業はしないでください。また、眠気が強くなる恐れがあるので、飲酒も避けてください。6.本剤を使用中の授乳は避けてください（ラットで乳汁移行の報告あり）。7.現在服用中のアレルギー薬、ステロイド薬がある場合、自己判断で中止せず、必ず主治医・薬剤師に相談してください。＜Shimo's eyes＞世界初の経皮吸収型アレルギー性鼻炎治療薬で、1日1回の貼付で安定した血中薬物濃度を維持し、効果を持続させることができます。また、嚥下能力の低下や誤嚥リスクがある患者さんでは経口薬の服用が困難な場合もありますが、本剤であれば安全に使用することができます。家族や介護者が貼付したり、日々の服薬状況を目視で確認したりできるため、アドヒアランスの向上も期待できます。本剤を季節性鼻炎の患者さんに使用する場合は、好発季節を考えて、その直前から使用を開始し、好発季節終了時まで続けることが望ましいです。4mgよりも8mgを使用しているほうが眠気などの副作用が出やすくなるので、増量した直後は生活習慣や副作用の確認をより念入りに行いましょう。アレルギー性鼻炎の適応で承認された本剤のように、従来なかった分野や疾患で貼付薬が発売されています。患者さん個々のライフスタイルに合わせた治療で、生活の質を向上させるための選択肢が増えたのは喜ばしいことです。各剤形の特徴を理解し、必要に応じて処方提案できるとよいでしょう。

第61回：ALK-TKIの使い分け、irAEへのステロイド長期使用（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマALK-TKIアレクチニブirAE動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。今日はこのプログラムを見てくださっている方からの質問があるので、お答えしたいと思います。1つ目はALKインヒビターをどのように使っているか、ということなんですけども、J-ALEX、Global ALEX study両方で、アレクチニブのPFSの結果がでたので、アレクチニブを1stラインに使うことが多くなっています。ただ、アレクチニブが効かなくなったときはどうするのかということで、リキッドバイオプシーを使って研究を進めるという話を聞いたことあるんですけど、そこに使われるGUARDANTという会社のキット、ALKインヒビター耐性のさまざまなミューテーションについて結果を出してくるので、それを使うことが多くなっています。リキッド・バイオプシーのメリットとしては、病気が進行したときに、繰り返しできる…やはりティシュー・バイオプシーに比べるとやりやすいということなんですけど、ただコストがかかるので、日本では1回の診断につき1回のみと聞いたことがありますが、アメリカでもそれを何回まで許すか、どこまで保険会社が払ってくれるかというのは、まだはっきりしてないようです。数年前にAlice Shaw先生というMGH（Massachusetts General Hospital）の先生が出した論文でも、そういうものを使うことで、kinaseインヒビターをリサイクルできるということがあったので、刻々と変わってく可能性があるものを追跡するというのは、学問的には非常に興味のあるところです。ただ、耐性のミューテーションに対して、この薬が効くとか効かないとか、今一覧表みたいなものが出てるんですけれども、必ずしもそれでは一概には言えないようなこともあるのでそれがまだ難しいところですね。ローラチニブという薬が今、compassionate use、まだFDAには認可されてないけども、そういう特殊なミューテーションがあった場合にはFDAに手紙を書くことで、使うことが許可されるというような状況になっています。効果があることがわかっている薬を、少しでも早く患者さんに届けようというところでしょうか。実際、イピリムマブでも認可数ヵ月前から使いましたし、キイトルーダもそういう状況にありました。もう1つの質問はirAEですね。Immune relaed adverse eventに対してステロイドを長期に使用することがあるかもしれないですけど、どういったところに注意をするかというご質問をいただいたんですけど、ほとんどのirAEのステロイドというのは、僕の印象では9割5分以上は結局中止できるんですけども、確かに中には多発性筋痛症のような感じの方で、5mgとか10mg程度のプレドニゾロンを長く使われている方はいます。何回も7.5とか5とかにテーパリンしようとすると痛みが強くなって日常生活に支障を来たす方はおられますね。そういう方には、骨粗鬆症も考えてビタミンDとカルシウムを飲んでもらったりしてるんですが、それも実際どの程度効果があるのか、わからないところは多いです。あと、やはりホルモン補充…たとえば甲状腺ホルモンとか、副腎不全になってステロイドの補充が必要という人は、ほとんどの場合、長く補充することが必要なようです。2月24日に、NCCNとASCOの共同のirAEに対するガイドラインが出たことは、以前も紹介させていただいたと思うんですけれども。流れとしては昔に乗り比べると、ステロイドから早めにインフリキシマブなどを使うことが多くなってきている印象はあります。抗炎症薬も、新しいものが出てきているので、消化器の先生と一緒に診ながら、新しいインフリキシマブではない抗炎症薬を使っている患者も数人います。この間アジュバントのニボルマブが認可になったんですけれども、クローン病をアクティブに治療されてる方が、StageIIIのメラノーマで来られて、その方は今ニボルマブとクローン病に対するmab（monoclonal antibody）を併用しながら治療しています。どういう結果になるかは、まだわからないですけれど、StageIVに関しては、自己免疫疾患に対するmabを使いながら、メラノーマに対するmabを使っても抗腫瘍効果があったという報告が、ケースレポートレベルでは出ています。大きな臨床試験グループ、ALLIANCEなどではそういう自己免疫疾患がある患者に対する、抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体を使うことに対する臨床試験（正確にデータを取ろうということなんですけど）そういう臨床試験も始まるようです。ハーバードとかスローンケタリングになると、たとえば消化器の先生でもirAEのcolitisといった消化器症状を専門にした、若手の研究者の方がたくさん出てきて（います）。そういうことで臨床の知見、経験値は上がってくるものだと考えています。アレクチニブ、未治療ALK陽性非小細胞肺がんに奏効／NEJMShaw AT,et al.Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.N Engl J Med.2016;374:54-61

　軽症喘息患者に対する52週間の治療において、ブデソニド・ホルモテロール配合剤（商品名：シムビコート）の頓用はブデソニド維持療法（1日2回投与）と比較し、重症喘息増悪の発生という点では非劣性が認められたが、症状の改善は劣っていた。ただし、ブデソニド・ホルモテロール頓用患者では吸入ステロイド薬（ICS）の使用量がブデソニド維持療法患者の約4分の1であった。南アフリカ・ケープタウン大学のEric D. Bateman氏らが、軽症喘息患者を対象とした多施設共同無作為化二重盲検第III相試験「Symbicort Given as Needed in Mild Asthma 2（SYGMA2）」試験の結果を報告した。軽症喘息患者は、発作時に短時間作用性β2刺激薬（SABA）の吸入を用いることが多く、ICS維持療法のアドヒアランスは不良である。即効性吸入β2刺激薬＋ICSの頓用は、こうした患者の症状改善や増悪リスクに対する新たな治療法となる可能性があった。NEJM誌2018年5月17日号掲載の報告。25ヵ国354施設の軽症喘息患者約4,200例で重症増悪発生率を評価　研究グループは、2014年11月～2017年8月に、日常的なICS定期投与の適応がある12歳以上の軽症喘息患者4,215例を、ブデソニド・ホルモテロール頓用群（プラセボ1日2回投与+ブデソニド・ホルモテロール［ブデソニド200μg、ホルモテロール6μg］頓用）（2,089例）と、ブデソニド維持療法群（ブデソニド200μg1日2回投与+テルブタリン0.5mg頓用）（2,087例）に無作為に割り付け、52週間治療を行った。　主要評価項目は、重症喘息増悪の年間発生率で、ブデソニド・ホルモテロール頓用群のブデソニド維持療法群に対する非劣性マージンは1.2と規定した。副次評価項目として、喘息症状に関し、5項目の喘息管理質問票（Asthma Control Questionnaire-5：ACQ-5、0点［障害なし］～6点［最大の障害］）で評価した。重症増悪発生率は非劣性、症状コントロールは劣性　重症増悪の年間発生率は、ブデソニド・ホルモテロール頓用群0.11（95％信頼区間[CI]：0.10～0.13）、ブデソニド維持療法群0.12（95％CI 0.10～0.14）であり、ブデソニド・ホルモテロール頓用群は重症増悪という点ではブデソニド維持療法に対して非劣性であることが認められた（率比：0.97、95％信頼上限1.16）。　ICSの1日使用量の中央値は、ブデソニド・ホルモテロール頓用群（66μg）が、ブデソニド維持療法群（267μg）よりも低値であった。初回増悪までの期間は、両群で類似していた（ハザード比：0.96、95％CI：0.78～1.17）。ACQ-5のベースラインからの改善は、ブデソニド維持療法のほうが優れていた（群間差：0.11、95％CI：0.07～0.15）。

　経口ステロイド薬は多岐にわたる疾患に使われていて、多くの疾患の治療に必須の薬剤であることに疑いの余地はありません。しかし、長期服用した場合の有害事象もよく知られているところです。では、経口ステロイド薬を短期服用した場合はどうなのでしょうか？ 私は、短期服用した場合の有害事象はそれほど多くはないだろう、となんとなく思っていたのですが、その認識を改める契機となった研究を紹介します。Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study.Waljee AK ,et al. BMJ. 2017;357:j1415.この研究は、2012～14年にかけて、医療保険に加入している18～64歳の米国人154万8,945例の記録を分析したものです。そのうち32万7,452例（21.1％）が何らかの病気に対して少なくとも1回以上、短期的にステロイド薬を服用していました。論文内では30日未満を短期と定義し、30日～5ヵ月にわたり追跡調査を行っています。5分の1の人が、3年間で1回は経口ステロイド薬を使用していたというのは、本邦とは使用の感覚が少し違うのかもしれません。組み入れられている患者の条件は次のとおりでした。・平均年齢：服用群45.5±11.6歳、非服用群44.1±12.2歳・服用期間：平均6日間（四分位範囲：6～12日）、7日以上服用は47.4％（15万5,171例）・基礎疾患や過去1年以内のステロイド使用歴なし・prednisone当量の服用量：中央値20mg/日（四分位範囲：17.5～36.8mg/日）、40mg/日以上は23.4％（7万6,701例）・主な服用理由：上気道感染症、椎間板障害、アレルギー、気管支炎、下気道疾患（これら5症状が全体の約半数）アウトカムとして服用開始30日以内および31～90日の敗血症、深部静脈血栓症、骨折リスクを評価しています。平均6日間服用で敗血症、深部静脈血栓症、骨折リスクが上昇ステロイド薬服用群で1,000人・年当たりの発生頻度がもっとも高かったのは骨折（21.4件）、次いで静脈血栓塞栓症（4.6件）、敗血症による入院（1.8件）です。下記の表のように、5～30日目の非服用群の自然発生リスクと比較して、服用群の敗血症リスクは5.30倍、静脈血栓症リスクは3.33倍、骨折リスクが1.87倍という結果で、いずれも統計学的に有意差があります。1日20mg以下という比較的低用量であっても有意差は保持されていますが、高用量になるほどリスクが増加する傾向にあります。リスク上昇傾向は31～90日後には下がるものの、それでも服用者総計の敗血症は2.91倍、静脈血栓塞栓症は1.44倍、骨折は1.40倍と有意差は保持されています。相対的な数値ですので実臨床上の感覚としては大幅に増えるというほどのものではないかもしれませんが、一定の認識は持っておいたほうがよさそうです。ちなみに、40mg以上服用の5～30日の発症率比が20～39mg/日よりも低く出ているものもありますが、症例数が少なく信頼区間の幅が極めて広いため、これをもってして20～39mg/日よりリスクが低いとは言い切れません。また、31～90日目の有害事象発症率比はやはり高用量になるほど大きい傾向にあります。画像を拡大するステロイド薬の服用理由別のリスク評価はどうなのでしょうか？ ステロイド薬の服用に至った理由は呼吸器系症状か筋骨格系症状かによらず、ステロイド薬服用群では各リスクが上昇する傾向が示唆されています。筋骨格系症状で服用した群の発症率比がやや多いようですが、単純に服用量が多かったという可能性も考えられます。画像を拡大するなお、年齢別、性別、人種別でのリスク評価では、おおむね年齢が高いほどリスクが上がる傾向があるようですが、人種差や性差はさほど見られませんでした。本研究の結果をもって、実際の処方提案などの介入方法を変えるという類のものではなさそうですが、経口ステロイド薬の有害事象のモニタリングは服用が短期間、低用量であっても相応の注意をもって行ったほうがよさそうです。Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study.Waljee AK ,et al. BMJ. 2017;12;357:j1415.

　わが国では約800万人が喘息に罹患していると推定され、そのうち5～10％が、治療にもかかわらず重症の喘息であるといわれている。アストラゼネカ株式会社は、データベースから重症喘息患者を調査した非介入研究（KEIFU研究）の結果を、第58回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。　本研究は、株式会社日本医療データセンターが保有する約300万人の保険データベースにおいて、2014年4月～2015年3月の1年間に、吸入ステロイド薬、または吸入ステロイド薬と長時間作用性β2刺激薬の配合剤の、継続的な保険記録を有する対象1万579例を、「継続治療中の喘息患者」として実施された。保険請求記録から重症度およびコントロール状態を判定し、その後1年間の臨床経過との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・対象のうち、重症喘息と判断される患者は7.8％（823例）だった。・対象のうち、コントロール不良な重症喘息と判断される患者は2.5％（267例）だった。・研究組み入れ後1年間において、コントロール不良な重症喘息患者（A）は、軽症から中等症喘息患者（B）と比較して、入院日数は4.9倍（A：B＝0.375±1.625日/月：0.076±1.035日/月）、経口ステロイド薬処方量は20.8倍（同＝99.9±155.4mg/月：4.8±31.3mg/月）だった。　本研究結果は、今後論文発表される予定。■参考アストラゼネカ株式会社 プレスリリース

　2018年4月、大阪で開催された第58回日本呼吸器学会において、同月20日に発刊された『COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン2018［第5版］』の改訂ポイントについて、久留米大学 呼吸器内科 川山 智隆氏が紹介した。前回の2013年から5年ぶりとなる今回の改訂では、日本人と欧米人の相違が指摘されている点を考慮し、近年の本邦での報告を重視している。新たな診断アプローチへ　FEV1/FVC（1秒率）70％未満が診断の基本となっていた。しかし、1秒率は年齢により低下することから、基準を一律に70％未満とすると、高齢者では偽陽性が、若年者では擬陽性が増える。この過小診断や過剰診断を防ぐため、年齢に合わせた肺の正常下限値（LLN）を定めた。このLLNを1秒率70％未満と共に使用することとしている。長期管理を鑑みた4つの管理目標　COPDは長期的な経過をたどる疾患であるため、生命予後だけでなく、現状の改善として2項目（症状およびQOLの改善、運動耐容能と身体活動の向上および維持）、将来のリスク低減として2項目（増悪の予防、全身合併症および肺合併症の予防・診断・治療）の、4項目の管理目標を定めた。LAMAとICSの位置付け変更、高流量鼻カニュラ酸素療法の追加　安定期の管理の薬物療法では、長時間性気管支拡張薬の位置付けを一部変更した。従来、長時間作用性β2刺激薬（LABA）と長時間作用性抗コリン薬（LAMA）に優先順位は付けていなかったが、今回の改訂では、最近のエビデンスを鑑み、LAMAを第1選択薬として優先。LABAは、「あるいはLABA」との記載となった。LAMA/LABA配合剤については、LAMA、LABA単剤からのステップアップ治療として、重症度が上がるにつれ大きくなる位置付けとなった。　また、吸入ステロイド薬（ICS）についても位置付けが変更された。同薬は従来、喘息の合併または増悪を繰り返す症例についての使用が推奨されていたが、今回の改訂では近年の研究結果を鑑み、喘息合併例のみの推奨とした。この内容については、COPDガイドラインに先立って発刊された『喘息とCOPDのオーバーラップ（ACO）診断と治療の手引き2018』に沿ったものとなった。　非薬物療法については、高流量の高濃度酸素を経鼻で投与できる高流量鼻カニュラ酸素療法が適応となったことから、今回の改訂では、酸素療法において、非侵襲的陽圧換気療法開始前（高CO2血症がない状態）での使用を推奨している。

　本論文のSMART（single maintenance and reliever therapy）とは、吸入ステロイド薬（ICS）＋長時間作用性β2刺激薬（LABA）の合剤を、定期治療にも喘息発作時の一時的対応のいずれにも用いる治療戦略の意で、すでに知られた略語である。なお、SMARTをSymbicort maintenance and reliever therapyの略とする記載もある。これはシムビコートに含まれるホルモテロールが、LABAではあるが即効性と用量依存性気管支拡張作用を有することから提唱されたもので、本邦では1日最大12吸入が保険適応を得ている。さて、喘息発作時の対応として短時間作用性β2刺激薬（SABA）を追加吸入することが標準治療となって久しい。SMARTの長所は、喘息発作時に日常管理薬1剤で対応可能なため、SABAを追加する対応と比してより簡便という点が挙げられる。簡便ではあっても効果はどうなのかという点を本論文は検証しており、SMART療法群で喘息増悪リスクが低かったと報告している。　従来から取り上げられているが、SMARTの欠点には患者が自由に薬剤の増減ができると誤認し、過剰増量、自己減量、喘息悪化でないときにも吸入してしまうといった注意点があり、導入時には十分な説明が必須である。筆者が同療法を導入する際には、自覚症状のみではなくピークフロー値も測定し、安定時の80％以上に回復しなければ早々に外来受診するよう指導している。また、日本で販売されているICS＋LABA合剤ではシムビコート以外はSMART療法に適さないことにも注意しておきたい。　JAMA同一号には同一著者らからもう1つ喘息関連論文が掲載されている。そちらは長時間作用性抗コリン薬（LAMA）吸入の役割をメタ解析し、ICS単剤よりLAMA追加で喘息増悪リスクが低下すること、またICS＋LABA吸入群と比しICS＋LABA＋LAMA吸入群はさらなる増悪低下を示さなかったと結論している。両論文に関してJAMA同号にeditorialが掲載されており、LABAとLAMAの位置付けと研究方法の問題点が解説されている。

1 疾患概要■ 概念・定義全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）は、自己免疫異常を基盤として発症し、多彩な自己抗体の産生により多臓器に障害を来す全身性炎症性疾患で、再燃と寛解を繰り返しながら病像が完成される。全身に多彩な病変を呈しうるが、個々人によって障害臓器やその程度が異なるため、それぞれに応じた管理と治療が必要となる。■ 疫学本疾患は指定難病に指定されており、令和元年（2019年）度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は6万1,835件であり、計算上の有病率は10万人中50人である。男女比は1対9で女性に多く、発症年齢は10～30代で大半を占める。■ 病因発症要因として、遺伝的背景要因に加えて、感染症や紫外線などの環境要因が引き金となり、発症することが考えられているが、不明点が多い。その病態は、抗dsDNA抗体を主体とする多彩な自己抗体の出現に加え、多岐にわたる免疫異常によって形成される。自然免疫と獲得免疫それぞれの段階で異常が指摘されており、樹状細胞・マクロファージを含めた貪食能を持つ抗原提示細胞、各種T細胞、B細胞、サイトカインなどの異常が病態に関与している。体内の細胞は常に破壊と産生を繰り返しているが、前述の引き金などを契機に体内の核酸物質が蓄積することで、異常な免疫反応が惹起され、自己抗体が産生され免疫複合体が形成される。そして、それらが各臓器に蓄積し、さらなる炎症・自己免疫を引き起こし、病態が形成されていく。■ 症状障害臓器に応じた症状が、同時もしくは経過中に異なる時期に出現しうる。初発症状として最も頻度が高いものは、発熱、関節症状、皮膚粘膜症状である。全身倦怠感やリンパ節腫脹を伴う。関節痛（関節炎）は通常骨破壊を伴わない。皮膚粘膜症状として、日光過敏症や露光部に一致した頬部紅斑のほかに、手指や四肢体幹部に多彩な皮疹を呈し、脱毛、口腔内潰瘍などを呈する。その他、レイノー現象、腎炎に関連した浮腫、肺病変や血管病変と関連した労作時呼吸困難、肺胞出血に伴う血痰、漿膜炎と関連した胸痛・腹痛、神経精神症状など、さまざまな症状を呈しうる。■ 分類SLEは障害臓器と重症度により治療内容が異なる。とくに重要臓器として、腎臓、中枢神経、肺を侵すものが挙げられ、生命および機能予後が著しく障害される可能性が高い障害である。ループス腎炎は組織学的に分類されており、International Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が用いられている。神経精神ループス（Neuropsychiatric SLE：NPSLE）では大きく中枢神経病変と末梢神経病変に分類され、それぞれの中でさらに詳細な臨床分類がなされる。■ 予後生命予後は、1950年代は5年生存率がおよそ50％であったが、2007年のわが国の報告では10年生存率がおよそ90％、20年生存率はおよそ75％である1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見として、抗核抗体、抗（ds）DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、β2GPⅠ依存性抗カルジオリピン抗体など）が陽性となる。また、血清補体低値、免疫複合体高値、白血球減少（リンパ球減少）、血小板減少、溶血性貧血、直接クームス陽性を呈する。ループス腎炎合併の場合はeGFR低下、蛋白尿、赤血球尿、白血球尿、細胞性円柱が出現しうる。SLEの診断では1997年の米国リウマチ学会分類基準2）および2012年のSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）分類基準3）を参考に、他疾患との鑑別を行い、総合的に判断する（表1、2）。2019年に欧州リウマチ学会と米国リウマチ学会が合同で作成した新しい分類基準4）が提唱された。今後はわが国においても本基準の検証を元に診療に用いられることが考えられる。画像を拡大する表2　Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012分類基準画像を拡大するループス腎炎が疑われる場合は、積極的に腎生検を行い、ISN/RPS分類による病型分類を行う。50～60％のNPSLEはSLE診断時か1年以内に発症する。感染症、代謝性疾患、薬剤性を除外する必要がある。髄液細胞数、蛋白の増加、糖の低下、髄液IL-6濃度高値であることがある。MRI、脳血流シンチ、脳波で鑑別を進める。貧血の進行を伴う呼吸困難、両側肺びまん性浸潤影あるいは斑状陰影を認めた場合は肺胞出血を考慮する。全身症状、リンパ節腫脹、関節炎を呈する鑑別疾患は、パルボウイルス、EBV、HIVを含むウイルス感染症、結核、悪性リンパ腫、血管炎症候群、他の膠原病および類縁疾患が挙がるが、感染症を契機に発症や再燃をすることや、他の膠原病を合併することもしばしばある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SLEの基本的な治療薬はステロイド、免疫抑制薬、抗マラリア薬であるが、近年は生物学的製剤が承認され、複数の分子標的治療が世界的に試みられている。ステロイドおよび免疫抑制薬の選択と使用量については、障害臓器の種類と重症度（疾患活動性）、病型分類、合併症の有無によって異なる。治療の際には、（1）SLEのどの障害臓器を標的として治療をするのか、（2）何を治療指標として経過をみるのか、（3）出現しうる合併症は何かを明確にしながら進めていくことが重要である。SLEの治療選択については、『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』の記載にある通り、重要臓器障害があり、生命や機能的予後を脅かす場合は、ステロイド大量投与に加えて免疫抑制薬の併用が基本となる5）（図）。ステロイドは強力かつ有効な免疫抑制薬でありSLE治療の中心となっているが、免疫抑制薬と併用することで予後が改善される。ステロイドの使用量は治療標的臓器と重症度による。ステロイドパルス療法とは、メチルプレドニゾロン（商品名：ソル・メドロール）250～1,000mg/日を3日間点滴投与、大量ステロイドとはプレドニゾロン換算で30～100mg/日を点滴もしくは経口投与、中等量とは同じく7.5～30mg/日、少量とは7.5mg/日以下が目安となるが、体重により異なる6）（表3）。ステロイドの副作用はさまざまなものがあり、投与量と投与期間に依存して必発である。したがって、副作用予防と管理を適切に行う必要がある。また、大量のステロイドを長期に投与することは副作用の観点から行わず、再燃に注意しながら漸減する必要がある。画像を拡大する画像を拡大する寛解導入療法として用いられる免疫抑制薬は、シクロホスファミド（同：エンドキサン）とミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）が主体となる（ループス腎炎の治療については別項参照）。治療抵抗性の場合、免疫抑制薬を変更するなど治療標的を変更しながら進めていく。病態や障害臓器の程度により、カルシニューリン阻害薬のシクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）、タクロリムス（同：プログラフ）やアザチオプリン（同：イムラン、アザニン）も用いられる。症例に応じてそれぞれの有効性と副作用の特徴を考慮しながら選択する（表4）。画像を拡大するリツキシマブは、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）および欧州リウマチ学会（European League Against Rheumatism：EULAR）/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association：ERA-EDTA）の推奨7,8）においては、既存の治療に抵抗性の場合に選択肢となりうるが、重症感染症や進行性多巣性白質脳症の注意は必要と考えられる。わが国ではネフローゼ症候群に対しては保険承認されているが、SLEそのものに対する保険適用はない。可溶型Bリンパ球刺激因子（B Lymphocyte Stimulator：BLyS）を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体であるベリムマブ（同：ベンリスタ）は、既存治療で効果不十分のSLEに対する治療薬として、2017年にわが国で保険承認され、治療選択肢の1つとなっている9）。本稿執筆時点では、筋骨格系や皮膚病変にとくに有効であり、ステロイド減量効果、再燃抑制、障害蓄積の抑制に有効と考えられている。ループス腎炎に対しては一定の有効性を示す報告10）が出てきており、適切な症例選択が望まれる。NPSLEでの有効性はわかっていない。ヒドロキシクロロキン（同：プラケニル）は海外では古くから使用されていたが、わが国では2015年7月に適用承認された。全身症状、皮疹、関節炎などにとくに有効であり、SLEの予後改善、腎炎の再燃予防を示唆する報告がある。短期的には薬疹、長期的には網膜症などの副作用に注意を要し、治療開始前と開始後の定期的な眼科受診が必要である。アニフロルマブ（同：サフネロー）はSLE病態に関与しているI型インターフェロンα受容体のサブユニット1に対する抗体製剤であり、2021年9月にわが国でSLEの適応が承認された。臨床症状の改善、ステロイド減量効果が示された。一方で、アニフロルマブはウイルス感染制御に関与するインターフェロンシグナル伝達を阻害するため、感染症の発現リスクが増加する可能性が考えられている。執筆時点では全例市販後調査が行われており、日本リウマチ学会より適正使用の手引きが公開されている。実臨床での有効性と安全性が今後検証される。SLEの病態は複雑であり、臨床所見も多岐にわたるため、複数の診療科との連携を図りながら各々の臓器障害に対する治療および合併症に対して、妊娠や出産、授乳に対する配慮を含めて、個々に応じた管理が必要である。4 今後の展望本稿執筆時点では、世界でおよそ30種類もの新規治療薬の第II/III相臨床試験が進行中である。とくにB細胞、T細胞、共刺激経路、サイトカイン、細胞内シグナル伝達経路を標的とした分子標的治療薬が評価中である。また、異なる作用機序の薬剤を組み合わせる試みもなされている。SLEは集団としてヘテロであることから、適切な評価のためのアウトカムの設定方法や薬剤ごとのバイオマーカーの探索が同時に行われている。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、皮膚科、腎臓内科、その他、障害臓器や治療合併症に応じて多くの診療科との連携が必要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　全身性エリテマトーデス（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者とその家族の会）1）Funauchi M, et al. Rheumatol Int. 2007;27:243-249.2）Hochberg MC, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.3）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686.4）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.5）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班），日本リウマチ学会（編）：全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019．南山堂，2019.6）Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722.7）Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:797-808.8）Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782.9）Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.10）Furie R, et al. N Engl J Med. 2020;383:1117-1128.公開履歴初回2018年04月10日更新2022年02月25日

【第4回】安すぎる名著こんにちは倉原です。チャラ書評、ウザ書評という新しい分野を開拓している最近です。「倉原先生、 “この先生の本だったら読んでみたい！”っていうドクターいませんか？」と聞かれて、一時期「萩野先生ですね」とルーチンで返していた時期があります。そんな私の迷惑発言と関係しているのかどうかは不明ですが、Dr.ハギーこと萩野 昇先生の本が刊行されました。ちなみに萩野先生の名前を“荻”野先生と間違うと、漏れなくFacebookにアップされるのでみなさん注意してください。『ロジックで進めるリウマチ・膠原病診療』萩野 昇/著. 医学書院. 2018通読した感想を述べましょう。あまりにも、安すぎる。何考えてんだ、医学書院！　（←冗談なので怒らないでくださいね）この本は、リウマトロジストのための専門書というよりも、広く内科を診る医師向けに書かれたものです。しかし、その内容は恐ろしいほど濃厚です。内科医にとっては、「ステロイドの使い方」は必読の章。プレドニゾロンが増量されるに連れ、どういう作用が台頭してくるのか、なぜステロイドパルス療法がメチルプレドニゾロンなのか、などが解説されています。この本を読んで、ちょっと自身のプラクティスを見直そうかと思いました。私は「勉強になったなぁ」と思うところに蛍光ペンでマーカーを付けるのですが、1ページの半分以上がマーカーになってしまっていることに気付き、この本のヤバさに気が付きました。このままでは、この本だけで蛍光ペンのインクがなくなってしまう！この本の至る所に注釈が加えられているですが、その多くは「Huggy’s Memo」というミニコラムです。1つだけ紹介しましょう。プロフェッショナルのリウマトロジストが書いた、こんなよもやま話がほぼ全ページにびっしり書き込まれているんですよ。Huggy’s Memo※“palpable purpura”を「Lは舌先を硬口蓋につけて、Rは舌先を歯根部に近づけるが接しない」ことを意識して発音すると、舌が痙攣しそうになる。私、研修医のときpalpable purpuraの症例をローレンス・ティアニー先生の前で発表したことがあるのですが、関根 勤さんのジャイアント馬場のモノマネみたいな発音を20回くらい修正されたのを思い出します。萩野先生には、お互い仮面ライダービルドファンとしてFacebookで絡んでいただいているのですが、毎度毎度、選ぶ言葉のセンスに心動かされています。あの先生が医学書を書いたら、とんでもない出来になるんだろうなぁと思っていたら、予想を超える逸品が出てきました。膠原病の分野は、出版医学書が多くありません。そのため、その初動に悩んでいる医師も多くいると思います。この本、2倍の値段の7,600円でも買いですよ。『ロジックで進めるリウマチ・膠原病診療』萩野 昇/著出版社名医学書院定価本体3,800円+税サイズB5版刊行年2018年　関連番組のご紹介（ CareNeTV ）Dr.ハギーの関節リウマチ手とり足とり～まずは触ってみる～早期介入編Dr.ハギーの関節リウマチ 手とり足とり～もっと工夫してみる～ 長期罹患編※視聴には有料の会員登録が必要です。

　吸入ステロイド薬が気管支喘息管理の基本であることは言うまでもない。吸入ステロイドですべての喘息増悪は抑制できないものの、吸入量増加によりさらなる症状改善を図るという発想から、本研究は必然的なテーマであろう。2004年のLancetとThoraxに、吸入量を2倍にしてもあまり効果が得られなかったことが報告されているため、今回の研究は4倍量吸入により30％の増悪抑制効果が得られるかどうかを証明するというデザインが採用された。得られた結果は19％の増悪抑制効果で、当初の設定目標には届かなかった。　一時的に吸入量を増加し喘息悪化に対応するという治療選択はこれまでも実施されており、著者もしばしば活用している。それでも、本論文の結果が日本において同様かどうかには、いくつかクリアすべき学術的な論点があろうかと思われる。まず、本邦での喘息男女比はほぼ同等とされるが、本論文では女性が68％である。男女での服薬アドヒアランス差の存在はよく知られている。吸入ステロイドの4割はベクロメタゾンを使用しているが、日本での処方実態とはかなり異なっている。吸入増量のタイミングと決定が患者自身に任されている点は、エントリ基準がどの程度遵守されたか、やや危惧される。そして最も気になった背景は、約7割の症例は他薬との複合薬を吸入しており、ステロイド単剤は3割にとどまる点である。複合薬の内容は記載されていないが、通常は長時間作用型β2刺激薬との合剤と推測される。喘息増悪抑制効果がステロイドのみでもたらされたのか、それとも合剤の効果なのか、もう少し解析が必要ではないだろうか。　NEJMでは本論文前段に（意図的配列と思えるが）、小児喘息発作予防のために一時的に吸入ステロイド5倍量を投与する試験結果が連続して掲載されていた1）。そこでは重症喘息発作抑制効果は確認されなかった。当然ながら小児と成人の疾患差や登録症例数が異なることなど同次元の比較はできないが、その編集方針の妙に感じ入った。

　持続型喘息患者においてSMART（single maintenance and reliever therapy）は、吸入ステロイド薬（ICS）（長時間作用性β2刺激薬[LABA]併用の有無を問わない）による長期管理療法と、発作時に短時間作用性β2刺激薬（SABA）を用いる治療法と比べて、増悪のリスクが低いことが示された。米国・コネティカット大学薬学校のDiana M. Sobieraj氏らが、16の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにした。ただし、4～11歳の患児に関するエビデンスは限定的であったという。SMARTは、長期管理薬＋発作治療薬としてICSとLABAを組み合わせた治療法で、持続型喘息患者にとって最適な維持療法となる可能性が示唆されていた。JAMA誌オンライン版2018年3月19日号掲載の報告。系統的レビューとメタ解析で検討　研究グループは、MEDLINE via OVID、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane Database of Systematic Reviewsのデータベースを用いて、持続型喘息患者におけるSMARTの有効性の系統的レビューとメタ解析を行った。各データベースの開設～2016年8月（最終アップデートは2017年11月28日）に、5歳以上の持続型喘息患者を対象として、SMART vs.ICS（LABA併用あり/なし）による長期管理療法＋SABAの発作治療を評価した、無作為化試験または観察試験を検索した。　2人のレビュワーが試験を選択し、ランダム効果モデルを用いて、リスク比（RR）、リスク差（RD）、平均差をそれぞれ95％信頼区間（CI）とともに算出。レビュワーそれぞれが、引用文献スクリーニング、データの抽象化、リスク評価およびエビデンスの強さの等級付けを行った。　主要評価項目は、喘息の増悪。12歳以上では、SMARTの喘息増悪リスクの低下が認められる　解析には16件の無作為化試験（患者計2万2,748例）を包含。そのうち15件が、SMART としてブデソニド・ホルモテロール配合剤を評価したものであった。　12歳以上の患者集団（2万2,524例、平均年齢42歳、女性65％）で、SMART群は、同用量ICS＋LABAの長期管理療法群と比較して、喘息の増悪リスクが低かった（RR：0.68［95％CI：0.58～0.80］、RD：－6.4％［－10.2～－2.6］）。また、高用量ICS＋LABAの長期管理療法群との比較においても、喘息の増悪リスクが低かった（RR：0.77［0.60～0.98］、RD：－2.8％［－5.2～－0.3］）。　同様の結果は、SMART群をICS単独の長期管理療法群と比較した場合にも認められた。　4～11歳の患者集団（341例、年齢中央値8歳［範囲：4～11］、女児31％）では、SMART群は、高用量ICSの長期管理療法群との比較において（RR：0.55［0.32～0.94］、RD：－12.0％［－22.5～－1.5］）、または、同用量ICS＋LABAの長期管理療法群との比較において（RR：0.38［0.23～0.63］、RD：－23.2％［－33.6～－12.1］）、喘息の増悪リスクが低いことが認められた。

1 疾患概要■ 概念・定義TNF受容体関連周期性症候群（Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome:TRAPS）は、常染色体優性形式をとる家族性の周期性発熱・炎症疾患である。本疾患は1982年にWilliamsonらが再発性の発熱、皮疹、筋痛、腹痛を呈するアイルランド/スコットランドの1家系を見いだし、“familial Hibernian fever”として報告したことに始まる。1999年にMcDermottらが1型TNF受容体の遺伝子変異が本疾患の原因であることを報告し“TRAPS”と命名した1）。その論文において、自己炎症という新しい疾患概念が提唱された。TRAPSは自己炎症疾患（autoinflammatory disease）の代表的疾患であり、自己抗体や自己反応性T細胞によって生じる自己免疫疾患（autoimmune disease）とは異なり、自然免疫系の異常によって発症すると考えられている。本症は2015年1月1日より医療費助成対象疾患（指定難病、小児慢性特定疾病）となった。■ 疫学欧米人、アジア人、アフリカ系アメリカ人などさまざまな人種において、まれな疾患として報告されている。「TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）の病態の解明と診断基準作成に関する研究」研究班（研究代表者:堀内孝彦［九州大学］ 平成22-24年度 厚生労働省）が行った全国調査では、わが国には少なくとも33家系51例の患者がいることが明らかになった2）。■ 病因1型TNF受容体遺伝子（TNFRSF1A）の変異で生じる。1型TNF受容体は455個のアミノ酸より構成され、細胞外ドメインの4つのCRD（cysteine-rich domain）と細胞膜貫通部、細胞内ドメインと細胞内のDD（death domain）という特徴的な構造を持っている。TRAPSで報告されている変異のほとんどはCRD1とCRD2をコードしているエクソン2-4の単一塩基ミスセンス変異である。なかでもタンパクの高次構造に重要な働きをしているジスルフィド（S-S）結合を形成するシステイン残基の変異が多い。これらの変異がTRAPSの病態形成にいかに関与するかは、いくつかの仮説が提唱されてきた。現時点では次のように考えられている。高次構造の異常によるmisfolding（タンパク質の折り畳みの不良）のため、変異1型TNF受容体は細胞表面へ輸送されずに小胞体内に停滞する。小胞体内の変異1型TNF受容体は、ミトコンドリアからのROS産生を介して細胞内のMAPキナーゼ脱リン酸化酵素を阻害することにより、定常状態でのMAPキナーゼを活性化状態にする。これだけでは炎症性サイトカイン産生の誘導は起こらないが、細菌感染などでToll様受容体からのシグナルが加わることにより、IL-1、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカイン産生誘導が起こると考えられる。また、マクロファージなどのTNF産生細胞では、片方の対立遺伝子由来の正常なTNF受容体からのシグナルにより、炎症がパラクライン的に増幅されると考えられる3）。■ 症状TRAPSは常染色体優性の遺伝形式をとり、典型的な変異を示すものでは浸透率は85％以上と高い。発症年齢は同一家族内でも一定ではなく、乳児期から成人期に至るまで幅広い。症状の種類については2002年にHullらが提案したTRAPS診断指針を参照いただきたい（表1）4）。発作時には、38℃以上の発熱はほぼ必発であり、それに加えて腹痛、筋痛、皮疹、結膜炎、眼窩周囲浮腫、胸痛、関節痛などの随伴症状をともなう。わが国のTRAPS患者での個々の症状の頻度を表2に示す2）。表1　TRAPS診断指針1. 6ヵ月を超えて反復する炎症症状によるエピソードの存在（いくつかは同時にみられることが一般的）（1）発熱（2）腹痛（3）筋痛（移動性）（4）皮疹（筋痛を伴う紅斑様皮疹）（5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（6）胸痛（7）関節痛、あるいは単関節滑膜炎2. エピソードの持続期間が（エピソードごとにさまざまだが）平均して5日を超える3. ステロイドに反応するがコルヒチンには反応しない4. 家族歴あり（いつも認められるとは限らない）5. どの人種、民族でも起こりうる画像を拡大する1）発熱最も特徴的でありTRAPSを疑うきっかけになる。1ヵ月～数ヵ月の間隔で不規則に繰り返す。発熱の期間は通常1～4週間であることが多く、平均21日程度である。2）腹痛日本人の頻度は欧米人に比べて少ない。腹膜炎や腸炎、腹壁の筋膜炎によって生じる。嘔気や便秘を伴うこともある。3）筋痛原因は筋炎というよりも筋膜炎と考えられている。症状は通常1ヵ所に起こり、発作期間中に寛解と増悪を繰り返す。4）皮疹（図1A）遠心性に移動性の紅斑であり筋痛の位置に一致することも多い。熱感と圧痛を有し、自然消退する。5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（図1B）片側性または両側性の結膜炎、眼窩周囲浮腫、眼窩周囲痛が発作期間中に出現する。6）胸痛胸膜炎や胸壁の筋膜炎による症状である。7）関節痛非破壊性、非対称性で下肢の大関節に起きることが多い。画像を拡大する■ 予後TRAPSの長期予後については不明な点が多いが、経過とともに症状が増悪していく症例も、軽症化していく症例もみられる。長期的な経過では、ステロイド治療の副作用や、アミロイドーシスの合併が問題となる。欧米ではアミロイドーシスは10％の合併頻度であるが、わが国の全国調査ではアミロイドーシス合併例の報告はない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）2002年、Hullらは症状、家族歴などから構成される「TRAPS診断指針」を発表したが、これは診断基準ではなく、遺伝子検査の適応を判断するための指針であった（表1）。TRAPS診断のgold standardは遺伝子検査である。疾患関連性が明確なTNFRSF1A遺伝子異常は、CDR1、CDR2のシステインの変異、T50M変異などである。これらが認められれば診断は確定する。その一方で、病的意義の明らかではない多型も存在する。その代表は、欧米ではP46LとR92Qである。これらは欧米の健常人の数％に認められるため、病的意義について議論がある。P46LとR92QのTRAPSは浸透率が低く、軽症で予後が良い。わが国ではT61Iが最も多くのTRAPS患者から報告されているが、健常人にも約1％の対立遺伝子頻度で認めるため病的意義については議論がある6）。TNFRSF1A遺伝子異常のリストは、INFEVER websiteで参照できる。「自己炎症疾患とその類縁疾患に対する新規診療基盤の確立」研究班（研究代表者：平家俊男［京都大学］平成24-26年度 厚生労働省）では、前述の厚生労働省堀内班の研究結果を踏まえてTRAPS診療フローチャートを作成した。この診断フローチャートは、指定難病、小児慢性特定疾病の診断基準として利用されている（図2）。6ヵ月以上の炎症兆候の反復を必須条件とし、家族歴などの補助項目を満たす場合に遺伝子検査を推奨している。最終的な診断は遺伝子検査による。遺伝子検査結果の解釈は専門家への相談が必要である。画像を拡大する2015年、ヨーロッパの小児リウマチ学会（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation:PRINTO）は、ヨーロッパを中心とした自己炎症症候群患者のデータベース（Eurofever registry）のデータを元に、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群、TRAPSの予備的臨床的診断基準を作成し発表した（表3）7）。作成にあたり遺伝子検査で診断が確定した患者がgold standardとされた。TRAPSのP46LとR92Qのような浸透率の低い遺伝子異常や疾患関連性が不明な遺伝子異常は除外された。陰性対照群としてPFAPA症候群を加えた5疾患の患者群の臨床所見について多変量解析が行われ、各疾患を区別する項目が抽出され、そして、各項目をスコア化して診断基準が作成された。診断基準の適用については、感染症や他のリウマチ性疾患などを除外していることが重要な前提条件である。この予備的臨床的診断基準は、遺伝子検査の適応の判断や、疾患関連性が不明な遺伝子異常を有する患者の診断において参考にできる。将来的には、検査値や遺伝子検査と組み合わせた診断基準の作成が期待される。画像を拡大する症状は典型的な有熱性エピソードに関連してなければならない（感染症などの併存疾患を除外する）。†：末梢側へ向かって移動する紅斑であり、最も典型的には筋痛の部位を覆い、通常四肢または体幹に生じる。‡：東地中海：トルコ人、アルメニア人、非アシュケナージ系ユダヤ人、アラブ人　　北地中海：イタリア人、スペイン人、ギリシャ人略称FMF：家族性地中海熱　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群　TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群■ 検査本症に疾患特異的なバイオマーカーはない。発作時に血沈、CRP、フィブリノゲン、フェリチン、血清アミロイドA蛋白などの急性期反応物質の増加が認められる。好中球の増加、慢性炎症に伴う小球性低色素性貧血、血小板の増加なども認められる。これらの検査値は発作間欠期にも正常ではないことがある。筋症状があっても、CK、アルドラーゼの上昇は認められない。最も重篤な合併症であるアミロイドーシスでは腎病変の頻度が高く、蛋白尿が認められるため、早期発見のために定期的な尿検査が推奨される。血清中の可溶型1型TNF受容体濃度の低値が特徴的とされていたが、TRAPSに特異的な所見とはいえず診断的意義は乏しいと考えられる。■ 鑑別診断ほかの周期性発熱を呈する疾患が挙げられる。ただし、筋痛や腹痛などが前景に立ち高熱が認められない症例、炎症性エピソードが周期的（反復性）ではなく慢性的に持続する患者などでもTRAPSの可能性はある。具体的には、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群などの自己炎症疾患や全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、ベーチェット病などが鑑別に挙がる。TRAPS様症状の家族歴は、遺伝子異常の存在を予測する最も重要な因子である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述したわが国のTRAPS診断フローチャートに、治療（TRAPS診療の推奨）についての記述がある（表4）。また、2015年にPRINTOからTRAPSを含む自己炎症疾患の診療に関するエビデンスに基づいたレコメンデーションが発表された（表5）。発作時の短期的なNSAIDsもしくはステロイド投与が基本治療である。発作が軽症で頻度も年1、2回などと少ない場合、NSAIDsによる症状緩和のみでも対応可能である。わが国の診断フローチャートにある、経口プレドニゾロン（PSL）1mg/kg/日で開始し7～10日で減量・中止する方法（表4）は、HullらがTRAPS診断指針を発表した論文で推奨した方法である。留意事項に記載されているとおり、必要なステロイドの投与量や期間は、症例毎に、また同一症例でも発作ごとに異なり、状況に応じて判断していく必要がある。ステロイドは、当初効果があった症例でも次第に効果が減弱し、増量や継続投与を強いられる場合がある。重度の発作が頻発する場合、追加治療としてTNF阻害薬のエタネルセプト（商品名：エンブレル）とIL-1阻害薬カナキヌマブ（同：イラリス）が推奨されている。エタネルセプトは受容体製剤であるが、同じTNF阻害薬でも抗体製剤であるインフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）はTRAPSで著しい増悪を起こした報告があり使用が推奨されない。また、エタネルセプトもステロイドと同様に効果が減弱するとの報告がある。PRINTOのレコメンデーションは、IL-1阻害薬の推奨度をより高く設定し、欧州医薬品庁（European Medicines Agency:EMA）は、TRAPSに対するIL-1阻害薬のカナキヌマブの使用を認可している。わが国でも2016年12月にカナキヌマブがTRAPSに対して適応が追加された。画像を拡大する表5　TRAPS診療の推奨画像を拡大するL：エビデンスレベル1B（randomised controlled study）、2A（controlled study without randomisation）、2B（quasi-experimental study）、3（descriptive study）、4（expert opinion）S：推奨の強さA（based on level 1 evidence）、B（based on level 2 or extrapolated from level 1）、C（based on level 3 or extrapolated from level 1 or 2）、D（based on level 4 or extrapolated from level 3 or 4 evidence）略称TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群4 今後の展望TRAPSは国内の推定患者数が数十例の極めてまれな疾患だが、不明熱の診療などで鑑別疾患に挙がることは少なくない。TRAPS様症状の家族歴があるときには遺伝子検査が診断に最も有用であるが、保険適用はなく施行できる施設も限られており、容易にできる検査とは言い難い。日本免疫不全・自己炎症学会では、TRAPSを含めた関連疾患の遺伝子検査の保険適用を将来的に目指した検討を進めている。5 主たる診療科小児科、膠原病内科、血液内科、感染症内科、総合診療科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報INFEVER website（医療従事者向けのまとまった情報）一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）McDermott MF, et al. Cell. 1999;97:133-144.2）Ueda N, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2760-2771.3）Simon A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:9801-9806.4）Hull KM, et al. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-368.5）Lachmann HJ, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2160-2167.6）Horiuchi T. Intern Med. 2015;54:1957-1958.7）Federici S et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.公開履歴初回2018年03月27日