IgA腎症で蛋白尿1g/日以上の患者において、経口メチルプレドニゾロンの服用は重篤有害事象のリスクを、とくに感染症のリスクを増大することが、国際多施設共同無作為化試験「TESTING」の結果、示された。筆頭著者の中国・北京大学第一病院のJicheng Lv氏らは、「結果は潜在的な腎ベネフィットと合致しているが、試験が早期終了となったため、治療ベネフィットについて最終的な結論を示すことはできない」としている。ガイドラインでは、IgA腎症および持続性蛋白尿を認める患者に対しコルチコステロイドの使用を推奨しているが、その影響は明らかになっていなかった。JAMA誌2017年8月1日号掲載の報告。有効性、安全性についてプラセボ対照無作為化試験　TESTING（Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global）試験は、オーストラリア・シドニー大学の研究部門（The George Institute for Global Health）がコーディネートしたマネジメント委員会監督の下で、中国、オーストラリア、インド、カナダ、マレーシアの最高100施設で実行するようデザインされた。研究者主導、二重盲検プラセボ対照で、血圧コントロールやレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬投与など適切な支持療法を受けるIgA患者における、経口メチルプレドニゾロン服用の腎アウトカムへの重大リスクを検討した。　適格患者（蛋白尿1g/日以上、eGFR値20～120mL/分/1.73m2、RAS阻害薬で血圧をコントロール）を、経口メチルプレドニゾロン（0.6～0.8mg/kg/日；最大用量48mg/日）または適合プラセボを受ける群に1対1の割合で無作為に割り付け、2ヵ月間投与。その後4～6ヵ月をかけて漸減し離脱に至った。　主要アウトカムは、末期腎不全、腎不全による死亡、またはeGFR値40％低下の複合とした。また、事前に規定した安全性アウトカムは、重症感染症、糖尿病の新規発症、消化管出血、骨折/骨壊死、心血管イベントの発生であった。ステロイド投与群で重症感染症が過剰に発生、試験は中止に　試験は、必要サンプルサイズ750例、主要アウトカム発生335例、平均追跡期間は5年と推算され開始されたが、262例が無作為化を受け、追跡期間中央値2.1年時点で、重篤有害事象の発生が過剰に認められたため中止となった。　262例（メチルプレドニゾロン群136例、プラセボ群126例）は、平均年齢38.6歳（SD 11.1）、女性96例（37％）、eGFR値59.4mL/分/1.73m2、蛋白尿2.40g/日であった。　報告された重篤有害事象は24例で、メチルプレドニゾロン群で20例（14.7％）が報告された。プラセボ群は4例（3.2％）で（p＝0.001、リスク差：11.5％［95％信頼区間[CI]：4.8～18.2］）、メチルプレドニゾロン群の有意な増大は、重症感染症の過剰な発生（11例［8.1％、2例は死亡］vs.0例）によるものであった（リスク差：8.1％［95％CI：3.5～13.9］、p＜0.001）。　主要複合腎アウトカムの発生は、メチルプレドニゾロン群では8例（5.9％）であったのに対し、プラセボ群では20例（15.9％）報告された（ハザード比：0.37［95％CI：0.17～0.85］、リスク差：10.0％［95％CI：2.5～17.9］、p＝0.02）。

　STAMPEDE試験といえば、2016年のLancet誌に出た報告が記憶に新しい。未治療の進行前立腺がんに対し、標準的なADTにドセタキセル（DTX）化学療法を6コース追加することで全生存率の有意な改善を示したものである。前年に同様の結果を報告したCHAARTED試験とともに、未治療進行前立腺がんの治療を変容しつつある（本邦では保険適応の問題から、普及にはまだ遠いが）。　STAMPEDE（Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy）は、初回ホルモン治療（ADT）を行う局所進行ないし転移性前立腺がん患者を対象とした前向き臨床試験で、複数のRCTを同時進行で行うMAMS（multiarm, multistage）プラットフォームを特徴としている。今回の報告は、ADT単独療法を対照として、アビラテロン（ABI）＋プレドニゾロン（PSL）の追加がOSを改善するかどうかを検討した。　STAMPEDEでは、未治療転移性がんだけではなく、未治療局所進行がん、さらには前立腺全摘や根治照射後の再発例も対象に含んでいる。今回の解析対象患者のうち再発症例は4～7％のみであるが、遠隔転移がなく根治照射を予定している患者が41％程度含まれていることは注意が必要だ。遠隔転移のある症例では病勢進行までADT（またはADT＋ABI＋PSL）が継続されるが、遠隔転移がなく根治照射を行った例では病勢進行がない場合、薬物治療は最長2年間となっている。　今回の試験結果では、転移性がんではABI＋PSLの追加が有意なOS改善をもたらした（HR：0.61）。この結果は、同時に発表されたLATITUDE試験の結果を再現している。転移のない症例でもOSは改善傾向であったが、40ヵ月という追跡期間では十分な差を出せていない。転移性がんについていえば、ADT＋DTXが引き続き今後の標準治療になるのか、ADT＋ABI＋PSLが取って代わるのか、はたまたADT＋DTX＋ABI＋PSLの併用に進んでいくのか、今後の研究に期待したい。

　1941年のHuggins and Hodgesの報告以来、転移性前立腺がん治療の中心はアンドロゲン除去療法（ADT）であった。近年、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）に対する治療薬が次々に登場し、治療戦略が大きく変容しているが、転移性前立腺がんの初期治療に関しては70年以上にわたってほとんど進歩がなかった。第1世代の抗アンドロゲン薬（ビカルタミド、フルタミドなど）を併用するMAB（maximum androgen blockade）療法が広く行われているが、OSに対するベネフィットを示す報告は少ない。　この状況に風穴をあけたのが2015-16年に報告されたCHAARTED試験、STAMPEDE試験である。未治療の進行前立腺がんに対し、標準的なADTにドセタキセル（DTX）化学療法を6コース追加することで全生存率の有意な改善を示した。CRPCに対して予後改善効果のある薬剤をホルモン感受性のうちに「前倒しして」投与することでPFSのみならずOSまで改善するという報告は強いインパクトを与えた。　今回の報告は、ホルモン感受性の転移性前立腺がんに対し、第2世代の抗アンドロゲン薬であるアビラテロンをADTに併用するプラセボ対照の前向きRCTである。アビラテロンの追加は、死亡リスクを有意に低下させた（HR：0.62）。直接比較はできないものの、この数値はDTX追加によるベネフィット以上である可能性があり、非常に有望なアプローチといえる。一方、長い治療期間（DTX 6コースは18週間だが、アビラテロンは2年以上）による副作用とコスト増は懸念されるところであろう。とくにアビラテロンではプレドニゾロンの併用が必須であり、ステロイドによる副作用も懸念される。より長期間の追跡調査が必要である。　さらに、ADTにアビラテロンとDTX両方を上乗せする臨床試験が行われている。作用機序の異なる薬剤の併用は、さらなる予後改善をもたらすのか？ 続報に期待したい。

第4回　2度あることは…夏に増えるのが虫の被害。今年も蜂やアブや蚊、ノミ・ダニ被害者が続々と皮膚科へなだれ込んでいます。なかには「去年も刺されたよね？」というリピーターも…。蜂刺され以外だと、ヤケドでもたまにあり、毎年同じ主訴で受診する人々も…。「またやるからね？　気を付けてね」と念押ししますが、1年経つと昨年のことは忘れてしまうのか？　また会う気がしてなりません…。夏に多い虫刺され。掻破から伝染性膿痂疹になることもあり、清潔にして、掻かないよう指導したうえでステロイドの外用を行います（部位や炎症によりますが、ベリーストロング～ストロンゲストクラス）。蜂など疼痛や腫脹の強い場合は、数日間ステロイドの内服を処方することもあります（プレドニゾロン〔PSL〕 15mg/日を3日間など）。虫刺され全般に言えることですが、刺されないよう予防をすることも大事です（アウトドアでは、長袖・長ズボン、虫よけスプレー、蜂の巣には近づかない・刺激しないなど）。リピーターおじさんが、来年は受診しませんように～！

　局所進行・転移性前立腺がんの治療において、アンドロゲン除去療法（ADT）にアビラテロン酢酸エステル（商品名：ザイティガ）（以下、アビラテロン）＋プレドニゾロンを併用すると、ADT単独に比べ全生存（OS）率および治療奏効維持生存（failure-free survival：FFS）率が有意に改善することが、英国・バーミンガム大学のNicholas D. James氏らが行ったSTAMPEDE試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年6月3日号に掲載された。アビラテロン＋プレドニゾロンの早期併用の有効性を検討　アビラテロンは、精巣や副腎、前立腺の腫瘍組織におけるアンドロゲンの産生に重要な役割を担う酵素であるCYP17を選択的かつ不可逆的に阻害する。CYP17の阻害とADT（精巣摘除術、GnRHアゴニスト、GnRHアンタゴニスト）の併用は、外科的去勢術単独やGnRHアナログ単独よりも効果的にアンドロゲンを除去するという。　研究グループは、長期ADTを開始した男性におけるアビラテロン＋プレドニゾロンの早期併用の有効性を検討した（英国がん研究所などの助成による）。　対象は、新規に診断された転移性、リンパ節転移陽性、高リスク局所進行性の前立腺がん患者、または根治的前立腺摘除術あるいは放射線療法後に再発した高リスク病変を有する前立腺がん患者であり、割り付け前の12週以内に長期ADTの開始が予定されている者とした。　被験者は、ADTにアビラテロン（1,000mg/日）＋プレドニゾロン（5mg/日）を併用する群（アビラテロン併用群）またはADT単独群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。ADTは2年以上行うこととし、非転移性病変の患者のうちリンパ節転移陰性例は放射線治療を必須とし、陽性例には奨励とした。アビラテロン併用群に960例、単独群に957例　転移性病変および放射線治療が予定されていない非転移性病変の患者は、画像評価・臨床評価・前立腺特異抗原（PSA）で病勢進行と判定されるまで治療を継続し、放射線治療が予定されている非転移性病変の患者は、2年間または病勢進行のいずれかまで治療が継続された。　主要評価項目はOS率、中間的主要評価項目はFFS（初回治療不成功［treatment failure］までの期間）であった。治療不成功は、PSAで評価した生化学的治療不成功、局所・リンパ節・遠隔転移病変の進行、前立腺がん死と定義した。　2011年11月～2014年1月に、英国の111施設とスイスの5施設に1,917例が登録され、アビラテロン併用群に960例が、単独群には957例が割り付けられた。　ベースラインの全体の年齢中央値は67歳、PSA中央値は53ng/mLであった。転移性病変が52％、リンパ節転移が陽性または不明の非転移性病変が20％、リンパ節転移陰性の非転移性病変が28％で、95％が新規に診断された患者であった。フォローアップ期間中央値は40ヵ月だった。アビラテロン併用群の3年OS率は有意に優れた　アビラテロン併用群の184例、単独群の262例が死亡した。3年OS率はそれぞれ83％、76％であり、アビラテロン併用群が有意に優れた（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.52～0.76、p＜0.001）。また、転移性病変（0.61、0.49～0.75）では、アビラテロン併用群のOS率が有意に良好であったが、非転移性病変（0.75、0.48～1.18）では両群に差はみられなかった。　アビラテロン併用群で248件、単独群で535件の治療不成功イベントが発生した。3年FFS率はそれぞれ75％、45％であり、アビラテロン併用群が有意に良好であった（HR：0.29、95％CI：0.25～0.34、p＜0.001）。また、転移性病変（0.31、0.26～0.37）および非転移性病変（0.21、0.15～0.31）のいずれにおいても、アビラテロン併用群のFFS率が有意に優れた。　3年無増悪生存（PFS）率は、アビラテロン併用群が80％、単独群は62％（HR：0.40、95％CI：0.34～0.47、p＜0.001）、3年時に症候性骨関連事象（SSE）がみられない患者の割合は、それぞれ88％、78％（0.46、0.37～0.58、p＜0.001）であり、いずれもアビラテロン併用群が有意に優れた。　Grade 3～5の有害事象は、アビラテロン併用群の47％（Grade 5は9例）、単独群の33％（Grade 5は3例）に認められた。内訳は、内分泌障害がそれぞれ14％、14％、心血管障害が10％、4％、筋骨格系障害が7％、5％、肝障害が7％、1％、消化器障害が5％、4％などであった。　なお、本研究にはmultigroup, multistage（multiarm, multistage[MAMS]ともいう） platform designと呼ばれる試験デザインが用いられた。著者は、「単一の試験プラットフォーム内で多数の課題への取り組みが可能であり、対照群を効率的に活用できる。15年で、1つのプロトコルによって10以上の主要課題への答えが得られる予定である」としている。

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の服用が白内障のリスク増加と関連しているとの報告があるが、本当だろうか。スイス・バーゼル大学のClaudia Becker氏らは、大規模なプライマリケアデータベースを用いたケースコントロール研究において、SSRIの使用は白内障のリスクとは関連していないことを示した。ただし、65歳未満の患者に関しては、長期のSSRI使用で白内障のリスクがわずかに増加しており、著者は「さらなる研究が必要である」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2017年5月29日号掲載の報告。　研究グループは、SSRIまたは他の抗うつ薬使用の白内障リスクについて評価する目的で、英国プライマリケアのデータベースであるClinical Practice Research Datalink（CPRD）を用いて解析した。　1995年～2015年の間に、初めて白内障と診断された40歳以上の患者20万6,931例、ならびにそれと同数の対照（年齢、性別、一般診療所、白内障が記録された日［インデックス日］、インデックス日以前のCPRDでの記録年数をマッチさせた白内障のない対照）を特定し、BMI、喫煙、高血圧、糖尿病、全身性ステロイド薬使用について補正した条件付きロジスティック回帰分析を行った。SSRIおよび他の抗うつ薬の処方の回数別に、白内障の相対リスク（オッズ比[OR]および95％信頼区間[CI]）を推算した。　インデックス日を2年さかのぼり、過去に緑内障の診断がない症例と対照に限定した感度解析も行った。　主な結果は以下のとおり。・現在のSSRI長期使用（処方回数20回以上）は、白内障のリスク増加と関連していなかった（補正OR＝0.99、95％CI：0.94～1.03）。・しかし、40～64歳においては、SSRI長期使用者は非使用者と比較して白内障のリスクがわずかに増加した（補正OR＝1.24、95％CI：1.15～1.34）。

　アンドロゲン除去療法（ADT）＋ドセタキセルはホルモン療法未治療前立腺がん（mHNPC）の標準治療となっている。一方、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）は増加しており、米国では前立腺がんの3％、欧州では6％、さらにアジア・パシフィックでは60％を占める。CRPCでは早期から、アンドロゲン受容体のシグナル伝達再活性化がみられADT耐性を誘導する可能性がある。去勢抵抗性発現以前に、CRPC治療薬であるアビラテロン酢酸エスエル（AA）を投与することで、mHNPCの生存は改善するのか。LATITUDE試験は、高リスクmHNPC患者において、ADTにAA＋P（プレドニゾロン）を追加した臨床的利益を評価する第III相プラセボ対照二重盲検試験である。本試験の初回中間解析の結果が、フランスInstitute of Gustave RoussyのKarim Fizazi氏らにより米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）で発表された。　対象患者は、3つの危険因子（グリソンスコア8以上、3つ以上の骨病変、測定可能な内臓転移の存在）のうち2つ以上を有するmHNPC（ECOG PS 0～2）。登録された1,199例を1:1でADT＋AA＋P群またはADT＋プラセボ群に無作為に割り付けた。主要評価項目は、全生存期間（OS）および画像上の無増悪生存期間（rPFS）であった。　結果、OSについては、ADT＋AA＋P群では未達、ADT＋プラセボ群では34.7ヵ月であり、ADT＋AA＋P群で有意に改善し、リスク低下は38％であった（HR：0.62、95％CI：0.51～0.76、p＜0.0001）。rPFSについては、ADT＋AA＋P群で33.0ヵ月、ADT＋プラセボ群では14.8ヵ月と、ADT＋AA＋P群で有意に改善し、リスク低下は53％であった（HR：0.47、95％CI：0.39～0.55）。今回の初回中間解析では、副次的評価項目もほとんどの項目がADT＋AA＋P群で有意に支持されていた。Grade3/4の有害事象の発現はADT＋AA＋P群で63％、ADT＋プラセボ群で48％。ADT＋AA＋P群で頻度が高かったものは高血圧、低カリウム血症、ALT上昇、AST上昇などであった。　この試験の結果は、学会での発表と同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。

　心血管疾患（CVD）の10年リスクを予測するQRISK2に新規リスク因子を加えた新しいQRISK3リスク予測モデルが開発され、英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らが検証結果を発表した。追加された臨床変数は、慢性腎臓病（CKD）、収縮期血圧（SBP）の変動性、片頭痛、ステロイド薬、全身性エリテマトーデス（SLE）、非定型抗精神病薬、重度の精神疾患および勃起障害で、これらを組み入れたQRISK3は、医師が心疾患や脳卒中のリスクを特定するのに役立つ可能性が示されたという。現在、英国のプライマリケアではQRISK2が広く活用されているが、QRISK2では完全には捉えられないリスク因子もあり、CVDリスクの過小評価につながる可能性が指摘されていた。BMJ誌2017年5月23日号掲載の報告。抽出コホート789万例、検証コホート267万例のデータから新モデルを作成・検証　研究グループは、英国のQResearchデータベースに参加している一般診療所1,309施設を、抽出コホート（981施設）と検証コホート（328施設）に無作為に割り付け、抽出コホートにおける25～84歳の患者789万例と、検証コホートの同267万例のデータを解析した。ベースラインでCVDがあり、スタチンが処方されている患者は除外された。　抽出コホートでは、Cox比例ハザードモデルを用い、男女別にリスク因子を検討し、10年リスク予測モデルを作成した。検討したリスク因子は、QRISK2ですでに含まれている因子（年齢、人種、貧困、SBP、BMI、総コレステロール/HDLコレステロール比、喫煙、冠動脈疾患の家族歴［60歳未満の1親等の親族］、1型糖尿病、2型糖尿病、治療中の高血圧、関節リウマチ、心房細動およびCKD［ステージ4、5］）と、新規のリスク因子（CKD［ステージ3、4、5］、SBPの変動性［反復測定の標準偏差］、片頭痛、ステロイド薬、SLE、非定型抗精神病薬、重度の精神疾患およびHIV/AIDS、男性の勃起障害の診断または治療）であった。　検証コホートでは、男女別に、年齢、人種およびベースライン時の疾患の状態によるサブグループで適合度と予測能を評価した。評価項目は、一般診療、死亡および入院の3つのデータベースに記録されたCVD発症とした。最新QRISK3モデル、心血管疾患のリスク評価に有用　抽出コホートの5,080万観察人年において、36万3,565件のCVD発症例が特定された。　検討された新規リスク因子は、統計学的に有意なリスクの増大が示されなかったHIV/AIDSを除き、すべてモデルへの組み入れ基準を満たした。　新規リスク因子を追加したQRISK3モデルの測定能は良好で、また高い予測能を示した。QRISK3モデルのアルゴリズムにおいて、女性では、CVD診断までの時間のばらつきを示すR2値（高値ほどばらつきが大きいことを指す）は59.6％で、D統計量は2.48、C統計量は0.88であった（どちらも数値が高いほど予測能がよいことを表す）。また、男性ではそれぞれ、54.8％、2.26および0.86であった。全体としてQRISK3モデルのアルゴリズムの性能は、QRISK2と同等であった。

　好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）患者において、標準治療へのメポリズマブ併用はプラセボ併用と比較し、寛解維持期間が有意に長く、持続的寛解を達成した患者の割合も高く、ステロイドの使用量も減少した。ただし、メポリズマブ群においてプロトコルで定義した寛解が得られた患者は、約半数のみであった。米国・National Jewish HealthのMichael E. Wechsler氏らが、EGPA患者を対象としたメポリズマブの第III相多施設共同無作為化二重盲検試験の結果を報告した。EGPAはチャーグ・ストラウス症候群として知られていた多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症で、患者の多くがステロイド治療に依存しており、再発することが多い。これまでの研究で、抗IL-5モノクローナル抗体薬であるメポリズマブは、好酸球数を減少させ、EGPA治療の効果が期待できると示唆されていた。NEJM誌2017年5月18日号掲載の報告。メポリズマブの有効性を累積寛解維持期間と寛解率で評価　研究グループは、ステロイド（プレドニゾロンまたはプレドニゾン）を含む標準治療を4週以上受けている、再燃または難治性EGPA患者136例を、標準治療にメポリズマブ（300mgを4週ごとに皮下投与）を加える群とプラセボを加える群に無作為に割り付け（各群68例）、52週間投与した。　主要評価項目は、累積寛解維持期間（0週間、＞0～＜12週間、12～＜24週間、24～＜36週間、≧36週間の各期間寛解状態にあった患者の割合）、ならびに持続的寛解達成率（36週および48週の両時点で寛解状態にあった患者の割合）。副次評価項目は、初回再発までの期間、48～52週におけるステロイドの1日平均投与量、年間再発率、安全性などであった。　寛解は、バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）が0、かつステロイド投与量が4.0mg/日以下（プレドニゾロンまたはプレドニゾン換算）と定義された。メポリズマブで累積寛解維持期間が長く、持続的寛解率も高い　メポリズマブ群はプラセボ群と比較して有意に累積寛解維持期間が長く（24週間以上の累積寛解維持期間を達成した患者の割合：28 vs.3％、オッズ比[OR]5.91、95％信頼区間[CI]：2.68～13.03、p＜0.001）、持続的寛解達成率も高値であった（32 vs.3％、OR：16.74、95％CI：3.61～77.56、p＜0.001）。寛解を達成できなかった患者の割合はメポリズマブ群47％、プラセボ群81％で、年間再発率はそれぞれ1.14および2.27であった（率比：0.50、95％CI：0.36～0.70、p＜0.001）。また、48～52週におけるステロイドの平均投与量が4.0mg/日以下であった患者の割合は、メポリズマブ群44％に対しプラセボ群は7％であった（OR：0.20、95％CI：0.09～0.41、p＜0.001）。　安全性については、両群で有害事象の発現率に有意差はなく、メポリズマブの安全性プロファイルは先行研究と類似していた。　なお、著者は、BVASは血管炎の評価法でEGAPの標準的な評価法ではないこと、試験登録時のステロイド投与量はさまざまであったこと、すでに炎症マーカーが抑制されていた可能性があるなどを、研究の限界として挙げている。

　米国の民間保険加入の成人患者では、約5例に1例が経口副腎皮質ステロイド薬の短期投与を処方されており、主要有害事象である敗血症、静脈血栓塞栓症、骨折のリスクが、非投与例の自然発生率の約2～5倍に高まることが、米国・退役軍人省臨床管理研究センターのAkbar K Waljee氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年4月12日号に掲載された。経口副腎皮質ステロイド薬の慢性的な使用は、心血管、筋骨格、消化器、内分泌、眼疾患、皮膚、神経系への広範な作用などの合併症をもたらす。一方、その短期的な使用と関連するリスクの特徴は、十分には知られていないという。3年間に約150万例の約20％に処方、有害事象をSCCSで評価　本研究は、米国における経口副腎皮質ステロイド薬の短期投与の処方状況を調査し、主要有害事象（敗血症、静脈血栓塞栓症、骨折）との関連をレトロスペクティブに評価するコホート試験および自己対照ケースシリーズ（SCCS）である（米国退役軍人省などの助成による）。　民間の保険金請求の全国的なデータセットを用いて、2012～14年に登録された成人（18～64歳）のデータを収集した。30日未満を短期投与と定義し、経口副腎皮質ステロイド薬の投与例と非投与例の有害事象の罹患率を調べた。さらに、薬剤導入後30日以内および31～90日の有害事象の罹患率比の解析を行った。　154万8,945例が調査の対象となり、このうち32万7,452例（21.1％）が、3年間に1回以上の短期投与の外来処方を受けていた。ベースラインの平均年齢は、投与群が非投与群に比べ高齢で（45.5[SD 11.6] vs.44.1[SD 12.2]歳）、女性（51.3 vs.44.0％）、白人（73.1 vs.69.1％）、合併症数が多かった（すべてp＜0.001）。また、使用率は太平洋側地域（12.4％）が最も低く、東南中部（29.4％）や西南中部（27.6％）が高かった。20mg、6日投与で、30日時の敗血症リスクが5倍以上に　投与群の投与日数中央値は6日（IQR：6～12日）で、7日以上の投与を受けたのは47.4％（15万5,171例）だった。プレドニゾン換算1日用量中央値は20mg/日（IQR：17.5～36.8mg/日）で、40mg/日以上の投与を受けたのは23.4％（7万6,701例）だった。70.5％が1コース、20.7％が2コース、8.8％が3コース以上の投与を受けた。　投与群の最も頻度の高い症状は、上気道感染症、椎間板障害、アレルギー、気管支炎、（気管支炎を除く）下気道疾患で、これら5症状が全体の約半分を占めた。また、処方を行った医師は、家庭医と一般内科医が最も多く、救急救命医、耳鼻咽喉科医、整形外科医による処方も多かった。投与群で1,000人年当たりの発生頻度が最も高かったのは骨折（21.4件）で、次いで静脈血栓塞栓症（4.6件）、敗血症による入院（1.8件）の順であった。　SCCSの結果、非投与群と比較して、すべての用量の投与開始から5～30日に、敗血症による入院が5.3倍に増加し（プレドニゾン換算用量中央値：20mg/日、投与日数中央値：6日、罹患率比：5.30、95％信頼区間[CI]：3.80～7.41）、静脈血栓塞栓症は3.33倍（17.5mg、6日、3.33、2.78～3.99）、骨折は1.87倍（19mg、6日、1.87、1.69～2.07）に増加し、いずれも統計学的に有意な差が認められた（すべてp＜0.001）。また、3つの有害事象はいずれも31～90日に罹患率比が低下したが、有意差は保持されていた（敗血症による入院：2.91、2.05～4.14、静脈血栓塞栓症：1.44、1.19～1.74、骨折：1.40、1.29～1.53）（すべてp＜0.001）。　プレドニゾン換算用量が＜20mg/日、20～39mg/日、40mg/日以上の場合（投与日数中央値：5～7日）も、投与開始5～30日には、3つの有害事象はいずれも有意に頻度が高く（罹患率比：1.77～7.10、40mg/日以上の敗血症[p＝0.004]を除きp＜0.001）、31～90日の罹患率比は40mg/日以上の敗血症（5～30日の4.98[p＝0.004]から31～90日に5.20[p＝0.003]へ上昇）を除き低下した（罹患率比：1.40～5.20）が、＜20mg/日の静脈血栓塞栓症（p＝0.10）を除き有意差は保たれていた。　著者は、「低用量（＜20mg/日）でもほぼ同等のリスクがみられ、至適な使用法を同定するためにさらなる検討を要する」とし、「これらの薬剤の処方および有害事象のモニタリングにいっそう注意を払うことで、患者の安全性が改善される可能性がある」と指摘している。

　予防接種後、まれに眼炎症が観察されることがあるが、ほとんどは永続的な視覚障害を生じることなく回復する。今回、近畿大学医学部眼科学教室の國吉一樹氏らは、インフルエンザ菌b型（Hib）ワクチン、肺炎球菌結合型ワクチンならびに麻疹風疹混合（MR）ワクチン接種後に、両眼の急性失明を来した生後13ヵ月の日本人の健康な男児について報告した。後ろ向きの調査の結果、感染により滲出性網膜剥離とともに重篤な脈絡網膜炎が誘発されてリカバリンに対する自己抗体が産生され、自己抗体が急速に光受容体の機能を変化させたものと推察された。著者らは、「初期の感染はMRワクチン接種に起因した可能性がある」との見解を示したうえで、「われわれの知る限り過去に報告例はないので、ワクチン接種後の失明は偶然の一致によるものかもしれないし、ワクチン接種に関連しているのかもしれない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年3月30日号掲載の報告。MRワクチン接種24日後に両眼の急性失明　研究グループは、急性失明を来した生後13ヵ月の日本人の健康な男児のカルテを後ろ向きに調査し、眼底およびフルオレセイン血管造影所見、超音波検査および光干渉断層計（OCT）所見、網膜電図検査所見について検討した。　ワクチン接種後に両眼の急性失明を来した男児のデータを検討した主な結果は以下のとおり。・男児が両眼の急性失明を来したのは、Hibワクチンと肺炎球菌結合型ワクチン接種31日後であり、MRワクチン接種24日後であった。・男児は、失明する10日前に風邪を呈していた。・視力低下発症1日後、超音波検査で滲出性網膜剥離が認められたが、4日後、眼底は正常であった。・男児の眼は物体を追わず、瞳孔対光反射はみられなかった。・前部ぶどう膜炎の徴候はなかった。・副腎皮質ステロイドで治療が行われたが、視力は改善しなかった。・網膜血管は次第に減少し、深部網膜にびまん性の小さな白い斑点状病変が現れた。・OCTで、外顆粒層の菲薄化とエリプソイドゾーンの消失が認められた。・網膜電図は記録できなかった。・これらの所見から、とくに外節の光受容体の重篤な機能障害が示唆された。・血清のウェスタンブロット法の結果、光受容体のカルシウム結合タンパク質であるリカバリンの抗体が検出された。

1 疾患概要■ 概念・定義IgG4関連疾患とは、リンパ球とIgG4 陽性形質細胞の著しい浸潤と線維化により、同時性あるいは異時性に全身諸臓器の腫大や結節・肥厚性病変などを認める原因不明の疾患である。罹患臓器としては膵臓、胆管、涙腺・唾液腺、中枢神経系、甲状腺、肺、肝臓、消化管、腎臓、前立腺、後腹膜、動脈、リンパ節、皮膚、乳腺などが知られている。病変が複数臓器に及び、全身疾患としての特徴を有することが多いが、単一臓器病変の場合もある。臨床的には各臓器病変により異なった症状を呈し、臓器腫大、肥厚による閉塞、圧迫症状や細胞浸潤、線維化に伴う臓器機能不全など、時に重篤な合併症を伴うことがある。治療にはステロイドが有効なことが多い。ステロイド抵抗性・依存性や臓器障害を生じたIgG4関連疾患症例は、2015年7月から難病に指定された。■ 疫学IgG4関連疾患の診療は、種々の診療科にまたがるので、その患者数の推定は困難である。石川県で行われた調査では、年間336～1,300人のIgG4関連疾患の新規発症があり、わが国では2万6,000人の患者がいると推定される。わが国で2016年に行われた自己免疫性膵炎の全国調査では、自己免疫性膵炎の年間推計受療者数は1万3,436人、年間罹患患者数は3,984人、有病率10.1人/10万人と推定され、2011年の調査時の罹患患者数より倍増した。臓器によって異なるが、高齢の男性に多く発症する傾向がある。■ 病因IgG4関連疾患の病因は解明されていないが、免疫遺伝学的背景に自然免疫系、Th2にシフトした獲得免疫系、制御性T細胞などの異常が病態形成に関与する可能性が報告されている。■ 症状臨床症状・徴候は、罹患した臓器によって異なるが、臓器腫大や肥厚による閉塞・圧迫症状が主体となる。自己免疫性膵炎やIgG4関連硬化性胆管炎では膵腫大や胆管閉塞による閉塞性黄疸、IgG4関連涙腺・唾液腺炎では涙腺・唾液腺腫大、後腹膜線維症では尿管圧迫による水腎症や腎機能障害などがみられる。また、病態が持続進行すると、涙腺・唾液腺機能障害による乾燥症状や、膵内外分泌機能低下などが生じうる。■ 分類自己免疫性膵炎以外は、罹患した臓器の前に「IgG4関連」をつけて呼ぶ。IgG4関連疾患はほぼ全身の諸臓器に認められるが、現在IgG4関連疾患として明らかに認知されている疾患・病態を表1に示す。表1　IgG4関連疾患に包括される疾患・病態■ 予後IgG4関連疾患はステロイドが奏効するので、短期的予後は良好であるが、再燃する例が少なからず存在し、長期的予後は不明である。自己免疫性膵炎では、再燃を繰り返す例で、膵石が形成されることがある。また、IgG4関連疾患では、悪性腫瘍を合併しやすいとの報告もあり、注意を要する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ IgG4関連疾患包括診断基準いくつかのIgG4関連疾患には、その診断基準があるが、IgG4関連疾患を包括する診断基準が2011年に作られ、2020年に改訂された。この基準は、各臓器病変の専門医以外の臨床医の使用、各臓器の診断基準との併用、簡潔化、病理組織診断の重要視、ステロイドの診断的治療は推奨しないなどを基本的なコンセプトとして作成された。臨床的所見、血液所見、病理所見の組み合わせにより診断する（表2）。表2　2020改訂IgG4関連疾患包括診断基準できる限り組織診断を加えて、各臓器の悪性腫瘍（がんや悪性リンパ腫など）や類似疾患（原発性硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、キャッスルマン病、2次性後腹膜線維症、ウェゲナー肉芽腫、サルコイドーシス、チャーグ・ストラウス症候群など）と鑑別することが大事である。また、この基準で確定診断ができなくても、各臓器の診断基準により診断が可能である。■ 自己免疫性膵炎1型自己免疫性膵炎は、IgG4が関連する1型と、IgG4とは無関係で好中球の膵管上皮内浸潤を特徴とする2型に分かれる。自己免疫性膵炎1型は、自己免疫性膵炎臨床診断基準2018（表3）を用いて診断する。表3-1　自己免疫性膵炎臨床診断基準2018表3-2　自己免疫性膵炎臨床診断基準2018本症の診断においては、膵がんや胆管がんなどの腫瘍性の病変を否定することがきわめて重要である。診断基準では、膵腫大、主膵管の不整狭細像、高IgG4血症、病理所見、膵外病変とオプションとしてのステロイド治療の効果の組み合わせにより診断する。びまん性の膵腫大を呈する典型例では、高IgG4血症、病理所見か膵外病変のどれか1つを満たせば自己免疫性膵炎と診断できる。限局性膵腫大例では、膵がんとの鑑別がしばしば困難であり、ERP（内視鏡的逆行性膵管造影）による主膵管の膵管狭細像が必要であったが、改訂基準ではMRCP、EUS-FNAとステロイド治療の効果で確定診断できるようになった。膵のびまん性腫大は、本症に特異性の高い所見である。腹部ダイナミックCTでは遅延性増強パターンと被膜様構造（capsule-like rim）が特徴的である（図1）。画像を拡大するERPによる主膵管のびまん性不整狭細像も本症に特異的である。狭細像とは閉塞像や狭窄像と異なり、ある程度広い範囲に及んで、膵管径が通常より細くかつ不整を伴っている像を意味する（図2）。画像を拡大する限局性の病変では膵がんとの鑑別がとくに困難であるが、狭細部より上流側の主膵管には著しい拡張を認めない、狭細部からの分枝の派生や非連続性の複数の主膵管狭細像（skip lesions）は、膵がんとの鑑別に有用である。血中IgG4値の上昇は高率に認められるので、その診断的価値は高い。しかし、IgG4値の上昇は他疾患（アトピー性皮膚炎、天疱瘡、喘息など）や一部の膵臓がんや胆管がんでも認められるので注意を要する。病理組織像は、lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis（LPSP）と呼ばれる特徴的な所見で、高度のリンパ球とIgG4陽性の形質細胞の浸潤と、紡錘形細胞が錯綜配列を示す花筵状線維化（storiform fibrosis）と閉塞性静脈炎（obliterative phlebitis）を呈する（図3、4）。画像を拡大する画像を拡大する合併する他のIgG4関連疾患として、膵外胆管の硬化性胆管炎、涙腺・唾液腺炎と後腹膜線維症が取り上げられている。ステロイド治療の効果判定は、画像で評価可能な病変が対象であり、臨床症状や血液所見は対象としない。ステロイド開始2週間後に効果不十分の場合には、再精査が必要である。できる限り病理組織を採取する努力をすべきであり、ステロイドによる安易な診断的治療は厳に慎むべきである。■ IgG4関連硬化性胆管炎IgG4関連硬化性胆管炎の診断は、IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020（表4）に基づいて、胆道画像検査、高IgG4血症、他のIgG4関連疾患（自己免疫性膵炎、IgG4関連涙腺・唾液腺炎、IgG4関連後腹膜線維症）の合併、胆管壁の病理組織所見、オプションとしてのステロイド治療の効果の組み合わせによって診断する。表4-1　IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020表4-2　IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020IgG4関連硬化性胆管炎の胆管像では、下部胆管狭窄を呈することが多いが、上部～肝門部胆管狭窄や肝内胆管狭窄を呈する例では、肝門部胆管がんや原発性硬化性胆管炎（PSC）との鑑別が問題となる。自己免疫性膵炎を合併しないIgG4関連硬化性胆管炎では、診断がとくに困難である。PSCでよくみられる全周性の輪状狭窄（annular stricture）、数珠状変化（beaded appearance）や肝内胆管の減少（pruned-tree appearance）などはIgG4関連硬化性胆管炎ではほとんど認められない（図5）。画像を拡大するIgG4関連硬化性胆管炎では、CTやUSなどにおいて、胆管狭窄部だけでなく狭窄のない部位の胆管にも壁肥厚が高頻度に認められ、この所見は胆管がんとの鑑別に有用である。経乳頭的胆管生検では採取検体が小さいため、IgG4関連硬化性胆管炎と診断できるだけの材料を採取できる例が少ない。肝内胆管に病変が及ぶIgG4関連硬化性胆管炎では、肝生検がPSCとの鑑別に有効なこともある。ステロイドへの良好な反応性は、IgG4関連硬化性胆管炎の診断をより確実なものとするので、ステロイドトライアルも診断の一手段となる。しかし、診断目的の安易なステロイド投与は慎むべきである。■ IgG4関連涙腺・唾液腺炎従来ミクリッツ病やキュットナー腫瘍と呼ばれていた疾患で、診断にはIgG4関連ミクリッツ病の診断基準が用いられる。涙腺、耳下腺、顎下腺の持続性（3ヵ月）、対称性の2対以上の腫脹を基本として、高IgG4血症か、涙腺・唾液腺組織に著明なIgG4陽性形質細胞浸潤（強拡大5視野でIgG4陽性/IgG4陽性細胞が50％以上）のいずれかを満たした場合に診断される。多くは対称性に涙腺、耳下腺、顎下腺、舌下腺、小唾液腺のいずれかが腫脹する。シェーグレン症候群との鑑別が問題となるが、シェーグレン症候群に比べて、抗SS-A/SS-B抗体が陰性であり、乾燥性角結膜炎や唾液腺分泌障害が軽度である。■ IgG4関連腎臓病IgG4関連腎臓病診断基準（表5）により診断される。表5　IgG4関連腎臓病診断基準IgG4関連腎臓病では、びまん性腎腫大、腎実質の多発性造影不良域、腎腫瘤、腎盂壁肥厚などの特徴的な画像所見を呈することが多い。腎組織は間質性腎炎が主体であるが、膜性腎症などの糸球体病変を伴う場合もある。■ IgG4関連後腹膜線維症腹部大動脈周囲や尿管周囲の軟部組織の肥厚が特徴で、腫瘤を形成したり水腎症を起こしたりする。生検困難例も多く、悪性疾患や感染症などによる2次性後腹膜線維症との鑑別が問題となる。■ IgG4関連呼吸器病変画像上、肺門縦隔リンパ節腫大、気管支壁/気管支血管束の肥厚、小葉間隔壁の肥厚、結節影、浸潤影、胸膜病変などの胸郭内病変を呈する。また、病理組織学的には、気管支血管束周囲、小葉間隔壁、胸膜などの間質に、著明なリンパ球とIgG4陽性細胞の浸潤と線維化を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）経口ステロイド治療が、IgG4関連疾患の標準治療法である。経口プレドニゾロン0.6mg/kg/日の初期投与量を2～4週間投与し、その後画像検査や血液検査所見などを参考に約2週間の間隔で5mgずつ漸減し、3～6ヵ月ぐらいで維持量まで減らす。治療への反応が悪い例では悪性腫瘍などを疑診して、再検査を行う必要がある。IgG4関連疾患では、ステロイド中止後にしばしば再燃が起こるので、再燃予防に少量のプレドニゾロン（5mg/日程度）の維持療法を1年前後行うことが多い。ただし、IgG4関連疾患は基本的に予後良好な疾患であることに加え、高齢者発症が多いので、ステロイド長期投与の副作用（腰椎圧迫骨折、大腿骨頭壊死、耐糖能異常など）を考慮して、画像診断および血液検査で十分な改善が得られた症例では、ステロイド投与の早期中止が望まれる。ステロイドを中止する際には、個々の症例における活動性を見極め、できるだけ少量投与に切り替えて中止するほうが安全である。また、ステロイド治療中止後も慎重な経過観察が必要である。ステロイド治療後に再燃を来しやすい因子として、治療後の画像上の改善が不十分、治療後も血中IgG4高値が続く、治療前の血中IgG4値が著しく高値である、などが挙げられる。再燃例では、ステロイドの再投与や増量により寛解が得られることが多い。欧米では、再燃例に対して、免疫抑制薬やリツキシマブを投与して、良好な成績が報告されている。2017年に作成された自己免疫性膵炎の治療に関する国際コンセンサスでは、ステロイドに抵抗性または副作用でステロイドが投与できない症例では、リツキシマブを第1選択とすると記載された。4 今後の展望IgG4の病因の解明と確実性のより高い血清学的マーカーの開発が望まれる。治療に関しては、Bリンパ球の表面免疫グロブリンのCD20抗原に対する抗体であるリツキシマブ（キメラ型抗CD20抗体、商品名：リツキサン）が、ステロイドや免疫抑制薬使用後に再燃したIgG4関連疾患に有効であったと海外で報告されている。しかし、リツキシマブは高価な薬剤であり、また、わが国ではIgG4関連疾患に対する投与は保険適用になっていない。5 主たる診療科消化器内科、リウマチ科、内分泌科、耳鼻咽喉科、腎臓内科、呼吸器内科、泌尿器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報がん・感染症センター 都立駒込病院 IgG4関連疾患センター（世界で初めての専門外来センター）日本膵臓学会ホームページ さまざまなガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　IgG4関連疾患（一般利用者向け、医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省難治性疾患等政策研究事業 IgG4関連疾患の診断基準ならびに診療指針の確立を目指す研究班. 日内誌. 2021;110:962-969.2）日本膵臓学会 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業） IgG4関連疾患の診断基準ならびに診療指針の確立を目指す研究班. 膵臓. 2018;33:902-913.3）中沢貴宏ほか. 胆道. 2021;35:593-601.4）IgG4関連腎臓病ワーキンググループ.日腎会誌.2011;53:1062-1073.公開履歴初回2015年10月20日更新2017年04月18日更新2022年07月28日

1 疾患概要■ 概念・定義自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia：AIHA）は、赤血球膜上の抗原と反応する自己抗体が産生され、抗原抗体反応の結果、赤血球が傷害を受け、赤血球の寿命が著しく短縮（溶血）し、貧血を来す。AIHAは、自己抗体の性状によって温式抗体によるものと、冷式抗体によるものに2大別される。温式抗体（warm-type autoantibody）による病型を単に自己免疫性溶血性貧血（AIHA）と呼ぶことが多い。冷式抗体（cold-type autoantibody）による病型には、寒冷凝集素症（cold agglutinin disease：CAD）と発作性寒冷ヘモグロビン尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria：PCH）とがある。温式抗体は体温付近で最大活性を示し、原則としてIgG抗体である。一方、冷式抗体は体温以下の低温で反応し、通常4℃で最大活性を示す。IgM寒冷凝集素とIgG二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が代表的である。時に温式抗体と冷式抗体の両者が検出されることがあり、混合型（mixed type）と呼ばれる。■ 疫学AIHAの推定患者数は100万人対3～10人、年間発症率は100万人対1～5人で、病型別比率は、温式AIHA90.4％、CAD7.7％ 、PCH1.9％とされている。温式AIHAの特発性/続発性は、ほぼ同数に近いと考えられる。特発性温式AIHAは、小児期のピークを除いて二峰性に分布し、若年層（10～30歳で女性が優位）と老年層（50歳以後に増加し70代がピークで性差はない）に多くみられる。全体での男女比は1～2：3で女性にやや多い。CADのうち慢性特発性は40歳以後にほぼ限られ男性に目立つが、続発性は小児ないし若年成人に多い。PCHは、現在そのほとんどは小児期に限ってみられる。■ 病因自己抗体の出現機序として次のように整理されている。1）免疫応答機構は正常だが患者赤血球の抗原が変化して、異物ないし非自己と認識される。2）赤血球抗原に変化はないが、侵入微生物に対して産生された抗体が正常赤血球抗原と交差反応する。3）赤血球抗原に変化はないが、免疫系に内在する異常のために免疫的寛容が破綻する。4）すでに自己抗体産生を決定付けられている細胞が、単または多クローン性に増殖または活性化され、自己抗体が産生される。■ 症状1）温式AIHA臨床像は多様性に富み、発症の仕方も急激から潜行性まで幅広い。とくに急激発症では発熱、全身衰弱、心不全、呼吸困難、意識障害を伴うことがあり、ヘモグロビン尿や乏尿も受診理由となる。急激発症は小児や若年者に多く、高齢者では潜行性が多くなるが例外も多い。受診時の貧血は高度が多く、症状の強さには貧血の進行速度、心肺機能、基礎疾患などが関連する。黄疸もほぼ必発だが、肉眼的には比較的目立たない。特発性でのリンパ節腫大はまれである。脾腫の触知率は32～48％で、サイズも1～2横指程度が多い。温式AIHAの5～10％程度に直接クームス試験が陰性のものがあり、クームス陰性AIHAと呼ばれる。クームス試験が陽性にならない程度のIgG自己抗体が赤血球に結合しており、診断には赤血球結合IgG定量が有用である。クームス陽性AIHAと同様にステロイド反応性は良好である。特発性血小板減少性紫斑病（ITP）を合併する場合をエヴァンス症候群と呼び、特発性AIHAの10～20％程度を占める。2）寒冷凝集素症（CAD）臨床症状は溶血と末梢循環障害によるものからなる。感染に続発するCAD は、比較的急激に発症し、ヘモグロビン尿を伴い貧血も高度となることが多い。マイコプラズマ感染では、発症から2～3週後の肺炎の回復期に溶血症状を来す。血中には抗マイコプラズマ抗体が出現し、寒冷凝集素価が上昇する時期に一致する。溶血は2～3週で自己限定的に消退する。EBウイルス感染に伴う場合は症状の出現から1～3週後にみられ、溶血の持続は1ヵ月以内である。特発性慢性CADの発症は潜行性が多く慢性溶血が持続するが、寒冷曝露による溶血発作を認めることもある。循環障害の症状として、四肢末端・鼻尖・耳介のチアノーゼ、感覚異常、レイノー現象などがみられる。これは皮膚微小血管内でのスラッジングによる。クリオグロブリンによることもある。皮膚の網状皮斑を認めるが、下腿潰瘍はまれである。脾腫はあっても軽度である。3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）現在ではわずかに小児の感染後性と成人の特発性病型が残っている。以前よくみられた梅毒性の定型例では、寒冷曝露が溶血発作の誘因となり、発作性反復性の血管内溶血とヘモグロビン尿を来す。寒冷曝露から数分～数時間後に、背部痛、四肢痛、腹痛、頭痛、嘔吐、下痢、倦怠感に次いで、悪寒と発熱をみる。はじめの尿は赤色ないしポートワイン色調を示し、数時間続く。遅れて黄疸が出現する。肝脾腫はあっても軽度である。このような定型的臨床像は非梅毒性では少ない。急性ウイルス感染後の小児PCHは5歳以下に多く、男児に優位で、季節性、集簇性を認めることがある。発症が急激で溶血は激しく、腹痛、四肢痛、悪寒戦慄、ショック状態や心不全を来したり、ヘモグロビン尿に伴って急性腎不全を来すこともある。発作性・反復性がなく、寒冷曝露との関連も希薄で、ヘモグロビン尿も必発とはいえない。成人の慢性特発性病型はきわめてまれである。気温の変動とともに消長する血管内溶血が長期間にわたってみられる。■ 分類AIHAは臨床的な観点から、有意な基礎疾患ないし随伴疾患があるか否かによって、続発性（2次性）と特発性（1次性、原発性）に、また臨床経過によって急性と慢性とに区分される。基礎疾患としては全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患とリンパ免疫系疾患が代表的である。マイコプラズマや特定のウイルス感染の場合、卵巣腫瘍や一部の潰瘍性大腸炎に続発する場合などでは、基礎疾患の治癒や病変の切除とともにAIHAも消退し、臨床的な因果関係が認められる。 ■ 予後温式AIHAで基礎疾患のない特発例では、治療により1.5年までに40％の症例でクームス試験の陰性化がみられる。特発性AIHAの生命予後は5年で約80％、10年で約70％の生存率であるが、高齢者では予後不良である。続発性の予後は基礎疾患によって異なり、リンパ系疾患に比べてSLEなどの自己免疫性疾患に続発する場合のほうが良好である。CADは感染後2～3週の経過で消退し、再燃しない。リンパ増殖性疾患に続発するものは基礎疾患によって予後は異なるが、この場合でも溶血が管理の中心となることは少ない。小児の感染後性のPCH は発症から数日ないし数週で消退する。強い溶血による障害や腎不全を克服すれば一般に予後は良好であり、慢性化や再燃をみることはない。梅毒に伴う場合の多くは、駆梅療法によって溶血の軽減や消退をみる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）（図1　AIHAの診断フローチャート）最初に溶血性貧血としての一般的基準を満たすことを確認し、次いで疾患特異的な検査によって病型を確定する。溶血性貧血の診断基準と自己免疫性溶血性貧血の診断基準を表1と表2に示す。画像を拡大する血液検査や臨床症状から溶血性貧血を疑った場合は、直接クームス試験を行い、陽性の場合は特異的クームス試験で赤血球上のIgG と補体成分を確認する。補体のみ陽性の場合は、寒冷凝集素症（CAD）や発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）の鑑別のため、寒冷凝集素価測定とDonath-Landsteiner（DL）試験を行う。寒冷凝集素は、凝集価が1,000 倍以上、または1,000 倍未満でも30℃以上で凝集活性がある場合には病的意義があるとされる。スクリーニング検査として、患者血清（37～40℃下で分離）と生食に懸濁したO型赤血球を混和し、室温（20℃）に30～60分程度放置後、凝集を観察する。凝集が認められない場合は病的意義のない寒冷凝集素と考えられる。凝集がみられた場合には、さらに温度作動域の検討を行う。凝集素価が低値でもアルブミン法などで30℃以上での凝集が認められる場合は低力価寒冷凝集素症とする。DL 抗体の検出は、現在外注で依頼できる検査機関がないことから、自前の検査室で行う必要がある。直接クームス試験が陰性であったり、特異的クームス試験で補体のみ陽性の場合でも、症状などから温式AIHA が疑われる場合やほかの溶血性貧血が否定された場合は、赤血球結合IgG 定量を行うとクームス陰性AIHA と診断できることがある。温式AIHAと寒冷凝集素症が合併している場合は、混合型AIHA の診断となる。表1　溶血性貧血の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）臨床所見として、通常、貧血と黄疸を認め、しばしば脾腫を触知する。ヘモグロビン尿や胆石を伴うことがある。2）以下の検査所見がみられる。（1）へモグロビン濃度低下（2）網赤血球増加（3）血清間接ビリルビン値上昇（4）尿中・便中ウロビリン体増加（5）血清ハプトグロビン値低下（6）骨髄赤芽球増加3）貧血と黄疸を伴うが、溶血を主因としない他の疾患（巨赤芽球性貧血、骨髄異形成症候群、赤白血病、congenital dyserythropoietic anemia、肝胆道疾患、体質性黄疸など）を除外する。4）1)、2)によって溶血性貧血を疑い、3)によって他疾患を除外し、診断の確実性を増す。しかし、溶血性貧血の診断だけでは不十分であり、特異性の高い検査によって病型を確定する。表2　自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）溶血性貧血の診断基準を満たす。2）広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性である。3）同種免疫性溶血性貧血（不適合輸血、新生児溶血性疾患）および薬剤起因性免疫性溶血性貧血を除外する。4）1)～3)によって診断するが、さらに抗赤血球自己抗体の反応至適温度によって、温式（37℃）の（1）と、冷式（4℃）の（2）および（3）に区分する。（1）温式自己免疫性溶血性貧血臨床像は症例差が大きい。特異抗血清による直接クームス試験でIgGのみ、またはIgGと補体成分が検出されるのが原則であるが、抗補体または広スペクトル抗血清でのみ陽性のこともある。診断は（2）、（3）の除外によってもよい。（2）寒冷凝集素症（CAD）血清中に寒冷凝集素価の上昇があり、寒冷曝露による溶血の悪化や慢性溶血がみられる。直接クームス試験では補体成分が検出される。（3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）ヘモグロビン尿を特徴とし、血清中に二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が検出される。5）以下によって経過分類と病因分類を行う。急性推定発病または診断から6ヵ月までに治癒する。慢性推定発病または診断から6ヵ月以上遷延する。特発性基礎疾患を認めない。続発性先行または随伴する基礎疾患を認める。6）参考（1）診断には赤血球の形態所見（球状赤血球、赤血球凝集など）も参考になる。（2）温式AIHAでは、常用法による直接クームス試験が陰性のことがある（クームス陰性AIHA）。この場合、患者赤血球結合IgGの定量が有用である。（3）特発性温式AIHAに特発性血小板減少性紫斑病（ITP）が合併することがある（エヴァンス症候群）。また、寒冷凝集素価の上昇を伴う混合型もみられる。（4）寒冷凝集素症での溶血は寒冷凝集素価と平行するとは限らず、低力価でも溶血症状を示すことがある（低力価寒冷凝集素症）。（5）自己抗体の性状の判定には抗体遊出法などを行う。（6）基礎疾患には自己免疫疾患、リウマチ性疾患、リンパ増殖性疾患、免疫不全症、腫瘍、感染症（マイコプラズマ、ウイルス）などが含まれる。特発性で経過中にこれらの疾患が顕性化することがある。（7）薬剤起因性免疫性溶血性貧血でも広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性となるので留意する。診断には臨床経過、薬剤中止の影響、薬剤特異性抗体の検出などが参考になる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 温式AIHAの治療（図2　特発性温式AIHAの治療フローチャート）画像を拡大する特発性の温式AIHAの治療では、副腎皮質ステロイド薬、摘脾術、免疫抑制薬が三本柱であり、そのうち副腎皮質ステロイド薬が第1選択である。特発性の80～90％はステロイド薬単独で管理が可能と考えられる。1）急性期：初期治療（寛解導入療法）ステロイド薬使用に対する重大な禁忌条件がなければ、プレドニゾロン換算で1.0mg/kgの大量（標準量）を連日経口投与する。高齢者や随伴疾患があるときは、減量投与が勧められる。約40％は4週までに血液学的寛解状態に達する。AIHAでは輸血はけっして安易に行わず、できる限り避けるべきとするのが一般的であるが、薬物治療が効果を発揮するまでの救命的な輸血は、機を失することなく行う必要がある。その場合、生命維持に必要なヘモグロビン濃度の維持を目標に行う。安全な輸血のため、輸血用血液の選択についてあらかじめ輸血部門と緊密な連携を取ることが勧められる。2）慢性期：ステロイド減量期ステロイド薬の減量は、状況が許すならば急がず、慎重なほうがよく、はじめの1ヵ月で初期量の約半量（中等量0.5mg/kg/日）とし、その後は溶血の安定度を確認しながら2週に5mgくらいのペースで減量し、10～15mg/日の初期維持量に入る。減量期に約5％で悪化をみるが、その際はいったん中等量（0.5mg/kg/日）まで増量する。3）寛解期：維持療法・治療中止時期ステロイド薬を初期維持量まで減量したら、網赤血球とクームス試験の推移をみて、ゆっくりとさらに減量を試み、平均5mg/日など最少維持量とする。直接クームス試験が陰性化し、数ヵ月以上経過しても再陽性化や溶血の再燃がみられず安定しているなら、維持療法をいったん中止して追跡することも可能となる。4）増悪期：再燃時、ステロイド不応例維持療法中に増悪傾向が明らかならば、早めに中等量まで増量し、寛解を得た後、再度減量する。ステロイド薬の維持量が15mg/日以上の場合、また副作用・合併症の出現があったり、悪化を繰り返すときは、2次・3次選択である摘脾や免疫抑制薬、抗体製剤の採用を積極的に考える。ステロイドによる初期治療に不応な場合は、まず悪性腫瘍などからの続発性AIHAの可能性を検索する。基礎疾患が認められない場合は、特発性温式AIHAとして複数の治療法が考慮されるが、優先順位や適応条件についての明確な基準はなく、患者の個別の状況により選択され、いずれの治療法もAIHAへの保険適用はない。唯一、摘脾とリツキシマブについては短期の有効性が実証されており、摘脾が標準的な2次治療として推奨されている。（1）摘脾脾臓は感作赤血球を処理する主要な臓器であり、自己抗体産生臓器でもある。わが国では特発性AIHAの約15％（欧米では25～57％）で摘脾が行われており、短期の有効性は約60％と高い。ステロイド投与が不要となる症例や20％程度に治癒症例もみられることから、ステロイド不応性AIHAの2次治療として推奨されている。（2）リツキシマブステロイド不応性温式AIHAに対する新たな治療法として注目されている。短期の有効性について多くの報告はあるが、まだ保険適用ではない。標準的治療としては375mg/m2を1週間おきに4回投与する。80％の有効率が報告されている。安全性に関しても大きな問題はない。短期間のステロイド投与を併用した低用量のリツキシマブ（100mg、4週ごと投与）も試みられている。（3）免疫抑制薬ステロイドに次ぐ薬物療法の2次選択として、シクロホスファミドやアザチオプリンなどが用いられる。主な作用は抗体産生抑制で、有効率は35～40％で、ステロイド薬の減量効果が主である。免疫抑制、催奇形性、発がん性、不妊症など副作用に注意が必要であり、有効であったとしても数ヵ月以上の長期投与は避ける。■ 冷式AIHAの治療保温が最も基本的である。室温、着衣、寝具などに十分な注意を払い、身体部分の露出や冷却を避ける。輸血や輸液の際の温度管理も問題となる。CADに対する副腎皮質ステロイド薬の有効性は温式AIHAに比しはるかに劣るが、激しい溶血の時期には短期間用いて有効とされることが多い。貧血が高度であれば、赤血球輸血も止むを得ないが、補体（C3d）を結合した患者赤血球が溶血に抵抗性となっているのに対し、輸注する赤血球はむしろ溶血しやすい点に留意する。摘脾は通常適応とはならない。リンパ腫に伴うときは、原疾患の化学療法が有効である。マイコプラズマ肺炎に伴うCADでは適切な抗菌薬を投与するが、溶血そのものに対する効果とは別であり、経過が自己限定的なので、保存療法によって自然経過を待つのが原則である。特発性慢性CADの治療として、リツキシマブ単独療法やリツキシマブ＋フルダラビン併用療法が報告されている。■ PCHの治療小児で急性発症するPCHは、寒冷曝露との関連が明らかではないが、保温の必要性は同様である。急性溶血期を十分な支持療法で切り抜ける。溶血の抑制に副腎皮質ステロイド薬が用いられ、有効性は高い。小児PCHでは、摘脾を積極的に考慮する状況は少ない。貧血の進行が急速なら赤血球輸血も必要となるが、DL抗体はP特異性を示すことが多く、供血者赤血球は大多数がP陽性なので、溶血の悪化を招く恐れもある。急性腎不全では血液透析も必要となる。4 今後の展望AIHAの治療では、リツキシマブが登場したことで、ステロイド不応例などでの治療選択の幅が広がった。今後、自己抗原反応性T細胞などを対象にした疾患特異的な治療法の開発が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　自己免疫性溶血性貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成26年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班.(参照2015.4.17)2）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成28年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班. (参照2017)公開履歴初回2015年05月26日更新2017年04月04日

　米国では、ネズミのまん延が、都市近郊の低所得層居住区に特有の問題となっており、ネズミに感作した喘息児がネズミ由来アレルゲンに曝露すると、感作あるいは曝露がない患児に比べ喘息症状の発現頻度が高いとの報告がある。また、専門家が行う総合的有害生物管理（integrated pest management：IPM）による介入は、ネズミ由来アレルゲン濃度を低下させることが知られている。そこで、米国・ジョンズ・ホプキンス大学のElizabeth C Matsui氏ら研究グループは、有害生物管理教育へのIPMの併用による喘息症状の抑制効果を検証する無作為化臨床試験（MAAIT試験）を行った。研究の成果は、JAMA誌2017年3月6日号に掲載された。361例で喘息症状の発現日数を評価　MAAIT試験の対象は、ボストン市およびボルチモア市の都市部に居住する年齢5～17歳のネズミ感作およびネズミ由来アレルゲン曝露がみられる持続型喘息の青少年で、前年に増悪がみられた患者であった。　被験者は、専門家によるIPMと有害生物管理教育を受ける群または有害生物管理教育のみを受ける群にランダムに割り付けられ、1年間の治療が行われた。IPMには、殺鼠剤の使用、侵入口となり得る穴の封鎖、捕獲罠の設置、アレルゲン曝露源の除去を目的とする清掃、アレルゲンが確認されたマットレスと枕への防御カバーの装着、移動式空気清浄機が含まれた。　3ヵ月ごとにネズミの発生状況を評価し、まん延が持続または再発生した場合は治療を追加した。すべての被験者が、捕獲罠や穴の封鎖、清掃法に関する資料や実際のやり方の説明書などを用いた有害生物管理教育を受けた。　主要評価項目は、6、9、12ヵ月時の直近2週間における3つの症状（喘息による活動性の減弱、就寝中の喘息症状による覚醒、咳嗽・喘鳴・胸部圧迫感の発現）のうち、最も多い症状の発現日数とした。　2010年5月～2014年8月に、361例（平均年齢：9.8[SD 3.2]歳、女児：38％）が登録された。IPM追加群に181例、有害生物管理教育単独群には180例が割り付けられ、それぞれ166例、168例が主要評価項目の解析に含まれた。最大症状発現日数に差はない　全体として、低所得層とマイノリティが多くを占め、直近2週間の3症状の最大発症日数中央値は3.0日、前年の喘息による緊急受診中央値は2回であった。　有害事象は、IPM追加群が4件、有害生物管理教育単独群は2件認められたが、いずれもデータ収集作業に関連するものであった。　6、9、12ヵ月時の最大症状発現日数中央値は、IPM追加群が2.0日（IQR：0.7～4.7）、有害生物管理教育単独群は2.7日（同：1.3～5.0）であり、両群間に統計学的に有意な差は認めなかった（p＝0.16）。また、追加群の単独群に対する症状発現率比は0.86（95％信頼区間[CI]：0.69～1.06）だった。　副次評価項目（3つの個々の症状、運動時の症状、短時間作用型β受容体刺激薬の使用、緊急受診、入院、救急診療部受診、肺機能、経口ステロイド薬の短期投与など）は、いずれも両群間に有意な差はなかった。　また、寝室のある階のネズミ由来アレルゲンが75％以上減少した患者の割合（IPM追加群：63％ vs.有害生物管理教育単独群：58％、p＝0.45）および90％以上減少した患者の割合（46％ vs.41％、p＝0.44）に、有意差はみられなかった。空中および寝台塵中のネズミ由来アレルゲンの減少についても、同様の結果であった。　著者は、「有害生物管理教育にIPMを併用しても、有害生物管理教育単独に比べ6～12ヵ月時の最大症状発現日数は改善しなかった」とまとめ、「IPMによる喘息症状の抑制には、住居内のネズミ由来アレルゲンの実質的な減少は関連しない可能性が示唆される」と指摘している。

　水疱性類天疱瘡へのドキシサイクリン投与は、標準治療のプレドニゾロン投与と比べ、短期間での水疱コントロール効果について非劣性であることが示された。さらに安全性については、プレドニゾロン投与に比べ重篤な有害事象リスクが有意に低かった。英国・ノッティンガム大学のHywel C Williams氏らが、253例を対象に行った非劣性無作為化比較試験の結果、明らかにし、Lancet誌オンライン版2017年3月6日号で発表した。6週間後の水疱3つ以下の患者の割合を比較　研究グループは2009～13年にかけて、英国54ヵ所とドイツ7ヵ所の医療機関を通じて、水疱性類天疱瘡で2ヵ所以上の部位に水疱が3～4個あり、線状IgG基底膜腎炎、または線状C3基底膜腎炎を有する患者を無作為に2群に分け、一方にはドキシサイクリンを（200mg/日、132例）、もう一方にはプレドニゾロン（0.5mg/kg/日、121例）をそれぞれ投与し、ドキシサイクリンのプレドニゾロンに対する非劣性を検証した。無作為化では、ベースラインの症状の程度に応じて階層化を行った。治療開始1～3週間は局所補助療法として、局所ステロイド30g/週未満の使用を可能とした。　有効性の主要評価項目は、6週間後に水疱が3つ以下になった患者の割合とした。非劣性の評価は、ドキシサイクリンの効果がプレドニゾロンに対して25％低いと仮定し許容マージンを37％とした。　安全性の主要評価項目は、52週までの重篤な生命の危険を伴うまたは致死的な有害事象（Grade 3～5）の発生だった。重篤有害事象発生率、ドキシサイクリン群で有意に低率　被験者の平均年齢は77.7歳で、68％が水疱性類天疱瘡中等症～重症の患者だった。　試験の結果、治療6週間後に水疱が3つ以下になった患者の割合は、ドキシサイクリン群が74％（112例中83例）に対し、プレドニゾロン群は91％（101例中92例）だった。両群の補正後差は18.6％、90％上側信頼限界値は26.1％で、事前に規定した許容マージンを下回り、ドキシサイクリンのプレドニゾロンに対する非劣性が示された。　さらに安全性については、52週における評価項目の発生率は、プレドニゾロン群で36％（113例中41例）に対し、ドキシサイクリン群では18％（121例中22例）で、補正後差19.0％と有意に低かった（p＝0.001）。

　2017年2月27日、ノバルティス ファーマ株式会社は、都内にて「世界希少・難治性疾患の日」に合わせ「発熱・炎症発作を繰り返す難病『周期性発熱症候群』を知る」をテーマにメディアセミナーを開催した。セミナーでは、「周期性発熱症候群」の最新知見とともに、2016年12月に国内で3つの疾患に追加承認となった同社のカナキヌマブ（商品名：イラリス）についての説明が行われた。周期性発熱症候群治療への新たな選択肢　最初に同社の藤田 浩之氏（移植・皮膚・免疫メディカルフランチャイズ部 部長）が、イラリスの製品概要について説明した。　イラリスは、2009年に米国と欧州で、2011年にわが国で承認されたヒト型抗ヒトIL-1βモノクローナル抗体で、皮下注射の形で使用される。当初は、クリオピリン関連周期性症候群（CAPS）への適用だったものが、2016年12月にコルヒチン抵抗性の家族性地中海熱（crFMF）、メバロン酸キナーゼ欠損症（MKD/保険適用名は高IgD症候群[HIDS]）、TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）にも追加承認された。　本剤の有効性として、寛解率をみた場合、crFMFでは約60％、HIDS（MKD）では約35％、TRAPSでは約45％と、プラセボ群（10％未満）と比較して高く、安全面では、169例中47例（27.8％）で副作用が認められ、主な副作用として注射部位反応13例（7.7％）、頭痛5例（3.0％）が報告された（いずれも国際共同試験結果）。　現在、イラリスの使用に際しては、医師要件（小児科専門医、リウマチ専門医など）と施設要件を満たすことが必要とされている。自己炎症性疾患は超希少疾患　続いて「自己炎症性疾患」をテーマに、平家 俊男氏（京都大学大学院医学研究科 発生発達医学講座 発達小児科学 教授）が、疾患の概要とイラリス追加承認の意義を解説した。　はじめに家族性地中海熱（FMF）、HIDS（MKD）、TRAPS、CAPSなどの自己炎症性疾患の特徴として、狭義には自然免疫系の遺伝子変異を原因とする疾患であること、周期熱で発症することが多く、皮疹、関節痛、消化器症状を伴い、患者さんのQOLを著しく低下させること、高度炎症が持続すると成長障害や臓器障害を来すこと、とくにAAアミロイドーシスによる臓器障害では生命予後に影響することが説明された。また、わが国全体の患者数をみても500例以上のFMFを除いて、いずれも100例以下の超希少疾患であることが述べられた。早期発見のため疾患の特徴を理解する　次に、今回追加承認された3つの疾患の特徴を説明した。実臨床では、皮膚科や耳鼻咽喉科を最初に受診する患者さんも多く、FMFでは一般内科の受診もあることから、広く知見の理解を期待しているという。　FMFは、周期性発熱と胸膜炎・腹膜炎などを主徴とする疾患で責任遺伝子は特定されている。とくに腹膜炎は重く、虫垂炎と誤診されることもある。重症例では、AAアミロイドーシスによる臓器障害を発症しやすい。治療では、コルヒチンを使用するが、約5％程度で無効であるという。　HIDS（MKD）は、乳幼児から周期性・遷延性の発熱を認め、多くで消化器症状を伴う疾患で責任遺伝子は特定されている。最重症をメバロン酸尿症、それ以外をHIDSと呼んでいる。慢性全身炎症により成長発達障害を伴い、肝・腎障害を合併する。治療では、副腎皮質ステロイドを使用する。　TRAPSは、5日以上続く周期性発熱に、筋肉痛、眼痛、関節痛などを伴う疾患で責任遺伝子は特定されている。AAアミロイドーシスによる臓器障害が問題となる。治療では、副腎皮質ステロイドを使用するが、効果減弱がみられ依存状態になり得る。　リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患と異なり、これら自己炎症性疾患では長期間の治療が必要とされ、コルヒチン、ステロイドの他に有効な治療薬が少なく、副腎皮質ステロイドなどへの依存度が高かった。コルヒチン無効やステロイドによる副作用が問題となり、長く疾患特異的治療薬が望まれていたという。抗IL-1β薬への期待　最近の研究では、いずれの疾患でもIL-1βが炎症に関与していることが推定され、抗IL-1β薬への期待が高まっていた。そうした中で今回の3つの疾患への追加承認は、根治治療とまでならないが、患者さんのQOLの改善には有益だと思われている。　実際、追加承認にあたり患者さんからの感想も「入院が減り、日常生活が送れている」、「不安な毎日が解消された」、「保険適用で経済的に負担が減った」など好評であるという。　最後に平家氏は「IL-1βが病態と推定される、他の自己炎症性疾患やリウマチ疾患に対しても臨床応用されることが期待される」と今後の展望を述べ、レクチャーを終了した。

　少関節型若年性特発性関節炎の治療において、副腎皮質ステロイド関節内注射に経口メトトレキサート（MTX）を追加すると、寛解率はほとんど変わらないものの、再燃までの期間が延長し、毒性はさほど増加しないことが、イタリア・Istituto Giannina GasliniのAngelo Ravelli氏らイタリア小児リウマチ性疾患研究グループの検討で示された。研究の成果は、Lancetオンライン版2017年2月2日号に掲載された。若年性特発性関節炎は、国際リウマチ連盟（ILAR）によって、「16歳未満で発症し、6週間以上持続する原因不明の関節炎」と定義され、このうち少関節型は「6ヵ月間の罹患関節が1～4ヵ所の場合」とされる。本症の治療指針となるエビデンスに基づく情報はほとんどないという。MTX追加の効果を無作為化試験で評価　研究グループは、少関節型若年性特発性関節炎患者への経口MTXの追加が、副腎皮質ステロイド関節内注射の効果を増強するかを検討する非盲検無作為化試験を実施した（Italian Agency of Drug Evaluationの助成による）。　年齢18歳未満の患者が、副腎皮質ステロイド関節内注射単独または経口MTX（15mg/m2、最大20mg、週1回）＋副腎皮質ステロイド関節内注射を施行する群に無作為に割り付けられた。副腎皮質ステロイドは、トリアムシノロンヘキサセトニド（肩・肘・手首・膝関節、脛距関節）またはメチルプレドニゾロン酢酸エステル（距骨下関節、足根関節）を用いた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における治療開始から12ヵ月後の、治療対象となった全関節の寛解率とした。　2009年7月7日～2013年3月31日に、イタリアの10施設に207例が登録され、関節内注射単独群に102例、MTX併用群には105例が割り付けられた。再燃までの期間が約4ヵ月延長　ベースラインの年齢中央値は、関節内注射単独群が4.5（IQR：2.2～10.4）歳、MTX併用群は4.1（2.4～8.9）歳、女児がそれぞれ72％、80％を占めた。発症時年齢中央値はそれぞれ2.8（1.6～6.0）歳、2.5（1.7～4.7）歳、罹患期間中央値は6.7（2.8～19.5）ヵ月、6.9（3～22.0）ヵ月だった。　注射が行われた関節が1ヵ所のみの患者は23％（48例）、2ヵ所以上の患者は77％（159例）であった。全部で490の関節に注射が行われ、膝関節と足関節が多くを占めた。　12ヵ月時の全関節寛解率は、関節内注射単独群が34％（35例）、MTX併用群は39％（41例）であり、両群間に有意な差を認めなかった（p＝0.48）。　再燃の頻度が最も高かった関節は、関節内注射単独群が中手指節関節（60％）、肘関節（50％）、距骨下関節（48％）、足関節（41％）であり、MTX併用群は距骨下関節（41％）、足関節（26％）、肘関節（25％）、中手指節関節（10％）であった。膝関節の非寛解率は、それぞれ20％（23/113）、12％（13/106）だった。　再燃までの期間中央値は、関節内注射単独群の6.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.6～8.2）に比べ、MTX併用群は10.1ヵ月（7.6～＞16）と有意に延長した（ハザード比[HR]：0.67、95％CI：0.46～0.97、log-rank検定のp＝0.0321）。　MTX併用群の17％（20例）に有害事象が発現し、消化管不快感（悪心、嘔吐、便秘：14例）、肝トランスアミナーゼ上昇（8例）、疲労（2例）、易刺激性（2例）、脱毛（1例）、白血球減少（1例）が含まれた。恒久的な治療中止が2例（消化管不快感、肝トランスアミナーゼ上昇が1例ずつ）に認められた。重篤な有害事象はみられなかった。　著者は、「今後、関節炎の拡大を予防する治療介入の可能性の評価を目的とする臨床試験を行う必要がある」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　過去のガイドラインにおいて、吸入ステロイド薬（ICS）治療は1週間に2日を超えて症状がある喘息患者、すなわちpersistent asthmaに推奨されてきた歴史がある。それ以下の症状の喘息をintermittent asthmaと呼び、吸入短時間型β2刺激薬などでその都度発作を解除してきた。　この2日というカットオフ値がエビデンス不足のまま現行GINAガイドライン1）へ至ることとなったため、軽症の喘息患者に対するICSの適否をはっきりさせるべきだという意見が多かった。そのため、START研究の事後解析が行われた。なお、現在のGINAガイドライン1）では、頻繁ではないが喘息症状を有し発作のリスクが高い患者に対しては低用量ICSでの治療開始（step 2）を推奨している1）。日本のガイドライン2）では治療ステップ1および2のカットオフ値は、週1回と月1～2回という問診が用いられている。　START研究について解説しておくが、これは今から13年前、発症2年以内の軽症持続型喘息患者を対象に長期追跡した有名な大規模試験である。この研究は、軽症持続型喘息患者においては発症早期から低用量ICSを使うべしという道筋を立てた、喘息診療のマイルストーンともいうべき存在である。　事後解析では、喘息症状の頻度を0～1日/週（0～1日群）、1～2日/週（1～2日群）、2日超/週（2日超群）で層別化し、複合プライマリアウトカムに初回の喘息関連イベント（SARE：入院、救急受診治療、死亡）およびベースラインからの肺機能の変化（気管支拡張後）が設定された。ICSは低用量ブデソニドが用いられ、これがプラセボと比較されている。　層別化はおおむねバランスのとれた頻度で、0～1日群が31％、1～2日群が27％、2日超群が43％だった。解析の結果、どの症状頻度サブグループにおいても初回のSAREまでの期間を有意に延長させることがわかった（0～1日群：ハザード比0.54 [95％信頼区間0.34～0.86]、1～2日群：ハザード比0.60 [95％信頼区間0.39～0.93] 、2日超群：ハザード比：0.57 [95％信頼区間0.41～0.79], p＝0.94）。さらに、プラセボ群と比較すると、ブデソニド群は経口あるいは全身性ステロイドを要する重症発作のリスクを減らした（0～1日群：率比0.48 [95％信頼区間0.38～0.61]、1～2日群：率比0.56 [95％信頼区間0.44～0.71]、2日超群：率比0.66 [95％信頼区間0.55～0.80]、p＝0.11）。　つまり、1週間あたりの症状が少なかろうと多かろうと、この軽症喘息というくくりでみた患者のすべてが低用量ICSの恩恵を受けることは間違いないということである。「1週間に2日」という幻想に縛られていた過去を、見事に拭い去る結果となった。　喘息であれば早期からICSを導入する、という考え方は正しい。しかし、咳喘息やアトピー咳嗽などの喘息以外の好酸球性気道疾患が増えてきたうえ、喘息とCOPDがオーバーラップしているという疾患概念まで登場している。疾患診断が昔より複雑になったことは否めない。その中で、経験的にICSをホイホイと処方するようになってしまうと、医学的効果がほとんど得られないにもかかわらず、将来の肺炎リスクのみを上昇させてしまうような事態にもなりかねない。　何よりも、喘息という疾患を正しく診断することが重要なのはいうまでもない。参考1）Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 20162）喘息予防・管理ガイドライン2015. 日本アレルギー学会喘息ガイドライン専門部会編. 協和企画.

　気管支喘息の有病率は減少していないが、本邦での年間死亡数は20年前に7千人を超えていたものが近年は2千人以下と減じた。その最大の理由として、吸入ステロイド薬の普及が挙げられる。しかし、高用量の吸入ステロイド薬ないし吸入ステロイド＋長時間作用型β2刺激薬でもコントロールに難渋する重症・難治性気管支喘息が約１割でみられる。そこで、さらなる治療効果を求め、抗IgE抗体や抗interleukin-5（IL-5）抗体が臨床に登場した。新規抗IL-5抗体benralizumabは、Il-5のアルファサブユニット（IL-5Rα）を標的とするヒト化モノクローナル抗体で、受容体結合により抗体依存性細胞障害作用を発揮し、ナチュラル・キラー細胞を介し好酸球のアポトーシスを誘導する。すでに、第II相試験で好酸球性喘息の増悪を改善する効果が得られている。本論文では、benralizumabがプラセボ群に比して年間喘息増悪を有意に抑制すると報告している。　本第III相試験（CALIMA試験）の対象は、年齢が12～75歳、中から高用量の吸入ステロイド＋長時間作用性β2刺激薬治療が必要、12ヵ月以上継続、試験前12ヵ月間に2回以上の増悪、などを条件とした。Benralizumab 30mgを4週間に1回投与（Q4W群）、または8週間に1回投与（Q8W群）、プラセボ群に1対1対1の割合でランダムに割り付け、治療は56週間継続し、吸入薬はそれまで通り併用した。エントリー症例は、Q4W群425例、Q8W群441例、プラセボ群440例、脱落症例は149例（11％）であった。主要評価項目はベースライン血中好酸球数300/μL以上での、プラセボ群と比較したbenralizumab群の年間増悪率比とし、2次評価項目は気管支拡張薬投与前FEV1とtotal asthma symptom scoreとした。　結果は、プラセボ群年間増悪は0.93回（95％信頼区間0.77～1.12回）に対し、Q4W群年間増悪0.60回（0.48～0.74回）で、プラセボと比較した率比は0.64（0.49～0.85）、Q8W群年間増悪0.66回（0.54～0.82回）で率比は0.72（0.54～0.95）、といずれも有意だった。気管支拡張薬投与前FEV1のベースラインから56週までの変化量は、benralizumab群で有意に大きかった。56週時点のtotal asthma symptom scoreは、プラセボ群ではベースラインから1.16ポイント低下、Q4W群で1.28ポイント、Q8W群は1.40ポイント低下し、Q8W群で改善が有意だった。ベースラインの好酸球数はQ4W群が中央値470/μL、Q8W群は480/μLだったが、4週時にはいずれも中央値0個/μLに、56週時も0個/μLだった。著者らは、benralizumabはコントロール困難な好酸球性喘息の年間増悪率を有意に減少させたので、この治療が最も効果的な患者群を特定していきたいと結論している。　筆者の読後感として、本薬剤が8週間ごとの投与でも有効性を発揮していた点を評価したい。しかし本論文だけでは、すでに導入されている抗IL-5抗体との優劣が不明、治療レスポンダーの抽出項目が不明、薬価はどうなるのかなど、今後解明すべき問題は残されている。また、ほぼ同時かつ同一条件でbenralizumabを評価するSIROCCO試験がLancet上に掲載されているが、両試験を一括報告できていれば、より説得力のある論文になったであろうことが惜しまれる。