2018年5月11日、日本老年医学会は、「高齢者とポリファーマシー」に関するメディアセミナーを都内で開催した。本学会が策定した「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」を踏まえ、医療現場でポリファーマシー対策に取り組む3人の演者が講演を行った。ポリファーマシーが老年症候群に拍車をかける？　はじめに、秋下 雅弘氏（東京大学大学院医学系研究科 加齢医学 教授）が、ポリファーマシー対策の動向について語った。わが国では6剤以上がポリファーマシーと定義され、薬剤性老年症候群などの原因として懸念されている。老年症候群は、転倒、記憶障害、意欲低下や排泄機能障害など、加齢・疾患によるものも含まれるが、その症状がポリファーマシーにより助長されている可能性を秋下氏は指摘した。　同氏は、「ポリファーマシーは、例えればさまざまなお酒を一度に飲むと悪酔いするようなもので、多剤服用のみを指すのではない。薬を減らす際には生活習慣の是正など、非薬物療法がより重要になる。医師・薬剤師を中心に、医療スタッフが連携する必要がある」と語った。3剤以上の見直しでリスク低減の可能性　次に、溝神 文博氏（国立長寿医療研究センター 薬剤部）が、院内でポリファーマシーを提案する「高齢者薬物療法適正化チーム」の活動について紹介した。チームは、内科・循環器内科の医師、薬剤師を中心に構成され、週1回カンファレンスを実施している。　チーム介入症例の解析では、薬物有害事象などが疑われる58症例に対し、平均4剤の見直し提案を行った。対象薬は降圧薬が最も多く、次いで消化器薬、糖尿病薬、スタチン系が多かった。結果、3剤以上削減した群で薬物有害事象の発生頻度が53％から9％と7日間で有意に減少し、60日後まで維持されていた。一方で、3剤未満の削減だと有意差がなく、60日後には再燃する傾向がみられた。　溝神氏は、「チーム結成によって意識変化が起こり、慎重に処方を行う医師が増加した。しかし、服薬環境も適正化されないと十分ではない。患者・家族への説明でポリファーマシーへの正しい理解を促し、地域レベルで対策する必要がある」と語った。短時間の睡眠が不眠症とは限らない？　最後に、水上 勝義氏（筑波大学大学院 人間総合科学研究科 教授）が、向精神薬の適正使用について説明した。回復可能な認知症の原因として、1位がうつ病、2位が薬剤性という報告1）を挙げ、原則として非薬物療法を優先し、向精神薬は慎重に使用するよう呼びかけた。　高齢者が訴える不眠症に対し、水上氏は、「高齢になると深睡眠が減る傾向にある。しかし、日中の生活に支障がなければ、睡眠時間が短くても不眠症にならない」と指摘した。また、認知症に伴う行動・心理症状（BPSD）などに使用される抗精神病薬には、新規投与後6ヵ月まで死亡リスクが上昇するという報告2）があるという。同氏は、漢方薬の過剰投与にも言及し、「十分な治療効果が認められた患者では減量・中止を検討すべきだ」と語った。　さらに、スルピリドによる錐体外路症状、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）によるアパシーの発現などの副作用を例に挙げ、「頻用される薬でも、高齢者には注意が必要。薬剤によって諸症状が出ている可能性も考慮すべき」と締めた。　本学会は、エビデンスが少ない高齢者医療における課題などに対し、具体的にどのような対応をするのか明確にするため、「健康長寿達成を支える老年医学推進5か年計画」を策定した。2018年6月、学術集会で発表予定。■参考文献1）Weytingh MD, et al. J Neurol. 1995;242:466-471.2）Arai H, et al. Alzheimers Dement. 2016;12:823-830.■参考一般社団法人 日本老年医学会第60回日本老年医学会学術集会■関連記事身体能力低下の悪循環を断つ診療

　すべての認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症や軽度認知障害のリスクとスタチン使用との関連について、台湾・Kaohsiung Veterans General HospitalのChe-Sheng Chu氏らが、システマティックレビュー、メタ解析を実施した。Scientific reports誌2018年4月11日号の報告。　2017年12月27日までの、成人におけるスタチンの使用と認知機能低下に関する研究を、主要な電子データベースより検索を行った。各研究の効果量を統合するため、相対リスク（RR）を算出するランダム効果メタ解析を実施した。スタチン使用はすべての認知症リスクの有意な低下と関連　成人におけるスタチンの使用と認知機能低下に関する研究の主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たしていた研究は、25報であった。・スタチン使用と認知症リスクとの関連は以下のとおり。　●すべての認知症リスクの有意な低下と関連（16報、調整RR：0.849、95％CI：0.787～0.916、p＝0.000）　●アルツハイマー型認知症リスクの有意な低下と関連（14報、調整RR：0.719、95％CI：0.576～0.899、p＝0.004）　●軽度認知障害リスクの有意な低下と関連（6報、調整RR：0.737、95％CI：0.556～0.976、p＝0.033）　●血管性認知症と有意な関連は認められなかった（3報、調整RR：1.012、95％CI：0.620～1.652、p＝0.961）・サブグループ解析では、水溶性スタチンは、すべての認知症リスク低下と関連が認められ（調整RR：0.877、95％CI：0.818～0.940、p＝0.000）、アルツハイマー型認知症リスクが低くなる可能性が示唆された（調整RR：0.619、95％CI：0.383～1.000、p＝0.050）。・脂溶性スタチンは、アルツハイマー型認知症リスク低下と関連が認められたが（調整RR：0.639、95％CI：0.449～0.908、p＝0.013）、すべての認知症との関連は認められなかった（調整RR：0.738、95％CI：0.475～1.146、p＝0.176）。　著者らは「本メタ解析では、スタチンの使用は、すべての認知症、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害のリスク低下と関連が認められたが、血管性認知症リスク低下との関連は認められなかった」としている。

コレステロールの吸収と合成を阻害する初の配合錠「アトーゼット配合錠LD/HD」今回は、高コレステロール血症治療薬「エゼチミブ/アトルバスタチンカルシウム水和物配合錠LD/HD（商品名：アトーゼット）」を紹介します。コレステロールの吸収と合成をともに阻害するため、単独投与よりもLDLコレステロール値を低下させる可能性、また、1剤の服用で済むのでアドヒアランス向上や患者負担の軽減が期待できます。＜効能・効果＞高コレステロール血症、家族性コレステロール血症の適応で、2017年9月27日に承認され、2018年4月23日より販売されています。本剤は、小腸コレステロールトランスポーター阻害薬であるエゼチミブと、HMG-CoA還元酵素阻害薬であるアトルバスタチンの配合剤です。異なる作用機序の成分を配合することで、小腸でのコレステロールおよび植物ステロールの吸収阻害作用と、肝臓でのコレステロール合成阻害作用により、血液中のコレステロールを低下させることが期待されます。なお、本剤を高コレステロール血症、家族性コレステロール血症治療の第1選択薬として用いることはできません。＜用法・用量＞通常、成人には1日1回1錠を食後に経口投与します。エゼチミブ/アトルバスタチンの含量は、LD錠が10mg/10mg、HD錠が10mg/20mgとなっており、アトルバスタチンの用量は、年齢、症状により適宜増減可能です。高コレステロール血症の場合はアトルバスタチンとして最大20mg、家族性高コレステロール血症の場合は最大40mgまで増量できます。＜臨床効果＞日本人高コレステロール血症患者309例を対象とした国内第III相二重盲検比較試験において、ベースラインからのLDLコレステロール変化率は、エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン10mg併用群はエゼチミブ10mgおよびアトルバスタチン10mgの各単独群との間、エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン20mg併用群はエゼチミブ10mgおよびアトルバスタチン20mgの各単独群との間に有意差が認められました。＜副作用＞国内の臨床試験では、臨床検査値異常を含む副作用が272例中4例（1.5％）に認められています。主な副作用は、胃炎、腹部膨満感、便秘などの消化器症状と、ALT増加、AST増加、γ-GTP増加、Al-P増加などの臨床検査値異常でした。＜患者さんへの指導例＞1.コレステロール吸収を抑える成分と、コレステロール合成を抑える成分の2種類が配合され、心血管系疾患の危険性を少なくすることが期待できます。2.一緒に飲んではいけない薬や避けたほうがよい薬がありますので、ほかに服用している薬があれば、必ず医師・薬剤師に伝えてください。3.手足のしびれ、筋力低下、筋肉痛、赤褐色の尿など[横紋筋融解症の前駆症状]がみられた場合や、これまでと違うだるさ、食欲不振、吐き気、かゆみ、皮膚や白目が黄色くなる症状[肝機能低下]がみられた場合はすぐに連絡してください。＜Shimo's eyes＞本剤を高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の第1選択薬として使用すること、またはアトルバスタチン以外の同効薬の単独投与（ゼチーア錠も該当）からの切り替えは、原則として認められていないので注意が必要です。切り替えが下記に該当しない場合は疑義照会をする必要があります。【LD錠の適用】（1）エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン10mg併用、（2）アトルバスタチン10mgで効果不十分な場合【HD錠の適用】（1）エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン20mg併用、（2）アトルバスタチン20mg、（3）エゼチミブ10mg＋アトルバスタチン10mg併用またはエゼチミブ/アトルバスタチン配合錠LDで効果不十分な場合本剤の薬価はLD錠、HD錠ともにゼチーア錠と同額のため、ゼチーア錠とリピトール錠あるいは後発のアトルバスタチン錠をそれぞれ単剤で併用するよりも医療費が軽減されます。アドヒアランスの向上も期待できるので、両剤を必要とする患者さんにとってメリットを感じやすいでしょう。通常、新薬の発売から1年間は14日分しか投与できないという処方日数制限がありますが、本剤の場合、既存薬のゼチーア錠とリピトール錠の併用療法は実質的に1年以上の臨床使用経験があるため、処方日数制限の対象外となっています。

　2010年のCTTによるメタ解析（26試験、17万人）でMore intensiveな治療がLess intensiveな治療よりMACE（全死亡、心血管死、脳梗塞、心筋梗塞、不安定狭心症、および血行再建施行）を減少させたことが報告された。ただ、これらはすべてスタチンを用いた治療でLDL-コレステロール値をターゲットとしたものではないこと、MACEの減少も治療前のLDL-コレステロール値に依存しなかったことから、2013年のACC/AHAのガイドラインに“Fire and Forget”として動脈硬化性血管疾患（ASCVD）にはLDL-コレステロールの値にかかわらず、ストロングスタチン使用が勧められる結果になった。　しかし、CTT解析後にスタチン以外の薬剤、すなわちコレステロール吸収阻害薬であるエゼチミブを用いたIMPROVE-IT、さらにはPCSK9阻害薬を用いたFOURIER試験など、非スタチンによるLDL-コレステロール低下の結果が報告されるようになり、今回新たな34試験27万人の対象でメタ解析の結果が報告された（CTTの解析に用いられた試験がすべて採用されているわけではない）。　その結果、More intensiveな治療がLess intensiveな治療よりアウトカムを改善したことはこれまでの解析と同じであったが、全死亡、心血管死亡において治療前のLDL-コレステロール値が高いほど有意に死亡率低下効果が認められた。心筋梗塞の発症も同様の結果であったが、脳梗塞については治療前の値の差は認められなかった。治療前のLDL-コレステロール値について、CTTによれば値にかかわらず有効であるとされていたが、本メタ解析の結果はLDL-コレステロール値が100mg/dL以上であれば死亡率も低下するということを示している。　近年、IMPROVE-ITもFOURIER試験も心筋梗塞や脳梗塞の発症は有意に低下させるが、死亡率低下効果がないのは、治療前のLDL-コレステロール値が100mg/dLであることが要因であると推論している。　このメタ解析は、LDL-コレステロール値の心血管イベントへ関与を示唆するとともに、“Lower the Better”を示したものである点で納得のいくものである。しかし、4Sが発表された1994年とFOURIERが発表された2017年の20年以上の間に、急性心筋梗塞の死亡率が再灌流療法により減少したこと、心筋梗塞の定義がBiomarkerの導入で死亡には至らない小梗塞まで含まれるようになったことも、LDL-コレステロール減少効果で死亡率に差が出なくなった原因かもしれない。　今後のメタ解析は、アウトカムが同一であるというだけなく、時代による治療の変遷も考慮した解析が必要である。

　非ST上昇型急性冠症候群に対して、アトルバスタチン80mgを投与することにより心血管イベントを有意に低減するMIRACL試験の結果は、スタチンの有用性を示すものとして大きなインパクトを与えた。その後の急性冠症候群（ACS）を対象としたスタチンの効果においても、ACSのより早期に投与することの有用性を示したものであった。ただ、PCI前のスタチン投与の有用性を示したARMYDA-ACSも1群85例とごく少数例の検討であり、ACSの有用性を示しても、どの時期に投与を開始すべきかについては、明らかでなかった。　SECURE-PCIは、PCIを予定するACS患者に24時間前にアトルバスタチン80mgを投与することの有用性をプラセボ対象に検討した試験で、結果としては有用性が認められなかった。しかし、注目しなければならないのは、PCIを施行した症例が約65％で非施行群が27％であり、PCIを施行した群で有意に30日間のイベントの低減効果があったということである。この結果は、これまでの小規模ではあるがACSでPCIを施行した試験での結果と一致していた。おそらく、スタチンの投与が早期のプラークの安定をもたらし、PCIによる機械的障害に伴う合併症を減少させた可能性がある。　一方、PCI非施行群では30日間のイベント低減効果は認められなかった。ただ、プラセボ群でも、その後にはスタチンを投与されているので、PCIを施行しなくてよい症例ではスタチンを投与しなくてよいというのではなく、スタチンの早期投与の意義がなかったというだけである。いずれにしろ、ACSの早期にスタチンを投与することは、PCIを施行することの多いわが国では有用であろう。

　冠動脈疾患の既往歴のない、糖尿病網膜症合併高コレステロール血症患者に対するスタチン単独によるLDL-C低下療法は、通常治療と強化治療とで心血管イベントまたは心血管関連死に有意差は認められなかった。慶應義塾大学の伊藤 裕氏らが、EMPATHY試験の結果を報告した。著者は、「今回の結果は当初の予想より両群におけるLDL-Cの差が少なかった（36ヵ月時で27.7mg/dL）ため」との見解を示したうえで、「高リスク患者に対するtreat-to-target治療におけるLDL-C＜70mg/dL達成のベネフィットについては、さらなる研究が必要である」とまとめている。Diabetes Care誌オンライン版2018年4月6日号掲載の報告。　EMPATHY試験は多施設共同試験で、PROBE（Prospective Randomized Open Blinded-Endpoint）法が用いられた。糖尿病網膜症および高コレステロール血症を合併し、かつ冠動脈疾患の既往歴のない30歳以上の2型糖尿病患者を、強化脂質管理群（LDLコレステロール＜70mg/dLを目標、2,518例）と通常脂質管理群（LDL-C：100～120mg/dLを目標、2,524例）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、心血管疾患発症または心血管疾患死であった。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間は37±13ヵ月であった。・36ヵ月時のLDL-Cは、強化脂質管理群76.5±21.6 mg/dL、通常脂質管理群104.1±22.1mg/dLであった（p＜0.001）。・主要評価項目のイベントは、強化脂質管理群で129例、通常脂質管理群153例に発生した（ハザード比[HR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.67～1.07、p＝0.15）。・両群のLDL-Cの差とイベント減少率との関係は、糖尿病患者の一次予防研究と一致していた。・探索的解析の結果、強化脂質管理群で脳イベントが有意に少ないことが示された（HR：0.52、95％CI：0.31～0.88、p＝0.01）。・安全性は両群で差はなかった。

　米国・Inova Heart and Vascular InstituteのEliano P. Navarese氏らは、被験者約27万例を含む34件の無作為化試験のメタ解析において、LDLコレステロール（LDL-C）低下療法の強化は非強化と比べて、ベースラインのLDL-C値がより高い患者で、総死亡（total mortality）および心血管死のリスクを低下させることを明らかにした。また、ベースラインのLDL-C値が100mg/dL未満では、この関連性は確認されず、著者は「LDL-C低下療法で最も大きなベネフィットが得られるのは、ベースラインのLDL-C値が高い患者である可能性が示唆された」とまとめている。JAMA誌2018年4月17日号掲載の報告より。無作為化試験34件、約27万例のデータをメタ解析　研究グループは、電子データベース（Cochrane、MEDLINE、EMBASE、TCTMD、ClinicalTrials.gov、major congress proceedings）を用い、2018年2月2日までに発表された、スタチン、エゼチミブおよびPCSK9阻害薬の無作為化試験を検索し、研究者2人がデータを抽出するとともにバイアスリスクを評価した。試験介入群は、「強化療法」（強力な薬理学的介入）、または「非強化療法」（弱作用、プラセボまたは対照）に分類された。　主要評価項目は総死亡率および心血管死亡率とし、ランダム効果メタ回帰モデルおよびメタ解析を用い、ベースラインのLDL-C値と死亡、主要心血管イベント（MACE）などの低下との関連性を評価した。　検索により計34試験が特定され、強化療法13万6,299例、非強化療法13万3,989例、計27万288例がメタ解析に組み込まれた。関連が確認されたのは、ベースラインLDL-C値100mg/dL以上の場合のみ　全死因死亡率は、強化療法群が非強化療法群よりも低かったが（7.08％ vs.7.70％、率比[RR]：0.92、95％信頼区間[CI]：0.88～0.96）、ベースラインLDL-C値によってばらつきがみられた。　メタ回帰分析において、強化療法はベースラインLDL-C値が高いほど全死因死亡率もより低くなる関連が認められた（ベースラインLDL-C値の40mg/dL上昇当たりのRRの変化：0.91、95％CI：0.86～0.96、p＝0.001／絶対リスク差[ARD]：－1.05症例/1,000人年、95％CI：－1.59～－0.51）。同様の関連は、メタ解析では、ベースラインLDL-C値が100mg/dL以上の場合にのみ確認された（相互作用のp＜0.001）。　心血管死亡率も同様に、強化療法群が非強化療法群よりも低く（3.48％ vs.4.07％、RR：0.84、95％CI：0.79～0.89）、ベースラインLDL-C値によってばらつきがみられた。メタ回帰分析において、強化療法はベースラインLDL-C高値ほど心血管死亡率減少との関連が示され（ベースラインLDL-C値の40mg/dL上昇当たりのRRの変化：0.86、95％CI：0.80～0.94、p＜0.001／ARD：－1.0症例/1,000人年、95％CI：－1.51～－0.45）、同様の関連はメタ解析では、ベースラインLDL-C値100mg/dL以上の場合にのみ確認された（相互作用のp＜0.001）。　メタ解析において、全死因死亡率が最も減少したのは、ベースラインLDL-C値が160mg/dL以上の患者を対象とした試験であった（RR：0.72、95％CI：0.62～0.84、p＜0.001、1,000人年当たり死亡は4.3減少）。強化療法は、ベースラインLDL-C値が高いほど、心筋梗塞、血管再建術およびMACEのリスクもより減少する関連が認められた。

第44回：CKD（慢性腎臓病）の評価方法監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 2002 年に米国で提唱されたChronic Kidney Disease（慢性腎臓病：CKD）の概念は、現在、世界中に普及し、日常の外来でも多く遭遇します。厚生労働省「平成26年患者調査の概況」によると、国内のCKD総患者数は29万6,000人（男性18万5,000人、女性11万人）とされています。 今回は、CKDの検出や初期評価に関してまとめましたので、参考にしてみて下さい。なお、国内では「CKD診療ガイド」1)や「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン」2)が上梓されています。この機会にぜひ併せてご覧ください。 以下、American family physician 2017年12月15日号3)より【CKD定義・重症度分類】本邦指針では、下記の定義が定められている1)。（1）尿異常、画像診断、血液、病理で腎障害の存在が明らか。とくに、0.15 g/gCr 以上の蛋白尿（30 mg/gCr 以上のAlb尿）の存在が重要（2）GFR＜60 mL/分/1.73 m2（1）、（2）のいずれか、または両方が3 ヵ月以上持続する。CKDの重症度分類に関しては、2012年KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）において、従来の糸球体濾過量（GFR）のみによる病期分類がGFR と尿蛋白Alb尿を組合せた形式となり、著聞されている通りです。【CKD評価時のClinical recommendation】CKD評価時のClinical recommendationとしては、下記の項目が挙げられている。なお、Evidence RatingはいずれもC（＝consensus, disease oriented evidence, usual practice, expert opinion, or case series）である。GFRの初期評価には、血清Cre値と血清Cre値を用いたeGFRを用いるべきである。CKD患者の初期評価における早朝スポット尿のAlb/Cre比は、タンパク尿評価よりも好ましい。血中シスタチンCは、血清Cre値が上昇しているが、既知のCKD、危険因子、Alb尿症も有しない患者において、GFRの減少が偽陽性かどうかを決めるときに測定すべきである。CKDは、eGFRおよびAlb尿症の程度を用いて分類されるべきである。CKDを有する患者は、少なくとも年一回、血清Hb値を測定すべきであり、CKDの重症度でその頻度を増す。骨密度のルーチン評価は、結果が不正確である可能性があるため、eGFR＜45mL /分/1.73m2の患者では行わない。ステージ3a～5の CKD（eGFR＜45mL /分/1.73m2）の患者評価には、血清Ca、P、副甲状腺ホルモン、ALPおよび25‐ヒドロキシビタミンD値の測定が含まれるべきである。【CKDを疑う際の初期診断アプローチ】下記の表を参考に、CKDのリスクや病因を評価する。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 社団法人 日本腎臓学会編「CKD診療ガイド2012」 2） 社団法人 日本腎臓学会編「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013」 3） Gaitonde DY, et al. Am Fam Physician. 2017 Dec 15.

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）による侵襲的管理（確定診断や冠動脈再建術の系統的評価を目的とした冠動脈造影）が予定されている急性冠症候群（ACS）患者に、アトルバスタチンの周術期ローディング投与を行っても、30日主要心血管イベント（MACE）発生率は低下せず、こうした患者へのアトルバスタチンのローディング投与を日常的に使用することは支持されないことが明らかとなった。ブラジル・Research Institute-Heart HospitalのOtavio Berwanger氏らが、同国53施設で実施した多施設無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「SECURE-PCI試験」の結果を報告した。これまで、大規模無作為化臨床試験において、心血管疾患の1次および2次予防としてのスタチンの有効性および安全性は確立されていたが、ACSで侵襲的管理が予定されている患者において、スタチンのローディング投与の臨床転帰への影響は明らかになっていなかった。JAMA誌オンライン版2018年3月11日号掲載の報告。30日MACE発生率をアトルバスタチンとプラセボで比較　研究グループは、2012年4月18日～2017年10月6日に、冠動脈造影に引き続き解剖学的に可能な場合はPCIを施行する予定のACS患者4,191例を、アトルバスタチン群（2,087例）とプラセボ群（2,104例）に無作為に割り付けた。アトルバスタチン群では、PCI施行前と施行24時間後にアトルバスタチン80mgを、プラセボ群では同様にプラセボを投与し、両群ともその後はアトルバスタチン40mg/日を30日間投与した。　主要評価項目は、30日MACE（全死因死亡・急性心筋梗塞・脳卒中・予定外の緊急再血行再建術の複合）発生率。30日アウトカムの最終フォローアップは2017年11月6日であった。ローディング投与の有効性は、無作為化された全例（intention-to-treat集団）を対象に、Cox回帰分析を用いハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）で評価した。30日MACE発生率はローディング投与6.2％、プラセボ7.1％で有意差なし　無作為化を受けた4,191例（平均年齢61.8［SD 11.5］歳、女性1,085例［25.9％］）のうち、4,163例（99.3％）が30日間のフォローアップを完遂した。また、2,710例（64.7％）がPCI、333例（8％）が冠動脈バイパス術、1,144例（27.3％）が内科的管理のみを受けた。　30日MACE発生率は、アトルバスタチン群6.2％（130例）、プラセボ群7.1％（149例）で、絶対差0.85％（95％CI：－0.70～2.41％）、HRは0.88（95％CI：0.69～1.11、p＝0.27）であった。肝不全の症例は報告されなかったが、横紋筋融解症がプラセボ群でのみ3例（0.1％）報告された。　著者は研究の限界として、PCIが施行されなかったACS患者を組み込んでいること、最終的にACSの確定診断がつかなかった患者が約3％含まれていたことなどを挙げている。

　統合失調症の陰性症状に対するスタチン併用療法のベネフィットに関しては、相反する結果が報告されている。中国・南京医科大学のHong Shen氏らは、統合失調症の精神症状改善のために、スタチン併用療法が有用であるかについて検討を行った。Psychiatry research誌オンライン版2018年2月5日号の報告。　CENTRAL、PubMed、Embase、MEDLINEよりデータを検索した。検索に使用したキーワードは、スタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、lovastatin、mevastatin、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、cerivastatinおよび統合失調症、統合失調感情障害、精神病とした。包括基準は、統合失調症成人患者を対象とし、PANSSまたはSANSスコアにて評価を行った抗精神病薬とスタチンまたはプラセボのランダム化比較試験（RCT）とした。データの無い報告、同一研究による複数の報告は、除外対象とした。スタチン併用療法の有無にかかわらず、統合失調症患者の精神症状を比較するため、メタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・6件のRCTより、339例（治療群：169例、プラセボ群：170例）が抽出された。・全体的な効果については、スタチン併用療法を実施した患者において、PANSSの陽性および陰性症状スコアの有意な低下が認められた。　著者らは「本メタ解析により、スタチン併用療法は、精神症状（陰性症状または陽性症状）を改善可能であることが初めて明らかにされた」としている。■関連記事慢性期統合失調症、陰性症状に有効な補助療法統合失調症への補助療法、その影響は：昭和大認知症にスタチンは有用か

　脳卒中の再発を予防するために望ましいLDLコレステロール値を調べるために、J-STARS研究（Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke、脳血管疾患の再発に対するスタチンの予防効果に関する研究、多施設共同無作為化非盲検並行群間比較試験）の事後解析が実施された。その結果、スタチン使用について調整後、無作為化後のLDLコレステロールが80～100mg/dLの群で、脳卒中および一過性虚血発作の複合リスクが低いことが示された。Stroke誌オンライン版2018年3月6日号に掲載。　本解析では、被験者（n＝1,578）を無作為化後最終観察までのLDLコレステロールの平均値で20mg/dLごとにグループ分けした。ベースライン時LDLコレステロール、ベースライン時BMI、高血圧、糖尿病、スタチン使用について調整し、調整ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を各グループについて分析した。　主な結果は以下のとおり。・無作為化後最終観察までのLDLコレステロールは、プラバスタチン群で104.1±19.3 mg/dL、対照群で126.1±20.6mg/dLであった。・脳卒中および一過性脳虚血発作、全血管イベントの調整HRは、無作為化後LDLコレステロールが80～100mg/dLのグループで低かった（傾向のpはそれぞれ0.23、0.25）。・アテローム血栓性梗塞に対する調整HRは、ベースライン時LDLコレステロール値を調整後、スタチン使用により有意に減少した（HR：0.39、95％CI：0.19～0.83）。・アテローム血栓性梗塞、頭蓋内出血の調整HRは、無作為化後LDL-コレステロール値によるサブグループ間で類似していた（傾向のpはそれぞれ0.50、0.37）。・ラクナ梗塞の調整HRは、無作為化後LDLコレステロールが100～120mg/dLのグループで低かった（HR：0.45、95％CI：0.20～0.99、傾向のp＝0.41）。

　本論文は、遺伝子型1型および3型のHCVを有するC型慢性肝炎症例に対する、グレカプレビル・ピブレンタスビル併用療法の治療効果および安全性に関するランダム化・オープンラベル・多施設で行われた第III相試験の結果の報告である。合計1,208症例に対し、8週間および12週間投与が行われ、SVR12（治療終了後12週におけるHCV陰性化）の割合は、遺伝子型1型（ENDURANCE-1試験）：8週投与群99.1％、12週投与群99.7％。遺伝子型3型：8週投与群/12週投与群とも95％と高率であった。　本論文で検討されたグレカプレビル・ピブレンタスビルの合剤は、本邦初の「IFNフリー・リバビリンフリー・パンジェノタイプ」のDirect-acting Antivirals（DAA）製剤として、昨年の11月にマヴィレット（アッヴィ合同会社）として薬価収載された。従来のDAA併用療法は、1種類の遺伝子型のHCVに対するものであったが、本治療は、いわゆる「パンジェノタイプ」：複数の遺伝子型のHCVに効果のある治療法である。さらに、治療期間が、慢性肝炎症例は8週間、肝硬変症例は12週間と従来のDAA製剤と比べて短縮された。ただし、併用禁忌薬として、アトルバスタチンが含まれている点には注意が必要である。　本邦において、第III相試験まで進んだDAA療法は残り1剤であるという状況、また、遺伝子型3型の症例が欧米と比較してごく少数であるという背景を勘案すると、本邦におけるHCVに対するDAA治療の開発は、いよいよ最終段階を迎えたと考えられる。しかし、今後に残された課題として、DAA療法不成功例に生じた高度の耐性変異に対する治療、また、非代償性肝硬変症例に対する治療の検討が必要である。

　低用量スタチンを服用している日本人の糖尿病新規発症リスクはこれまで検討されていない。今回、秋田大学医学部附属病院薬剤部の加藤 正太郎氏らは、低用量スタチン服用患者を、高力価スタチン群と低力価スタチン群に分けて糖尿病新規発症リスクを評価した。その結果、高力価スタチン群では低力価スタチン群と比べ有意に発症リスクが高かった。さらに、ステロイドや免疫抑制薬との併用で発症リスクが上昇するため、注意が必要と指摘している。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics誌オンライン版2018年2月26日号に掲載。　本研究は、スタチン治療を開始した日本人患者2,554例の後ろ向きコホート研究である。同じスタチンの同じ用量を服用している患者のみ登録し、高力価スタチン群と低力価スタチン群に分けた。アウトカムはスタチン治療中の糖尿病新規発症率とした。　主な結果は以下のとおり。・本コホートにおける糖尿病新規発症率は7.4％（n＝190）であった。・カプランマイヤー生存曲線により、低力価スタチン服用患者に比べ高力価スタチン服用患者において糖尿病新規発症率が有意に高いことが示された（p＜0.001、log-rank検定）。・Cox比例ハザード回帰分析により、糖尿病新規発症リスクを有意に増加させる因子として、ベースライン時の空腹時血糖、高力価スタチン使用、男性、Ca拮抗薬・免疫抑制薬・ステロイドとの併用が特定された。

　スタチン使用と糖尿病や高血糖症リスクの増加との関連について、慶應義塾大学薬学部の橋口 正行氏らが、日本の市販後調査（PMS）データベースを使用したコホート内ケースコントロール研究で検討した。その結果、脂肪肝および高尿酸血症を併存している患者で、スタチン使用により糖尿病や高血糖症の発症が増加する可能性が示唆された。Clinical Pharmacology in Drug Development誌オンライン版2018年2月20日号に掲載。　データベースには、スタチンを使用している2万6,849例と他の脂質降下薬を使用している5,308例の高脂血症患者が含まれていた。本研究には、1種類以上のスタチンを使用し、スタチンの明確な投薬歴があり、糖尿病ではない患者が参加した。ケースは、スタチン使用中に糖尿病もしくは高血糖症が発症した患者で、各ケースに対して20例のコントロールを無作為に選択しマッチさせた。スタチン使用中の糖尿病および高血糖症のリスク上昇に関連する因子として、性別、年齢、BMI、スタチン使用期間、併存疾患、併用薬、臨床検査値などを検討した。スタチンに関連する糖尿病もしくは高血糖症は、基準範囲を超える異常な血糖値上昇により同定した。　主な結果は以下のとおり。・1万9,868例が試験対象基準を満たし、そのうち24例がケース（スタチン使用中に糖尿病もしくは高血糖症を発症）群の患者であった。・糖尿病もしくは高血糖症の発症について、脂肪肝（調整オッズ比：16.10）および高尿酸血症（調整オッズ比：28.96）の2つの併存疾患因子が抽出された。・非アルコール性脂肪肝は、糖尿病、肥満、インスリン抵抗性と関連し、高尿酸血症は生活習慣と関連していた。

　特異度の高い検査でインフルエンザ感染が正確に確認された1万9,729人をフォローしたところ、感染1週間以内の急性心筋梗塞により入院する数が、それ以降の1年間に比較して、約6倍に増えるというカナダからの観察研究である。　動脈硬化プラークの進展と破綻の病態に、炎症が中心的な役割を担っていることが明らかになっている。インフルエンザ感染による急性炎症が、プラーク破裂とその後の血栓性閉塞の誘因になったと思われる。その原因としてはインフルエンザ感染とその後の強い炎症反応が、交感神経を活性化させ、凝固能を亢進させたり、内皮機能を低下させたり、血小板の活性化につながったのかもしれない。また、全身状態の悪化、飲水困難により、低酸素、脱水、低血圧などが冠動脈閉塞につながったのかもしれない。また、体調不良のため、スタチンやアスピリンを休薬してしまったことが発症につながった可能性もある。　しかし、ウイルスのサブタイプ別にみると、インフルエンザA型で5.17倍、インフルエンザB型で10.11倍、RSウイルスで3.51倍のリスク増加と違いがあり、ウイルス感染がプラーク破綻と閉塞の病態に何らかの生物学的影響をもたらしたことが考えられる。このような臨床データの科学的な根拠を明らかにするために、モデル動物を用いた基礎研究が望まれる。　いずれにせよ、インフルエンザ感染で自宅待機している時は、急性心筋梗塞の発症リスクが高いので、胸部症状などあったら、我慢せずに、救急車ですぐに医療機関を受診することが重要と思われる。

　高齢者のスタチン服用における非順守や中断には、非白人、喫煙、低収入、高い患者負担金、1次予防などが関連することを、オーストラリア・Monash大学のRichard Ofori-Asensoらが報告した。著者らは「金銭的・社会的バリア、疾患リスクに関する患者の認識、ポリファーマシーなど、潜在的に修正可能な因子を対象とした介入によって、高齢者のスタチン服用を改善する可能性がある」としている。The Journals of Gerontology誌Series Aオンライン版2018年1月19日号に掲載。　本研究では、2016年12月12日までに公表された、高齢者（65歳以上）のスタチンの非順守や中断に関連する因子を報告した英語論文について系統的レビューを行った。データはランダム効果メタ分析を用いて統合した。　主な結果は以下のとおり。・45論文、13ヵ国180万人以上の高齢スタチン服用者のデータを分析した。・スタチン服用非順守の増加に関連する因子のオッズ比（95％信頼区間）　　黒人もしくは非白人：1.66（1.39～1.98）　　女性：1.08（1.03～1.13）　　現在喫煙：1.12（1.03～1.21）　　高い患者負担金：1.38（1.25～1.52）　　新規の服用者：1.58（1.21～2.07）　　併用する心血管用薬が少ない：1.08（1.06～1.09）　　1次予防：1.49（1.40～1.59）　　呼吸器疾患の存在：1.17（1.12～1.23）　　うつ病の存在：1.11（1.06～1.16）　　腎疾患なし：1.09（1.04～1.14）・スタチン服用中断の増加に関連する因子のオッズ比（95％信頼区間）　　低収入：1.20（1.06～1.36）　　現在喫煙：1.14（1.06～1.23）　　高い患者負担金：1.61（1.53～1.70）　　薬剤数が多い：1.04（1.01～1.06）　　認知症の存在：1.18（1.02～1.36)　　がんの存在：1.22（1.11～1.33）　　呼吸器疾患の存在：1.19（1.05～1.34）　　1次予防：1.66（1.24～2.22）　　高血圧なし：1.13（1.07～1.20）　　糖尿病なし：1.09（1.04～1.15）

　アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社（本社：東京、代表取締役社長：スティーブ・スギノ）とアステラス製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長 CEO：畑中好彦）は2018年1月12日、抗PCSK9モノクローナル抗体エボロクマブ（商品名：レパーサ皮下注40mgシリンジ、レパーサ皮下注140mgペン）への追加剤形として「レパーサ皮下注420mgオートミニドーザー（AMD）」の発売を開始した。レパーサは、心血管イベントの発現リスクが高く、スタチンで効果不十分な家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症の治療に適応される。　ニュースリリースによれば、レパーサ皮下注420 mg AMDは、手のひらに収まるコンパクトサイズで、薬剤が充填されたカートリッジと、専用の自動注入器から構成されている。従来のシリンジまたはペン製剤では420mgの投与に140 mg剤形を用いて3回の皮下注射の必要があったところ、AMD 製剤は、1回9分かつハンズフリーで投与でき、歩行、手を伸ばす、腰を曲げるといった日常の軽い動作の妨げにならない。また、投与の際に注射針が見えにくい製品設計になっている。

　高LDLコレステロール血症と同様に低コレステロール血症が冠動脈疾患のリスク因子であることは広く知られていた。LDLコレステロールを低下させることによって、冠動脈イベントが低下することは、スタチンの試験だけでなく、コレステロール吸収阻害薬やPCSK9阻害薬を用いた試験で示されている。では、HDLコレステロールを上昇させることによってイベントを低下させることが可能ではないか？　ターゲットとなったのは、コレステリルエステル転送蛋白（CETP）で、その働きは高比重リポ蛋白（HDL）中のコレステリルエステルを超低比重リポ蛋白（VLDL）や低比重リポ蛋白（LDL）に転送する働きを有している。このCETPを阻害することにより、HDLコレステロールの上昇が認められることから、CETP阻害薬が開発され、torcetrapibの臨床試験が行われたのである。すでに2007年に報告されたようにイベントは逆に増加した結果となった。血圧の上昇がイベントを増加させた可能性があるとして、さらにevacetrapib、dalcetrapibの臨床試験が行われたが、いずれも有効性を示すことができなかった。　CETP阻害薬の最後として期待された試験が今回発表されたanacetrapibを用いたREVEAL試験であった。本試験では、ASCVDの３万の患者を対象に冠動脈イベントの発症を一次エンドポイントとした試験で、初めてCETP阻害薬であるanacetrapibの有意なイベント低下効果を示したのであった（HR：0.91、95% confidence interval [CI]：0.85～0.97、P=0.004）。　しかし、CETP阻害薬によりLDLコレステロール低下効果を認めたことからHDLコレステロールを上昇させた効果であると結論できなかった。REVEAL試験は有効性を示したが、HDLコレステロールの意義を示した結果ではなかった。より強力なLDLコレステロール低下効果のある薬剤がある現状では、anacetrapibは薬剤として上市されることはないであろう。

　スタチンの頸動脈内中膜複合体厚（IMT）の進行抑制効果は、脳梗塞の既往がない欧米人でのみ確認されている。今回、心原性脳梗塞症以外の脳梗塞を発症した日本人において、プラバスタチン（10mg/日、日本における通常用量）の頸動脈IMTへの影響を検討した結果、5年間で頸動脈IMTの進行を有意に抑制したことを国立循環器病研究センターの古賀 政利氏らが報告した。本結果から、低用量（10mg/日）でも長期投与により頸動脈硬化進行を抑制し、アテローム血栓性脳梗塞の再発予防につながることが示唆された。Stroke誌オンライン版2017年11月30日号に掲載。　本研究は、プラバスタチンの脳卒中再発予防効果を検討する多施設共同無作為化非盲検並行群間比較試験であるJ-STARS（Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke、主任研究者：松本 昌泰氏）研究のサブスタディ（J-STARS Echo）である。登録された864例のうち、ベースライン時に超音波検査がなかった71例を除外し、プラバスタチン（10mg/日）を投与する群（プラバスタチン群）に388例、スタチンを投与しない群（コントロール群）に405例を無作為に割り付けた。主要アウトカムは5年間の観察期間における総頸動脈IMTの変化で、反復測定のための混合効果モデル（mixed-effects models for repeated measures）を用いて比較した。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインでの特性は、National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコア（中央値、0［四分位範囲：0～2］vs.1［同：0～2］、p＝0.019）を除いて、2群間に有意な差異はなかった。・ベースラインIMT（平均±SD）は、プラバスタチン群では0.887±0.155mmであり、コントロール群では0.887±0.152mmであった（p＝0.99）。・プラバスタチン群での5年時のIMTの年次変化は、コントロール群と比較し有意に減少した（0.021±0.116 vs.0.040±0.118mm、p＝0.010）。4年目までは有意な差はみられなかった。

　米国・ウィスコンシン大学マディソン校のKaren J. Cruickshanks氏らは、ビーバーダム眼研究およびビーバーダム子孫研究のデータを解析し、加齢黄斑変性（AMD）の5年発症リスクは20世紀の出生世代ごとに減少してきていることを明らかにした。著者は、「このリスク低下を説明する因子は不明である」としたうえで、「しかしながらこのパターンは、心血管疾患および認知症のリスク低下の報告と一致しており、高齢となったベビーブーム世代（1946～64年生まれ）は前の世代に比べ、高齢でも網膜が健康である可能性を示唆している」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年11月16日号掲載の報告。　研究グループは、AMDの5年発症リスクが世代により低下しているかを明らかにし、リスク改善に寄与する因子を特定する目的で、ビーバーダム眼研究（1988年3月1日～1990年9月15日、1993年3月1日～1995年6月15日）およびビーバーダム子孫研究（2005年6月8日～2008年8月4日、2010年7月12日～2013年3月21日）のデータを解析した。これらは地域住民を対象とした研究で、ウィスコンシン州ビーバーダム市の43～84歳（1987～88年当時）の住民、およびその子孫で2005～08年時に21～84歳の住民が登録された。　解析対象は、登録時の眼底写真でAMDを発症するリスクが認められた4,819例（ベースライン時の平均年齢［±SD］54［±11］歳、男性2,117例［43.9％］、女性2,702例［56.1％］）。2016年2月18日～2017年6月22日にデータを解析し、2017年9月22日に追加の解析を終えた。　Wisconsin Age-related Maculopathy Grading Systemを用い、眼底写真からAMDを分類。主要評価項目は5年追跡時におけるAMDの発症で、発症は萎縮型または滲出型黄斑変性、色素上皮異常を伴うドルーゼン、または色素上皮異常を伴わない軟性ドルーゼンの存在と定義した。　主な結果は以下のとおり。・年齢および性別で調整したAMDの5年発症率は、「最も偉大な世代」（1901～24年生まれ）が8.8％、「沈黙の世代」（1925～45年生まれ）が3.0％、「ベビーブーム世代」（1946～64年生まれ）1.0％、「ジェネレーションX」（1965～84年生まれ）0.3％であり、各世代は前の世代よりAMD発症が60％超減少した（相対リスク：0.34、95％信頼区間[CI]：0.24～0.46）。・AMD発症リスク低下と世代との関連は、年齢、性別、喫煙、教育、運動、non-HDL コレステロール濃度および高感度CRP値、ならびに非ステロイド性抗炎症薬・スタチン・マルチビタミンの使用について調整後も有意なままであった（相対リスク：0.40、95％CI：0.28～0.57）。