●今回のPoint1）発症様式に要注意！ 安易に胃腸炎と診断するな！2）お腹が軟らかくても安心するな！ 血管病変を見逃すな！3）陥りやすいエラーを知り、常に意識して対応を！【症例】66歳女性。来院当日の就寝前に下腹部痛を自覚した。自宅で様子をみていたが、症状改善せず救急外来を受診。担当した医師は、お腹は軟らかいので消化管穿孔はないと判断し一安心。しかし、痛みの訴えが強いためルートを確保し、アセトアミノフェンを点滴から投与し、まずは腹部単純CT検査をオーダーし、ほかの患者を診ることとしたが…。●搬送時のバイタルサイン意識1/JCS血圧148/92mmHg　脈拍102回/分（整）　呼吸24回/分　SpO298％（RA）体温35.9℃　瞳孔3/3mm＋/＋既往歴高血圧、脂質異常症内服薬アムロジピン（商品名：アムロジン）、アトルバスタチン（同：リピトール）腹痛診療は難しい!?腹痛は、救急外来、一般外来どちらでも頻度の高い症候です。ところが、問題なく帰宅とした患者さんが再受診することも珍しくありません。救急外来を受診し、72時間以内に再受診した患者のうち、最も頻度の高い症候が「腹痛」であったと報告されています1）。「心窩部痛で来院して、その後虫垂炎と判明した」「胃腸炎だと思ったら糖尿病ケトアシドーシスだった」「急性膵炎だと思ったらアルコール性ケトアシドーシスだった」など、誰もが経験あるでしょう。さらに、急性心筋梗塞、大動脈解離、腹部大動脈瘤切迫破裂、上腸間膜動脈塞栓症、精巣捻転、女性であれば異所性妊娠や卵巣捻転など、見逃してはならない疾患も複数存在するため、心して診療する必要があります。重篤な腹痛の見極め方救急外来など、発症早期に受診する場において、確定診断するのは簡単ではありませんが、目の前の患者が重篤なのか、緊急性が高いのかを判断することは、意外と難しくありません。危険な疼痛を見逃さないために着目するポイントは、表の6つです。腹痛を例に1つずつ確認していきましょう。表　危険な疼痛を見逃すな ―常に意識すべき6つのこと―1）痛みの訴えが強い場合は要注意！患者さんが痛みを強く訴えている場合には、慎重に対応する必要があります。当たり前のようですが、バイタルサインが安定しているケースで、検査で異常を見いだせない場合は、「大げさだなぁ」と思ってしまいがちです。また、発症早期の場合には検査上、異常がないことはよくあることです。さらに、今回の症例のように、単純CT検査ではなかなか腸管や血管の病変の詳細な評価が困難なことは容易に想像がつくでしょう。初療をしつつ、痛みはなるべく早期に取り除くようにしましょう。苦痛を取り除き、詳細な病歴を聴取し、十分な身体所見をとるのです。鎮痛薬を使用することで診断が遅れることはありません。むしろ適切な判断ができるでしょう2,3）。絞扼性腸閉塞、上腸間膜動脈塞栓症は、単純CTや造影CT検査で異常がなく問題なしと判断され、見逃される典型です。患者さんの訴えを重視し、対応しましょう。2）突然発症の疼痛は要注意！Sudden onsetの病歴はきわめて重要です。腹痛では大動脈解離、上腸間膜動脈閉塞症、腹部大動脈瘤切迫破裂などが代表的です。来院時にバイタルサインや痛みが安定しているようでも、発症様式が“突然”であった場合には、注意する必要があることはあらためて理解しておきましょう。大動脈解離や腹部大動脈瘤切迫破裂では、失神を主訴に来院することもあります。失神は瞬間的な意識消失発作でしたね（第13～15回を参照）。どちらの疾患も裂け止まっていると、バイタルサインも症状も落ち着いているものです。発症様式から具体的な疾患を想起し、意識して所見をとりにいきましょう。鑑別に挙げなければ、血圧の左右差を確認することもないですし、腹部の拍動、さらにはエコーで見るべきところを見忘れてしまいます。3）増強する疼痛は要注意！アセトアミノフェンの静注薬が使用可能となり、来院早期から鎮痛薬を使用することが多くなったのではないでしょうか。患者さんの痛みを早期に取り除くことは、望ましい対応ですが、1つ注意点があります。“鎮痛薬の使用は原則1回まで！”、これを意識しておきましょう。使いやすく投与時間が短い（15分）ため、繰り返し使用したくなりますが、一度使用し効果が乏しい場合には、その時点で“まずい”と判断し、対応する必要があります。もちろん、鎮痛薬使用前に評価は行いますが、同時に複数の患者を診ることが多いのが通常でしょうから、痛みは速やかにとりつつ、効果が乏しければ1時間様子をみるなどせず、次のアクションに移りましょう。絞扼性腸閉塞や上腸間膜動脈閉塞症では、痛みが持続し、増強していきます。時間が経てば誰でも判断可能ですが、その前の状態で拾い上げるためには、「経静脈的な鎮痛薬でも効果が乏しい」ということを意識しておくとよいでしょう。4）非典型的な経過は要注意！腹痛で見逃されやすい代表疾患の1つに虫垂炎があります。発症早期で疑いながらも診断へ至らないことも多いですが、胃腸炎と誤診されることも少なくありません。異所性妊娠も同様に胃腸炎と誤診されやすいことも合わせて覚えておいてください。これを防ぐのは意外と簡単です。胃腸炎の典型例を知ること、これだけでだいぶ違うでしょう。胃腸炎には満たすべき条件が3つ存在します。それが（1）嘔吐・腹痛・下痢の3症状あり、（2）上から下の順に（1）の症状が出現、（3）摂取してからの時間経過が合致、です4）。虫垂炎は心窩部痛→嘔気・嘔吐→右下腹部痛が典型的です。異所性妊娠も腹痛の後に嘔吐を認めることが多いでしょう。その他、腸閉塞や急性膵炎、胆管炎や尿管結石などなど、意識すれば拾い上げられる疾患は多岐にわたります。（3）は中毒との鑑別に有用です。食べた物によって消化管の症状が生じるには最低でも30分、通常数時間のタイムラグが生じます。食事中に、または食べてすぐに嘔吐などの症状を認める場合には、中毒を疑い、混入物などに気を配ったほうがいいでしょう。5）Common is common！腹痛を訴える30代の女性が、顔面に蝶形紅斑様、四肢の関節痛の症状を認めたら何を考えるでしょうか。蝶形紅斑とくれば全身性エリテマトーデス（SLE）と考えがちですが、それ以上に頻度の高い疾患が存在します。それが伝染性紅斑、いわゆる「りんご病」です。疫学は非常に重要であり、それを無視してしまうと、診療は複雑化し、さらに患者は不安をあおられます。頻度の高い疾患の非典型的症状と、頻度の低い疾患の典型的症状は、どちらが遭遇する頻度が高いかといえば、一般的には前者です。今回の例でいえば、伝染性紅斑は成人に起こると、発熱、関節痛がメインに出て、小児で認められるようなレース状皮疹を認める頻度は下がります。子供の間で流行していると、そこから接触時間の長い母親や保育士さんへ感染するのです。それに対して、SLEは名前こそ有名ですが、救急外来でSLEの初発症状に出くわすことはまれです。頻度の高い疾患から考え、対応し、確定できれば、重篤な疾患もルールアウトできるのですから、きちんと“common disease”を理解しておくことは重要なのです。「お子さんの学校で、りんご病流行っていませんか？」「息子さん、最近りんご病にかかりませんでしたか？」と問診し、「YES」と回答があればその時点で診断確定でしょう。抗核抗体をとりあえず提出、膠原病の可能性を患者に伝えてしまうと、患者は不安で仕方なくなってしまうでしょう。腹痛患者に皮疹を認める場合には、網状皮斑（livedo）であれば、ショックと考え焦る必要があります。その他、腹痛に加え関節痛、紫斑を認めれば、IgA血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）も考えましょう。6）病歴・身体診察・Vital signsは超重要！病歴（History）、身体診察（Physical）、Vital signs、これらは常に超重要です。Hi-Phy-Vi（ハイ・ファイ・バイ）を軽視し、検査を行うとまず見逃します。意識すべき病歴は前述のとおりであり、ここでは身体診察、Vital signsのポイントをコメントしておきましょう。（1）身体診察診察上、腹膜炎を示唆するカッチカチの腹部所見であれば、悩むことは少ないでしょう。それに対して、本症例のように腹部が軟らかい場合には判断を誤りがちです。漏れているのが消化液の場合（消化管穿孔など）には腹部がカッチカチとなりますが、血液の場合（腹部大動脈瘤切迫破裂や異所性妊娠）には軟らかいままです。腹部が軟らかいのに反跳痛を認める場合には、これらの疾患を積極的に疑い、エコーなど精査を迅速に進めましょう。（2）Vital signs呼吸数、意識にとくに注目しましょう。発熱がないから、頻脈でないから、血圧が保たれているからと、重症度を見誤ることがあります。内服薬の影響、糖尿病・アルコール多飲者・パーキンソン病などでは、自律神経障害の影響などによって、見た目の重症度がマスクされることがあります。呼吸数や意識状態に影響する薬剤を常時内服している人はまれであるため、頻呼吸を認める、意識障害を認める場合には“まずい”サインと認識し、精査を進めましょう。本症例の66歳の女性は、突然発症ではなかったものの、痛みの程度は強く、アセトアミノフェン投与後も症状は大きく変化しませんでした。単純CT検査では明らかな閉塞機転は見いだすことができず、対応に困って研修医から相談があった一例です。エコーでは、初診時に認めなかった少量の腹水を認め、その他腹痛を説明しうる所見が認められなかったため、来院後の経過から「絞扼性腸閉塞の疑い」として外科へコンサルトし緊急手術となりました。検査は以前と比較しオーダーしやすくなりました。しかしそのために、検査で異常を見いだせないと患者の訴えを無視してしまいがちです。Hi-Phy-Viに重きを置き、検査前確率を意識して適切な検査のオーダーと解釈を心掛けましょう。1）Soh CHW, et al. Medicina (Kaunas). 2019;55. pii:E457. doi:10.3390/medicina55080457.2）Ranji SR, et al. JAMA. 2006;296:1764-1774.3）坂本 壮. medicina.2019;56:1620-1623.4）坂本 壮. 見逃せない救急・見逃さない救急. プライマリ・ケア. 2019;4.（in press）

　小児期にスタチン治療を開始した家族性高コレステロール血症患者は、成人期の頸動脈内膜中膜肥厚の進行が抑制され、心血管疾患のリスクが低減することが、オランダ・アムステルダム大学医療センターのIlse K. Luirink氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年10月17日号に掲載された。家族性高コレステロール血症は、LDLコレステロール値の著しい増加と心血管疾患の早期発症を特徴とする。小児へのスタチン治療の短期的効果は確立されているが、心血管疾患リスクの変動を評価した長期的な追跡研究は少ないという。20年後に、患児を非罹患同胞および罹患親と比較　研究グループは、家族性高コレステロール血症小児患者へのスタチン治療に関する20年間の追跡調査の結果を報告した（オランダAMC Foundationの助成による）。　過去に、プラバスタチンの2年投与の有効性と安全性を評価する二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（1997～99年、単施設）に参加した家族性高コレステロール血症患者214例（98％は遺伝学的に確認）に対し、同症に罹患していない同胞95例とともに、追跡調査への参加を依頼した。　参加者は、質問票に回答し、血液検体を提供し、頸動脈内膜中膜肥厚の測定を受けた。家族性高コレステロール血症患者の心血管疾患の発生率を、同症に罹患している親156例と比較した。39歳時の心血管イベント：患者1％ vs.罹患親26％、心血管死：0％ vs.7％　当初の試験に参加した家族性高コレステロール血症患者214例（平均年齢13.0±2.9歳、男性47％）のうち、試験開始から20年の時点で追跡調査に応じたのは184例（86％）（31.7±3.2歳、48％）で、非罹患同胞は95例（12.9±2.9歳、53％）のうち77例（81％）（31.6±3.0歳、56％）が調査に参加した。　214例の患者のうち、203例（95％）で心血管イベントのデータが、214例（100％）で心血管系の原因による死亡のデータが得られた。追跡調査時に、184例のうち146例（79％）がスタチンを使用していた。　患者の平均LDLコレステロール値は、237.3mg/dLから160.7mg/dL（6.13mmol/Lから4.16mmol/L）に低下し、ベースラインからの低下率は32％であった。治療目標（LDLコレステロール値＜100mg/dL［2.59mmol/L］）は37例（20％）で達成され、このうち8例は＜70mg/dLに低下していた。一方、非罹患同胞の平均LDLコレステロール値は、98.5mg/dLから121.9mg/dL（2.55mmol/Lから3.15mmol/L）に増加し、増加率は24％だった。　全追跡期間における頸動脈内膜中膜肥厚の進行の平均値は、家族性高コレステロール血症患者が0.0056mm/年、同胞は0.0057mm/年であった（性別で補正後の平均差：－0.0001mm/年、95％信頼区間[CI]：－0.0010～0.0008）。　39歳時の心血管イベント累積発生率は、家族性高コレステロール血症患者が、罹患している親よりも低かった（1％ vs.26％、性別と喫煙状況で補正後の無イベント生存率のハザード比[HR]：11.8、95％CI：3.0～107.0）。また、39歳時の心血管系の原因による死亡の累積発生率も、家族性高コレステロール血症患者のほうが罹患親よりも低かった（0％ vs.7％）。　著者は、「LDLコレステロールは、アテローム硬化性心血管疾患をもたらす経路における主要な因子と考えられ、LDLコレステロール値を低下させる治療は、アテローム硬化性心血管疾患の進行の予防あるいは緩徐化において重要であることが明らかとなった」としている。

　欧州の大規模な4つのデータベースを用いた検討で、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）と診断された成人は、年齢、性別、診療情報を適合したNAFLDを有さない成人と比較して、既知の心血管リスク因子補正後、急性心筋梗塞（AMI）や脳卒中の発生リスクに、わずかな増大は認められるが有意差はないことが明らかにされた。英国・GlaxoSmithKlineのMyriam Alexander氏らが計1,770万例を対象とした適合コホート試験の結果で、著者は「NAFLD診断成人の心血管リスク評価は重要だが、一般集団のそれと同様とすべきであろう」と述べている。NAFLDは、メタボリックシンドロームやその他のAMIや脳卒中のリスク因子との関連が認められている。AMIおよび脳卒中リスク増大との関連、および心血管疾患の代用マーカー（surrogate marker）との関連が示されているが、既知のリスク因子補正後の関連性について完全には確立されていなかった。BMJ誌2019年10月8日号掲載の報告。NAFLD/NASH診断例約12万例を追跡　研究グループは欧州4ヵ国の、2015年12月までのプライマリケアの電子データベースを用いて、住民ベースの適合コホート試験を行った。各データベースの患者数は、イタリア154万2,672例、オランダ222万5,925例、スペイン548万8,397例、英国1,269万5,046例だった。　そのうち、NAFLDまたは非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の診断を受け、かつその他の肝疾患のない12万795例を対象に分析を行った。同一データベースから、診断日の年齢、性別、医療機関、受診状況、診断日前後6ヵ月時点の医療記録でマッチングした、NAFLDまたはNASHのない被験者を最大100例選んだ。　主要アウトカムは、致死的または非致死的AMIおよび虚血性/unspecified脳卒中だった。ランダム効果メタ解析により、Coxモデルを用いて複数データベースのプールド・ハザード比（HR）を推計した。年齢や喫煙、血圧、2型DM、総コレステロール値などで補正後、リスク増大なし　NAFLD/NASHの診断を受けた12万795例について、診断日からの追跡期間はコホート集団により異なり、中央値2.1～5.5年だった。　年齢と喫煙について補正後、AMI発症に関するHRは1.17（95％信頼区間[CI]：1.05～1.30）だった（イベント数はNAFLD/NASH群1,035件、コントロール群6万7,823件）。より多くのリスク因子情報を含むNAFLD/NASH患者8万6,098例と適合コントロール466万4,988例についての解析では、収縮期血圧、2型糖尿病、総コレステロール値、スタチン服用の有無、高血圧症で補正後、AMI発症に関するHRは1.01（95％CI：0.91～1.12）だった（NAFLD/NASH群747件、コントロール群3万7,462件）。　年齢と喫煙状況で補正後の、脳卒中発症に関するHRは1.18（同：1.11～1.24）だった（NAFLD/NASH群2,187件、コントロール群13万4,001件）。より多くのリスク因子の情報を含む集団についての解析では、収縮期血圧、2型糖尿病、総コレステロール値、スタチン服用の有無、高血圧症で補正後、脳卒中発症に関するHRは1.04（同：0.99～1.09）だった（NAFLD/NASH群1,666件、コントロール群8万3,882件）。

第13回　糖尿病合併症の管理、高齢者では？高齢糖尿病患者は罹病期間が長い例が多く、進行した合併症を有する例も多く経験します。今回はいわゆる三大合併症について解説します。合併症の進展予防には血糖管理だけではなく、血圧、脂質など包括的な管理が必要となりますが、すべてを厳格にコントロールしようとするがあまり“ポリファーマシー”となり、症例によっては、かえって予後を悪化させる場合もありますので、実際の治療に関しては個々の症例に応じて判断していくことが重要になります。Q1 微量アルブミン尿が出現しない場合も？ 糖尿病腎症の管理について教えてください。高齢糖尿病患者でも、高血糖は糖尿病腎症の発症・進展に寄与するため、定期的に尿アルブミン・尿蛋白・eGFRを測定・計算し、糖尿病腎症の病期分類を行うことが推奨されています1）。症例にもよりますが、血液検査は外来受診のたび、尿検査は3～6カ月ごとに実施していることが多いです。高齢者では筋肉量が低下している場合が多く、血清Cre値では腎機能をよく見積もってしまうことがあり、BMIが低いなど筋肉量が低下していることが予想される場合には、血清シスタチンCによるeGFR_cysで評価します。典型的な糖尿病腎症は微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、ネフローゼ、腎不全に至ると考えられており、尿中アルブミン測定が糖尿病腎症の早期発見に重要なわけですが、実際には、微量アルブミン尿の出現を経ずに、あるいは軽度のうちから腎機能が低下してくる症例も多く経験します。高血圧による腎硬化症などが、腎機能低下に寄与していると考えられていますが、こういった蛋白尿の目立たない例を含め、糖尿病がその発症や進展に関与していると考えられるCKDをDKD (diabetic kidney disease；糖尿病性腎臓病)と呼びます。加齢により腎機能は低下するため、DKDの有病率も高齢になるほど増えてきます。イタリアでの2型糖尿病患者15万7,595例の横断調査でも、eGFRが60mL/min未満の割合は65歳未満では6.8%、65～75歳で21.7％、76歳以上では44.3%と加齢とともにその割合が増加していました2）。一方、アルブミン尿の割合は65歳未満で25.6%、 65～75歳で28.4%、76歳以上で33.7%であり、加齢による増加はそれほど目立ちませんでした。リスク因子としては、eGFR60mL/min、アルブミン尿に共通して高血圧がありました。また、本研究では80歳以上でDKDがない集団の特徴も検討されており、良好な血糖管理（平均HbA1c：7.1%）に加え良好な脂質・血圧管理、体重減少がないことが挙げられています。これらのことから、高齢者糖尿病の治療では、糖尿病腎症の抑制の面からも血糖管理だけではなく、血圧・脂質管理、栄養療法といった包括的管理が重要であるといえます。血圧管理に関しては、『高血圧治療ガイドライン2019』では成人（75歳未満）の高血圧基準は140/90 mmHg以上（診察室血圧）とされ，降圧目標は130/80 mmHg未満と設定されています3）。75歳以上でも降圧目標は140/90mmHg未満であり、糖尿病などの併存疾患などによって降圧目標が130/80mmHg未満とされる場合、忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満への降圧を目指すとしています。しかしながら、こうした患者では収縮期血圧110mmHg未満によるふらつきなどにも注意したほうがいいと思います。降圧薬は微量アルブミン尿、蛋白尿がある場合はACE阻害薬かARBの使用が優先されますが、微量アルブミン尿や蛋白尿がない場合はCa拮抗薬、サイアザイド系利尿薬も使用します。腎症4期以上でARB、ACE阻害薬を使用する場合は、腎機能悪化や高K血症に注意が必要です。また「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、75歳以上で腎症4期以上では、CCBが第一選択薬として推奨されています4）。腎性貧血に対するエリスロポエチン製剤（ESA）の使用については、75歳以上の高齢CKD患者では「ESAと鉄剤を用い、Hb値を11g/dL以上、13g/dL未満に管理するが、症例によってはHb値9g/dL以上の管理でも許容される」となっています。高齢者ではESAを高用量使用しなければならないことも多く、その場合はHbA1c 10g/dL程度を目標に使用しています。腎臓専門医への紹介のタイミングは日本腎臓学会より示されており、蛋白尿やアルブミン尿の区分ごとに紹介基準が示されているので、ご参照ください（表）。画像を拡大するQ2 網膜症、HbA1cの目安や眼科紹介のタイミングは？高血糖が糖尿病網膜症の発症・進展因子であることは高齢者でも同様です。60歳以上の2型糖尿病患者7万1,092例（平均年齢71歳）の追跡調査では、HbA1c 7.0%以上の患者ではレーザー光凝固術の施行が10.0％以上となり、HbA1c 6.0％未満の患者と比べて約3倍以上となっています5）。また、罹病期間が10年以上の高齢者糖尿病では、10年未満の患者と比べて重症の糖尿病性眼疾患（失明、増殖性網膜症、黄斑浮腫、レーザー光凝固術施行）の頻度は高くなりますが、80歳以上ではその頻度がやや減少すると報告されています6）。このように、高齢糖尿病患者では罹病期間が長く、光凝固術の既往がある例も多く存在します。現在の血糖コントロールが良好でも、罹病期間が長い例では急激に糖尿病網膜症が進行する場合があり、初診時は必ず、その後も少なくとも1年に1回の定期受診が必要です。増殖性前網膜症以上の網膜症が存在する場合は急激な血糖コントロールにより網膜症が悪化することがあり、緩徐に血糖値をコントロールする必要があります。どのくらいの速度で血糖値を管理するかについて具体的な目安は明らかでありませんが、少なくとも低血糖を避けるため、メトホルミンやDPP-4阻害薬単剤から治療をはじめ、1～2ヵ月ごとに漸増します。インスリン依存状態などでやむを得ずインスリンを使用する場合には血糖目標を緩め、食前血糖値200mg/dL前後で許容する場合もあります。そのような場合には当然眼科医と連携をとり、頻回に診察をしていただきます。患者さんとのやりとりにおいては、定期的に眼科受診の有無を確認することが大切です。眼科との連携には糖尿病連携手帳や糖尿病眼手帳が有用です。糖尿病連携手帳を渡し、受診を促すだけでは眼科を受診していただけない場合には、近隣の眼科あての（宛名入りの）紹介状を作成（あるいは院内紹介で予約枠を取得）すると、大抵の場合は受診していただけます。また、収縮期高血圧は糖尿病網膜症進行の、高LDL血症は糖尿病黄斑症進行の危険因子として知られており、それらの管理も重要です。高齢者糖尿病の視力障害は手段的ADL低下や転倒につながることがあるので注意を要します。高齢糖尿病患者797人の横断調査では、視力0.2～0.6の視力障害でも、交通機関を使っての外出、買い物、金銭管理などの手段的ＡＤＬ低下と関連がみられました7）。J-EDIT研究でも、白内障があると手段的ＡＤＬ低下のリスクが1.99倍になることが示されています8）。また、コントラスト視力障害があると転倒をきたしやすくなります9）。Q3 高齢者の糖尿病神経障害の特徴や具体的な治療の進め方について教えてください。神経障害は糖尿病合併症の中で最も多く、高齢糖尿病患者でも多く見られます。自覚症状、アキレス腱反射の低下・消失、下肢振動覚低下により診断しますが、高齢者では下肢振動覚が低下しており、70歳代では9秒以内、80歳以上では8秒以内を振動覚低下とすることが提案されています10）。自律神経障害の検査としてCVR-Rがありますが、高齢者では、加齢に伴い低下しているほか、β遮断薬の内服でも低下するため、結果の解釈に注意が必要です。検査間隔は軽症例で半年～1年ごと、重症例ではそれ以上の頻度での評価が推奨されています1）。しびれなどの自覚的な症状がないまま感覚障害が進行する例もあるため、自覚症状がない場合でも定期的な評価が必要です。とくに、下肢感覚障害が高度である場合には、潰瘍形成などの確認のためフットチェックが重要です。高齢者糖尿病では末梢神経障害があると、サルコペニア、転倒、認知機能低下、うつ傾向などの老年症候群を起こしやすくなります。神経障害が進行し、重症になると感覚障害だけではなく運動障害も出現し、筋力低下やバランス障害を伴い、転倒リスクが高くなります。加えて、自律神経障害の起立性低血圧や尿失禁も転倒の誘因となります。また、自律神経障害の無緊張性膀胱は、尿閉や溢流性尿失禁を起こし、尿路感染症の誘因となります。しびれや有痛性神経障害はうつのリスクやQOLの低下だけでなく、死亡リスクにも影響します。自律神経障害が進行すると神経因性膀胱による排尿障害、便秘、下痢などが出現することがあります。さらには、無自覚低血糖、無痛性心筋虚血のリスクも高まります。無自覚低血糖がみられる場合には、血糖目標の緩和も考慮します。また、急激な血糖コントロールによりしびれや痛みが増悪する場合があり（治療後神経障害）、高血糖が長期に持続していた例などでは緩徐なコントロールを心がけています。中等度以上のしびれや痛みに対しては、デュロキセチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬が推奨されていますが、高齢者では副作用の点から三環系抗うつ薬は使用しづらく、デュロキセチンかプレガバリンを最小用量あるいはその半錠から開始し、少なくとも1週間以上の間隔をあけて漸増しています。両者とも効果にそう違いは感じませんが、共通して眠気やふらつきの副作用により転倒のリスクが高まることに注意が必要です。また、デュロキセチンでは高齢者で低Na血症のリスクが高くなることも報告されています。1）日本老年医学会・日本糖尿病学会編著. 高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂; 2017.2）Russo GT,et al. BMC Geriatr. 2018;18:38.3）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;20194）日本腎臓学会. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社会; 20185）Huang ES, et al. Diabetes Care.2011; 34:1329-1336.6）Huang ES, et al. JAMA Intern Med. 2014; 174: 251-258.7）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int. 2004;4:27-36.8）Sakurai T, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012;12:117-126.9）Schwartz AV, et al. Diabetes Care. 2008;31: 391-396.10）日本糖尿病学会・日本老年医学会編著. 高齢者糖尿病ガイド2018. 文光堂; 2018.

　地域の状況を熟知したプライマリケア医と患者家族、地域住民の支援の下で、医師以外の医療従事者（NPHW）が行う包括的なケアは、血圧コントロールと心血管疾患リスクを実質的に改善することが、カナダ・マックマスター大学のJon-David Schwalm氏らが行ったHOPE 4試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年9月2日号に掲載された。高血圧は、世界的に心血管疾患の主要な原因である。高血圧のコントロールは、その有益性が証明されているにもかかわらず、十分に実施されていないという。Schwalm氏らは、コントロール不良および新規に診断された高血圧患者では、降圧治療とともに、地域の状況を詳細に分析して得られた他のリスク因子を改善する包括的なアプローチが、通常ケアに比べ有効性が高いとの仮説を立て、検証を行った。2つの中所得国30地域のクラスター無作為化試験　本研究は、NPHW、プライマリケア医、患者家族、有効な薬剤の提供から成るケアのモデルが、心血管疾患のリスクを実質的に低減するか否かの検証を目的に、2014～17年の期間にコロンビアとマレーシアの30地域（15地域ずつ）で実施された地域住民ベースのクラスター無作為化対照比較試験である（カナダ保健研究機構［CIHR］などの助成による）。　30地域は、介入群と対照群に無作為に割り付けられた。介入群では、（1）NPHWが、タブレット型コンピュータ内の簡易な管理アルゴリズムと指導プログラムを用いて心血管疾患リスク因子の治療を行い、（2）医師の監督下でNPHWが無料の降圧薬およびスタチンを推奨し、（3）治療支援者として患者家族または友人が、服薬や健康的な行動の順守を改善する手助けを行った。対照群では通常治療が行われた。　主要アウトカムは、フラミンガムリスクスコア（FRS）によるベースラインから12ヵ月までの心血管疾患10年リスク推定値の変化の差とした。SBP＜140mmHg達成の変化は2倍以上に　30地域（1,371例）のうち14地域が介入群（644例、平均年齢65.1歳［SD 9.1］、女性58％）に、16地域は対照群（727例、65.8歳［9.7］、54％）に割り付けられた。1,371例中1,299例（生存例の97％、介入群607例、対照群692例）が12ヵ月のフォローアップを完遂した。　ベースラインにおいて対照群で、喫煙者（7.8％ vs.9.4％）と糖尿病患者（32％ vs.37％）が多かった。全体の参加者の多く（1,008例、73.5％）が高血圧既往で、降圧薬を服用していたが血圧はコントロールされていなかった。残りの参加者は新規に診断された高血圧患者であった。　FRSの10年心血管疾患リスクのベースラインから12ヵ月までの変化は、介入群が－11.17％（95％信頼区間[CI]：－12.88～－9.47）、対照群は－6.40％（－8.00～－4.80）であり、両群間の変化の差は－4.78％（－7.11～－2.44）と、介入群で有意に良好であった（p＜0.0001）。介入群におけるFRSの相対的減少率は34.2％だった。　介入群は対照群と比較して、12ヵ月時の収縮期血圧（SBP）の変化が11.45mmHg（95％CI：－14.94～－7.97）低く、総コレステロール値が0.45mmol/L（－0.62～－0.28）、LDLコレステロール値は0.41mmol/L（－0.60～－0.23）低下した（いずれもp＜0.0001）。また、12ヵ月時の血圧コントロール（SBP＜140mmHg）達成の変化は、介入群が対照群の2倍以上であった（69％ vs.30％、p＜0.0001）。　一方、血糖値、HDLコレステロール値、禁煙率、体重には両群間に有意な差はみられなかった。　介入群で18件の重篤な有害事象が発現したが、いずれも試験関連薬が原因ではなく、17件（94％）では患者が服薬を継続していた。死亡、心筋梗塞、脳卒中、これらの複合、心血管疾患による入院は、いずれも両群間に有意な差はなかった。　著者は、「HOPE 4戦略は効果的かつ実用的であり、2つの中所得国において、一般に医師が行う現在の戦略と比較して、実質的に心血管疾患を低減する可能性がある」としている。

　魚食や菜食主義（ベジタリアン）の人は、肉食の人と比較して虚血性心疾患の発生率は低かったが、ベジタリアンでは脳出血および全脳卒中の発生率が高いことが示された。英国・オックスフォード大学のTammy Y N Tong氏らが、ベジタリアンと虚血性心疾患および脳卒中との関連を調査した前向きコホート研究「EPIC-Oxford研究」の18年を超える追跡調査結果を報告した。これまでの研究では、ベジタリアンが非ベジタリアンより虚血性心疾患のリスクが低いことは報告されていたが、利用可能なデータが限られており、脳卒中に関するエビデンスは十分ではなかった。BMJ誌2019年9月4日号掲載の報告。約5万人を肉食・魚食・ベジタリアンに分け心血管疾患および脳卒中の発生を調査　研究グループは、1993～2001年に虚血性心疾患、脳卒中、狭心症または心血管疾患の既往がない4万8,188例を登録し、ベースラインとその後2010～13年に収集された食事の情報に基づいて、肉食群（魚、乳製品、卵を消費するかどうかにかかわらず肉を食べる人：2万4,428例）、魚食群（魚は食べるが肉は食べない人：7,506例）、菜食群（ヴィーガンを含むベジタリアン：1万6,254例）に分類し、追跡調査した。ベースラインとその後の2010年頃（平均追跡期間14年後）の両方で食事に関する報告があったのは2万8,364例であった。　主要評価項目は、2016年までの英国医療サービスの関連記録から特定された虚血性心疾患および脳卒中（脳梗塞、脳出血）の発生とし、Cox比例ハザードモデル、Wald検定を用いて解析した。ベジタリアン群の脳卒中が肉食群に比べ20％増加　18.1年以上の追跡調査の結果、虚血性心疾患2,820例、全脳卒中1,072例（脳梗塞519例、脳出血300例）が確認された。社会人口学的および生活習慣の交絡因子を調整後、魚食群およびベジタリアン群の虚血性心疾患の発生は、肉食群と比較してそれぞれ13％（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.77～0.99）および22％（HR：0.78、95％CI：0.70～0.87）低下した（異質性のp＜0.001）。この差は、虚血性心疾患の発生が肉食群よりもベジタリアン群において、10年以上で1,000人当たり10症例（95％CI：6.7～13.1）少ないことに相当した。虚血性心疾患との関連性は、自己報告による高コレステロール、高血圧、糖尿病、BMIで調整すると、部分的に減弱した（ベジタリアン群のHR：0.90、95％CI：0.81～1.00）。　一方、ベジタリアン群では、全脳卒中の発生が肉食群より20％増加した（HR：1.20、95％CI：1.02～1.40）。これは、10年以上で1,000人当たり3症例多いことに相当し、大部分は脳出血の増加によるもので、脳卒中との関連性は疾患リスク因子を調整しても減弱しなかった。　なお、著者は研究の限界として、スタチンなどの薬物療法に関する情報が利用できなかったこと、食事や食事以外に関する交絡因子の可能性、対象者の多くが欧州の白人であり一般化できるかは限定的であることなどを挙げている。

　皮膚科におけるディープラーニング技術の活用報告が相次いでいる。今回発表されたのは、非黒色腫皮膚がんの予測モデル開発に関する研究報告で、台湾・台北医学大学のHsiao-Han Wang氏らがディープラーニング技術を活用し、高リスク集団を捉えることが可能な精度の高い予測モデルを開発した。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年9月4日号掲載の報告。　研究グループは、アジア人集団において、UV曝露または特異的病変に関する情報なしで、大規模で多次元的な非画像医学情報をベースとした非黒色腫皮膚がんのリスク予測モデルを、ディープラーニングを活用して開発する研究を行った。　1999年1月1日～2013年12月31日の台湾全民健康保険研究データベースから、200万例のサンプル患者を無作為抽出してデータベースを構築。初発のがんとして非黒色腫皮膚がんと診断された患者群と、非がん無作為対照群を抽出して解析した。リスク予測モデルにはディープラーニングアプローチである畳み込みニューラルネットワーク（convolutional neural network：CNN）が使われ、3年間の臨床診断情報、医療記録、経時的な情報を使用して、翌年までの特定の患者の皮膚がんリスクを予測した。モデルの重要・確定因子を調査するため、段階的な特徴選択も行われた。統計的解析は2016年11月1日～2018年10月31日に実施。モデルの性能を感度、特異度、AUROC曲線を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・患者群1,829例（女性923例［50.5％］、平均年齢65.3歳［SD 15.7］）と、対照群7,665例（女性3,951例［51.5％］、平均年齢47.5歳［SD 17.3］）が含まれた。・時間統合型の特徴マトリクス（time-incorporated feature matrix）として連続的な診断情報と処方情報を用いた、非黒色腫皮膚がんの1年発生リスクの予測モデルは、AUROC 0.89（95％信頼区間[CI]：0.87～0.91）、平均感度83.1％（SD 3.5％）、平均特異度82.3％（SD 4.1％）を達成した。・予測のための識別特性因子は、皮膚上皮内がん（AUROC：0.867、－2.80％）およびほかの慢性併存疾患（骨の変性［AUROC：0.872、－2.32％］、高血圧［0.879、－1.53％］、慢性腎不全［0.879、－1.52％］など）であった。・トラゾドン、アカルボース、全身性抗真菌薬、スタチン、非ステロイド性抗炎症薬、サイアザイド系利尿薬などの薬剤は、このモデルにおける最上位の識別特性であった。・上記の薬剤はいずれも、個別に除外した場合にAUROCが1％超減少した（トラゾドン［AUROC：0.868、－2.67％］、アカルボース［0.870、－2.50％］、全身性抗真菌薬［0.875、－1.99％］など）。

二百八十九の段　異常値のわけ世の中にはいろいろな仕事があるもんだ、と外来をしていると思うことがあります。先日のこと。外来で診ている患者さん（50歳代、男性）のCK（クレアチンキナーゼ）が300台（基準値は59～248）と微妙に高かったのです。この方は、スタチンも服用していたので、「まさか横紋筋融解症とかではないよな。でも、もしそうだったら嫌だし、ちょっと中止してみよう」と思って止めることにしました。そして3ヵ月後に再検してみると、さらにCKが増加して500台になっているのです。ちなみに、LDLも91から137（基準値は65～163）と増加していましたが、そちらは何とか基準値内におさまっていました。スタチンを止めたのにCKが増加しているということは、ほかの薬剤が原因なのでしょうか。とはいえ、ほかにめぼしい薬を服用しておられる様子もありません。まさかマラソンをしているとか、きつい肉体労働をしているでしょうか？　それにしてはスポーツマン体形でもなく、日焼けしているわけでもないし。中島「ところで〇〇さん。なにか肉体労働をしているとか、激しい運動をしているとか、そういうことはありませんか？」患者「仕事は無茶苦茶きついです」中島「は？」患者「ホテルの仕事なんですけどね」ホテルの無茶苦茶きつい仕事というと、うるさい人ばかり相手の接客とか、つい、そういうことを想像してしまうのですが、この方は違っていました。患者「夏休みなんで、外国人労働者が皆、国に帰ってしまいよるんですわ」中島「国に？」患者「『お盆なんで帰りま～す』って言われてもね。フィリピンやったらクリスチャンやろ、と言いたくなりますよ」中島「ますます話が見えないんですけど」どうやら、大勢の外国人が一時帰国したので、彼らが行っていた仕事を少数の日本人でする羽目になった、ということのようです。中島「あの、ホテルを建築しているとかでしょうか？」患者「そやなくてバス・トイレの清掃をしているんですよ」中島「ああ、そっちでしたか！」患者「それと洗面台ですね」ようやく光景が目に浮かんできました。中島「じゃあハウスキーピングになるんですか？」患者「それはメイクの仕事ですね。自分らが浴槽や洗面台の清掃を終わらせると、メイクがやってきてベッドメイキングをするんですよ。その後にチェッカーが来て点検するんです」つまり、お客さんがチェックアウトすると、清掃、メイク、チェッカーという人たちが順にやってきて、部屋の掃除をするのだそうです。そういえば学生時代に、友達がホテル清掃のアルバイトをしていたことを思い出しました。眉を吊り上げたオバチャンに「髪の毛1本、水1滴！」と厳しく指導されながら働いていたのだとか。中島「バスタブの清掃なんかは、かなりきつそうですね」患者「重労働ですよ。しかも10分で終わらせないと、すぐにメイクが来ますからね」それで、夏になって急にCKが増えていたのかも。中島「すると、フィリピンの人たちが戻ってきたら、少しは楽になりそうですか？」患者「ぜひそう願いたいです！」これは興味あるところなので、3ヵ月後にCKを再検することにしました。果たして、ホテルのバス・トイレ清掃は、CKを上昇させるほどの大変な仕事なのか？　しかし、興味本位で患者さんの採血をたびたび行うのも申し訳ないような気が……患者「いやいや先生、ぜひ調べて下さい。自分も、原因を突き止めて安心したいです」つい思ったことが、そのまま口から出てしまった私に対し、患者さんが賛同してくれたのでホッとしました。ということで、肉体労働から解放されたら、果たしてCKは下がるのか否か？それにしてもいろんな仕事があるもんですなあ、世の中には。最後に1句検査値が　教えてくれた　世の仕組み

●今回のPoint1）アナフィラキシーはいつでも起こりうることを忘れずに！2）治療薬はアドレナリン！ 適切なタイミング、適切な投与方法で！3）“くすりもりすく”を常に意識し対応を！【症例】62歳女性。数日前から倦怠感、発熱を認め、自宅で様子をみていたが、食事も取れなくなったため、心配した娘さんと共に救急外来を受診した。意識は清明であるが、頻呼吸、血圧の低下を認め、悪寒戦慄を伴う発熱の病歴も認めたため、点滴を行いつつ対応することとした。精査の結果、「急性腎盂腎炎」と診断し、全身状態から入院適応と判断し、救急外来で抗菌薬を投与し、病床の調整後入院予定であった。しかし、抗菌薬を投与し、付き添っていたところ、反応が乏しくなり、血圧低下を認めた。どのように対応するべきだろうか？●抗菌薬投与後のバイタルサイン意識10/JCS血圧88/52mmHg脈拍112回/分（整）呼吸28回/分SpO297％（RA）体温38.9℃瞳孔3/3mm＋/＋既往歴高血圧内服薬アジルサルタン（商品名：アジルバ）、アトルバスタチン（同：リピトール）アナフィラキシーの認識本症例の原因、これはわかりやすいですね。抗菌薬投与後に血圧低下を認める点から、アナフィラキシーであることは、誰もが認識できると思いますが、「アナフィラキシーであると早期に認識すること」が非常に大切であるため、いま一度整理しておきましょう。アナフィラキシーとは、「アレルゲンなどの侵入により、複数臓器に全身性のアレルギー症状が惹起され、生命に危機を与えうる過剰反応」と定義されます。また、アナフィラキシーショックとは、それに伴い血圧低下や意識障害を伴う場合とされます1）。アナフィラキシーの診断基準は表1のとおりですが、シンプルに言えば、「食べ物、蜂毒、薬などによって皮膚をはじめ、複数の臓器に何らかの症状が出た状態」と理解すればよいでしょう。表2が代表的な症状です。皮膚症状は必ずしも認めるとは限らないこと、消化器症状を忘れないことがポイントです。そして、本症例のような意識消失の原因がアナフィラキシーであることもあるため注意しましょう。表1　アナフィラキシーの診断基準画像を拡大する表2　アナフィラキシーの症状と頻度画像を拡大するアナフィラキシーの初期対応－注射薬によるアナフィラキシーは「あっ」という間！アナフィラキシー？ と思ったら、迷っている時間はありません。とくに、抗菌薬や造影剤など、経静脈的に投与された薬剤によってアナフィラキシーの症状が出現した場合には、進行が早く「あっ」という間にショック、さらには心停止へと陥ります。今までそのような経験がない方のほうが多いと思いますが、本当に「あっ」という間です。万が一の際に困らないように確認しておきましょう。一般的に、アナフィラキシーによって、心停止、呼吸停止に至るまでの時間は、食物で30分、蜂毒で15分、薬剤で5分程度と言われていますが、前述のとおり、経静脈的に投与された薬剤の反応はものすごく早いのです4）。アドレナリンを適切なタイミングで適切に投与！アナフィラキシーに対する治療薬は“アドレナリン”、これのみです！ 抗ヒスタミン薬やステロイドを使う場面もありますが、どちらも根本的な治療薬ではありません。とくに、本症例のように、注射薬によるアナフィラキシーの場合には、重症化しやすく、早期に対応する必要があるため、アドレナリン以外の薬剤で様子をみていては手遅れになります。ちなみに、「前も使用している薬だから大丈夫」とは限りません。いつでも起こりうることとして意識しておきましょう。日本医療安全調査機構から『注射剤によるアナフィラキシーに係る死亡事例の分析』が平成30年1月に報告されました。12例のアナフィラキシーショックによる死亡症例が分析されていますが、原因として多かったのが、造影剤、そして抗菌薬でした。また、どの症例もアナフィラキシーを疑わせる症状が出てからアドレナリンの投与までに時間がかかってしまっているのです5）。アドレナリンの投与を躊躇してしまう気持ちはわかります。アドレナリンというと心肺停止の際に用いるもので、あまり使用経験のない人も多いと思います。しかし、アナフィラキシーに関しては、治療薬は唯一アドレナリンだけです。正しく使用すれば恐い薬ではありません。どのタイミングで使用するのか、どこに、どれだけ、どのように投与するのかを正確に頭に入れておきましょう。アドレナリンの投与のタイミングアドレナリンは、皮膚症状もしくは本症例のように明らかなアレルゲンの曝露（注射薬が代表的）があり、そのうえで、喉頭浮腫や喘鳴、呼吸困難感などのairwayやbreathingの問題、または血圧低下や失神のような意識消失などcirculationの問題、あるいは嘔気・嘔吐、腹痛などの消化器症状を認める場合に投与します。大事なポイントは、造影剤や抗菌薬などの投与後に皮膚症状がなくても、呼吸、循環、消化器症状に異常があったら投与するということです。アドレナリンの投与方法アドレナリンは大腿外側広筋に0.3mg（体型が大きい場合には0.5mg）筋注します。肩ではありません。皮下注でも、静注でもありません。正しく打てば、それによって困ることはまずありません。皮下注では効果発現に時間がかかり、静注では頻脈など心臓への影響が大きく逆効果となります。まずは筋注です！さいごに抗菌薬、造影剤などの薬剤は医療現場ではしばしば使用されます。もちろん診断、治療に必要なために行うわけですが、それによって状態が悪化してしまうことは、極力避けなければなりません。ゼロにはできませんが、本当に必要な検査、治療なのかをいま一度吟味し、慎重に対応することを心掛けておく必要があります。救急の現場など急ぐ場合もありますが、どのような場合でも、常に起こりうる状態の変化を意識し、対応しましょう。1）日本アレルギー学会 Anaphylaxis対策特別委員会. アナフィラキシーガイドライン. 日本アレルギー学会;2014.2）Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:391-397.3）Joint Task Force on Practice Parameters, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:S483-523.4）Pumphrey RS. Clin Exp Allergy. 2000;30:1144-1150.5）日本医療安全調査機構. 医療事故の再発防止に向けた提言 第3号 注射剤によるアナフィラキシーに係る死亡事例の分析. 日本医療安全調査機構;2018.

　4つの固定用量の薬剤を含む配合剤（ポリピル）は、主要心血管イベントの予防に有効であり、服薬順守が良好で有害事象も少ないことが、イラン・Tehran University of Medical SciencesのGholamreza Roshandel氏らが行ったPolyIran試験で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年8月24日号に掲載された。固定用量配合剤による治療（ポリピル戦略）は、心血管疾患の負担軽減の取り組みとして、とくに低～中所得国（LMIC）で提唱されている。追加効果をコホート内のクラスター無作為化試験で評価　本研究は、イラン北東部のゴレスタン州（若年死の33.9％が虚血性心疾患、14.0％が脳卒中の地域）で行われた大規模な前向きコホート研究内で実施されたクラスター無作為化試験である（Tehran University of Medical Sciencesなどの助成による）。　対象は、Golestan Cohort Study（GCS）に参加した40～75歳の集団であった。村落をクラスターとし、非薬物的な予防介入（最小ケア）に加えポリピルを1日1錠投与する群（ポリピル群）または最小ケアのみを行う群（最小ケア群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為割り付けは、英国のバーミンガム大学の統計学者が、イランの現地の研究チームとは独立に行った。　非薬物的な予防介入（健康な生活様式に関する教育研修［低塩・低糖・低脂肪の食事、運動、体重管理、タバコや麻薬の不使用］）は、現場の医療チームが、3ヵ月時および6ヵ月時に、その後は6ヵ月ごとに行った。　ポリピルは2つの種類が用いられた。ポリピル1には、アスピリン81mg、アトルバスタチン20mg、ヒドロクロロチアジド12.5mg、エナラプリル5mgが含まれた。フォローアップ中に咳嗽が発現した患者は、エナラプリルの代わりにバルサルタン40mgを含有するポリプロ2に切り換えた。　主要アウトカムは、主要心血管イベント（急性冠症候群による入院、致死的心筋梗塞、突然死、心不全、冠動脈血行再建術、非致死的/致死的脳卒中）の発現とし、治療割り付け情報を知らされていないGCSフォローアップ・チームにより中央判定が行われた。主要心血管イベントを34％抑制、NNTは34.5　2011年2月22日～2013年4月15日の期間に、6,838例が登録された。ポリピル群が3,421例（120クラスター）、最小ケア群は3,417例（116クラスター）であった。平均年齢はポリピル群が59.3歳、最小ケア群は59.7歳、女性はそれぞれ1,761例（51.5％）、1,679例（49.1％）であった。ポリピル群の服薬順守率中央値は80.5％（IQR：48.5～92.2）だった。　フォローアップ期間中に主要心血管イベントを発症したのは、ポリピル群が3,421例中202例（5.9％）と、最小ケア群の3,417例中301例（8.8％）に比べ有意に少なかった（補正後ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.55～0.80）。1件の主要心血管イベントを予防するのに要する治療必要数（NNT）は34.5（95％CI：25.9～56.1）であった。　ポリピル群の服薬順守が良好な集団に限定すると、主要心血管イベントのリスク低下は、最小ケア群と比較して、さらに改善され（HR：0.43、95％CI：0.33～0.55）、1件の主要心血管イベントの予防に要するNNTは20.7（95％CI：17.5～26.5）だった。　ポリピル群における主要心血管イベントの発症に関して、心血管疾患の既往歴のある集団（HR：0.61、95％CI：0.49～0.75）と既往歴のない集団（0.80、0.51～1.12）の間に、有意な交互作用は認められなかった（交互作用のp＝0.19）。　有害事象の頻度は両群でほぼ同等であった。5年のフォローアップ期間中に頭蓋内出血が21件（ポリピル群10件、最小ケア群11件）認められた。医師によって確定診断された上部消化管出血は、ポリピル群で13件、最小ケア群で9件みられた。　結果を踏まえて著者は、「ポリピル戦略は、とくにLMICにおいて、心血管疾患の管理における有効な追加要素とみなされる可能性がある」としている。

　入院や施設への入所、がんなど他疾患の発症をきっかけに、高齢者が一次予防のために服用していたスタチンを中止した場合、継続した場合と比較して心血管イベントによる入院リスクが増加した。フランス・ピティエ-サルペトリエール病院のPhilippe Giral 氏らは、75歳まで一次予防目的でスタチンを服用していた高齢者の心血管転帰に対するスタチン中止の影響を、大規模コホート研究により評価した。European Heart Journal誌オンライン版2019年7月30日号掲載の報告より。　本研究は、フランスの国民医療データベースを使用した人口ベースのコホート研究。2012～14年に75歳になり、CVDの既往がなく、過去2年間にスタチンの総投薬量に対する実服薬量の割合（medication possession ratio：MPR）が80％以上だったすべての人が対象とされた。　スタチンの中止は3ヵ月連続の服用なしと定義され、アウトカムとして心血管イベントによる入院が設定された。スタチンを中止した場合と継続した場合を比較するハザード比は、ベースライン時点と時間依存共変量（心血管薬の使用、併存疾患、フレイル指標）の両者を調整する周辺構造モデルを用いて推定された。　主な結果は以下のとおり。・12万173人が平均2.4年追跡され、うち1万7,204人（14.3％）がスタチンを中止し、5,396人（4.5％）が心血管イベントのために入院した。・スタチン中止に関連した要因は、フォローアップ期間中の入院（調整オッズ比［aOR］：最大3.28）、高度看護施設への入所（aOR：2.66）、転移性の固形がん（aOR：2.22）、経管あるいは経口栄養摂取の開始（aOR：2.13）などであった。・スタチンを中止した場合の調整ハザード比は、全心血管イベント（1.33、95％信頼区間［CI］1.18～1.50）、冠動脈イベント（1.46、95％CI：1.21～1.75）、脳血管イベント（1.26、95％CI：1.05～1.51）、その他の血管イベント（1.02、95％CI：0.74～1.40）であった。・ベースライン時の糖尿病の有無によって、スタチン中止の心血管イベントによる入院への影響をサブグループ解析した結果、糖尿病有（3万3,617例、うち中止3,857例）の調整ハザード比は1.14（95％CI：0.89～1.44）、糖尿病無し（8万6,566例 、うち中止1万3,347例）は1.41（95％CI：1.23～1.62）であり、糖尿病有の場合のスタチン中止による影響は統計的に有意ではなかった。　75歳以上が一次予防として服用していたスタチンを中止することは、心血管イベントによる入院リスクが33％増加することに関連していた。研究者らは、本研究が後ろ向きの観察研究である点を限界として挙げ、ランダム化比較試験を含むさらなる研究が必要としている。また、糖尿病患者におけるサブグループ解析結果については、ベースライン時点で糖尿病があった場合にもともと心血管リスクが高いことで部分的に説明できる可能性があるとし、より詳細な研究が必要とまとめている。

　8月27日、日本動脈硬化学会は、疾患啓発を目的に「家族性高コレステロール血症」（以下「FH」と略す）に関するプレスセミナーを開催した。　FHは、単一遺伝子疾患であり、若年から冠動脈などの狭窄がみられ、循環器疾患を合併し、予後不良の疾患であるが、診療が放置されている例も多いという。　わが国では、世界的にみてFHの研究が進んでおり、社会啓発も広く行われている。今回のセミナーでは、成人と小児に分け、本症の概要と課題が解説された。意外に多いFHの患者数は50万人超　はじめに斯波 真理子氏（国立循環器病研究センター研究所 病態代謝部）を講師に迎え、成人FHについて疾患の概要、課題について説明が行われた。FHは大きくヘテロ結合体とホモ結合体に分類できる。　FHのヘテロ結合体は、LDL受容体遺伝子変異により起こり、200～500例に1例の頻度で患者が推定され、わが国では50万人以上とされている。生来LDL-C値が高い（230～500mg/dL）のが特徴で、40代（男性平均46.5歳、女性平均58.7歳）で冠動脈疾患などを発症し、患者の半数以上がこれが原因で死亡する。　診断では、（1）高LDL-C血症（未治療で180mg/dL以上）、（2）腱黄色腫あるいは皮膚結節性黄色腫、（3）FHあるいは早発性冠動脈疾患の家族歴（2親等以内）の3項目中2項目が確認された場合にFHと診断する。　また、診断では、LDL-C値に加えて、臨床所見ではアキレス腱のX線画像が特徴的なこと（アキレス腱厚をエコーで測定することも有用）、角膜輪所見が若年からみられること、家族に高コレステロール血症や冠動脈疾患患者がみられることなど、詳細なポイントを説明するとともに、診断のコツとして「『目を見つめ　よく聴き、話し　足触る』ことが大切」と同氏は強調した。　FH患者は、健康な人と比較すると、約15年～20年早く冠動脈疾患を発症することから、早期より厳格な脂質コントロールが必要となる。　本症の治療フローチャートでは、生活習慣改善・適正体重の指導と同時に脂質降下療法を開始し、LDL-C管理目標値を一次予防で100mg/dL未満あるいは治療前の50％未満（二次予防70mg/dL未満）にする。次に、スタチンの最大耐用量かつ/またはエゼチミブ併用し、効果が不十分であればPCSK9阻害薬エボロクマブかつ/またはレジンかつ/またはプロブコール、さらに効果が不十分であればLDL除去療法であるLDLアファレシスを行うとしている。医療者も社会も理解しておくべきFHの病態　次に指定難病であるホモ結合体について触れ、本症の患者数は100万例に1例以上と推定され、本症の所見としてコレステロール値が500～1,000mg/dL、著明な皮膚および腱黄色腫があると説明を行った。確定診断では、LDL受容体活性測定、LDL受容体遺伝子解析で診断される。　治療フローチャートでは、ヘテロ受容体と同じように生活習慣改善・適正体重の指導と同時に脂質降下療法を開始し、LDL-C管理目標値を一次予防で100mg/dL未満（二次予防70mg/dL未満）にする。次に、第1選択薬としてスタチンを速やかに最大耐用量まで増量し、つぎの段階ではエゼチミブ、PCSK9阻害薬エボロクマブ、MTP阻害薬ロミタピド、レジン、プロブコールの処方、または可及的速やかなるLDLアファレシスの実施が記載されている。ただ、ホモ結合体では、スタチンで細胞内コレステロール合成を阻害してもLDL受容体の発現を増加させることができず、薬剤治療が難しい疾患だという。その他、本症では冠動脈疾患に加え、大動脈弁疾患も好発するので、さらに注意する必要があると同氏は指摘する。　最後に同氏は「FHは、なるべく早く診断し、適切な治療を行うことで、確実に予後を良くすることができる。そのためには、本症を医療者だけでなく、社会もよく知る必要がある。とくにFHでPCSK9阻害薬の効果がみられない場合は、LDL受容体遺伝子解析を行いホモ接合体を見つける必要がある。しかし、このLDL受容体遺伝子解析が現在保険適応されていないなど課題も残されているので、学会としても厚生労働省などに働きかけを行っていく」と展望を語り、説明を終えた。小児の治療では成長も加味して指導が必要　続いて土橋 一重氏（山梨大学小児科、昭和大学小児科）が、次のように小児のFHについて解説を行った。　小児のヘテロ接合体の診断では、「（1）高LDL-C血症（未治療で140mg/dL以上、総コレステロール値が220mg/dL以上の場合はLDL-Cを測定する）、（2）FHあるいは早発性冠動脈疾患の家族歴（2親等以内）の2項目でFHと診断する（小児の黄色腫所見はまれ）」と説明した。また、「小児では、血液検査が行われるケースが少なく、本症の発見になかなかつながらない。採血の機会があれば、脂質検査も併用して行い、早期発見につなげてほしい」と同氏は課題を指摘した。　治療では、確定診断後に早期に生活習慣指導を行い、LDL-C値低下を含めた動脈硬化リスクの低減に努め、効果不十分な場合は10歳を目安に薬物療法を開始する。　とくに生活習慣の改善は、今後の患児の成長も考慮に入れ、できるだけ早期に食事を含めた生活習慣について指導し、薬物療法開始後も指導は継続する必要がある。食事療法について、総摂取量は各年齢、体格に応じた量とし、エネルギー比率も考慮。具体的には、日本食を中心とし、野菜を十分に摂るようにする。また、適正体重を維持し、正しい食事習慣と同時に運動習慣もつける。そして、生涯にわたる禁煙と周囲の受動喫煙も防止することが必要としている。　薬物療法を考慮する基準として、10歳以上でLDL-C値180mg/dL以上が持続する場合とし、糖尿病、高血圧、家族歴などのリスクも考える。第1選択薬はスタチンであり、最小用量より開始し、肝機能、CK、血清脂質などをモニターし、成長、二次性徴についても観察する。　管理目標としては、LDL-C値140mg/dLとガイドラインでは記載されているが、とくにリスク因子がある場合は、しっかりと下げる必要があるとされているとレクチャーを行った。

1 疾患概要■ 概念・定義下垂体性成長ホルモン（GH：growth hormone）分泌亢進症とは、GHとその仲介ホルモンであるインスリン様成長因子（IGF：insulin-like growth factor）-Iの過剰により特有の外観（顔貌や体型など）、種々の代謝合併症を来す疾患である。■ 疫学欧米の疫学調査では人口10万人あたり3～13人の罹患率とされているが、実際には診断されていない潜在的な症例がこれより多く存在する可能性が指摘されている1）。男女差はなく、幅広い年代にみられるが40～50歳代に多い。■ 病因本症の病因の97％以上はGH産生下垂体腺腫による。ごくまれに異所性GH産生腫瘍（膵がんなど）によるGH分泌過剰、異所性成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）産生腫瘍（気管支や膵臓の神経内分泌腫瘍など）により下垂体過形成を介してGH分泌亢進症を生じる病態がある。■ 症状わが国の診断の手引き2）では下垂体性巨人症、先端巨大症について以下の症候が挙げられている。症状は緩徐に進行するため本人も自覚していない場合があり、診断確定までに約10年経過することもある1）。1）下垂体性巨人症主症候：著明な身長の増加（最終身長は男子185cm以上、女子175cm以上）2）先端巨大症主症候：手足の容積の増大、先端巨大症様顔貌（眉弓部の膨隆、鼻・口唇の肥大、下顎の突出など）、巨大舌副症候：発汗過多、頭痛、視野障害（下垂体腺腫が視交叉を圧排すると両耳側半盲を来す）、女性における月経異常、睡眠時無呼吸症候群、耐糖能異常、高血圧、咬合不全、変形性関節症，手根管症候群■ 分類1）GH過剰が発症した時期による分類骨端線が閉鎖する以前に発症し、著明な高身長を呈するものを下垂体性巨人症（gigantism）、骨端線閉鎖後に発症するものを先端巨大症（acromegaly）という。2）厚生労働省による指定難病としての重症度分類以下に示す項目のうち最も重症度の高い項目を疾患の重症度とする。（1）軽症：血清GH濃度1ng/mL未満、血清IGF-1濃度SDスコア＋2.5未満治療中の合併症がある。（2）中等症：血清GH濃度1ng/mL以上2.5ng/mL未満、血清IGF-1濃度SDスコア＋2.5以上臨床的活動性（頭痛、発汗過多、感覚異常、関節痛のうち、2つ以上の臨床症状）を認める。（3）重症：血清GH濃度2.5ng/mL以上、血清IGF-1濃度SDスコア＋2.5以上臨床的活動性および合併症の進行を認める。■ 予後手術で寛解した場合や薬物療法で良好なコントロール（血中IGF-Iの正常化）が得られた場合の生命予後は一般人と変わらない。しかし、長期にわたってGH過剰が続いた場合は、糖尿病、高血圧症、脂質異常症などを併発し、心血管系合併症により生命予後は悪化する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先端巨大症では、主症候（手足の容積の増大、先端巨大症様顔貌、巨大舌）のいずれかに加え、検査所見にて血中GHの過剰（経口75gブドウ糖投与で血中GHが正常（4 今後の展望前述のように内視鏡下での手術が主流となっている。近年の光学機器の進歩は目覚ましく、そのような背景からこれらの手術にも4K、8Kシステムなどが導入されつつある。今後も画質の向上が期待でき、手術成績も良くなる可能性が期待される。難治症例についてはソマトスタチン誘導体、ドパミン作動薬、GH受容体拮抗薬など複数の薬剤を組み合わせる治療も試みられている。5 主たる診療科内分泌代謝内科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 下垂体性成長ホルモン分泌亢進症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報下垂体患者の会（患者とその家族および支援者の会）1）Zahr R, et al. Eur Endocrinol. 2018;14:57–61.2）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業　間脳下垂体機能障害に関する調査研究班 編集. 間脳下垂体機能障害の診断と治療の手引き（平成30年度改訂版）. 日本内分泌学会雑誌. 2019;95:1-60.公開履歴初回2019年8月13日

1 疾患概要■ 概念・定義ウェルナー症候群（Werner syndrome：WS）とは、1904年にドイツの眼科医オットー・ウェルナー（Otto Werner）が、「強皮症を伴う白内障症例（U［ウムラウト］ber Kataract in Verbindung mit Sklerodermie：Cataract in combination with scleroderma）」として初めて報告した常染色体劣性の遺伝性疾患である。思春期以降に、白髪や脱毛、白内障など、実年齢に比べて“老化が促進された”ようにみえる諸症状を呈することから、代表的な「早老症候群（早老症）」の1つに数えられている。■ 疫学第8染色体短腕上に存在するRecQ型のDNAヘリカーゼ（WRN）遺伝子のホモ接合体変異が原因と考えられる。これまで全世界で80種類以上の変異が同定されているが、わが国ではc.3139-1G>C（通称4型）、c.1105C>T（6型）、c3446delA（1型）の3大変異が症例の90％以上を占める。一方、この遺伝子変異が、本疾患に特徴的な早老症状、糖尿病、悪性腫瘍などをもたらす機序の詳細は未解明である。■ 病因希少な常染色体劣性遺伝病だが、日本、次いでイタリアのサルデーニャ島（Sardegna）に際立って症例が多いとされる。1997年に松本らは、全世界1,300例の患者のうち800例以上が日本人であったと報告している。症状を示さないWRN遺伝子変異のヘテロ接合体（保因者）は、日本国内の100～150例に1例程度存在し、WS患者総数は約2,000例以上と推定されるが、その多くは見過ごされていると考えられる。かつては血族結婚に起因する症例がほとんどとされたが、最近では両親に血縁関係を認めない患者が増え、患者は国内全域に存在する。遺伝的にも複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）の増加が確認されている。■ 症状思春期以降、白髪・脱毛などの毛髪変化、両側性白内障、高調性の嗄声、アキレス腱に代表される軟部組織の石灰化、四肢末梢の皮膚萎縮や角化と難治性潰瘍、高インスリン血症と内臓脂肪蓄積を伴う耐糖能障害、脂質異常症、骨粗鬆症、原発性の性腺機能低下症などが出現し進行する。患者は低身長の場合が多く、四肢の骨格筋など軟部組織の萎縮を伴い、中年期以降にはほぼ全症例がサルコペニアを示す。しばしば、粥状動脈硬化や悪性腫瘍を合併する。内臓脂肪の蓄積を伴うメタボリックシンドローム様の病態や高LDLコレステロール（LDL-C）血症が動脈硬化の促進に寄与すると考えられている。また、間葉系腫瘍の合併が多く、悪性黒色腫、骨肉腫や骨髄異形成症候群に代表される造血器腫瘍、髄膜腫などを好発する。上皮性腫瘍としては、甲状腺がんや膀胱がん、乳がんなどがみられる。■ 分類WRN遺伝子の変異部位が異なっても、臨床症状に違いはないと考えられている。一方、WSに類似の症状を呈しながらWRN遺伝子に変異を認めない症例の報告も散見され、非典型的ウェルナー症候群（atypical Werner syndrome：AWS）と呼ばれることがある。AWSの中には、LMNA遺伝子（若年性早老症の1つハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候の原因遺伝子）の変異が同定された症例もあるが、WSに比べてより若年で発症し、症状の進行も早いことが多いとされる。■ 予後死亡の二大原因は動脈硬化性疾患と悪性腫瘍であり、長らく平均死亡年齢が40歳代半ばとされてきた。しかし、近年、国内外の報告から寿命が5～10年延長していることが示唆され、現在では60歳を超えて生活する患者も少なくない。一方、足部の皮膚潰瘍は難治性であり、疼痛や時に骨髄炎を伴う。下肢の切断を必要とすることも少なくなく、患者のADLやQOLを損なう主要因となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）WSの診断基準を表1に示す。早老症候はさまざまだが、客観的な指標として、40歳までに両側性白内障を生じ、X線検査でアキレス腱踵骨付着部に分節型の石灰化（図）を認める場合は、臨床的にほぼWSと診断できる。診断確定のための遺伝子検査を希望される場合は、千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学へご照会いただきたい。なお、本疾患は、難病医療法下の指定難病であり、表2に示す重症度分類が3度または「mRS、食事・栄養、呼吸の各評価スケールを用いて、いずれかが3度以上」または「機能的評価としてBarthel Index 85点以下」の場合に重症と判定し、医療費の助成を受けることができる。表1　ウェルナー症候群の診断基準画像を拡大する図 ウェルナー症候群のアキレス腱にみられる特徴的な石灰化像 画像を拡大する分節型石灰化（左）：アキレス腱の踵骨付着部から近位側へ向かい、矢印のように“飛び石状”の石灰化がみられる。火焔様石灰化（右）：分節型石灰化の進展した形と考えられる（矢印）。表2　ウェルナー症候群の重症度分類 画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 薬物療法WSそのものの病態に対する根本的治療法は未開発である。糖尿病は約6割の症例に見られ、高度なインスリン抵抗性を伴いやすい。通常、チアゾリジン誘導体が著効を呈する。これに対してインスリン単独投与の場合は、数十単位を要することも少なくない。ただし、チアゾリジン誘導体は、骨粗鬆症や肥満を助長する可能性を否定できないため、長期的かつ客観的な観察結果の蓄積が望まれる。近年、メトホルミンやDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬の有効性を示唆する報告が増え、合併症予防や長期予後に対する知見の集積が期待される。高LDL-C血症に対しては、非WS患者と同様にスタチンが有効である。四肢の皮膚潰瘍に対しては、皮膚科的な保存的治療を第一とする。各種の外用薬やドレッシング剤に加え、陰圧閉鎖療法が有効な症例もみられる。感染を伴う場合は、耐性菌の出現に注意を払い、起炎菌の同定と当該菌に絞った抗菌薬の投与を心掛ける。足部の保護と免荷により皮膚潰瘍の発生や重症化を予防する目的で、テーラーメイドの靴型装具の着用も有用である。■ 手術療法白内障は手術を必要とし、非WS患者と同様に奏功する。40歳までにみられる白内障症例を診た場合、一度は、鑑別診断としてWSを想起して欲しい。四肢の皮膚潰瘍は難治性であり、しばしば外科的デブリードマンを必要とする。また、保存的治療で改善がみられない場合は、形成外科医との連携により、人工真皮貼付や他部位からの皮弁形成など外科的治療を考慮する。四肢末梢とは異なり、通常、体幹部の皮膚創傷治癒能はWSにおいても損なわれていない。したがって、甲状腺がんや胸腹部の悪性腫瘍に対する手術適応は、 非WS患者と同様に考えてよい。4 今後の展望2009年以降、厚生労働科学研究費補助金の支援によって研究班が組織され、全国調査やエビデンス収集、診断基準や診療ガイドラインの作成や改訂と普及啓発活動、そして新規治療法開発への取り組みが行われている（難治性疾患政策研究事業「早老症の医療水準やQOL向上をめざす集学的研究」）。また、日本医療研究開発機構（AMED）の助成により、難治性疾患実用化研究事業「早老症ウェルナー症候群の全国調査と症例登録システム構築によるエビデンスの創生」が開始され、詳細な症例情報の登録と自然歴を明らかにするための世界初の縦断的調査が行われている。一方、WSにはノックアウトマウスに代表される好適な動物モデルが存在せず、病態解明研究における障壁となっていた。現在、AMEDの支援により、再生医療実現拠点ネットワークプログラム「早老症疾患特異的iPS細胞を用いた老化促進メカニズムの解明を目指す研究」が推進され、新たに樹立された患者末梢血由来iPS細胞に基づく病因解明と創薬へ向けての取り組みが進んでいる。なお、先述の全国調査によると、わが国におけるWSの診断時年齢は平均41.5歳だが、病歴に基づいて推定された“発症”年齢は平均26歳であった。これは患者が、発症後15年を経て、初めてWSと診断される実態を示している。事実、30歳前後で白内障手術を受けた際にWSと診断された症例は皆無であった。本疾患の周知と早期発見、早期からの適切な管理開始は、患者の長期予後を改善するために必要不可欠な今後の重要課題と考えられる。5 主たる診療科内科、皮膚科、形成外科、眼科（白内障）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学 ウェルナー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター ウェルナー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）米国ワシントン州立大学：ウェルナー症候群国際レジストリー（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウェルナー症候群患者家族の会（患者とその家族および支援者の会）1）Epstein CJ, et al. Medicine. 1966;45:177-221.2）Matsumoto T, et al. Hum Genet. 1997;100:123-130.3）Yokote K, et al. Hum Mutat. 2017;38:7-15.4）Takemoto M, et al. Geriatr Gerontol Int. 2013;13:475-481.5）ウェルナー症候群の診断・診療ガイドライン2012年版（2019年中に改訂の予定）公開履歴初回2019年7月23日

第13回　時間とは何か？ 風呂場で生存時間解析だ！今日も論文片手に入浴です。浴槽に持ち込んだのはREAL-CAD試験（Circulation.137: 1997-2009, 2018）。安定冠動脈疾患の患者への、ストロング・スタチンの高用量投与は低用量投与に比べ心血管イベントを抑制することを示した試験です。日本人でも厳格なLDLコレステロール管理が有用であることを示した、画期的な臨床研究です。ここで注目したいのが解析法です。心血管イベントの発生率は「カプランマイヤー法」で、イベント抑制効果については「Cox比例ハザードモデル」を用いて解析しています。臨床研究で頻用される定番の解析パターンといえるでしょう。イベントはいっせいに起こるのではなく、時間経過の中で徐々に発生します。この2つは共に時間的な要素を考慮して解析する方法で、生存時間解析に分類されます。単変量解析の「カプランマイヤー法」が生存時間を解析するための要因として1変数しか利用できないのに対して、「Cox比例ハザードモデル」は複数の要因を評価することができます。これらの生存時間解析では、時間は等質なものとして扱われます。30代の人の1年も、80代の人の1年も同じ1年として解析されます。しかし、それは現実的でしょうか？ 自分に当てはめてみても、高校生時代の1年と、50代に突入した現在の1年の密度は明らかに異なります。同じ1年とは思えません。時間とは何か？ 難問です。好地由太郎という明治時代の人物の話をご存じでしょうか？ 奉公先の女主人を殺害して放火し、死刑囚となり、牢獄の中でも牢名主として他の犯罪者達に恐れられた、札付きの極悪人です。服役中に、クリスチャンの青年が冤罪で投獄されてきました。冤罪というよりも単純な手続きミスで連行・投獄されたそうです。牢名主は、この新参者を袋叩きに締め上げたのですが、青年は屈することなく逆に「聖書を読みなさい」と勧め続けたのです。この出来事から、彼は聖書を読みたいと思うようになりました。文字が読めなかった彼は、字を勉強するところから始め、新約聖書を完全に暗記するまでに読み込んだのです。後に減刑され、釈放後にキリスト教の伝道者として多くの人々に教えを授けました。高級食器のノリタケや衛生陶器のTOTOの創業者である森村市左衛門は、彼の説教を聞いて感銘を受け洗礼を受けたそうです。この死刑囚を伝道者に変身させた青年が好地由太郎に会っていた時間は、わずか20分間ほどとのことです。時間の長さは本当に不思議です。何十年という時間を無駄に過ごす人生もあるでしょう。一方でこの逸話のように、人生に大きな影響を与える濃密な20分間もあります。どの時間も同じスピードで流れているのか不思議な気持ちを抱きます。小生は医学生に講義や実習などで話す機会も多いのですが、短い時間でも密度の高い内容にしなければと思います。優等生ぶった内容を書いて気恥ずかしいですが、こんなことを考えながらの入浴タイムは真に豊かで贅沢な時間ですね。ありがたや。

　千葉県柏市にある在宅医療特化型薬局「つなぐ薬局」の鈴木です。私は現在、施設往診同行や在宅訪問などで積極的に医師とコミュニケーションを取り、処方提案を行っています。これまの学びを処方提案という形でアウトプットすることで、薬剤師の立場と視点による薬物治療の適正化を推進し、患者さんがより良い状態になっていくことを実感しています。このコラムでは、薬学的管理の質を向上させる処方提案の重要性とともに、薬局薬剤師の視点での提案のコツをお伝えしたいと思います。処方提案する際には、ご家族からの訴えが重要な手掛かりとなることがあります。認知症様の症状が生じていると聞き取り、検査値や処方薬を見直したところ、高齢者では注意が必要な薬剤がありました。今回は腎機能を起点に処方提案した症例についてご紹介します。患者情報75歳、女性、身長：140cm、体重：45kg現病歴：脳梗塞、認知症同居の家族から、最近話が通じにくいことが多いと訴えあり。処方内容アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後マニジピン錠10mg 1錠 分1 朝食後プラバスタチン錠10mg 1錠 分1 朝食後ファモチジン錠20mg 2錠 分2 朝夕食後酸化マグネシウム錠330mg 2錠 分2 朝夕食後メマンチン錠20mg 1錠 分1 夕食後前月の検査値（L/D）Scr：1.02mg/dL、eGFR：40.63mL/min/1.73m2、Mg：2.0mg/dLHDL：45mg/dL、LDL：118mg/dL本症例の着眼点この患者さんは、脳梗塞の2次予防のために低用量アスピリンを服用継続していて、その消化性潰瘍予防のためファモチジンを服用していました。処方箋の受付時に家族から聴取した「会話のつじつまが合わないことが多い」という訴えは、認知症に伴う周辺症状の可能性もありますが、ファモチジンによるせん妄や意識障害の可能性も示唆されます。腎機能が低下している場合、腎排泄型のH2受容体拮抗薬であるファモチジンの血中濃度が持続して過量投与となることがあります。『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015』において、「すべてのH2受容体拮抗薬は可能な限り投与を控える。とくに入院患者や腎機能低下患者では、必要最小限の使用にとどめる」ということが記載されています。腎機能を正しく評価して薬剤投与設計を行うために、下記の評価を行いました。腎機能の評価Cockcroft-Gaultの式を用いて推算CCrを算出することができます。計算するために必要なパラメータはScr（血清クレアチニン）、年齢、体重、性別で、女性は筋肉量が少ないため、係数の0.85を乗じます。＜Cockcroft-Gaultの式＞男性：CCr（mL/min）＝（140－年齢）×体重（kg）/（72×Scr）女性：CCr（mL/min）＝（140－年齢）×体重（kg）/（72×Scr）×0.85通常は上記の簡易式が用いられるが、身長が考慮されていないので、肥満患者では腎機能を過大評価してしまう可能性がある。そのため、実体重ではなく標準体重や理想体重を用いて計算することもある。＜標準体重（男女共通）＞身長（m）×身長（m）×22（係数）＜理想体重＞男性＝50＋{2.3×（身長－152.4）}/2.54女性＝45＋{2.3×（身長－152.4）}/2.54今回の患者さんの場合、CCr（Cockcroft-Gaultの式にて推算）：33.9mL/min、体重未補正eGFR：30.5mL/minであり、60mL/min＞CCr＞30mL/minの場合のファモチジンの推奨投与量は、20mg 1日1回あるいは10mg 1日2回となります。本症例において、ファモチジンは過量投与です。なお、腎機能が低下している場合、マグネシウムの蓄積に伴う高Mg血症を評価することも重要ですが、検査結果は基準値内であり、自覚症状の面からも高Mg血症は否定的です。処方提案と経過腎機能を評価したところ、ファモチジンが過量投与となっており、減量が望ましいと判断しました。また、せん妄のような症状も現れており、H2受容体拮抗薬が影響していることも考えられます。そこで、処方医に電話で、ファモチジンを1日1回に減量あるいは肝代謝型のPPI（プロトンポンプ阻害薬）に変更してみるのはどうか提案しました。その結果、ファモチジンは中止となり、ランソプラゾールOD錠15mgが開始となりました。後日家族に確認したところ、会話のつじつまが合わないということは減ったと聴取しました。本症例のポイント・定期的に血液検査の結果と身長・体重を聴取する。・薬物投与設計のための腎機能評価を正しく理解する。・H2受容体拮抗薬は腎排泄型薬剤が主であり、高齢者においてはせん妄や意識障害のリスク因子となる。「透析患者に対する投薬ガイドライン」, 白鷺病院,（参照：2019年6月24日）日本老年医学会ほか 編. 高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015. メジカルレビュー社;2015.

●今回のPoint1）発症様式を必ずチェック！突然発症は要注意！2）失神は突然発症だ！心血管性失神を見逃すな！3）外傷の背景に失神あり。必ず前後の痛みの有無をチェック！【症例】65歳女性。来院当日、娘さんとスーパーへ出掛けた。レジで並んでいる最中に倒れ、後頭部を打撲した。目撃した娘さんが声を掛けると数十秒以内に反応があったが、頭をぶつけており、出血も認めたため救急車を要請した。●搬送時のバイタルサイン意識清明血圧152/88mmHg脈拍100回/分（整）呼吸18回/分SpO296％（RA）体温36.5℃瞳孔3/3mm＋/＋既往歴高血圧（61歳～）、脂質異常症（61歳～）内服薬アムロジピン（Ca拮抗薬）、アトルバスタチン（スタチン）外傷患者に出会ったら高齢者が外傷を理由に来院することは非常に多く、軽症頭部外傷、胸腰椎圧迫骨折、大腿骨頸部骨折などは、しばしば経験します。「段差につまずき転倒した」「滑って転倒した」など、受傷原因が明確であれば問題ないのですが、受傷前の状況がはっきりしない場合には注意して対応する必要があります。大切なのは「なぜけがを負ったのか」、すなわち受傷機転です。結果として引き起こされた外傷の対応も重要ですが、受傷原因のほうが予後に直結することが少なくありません。失神の定義突然ですが、失神とは何でしょうか？意識消失、一過性全健忘、痙攣、一過性脳虚血発作などと明確に区別する必要があります。失神は一般的に、（1）瞬間的な意識消失発作、（2）姿勢保持筋緊張の消失、（3）数秒～数分以内の症状の改善を特徴とします。（1）～（3）を言い換えれば、それぞれ（1）突然発症、（2）外傷を伴うことが多い、（3）意識障害は認めないということです。失神は表1のように分類され、この中でも心血管性失神は見逃し厳禁です1）。決して忘れてはいけない具体的な疾患の覚え方は“HEARTS”（表2）です2）。これらは必ず頭に入れておきましょう。画像を拡大する画像を拡大する外傷の原因が失神であることは珍しくありません。Bhatらのデータによると、外傷患者の3.3％が失神が契機となったとされています3）。姿勢保持筋緊張が消失するために、立っていられなくなり倒れるわけです。完全に気を失わなければ手が出るかもしれませんが、失神した場合には、そのまま頭部や下顎をぶつけるようにして受傷します。頭部打撲、頬部打撲、下顎骨骨折などに代表される外傷を診たら、なぜ手が出なかったのか、失神したのかもしれない、と考える癖を持つとよいでしょう。痛みの有無を必ず確認外傷患者を診たら、誰もが疼痛部位を確認すると思います。Japan Advanced Trauma Evaluation and Care（JATEC）にのっとり、身体診察をとりながら、疼痛部位を評価しますが、その際、今現在の痛みの有無だけでなく、受傷時前後の疼痛の有無も確認しましょう。クモ膜下出血、大動脈解離のそれぞれ10％は失神を主訴に来院します。発症時に頭痛や後頸部痛の訴えがあればクモ膜下出血を、胸痛や腹痛、背部痛を認める場合には大動脈解離を一度は鑑別診断に入れ、疑って病歴や身体所見、バイタルサインを解釈しましょう。検査前確率を意識して適切な検査のオーダーを失神患者にとって、最も大切な検査は心電図です。各国のガイドラインでも心電図は必須の検査とされています。しかし、その場で診断がつくことはまれです。症状が現時点ではないのが失神ですから、検査を施行しても捕まらない、当たり前といえば当たり前です。房室ブロックに代表される不整脈が、その場でキャッチできればもうけものといった感じでしょう。また、心電図に異常を認めるからといって、心臓が原因とは限らないことにも注意しましょう。たとえばクモ膜下出血では90％以上に心電図変化（Big U wave、Prolonged QTc、ST depression など）が出るといわれます。ST低下を認めたからといって、心原性のみを考えていては困るわけです。本症例では、来院時の心電図でST低下が認められ、心原性の要素を考えて初療医は対応していました。しかし、受傷時に頭痛を訴えていたことが娘さんから確認できたため、クモ膜下出血を疑い頭部CT検査を施行し、診断に至りました。外傷患者を診たら受傷機転を考えること、はっきりしない場合には失神/前失神を鑑別に入れて病歴を聴取しましょう。“HEARTS”に代表される心血管性失神の可能性を考慮し、所見（収縮期雑音、血圧左右差、深部静脈血栓症の有無など）をとるのです。鑑別に挙げなければ、頭部外傷患者の下腿を診ることさえないでしょう。1）坂本 壮.救急外来　ただいま診断中!.中外医学社;2015.2）Brignole M,et al. Eur Heart J. 2018;39:1883-1948.3）Bhat PK,et al. J Emerg Med. 2014;46:1-8.

第10回　高齢者糖尿病の薬物療法（メトホルミン、SGLT2阻害薬）Q1 腎機能低下を考慮した薬剤選択・切り替え（とくにメトホルミンの使用法）について教えてくださいeGFR 30mL/分/1.73m2未満の腎機能低下例では、メトホルミン、SU薬、SGLT2阻害薬は使用しないようにします。腎機能の指標としては血清クレアチニン値を用いたeGFRcreがよく用いられますが、筋肉量の影響を受けやすく、やせた高齢者では過大評価されてしまうことに注意が必要です。このため、われわれは筋肉量の影響を受けにくいシスタチンC （cys）を用いたeGFRcysにより評価するようにしています。メトホルミンの重大な副作用として乳酸アシドーシスが知られており、eGFR 30mL/分/1.73m2未満でその頻度が増えることが報告されています1)。したがって、本邦を含めた各国のガイドラインでは、eGFR 30未満でメトホルミンは禁忌となっています。しかし30以上であれば、高齢者でも定期的に腎機能を正確に評価しながら投与することで、安全に使用できると考えています。各腎機能別のメトホルミンの具体的な使用量は、eGFR 60以上であれば常用量を投与可能、eGFR 45～60では500mgより開始・漸増し最大1,000mg/日、eGFR 30～45では最大500mg/日とし、eGFR 30未満では投与禁忌としています。なお、重篤な肝機能障害の患者への使用は避け、手術前後やヨード造影剤検査前後の使用も中止するようにします。心不全に関しては、メトホルミン使用の患者では死亡のリスクが減少することが報告されており、FDAでは禁忌ではなくなっています。ただし、本邦ではまだ禁忌となっているので注意する必要があります。また腎機能は定期的にモニターし、eGFRが低下するような場合には、上記の原則に従って減量する必要があります。また経口摂取不良、嘔気嘔吐など脱水のリスクがある場合（シックデイ時）には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが重要です2)。SGLT2阻害薬については、次のQ2で解説します。Q2 高齢者でのSGLT2阻害薬の適否の考え方は？近年、心血管リスクの高い糖尿病患者に対する、SGLT2阻害薬の心血管イベント抑制作用や腎保護作用が相次いで報告されています。SGLT2阻害薬は腎機能が高度に低下しておらず（eGFR≧30 mL/分/1.73m2が目安）、肥満・インスリン抵抗性が疑われる患者には適しており、これらの患者には、メトホルミンと同様に治療早期から使用しているケースも多いです。ただし、下記に挙げるさまざまな注意点があり、通常は75歳まで、最高でも80歳前後までの患者への投与を原則とし、80歳以上の患者にはとくに慎重に投与しています。75歳未満の患者では下記に留意し、対象患者を定めています：1.脱水や脳梗塞のリスクがあるため、認知機能やADLが保たれており飲水が自主的に十分できる患者かどうか（利尿薬投与中の患者ではとくに注意が必要）2.性器・尿路感染のリスクがあるため、これらの明らかな既往がないかどうか3.明らかなエビデンスはないが、筋肉量減少の懸念があるため、サルコペニアが否定的で定期的な運動を行えるかどうかそのほか、メトホルミンと同様に、シックデイ時には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが非常に重要です3)。Q3 認知症で服薬アドヒアランスが低下、投薬の工夫があれば教えてください認知症患者の服薬管理においては、認知機能の評価とともに、社会サポートがあるかどうかの確認が重要です。家族のサポートが得られるか、介護保険の申請はしてあるか、要支援・要介護認定を受けているかを確認し、服薬管理のために利用できるサービスを検討します。実際の投薬の工夫としては、以下に示すような方法があります。1.服薬回数を減らし、タイミングをそろえるたとえば食前内服のグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）にあわせて、他の薬剤も食直前にまとめる方法がありますが、そもそも1日3回投与薬の管理が難しい場合は、1日1回にそろえてしまうことも考えます。最近、DPP-4阻害薬で週1回投与薬が登場しており、単独で投与する患者にはとくに有用ですが、他疾患の薬剤も併用している場合にはむしろ服薬忘れの原因となることもあるので、注意が必要です。なお、最近ではGLP-1受容体作動薬の週1回製剤も利用できますが、これはDPP-4阻害薬よりも血糖降下作用が強く、さらに訪問や施設看護師による注射が可能なため、われわれは認知症患者に積極的に使用しています。2.配合薬を利用するDPP-4阻害薬とメトホルミンなど、複数の成分をまとめた薬剤が次々登場しています。配合薬は、服薬錠数を減らし、服用間違いや負担感を減らすと考えられますが、たとえば経口摂取不能時や脱水時などシックデイの状態のときにSU薬やメトホルミンなど特定の薬剤だけを減量・中止したいときに扱いづらいという欠点があり、リスクの高い患者にはあえて使用しないこともあります。3.一包化する服薬タイミングごとの一包化も服薬忘れの軽減に有用ですが、配合薬と同様、シックデイ時にSU薬などを減量・中止することが難しくなるため、リスクの高い患者には当該薬剤だけを別包にするケースもあります。2、3ともに、シックデイ時にどの薬剤を減量・中止するのか、医療機関に連絡させ受診させるのか、という点について、介護者を含めて事前に話し合い、伝えておくことが重要です。4.配薬、服薬確認の方法を工夫するカレンダーや服薬ボックスにセットする方法が一般的であり、家族のほか、訪問看護師や訪問薬剤師にセットを依頼することもあります。しかしセットしても患者が飲むことを忘れてしまっては意味がありません。内服タイミングに連日家族に電話をしてもらい服薬を促す方法もありますが、それでも難しい場合、たとえば連日デイサービスに行く方であれば、昼1回に服薬をそろえて、平日は施設看護師に確認してもらい、休日のみ家族にきてもらって投薬するという方法も考えられます。 1）Lazarus B et al. JAMA Intern Med. 2018; 178:903-910.2）日本糖尿病学会.メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）3）日本糖尿病学会.SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）

オリジナルニュースSGLT2阻害薬カナグリフロジンの腎保護作用が示される：CREDENCE試験／国際腎臓学会(2019/04/17掲載)本研究の概要　SGLT2阻害薬の腎保護作用を明らかにしたCREDENCE研究結果がNEJM誌に掲載された。この内容は、本年4月15日（メルボルン時間）にオーストラリアでの国際腎臓学会（ISN-WCN 2019）において発表された。これまでにSGLT2阻害薬の心血管イベントに対する有効性や副次的解析による腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58の3つの大規模研究で示されてきた。本試験は、顕性腎症を有する糖尿病性腎臓病（Diabetic Kidney Disease：DKD）の症例に対して腎アウトカムを主要評価項目とし、その有効性を明らかにした大規模研究である。　対象としたDKD患者背景は67％が白人で、平均年齢は63.0歳、平均HbA1c 8.3％、平均BMI 31％、平均eGFR 56.2mL/min/1.73m2、また尿アルブミン・クレアチニン比（UACR）の中央値は927mg/gCrの顕性腎症を呈するDKD例であった。併用薬は、99.9％にRAS抑制薬、69％にスタチンが投与されていた。対象の4,401例はカナグリフロジン100mg/日群（2,202例）とプラセボ群（2,199例）にランダム化され、二重盲検法で追跡された。主要評価項目は「末期腎不全・血清クレアチニン（Cr）倍増・腎/心血管系死亡」の腎・心イベントである。2018年7月、中間解析の結果、主要評価項目発生数が事前に設定された基準に達したため、試験は早期中止となった。その結果、追跡期間中央値は2.62年（0.02～4.53年）である。主要評価項目発生率は、カナグリフロジン群：43.2/1,000例・年、プラセボ群：61.2/1,000例・年となり、カナグリフロジン群におけるハザード比（HR）は、0.70（95％信頼区間[CI]：0.59～0.82）の有意低値となった。カナグリフロジン群における主要評価項目抑制作用は、「年齢」、「性別」、「人種」に有意な影響を受けず、また試験開始時の「BMI」、「HbA1c」、「収縮期血圧」の高低にも影響は受けていなかった。「糖尿病罹患期間の長短」、「CV疾患」や「心不全既往」の有無も同様だった。副次評価項目の1つである腎イベントのみに限った「末期腎不全・血清Cr倍増・腎死」も、カナグリフロジン群における発生率は27.0/1,000例・年であり、40.4/1,000例・年のプラセボ群に比べ、HRは0.66の有意低値だった（95％CI：0.53～0.81）。また、サブグループ別解析では、HRはeGFRの低い群（30 to ＜60mL/min/1.73m2、全体の59％）、尿ACRの多い群（＞1,000、全体の46％）であり、進展したDKDでリスクが低値であった（Forest plotで有意差はなし）。同様に副次評価項目の1つである「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（CVイベント）も、カナグリフロジン群におけるHRは0.80（95％CI：0.67～0.95）となり、プラセボ群よりも有意に低かった。なお、総死亡、あるいはCV死亡のリスクは、両群間に有意差を認めなかった。　有害事象のリスクに関しても、プラセボ群と比較した「全有害事象」のHRは0.87（95％CI：0.82～0.93）であり、「重篤な有害事象」に限っても、0.87（95％CI：0.79～0.97）とカナグリフロジン群で有意に低かった。また、「下肢切断」のリスクに関しては、発生率はカナグリフロジン群：12.3/1,000例・年で、プラセボ群：11.2/1,000例・年との間に有意なリスク差は認めなかった（HR：1.11、95％CI：0.79～1.56）。また、「骨折」の発生リスクにも、両群間に有意差はなかった。CREDENCE：何が新しいか？　SGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、腎保護作用があることは、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58においても、すでに明らかにされている。本試験の新規性は、「中等度に腎機能低下した顕性腎症を呈するDKD患者においてもSGLT2阻害薬の腎保護が確認された」との点に集約される。たとえば、EMPA-REG OUTCOME試験においてはeGFRが60mL/min/1.73m2以下の症例は26％でRAS抑制薬は81％に使用されていたが、CREDENCEにおいては59％の症例がeGFR 60mL/min/1.73m2と腎機能低下例が多い背景であった。従来、SGLT2阻害薬は、eGFRを急激に低下させるため腎機能悪化に注意する、eGFR低下例では尿糖排泄も減少するため使用の意義は低い、とされてきた。CREDENCEの結果は、DKDで腎機能が中等度に低下し慢性腎不全と診断される症例において早めにSGLT2阻害薬を開始すると長期予後改善が期待される、と解釈される。CREDENCEの結果を実臨床にどう生かす　SGLT2阻害薬が登場する前には、腎保護作用のエビデンスが知られる唯一の薬剤は、RAS抑制薬であるACE阻害薬（Lewis研究）とARB（RENAAL研究とIDNT研究）であった。CREDENCEの結果から、糖尿病治療薬では初めてSGLT2阻害薬が腎機能低下例においても腎機能保護作用が期待されることが示唆された。　SGLT2阻害薬の薬理学的作用機序は、腎尿細管のSGLT2輸送系の抑制によるNa利尿と尿糖排泄である。本剤は、DKDに対してのTubulo-glomerular Feedback改善作用や腎間質うっ血の改善効果は、他の糖尿病薬や利尿薬とはまったく異質のものであり、Glomerulopathy（糸球体障害）のみならずTubulopathy（尿細管障害）やVasculopathy（血管障害）の改善などで複合的に腎保護に寄与すると考えられる。　さて、CREDENCEの結果を受け、実臨床において、腎機能が低下したDKDにおいてSGLT2阻害薬を使用する医家が増えるものと予想される。しかし、現状では腎機能低下例での安全性が完全に払拭されているわけではない。本研究の患者背景は、大多数が60代、白人優位、高度肥満者、腎機能は約半数でeGFRが60mL/min/1.73m2以上に保たれている患者での成績であり、中等度以上の腎機能低下例や高齢者ではやはり十分な配慮が必要となる。一般に、SGLT2阻害薬有効例は、食塩感受性やインスリン感受性の高い患者群と想定される。わが国に多い2型糖尿病患者群は、中高年、肥満傾向、比較的良好な腎機能、食塩摂取過剰、などの傾向があることから、本剤に対する効果は大いに期待される。一方、現時点ではCREDENCEの結果をDKD患者に普遍的に適応するのは、いまだ議論が必要である。日本糖尿病学会の「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（2016年）においては、同剤の適正使用に対して慎重になるべきとの警鐘を鳴らしている。とくに75歳以上の高齢者においては、脱水、腎機能悪化、血圧低下、低血糖、尿路感染、また、利尿薬併用例、ケトアシドーシス、シックデイ、などに注意して慎重に薬剤選択することが肝要であるとしている。結局、本邦においてSGLT2阻害薬の腎機能低下例における今後の評価は、各医家の実臨床における経験に裏付けされることが必要と思われる。

　コレステロールの取り過ぎは体に悪い？ これまでの欧米においては概して虚血性心疾患による死亡率がわが国と比較し圧倒的に多いことから、欧米からのエビデンスに基づき悪玉コレステロール高値は心血管疾患のリスク因子だとの考えが定着していた1,2）。もちろん家族性高コレステロール血症はとりわけハイリスクであるが、このような症例を一般化する解釈の根拠は必ずしも十分とは言えない。一方で高齢者の高コレステロール血症はむしろ健康状態が良いことが多く、スタチンを使用して下げている症例を時々みかけるが、個人的にはいらんお世話をしているのではと懸念している。コレステロールは細胞膜に不可欠な構成成分であり、卵から孵化する動物はヨークサックのコレステロールにより孵化までの期間の栄養を供給されており、バランスの取れた栄養食と考えられてきた。コレステロールの70～80％は体内で合成され、20～30％程度が食事由来と考えられている。2019年3月19日にJAMA誌に掲載された、米国・ノースウェスタン大学Victor W. Zhong氏らがLifetime Risk Pooling Projectの6つのコホートデータを統合のうえで解析し、食事由来コレステロールまたは卵の摂取量増加は、用量反応的に心血管疾患発症、全死因死亡リスク上昇に有意に関連していると報告した。いまだ議論の多い問題に一石を投じた論文であり論評に値すると考え、私見をコメントする。論文要約　1985年3月25日～2016年8月31日の期間に集められた米国の６つの前向きコホート研究の個々のデータを統合のうえで解析を行った。自己申告食事摂取に関するデータは標準的プロトコールを用いて調整のうえ、食事由来コレステロール（mg/日）または卵摂取量（個/日）を算出した。　主要評価項目は人口統計学的、社会経済的および行動的要因を調整のうえで、CVD発症と全死因死亡に関する全追跡調査期間のハザード比および絶対リスク差（ARD）により、コホートを層別化した原因別ハザードモデルおよび標準比例ハザードモデルを用いて解析された。　2万9,615例を解析対象とした。ベースライン時の研究対象者の平均年齢は51.6±13.5歳、男性1万3,299例（44.9％）、女性9,204例（31.1％）であった。　1日当たりの食事由来コレステロール摂取が300mg増えるとCVD発症（補正後HR：1.17［95％CI：1.09～1.26］、補正後ARD：3.24％［95％CI：1.39～5.08］）および全死因死亡（補正後HR：1.18［95％CI：1.10～1.26］、補正後ARD：4.43％［95％CI：2.51～6.36］）のリスク上昇と有意相関を認めた。　卵の1日当たりの摂取量が半個増えるか、または週に卵の摂取が3～4個増えた場合にも同様に有意な関連を認めた（CVD発症に関しては補正後HR：1.06［95％CI：1.03～1.10］、補正後ARD：1.11％［95％CI：0.32～1.89］、全死因死亡に関しては補正後HR：1.08［95％CI：1.04～1.11］、補正後ARD： 1.93［95％CI：1.10～2.76］）。　しかし、食事由来コレステロール摂取量補正後は、卵摂取量とCVD発症（補正後HR：0.99［95％CI：0.93～1.05］、補正後ARD：-0.47［95％CI：-1.83～0.88］）および全死因死亡（補正後HR：1.03［95％CI：0.97～1.09］、補正後ARD：0.71％［95％CI： -0.85～2.28］）との間に、有意な関連を認めなかった。筆者コメント　本論文はあくまで前向きコホート研究であり、因果関係を証明するための研究デザインでないためにエビデンスレベルは必ずしも強固とはいえない。しかも、コレステロールを多く含む食材の過剰摂取、とくに卵は言われているほど悪くないとのエビデンスがある中でこのような結論を妄信することは控えたほうがよい3,4）。その一方でコレステロールは細胞膜にとり不可欠の構成要素であり、重要なステロイドホルモン、胆汁酸の原料でもある。食事由来のコレステロールは体内で合成されるコレステロールの1/3に満たない程度であり、本論文の結果をうのみにするのは危ない。とくに高齢者では高コレステロール血症をもはや危険因子（むしろ逆では）として受け止めることに個人的には疑問を感じている。まだ未解決な点も多くあり、本論文の結果を記憶にとどめておくだけでよいと考える。