第11回　「リバロ」の名称の由来は？販売名リバロ錠1mg・2mg・4mgリバロOD錠1mg・2mg・4mg一般名（和名［命名法］）ピタバスタチンカルシウム水和物（JAN）効能又は効果高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症用法及び用量高コレステロール血症通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして1～2mgを1日1回経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は1日4mgまでとする。家族性高コレステロール血症成人：通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして1～2mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は1日4mgまでとする。小児：通常、10歳以上の小児にはピタバスタチンカルシウムとして1mgを1日1回経口投与する。なお、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は1日2mgまでとする。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）（1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（2）重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者［これらの患者では本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、肝障害を悪化させるおそれがある。］（3）シクロスポリンを投与中の患者［本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現するおそれがある。］（4）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦※本内容は2020年8月5日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年4月改訂（第29版）医薬品インタビューフォーム「リバロ錠1mg・2mg・4mg/リバロOD錠1mg・2mg・4mg」2）興和株式会社：製品情報検索

　アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のない75歳以上の米国退役軍人（多くが白人男性の集団）では、新規スタチンの導入により、全死因死亡と心血管死のリスクが低下し、ASCVD発生のリスクも改善することが、米国・退役軍人局ボストン保健システムのAriela R. Orkaby氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年7月7日号に掲載された。ASCVDの発生率と有病率は加齢とともに上昇し、死亡、QOL低下、医療費増加の主な原因となっている。世界的なASCVD負担の大部分を高齢者が占めるにもかかわらず、予防や治療のガイドラインのエビデンスとなる臨床試験への高齢者の参加はほとんどない。また、米国では、スタチンはASCVDの1次予防の支柱となっているが、ガイドラインでは75歳以上の患者におけるスタチンの役割は、主にデータが少ないことを理由に、曖昧なままだという。75歳以上で、スタチンの役割を評価する後ろ向きコホート研究　研究グループは、75歳以上の退役軍人を対象に、死亡およびASCVDの1次予防におけるスタチンの役割を評価する目的で、後ろ向きコホート研究を行った（筆頭著者は米国国立老化研究所などの助成を受けた）。　解析には、2002～12年の期間に、ASCVDを有していなかった年齢75歳以上の患者の受診に関する退役軍人保健局（VHA）のデータを用いた。フォローアップは2016年12月31日まで継続された。　これらのデータを、メディケアやメディケイドの保険請求および薬剤データと関連付けた。対象はスタチンの新規使用患者に限定され、使用歴のある患者はすべて除外された。　Cox比例ハザードモデルを用いてスタチンの使用とアウトカムの関連を評価した。解析では、ベースラインの背景因子のバランスを取るために、傾向スコアによる重み付けを用いた。　主要アウトカムは、全死因および心血管疾患による死亡とした。副次アウトカムは、ASCVDイベント（心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈バイパス術［CABG］/経皮的冠動脈インターベンション［PCI］による血行再建）の複合であった。心筋梗塞・虚血性脳卒中には差がない　32万6,981例（平均年齢81.1［SD 4.1］歳、97％が男性、91％が白人）が解析に含まれ、このうち試験期間中に5万7,178例（17.5％）が新たにスタチン治療を開始した。平均フォローアップ期間6.8（SD 3.9）年の時点で、全体で20万6,902例が死亡し、このうち5万3,296例が心血管疾患で死亡した。　全死因死亡の発生は、スタチン使用群が1,000人年当たり78.7件と、非使用群の98.2件に比べ有意に低かった（重み付け発生率差[IRD]/1,000人年：－19.5、95％信頼区間[CI]：－20.4～－18.5、ハザード比[HR]：0.75、95％CI：0.74～0.76、p＜0.001）。　また、心血管疾患による死亡も、スタチン使用群が1,000人年当たり22.6件、非使用群は25.7件であり、使用群で有意に低下した（重み付けIRD/1,000人年：－3.1、95％CI：－3.6～－2.6、HR：0.80、95％CI：0.78～0.81、p＜0.001）。　複合ASCVDアウトカムのイベント発生は12万3,379例で、スタチン使用群は1,000人年当たり66.3件、非使用群では70.4件と、使用群で有意に少なかった（重み付けIRD/1,000人年：－4.1、95％CI：－5.1～－3.0、HR：0.92、95％CI：0.91～0.94、p＜0.001）。　複合ASCVDアウトカムのうち、心筋梗塞（2万4,951例、スタチン使用群13.2％ vs.非使用群12.6％、p＝0.94）および虚血性脳卒中（3万5,630例、18.4％ vs.18.2％、p＝0.20）の発生には両群間に差はみられなかったが、CABG/PCIによる血行再建（7万4,362例、35.2％ vs.39.2％、p＜0.001）の発生は、スタチン使用群で有意に少なかった。　著者は、「高齢患者のASCVDの1次予防におけるスタチン治療の役割を、より信頼性の高いものにするには、無作為化臨床試験を含め、さらなる研究を要する」としている。

　スタチンの使用は、術後アロマターゼ阻害薬（AI）治療を受けている閉経後乳がん患者において、再発リスクの低下と関連していた。デンマーク・オーフス大学病院のSixten Harborg氏らが、集団ベースのコホート研究結果を、Breast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2020年6月22日号に報告した。　研究者らは、2007～2017年にI～III期のホルモン受容体陽性乳がんと診断された閉経後のすべての患者を登録。術後AI治療が実施された。デンマーク国立処方レジストリから、スタチンの処方（診断後1年以上の処方）を確認し、生物学的潜伏期間を考慮し6ヵ月後からの時変曝露としてモデル化した。　追跡調査は診断7ヵ月後に始まり、再発、死亡、移住、5年経過のいずれかの最初のイベント、または2018年9月25日まで継続された。5年後の再発発生率を推定し、Cox回帰モデルを使用して、調整ハザード比（HR）を算出し、スタチン曝露群と非曝露群を比較した。　主な結果は以下のとおり。・14,773例の適格患者が登録された。・5年間の追跡期間中に、スタチン曝露群では3,163人年当たり32件の再発があり、非曝露群では45,655人年あたり612件の再発があった（1,000人年当たりの発生率：10.12［95％CI：6.92～14.28］ vs.13.40［95％CI：12.36～14.51］）。・多変量モデルでは、スタチンへの曝露が5年間の乳がん再発率の低下と関連していた（調整HR：0.72［95％CI：0.50～1.04］）。・脂溶性スタチンへの曝露のみを考慮した場合にも、結果は同様であった（調整HR：0.70 ［95％CI：0.48～1.02］）。　研究者らは、交絡因子としてBMIや術後AI治療のアドヒアランスの影響などを考慮できていない点を本研究の限界として挙げつつも、AI治療を受けた早期乳がん患者が、術後レジメンに脂溶性スタチンを追加することでさらにベネフィットを得る可能性があると結んでいる。

　心筋梗塞発症後、2次予防のための心臓リハビリテーション実施と薬物療法について、患者に対してその重要性を示し実施と服薬を促す冊子の郵送と電話によるフォローアップを行うことで、心臓リハビリテーションの実施率は有意に増加したことが示された。一方で、服薬のアドヒアランスは増加しなかった。カナダ・Women's College HospitalのNoah M. Ivers氏らが2,632例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、著者は、「介入を強化することで服薬アドヒアランスが改善されるのかを調べること、また心臓リハビリテーションの実施と服薬アドヒアランスとの関連を調べることが必要である」と述べている。BMJ誌2020年6月10日号掲載の報告。MI歴のある患者に、冊子を定期的に郵送し電話でフォローアップ　研究グループは2015年9月～2016年5月にかけて、カナダ・オンタリオ州9ヵ所の心臓治療センターを通じて、アウトカム評価を盲検化した無作為化比較試験を行い、心筋梗塞を発症した2,632例を対象に、2次予防治療のアドヒアランスを改善する介入とその効果を検証した。　被験者を無作為に1対1対1の3群に分け、（1）従来の治療（通常ケア群876例）、（2）心筋梗塞歴のある患者やその家族と一緒に作成した、心筋梗塞後のリハビリテーションや長期の服薬アドヒアランスを促す冊子の5回にわたる郵送（冊子のみ介入群878例）、（3）同冊子の郵送と、郵送後の電話によるフォローアップ（完全介入群878例）をそれぞれ実施した。電話によるフォローアップでは、最初に自動応答システムで治療を順守していない患者を特定し、訓練を受けた医療者が必要に応じてフォローアップを行った。介入は、調整は中央で行ったが、配信は各病院から行われた。　主要アウトカムは2つで、心臓リハビリテーションの完了と、服薬のアドヒアランス。アドヒアランスは、2次予防のための4種の推奨薬（スタチン系薬、抗血小板薬、β遮断薬、アンジオテンシン系阻害薬）の服用状況について、0～4段階（0：過去7日間で服用しなかった推奨薬なし［0種］～4：同服用しなかった推奨薬はすべて［4種］）で測定・評価した。データは12ヵ月時点で、盲検化された評価者によって、患者の自己申告および医療管理データベースから集められた。リハビリテーション完了率、完全介入群37％に対し通常ケア群27％　被験者2,632例の平均年齢は66歳、男性は71％であった。　回答を得られた被験者における心臓リハビリテーションの完了率は、通常ケア群27％（643例中174例）、冊子のみ介入群32％（628例中200例）に対し、完全介入群は37％（531例中196例）だった（補正後オッズ比[OR]：1.55、95％信頼区間[CI]：1.18～2.03）。　一方で、服薬アドヒアランスは、通常ケア群、冊子のみ介入群、完全介入群でいずれも有意差はなかった。1年後の服薬アドヒアランスが0、1、2、3、4種の割合はそれぞれ、通常ケア群が12.2％、8.4％、13.1％、30.3％、36.1％、冊子のみ介入群は12.5％、6.8％、13.6％、30.2％、36.8％、完全介入群は11.7％、6.0％、14.4％、32.9％、35.0％で、冊子のみ介入群vs.通常ケア群のORは0.98（95％CI：0.81～1.19）、完全介入群vs.通常ケア群のORは0.99（0.82～1.20）だった。

　世界のさまざまな所得水準の27ヵ国において20万人以上の一般住民を対象に疫学調査を継続しているPURE研究から、脳心血管病の男女差に関する成績がLancet誌に報告された1）。その結果、脳心血管病の既往のない女性の1次予防においては、男性と同等あるいはそれ以上に、高血圧に対する降圧療法、脂質異常症に対するスタチン、糖尿病に対する血糖降下療法が実施されていた。また、女性における初発脳心血管病のリスクは、男性の約4分の3と有意に低く、この結果は、すべての所得レベルおよびすべての地域に当てはまった。　一方、脳心血管病の既往がある女性の2次予防においては、男性に比べて十分な対策が行われていないことが明らかになった。たとえば、抗血小板薬やスタチンを処方されている女性の割合は、男性の3分の2程度であった。また、高血圧に対して降圧薬を処方されている女性の割合も、男性より有意に低かった。さらに、冠動脈疾患の既往がある女性をみると、男性に比べて心カテ等の検査やPCI等の治療が十分に行われていない可能性も示唆された。このような状況であっても、低・中所得国における彼女らの脳心血管病再発リスクは男性よりも低かった。しかし、高所得国における女性の脳心血管病再発リスクは男性と同等あるいはやや高い傾向にあった。1次予防の成績で示されたように元来女性の脳心血管病リスクは低いものと思われるが、2次予防においては、十分な予防対策や医療介入が行われていないために、女性の脳心血管病再発リスクが高まっている可能性がある。　東アジアからPURE研究に参加しているのは中国だけなので、本研究の結果をそのまま日本に当てはめてよいかはわからない。しかし、日本においても、脳心血管病リスクの低い印象を有する女性において、2次予防戦略が手薄になってしまうことはありうることなのかもしれない。女性であっても、脳心血管病の既往がある場合は高リスク者であることをきちんと認識し、2次予防対策（危険因子のコントロール、抗血栓療法、定期検査、早期の治療介入）を徹底することが大切と考えられる。

　今回は、嚥下が困難な患者さんの内服薬を変更した提案を紹介します。簡易懸濁や粉砕対応を検討する際は、粉砕・懸濁可否のチェックが必要不可欠です。これらの対応が難しい薬剤は、他剤への変更を余儀なくされることがありますが、治療効果や安全性などが同等かどうかも確認しましょう。患者情報78歳、女性（在宅）基礎疾患：高血圧症、骨粗鬆症、脳梗塞、逆流性食道炎訪問診療の間隔：2週間に1回処方内容1.ベニジピン錠4mg 1錠 分1 朝食後2.テルミサルタン錠20mg 1錠 分1 朝食後3.エルデカルシトールカプセル0.75μg 1カプセル 分1 朝食後4.クロピドグレル錠25mg 2錠 分1 朝食後5.ラベプラゾール錠10mg 1錠 分1 朝食後6.プラバスタチン錠5mg 1錠 分1 朝食後本症例のポイントこの患者さんは、脳梗塞による高次機能障害として嚥下機能の低下があり、入院中に服用回数や薬剤数を必要最低限に抑えるための薬剤調整がなされていました。しかし、訪問時に患者さんより、「薬は全部飲みにくいけれど、とくに骨粗鬆症のカプセルはつるつるして飲みにくい」と相談がありました。そこで、粉砕対応または簡易懸濁法による服用法を検討し、変更提案が必要な薬剤を整理してみました。1.エルデカルシトールは懸濁も粉砕も不可エルデカルシトールの中身は液状ですので粉砕は不適です。簡易懸濁法はというと、油性溶剤を使用した薬剤のため水への親和性が低く、水またはお湯に融解した際には薬剤成分が容器やチューブへ付着することが懸念されています。有効成分の含量が非常に微量ですので、その場合は必要量を正確に投与できない可能性があります。さらに、添加物に使用している中鎖脂肪酸トリグリセリドは、一部のプラスチックを劣化・脆化させる恐れがあります。上記から、エルデカルシトールは簡易懸濁および粉砕が不可能な薬剤であり、他剤への変更が必要と考えました。同系統で懸濁や粉砕が可能なアルファカルシドール錠への変更がよいのではないかと考えましたが、エルデカルシトールのほうがアルファカルシドールよりも有意な骨折抑制効果を示しているので判断が難しいところです。今回は、懸濁や粉砕が可能であるという点に重きを置いて、アルファカルシドール錠1μgへの変更を、臨床効果が同等ではないことも添えて医師に相談することにしました。2.腸溶性製剤のPPIから胃酸に安定性の高いボノプラザンへ変更PPIは酸性条件下で不安定ですので腸溶性のコーティングが施されていますが、粉砕や簡易懸濁をするとコーティングが壊れて胃で失活してしまいます。カリウム競合型アシッドブロッカー（P-CAB）のボノプラザンであれば、胃酸に安定ですので簡易懸濁は可能です。なお、光には不安定なためフィルムコーティングがなされていますので、粉砕の場合は遮光する必要があります。強力な胃酸分泌抑制効果を有しているため、副作用リスクを考慮して、常用量の半量のボノプラザン錠10mgへの変更を検討しました。処方提案と経過医師には、電話にて患者さんが服薬を負担に感じており、粉砕対応または簡易懸濁法にて投与する必要性をお伝えし、上記の薬剤変更を提案しました。医師より、入院中に薬剤が調整されていたため、服用に問題がないものばかりだと思っていたと回答がありました。そこで、簡易懸濁法による投与に変更になり、提案のとおりの薬剤にするよう指示があったので、即日対応いたしました。同居のご家族にも服薬指導の際に同席してもらい、投与時の注意点などを説明して理解を得ることができました。処方変更後も胃部不快感などの症状はなく経過しています。藤島一郎監修, 倉田なおみ編集. 内服薬 経管投与ハンドブック 〜簡易懸濁法可能医薬品一覧〜 第3版. じほう;2015.中外製薬ホームページ「よくあるご質問」

Precision Medicine（プレシジョン・メディシン）という言葉がある。個別化医療と訳されることがあるが、こちらは実はPersonalized Medicineのことであり、日本語では「精密医療」と訳されることが多い。Precision Medicineという言葉が一躍脚光を浴びるようになったのは、バラク・オバマが大統領であった時期である（遠い昔のように思われるが、2015年のことだ）。彼がその年の一般教書演説で「今後米国はPrecision Medicineの徹底を目指す」と宣言し、そしてそのために巨額の研究費を支出することが表明され、欧米の学会で取り上げられることが多くなった。この一般教書演説のときのPrecision Medicineのイメージとしては「遺伝子の情報に応じたオーダーメイド治療の実現」という側面が強い。古典的なEBMが大規模RCTの結果を「極力すべての人たちにあてはめる」ということをゴールにするとしていたとすると、Precision Medicineはさらにその先、遺伝子のタイプに応じて医療を使い分けるということをゴールにしていた（完全な個別化ではなく、遺伝子の情報によって集団をさらに小分けにするという感じ）。この医療のPrecision化はがん領域において進捗が著しく、がん患者のがん遺伝子を調べ、選択的な治療薬の投与を行うという手法で、乳がん、肺がんなどの領域で実績を上げている。一方で循環器領域では、正直いまひとつパッとしていなかったが、今回取り上げる「Genotype-Guided Strategy for P2Y12 Inhibitors（POPular Genetics試験）」が初めて抗血小板領域におけるPrecision化に道筋をつけた。この試験では、遺伝子型に応じて抗血小板薬を選択するプレシジョン群と従来通りの治療を行う群にSTEMI症例（Primary PCI実施例）をランダム化した。プレシジョン群ではCYP2C19機能喪失型アレル保有者であればプラスグレルかチカグレロル（強めの抗血小板薬）を投与し、非保有者には従来通りのクロピドグレル（普通の抗血小板薬）を投与したが、その結果として2群で塞栓系のイベントの発症率には変化がなく、プレシジョン群で出血イベントの発症率が低かった（12ヵ月のハザード比：0.78、95％CI：0.61～0.98、p＝0.04）。このことは日本人のACS患者さんにとっても意義が深い。なぜならば、日本人ではとくにCYP2C19機能喪失型アレル保有者は多いとされているからである（約6人に1人）。それならばすべてのACS患者さんにプラスグレルなどの「強めの抗血小板薬」を投与すればよいかというと、東アジア人においてはこうした薬剤で出血する割合も高いとされており、そういうわけにもいかない（日本では減量されたプラスグレルが市販されているが、それでも最近の解析結果をみてみると出血する割合はクロピドグレルよりも高くなるようである：Shoji S, et al. JAMA Netw Open. 2020;3:e202004. あるいは Akita K, et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother.2019 Oct 8. [Epub ahead of print]）。このように、徐々にではあるが、循環器領域においてもプレシジョン化が進みつつある。抗血小板薬や抗凝固薬の使用に関してとくに有望であるとされているが、ほかに希望が持たれている分野としてはスタチンの使用（遺伝子型に応じて副作用の発症頻度が異なる）、あるいは心不全に対するACEやARBの使用（性差が存在し、それも遺伝子型によるものではないかと推測されている）などが挙げられ、引き続き注目していきたい分野である。

※本論文は6月4日に撤回されました。　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、心血管疾患を有する集団で過度に大きな影響を及ぼす可能性が示唆され、この臨床状況におけるACE阻害薬やARBによる潜在的な有害作用の懸念が高まっている。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMandeep R. Mehra氏らは、国際的なレジストリに登録された入院患者8,910例（日本の1施設24例を含む）のデータを解析し、基礎疾患として心血管疾患を有するCOVID-19患者は院内死亡のリスクが高いことを示した。また、院内死亡へのACE阻害薬およびARBの有害な影響は確認できなかったとしている。NEJM誌オンライン版2020年5月1日号掲載の報告。11ヵ国169病院のデータを用いた観察研究　研究グループは、Surgical Outcomes Collaborative（Surgisphere）に登録されたアジア、欧州、北米の11ヵ国169病院のデータを用いた観察研究を行った（ブリガム＆ウィメンズ病院の助成による）。　対象は、2019年12月20日～2020年3月15日の期間に、COVID-19で入院し、2020年3月28日の時点で院内で死亡または生存退院した患者であった。　解析時に退院状況が確認できたCOVID-19患者8,910例（北米1,536例、欧州5,755例、アジア1,619例）のうち、515例（5.8％）が院内で死亡し、8,395例は生存退院した。ベースライン時に有意差がみられた背景因子　院内死亡例は生存例に比べ、高齢（平均年齢55.8±15.1歳vs.48.7±16.6歳、群間差：－7.1、95％信頼区間[CI]：－8.4～－5.7）で、白人（68.2％ vs.63.2％、－5.0、－9.1～－0.8）および男性（女性34.8％ vs.40.4％、5.6、1.3～10.0）が多く、糖尿病（18.8％ vs.14.0％、－4.8、－8.3～－1.3）、脂質異常症（35.0％ vs.30.2％、－4.8、－9.0～－0.5）、冠動脈疾患（20.0％ vs.10.8％、－9.2、－12.8～－5.7）、心不全（5.6％ vs.1.9％、－3.7、－5.8～－1.8）、心臓不整脈（6.8％ vs.3.2％、－3.6、－5.8～－1.4）の有病率が高く、COPD（6.2％ vs.2.3％、－3.9、－6.1～－1.8）や現喫煙者（8.9％ vs.5.3％、－3.6、－6.2～－1.1）の割合が高かった。　入院時の薬物療法は、院内死亡例に比べ生存例でACE阻害薬（3.1％ vs.9.0％、5.9、4.3～7.5）とスタチン（7.0％ vs.9.8％、2.8、0.5～5.1）の使用が多かった。独立のリスク因子は高齢、冠動脈疾患、心不全、喫煙など　院内死亡リスクの増加と独立の関連が認められた因子は以下のとおり。　年齢65歳超（院内死亡率：65歳超10.0％ vs.65歳以下4.9％、オッズ比[OR]：1.93、95％CI：1.60～2.41）、冠動脈疾患（10.2％ vs.冠動脈疾患のない患者5.2％、2.70、2.08～3.51）、心不全（15.3％ vs.心不全のない患者5.6％、2.48、1.62～3.79）、心臓不整脈（11.5％ vs.心臓不整脈のない患者5.6％、1.95、1.33～2.86）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（14.2％ vs.COPDのない患者5.6％、2.96、2.00～4.40）、現喫煙者（9.4％ vs.元喫煙/非喫煙者5.6％、1.79、1.29～2.47）。　院内死亡の増加には、ACE阻害薬（院内死亡率：2.1％ vs.ACE阻害薬非投与例6.1％、OR：0.33、95％CI：0.20～0.54）およびARB（6.8％ vs.ARB非投与例5.7％、1.23、0.87～1.74）の使用との関連はみられなかった。スタチンの使用（4.2％ vs.スタチン非投与例6.0％、0.35、0.24～0.52）は、ACE阻害薬と同様に、院内死亡のリスクが低かった。　また、女性は男性に比べ、院内死亡リスクが低かった（5.0％ vs.6.3％、OR：0.79、95％CI：0.65～0.95）。　著者は、「これらの知見は、COVID-19で入院した患者では、基礎疾患としての心血管疾患は院内死亡リスクの増加と独立の関連を示したとする既報の観察研究の結果を裏付けるものである」としている。

　冠動脈疾患に対する薬物療法の進歩には目を見張るものがあり、患者の長期予後を大きく改善させた。その中でも高用量のストロングスタチンは心血管イベントを3割から4割低下させるという数々のエビデンスが積み重ねられて、現在、標準的治療となっている。しかし、逆にいうと6割から7割の人が至適な薬物療法を行っても心血管イベントを起こしてしまうことになる。これが残余リスクとして非常に問題になっている。　LDLコレステロールを積極的に低下させた後の残余リスクとしては、2型糖尿病、低HDLコレステロール血症、高感度CRPの上昇などが注目されている。高感度CRPが上昇している心筋梗塞患者にインターロイキン-1βの中和抗体が有効であったという衝撃的な報告は記憶に新しい。また、急性心筋梗塞患者に、抗炎症効果のあるコルヒチンの少量投与が有効であったという報告が昨年された。しかし、どちらも現在一般的に使用される治療法とはなっていない。　さて、本研究では、エピジェネティックスに関する薬剤の効果が検討された。細胞の種類や状態によって、どの遺伝子が、どの細胞で、いつ、どのくらい発現するかを制御するシステムがエピジェネティックスである。DNAのメチル化やヒストンのアセチル化、メチル化が、どの遺伝子の転写を促すのか、抑制するのかを制御する。ブロモドメインタンパク質は、“読み取りタンパク質”として転写を活性化して、がんや炎症疾患と関連することが知られている。apabetaloneはブロモドメインタンパク質の選択的な阻害薬であり、動物モデルなどで抗動脈硬化作用が報告されている。本研究では、急性冠症候群で、2型糖尿病、低HDLコレステロール血症を合併した、いわゆる残余リスクが高いと考えられる患者にapabetaloneもしくは偽薬が標準治療に追加投与された。残念ながら、apabetaloneは主要有害心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞または脳卒中）を有意に低下させることができなかった。残余リスクを低下させるために、スタチン導入以来の革新的新薬の開発が期待される。

　1994年にシンバスタチンの投与により心血管死亡が減少するという4S試験の報告以来スタチンによるコレステロール低下は動脈硬化性疾患の発症抑制、とくに冠動脈疾患の発症リスクを低下させてきた。しかし、最大量の強力なスタチンを用いてもコレステロール低下効果には限界があり、残余リスクの一因であった。コレステロール吸収阻害薬エゼチミブ、そしてPCSK9阻害薬の登場により、スタチンの限界を超えてコレステロールを低下することが可能となり、それに伴い心血管イベントの減少がもたらされた。しかし、薬剤の服用中止により、心血管イベントが増加することから、継続的な治療が必要であり、アドヒアランスをいかに維持するかが重要である。とくに、PCSK9阻害薬は2週間から4週間に1度の注射が必要であること、高額であることから治療への逡巡および継続が難しいとされていた。　今回のORION-10およびORION-11の2つの第III相試験の結果から、肝臓でのPCSK9産生を阻害する低分子干渉RNA（siRNA）製剤のinclisiranは、6ヵ月ごとの皮下投与によりLDLコレステロール値を約50％低下させることが認められた。また、570日という期間ではあるが、注射部位の副作用以外の重大な副作用は認められなかった。　今後長期間の投与で副作用がなければ、新たなコレステロール治療薬となり、6ヵ月に1度という期間を考えれば、注射をするという患者負担が軽減される点でアドヒアランスの向上に大きく寄与するであろう。ただ、核酸薬という新たなジャンルの薬剤であり、価格が医療経済の枠組みで許容できるかが大きな問題である。さらに、これまで核酸薬になじみのなかった生活習慣病を扱う医師の意識がどのように変わるかも、この薬剤の普及の大きな焦点である。

　脂質異常症や高血圧症は、アルツハイマー病やこれに関連する認知症（ADRD：Alzheimer's disease and related dementia）の修正可能なリスク因子である。65歳以上の約25％は、降圧薬とスタチンを併用している。スタチンや降圧薬が、ADRDリスクの低下と関連するとのエビデンスが増加する一方で、異なる薬剤クラスの併用とADRDリスクに関するエビデンスは存在しない。米国・ワシントン大学のDouglas Barthold氏らは、異なる薬剤クラスの組み合わせによるスタチンと降圧薬の併用とADRDリスクとの関連について、検討を行った。PLOS ONE誌2020年3月4日号の報告。　本研究は、米国のメディケア受給者でスタチンと降圧薬を併用する69万4,672例を分析したレトロスペクティブコホート研究（2007～14年）。スタチンと降圧薬の異なる薬剤クラスの併用に関連するADRD診断を定量化するため、年齢、社会経済的地位、併存疾患で調整したロジスティック回帰を用いた。スタチンの分類は、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンとし、降圧薬の分類は、2つのRAS系降圧薬（ACE阻害薬、ARB）、非RAS系降圧薬とした。　主な結果は以下のとおり。・プラバスタチンまたはロスバスタチンとRAS系降圧薬との併用は、非RAS系降圧薬とスタチンとの併用と比較し、ADRDリスクの低下と関連が認められた。　●プラバスタチン＋ACE阻害薬：オッズ比（OR）＝0.942（信頼区間[CI]：0.899～0.986、p＝0.011）　●ロスバスタチン＋ACE阻害薬：OR＝0.841（CI：0.794～0.892、p＜0.001）　●プラバスタチン＋ARB：OR＝0.794（CI：0.748～0.843、p＜0.001）　●ロスバスタチン＋ARB：OR＝0.818（CI：0.765～0.874、p＜0.001）・ARBとアトルバスタチンおよびシンバスタチンとの併用は、プラバスタチンまたはロスバスタチンとの併用と比較し、わずかなリスク減少と関連していたが、ACE阻害薬では関連が認められなかった。・ヒスパニック系の患者では、スタチンとRAS系降圧薬との併用は、非RAS系降圧薬の併用と比較し、リスク低下が認められなかった。・黒人患者では、ロスバスタチンとACE阻害薬との併用は、他のスタチンと非RAS系降圧薬との併用と比較し、ADRDオッズが33％低かった（OR＝0.672、CI：0.548～0.825、p＜0.001）。　著者らは「米国の高齢者では、脂質異常症の治療にプラバスタチンやロスバスタチンを使用することはシンバスタチンやアトルバスタチンより一般的に少ないが、RAS系降圧薬、とくにARBと併用することで、ADRDリスクの低下に寄与することが示唆された。ADRDリスクに影響を及ぼす血管の健康のための薬物療法が、米国のADRD患者数を減少させる可能性がある」としている。

　家族性高コレステロール血症（FH）ヘテロ接合体の成人患者の治療において、低分子干渉RNA製剤inclisiranの非頻回投与レジメンはプラセボに比べ、LDLコレステロール（LDL-C）値をほぼ半減させ、安全性プロファイルは許容範囲内であることが、南アフリカ共和国・ウィットウォーターズランド大学のFrederick J. Raal氏らによる「ORION-9試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年3月18日号に掲載された。FHは、LDL-C値の上昇と、早発性のアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスク増大を特徴とする。前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）を標的とするモノクローナル抗体は、LDL-C値を50％以上低下させるが、2～4週ごとの投与を要する。一方、inclisiranは年2回の投与により、FHヘテロ接合体成人患者においてPCSK9の肝臓での合成を阻害すると報告されている。非頻回投与の有用性を評価する無作為化試験　本研究は、FHヘテロ接合体患者の治療におけるinclisiranの非頻回投与レジメンの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2017年12月～2019年9月の期間に実施された（Medicines Companyの助成による）。　対象は、遺伝学的確認またはSimon Broome基準でFHと診断され、エゼチミブ併用の有無にかかわらず、最大許容量のスタチンを投与してもLDL-C値が100mg/dL（2.6mmol/L）以上の患者であった。被験者は、inclisiran（300mg）またはプラセボを、第1、90、270、450日に皮下注射する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、ベースラインから510日までのLDL-C値の変化率と、ベースラインから90日および540日までのLDL-C値の時間で補正した変化率の2つであった。LDL-C値が39.7％低下、プラセボとの差は－47.9ポイント　482例が登録され、inclisiran群に242例、プラセボ群には240例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均年齢は56歳、47％が男性で、94％が白人であった。冠動脈疾患の既往は25％、糖尿病の既往は10％に認められた。　ベースラインで90％がスタチンの投与を受けており（全体の75％が高強度スタチン）、50％強がエゼチミブを併用していた。平均LDL-C値は153.1±54.0mg/dLだった。inclisiran群の91.7％、プラセボ群の96.3％が540日間の試験を完遂した。　ベースラインから510日までのLDL-C値の変化率は、inclisiran群が39.7％（95％信頼区間[CI]：－43.7～－35.7）低下したのに対し、プラセボ群は8.2％（4.3～12.2）増加し、群間差は－47.9ポイント（－53.5～－42.3、p＜0.001）であった。また、90日と540日のLDL-C値の時間平均変化率は、inclisiran群が38.1％（95％CI：－41.1～－35.1）低下したのに対し、プラセボ群は6.2％（3.3～9.2）増加し、群間差は－44.3ポイント（－48.5～－40.1、p＜0.001）だった。　ベースラインから510日までのLDL-C値の平均絶対変化量は、inclisiran群が59.0mg/dL（95％CI：－64.8～－53.2）低下したのに対し、プラセボ群は9.9mg/dL（4.1～15.8）増加し、群間差は－68.9mg/dL（－77.1～－60.7、p＜0.001）だった。　一方、ベースラインから510日までのPCSK9値の変化率は、inclisiran群が60.7％（95％CI：－64.4～－57.0）低下、プラセボ群は17.7％（13.9～21.4）増加し、群間差は－78.4ポイント（－83.7～－73.0、p＜0.001）であった。また、510日までのPCSK9値の平均絶対変化量は、inclisiran群が282.6μg/L（－297.9～－267.2）低下、プラセボ群は54.5μg/L（39.1～70.0）増加し、群間差は－337.1μg/L（－358.9～－315.3、p＜0.001）だった。　有害事象は、inclisiran群が76.8％、プラセボ群は71.7％で報告され、そのうち94.6％および91.9％は軽症～中等症であった。重篤な有害事象の頻度は、inclisiran群で低かった（7.5％ vs.13.8％）。両群で1例ずつが死亡したが、いずれも試験介入との関連はないと判定された。inclisiran群で頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎（11.6％）、注射部位反応（9.1％）、背部痛（7.1％）、上気道感染症（6.6％）、インフルエンザ感染症（5.4％）であった。　著者は、「inclisiranの大部分は、主なPCSK9産生臓器である肝臓で働くため、FH患者におけるLDL-C低下効果は抗PCSK9モノクローナル抗体製剤とほぼ同等である。最大許容量スタチン治療を受けた患者のLDL-C値を、年2回投与でほぼ半減することから、アドヒアランスを改善する可能性がある」としている。

　肝臓でのPCSK9産生を阻害する低分子干渉RNA（siRNA）製剤のinclisiranは、6ヵ月ごとの皮下投与によりLDLコレステロール値を約50％低下させることが認められた。ただし、プラセボと比較してinclisiranは穿刺部位の有害事象の発現が多かった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのKausik K. Ray氏らが、inclisiranの2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の解析結果を報告した。これまでの研究で、inclisiranは少ない投与頻度でLDLコレステロール値を持続的に低下させることが示唆されていた。NEJM誌オンライン版2020年3月18日号掲載の報告。inclisiranの有効性をORION-10およびORION-11試験で評価　研究グループは、最大耐量のスタチン療法を受けているにもかかわらずLDLコレステロールが高値のアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者（ORION-10試験）、ならびにASCVDまたはASCVDと同等のリスクを有する患者（ORION-11試験）を対象に、inclisiran（284mg）群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれも、1日目、90日目、その後は6ヵ月ごとに540日間、皮下投与した。　各試験の主要評価項目は、ベースラインから510日目までのLDLコレステロール値の変化率（プラセボで調整）と、ベースラインから90日後および最大540日までのLDLコレステロール値の時間調整済み変化率であった。inclisiranの6ヵ月ごと皮下投与で、LDLコレステロール値が約50％低下　ORION-10試験で1,561例、ORION-11試験で1,617例が無作為化された。ベースライン時の平均（±SD）LDLコレステロール値は、それぞれ104.7±38.3mg/dL（2.71±0.99mmol/L）および105.5±39.1mg/dL（2.73±1.01mmol/L）であった。　510日目に、inclisiran群ではLDLコレステロール値が、ORION-10試験で52.3％（95％信頼区間[CI]：48.8～55.7）、ORION-11試験で49.9％（46.6～53.1）低下し、時間調整済み変化率はそれぞれ53.8％（51.3～56.2）および49.2％（46.8～51.6）であった（いずれもプラセボとの比較のp＜0.001）。　有害事象は、両試験ともinclisiran群とプラセボ群で概して類似していた。穿刺部位の有害事象は、プラセボ群と比較してinclisiran群で高頻度（ORION-10試験：2.6％ vs.0.9％、ORION-11試験：4.7％ vs.0.5％）であったが、いずれも軽度であり、重度または持続性の有害事象は確認されなかった。

　動脈硬化と悪玉コレステロール増加の結びつきをよく知っている患者でも、TG（トリグリセライド、中性脂肪）値の増加は肥満者だけのものと捉えてはいないだろうかー。2020年2月21日、日本動脈硬化学会はプレスセミナー「食後高脂血症と動脈硬化」を開催。増田 大作氏（りんくうウェルネスケア研究センター センター長）が「食後高脂血症」について、矢作 直也氏（筑波大学医学医療系 准教授）が「糖尿病と動脈硬化」について講演した。TG値の増加をリポ蛋白で知る　動脈硬化に影響を及ぼす脂質の値は、健康診断を受ける人にとって気になる項目だ。増田氏によると「企業健診受診者の3分の1になんらかの脂質異常症が存在している」という。この脂質異常症の有無が動脈硬化リスクの判定材料となるわけだが、近年はコレステロール値だけではなくTG値の上昇が心血管疾患の増加因子として問題視されている。実際、将来の冠動脈疾患や脳梗塞発症の死亡予測に重要なことが、日本動脈硬化学会が発表した2017年版動脈硬化性疾患予防ガイドライン1）にも記されている。　TG値は、通常食後３時間程でピークとなり、徐々に低下して6～8時間で空腹時の値へ戻る。しかし、冠動脈疾患患者や糖尿病患者などでは、食後TG値の上昇が緩やかに続きピークが後ろ倒しとなり、8時間経過してもまだ高いことから、空腹時のTG値上昇につながる。この非空腹時（食後）TGが高値な病態は“食後高脂血症”と呼ばれ、動脈硬化を惹起するリポ蛋白の増加にもつながる。これを踏まえ同氏は「食後TG値が高くなるのは、食後にTGの多いレムナントリポ蛋白（とくに小腸からのカイロミクロンレムナント）が残っている証拠」と、話した。また、空腹時のみならず食後TG値にも心血管疾患イベントリスクとの相関が存在し、「空腹時TG値がほぼ正常でも非空腹時TG値が高い人は、レムナントリポ蛋白が蓄積している」と述べた。　次に同氏は動脈硬化リスク評価に有力なレムナントリポ蛋白の測定方法として、1）non-HDL-C、2）レムナントコレステロール3）アポB-48濃度測定の3つを挙げた。同氏はこれらの測定法について、「Non-HDLコレステロール測定はもっとも簡易的な反面、LDLコレステロールの上昇も反映するのでレムナント単独の変動がわかりにくい。レムナントコレステロール測定（RemL-C法など）は直接的定量的な評価が可能だが３ヵ月に１回しか算定ができないなどのデメリットがあり、対象者や測定タイミングに悩む医師が多い。アポB-48濃度測定は空腹時のカイロミクロンレムナントを測定するので、食生活や食材の影響を評価できる可能性があるが、まだ保険収載されていない」とそれぞれの長短について説明した。　最後に食後高脂血症を防ぐ方法として「薬物治療も重要だが、まずはThe Japan Dietのような動脈硬化を抑える食事の導入や定期的な運動が極めて重要」とコメントした。脂質異常症治療は糖尿病患者の血管に恩恵与える　糖尿病は動脈硬化性疾患の重要な危険因子であり、前述のガイドライン1）で動脈硬化性疾患の高リスクに分類されている。さらに、糖尿病患者では発症早期から血糖値のみならず脂質値、血圧値の厳格な管理を包括的に行う必要がある、とも記載されている。これらを踏まえ、矢作氏は糖尿病と動脈硬化の関係について解説した。　代表的な脂質異常症治療薬であるスタチン系薬剤では投与後早期に糖尿病に伴う心血管イベントの抑制が報告されている。一方で、インスリンを含む血糖降下薬の場合、投薬期間が5～10年程度では大血管障害に対する治療効果は乏しい。これについて同氏は「血糖降下薬の場合は、10年以上の長期経過の中でlegacy effectがみられる」と指摘した。　このような糖尿病治療の現況を前提として、同氏は指先検査を活用した糖尿病疑い症例の早期発見に努めている。東京都足立区と徳島県で、2010年10月～2017年9月に総計4,865名（希望者；ただし糖尿病治療中の人は対象外）に対して薬局での指先HbA1c検査(検体測定室)を導入したところ、糖尿病予備群疑い：701名、糖尿病疑い：515名を発見した。同氏はこの検体測定室での検査実績や既知のエビデンスを通し、「糖尿病患者の動脈硬化リスクは耐糖能異常などの前糖尿病状態から既に上昇していることが示されている。動脈硬化を予防するためには、前糖尿病の段階から早期発見、早期介入が必要である」と、締めくくった。

　卵の中等度の消費（最大1日1個まで）は、心血管疾患全般のリスクを増加させず、アジア人ではむしろリスクを低下させる可能性があることが、米国・ハーバード公衆衛生大学院のJean-Philippe Drouin-Chartier氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年3月4日号に掲載された。卵の消費と心血管疾患リスクの関連は、この10年間、激しい議論を呼ぶ主題となっているが、これまでに得られた知見では結論が出ていないという。コホート研究とこれを含むアップデートメタ解析　研究グループは、卵の摂取と心血管疾患リスクの関連を評価する目的で前向きコホート研究を行い、この研究結果を含めたアップデートメタ解析を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　米国の3つのコホート研究（Nurses’ Health Study［NHS、1980～2012年］、NHS II［1991～2013年］、Health Professionals’ Follow-Up Study［HPFS、1986～2012年］）のデータが用いられた。ベースライン時に心血管疾患や2型糖尿病、がんに罹患していない集団（NHS［女性］8万3,349例、NHS II［女性］9万214例、HPFS［男性］4万2,055例）が解析に含まれた。　卵摂取の頻度で6つの群（月1個未満、月1～4個未満、週1～3個未満、週3～5個未満、週5～7個未満、1日1個以上）に分けた。卵は、卵黄を含む全卵とし、焼いた製品（例 ケーキ）や液状卵、卵白のみの場合は除外された。　主要アウトカムは、初発の心血管疾患（非致死的心筋梗塞、致死的冠動脈性心疾患、脳卒中）とした。　次いで、今回の研究と既報の前向きコホート研究のアップデートメタ解析が行われた。卵消費量が相対的に低い点に留意　米国の3つのコホート研究では、最長32年のフォローアップ期間（554万人年以上）に、1万4,806例が初発の心血管疾患を発症した。卵の消費量は、多くの参加者が週に1～5個未満だった。　卵の摂取量が多い参加者ほど、BMIが高く、身体活動が少なく、喫煙者が多かった。また、卵摂取量の多い参加者は、スタチン治療の割合や心筋梗塞の家族歴が少なく、2型糖尿病が多かった。さらに、高い卵摂取量は、高いカロリー摂取量と関連し、未加工の赤身肉、ベーコン、その他の加工肉、精製穀物、ジャガイモ、高脂肪分牛乳、コーヒー、砂糖入り飲料の摂取量が多かった。　多変量統合解析では、卵摂取と関連のある生活様式や食事因子で補正すると、1日1個以上の卵消費は、初発心血管疾患のリスクと関連しなかった（1日1個以上と月1個未満の比較のハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.82～1.05、p＝0.16、1日1個増加のHR：0.98、0.92～1.04）。冠動脈性心疾患（p＝0.22）および脳卒中（p＝0.53）にも有意な関連は認められなかった。　一方、アップデートメタ解析では、この研究を含む28件の前向きコホート研究（日本のNIPPON DATA80、NIPPON DATA90などのデータを含む）が対象となった。　このアップデートメタ解析（リスク指標［risk estimate］33個、参加者172万108例、心血管疾患イベント13万9,195件）では、1日の卵摂取が1個増えても、心血管疾患リスクは増加しなかった（統合相対リスク[RR]：0.98、95％CI：0.93～1.03、I2＝62.3％）。同様に、卵摂取量が最も多い集団と少ない集団の間にも、心血管疾患リスクには差がなかった（0.99、0.93～1.06、52.9％）。　冠動脈性心疾患（リスク指標21個、参加者141万1,261例、イベント5万9,713件、統合RR：0.96、95％CI：0.91～1.03、I2＝38.2％）および脳卒中（22個、105万9,315例、5万3,617件、0.99、0.91～1.07、71.5％）についても、1日の卵摂取が1個増えた場合のリスクに差はなかった。いずれの疾患も、最高摂取量集団と最低摂取量集団の間にリスクの差はみられなかった。　卵摂取の1日1個増加と心血管疾患リスクの関連に関する地理的な層別解析（相互作用のp＝0.07）では、米国（RR：1.01、95％CI：0.96～1.06、I2＝30.8％）と欧州（1.05、0.92～1.19、64.7％）のコホートでは関連がなかったのに対し、アジア人のコホート（リスク指標10個、参加者68万5,147例、イベント9万100件、0.92、0.85～0.99、I2＝44.8％）では逆相関の関係が認められた。　著者は、「この研究に含まれるコホートの平均的な卵消費量は相対的に低い。週に1～5個未満の参加者が多く、1日1個以上の参加者は相対的に少ないため、結果を解釈する際は、この消費レベルを考慮する必要がある」と指摘している。

第18回　高齢糖尿病患者の脂質管理、目標値や薬剤選択は？Q1 治療介入の必要な値、介入後の目標値は？　80歳以上でも同じように管理しますか？心血管イベントの発症はADL低下や要介護状態を招き、QOLを低下させうるため、予防が重要です。高齢者においてもスタチンは冠動脈疾患の2次予防効果のエビデンスがありますので、2次予防の患者さんには年齢にかかわらずできるだけ投与、継続しています。患者さんの忍容性があれば、動脈硬化性疾患診療ガイドラインに準拠して通常の成人同様にLDL-C＜100mg/dLを目標としています。1次予防については、少なくとも前期高齢者においては、高LDL-C血症に対するスタチン投与による心血管イベント減少が認められていることから、投与を考慮します。レベルとしては、やはりガイドラインに従い、糖尿病患者では冠動脈疾患高リスク群になりますので、LDL-C＜120mg/dLを目標としています。75歳以上の高齢者に対する1次予防介入エビデンスはほとんどありません。Cholesterol Treatment Trialists’ （CTT） Collaborationの最新のRCTのメタアナリシスでも、2次予防では有効でしたが、1次予防では有効性が示されませんでした1)。一方で、2019年に本邦75歳以上のハイリスク高LDL-C血症患者に対する、エゼチミブ単独投与の有用性を検討したEWTOPIA75の結果が発表され、エゼチミブ投与群では心臓突然死・心筋梗塞・冠血行再建術、脳卒中の複合イベントが34％減少しました2)。これは糖尿病患者に限った研究ではありませんが、治療を考慮する年齢が引き上げられる可能性があります。ただし、これら介入試験の多くは外来通院可能な比較的健康な患者さんを対象としています。認知症やフレイルがあったり施設入所されている患者さんに対し、スタチンが1次、2次にかかわらず心血管イベントを減少させたという明確なエビデンスはありません。80代や90代の患者さんについても同様です。私は、これらの患者さんには2次予防の場合はできるだけ治療を行うが、1次予防には厳格なコントロールは不要ではないかと考えています。Q2 TG高値への介入は？ 定期的なエコーが必要な症例TG高値自体が高齢者の心血管疾患を増やすという明確なエビデンスはありません。ただし、とくに肥満を伴う高TG血症では低HDL-C血症や高nonHDL-C血症を伴うことが多く、本邦の観察研究におけるサブ解析において、前期高齢者で高nonHDL-C血症が致死的冠動脈疾患の発症と関連したという報告があります3)。高齢糖尿病患者への介入研究（J-EDIT, 平均年齢71歳）の2次解析でも、nonHDL-Cが高値の群（≧163mg/dL）で全死亡や糖尿病関連イベントが増加しました（図）4)。肥満症例ではメタボリック症候群（Mets）を伴っていることが多く、Metsはインスリン抵抗性を生じ、前期高齢者では心血管疾患発症と関連するという報告が複数あります。後期高齢者のMetsと心血管疾患発症の関連は明らかではありません。画像を拡大するしたがって、前期高齢者でMets合併例やnonHDL-Cが高い症例では治療を考慮します。この場合、運動、アルコール/糖質の過剰摂取是正指導に加え、必要によりフィブラート等を併用し、nonHDL-C＜150mg/dLを目指します。TGの値が下がりすぎて問題となることはほとんどありませんが、もともとTGが著明に低い人の中に低栄養が隠れていることがあるので注意が必要です。一方後期高齢者、および前期高齢者でもMetsや低HDL-C血症・高nonHDL-C血症を伴わないTG単独高値の場合はよほどの高値でない限り経過をみることもあります。なお、著明なTG高値は膵炎発症のリスクとなり、発症時の重症度にも影響するといわれているため、TGが500mg/dLを超えるものには膵炎予防の観点からも介入を考えます。一方、TG高値のものの中に、肝機能障害を伴っているものがあります。アルコール多飲は原因の1つとなりますが、飲酒がなくても肥満、脂肪肝をきたし、インスリン抵抗性を呈して肝炎や線維化が進行する病態（NASH）があります。NASHは肝硬変、肝細胞がんに至ることもあるため、このような症例では定期的に肝臓のエコーを行っておくとよいでしょう。Q3 薬剤選択と投与量の考え方について教えてくださいQ1で述べたように心血管イベント予防に対し最もエビデンスがあるのはスタチンですが、EWTOPIA75の結果により、エゼチミブ投与の有効性も注目されています。PCSK9阻害薬は FHまたは冠動脈2次予防でスタチン最大量にエゼチミブ併用でもLDL-Cが目標値に達しない場合に使用され、かつ2週間あるいは4週間に1回自己注射を行わなければならず、高齢者で適応となる症例は一部に限られます。やはりスタチン投与が中心になるでしょう。米国心臓協会（AHA）が2019年1月に発表した、「スタチンの安全性と有害事象に関する声明」によると、スタチン投与による重篤な横紋筋融解症の発症頻度は0.01％程度ときわめてまれです(AHA)5)。高齢者ではリスクが上昇することが知られているものの、年齢だけでスタチンを回避する理由にはしていません。またCKD患者自体が冠動脈疾患のハイリスクになっているので、腎疾患患者でもスタチンは投与します。腎機能低下例だからといって、使用できないスタチンはありませんが、横紋筋融解症の多くは高用量のスタチン使用と関連するため、高齢者では常用量の最小量からはじめ漸増しています。また脱水を避けるように指導します。スタチンとフィブラートの併用はともに横紋筋融解症のリスクがあるため、腎機能低下リスクの高い高齢者ではとくに注意して投与します。LDL-CとTGの両者が高い場合は、スタチン使用を優先し、フィブラートに変えてEPA含有製剤やエゼチミブを併用する場合もあります。なお、フィブラートは中等度以上の腎不全では単独でも横紋筋融解症のリスクがあるため中止します。スタチンが重篤な肝障害を起こすことはさらにまれであり、0.001％程度と報告されています5)。肝機能障害を懸念して投与を行わない、ということは通常ありません。Q4 逆に減薬できるのはどんなときか前述のとおり、冠動脈疾患の2次予防症例ではできる限りスタチンは継続としています。75歳以上の1次予防で投与されている場合には、老年医学会も主治医判断としているように、ケースバイケースです。最近、スタチンの中断によって、心血管イベントによる入院が増えるという後ろ向きコホート研究の結果が報告されましたが6)、白人のデータで、糖尿病患者でのサブ解析では有意差が認められず、まだまだエビデンスが不足していると考えられます。私たちはまず、コレステロールが明らかに低値の患者さんには減量、中止を試みています。長期間減量することによるリバウンドが懸念される場合は、次回外来の1週間前から減量するなどして変化を確かめています。コレステロールが比較的高値のものでも、たとえば認知機能の低下があるポリファーマシーの患者さんで、服薬間違いがむしろリスクになるという患者さんなどでは中止を考慮しています。また余命が1年以内と見込まれるエンドオブライフの患者さんにおいても、投薬の中止はむしろQOL向上に寄与する可能性があり、中止を考慮します。一方、認知機能やADLが保たれている患者で、LDLがかなり高値だったり（たとえば≧180mg/dL）、頸動脈に不安定プラークがあったりするものでは継続することが多いです。1）Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Lancet. 393: 407-415, 2019.2）Ouchi Y, et al.Circulation.140: 992-1003, 2019.3）Ito T, et al. Int J Cardiol.220: 262-267, 2016.4）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int.12.Suppl 1:18-28, 2012.5）Newman CB, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.39: e38-e81, 2019.6）Giral P, et al. Eur Heart J.40:3516-3525, 2019.

　スタチン治療薬のターゲット遺伝子の抑制は、上皮性卵巣がんのリスク低下と有意に関連することが、英国・ブリストル大学のJames Yarmolinsky氏らによるメンデルランダム化解析の結果、示された。ただし著者は、「今回の所見は、スタチン治療薬がリスクを低減することを示す所見ではない。さらなる研究を行い治療薬においても同様の関連性が認められるかを明らかにする必要がある」と述べている。これまで前臨床試験および疫学的研究において、スタチンが上皮性卵巣がんリスクに対して化学的予防効果をもたらす可能性が示唆されていた。JAMA誌2020年2月18日号掲載の報告。HMG-CoA還元酵素、NPC1L1、PCSK9の治療的抑制をGWASメタ解析データで解析　研究グループは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A（HMG-CoA）還元酵素（HMG-CoA還元酵素の機能低下と関連する遺伝子異型、スタチン治療薬のターゲット遺伝子）と、一般集団における上皮性卵巣がんの関連性、およびBRCA1/2変異遺伝子との関連性を調べる検討を行った。　HMG-CoA還元酵素、Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）、proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）の治療的抑制の代替として、HMGCR、NPC1L1、PCSK9における一塩基遺伝子多型（SNPs）とLDLコレステロール低下との関連が示されている、ゲノムワイド関連解析（GWAS）のメタ解析データ（19万6,475例以下で構成）を用いた。　このGWASメタ解析のデータを用いたOvarian Cancer Association Consortium（OCAC）による浸潤上皮性卵巣がんの症例対照解析での上記SNPsに関するサマリー統計（6万3,347例）と、Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2（CIMBA）によるBRCA1/2変異遺伝子キャリアにおける上皮性卵巣がんの後ろ向きコホート解析のサマリー統計（3万1,448例）を入手して評価した。2つのコンソーシアムにおける被験者は、1973～2014年に登録され、2015年まで追跡を受けていた。OCAC被験者は14ヵ国から、CIMBA被験者は25ヵ国から参加していた。　SNPsは、multi-allelicモデルに統合され、ターゲットの終身阻害を意味するメンデルランダム化推定値を、逆分散法ランダム効果モデルを用いて算出した。　主要曝露は、HMG-CoA還元酵素の遺伝的プロキシ阻害、副次曝露は、NPC1L1とPCSK9の遺伝的プロキシ阻害および遺伝的プロキシLDLコレステロール値で、主要評価項目は、総合的および組織型特異的な浸潤上皮性卵巣がん（一般集団対象）、上皮性卵巣がん（BRCA1/2変異遺伝子キャリア対象）、卵巣がんオッズ（一般集団対象）およびハザード比（BRCA1/2変異遺伝子キャリア対象）とした。HMG-CoA還元酵素の遺伝的プロキシ阻害は卵巣がんリスク低下と有意に関連　OCACのサンプル例は浸潤上皮性卵巣がんの女性2万2,406例と対照4万941例であり、CIMBAのサンプル例は上皮性卵巣がんの女性3,887例と対照2万7,561例であった。コホート年齢中央値は41.5～59.0歳の範囲にわたっており、全被験者が欧州人であった。　主要解析において、遺伝的プロキシLDLコレステロール値1mmol/L（38.7mg/dL）低下に相当するHMG-CoA還元酵素の遺伝的プロキシ阻害が、上皮性卵巣がんのオッズ低下と関連することが示された（オッズ比[OR]：0.60［95％信頼区間[CI]：0.43～0.83］、p＝0.002）。　また、BRCA1/2変異遺伝子キャリア対象の解析では、HMG-CoA還元酵素の遺伝的プロキシ阻害と卵巣がんリスク低下の関連が示された（ハザード比[HR]：0.69、［95％CI：0.51～0.93、p＝0.01）。　副次解析では、NPC1L1（OR：0.97［95％CI：0.53～1.75］p＝0.91）およびPCSK9（0.98［0.85～1.13］、p＝0.80）の遺伝的プロキシ阻害、LDLコレステロール値（0.98［0.91～1.05］、p＝0.55）のいずれも上皮性卵巣がんとの有意な関連は認められなかった。

■外来NGワード「この薬さえ、飲んでおけば大丈夫です！」（運動療法に触れない）「何か、運動しなさい！」（あいまいな運動指導）「糖尿病の合併症ですよ。もっと血糖値を下げないと！」（医学的脅し）■解説 有痛性筋痙攣（muscle cramp）、いわゆる「足がつる」状態や「こむら返り」は、健康な人でも久しぶりに運動したときなどに起こります。一方、糖尿病や肝硬変の患者さんでは、ふくらはぎなどの下肢だけでなく、上肢に起こる人もいます。高齢者糖尿病ではとくに頻度が高く、日中にも症状が出現することが報告されています。また、利尿薬、スタチン、β2刺激薬（吸入薬）を使用している人は、リスクが高まるといわれています。この有痛性筋痙攣は、時に睡眠を妨げ、患者さんのQOL（生活の質）を低下させる恐れがあります。しかし、この「こむら返り」をかかりつけ医に相談していない事例も多いようです。高リスクの患者さんには、よく眠れているか確認してみましょう。症状が出たときの対処法としては、膝を押さえ下腿三頭筋を他動的に伸展させる方法がよく用いられています。芍薬甘草湯などの漢方薬が汎用されますが、寝る前のストレッチや足の軽い運動なども効果があるので、運動療法と併せて治療を行うことが大切です。 ■患者さんとの会話でロールプレイ患者最近、夜中に足がつることが多くて…。医師それは大変ですね。最近、血糖が高い状態が続いているので、何か関係しているのかも。患者やっぱり、糖尿病のせいなんですか？（やや不安そうな顔）医師影響は考えられますね。整形外科的な疾患ではないと思うので…。患者夜中に、痛くて目が覚めてしまうんです。どうしたらいいですか？医師漢方薬などもありますが、もっといい方法がありますよ。患者なるべく薬は増やしたくないので、教えてほしいです！（興味津々）医師寝る前にできる、簡単な足の運動です。ちょっと、一緒にやってみませんか？患者（実際に足を動かして）これぐらいなら、一人でもできそうです。医師お風呂上がりやテレビを見ているとき、歯磨きの後などでもいいので、寝る前にぜひやってみてください。患者はい。わかりました。（嬉しそうな顔）■医師へのお勧めの言葉「寝る前にできる、簡単な足の運動です。ちょっと、一緒にやってみませんか？」1）餘目千史ほか.日本糖尿病教育・看護学会誌. 2016;20:211-220.

　アルツハイマー病の治療としてのスタチンの使用について広く議論されている。中国・Anhui Medical UniversityのKun Xuan氏らは、アルツハイマー病治療におけるスタチンの効果について無作為化比較試験（RCT）のメタ解析を行ったところ、短期間（12ヵ月以内）のスタチン投与がMMSEスコアに有益な効果をもたらすことが示された。また、スタチンはアルツハイマー病患者の神経精神症状の悪化を遅らせ、日常生活能力を有意に改善した。一方、ADAS-Cogスコアの変化において効果はみられなかった。Neurological Sciences誌オンライン版2020年1月13日号に掲載。　本研究では、2019年3月31日までのPubMed、Embase、Cochraneライブラリ、OvisdSP、Web of Science、Chinese Nation Knowledge Infrastructure（CNKI）、Chinese Biomedical Database（CBM）のデータベースから対象となるRCTを検索。Mini-Mental State Examination（MMSE）、Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive（ADAS-Cog）、Neuropsychiatric inventory（NPI）、日常生活動作（ADL）のスコア、その他の情報を抽出した。統合された加重平均差（WMD）と95％信頼区間（95％CI）は、ランダム効果モデルまたは固定ランダム効果モデルで計算した。　主な結果は以下のとおり。・1,489例（スタチン群742例、対照群747例）を含む合計9件のRCTを解析した。・MMSEを使用した研究が9件、ADAS-Cogを使用した研究が5件、NPIを使用した研究が4件、ADLを使用した研究が6件あった。・MMSEを使用した9件の研究のメタ解析では、スタチン群が対照群と比較して有意な効果がないことが示された（統合されたWMD：1.09、95％CI：－0.00～2.18、p＝0.05、I2＝87.9％）。・ADAS-Cogを使用した5件の研究のメタ解析でも、スタチン群が対照群と比較して有意な効果がないことが示された（統合されたWMD：－0.16、95％CI：－2.67～2.36、p＝0.90、I2＝80.1％）。・NPIを使用した4件の研究のメタ解析では、スタチンによる治療がNPIスケールスコアの増加を遅らせることができることが示された（統合されたWMD：－1.16、95％CI：－1.88～－0.44、p＝0.002、I2＝45.4％）。・ADLを使用した6件の研究のメタ解析では、スタチンによる治療が患者の日常生活能力を改善することが示された（統合されたWMD：－4.06、95％CI：－6.88～－1.24、p＝0.005、I2＝86.7％）。・サブグループ解析の結果から、短期間（12ヵ月以下）のスタチン使用がMMSEスコアの変化に関連することが示された（統合されたWMD：1.78、95％CI：0.53～3.04、p＝0.005、I2＝79.6％）。・感度分析と出版バイアス検定はどちらもネガティブであり、結果は比較的信頼性が高く安定していた。

第16回　新ガイドラインで総エネルギー摂取量の設定法はどう変わったかQ1 高齢糖尿病患者の総エネルギー摂取量の決め方は？1）高齢者の栄養状態をどうとらえるか高齢糖尿病患者の栄養状態は個人差が大きく、低栄養と過栄養が混在しています。J-EDIT研究によると、高齢糖尿病患者の実際の総エネルギー摂取量は、男性で1,802±396kcal（31.0±6.8 kcal/kg体重）、女性で1,661±337kcal（33.7±6.9kcal/kg体重）であり、指示量よりも多くとっていました1)。この値は、これまで高齢者に指示していた標準体重当たりエネルギー指示量の25～30kcal/kg体重と乖離しています。一方、高齢糖尿病患者は低栄養を起こしやすく、体重減少やBMI低値となり、総エネルギー摂取量が低下している人もいます。これまでの考え方では、（身長）2×22で求めた標準体重に活動係数をかけて総エネルギー量を求めていました。その根拠は、高齢者を除いた一般住民の疫学調査から、死亡のリスクが最も低いBMIが22であることに基づいています。また、JDCSとJ-EDITの糖尿病患者のプール解析では、最も死亡リスクが低いBMIは22.5以上、25前後であるという結果でした。一方、75歳以上ではBMI 18.5未満の群の死亡リスクが8.1倍と75歳未満と比べて高くなり、後期高齢者では低栄養が死亡リスクに及ぼす影響が著しいことが示されました2)。高齢糖尿病患者ではサルコペニアやフレイルをきたしやすくなりますが、これらの成因には低栄養が大きく関わっており、とくにエネルギー摂取量とタンパク質摂取量の低下が関係しています。2）総エネルギー摂取量の設定の仕方は？上記のことから、高齢糖尿病患者の総エネルギー摂取量は過栄養だけでなく、低栄養やサルコペニア・フレイル予防の観点も考慮しながら決める必要があります。日本糖尿病学会は「糖尿病診療ガイドライン2019」で食事療法について改訂を行い、標準体重ではなくて、年齢を考慮した目標体重を用いた新たな総エネルギー摂取量の設定法を提案しました3)。総エネルギー摂取量（kcal/日）は目標体重（kg）にエネルギー係数（kcal/kg）をかけて求めます（表1）。目標体重の目安は65歳未満では従来通り［身長（m）］2×22ですが、前期高齢者は［身長（m）］2×22～25、後期高齢者も［身長（m）］2×22～25となっています。身体活動レベルと病態によるエネルギー係数（kcal/kg）は、(1)軽い労作：25～30、(2)普通の労作：30～35、(3)重い労作：35～のように設定します。肥満症やフレイルがある場合は、エネルギー係数を柔軟に変えることができるとされています。画像を拡大する3）目標体重当たりのエネルギー摂取と死亡の関係高齢糖尿病患者の追跡調査であるJ-EDIT研究では、目標体重当たりのエネルギー摂取量と6年間の死亡リスクとの間にU字型の関連が認められました（図1）4)。すなわち、約25kcal/kg体重未満の群と約35kcal以上の群で死亡リスクが上昇し、高齢糖尿病患者のエネルギー摂取量は25～35kcal/目標体重が最も死亡のリスクが低いという結果です。目標体重にかけるエネルギー係数は高齢者では25～35になることがほとんどですので、この結果は目標体重をもとにしたエネルギー量の設定が妥当であることを示唆しています。標準体重当たりの摂取エネルギー量の場合も、同様にU字型の関係が認められました。しかし、最も死亡リスクが小さい摂取エネルギー量は31.5～36.4kcal/kgであり、25～30kcal/kg標準体重で摂取エネルギー量を設定すると、摂取量不足になる可能性があります。また、目標体重当たりのエネルギー摂取と死亡の関係は、実体重と死亡との関係に近似していますので、これも目標体重当たりで考えた方がいいという理由の1つになります。画像を拡大する4）従来よりも指示量は増える？ 実際に総エネルギー量を算出してみる目標体重による計算法では、従来の標準体重による計算法と比べて総エネルギー摂取量の指示量が多くなることが予想されます。身長150cm、体重53kgの76歳の女性で、目標体重が1.5×1.5×24＝54.0kgとなったとき、軽い運動を行っている場合には30をかけてエネルギー摂取量は1,620kcalとなり、1,600kcalを処方することになります。従来であれば標準体重49.5 kgから28をかけて1,386kcalとなり、1,400kcalの食事を処方したと思われ、200～300kcal多い食事を処方することになります。こうした目標体重によるエネルギー量の設定法は、高齢者においてメタボ対策から低栄養・フレイル対策にシフトしていく観点からみると有用である可能性があります。しかし、現在の食事量や体重をみながら段階的に設定することと、身体機能、心理状態、体重、血糖コントロール状況、食事内容などの推移を見ながら、適宜変更していく必要があります。また、十分に摂取できない高齢者に対して、エネルギー摂取量を増やす方法についても個別に検討すべきであると思います。Q2 タンパク質摂取量はどのように決めますか？1）フレイル・サルコペニア予防の観点からは？フレイルやサルコぺニアの発症や進行を予防するためには、十分なタンパク質の摂取が大切です。欧州栄養代謝学会（ESPEN）のガイドラインでは、高齢者の筋肉の量と機能を維持するためには少なくとも1.0～1.2 g/kg体重/日のタンパク質摂取が推奨されています5)。また、急性疾患または慢性疾患がある高齢者では1.2～1.5 g/kg体重のタンパク質摂取が勧められています。高齢糖尿病女性の3年間の追跡調査でも1.0g/kg体重以上のタンパク質摂取の群の方が1.0g/kg体重未満の群と比べて膝進展力低下や身体機能低下が少ないという結果が得られています6)。2）タンパク質摂取を勧める理由タンパク質を十分にとる理由は、タンパク質中のアミノ酸であるロイシンが、筋肉のタンパク質合成に働くためです。ロイシンは肉類だけでなく、魚、乳製品、卵、大豆製品にも多いので、さまざまなタンパク質をバランス良くとるよう勧めることが大切です。なかなかタンパク質がとれない高齢者には、温泉たまご、魚の缶詰、プロセスチーズなどタンパク質やロイシンの多い食品を付加するような指導を行います。朝のタンパク質摂取の割合が低いとフレイル・サルコペニアになりやすいという報告もあるので、朝にタンパク質をとることを勧めるといいと思います。3）タンパク質摂取と腎機能との関係一方、タンパク質の摂取量を増やした場合には腎機能の悪化が懸念されます。しかしながら、高齢者のタンパク質摂取増加と腎機能低下との関係は明らかではありません。高齢者の追跡調査ではタンパク質摂取量とシスタチンCから求めたeGFRcys低下との関連は認められませんでした7)。顕性アルブミン尿がない2型糖尿病患者6,213人（平均年齢65歳）の追跡調査でもタンパク質摂取の最も低い群ではむしろ、CKDの悪化が見られています8)。高齢者のタンパク質制限に関してもエビデンスが乏しく、13のRCT研究のメタ解析ではタンパク質制限がeGFR低下を抑制しましたが9)、うち高齢者の研究は2件のみです。進行したCKDを合併した糖尿病患者のタンパク質制限は腎機能の悪化を抑制したという報告もありますが10)、MDRD trialのようにタンパク質制限群では死亡率の増加が認められた報告もあります11)。また、本邦の糖尿病を含むCKD患者にタンパク質制限を行った報告では65歳以上ではタンパク質摂取が最も多い群で死亡リスクが減少しています12)。したがって、重度の腎機能障害がなければ、フレイル・サルコぺニア予防のためには充分なタンパク質を摂ることが望ましいように思われます。腎症4期の患者では腎機能、骨格筋量、筋力などの変化をみながら、タンパク質制限か十分なタンパク質摂取の確保かを個別に判断する必要があります。また、高齢者ではタンパク質制限のアドヒアランスが不良であることが多いことにも注意する必要があります。1）Yoshimura Y, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012; Suppl: 29-40.2）Tanaka S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99: E2692-2696.3）日本糖尿病学会 編著.糖尿病診療ガイドライン2019.南江堂,東京, 31-55, 2019.4）Omura T, et al. Geriatr. Gerontol. Int. 2019;1–7.5）Deutz NE, et al. Clin Nutr. 2014; 33:929-936.6）Rahi B, et al. Eur J Nutr. 2016; 55:1729-1739.7）Beasley JM, et al. Nutrition. 2014; 30:794-799.8）Dunkler D, et al. JAMA Intern Med. 2013; 173:1682-1692.9）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013 May 28 [Epub ahead of print].10）Giordano M, et al. Nutrition. 2014 Sep;30:1045-9.11）Menon V, et al. Am J Kidney Dis. 2009 Feb;53:208-17.12）Watanabe D, et al. Nutrients. 2018 Nov 13;10: E1744.