米国の早期非小細胞肺がん（NSCLC）ではガイドラインに沿った標準治療をどの程度行っているのか。全米の後ろ向きコホート試験の結果、実施割合には改善の余地があることが明らかになった。　米国のNCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインでは、リンパ節郭清を含めた外科的切除と術後補助化学療法を適切な患者に行うことが早期NSCLCの標準治療となっている。しかし、以前から多くの患者が、そのような治療を受けていないとされる。　そこでNCCNガイドラインに準拠した手術と補助化学療法がどの程度行われているかを、全米の補助療法の大規模スクリーニング試験ALCHEMIST（Adjuvant Lung Cancer Enrichment Maker Identification and Screening Trial）で確認した。　この試験では、リンパ節郭清を含めた外科的切除と術後補助化学療法を標準治療をする、4cm以上の原発腫瘍および/またはリンパ節転移を有するStage IB〜IIIA（AJCC7版）NSCLC患者が登録されている。　主な結果は以下のとおり。・2014年8月18日〜19年4月1日に登録された患者は2,833例であった。・そのうち外科切除を受けた患者は95％、2,699例であった。・適切と見なされるリンパ節郭清を受けた患者は53％に留まった。・術後補助療法を受けた患者についても57％に留まった。・4サイクルのプラチナベースの術後補助療法を受けた患者は44％、シスプラチンベースの術後補助療法を受けた患者は34％であった。・これらの結果は、人種や民族間で変わらなかった。　筆者は「この結果は術後補助療法試験の解釈に影響する。早期NSCLCに対する標準治療の使用を最適化するための努力が必要であることを示唆している」と述べている。

　大鵬薬品とヘルシングループは、2022年3月28日、NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタント（製品名：アロカリス）について、抗悪性腫瘍薬（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）の効能・効果で製造販売承認を取得した。NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタント、ホスアプレピタントとの有効性を比較　化学療法に伴い発現する悪心・ 嘔吐は、患者のQOLに負の影響をおよぼし、化学療法の施行を妨げる原因となる。ガイドラインでも積極的な予防対策が推奨されている。 　今回のNK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタントの承認は、高度催吐性抗悪性腫瘍薬（シスプラチン）投与患者を対象に、パロノセトロンおよびデキサメタゾン併用下で、NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタントとホスアプレピタントの有効性および安全性を比較した第III相試験（CONSOLE6） の結果に基づいたもの。本試験成績は、Journal of Clinical Oncology に掲載された。

　非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療、ニボルマブ＋イピリムマブ＋2サイクル化学療法の無作為化第III相CheckMate9LA試験の日本人含むアジア人サブセット解析の結果がInternational Journal of Clinical Oncology誌に発表された。アジア人患者においても全集団と同様に、同レジメンの有用性が示されている。CheckMate9LA試験ではアジア人患者においても全集団と同様に有用性を示した[CheckMate9LA試験]・対象：未治療のStage IVまたは再発NSCLC患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ360mg 3週ごと＋イピリムマブ1mg 6週ごと＋組織型別化学療法（シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペメトレキセド維持療法またはカルボプラチン＋パクリタキセル）3週ごと2サイクル（NIVO＋IPI＋Chemo群）・対照群：組織型別化学療法 3週ごと4サイクル（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］盲検下独立中央画像判定機関（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS）、BICR評価の全奏効率（ORR）、PD-L1発現別抗腫瘍効果　CheckMate9LA試験の主な結果は以下のとおり。・アジア人患者の割り付けは、NIVO＋IPI＋Chemo群28例、Chemo群30例であった。・追跡期間は12.7ヵ月であった。・OS中央値は、NIVO＋IPI＋Chemo群では未到達、Chemo群13.3ヵ月であった（HR：0.47、95％CI：0.24〜0.92）。・ORRはニNIVO＋IPI＋Chemo群では57％、Chemo群では23％であった・Grade3/4の有害事象はNIVO＋IPI＋Chemo群の57％、Chemo群の50％で発現した。　CheckMate9LA試験でニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法レジメンはアジア人患者においても全集団と同様に有用性を示した。筆者は、ニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法レジメンはアジア人サブセットにおいても有効性を改善し、安全性についても管理可能であり、アジア人の進行NSCLC患者の1次治療への使用を支持するものだと述べている。

　切除可能局所進行食道がんの術前療法は、日本では5-FU＋シスプラチン（CF療法）が標準療法だが、欧米においては化学放射線療法が標準となっている。日本と海外は術式や組織型が異なるため、海外の臨床試験の結果をそのまま受け入れるのは難しいと考えられていたが、CF療法にドセタキセルを加えたDCF療法が頭頸部がんなどで有望な効果を示しており、食道がん術前治療でも有望な成績が報告されている。JCOG1109試験が食道扁平上皮がんの術前DCF療法の有用性を世界で初めて示唆　これを受け、切除可能な局所進行扁平上皮食道がん患者を対象に、術前療法としてCF療法、DCF療法、CF療法＋放射線療法（CF-RT）の3群を比較したJCOG1109試験が行われ、その結果を第19回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2022）で加藤 健氏（国立がん研究センター中央病院 頭頸部・食道内科）が発表した。［JCOG1109試験］・対象：治療歴のない切除可能局所進行食道がん患者（PS0～1）・試験群：以下の3群に1対1対1の割合で無作為に割り付けCF群：シスプラチン＋5-FU（3週ごと2コース）DCF群：ドセタキセル＋シスプラチン＋5-FU（3週ごと3コース）CF-RT群：シスプラチン＋5-FU＋放射線（4週毎2コース）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率、安全性など　切除可能局所進行扁平上皮食道がんの術前療法としてCF療法、DCF療法、CF療法＋放射線療法を比較したJCOG1109試験の主な結果は以下のとおり。・2012年12月～2018年7月に日本の44施設から601例が登録され、CF群：199例、DCF群：202例、CF＋RT群：200例に無作為に割り付けられた。・3年生存割合は、CF群62.6%（95%信頼区間：55.5～68.9%）に対しDCF群72.1%（95%信頼区：65.4～77.8%）と10％近く高く、ハザード比0.68（95%信頼区間：0.50～0.92、p=0.006）とDCF群の優越性が示された。また、CF＋RT群の３年生存割合は68%（61.3～74.3%）で、CF群との比較においてハザード比0.84（0.63～1.12、p=0.12)と、CF＋RT群の優越性は示されなかった。・有害事象については、Grade3以上の発熱性好中球減少がDCF群で16.3%とやや多かったが、支持療法を適切に行うことで対応可能な範囲だった。また周術期合併症発生割合については明らかな違いは見られなかった。　加藤氏はJCOG1109試験の結果は「1月に開催された米国臨床腫瘍学会消化器シンポジウム（ASCO-GI）で発表され、今後の食道扁平上皮がんに対する術前DCF療法の有用性を世界で初めて示した試験となった。今後同対象に対する新たな標準治療になると考えられる」とした。さらに免疫チェックポイント阻害薬を術前DCF療法に併用する研究（JCOG1804E）が進行中だという。

　進行食道扁平上皮がんの1次治療における免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用、および免疫チェックポイント阻害薬2剤併用の有用性を示したCheckMate-648試験。2022年2月に開催された第19回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2022）において、本試験の日本人サブグループの解析結果を、神奈川県立がんセンターの尾形 高士氏が発表した。［CheckMate-648試験］・対象：未治療の切除不能な進行または転移のある食道扁平上皮がん患者・試験群：以下の3群に1対1の割合で無作為に割り付けニボイピ群：ニボルマブ3mg/kgを2週ごと＋イピリムマブ1mg/kgを6週ごとニボケモ群：ニボルマブ240mgを2週ごと＋化学療法（4週を1サイクルとして、1～5日目までフルオロウラシル800mg/m2、1日目シスプラチン80mg/m2）ケモ群：化学療法単独・評価項目：［主要評価項目］PD-L1発現率が1%以上（TPS≥1%）の患者における全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全体集団のOSおよびPFS、TPS≥1%および全体集団の奏効率（ORR）　日本人サブグループにおける主な結果は以下のとおり。・全970例のうち、日本人は394例（ニボイピ群：131例、ニボケモ群：126例、ケモ群：137例）が登録された。最短フォローアップ期間は12.9カ月であった。［OS中央値］TPS≥1%ニボイピ群 20.2カ月、ニボケモ群17.3カ月、ケモ群9.0カ月（ハザード比[95%信頼区間]ニボイピvs.ケモ群. 0.46[0.30～0.71]、ニボケモ群vs.ケモ群. 0.53[0.35～0.82]）。日本人全体集団ニボイピ群 17.6カ月、ニボケモ群15.5カ月、ケモ群11.0カ月（ハザード比[95%信頼区間]ニボイピ群vs.ケモ群. 0.68[0.51～0.92]、ニボケモ群vs.ケモ群. 0.73[0.54～0.99]）。［PFS中央値］TPS≥1%ニボイピ群5.4カ月、ニボケモ群7.0カ月、ケモ群4.2カ月（ハザード比[95%信頼区間]ニボイピ群vs.ケモ群. 0.84[0.54～1.32]、ニボケモ群vs.ケモ群. 0.56[0.36～0.89]）。日本人全体集団ニボイピ群4.2カ月、ニボケモ群6.8カ月、ケモ群4.3カ月（ハザード比[95%信頼区間]ニボイピ群vs.ケモ群. 1.16[0.85～1.57]、ニボケモ群vs.ケモ群. 0.76[0.56～1.03]）。［ORR］TPS≥1%ニボイピ群44（32～57）％、ニボケモ群65（51～76）％、ケモ群17（9～28）％日本人全体集団ニボイピ群36（28～45）％、ニボケモ群56（47～65）％、ケモ群24（17～32）％・治療関連有害事象はニボイピ群85%（うちGrade3以上37％）、ニボケモ群99%（同49％）、ケモ群93%（同36％）の発現率であった。　尾形氏は「日本人サブグループ解析の結果は全体集団と大きな差はなく、本結果より、日本人においても進行食道扁平上皮がんに対する1次治療としてニボイピまたはニボケモの併用療法は新しい治療選択肢になり得ると考えられる」としている。

　進行食道扁平上皮がん患者の1次治療では、抗プログラム細胞死1（PD-1）モノクローナル抗体ニボルマブ＋化学療法の併用と、ニボルマブ＋抗細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA-4）抗体イピリムマブの併用は、化学療法単独と比較して、いずれのレジメンも全生存期間を有意に延長することが、大阪大学大学院医学系研究科消化器外科学の土岐祐一郎氏らが実施した「CheckMate 648試験」で示された。新たな安全性のシグナルは確認されなかったという。研究の成果は、NEJM誌2022年2月3日号に掲載された。3群を比較するアジア主体の国際的な無作為化第III相試験　本研究は、進行食道扁平上皮がんの1次治療における免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用、および免疫チェックポイント阻害薬2剤併用の有効性と安全性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2017年6月～2019年11月の期間に、日本を含む26ヵ国182施設で参加者の登録が行われた（Bristol Myers SquibbとOno Pharmaceuticalの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、根治治療の適用がなく、進行病変に対する全身療法の治療歴のない切除不能な進行、再発、転移性の食道扁平上皮がん患者であり、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の発現の有無は問われなかった。　被験者は、ニボルマブ（240mg、2週ごと、静脈内投与）＋化学療法（4週を1サイクルとして、1～5日目にフルオロウラシル800mg/m2［体表面積］を静脈内投与し、1日目にシスプラチン80mg/m2を静脈内投与）、ニボルマブ（3mg/kg［体重］、2週ごと、静脈内投与）＋イピリムマブ（1mg/kg［体重］、6週ごと、静脈内投与）、化学療法単独の投与を受ける3つの群のいずれかに、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、全生存期間と無増悪生存期間とし、盲検下に独立の中央判定委員会によって判定された。検定は階層的に行われ、最初に腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者で、次いで患者全体（無作為に割り付けられた全患者）で実施された。　970例が無作為化の対象となった。ニボルマブ＋化学療法群に321例（年齢中央値64歳、男性 79％）、ニボルマブ＋イピリムマブ群に325例（63歳、83％）、化学療法単独群に324例（64歳、85％）が割り付けられた。680例（70％）がアジア人で、PD-L1の発現率が1％以上の患者は473例（49％）であった。奏効率と奏効期間も、ニボルマブを含むレジメンで良好な傾向　最も短い追跡期間が13ヵ月の時点における全生存期間中央値は、腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者では、ニボルマブ＋化学療法群が15.4ヵ月、化学療法単独群は9.1ヵ月（ハザード比[HR]：0.54、99.5％信頼区間[CI]：0.37～0.80、p＜0.001）で、患者全体では、それぞれ13.2ヵ月および10.7ヵ月（HR：0.74、99.1％CI：0.58～0.96、p＝0.002）であり、いずれもニボルマブ＋化学療法群で有意に優れた。　また、全生存期間中央値のニボルマブ＋イピリムマブ群と化学療法単独群との比較では、腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者（ニボルマブ＋イピリムマブ群13.7ヵ月vs.化学療法単独群9.1ヵ月、HR：0.64、98.6％CI：0.46～0.90、p＝0.001）および全体（12.7ヵ月vs.10.7ヵ月、HR：0.78、98.2％CI：0.62～0.98、p＝0.01）のいずれにおいても、ニボルマブ＋イピリムマブ群で有意に良好だった。　一方、無増悪生存期間は、腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者では、ニボルマブ＋化学療法群が化学療法単独群よりも有意に延長した（6.9ヵ月vs.4.4ヵ月、HR：0.65、98.5％CI：0.46～0.92、p＝0.002）が、全体では、両群間の差は事前に規定された有意差の境界（p＝0.015）を満たさなかった（5.8ヵ月vs.5.6ヵ月、HR：0.81、98.5％CI：0.64～1.04、p＝0.04）。　無増悪生存期間のニボルマブ＋イピリムマブ群と化学療法単独群との比較では、腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者（ニボルマブ＋イピリムマブ群 4.0ヵ月vs.化学療法単独群4.4ヵ月、HR：1.02、98.5％CI：0.73～1.43、p＝0.90）において統計学的有意差の基準を満たさなかったため、全体（2.9ヵ月vs.5.6ヵ月、HR：1.26、95％CI：1.04～1.52）での検定は行われなかった。　客観的奏効率（PD-L1発現率1％以上の患者：ニボルマブ＋化学療法群53％、ニボルマブ＋イピリムマブ群35％、化学療法単独群20％、全体：47％、28％、27％）はニボルマブ＋化学療法群で最も高く、奏効期間中央値（8.4ヵ月、11.8ヵ月、5.7ヵ月/8.2ヵ月、11.1ヵ月、7.1ヵ月）はニボルマブ＋イピリムマブ群で最も長かった。　Grade3または4の治療関連有害事象の発現率は、ニボルマブ＋化学療法群が47％と最も高く、ニボルマブ＋イピリムマブ群は32％，化学療法単独群は36％であった。重篤な治療関連有害事象はニボルマブ＋化学療法群が24％、ニボルマブ＋イピリムマブ群は32％にみられ、化学療法単独群の16％よりも高率であった。免疫学的原因の可能性がある治療関連有害事象の多くはGrade1または2だった。　著者は、「この研究は、ニボルマブ＋化学療法とニボルマブ＋イピリムマブの比較や、特定のサブグループにどの治療を用いるべきかを評価するようにはデザインされていない。ニボルマブを含む2つのレジメンの有効性を予測する人口統計学的因子の特性やベースラインの疾患特性を同定するには、新たな探索的な事後解析が、これに資する可能性がある」としている。

　近年、非小細胞肺がん（NSCLC）のアジュバント療法として、免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬を使用したさまざまな臨床試験が実施されている。　このたび、吹田徳洲会病院の多田 弘人氏らが、アジュバント療法におけるゲフィチニブの有効性を検討した国内臨床試験、IMPACT試験の結果をJournal of Clinical Oncology誌2022年1月20日号で報告した。　IMPACT試験は、EGFR変異陽性患者に対する標準的なアジュバント療法であるシスプラチン＋ビノレルビン療法を対照としたゲフィチニブのランダム化比較第III相試験であり、WJOG（西日本がん研究機構）が実施した。・対象：EGFR変異陽性（ex19delまたはL858R）でStageII〜IIIの完全切除後のNSCLC患者・試験群：ゲフィチニブ（250mg/日）を24ヵ月投与（Gef群）・対照群：シスプラチン（80mg/m2　day1）＋ビノレルビン（25mg/m2　day1,8）を3週ごと4サイクル投与（CV群）・評価項目：［主要評価項目］無病生存期間（DFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性と忍容性、再発様式など　主な結果は以下のとおり。・2011年9月〜2015年12月に232例が登録され、116例ずつ無作為に割り付けられた。・DFS中央値はGef群35.9ヵ月、CV群25.1ヵ月であった。しかし、カプランマイヤー曲線は術後4年前後で交差し、統計学的に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.92、95％信頼区間[CI]：0.67〜1.28、p＝0.63）。・OSにも差はなく（HR：1.03、95％CI：0.65〜1.65、p＝0.89）、5年OS率はGef群78.0％、CV群74.6％であった。・治療関連死はGef群では0例、CV群では3例報告された。　アジュバント療法におけるゲフィチニブ投与は、DFSとOSを延長しなかったが、同等のDFS、OSが認められたことから、プラチナダブレットのアジュバント療法が不適となる患者には有用かもしれない、と著者らは結論付けている。　なお、アジュバント療法におけるゲフィチニブの有効性を検討した海外の第III相試験として、中国で実施されたADJUVANT（CTONG1104）試験などが報告されている。

　MSDは、2021年11月25日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（製品名：キイトルーダ）について、根治切除不能な進行・再発の食道癌に対する適応拡大に関する国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得した。食道がんにペムブロリズマブと5-FU/シスプラチンの併用療法　今回のペムブロリズマブの食道がんに対する適応拡大に関する承認は、化学療法歴のない根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮がんおよび食道腺がん並びに食道胃接合部（Siewert分類typeI）の腺がん患者749例（日本人141例を含む）を対象とする、国際共同第III相試験KEYNOTE-590試験の結果に基づいている。　同試験において、ペムブロリズマブと5-フルオロウラシル（5-FU）/シスプラチンの併用療法により、プラセボと5-FU/シスプラチンのみの場合と比較して、全生存期間（OS）と治験担当医師が判定した無増悪生存期間（PFS）が有意に改善した。全集団（ITT）において、ペムブロリズマブ＋5-FU/シスプラチン群ではプラセボ＋5-FU/シスプラチン群と比較して、OSリスクが27%低下（HR=0.73）し、PFSリスクが35%低下（HR=0.65）した。　安全性については、安全性解析対象例370例中、高頻度（20％以上）に認められた副作用は、悪心（63.0%）、食欲減退（39.2%）、貧血（38.6%）、疲労（36.5%）、好中球数減少（36.5%）、嘔吐（29.7%）、下痢（26.2%）、好中球減少（25.9%）、口内炎（25.9%）および白血球数減少（24.1%）であった。

レポーター紹介2021年のESMOは、9月16日から21日まで、フランスのパリで開催されましたが、いまだCovid-19感染が世界的に終息していない状況を反映し、完全バーチャルの形式でした。発表形式は、Presidential Symposium、Proffered Paper session、Mini Oral session、e-Posterとして発表され、泌尿器領域からも各セッションで注目演題が並びました。LBA5 mHSPCにおけるUp frontアビラテロン療法の第III相試験：PEACE-1試験A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Fizazi K, et al. Presidential Symposium 2.PEACE-1試験は、フランスを中心として実施された国際共同第III相試験で、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）に対する初回治療として標準治療にアビラテロン（Abi）1,000mg＋プレドニゾロン10mgを加えることと、局所放射線照射74Gy/37frを加えることの効果を検証する2×2のFactorial designで計画されました。2013年から2018年まで登録を行った試験であり、途中の2015年にUpfrontでのドセタキセル（DTX）のエビデンスが報告されるという大きなパラダイムシフトがありました。そのため試験デザインは、標準治療が2015年まではアンドロゲン除去療法（ADT）のみであったのに対し、2015年からはADT＋DTX 75mg/m2×6回が追加できることに、変更されました。Abiを加えた群とAbiなしの群を比較したデータの報告は、6月に行われた米国臨床腫瘍学会（ASCO）で無増悪生存期間（PFS）が報告されましたが、今回のESMOでは全生存期間（OS）の結果が初めて報告されました。標準治療がADT＋DTXであった症例の患者背景は、各群バランスよく臓器転移が10％強、High burdenは60％強でした。PFSはすでに報告があったとおり、radiologic PFSは中央値4.5年と2.0年、ハザード比[HR]： 0.50、95％信頼区間[CI]： 0.40～0.62、p＜0.0001であり、あらかじめ設定された両側α＝0.001を下回り、有意にAbiの追加が優れていました。OSの解析には両側α＝0.049が設定され、全体集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は5.7年と4.7年、HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.030でした。また、標準治療がADT＋DTXであった集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は到達せずと4.4年、HR：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.017であり、OSでも優越性が示されました。興味深いことに、サブグループ解析ではHigh volume症例においては、HR：0.72、95％CI：0.55～0.95、p＝0.019と差が維持されるのに対し、Low volume症例においては、HR：0.83、95％CI：0.50～1.38、p＝0.66と差がなくなる方向にシフトしていました。Low volumeではとくにイベント数が少ないため解釈には注意が必要ではありますが、少なくともHigh volumeでのADT＋DTX＋Abiは、既報の中で最も長いOS中央値を報告しており、もはやこれが標準治療ではないかと演者は締めくくりました。日本では、UpfrontでのDTXに関し本年8月に添付文書の改訂が行われ、ようやく保険上使用可能になりました。Abiを併用することが可能かどうかは未知数ですが、High volume症例へのUpfront療法の有用性は強く意識せざるを得ない結果だと思います。652O 筋層浸潤性膀胱がんに対する周術期化学療法dd-MVAC vs. GCの第III相試験：VESPER試験Dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin（dd-MVAC）or gemcitabine and cisplatin（GC）as perioperative chemotherapy for patients with muscle-invasive bladder cancer（MIBC）: Results of the GETUG/AFU VESPER V05 phase III trial.Pfister C, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 1.dd-MVAC療法は、メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2を2週間ごとに繰り返す、顆粒球コロニー形成刺激因子 （G-CSF）を用いたIntensiveなレジメンであり、転移性膀胱がんではGC療法と同等の効果が報告されています。GC療法は転移再発の膀胱がんにおいては4週サイクルで用いられますが、Intensiveなレジメンとしてゲムシタビン1,250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1を3週ごとに繰り返すレジメンも海外では用いられています（日本のゲムシタビンの保険承認用量は1,000mg/m2であることに注意）。周術期治療は、強度を上げることで生存の改善が望まれていますが、VESPER試験はそれに一定の答えを与えてくれる、重要なランダム化比較第III相試験です。2013年から2018年にかけてフランスの28施設で登録された試験であり、Primary endpointは3年PFSでした。術前治療の場合はT2以上N0M0、術後治療の場合はpT2以上かpN＋でM0の症例を対象とし、dd-MVAC療法 6サイクルとGC療法4サイクルに1：1に割り付けました。GC群（N＝245）とdd-MVAC群（N＝248）の患者背景は、おおよそ同じではありましたが、術後化学療法ではN＋がGC群に若干多く73％と60％でしたが、T3/4は27％と40％でありdd-MVAC群に多いようでした。また術前化学療法ではT2は95％と90％でGC群に若干多く、T4は1.8％と4.1％でdd-MVAC群に若干多いという偏りが見られました。有意差があったかどうかは言及がありませんでした。3年PFSは両群とも中央値に達さず、HR：0.77、95％CI：0.57～1.02、p＝0.066でdd-MVAC群が上回るKaplan-Meier曲線でした。術前化学療法例に限ると、HR：0.70、95％CI：0.51～0.96、p＝0.025と、dd-MVAC群の効果が際立つ結果でした。また今回の報告で初めてOSのデータが提示されました。全体集団ではOSのHRは0.74、95％CI：0.55～1.00、術前化学療法例ではHR：0.66、95％CI：0.47～0.92でdd-MVAC群が上回っていました。試験全体のPrimary endpointがPFSであることを鑑みると、Negativeな結果であり、周術期治療においてdd-MVAC療法のGC療法に対する優越性は示せなかったという結論になると思います。しかしながら、演者の論調もDiscussantの話しぶりも、術前化学療法にはdd-MVAC療法がより優れているのが明らかになったと解釈しており、論点はdd-MVAC療法を6サイクル行うか4サイクルで手術に行くか？ という別の次元の問題がトピックになっていました。術前治療の効果を最大限高めることを目標にする場合は、明日からの診療はdd-MVAC療法となると思います。個人的な感想ですが、今回の報告からは安全性の情報は省かれていたことや、統計設定とその解釈についての情報はなかったことから、論文化を待って再度吟味したいと考えています。LBA29 転移性腎細胞がん1次治療のイピリムマブ＋ニボルマブ療法の投与スケジュール変更の安全性と効果を検討するランダム化第II相試験：PRISM試験Nivolumab in combination with alternatively scheduled ipilimumab in first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma: A randomized phase II trial （PRISM）.Vasudev N, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 2.CheckMate-214試験において、転移性淡明腎細胞がんのIntermediate/Poorリスク例におけるイピリムマブ＋ニボルマブ療法は、スニチニブ単剤と比較しOSの延長が報告され、現在標準的な治療となっています。イピリムマブとニボルマブの併用により、重篤な免疫関連有害事象は47％で発生し、22％は治療中止に至ると報告されています。PRISM試験は、英国で行われた多施設共同ランダム化第II相試験であり、イピリムマブ＋ニボルマブの投与スケジュールを3週間ごとと3ヵ月ごとに1：2に割り付け比較しました。標準治療群（N＝64）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3週ごとで4回投与後、ニボルマブ480mgを4週ごとで継続します。試験治療群（N＝128）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3ヵ月ごとで4回投与、ニボルマブ240mgを最初の3ヵ月は2週ごと、次の3ヵ月以降は480mgを4週ごとで投与します。Primary endpointは、12ヵ月以内のGrade 3/4有害事象の比較であり、Secondary endpointはその他の有害事象、PFS、客観的奏効率（ORR）、OS、Quality of life；QOLでした。両群の患者背景は、バランスが取れており、追跡期間中央値は19.7ヵ月でした。Primary endpointのGrade 3/4の治療関連有害事象は、試験治療群で32.8%、試験治療群で53.1%、オッズ比0.43、90%CI：0.25～0.72、p＝0.0075であり、試験治療群で安全性が上回っていました。とくに両群に違いが見られた有害事象は、関節痛（1.6% vs.7.8%）、大腸炎（3.9% vs.6.3%）、リパーゼ上昇（1.6% vs.9.4%）、下垂体機能低下症（0.8% vs.3.1%）であり、治療中止に至った症例はそれぞれ22.7%と39.1%でした。PFS中央値はmodified Intention to Treat；ITT（1回以上の治療を行った患者）では、試験治療群で10.8ヵ月、標準治療群で9.8ヵ月であり、Kaplan-Meyer曲線はほぼ重なっていました。Intermediate/Poorリスク群でのPFS曲線や、全体集団でのOS曲線も同様であり、2群の治療の効果は互角と読み取れました。本研究により、イピリムマブを3ヵ月ごとに投与するスケジュールは、効果を損なわず安全性が向上することが示されました。イピリムマブ＋ニボルマブ療法の最適な治療のスケジュールはまだ探索の余地があることが示唆されます。654MO 集合管がんに対するカボザンチニブの第II相試験：BONSAI試験A phase II prospective trial of frontline cabozantinib in metastatic collecting ducts renal cell carcinoma: The BONSAI trial （Meeturo 2）Procopio G, et al. Mini Oral session - Genitourinary tumours, non-prostate.イタリアのがんセンターで行われた単施設の単群第II相試験で、標準治療のない転移性集合管がんに対する1次薬物療法として、カボザンチニブ60mg連日内服を実施しその効果と安全性を報告しました。統計設定はSimonの2ステージデザインで行われ、1stステージでは2/9例、2ndステージでは6/14例の奏効で有効性を判断することになっていました。2018年1月から2020年11月にかけて25例を登録し23例で治療が行われました。年齢中央値は66歳、19例が男性でした。追跡期間中央値8ヵ月時点において、奏効は8/23例で認められORR 35％、PFS中央値は6ヵ月でした。有害事象は全例でGrade 1/2の毒性が見られ、頻度の高いものは倦怠感43％、甲状腺機能低下症28％、口腔粘膜炎28％、食思不振26％、手足症候群13％などでした。DNAシークエンスを行った結果、奏効例には脱ユビキチン関連遺伝子、細胞間伝達関連遺伝子、TGF-βシグナル伝達関連遺伝子が認められていました。本研究の結果、集合管がんにおいてカボザンチニブは有効な治療選択肢であることが示されました。演者のProcopio氏はさらに、これら遺伝子プロファイルの結果、カボザンチニブのような血管新生阻害薬や、免疫チェックポイント阻害薬、あるいは化学療法が適しているのかを個別に治療選択する臨床試験（CICERONE試験）も始めていると報告しました。日本において腎細胞がんに対するカボザンチニブは、保険適用となっています。集合管がんの治療は、尿路上皮がんとして治療されたり腎細胞がんとして治療されたりしていますが、本研究の報告は治療選択の参考になるものと思われます。

レポーター紹介2021年のESMOは、6月のASCO、8月のWCLCに続く9月開催ということもあり、肺がん領域では大きなインパクトのある発表はないと思われましたが、重要な試験のアップデート、EGFR-TKIや免疫チェックポイント阻害薬の耐性後の治療開発、希少ドライバー変異に対する新薬や、がん免疫療法の第III相試験など、新たな知見の報告が多くありました。今回はその中から、とくに実臨床や近い将来に影響すると思われる演題について概括します。WJOG9717L試験EGFR遺伝子変異陽性、未治療進行再発、非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを標準治療に、オシメルチニブ＋ベバシズマブの優越性を評価した無作為化第II相試験である。活性型EGFR遺伝子変異タイプの割合や約2割の術後再発症例を含むなど、患者背景は同じ対象の過去の試験と同様であった。122例が登録され1：1に割り付けられた。主要評価項目は中央判定による無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は主治医判定のPFS、全生存期間、奏効割合が設定されている。第1世代のEGFR-TKIであるエルロチニブにベバシズマブ（BEV）を併用することでPFS延長効果が第III相試験で示されており、オシメルチニブにBEVを併用することでPFSのさらなる延長効果に大きな期待が集まっていた試験である。BEV併用効果を示すことができなかった本試験の結果は、BEV併用群のPFS中央値22.1ヵ月、オシメルチニブ単剤群20.2ヵ月であった。生存曲線を見ると、治療開始早期から離れていたが24ヵ月あたりでほぼ重なってしまい、ハザード比0.862（95％信頼区間0.531～1.397）という結果だった。医師判定による結果も同様で、BEV併用群24.3ヵ月、オシメルチニブ単剤群17.1ヵ月であり、ハザード比0.801（95％信頼区間0.504～1.272）で差がなかった。サブ解析では、喫煙歴のある集団、del19の集団で併用群のPFSが良い傾向が認められた。奏効率は、BEV併用群82％、オシメルチニブ単剤群86％で同等であるが、Waterfall plotでは併用群は全例で縮小が認められた。しかし、血管新生阻害薬併用時に見られる腫瘍縮小の深さは見られなかった。有害事象で1つ興味深い結果があった。併用群でオシメルチニブに関連する肺臓炎発症頻度が少ないことである。オシメルチニブ単剤群18.3％、併用群3.3％であり、肺臓炎発症リスクを低減させる可能性が示唆される。この傾向は血管新生阻害薬併用の他試験でも見られている。本試験以外に、オシメルチニブにBEVを併用した試験は、T790M遺伝子変異陽性既治療症例を対象に実施された比較試験が2つあり（BOOSTER、WJOG8715L）、いずれも併用によるPFS延長効果を示すことができていない。血管新生阻害薬併用は単純ではなく、EGFR変異タイプ、胸水貯留や間質性肺炎の懸念など、使いどころを考える必要がある。DESTINY-Lung01試験HER2を標的としたADC（Antibody Drug Conjugate活性を：抗体薬物複合体）トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）の第II相試験である。本試験には、標的とするHER2の免疫染色による、HER2過剰発現、またはHER2遺伝子変異を対象とした2つのコホートがある。2020年のASCOでHER2遺伝子変異陽性非小細胞肺がん42例の中間解析結果が発表されたが、今回は91例の結果が発表された。主要評価項目は独立評価による奏効割合である。観察期間中央値は13.1ヵ月、年齢中央値60歳、36.3％に脳転移を有し、変異部位はキナーゼドメインが93.4％であった。ほぼ全例が標準治療を受けた既治療例で、HER2-TKI既治療例も一部いた。解析時、15例（16.5％）が治療継続していた。CR 1.1％を含む、54.9％の奏効割合、病勢制御率は92.3％。HER2変異部位、蛋白発現や遺伝子増幅レベル、TKI既治療の有無に関係なく奏効していた。PFS中央値は8.2ヵ月、生存期間中央値は17.8ヵ月で、標準治療後の成績として有望な結果である。有害事象において特筆すべきは間質性肺疾患（ILD）である。24例（26.4％）に薬剤関連のILDが発現し、多く（75％）はGrade1/2であるが、死亡2例（2.2％）を認めた。細胞傷害性抗がん剤がリンカーで結合している薬剤のため、30％を超える消化器毒性と骨髄抑制の発現があり、50％を超える嘔気と倦怠感が最も多い減量理由であった。RET阻害薬が最近承認され、KRAS阻害薬は承認申請中であり、希少ドライバー変異に対する分子標的治療薬が臨床に届き始めた。HER2を標的にする阻害薬はなく、この試験結果から間違いなく期待される薬剤であるが、リスクベネフィットを考慮する必要がある。本研究は発表と同時にNEJM誌に掲載されている。ZENITH20試験（コホート4）HER2エクソン20挿入変異陽性、未治療の非小細胞肺がんを対象にした、経口の汎HERチロシンキナーゼ阻害薬poziotinibの第II相試験である。EGFRとHER2のエクソン20の挿入変異は、非小細胞肺がんにおいてそれぞれ約2～4％に認められ、変異全体の約10％を占めている。またエクソン20挿入変異は既存のTKIに対して耐性を示すことが知られている。HER2エクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対し有効な治療はない。本試験には7つのコホートがあり、主に既治療・未治療、EGFR・HER2のそれぞれに対する有効性を検討している。今回のコホートでは、最初の48例にpoziotinib 16mgを1日1回経口投与、以後登録される被験者には8mgが1日2回投与された。年齢中央値は60歳で肺がん試験では比較的若い。未治療48例中21例が奏効し、奏効率43.8％（95％信頼区間：29.5～58.8）であり、主要評価項目を達成した。PFS中央値は5.6ヵ月、そのうち26％の症例はPFSが12ヵ月を超えて持続していた。有害事象は、下痢（83％）、口内炎（81％）、皮疹（69％）、爪囲炎（46％）が認められ、投与中断割合88％、減量割合77％で治療中止割合は13％、と既存の第2世代EGFR-TKIと同程度であり、毒性がやや強いと思われる。治療薬がないドライバー変異に対する新規治療として有効性を示しているが、初回治療成績として臨床的に意義のある有効性とは言い難い。IMpower010試験完全切除された術後IBからIIIA期（UICC第7版）の非小細胞肺がんで、術後化学療法を最大で4サイクル受けた患者を対象に、アテゾリズマブを16サイクル投与する試験治療を経過観察と比較した第III相試験である。PD-L1（SP263）発現陽性54.6％、EGFRまたはALK遺伝子陽性例14.9％が含まれていた。無病生存期間（DFS）を主要評価項目とした中間解析の結果がすでにASCO2021で発表されており、アテゾリズマブは経過観察に比べて、再発または死亡リスクを34％低下させた（ハザード比：0.66、95％信頼区間0.50～0.88）。ASCO、WCLCでの発表に続く今回は、再発の詳細と再発後の治療についての発表で、少しずつ試験の全貌が明らかになってきている。再発率は、PD-L1 TC 1％以上でII～IIIA期の集団で、アテゾリズマブ群29.4％、経過観察群44.7％であった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団では33.3％と43.0％、ITT集団（IB～IIIA期）では30.8％と40.8％であった。再発形式は局所または遠隔のみ、その両方と中枢神経再発別で比較しているが、2群間で大きな差はない。再発形式は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期の集団で、局所領域のみの再発はアテゾリズマブ群47.9％、経過観察群41.2％、遠隔再発のみは38.4％と39.2％、局所と遠隔再発は12.3％と16.7％、中枢神経再発のみは11.0％と11.8％だった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団やITT集団でも、再発形式、その割合はほとんど一緒であり、2群間に大きな差はなかった。無作為化から再発までの期間は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期集団でアテゾリズマブ群のほうが経過観察群より長く、中央値がそれぞれ、アテゾリズマブ群17.6ヵ月（0.7～42.3ヵ月）、経過観察群10.9ヵ月（1.3～37.3ヵ月）であった。また、同集団の再発形式別に見た再発までの期間は、いずれもアテゾリズマブ群のほうが長かった。しかし、無作為化されたII～IIIA期の集団やITT集団では、2群間の再発までの期間中央値は差が小さかった。再発後の治療においても外科治療、放射線治療、化学療法いずれも2群ともほとんど同じ割合であり、免疫療法を受けた割合は経過観察群（35.3％）で、アテゾリズマブ群（11.0％）より多かった。アテゾリズマブ群の再発に関しては経過観察群と比べて特徴のある因子はなく、局所から脳転移などの遠隔転移まで、満遍なく制御していることでDFS延長効果を示した結果であった。また、PD-L1発現50％以上の強発現集団では、DFSのハザード比は0.43と報告されている。現在、アテゾリズマブは術後化学療法に対して承認申請を行っている。本試験の観察期間中央値が32ヵ月であり、生存曲線もテイルプラトーが見られておらず、本当の意味での術後治療の有効性を見極めるためにはもうしばらく時間が要りそうである。IMpower010試験のデータは、Lancet誌に掲載されている。PACIFIC-R Real-World Study切除不能III期非小細胞肺がんを対象として、根治的同時化学放射線療法（CRT）後にデュルバルマブ維持療法を1年間投与する治療を、プラセボと比較して検証したPACIFIC試験のリアルワールドデータである。今年のASCO2021でデュルバルマブ投与による5年生存割合40％と長期生存改善効果が報告され、切除不能III期の予後を大きく改善しているが、試験データがこの1つしかない。良好な治療成績を示したPACIFIC試験だが、プラセボ群の治療成績も良い。そのため、試験に登録された対象全体が全身状態を含め条件の良い症例であると考えられ、患者背景もさまざまな実臨床で治験と同様の成績が証明できるのか疑問があった。この試験は、PACIFICレジメンの実臨床における有効性を後ろ向きに評価した観察研究である。11ヵ国、29施設から登録された1,399例が解析対象となった。患者背景は年齢中央値66歳、StageIIIA 43.2％、扁平上皮がん35.5％、CRT同時併用は76.6％、PD-L1≧1％は72.5％であった。放射線治療終了からデュルバルマブ投与までの期間中央値は56日、デュルバルマブ投与回数中央値22回、PFS中央値は21.7ヵ月で治験成績（16.9ヵ月）より良好であった。デュルバルマブ投与完遂率47.1％、有害事象による中止率16.7％、PDによる中止率26.9％も治験と同様であった。切除不能III期非小細胞肺がんに対するCRT後のデュルバルマブ維持療法の有用性は、リアルワールドでも裏付けられた結果といえる。CASPIAN試験進展型小細胞肺がんを対象に、プラチナ＋エトポシドを標準治療とし、デュルバルマブの併用、デュルバルマブ＋tremelimumabの併用をそれぞれ評価した第III相試験である。主要評価項目である全生存期間の延長効果がデュルバルマブの上乗せによって示され、肺がん診療ガイドラインで推奨されている。最近、Lancet Oncology誌に掲載された2年フォローアップ解析の生存データの報告も新しい。今回の発表では、追跡期間中央値39.4ヵ月の3年生存割合のアップデート結果が示された。進展型小細胞肺がんで3年生存まで解析するのは珍しい。報告された生存に関する解析では、両群のハザード比が0.71、95％信頼区間0.60～0.86、3年生存割合が試験治療群17.6％、標準治療群5.8％という結果で、生存曲線の開きを維持しつつ、3年生存率の差が3倍になりテイルプラトーも見られた。小細胞肺がんにおいても免疫チェックポイント阻害薬の上乗せによる長期生存効果が確認できたが、非小細胞肺がんと違い、有望なバイオマーカーがなく、開発に期待したい。CheckMate-743試験切除不能進行、未治療悪性胸膜中皮腫の1次治療に対して、ニボルマブとイピリムマブ併用療法の試験治療を、標準化学療法であるペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンと比較した第III相試験である。観察期間中央値29.7ヵ月で実施された事前指定の中間解析においてハザード比0.74（96.6％信頼区間：0.60～0.91、p＝0.0020）と、ニボルマブとイピリムマブ併用療法による生存延長効果が示されているが、今回、観察期間中央値43.1ヵ月の3年長期生存結果と探索的バイオマーカーの解析結果が発表された。生存期間中央値は、ニボルマブとイピリムマブ併用群18.1ヵ月、標準治療群14.1ヵ月でハザード比0.73（95％信頼区間0.61～0.87）であった。3年生存割合は、23％と15％で、少しずつ年次生存率の差は小さくなっている。生存曲線はしっかり離れているがテイルプラトーは見え始めたような印象である。腫瘍組織のRNAシークエンスを用いてCD8A、STAT-1、LAG-3、PD-L1の4遺伝子の発現スコア、TMB、LIPI（Lung immune prognostic index、好中球/リンパ球比とLDHから算出される）と生存の関連が解析された。ニボルマブとイピリムマブ治療を受けた集団において、4遺伝子の発現スコアが高い集団で生存が良かった（21.8ヵ月vs.16.8ヵ月）。一方、化学療法群ではスコアによって生存に差がなかった。TMBやLIPIスコアに関係なく、ニボルマブとイピリムマブ群の生存が良い傾向が示された。WJOG9616L試験PD-1（L1）抗体が有効であった進行再発非小細胞肺がんに対して、ニボルマブ投与の有効性を検討した第II相試験である。主要評価項目は奏効割合、副次評価項目は無増悪生存期間、全生存期間などとなっている。標準治療を受けた既治療進行肺がんでは、前治療で奏効が得られた抗がん剤の再投与による治療は、比較的広く受け入れられている。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の再投与の有効性は、症例報告で散見されている程度である。対象は、CR、PRもしくは6ヵ月以上のSDの臨床的有効性が得られ、その後に増悪し、最終投与から60日以上経過している61症例で、59例で有効性が解析された。奏効割合は8.5％、無増悪生存期間中央値2.6ヵ月、全生存期間中央値は11.0ヵ月だった。診断時のPD-L1発現や前治療ICIの効果（41例がCRまたはPR）と有効性は関連性がなかった。ICI無効後のリチャレンジの有効性はない結果となったが、irAEなどで中止後の再投与とは違うと思われる。おわりに今回取り上げた演題以外にも知っていただきたい発表がたくさんありますが、臨床に反映できる内容が良いと考えて演題を選び概括させていただきました。まずはこのレポートが、多くの先生方に読んでいただき、今の臨床に役立つ内容になっていれば幸いです。

　転移を有する尿路上皮がん（mUC）に対するerdafitinibとcetrelimabの併用は、erdafitinib単独よりも有用であることが、英国・Queen Mary University St. Bartholomew's HospitalのThomas Powles氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。　erdafitinibは線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）の遺伝子異常を標的としたチロシンキナーゼ阻害薬で、2019年に米国で転移のある尿路上皮がんに対して迅速承認されている。一方、cetrelimabは抗PD-1抗体である（両剤ともに本邦未発売）。今回の発表はこの2剤併用の有用性を検討する第II相比較試験の中間解析結果。・対象：シスプラチン投与に不適合なFGFR遺伝子の変異あるいは融合を有する未治療のmUC（PD-L1発現状況は問わず）・試験群1：erdafitinib（E群）・試験群2：erdafitinib＋cetrelimab（EC群） ・評価項目［主要評価項目］奏効率（ORR）、安全性［副次評価項目］病勢コントロール率（DCR）、奏効までの期間（TTR）、奏効期間、　主な結果は以下のとおり。・試験には53例が登録され、今回の解析（2021年7月データカットオフ）では、48例が安全性評価対象に、37例が有効性評価対象となった。・登録症例のPD-L1陽性はE群8%EC群7%であり、FGFRの変異はE群88%EC群67％、融合はE群12%EC群26%であった。・ORRはE群が33％（CR6％/PR28％）で、EC群が68％（CR21％/PR47％）であった。・DCRはE群が100％、EC群が90%であり、TTRはE群が2.3ヵ月、EC群が1.8ヵ月であった。奏効期間中央値は、E群では未到達、EC群では6.9ヵ月であった。・両群とも有効性と、FGFRの状態、PD-L1発現の状態の間に相関性はなかった。・Grade3/4の有害事象発生割合は、E群38%、EC群50%であった。主なものは、E群では貧血12.5%、全般的な体調不良12.5%、EC群では口内炎12.5%、肝酵素上昇12.5%、全身倦怠感8.3%であった・EC群でのGrade3/4の免疫関連有害事象は17%であった。・有害事象による治療中止の割合はE群で8％、EC群では、2剤とも中止8％、どちらか1剤を中止29％であった。　最後にPowles氏は「今回の発表は、mUC治療でerdafitinibにcetrelimabを併用する有用性を示した初のデータである。しかし、PD-L1発現との相関性や安全性については更なる検討が必要である」と述べた。

レポーター紹介2021年9月16日から21日にかけて、パリでESMOが開催された。「パリ」ということで楽しみにされていた先生も多かったのではないだろうか。私もその1人である。今回も新型コロナウイルスの影響で現地参加はかなわなかったが、感染は現地で比較的制御されているのかハイブリッドでの開催であり、欧米の先生の中にはリアルに参加されている方がいたのが大変うらやましく、印象的だった。今年のESMO、消化管がんの演題はpractice changingではないものの、来るべき治療の影が見え隠れする、玄人受けする（？）演題が多い印象であった。後述するように、とくに中国の躍進を感じさせる演題が多く、個人的には強い危機感を覚えている。食道がんいまや消化管がんにおける免疫チェックポイント阻害剤（ICI）のショーケースともいえるのが食道がん1st lineである。これまでに出そろったデータとして、ペムブロリズマブ＋chemo（KEYNOTE-590試験）、ニボルマブ＋chemo or イピリムマブ（CheckMate 648試験）、camrelizumab＋apatinib（ESCORT-1st試験）がある。それにさらに加わったのが、中国発のICI、sintilimabとtoripalimabである。抗PD-1抗体sintilimabのchemotherapy（シスプラチン＋パクリタキセル or 5-FU）に対する上乗せを検証したORIENT-15試験では、食道扁平上皮がん（ESCC）のみの全体集団で、主要評価項目の全生存期間（OS）における有意な延長を示した（OS median：16.7 vs.12.5 months、HR：0.628、p＜0.0001）。同じく抗PD-1抗体toripalimabのchemotherapy（シスプラチン＋パクリタキセル）に対する上乗せを検証したJUPITER-06試験では、ESCCのみの全体集団で主要評価項目のOS、無増悪生存期間（PFS）の両方において有意な延長を示した（OS median：17.0 vs.11.0 months、HR：0.58、p＜0.00036、PFS median：5.7 vs.5.5 months、HR：0.58、p＜0.0001）。胃がんCheckMate 649試験（CM 649）の成功によって、胃がん1st lineの標準治療がICI＋chemotherapyとなったのは昨年のESMOであった。CM 649はそもそも3アーム試験であり、chemo±ニボルマブ（nivo）のほかにニボルマブ（1mg/kg q3w）＋イピリムマブ（ipi）（3mg/kg q3w）というexperimental armがあったのだが、毒性の問題で登録中止となり主解析から外れていた。nivo＋ipiにはさまざまなvariationがあるが、CM 649では高用量のipiが採用されている点は注意されたい。今回のESMOではnivo＋ipiアームのデータが、chemo±nivoの長期フォローアップ、MSI解析に加えて公表された。結論から言えば、nivo＋ipiはchemoに対して期待されたCPS≧5の集団において優越性を示すことはできなかった（OS：11.2 vs.11.6 months、HR：0.89、p＝0.232）。MSI-Hは試験全体の3％であった。chemoとの比較において、chemo＋nivoは高い有効性を示した（OS：38.7 vs.12.3 months、HR：0.38、ORR：55％ vs.39％）。途中で中止となったアームなので比較はできないが、nivo＋ipiはMSI-Hに対して、さらなる有効性を示唆した（OS：NR vs.10.0 months、HR：0.28、ORR：70％ vs.57％）。MSI-Hに対しては5-FUがdetrimentalに作用する可能性が示唆されており、殺細胞性抗がん剤を含まないレジメンの有効性を示唆する結果であると考えている。現在、未治療のMSI-H胃がんに対するニボルマブ（240mg, fix dose, q2w）＋low doseイピリムマブ（1mg/kg q6w）の有効性を探索する医師主導phase II試験（NO LIMIT, WJOG13320G/CA209-7W7）が進行中である（プロトコル論文：Kawakami H, et al. Cancers (Basel). 2021;13:805.）。nivo＋ipiについてはもうひとつ、HER2陽性胃がん初回治療におけるニボルマブ＋トラスツズマブにイピリムマブvs. FOLFOXの上乗せ効果を比較したランダム化phase II、INTEGA試験の結果も興味深かった。試験デザインは先進的である。つまりCM 649でnivo＋ipiがchemoに対する優越性を証明でき、かつKEYNOTE-811においてchemo＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブの優越性が証明できれば、その次に浮かぶclinical questionがこのデザインだったからである。すでにHER2陰性胃がんに対して、nivo＋ipiが化学療法を凌駕することがないことは、CM 649にて示されていたが、残念ながらこの試験結果もそれを追認するものであった。この結果から、HER2陽性胃がんに対する1st lineとしてのKEYNOTE-811の重要性が増した印象であり、生存データの結果公表が待たれる。HER2陽性胃がんといえば、本邦発のHER2 ADC、T-DXdの2次治療における欧米患者集団でのsingle arm phase II試験、DESTINY-Gastric02のデータが公表された。T-DXdは日本では3次治療以降の承認であるが、米国FDAにおいては2次治療ですでに承認となっている。主要評価項目を奏効率とし、トラスツズマブを含む1次治療に不応となったHER2陽性胃がん79例が登録された。有害事象は既報と変わりなかった。肝心の奏効率は38％と3次治療以降を対象としたDESTINY-Gastric01で認められた51％より低い数字であった（もちろん直接比較するものではないが）。Gastric-01と02の違いとして注意しなければならないのは、人種の違い以外（01は日本と韓国、2ヵ国の試験）に、02が2次治療すなわちトラスツズマブ不応直後の症例を対象としている、ということである。胃がんの治療開発の歴史においてトラスツズマブを含むanti-HER2 beyond PDは、これまで開発がことごとく失敗している。その原因の1つと考えられているのが、細胞表面上に発現しているHER2タンパクがトラスツズマブ治療中に欠失することにより不応となるという獲得耐性メカニズムである。複数の報告があるが、一例を挙げると、トラスツズマブbeyond PDの有効性を探索したT-ACT試験では2nd line前のHER2 statusが調べられた16症例のうち、実に11例（69％）でHER2陰性であった（Makiyama A, et al. J Clin Oncol. 2020;38:1919-1927.）。そうした背景からGastric-02試験においては、試験開始前に再度HER2陽性であることが確認されたことが適格条件となっている。こうしてみると、01試験の高い奏効率はどう説明できるのか、という疑問も生じる。現在、トラスツズマブ不応となったHER2陽性胃がんを対象としたphase III、DESTINY-Gastric04試験（weeklyパクリタキセル＋ラムシルマブvs.T-DXd）が進行中である。この試験でも試験開始前に再度HER2陽性であることが確認されたことが適格条件となっており、今後注目の試験である。食道がんでもpositiveとなったsintilimabは、胃がん1次治療でもpositiveな結果であった（ORIENT-16試験）。CapeOxに対してsintilimabは、主要評価項目のOSにおいてCPS≧5（18.4 vs.12.9 months、HR：0.766、p＝0,0023）および全患者集団（15.2 vs.12.3 months、HR：0.766、p＝0.0090）において有意な延長を示した。中国の薬剤開発状況を「#MeToo」戦略といってばかにするのは簡単だが、昨年のESMOであればpresidential sessionに選出されたような開発を国内のみで短期間、しかも複数で成しえていること事態が驚異的である。ただ、これだけ同じような治療法が乱立した場合、どのような使い分けが中国国内で議論されるのかは知りたい気がする。しかし今回のESMOで一番衝撃を受けたのは、これからご紹介するClaudin（CLDN）18.2に対するCAR-Tである。CAR（Chimeric antigen receptor）-Tとは、患者さんのT cellに、がん細胞などの表面に発現する特定の抗原に対するキメラ受容体を人為的に発現させたものである。現在、CAR-T治療は本邦では白血病や悪性リンパ腫にのみ保険適用である一方、固形がんでの開発はまだまだ途上という印象である。CLDNは細胞間結合、とくにタイトジャンクションに関与するタンパク質で、少なくとも24種類のアイソフォームが知られている。CLDN18は、胃と肺で特異的に発現し、CLDN18.2は、タイトジャンクションが破壊された胃がん（低分化）での発現が高く、高度に選択的なマーカーと考えられている。すでにCLDN18.2を標的とする臨床開発は行われている。最も進んでいるのはCLDN18.2抗体zolbetuximabと化学療法を併用する治療戦略で、phase IIIが進行中である。そのCLDN18.2を標的とするCAR-Tの有効性と安全性に関するphase I試験の結果が報告された。対象はECOG PS-0,1、18～75歳のCLDN18.2発現陽性、既治療の胃がん症例であった。CLDN18.2陽性を背景に、42.9％がSignet ring cell carcinomaであった。前治療として抗PD-(L)1抗体が42.9％、Multi kinase inhibitorが35.7％で投与されていた。懸念された有害事象で治療中止となったものは1例のみで、忍容性が示される結果であった。有効性に関しては以下のとおりである。標的病変を有する36例中13例（48.6％）で奏効が認められた。病勢制御率は73％であった。また、少なくとも2ライン以上の治療を受けた症例（40％以上が抗PD-[L]1抗体既治療）でみると、奏効率は61.1％、病勢制御率は83.3％、median PFS 5.6ヵ月、median OS 9.5ヵ月というものであった。もちろんpreliminaryな結果ではあるが、この分野で中国の開発が一歩先に出ていることを示した重要なデータである。大腸がんMSS大腸がんに対しては、なかなか革新的な治療がなく、以前効果のあった薬を再利用するrechallengeの有効性が議論されるほど、「冬の時代」といえるのが大腸がんである。その理由としては、「大半を占めるMSSに対してICIが無効である」ことと「治療抵抗因子としてのRAS変異の存在（大腸がんの半数を占める）」が挙げられる。この大きな課題に対して、わずかずつではあるが光明が差してきていることを感じさせる結果が報告された。まずはICIについて注目した演題が2つ。1つはFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（Bmab）＋アテゾリズマブ（atezo）の有効性を探索したランダム化phase II、AtezoTRIBE試験である。イタリアのGONO study groupらしく、1次治療としてFOLFOXIRI＋Bmabがbackbone chemotherapyに選択された。主要評価項目をPFSとし、218例がatezo＋chemo群vs.chemo群に2：1で割り付けされた。MSI-Hはそれぞれ6％、7％であった。結果として、atezo＋chemo群が有意なPFSの延長を示した（mPFS：13.1 vs.11.5 months、HR：0.69、80％CI：0.56～0.85、p＝0.0012）。一方で奏効率については59％ vs.64％、R0 resection rateは26％ vs.37％と有意差はないものの、atezo＋chemo群で不良な傾向が認められた。この結果をどう捉えるか？ 個人的には、この結果はby chanceの可能性が高く有効性については疑問符と考えている。この試験で気になっているのは、「客観性」が保たれていたのか、つまりblindが機能したのかということであり、それは主要評価項目PFSの確からしさに直結する。この試験にはopen labelなのかという記載がなく不明であるが、仮にblindされていたとしても経験のあるoncologistであれば、毒性からICIが投与されているかどうかは感覚的にわかる部分がある。その場合、PFSの評価が甘くなる可能性がある。つまりinvestigator PFSなのかcentral PFSなのかによって、ここが大きく揺らぐ可能性があるが、そこも明言されていない。一方、responseについては客観的な評価となるわけで、そこで優越性が示されていないことが上記の疑念をさらに増幅させる。さらなる情報の追加が求められる。もうひとつ、MSS、MGMT不活化切除不能大腸がんに対する、テモゾロミド（TMZ）、TMZ＋LD-イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の逐次治療の有効性を検討する（phase II）MAYA試験も注目した演題であるが、これも客観性に乏しいという問題があり、現時点での評価はやはり疑問符である。MSSに対するICIのチャレンジは道半ばという印象であった。一方、光明が見られたのはKRAS mutationに対してである。KRAS G12Cに対する開発が非小細胞肺がんに対するsotorasibを嚆矢に急激な発展を遂げているが、今回、既治療大腸がんKRAS G12Cを対象に、RAS G12C阻害剤adagrasib単剤もしくはセツキシマブ併用の有効性を探索したKRYSTAL-1試験の結果が報告された。個人的には、すでに基礎的に有効性が示されているセツキシマブ併用に注目していた。結果としては奏効率が単剤で22％、併用で43％と、別のRAS G12C阻害剤であるsotorasibでは見られなかった「手応え」を感じさせる結果であった。こうしたearly phaseでの良好な結果を見るとすぐに飛びつきたくなるが、Cobi Atezoの苦い経験からも、今回の結果はいずれもpreliminaryであり、まだ信じてはいけないな、と思っている（でも期待している）。したがって、1次治療不応となった症例を対象としたphase III試験KRYSTAL-10（adagrasib＋セツキシマブvs.FOLFIRI/FOLFOX based）の結果を待ちたい。KRAS G12Cは大腸がんKRAS exon2変異の6～7％、つまり大腸がん全体の症例の2～3％という希少フラクションであり、その開発には少なからぬ困難が伴うが、少しずつではあるが着実に、この難しいパズルは解決に向かっていると信じている。最後に：ESMOの感想に代えて実は、筆者は6月に中国で行われた第11回CGOG（Chinese Gastrointestinal Oncology Group）総会に教育講演のinvited speakerとして参加した際に、このCLDN18.2に対するCAR-Tで実際に治療された症例報告を目にしていた。CAR-Tは血液悪性腫瘍では有効だが、消化器がんのような固形がんでの応用はまだまだ先と信じていた筆者にとって、すでに有効例が多数存在していることは衝撃的であった。さらに北京大学の若手医師たちが、この研究を通じてCAR-Tの治療経験をだいぶ積んでいる様子がディスカッションからうかがえ、言いようのない焦りを覚えた。こんな連中を相手にどんな教育講演をすればよいのか、頭が真っ白になった（会議のほとんどは中国語でやりとりされていて、急に英語で話を振られるので気が気でなかったというのもあるが）。さらに驚いたのは、「もうすでにphase Iを終えて、high impact journalへ投稿準備中である。そして新たにphase IIを計画中である」と北京大学の医師が語っていたことであった。CAR-Tは胃がんに対する新しい有望な治療の登場であり、喜ばしい報告であるのだが、正直筆者は強い危機感を覚えている。それはアジアにおける薬剤開発において、日本の優位性はもはや存在しないという事実を突き付けられたからにほかならない。胃がんに対するCAR-Tだけではない。CGOG総会で発表された基礎研究は非常にレベルが高いものが多かったが、アカデミアからだけでなく企業からのそうした発表も多く、産学連携が非常にうまく作用しているように思えた。CAR-Tはscienceであると同時にengineeringの側面が大きく、臨床のアイデアを形にするテクノロジーとの協調は必須である。この彼我の差は個々人の能力というより国を挙げての投資の結果の違いだと信じたいが、日本の基礎医学への冷淡な姿勢を見ていると、この状況はすぐには変わりそうになく暗澹たる気持ちになる。今後、薬剤開発においてこうした「格差」を感じる場面が増えてくるのではないかと思っている。個人的な話で恐縮だが、『三体』という中国発のSF小説を間もなく読了するところである（第三部は2021年5月に日本発売）。世界中で異例の大ヒットとなっている小説なのでご存じの方も多いと思うが、第一部、第二部でこの小説の世界観、想像力の大きさに圧倒され第三部を楽しみにしていた。そしてここまで読んで「中国はここまで来ているのか」と空恐ろしさを感じている。もちろん小説であり、そこに描かれているのは現実ではないが、それを感じさせる充実した内容であった。今年のESMOを見ていてふと思い出したのが、この小説『三体』であった。『三体』を読んで無意識に感じていた、まい進する中国に対する漠然とした「焦燥感」もしくは現状に対する「危機感」を、形にして突き付けられたような気がしたからかもしれない。最後に、この『三体』の単行本が中国で発売されたのが2008年1月であることを付記しておきたい。

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療として、デュルバルマブと化学療法（エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン、EP）併用はEP単独と比較して、追跡期間中央値3年超の時点でも持続的な全生存期間（OS）の延長が示された。　スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏が、「CASPIAN試験」の3年フォローアップの結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。CASPIAN試験でデュルバルマブと化学療法併用が進展型小細胞肺がんのOS改善　CASPIAN試験は、進展型小細胞肺がんの1次治療としてデュルバルマブ±tremelimumab＋EPとEP単独療法の安全性と有効性を比較した第III相の国際多施設共同無作為化非盲検無作為化試験。追跡期間中央値25.1ヵ月時点で、デュルバルマブ＋EP併用群のEP単独群に対する有意なOS改善が示され（HR：0.73、p＝0.0047）、2年フォローアップ時でも持続的な改善が確認されていた（HR：0.75、p＝0.0032）。デュルバルマブ＋tremelimumab＋EP併用群は、数値上のOS改善は示されたが統計的な有意性の基準は達成しなかった。・対象：未治療進展型小細胞肺がん（WHO PS0/1、無症候性/治療安定性の脳転移許容、平均余命≧12週、RECIST v1.1測定可能病変）患者805例・試験群：デュルバルマブ（1,500mg）＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋EP群）3週ごと4サイクル、その後病勢進行（PD）までデュルバルマブ4週ごとデュルバルマブ（1,500mg）＋tremelimumab（75mg）＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋T＋EP群）3週ごと4サイクル、その後PDまでデュルバルマブ4週ごと・対照群：EP単独、3週ごと最大6サイクル、その後オプションで予防的全脳照射・評価項目［主要評価項目］OS［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、安全性・忍容性、患者報告アウトカム（PRO）　進展型小細胞肺がんの1次治療としてデュルバルマブと化学療法併用とEP単独療法の安全性と有効性を比較したCASPIAN試験の主な結果は以下のとおり。・3年OSを評価したデータカットオフ時点（2021年3月21日、追跡期間中央値39.4ヵ月）で、D＋EP群のEP群に対するOS改善は持続していることが示された（HR：0.71、95％信頼区間[CI]：0.60～0.86、nominal p＝0.0003）。・OS中央値は、D＋EP群12.9ヵ月（95％CI：11.3～14.7）、EP群10.5ヵ月（9.3～11.2）であり、36ヵ月時点で生存していた患者はそれぞれ17.6％、5.8％であった。・年齢、性別、PSなどのサブグループ解析では、D＋EP群のすべての患者にベネフィットがあることが認められた。・D＋T＋EP群のOS中央値は10.4ヵ月（95％CI：9.5～12.0）であり、EP群に対する数値上のOS改善は持続していた（HR：0.81、95％CI：0.67～0.97、nominal p＝0.0200）。36ヵ月時点で生存していた患者は15.3％であった。・データカット時点でデュルバルマブ投与が継続されていたのは、D＋EP群10.2％（投与回数中央値7.0）、D＋T＋EP群7.1％（6.0）であった。・重篤有害事象（あらゆる原因による）の発現率は、D＋EP群32.5％、D＋T＋EP群47.4％、EP群36.5％であった。死亡に結びついた治療関連有害事象はそれぞれ、2.3％、4.5％、0.8％であった。　Paz-Ares氏は、「これまでに行われたES-SCLC患者を対象としたEP＋抗PD（L）-1療法の第III相試験の中で、今回のOS解析の追跡期間中央値は3年超と最長であった。既報のとおり、D＋EP群のEP群に対するOS改善は持続しており、安全性プロファイルも忍容されるものであった。3年時点でEP群と比べてD＋EP群の生存患者の割合は3倍超高く、多くの患者のEP治療が継続されており、ES-SCLCの1次治療の標準治療としてのD＋EPの地位を、さらに確固とする結果であった」とまとめた。

　転移を有する悪性胸膜中皮腫に対するニボルマブとイピリムマブの併用第III相試験CHeckMate743の3年追跡結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress2021）で発表され、良好な長期ベネフィットが示された。これが転移のある悪性胸膜中腫に対する免疫療法としては、初めての長期成績の報告となる。・対象：転移のある切除不能な未治療の悪性胸膜中皮腫・試験群：ニボルマブ（3mg/m2）2週ごと＋イピリムマブ（1mg/m2）6週ごと・対照群：シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド3週ごと6サイクル・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS ）［副次評価項目］全奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、盲検化独立評価委員会（BICR）による無増悪生存期間（PFS）など　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群18.1ヵ月に対し、化学療法群は14.1ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.61～0.87)であり、ニボルマブ＋イピリムマブ群の優越性は引き続き示された。・組織別にみると、上皮型中皮腫では18.2ヵ月に対し16.7ヵ月（HR：0.85）、非上皮型中皮種では18.1に対し8.8ヵ月（HR：0.48）、といずれもニボルマブ＋イピリムマブで良好であった。・その他のサブグループにおいてもすべてニボルマブ＋イピリムマブ群で良好であった。・PFS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群6.8ヵ月に対し、化学療法群は7.2ヵ月であった（HR：0.92）。・ORRはニボルマブ＋イピリムマブ群39.6％に対し、化学療法群は44.0％であった。・奏効期間はニボルマブ＋イピリムマブ群11.6ヵ月に対し、化学療法群は6.7ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ＋イピリムマブ群では80％、化学療法群では92％に発現した。・TRAEのため治療中止となったニボルマブ＋イピリムマブ群症例におけるOS中央値は25.4ヵ月で、ニボルマブ＋イピリムマブ群全体に対しても劣っていなかった。　発表者は、3年追跡結果においても、ニボルマブとイピリムマブの併用は、切除不能悪性胸膜中皮腫の標準治療であることを確認できたとしている。

　完全切除および補助化学療法後の早期（Stage IB～IIIA）肺がん患者へのアテゾリズマブを評価した「IMpower010試験」の最新の中間解析結果を、スペイン・Vall d'Hebron University HospitalのEnriqueta Felip氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　腫瘍細胞でPD-L1が1％以上発現している（PD-L1 TC≧1％）Stage II～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）において、アテゾリズマブは再発または死亡リスクを34％低下したこと、再発部位について両群で明確な違いはみられないが、再発までの期間はアテゾリズマブ群のほうが延長したことなどが報告された。　IMpower010試験は、完全切除および補助化学療法後の早期肺がん患者へのアテゾリズマブによるアジュバント免疫療法（CIT）の有効性と安全性を、支持療法（BSC）と比較した初となる第III相無作為化試験。「ASCO 2021」において、アテゾリズマブ群で無病生存期間（DFS）に関する有益性が統計的に有意であったことが報告されたが、今回研究グループは、再発部位と再発後治療に着目した探索的結果を加えて報告した。・対象：UICC/AJCC第7版定義のStage IB～IIIAのNSCLC、手術後にシスプラチンを含む補助化学療法（最大4サイクル）を受けた1,005例・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日3週ごと16サイクル・対照群：BSC・評価項目［主要評価項目］治験医師評価による階層的DFS：（1）PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団、（2）Stage II～IIIA全集団、（3）ITT（Stage IB～IIIA全無作為化）集団［副次評価項目］ITT集団の全生存期間（OS）、PD-L1 TC≧50％ Stage II～IIIA集団のDFS、全3集団の3年・5年DFS　主な結果は以下のとおり。・DFSに関する有意性の境界を越えていたのは、（1）PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団（ハザード比[HR]：0.66［95％信頼区間[CI]：0.50～0.88］、p＝0.004）、（2）Stage II～IIIA全集団（0.79［0.64～0.96］、p＝0.02）であった。（3）ITT集団は越えていなかった（0.81、0.67～0.99）、p＝0.04）。・PD-L1発現率が高いほどDFSの改善が大きいことが認められた。サブグループ解析で、PD-L1 TC 1～49％はHR：0.87（95％CI：0.60～1.26）、≧50％はHR：0.43（0.27～0.68）であった。・PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団の再発率は、アテゾリズマブ群29.4％、BSC群44.7％であった。・再発パターンは両群で差はなかった。PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団における、局所領域のみの再発率はアテゾリズマブ群47.9％、BSC群41.2％、遠隔再発のみは38.4％、39.2％などであった。・無作為化から再発までの期間は、3集団ともにアテゾリズマブ群が延長した。PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団では、アテゾリズマブ群17.6ヵ月（範囲：0.7～42.3）、BSC群10.9ヵ月（1.3～37.3）であった。・再発後の治療は両群とも化学療法が最も多かったが、CITの使用は3集団ともにBSC群で多かった。PD-L1 TC≧1％のStage II～IIIA集団ではアテゾリズマブ群11.0％に対し、BSC群35.3％であった。また、同集団での再発後放射線治療の実施は、アテゾリズマブ群43.8％、BSC群47.1％、手術の施行は16.4％、10.8％であった。　Felip氏は、「IMpower010試験において、アテゾリズマブはPD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIAのNSCLC患者の再発または死亡リスクを34％低下したことが示され、同集団の標準治療を変え得る可能がある」とまとめた。

　外科的に切除不能な進行・再発または転移のある食道扁平上皮がんに対して、一般的には放射線・化学療法が行われている。このうち化学療法に関しては30年前からフルオロウラシルとシスプラチン等のプラチナ製剤の併用療法（FP療法）が標準治療として用いられてきたが、最近、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-L1阻害薬）の登場によって大きな変化が起こりつつある。すなわち、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）やペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）など抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用がFP療法単独に比べて、全生存期間（OS）や無増悪生存期間（PFS）を有意に延長するという研究結果が報告されている。　今回は切除不能進行・再発食道扁平上皮がんに対する1次治療の有用性を検討するために世界26ヵ国で実施された国際共同第III相試験（KEYNOTE-590試験）の結果がLancet誌に報告された。CPSが10以上の症例を対象とした本試験では、ペムブロリズマブとFPの併用療法がFP単独に比べてOSならびにPFSを有意に延長し、食道扁平上皮がんに対する標準化学療法に名乗りを上げる研究結果と思われる。今後、手術不能進行食道がんに対する標準治療は、抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用療法もしくは異なる抗PD-L1阻害薬の併用療法と放射線治療を加えた集学的治療の有用性が検討された後、食道がんに対する初期化学療法が大きく変わるものと思われる。　なお、日本における保険診療の現場に対しては、9月にニボルマブとイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法およびニボルマブと化学療法の併用療法の有用性を示した国際共同RCTであるCheckMate-648試験の結果に基づいて食道がんの1次治療に使用できるようにするための一変申請が提出されている。今後、ペムブロリズマブに関しても同様の内容で申請されることが予想される。現時点におけるニボルマブとペムブロリズマブの違いは、前者はCPSにかかわりなく使用可能であるが後者にはCPSが5以上という条件が付される可能性がある。いずれにせよ、近いうちに食道がんに対する標準的化学療法が大きく変化して診療ガイドラインにも反映されるものと思われる。　さらに、今年の6月に発表されたCheckMate-649試験では、切除不能進行・再発胃がん/食道胃接合部がん/食道腺がんを対象としてニボルマブと化学療法の併用ないしはニボルマブとイピリムマブの併用療法が化学療法単独に比べて優越性を認めたことから、胃がんに対する標準治療にも抗PD-L1阻害薬が参入する可能性が出てきており、上部消化管領域の切除不能進行がんに対する化学療法が大きな変革を迎えようとしており、ひいては患者さんが大きな恩恵を受けることが期待される。

　IMpower010試験で示された、アテゾリズマブによるStage II～IIIA非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法の有効性が、大きな反響を呼んでいる。このアテゾリズマブの術後補助療法の成績は症例タイプによって違いはあるのか、探索的研究が世界肺癌学会（WCLC2021）で発表された。ゾリズマブの術後補助療法を追加した試験群、ほとんどの症例タイプでDFSを改善　その結果、ほとんどの症例タイプにおいて、アテゾリズマブの術後補助療法の追加により、無病生存期間（DFS）が改善した。・対象：Stage IB～IIIAで術後化学療法（プラチナ＋ペメトレキセド/ドセタキセル/ゲムシタビン/ビノレルビン）を21日ごと最大4回サイクル受けた完全切除NSCLC患者（ECOG PS 0～1）・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日 3週ごと16サイクル（Atezo群）・対照群：ベストサポーティブケア（BSC群）・評価項目［主要評価項目］治験責任医評価のDFSと全生存期間（OS）［副次評価項目］Stage II～IIIAのPD-L1（TC）≧1%のDFS、Stage II～IIIA全患者の DFS、ITT集団（Stage IB-IIIA）のDFS、ITT集団のOS（階層的に検証）、安全性　アテゾリズマブの術後補助療法の成績は症例タイプによって違いがあるのか研究した主な結果は以下のとおり。[Stage II～IIIA PD-L1≧1％]・臨床病期別のDFSのハザード比（HR）は、Stage IIAで0.73、Stage IIBで0.77、IIIAでは0.62であった。・リンパ節病変別のDFS HRはN0 で0.86、N＋では0.62であった。・手術タイプ別のDFS HRは肺葉切除で0.63、肺全摘で0.83、2肺葉切除では0.78であった。・化学療法レジメン別のDFS HRは、シスプラチン＋ドセタキセルで0.60、シスプラチン＋ビノレルビンで1.14、シスプラチン＋ペメトレキセドでは0.66であった。[Stage II～IIIA すべての無作為化患者]・臨床病期別のDFS HRは、Stage IIAで0.68、Stage IIBで0.88、IIIAでは0.81であった。・リンパ節病変別のDFS HRはN0 で0.88、N＋では0.76であった。・手術タイプ別のDFS HRは肺葉切除で0.77、肺全摘で0.91、2肺葉切除では1.02であった。・化学療法レジメン別のDFS HRは、シスプラチン＋ドセタキセルで0.72、シスプラチン＋ビノレルビンで0.94、シスプラチン＋ペメトレキセドでは0.84あった。　Stage I～IIIAのPD-L1≧1％および全集団において、ほとんどの症例タイプ（臨床病期、リンパ節浸潤の有無、手術タイプ、化学療法レジメン）で、アテゾリズマブ群がDFSの改善傾向を示していた。

　Stage IVの非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療として、デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）と化学療法の併用、および、同併用への抗CTLA-4抗体tremelimumabの上乗せの評価結果が世界肺癌学会（WCLC2021）で発表された。　試験は無作為オープンラベル国際第III相POSEIDON試験である。その結果、デュルバルマブ、tremelimumabと化学療法の併用が、統計学的に有意に生存を延長したことが示された。・対象：未治療のStage IV NSCLC・試験群：　-デュルバルマブ＋化学療法*→デュルバルマブ＋化学療法（＋ペメトレキセド**）（Durv＋CT群)　-デュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法→デュルバルマブ＋tremelimumab（＋ペメトレキセド）（Durv＋T＋CT群）・対照群：化学療法（CT群)・評価項目［主要評価項目］Durv＋CT群における盲検下独立評価委員会（BICR）判定の無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）［副次評価項目］Durv＋T＋CT群におけるBICR判定のPFS、Durv＋T＋CT群のOS、高TMB（20mut/MB以上）症例のOS＊化学療法：ゲムシタビン＋シスプラチン（扁平上皮）、ペメトレキセド＋カルボプラチン（非扁平上皮）、nab-パクリタキセル（扁平上皮/非扁平上皮）**初回治療でペメトレキセドを用いた症例のみに適用　主な結果は以下のとおり。・対象患者1,013例は、Durv＋CT群、Durv＋T＋CT群、CT群に、1：1：1で無作為に割り付られた。・各群で患者の偏りはなかった。［Durv＋CT群］・PFS中央値は、Durv＋CT群5.5ヵ月に対し、CT群4.8ヵ月と、Durv＋CT群で有意に改善した（HR：0.74、95％CI：0.62～0.89、p＝0.00093）。・OS中央値は、Durv＋CT群13.3ヵ月に対し、CT群11.7ヵ月と、Durv＋CT群の有意な改善は認められなかった（HR：0.86、95％CI：0.72～1.02、p＝0.07581）。・全奏効率（ORR）は、Durv＋CT群41.5 %に対し、CT群は24.4％であった（OR：2.26）。［Durv＋T＋CT群］・PFS中央値は、Durv＋T＋CT群6.2 ヵ月に対し、CT群4.8ヵ月と、Durv＋T＋CT群で有意に改善した（HR：0.72 、95％CI：0.60～0.86 、p＝0.00031）。・OS中央値は、Durv＋T＋CT群14.0ヵ月に対し、CT群11.7ヵ月と、Durv＋T＋CT群で有意に改善した（HR：0.77、95％CI：0.65～0.92、p＝0.00304）。・ORRは、Durv＋T＋CT群38.8 %に対し、CT群は24.4％であった（OR：2.00）。［安全性］・いずれの群においても、新たな安全性シグナルは認められなかった。・全Gradeの有害事象（AE）発現率は、Durv＋CT群96.1％、Durv＋T＋CT群97.3%、CT群は96.1％であった。Grade3 /4の発現率は、それぞれ、54.8、53.3、51.7％である。・全Gradeの免疫関連AE（imAE）発現率は、Durv＋CT群19.2％、Durv＋T＋CT群33.6%、CT群は5.1％であった。Grade3 /4の発現率は、それぞれ、6.9、10.0、1.5％である。　Durv＋CT群においては、PFSは有意に改善したものの、OSは有な改善には至らなかった。一方、Durv＋T＋CT群においは、PFS、OSともにCT群から有意に改善した。また、どちらの併用群もimAE以外のAE発現率はCT群と同程度であった。　筆者は、化学療法へのデュルバルマブとtremelimumabの併用は、Stage IV NSCLCの1次治療における、新たな選択肢となる可能性がある、と述べている。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年9月13日、切除不能な悪性胸膜中皮腫（MPM）患者の1次治療において、組織型にかかわらず、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が、プラチナ製剤ベースの標準化学療法と比較して、持続的な生存ベネフィットを示したCheckMate-743試験の3年間のデータを発表した。　CheckMate-743試験は、未治療の切除不能な悪性胸膜中皮腫患者（605例）を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法を、化学療法（ペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用療法）と比較評価した多施設無作為化非盲検試験。　最短3年（35.5ヵ月）間の追跡調査における結果、3年生存率は、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群で23%、化学療法群で15%であった（ハザード比：0.73、95% 信頼区間：0.61～ 0.87）。　ニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性プロファイルは、ファーストラインのMPMでこれまでに報告されたものと一貫しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。　これらのデータは、2021年欧州臨床腫瘍学会（ESMO）にて、2021年9月17日に発表される予定（抄録番号#LBA65）。

　進行食道がんの1次治療において、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ＋化学療法はプラセボ＋化学療法と比較して、PD-L1陽性（CPS≧10）の食道扁平上皮がん患者の全生存（OS）期間を延長した。また、食道扁平上皮がん患者、PD-L1陽性（CPS≧10）患者、ならびに組織型にかかわらず全無作為化患者のOS期間および無増悪生存（PFS）期間を延長し、有害事象はすべて管理可能であることが示された。韓国・成均館大学校のJong-Mu Sun氏らが、世界26ヵ国168施設で実施された国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「KEYNOTE-590試験」の結果を報告した。これまで進行食道がんの1次治療は、フルオロピリミジン＋プラチナ系薬剤併用療法に限られていた。Lancet誌2021年8月28日号掲載の報告。KEYNOTE-590試験は未治療の食道がん患者749例でOSを評価　研究グループは、未治療の組織学的/細胞学的に確認された局所進行切除不能/転移のある食道腺がん/扁平上皮がん、またはSiewert type 1食道胃接合部腺がん（PD-L1検査値にかかわらず）で、RECIST ver. 1.1に基づく測定可能病変を有し、ECOG PSが0/1の18歳以上の患者を、ペムブロリズマブ（200mgを3週ごと最大35サイクル）＋化学療法（5-FU［800mg/m2を1～5日目に3週ごと最大35サイクル］＋シスプラチン［80mg/m2を1日目に3週ごと最大6サイクル］）群、またはプラセボ＋化学療法群に、地域（アジアvs.非アジア）、組織型（腺がんvs.扁平上皮がん）、ECOG PS（0 vs.1）で層別化し、1対1の割合で無作為に割り付けた。患者、治験責任医師およびスタッフは、治療群およびPD-L1バイオマーカーの結果について盲検化された。　KEYNOTE-590試験の主要評価項目は、PD-L1 CPS 10以上の食道扁平上皮がん患者におけるOS、食道扁平上皮がん患者、PD-L1 CPS 10以上の患者、無作為化された全患者におけるOSおよびPFSであった。　KEYNOTE-590試験は2017年7月25日～2019年6月3日に、1,020例がスクリーニングされ、749例がペムブロリズマブ＋化学療法群（373例、50％）、またはプラセボ＋化学療法群（376例、50％）に割り付けられた。KEYNOTE-590試験の初回中間解析でペムブロリズマブ群のOSが有意に延長　KEYNOTE-590試験は初回中間解析（追跡期間中央値22.6ヵ月）において、ペムブロリズマブ＋化学療法群はプラセボ＋化学療法群と比較し、PD-L1 CPS 10以上の食道扁平上皮がん患者（OS期間中央値13.9ヵ月vs.8.8ヵ月、ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.43～0.75、p＜0.0001）、食道扁平上皮がん患者（12.6ヵ月vs.9.8ヵ月、0.72、0.60～0.88、p＝0.0006）、PD-L1 CPS 10以上の患者（13.5ヵ月vs.9.4ヵ月、0.62、0.49～0.78、p＜0.0001）、ならびに無作為化された全患者（12.4ヵ月vs.9.8ヵ月、0.73、0.62～0.86、p＜0.0001）で、OSの優越性が示された。　また、PFSに関してもペムブロリズマブ＋化学療法群はプラセボ＋化学療法群と比較し、食道扁平上皮がん患者（6.3ヵ月vs.5.8ヵ月、HR：0.65、95％CI：0.54～0.78、p＜0.0001）、PD-L1 CPS 10以上の患者（7.5ヵ月vs.5.5ヵ月、0.51、0.41～0.65、p＜0.0001）、無作為化された全患者（6.3ヵ月vs.5.8ヵ月、0.65、0.55～0.76、p＜0.0001）で、優越性が示された。　Grade3以上の治療関連有害事象の報告は、ペムブロリズマブ＋化学療法群で266例（72％）、プラセボ＋化学療法群で250例（68％）であった。