※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・女性（BMI：26.2）既往歴高血圧症、2型糖尿病（HbA1c：8.0%）、脂質異常症服用歴アジルサルタン、メトホルミン塩酸塩、ロスバスタチンカルシウム臨床経過進行食道がん（cT3r,N2,M0：StageIIIA）にて術前補助化学療法を1コース受けた。化学療法のレジメンはドセタキセル・シスプラチン・5-fluorouracil（DCF）である。なお、初診時のDダイマーは2.6μg/mLで、下肢静脈エコー検査と胸腹部骨盤部の造影CTでは静脈血栓症は認めていない。CTにて（誤嚥性）肺炎や食道がんの穿孔による縦隔炎の所見はなかった。2コース目のDCF療法の開始予定日の朝に37.8℃の微熱を認めた。以下が上部消化管内視鏡画像である。胸部進行食道がんを認める。画像を拡大する以下が当日朝の採血結果である（表）。（表）画像を拡大する【問題】この患者への抗がん剤投与の是非に関し、専攻医がオーダーしていたために病態を把握できた項目が存在した。それは何か？a.プロカルシトニンb.SARS-CoV-2のPCR検査c.Dダイマーd.βD-グルカンe.NT-proBNP筆者コメント本邦のガイドラインには1）、「がん薬物療法は、静脈血栓塞栓症の発症再発リスクを高めると考えられ、Wellsスコアなどの検査前臨床的確率の評価システムを起点とするVTE診断のアルゴリズムに除外診断としてDダイマーが組み込まれているものの、がん薬物療法に伴う凝固線溶系に関連するバイオマーカーに特化したものではない。がん薬物療法に伴う静脈血栓症の診療において、凝固線溶系バイオマーカーの有用性に関してはいくつかの報告があるものの、十分なエビデンスの集積はなく今後の検討課題である」と記されている。一方で、「がん患者は、初診時と入院もしくは化学療法開始・変更のたびにリスク因子、バイオマーカー（Dダイマーなど）などでVTEの評価を推奨する」というASCO Clinical Practice Giudeline Updateの推奨も存在する2）。静脈血栓症の症状として「発熱」は報告されており3）、欧米のデータでは、実際に肺塞栓症（PE）発症患者の14～68％で発熱を認め、発熱を伴う深部静脈血栓症（DVT）患者の30日死亡率は、発熱を伴わない患者の2倍になることも報告されている4）。このほか、可溶性フィブリンモノマー複合体定量検査値は、食道がん周術期においても中央値は正常値内を推移することが報告されており、その異常高値はmassiveな血栓症の指標になる可能性もある5）。がん関連血栓症の成因として、（1）患者関連因子、（2）がん関連因子、（3）治療関連因子が2022年のESC Guidelines on cardio-oncologyに記載された6）。今後一層のがん患者の生存率向上とともに、本症例のようなケースが増加すると思われる。1）日本臨床腫瘍学会・日本腫瘍循環器学会編. Onco-cardiologyガイドライン. 南江堂;2023. p.56-58.2）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-30713）Endo M, et al. Int J Surg Case Rep. 2022;92:106836. 4）Barba R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:288–292.5）Tanaka Y, et al. Anticancer Res. 2019;39:2615-2625.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.講師紹介

　EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬のオシメルチニブと化学療法の併用療法は、オシメルチニブ単剤と比べて無増悪生存期間（PFS）を改善することが、国際共同第III相無作為化比較試験FLAURA2試験で報告されている（治験担当医師評価に基づくPFS中央値は併用群25.5ヵ月、単独群16.7ヵ月、ハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.79）1）。本試験の日本人集団の結果について、小林 国彦氏（埼玉医科大学国際医療センター）が第64回日本肺癌学会学術集会で発表した。試験デザイン：対象：EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失/L858R）のStageIIIB、IIIC、IVの未治療NSCLC成人患者557例（日本人94例）試験群：オシメルチニブ（80mg/日）＋化学療法（ペメトレキセド［500mg/m2］＋シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5］を3週ごと4サイクル）→オシメルチニブ（80mg/日）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごと（併用群、279例［日本人47例］）対照群：オシメルチニブ（80mg/日）（単独群、278例［日本人47例※］）評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など※：1例は治療開始前に死亡　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・日本人集団の患者背景は、併用群でEGFR遺伝子L858R変異が多かったが（併用群51％、単独群34％）、それ以外は両群で同様であった。日本人集団はPS 0が多く（全体集団はいずれの群も37％であったのに対し、日本人集団はそれぞれ53％、43％）、腫瘍径が小さかった（平均値は全体集団がそれぞれ65mm、64mmであったのに対し、日本人集団はそれぞれ48mm、51mm）。・治験担当医師評価に基づくPFS中央値は、併用群が24.8ヵ月、単独群が16.4ヵ月であった（HR：0.49、95％CI：0.28～0.86）。・OSはデータカットオフ時点で未成熟（成熟度：29％）であった。参考値ではあるが、データカットオフ時点のOS中央値は、併用群が31.9ヵ月、単独群が未到達であった（HR：0.70、95％CI：0.32～1.54）。・奏効率は、併用群が87％（CRは0例）、単独群が72％（CRは0例）で、奏効期間中央値は、それぞれ23.3ヵ月、13.8ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は併用群に多く発現したが（併用群47％、単独群13％）、治療関連死はいずれの群においても認められなかった。　また、全体集団におけるベースライン時の脳転移の有無別、EGFR遺伝子変異の種類別にみた治験担当医師評価に基づくPFSの結果も報告された。PFS中央値およびHR、95％CIは以下のとおり。・脳転移あり集団：併用群24.9ヵ月、単独群13.8ヵ月（HR：0.47、95％CI：0.33～0.66）。・脳転移なし集団：併用群27.6ヵ月、単独群21.0ヵ月（同：0.75、0.55～1.03）。・exon19欠失変異集団：併用群27.9ヵ月、単独群19.4ヵ月（同：0.60、0.44～0.83）。・L858R変異集団：併用群24.7ヵ月、単独群13.9ヵ月（同：0.63、0.44～0.90）。　本試験結果について、小林氏は「オシメルチニブ＋プラチナ製剤＋ペメトレキセドは、日本人においてもEGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCに対する1次治療の新たな選択肢となるだろう」とまとめた。

　アストラゼネカは2023年11月1日付のプレスリリースにて、第III相FLAURA2試験の探索的解析において、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）と化学療法の併用療法はオシメルチニブ単剤療法と比較して、ベースライン時に脳転移を有していたEGFR遺伝子変異陽性の転移のある進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者（本臨床試験に参加した患者の40％）における中枢神経系（CNS）の無増悪生存期間（PFS）を42％改善したと発表した。本結果は、10月21日にスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。＜FLAURA2試験 探索的解析＞・対象：EGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）のStageIIIB～IVの未治療NSCLC患者222例・試験群（化学療法併用群）：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2（3週ごと）118例・対照群（オシメルチニブ単剤療法群）：オシメルチニブ80mg/日 104例・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など　主な結果は以下のとおり。・盲検下独立中央判定（BICR）の評価では、化学療法併用群は、オシメルチニブ単剤療法群と比較して、2年時点におけるCNSの病勢進行または死亡リスクが42％減少した（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.33～1.01）。・2年時点におけるCNSでの病勢進行または死亡が認められなかった患者の割合は、化学療法併用群では74％だったのに対し、オシメルチニブ単剤療法群では54％だった。・CNSでの完全奏効（CR）が認められた患者の割合は、化学療法併用群で59％、オシメルチニブ単剤療法群で43％だった。・化学療法併用群におけるオシメルチニブの安全性プロファイルは、おおむねコントロール可能だった。有害事象は化学療法併用群で発現率が高かったものの、既知のプロファイルと一貫していた。・オシメルチニブの投与中止に至った割合は、化学療法併用群では11％、オシメルチニブ単剤療法群では6％だった。　本試験の治験責任医師でGustave Roussy Institute of Oncologyの胸部腫瘍医David Planchard氏は、「オシメルチニブは血液脳関門を通過することができ、脳転移のない患者よりも予後不良となることが多い中枢神経系への転移を伴う肺がん患者の転帰を改善することが証明されている。FLAURA2試験では、オシメルチニブに化学療法を併用することで、中枢神経系への転移を伴う患者の半数以上でCRおよび脳内の腫瘍消失が認められた」と述べた。　また、AstraZeneca（英国）のオンコロジー研究開発エグゼクティブバイスプレジデントであるSusan Galbraith氏は、「今回の結果から、ベースライン時に脳転移を有していた患者にFLAURA2レジメンを用いたところ意義のある結果が認められ、脳にがんが転移した患者に希望をもたらした」とコメントした。

　進行性胸膜中皮腫患者の治療において、標準治療的化学療法のプラチナ＋ペメトレキセドへのペムブロリズマブの上乗せは、忍容性は良好で、全生存（OS）を有意に改善した。カナダ・Cross Cancer InstituteのQuincy Chu氏らが、カナダ、イタリア、フランスの51病院で、440例を対象に行われた第III相の国際非盲検無作為化試験の結果を報告した。結果を踏まえて著者は「本レジメンは、未治療の進行性胸膜中皮腫に対する新たな治療選択肢である」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年11月3日号掲載の報告。未治療患者を無作為化、主要評価項目はOS　研究グループは、カナダ、イタリア、フランスの51病院で、未治療の進行性胸膜中皮腫で、ECOG-PSスコアが0～1の18歳以上の患者を登録し、化学療法＋ペムブロリズマブ治療がOSを改善するかについて検証した。　被験者は化学療法（シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5～6mg/mL/分］＋ペメトレキセド500mg/m2、3週ごと最長6サイクル）の静脈内投与に加えて、ペムブロリズマブ静脈内投与（200mgを3週ごと、最長2年）の併用または非併用投与する群に1対1の割合で無作為化された。　主要評価項目はOSで、無作為化された全患者を対象に評価した。安全性は、試験薬を1回以上投与された患者を対象に評価した。3年OS率、化学療法単独群17％、ペムブロリズマブ併用群25％　2017年1月31日～2020年9月4日に440例が登録され、化学療法単独群（218例）または化学療法＋ペムブロリズマブ群（222例）に無作為化された。被験者のうち333例（76％）が男性、347例（79％）が白人で、年齢中央値は71歳（四分位範囲[IQR]：66～75）だった。　最終解析（データベースロック2022年12月15日、追跡期間中央値16.2ヵ月［IQR：8.3～27.8］）時点で、OS中央値は化学療法単独群16.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：13.1～18.2）、化学療法＋ペムブロリズマブ群17.3ヵ月（14.4～21.3）であり、ペムブロリズマブ併用群で有意に延長した（死亡に関するハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.64～0.98、両側p＝0.0324）。　3年OS率は、化学療法単独群17％（95％CI：13～24）、化学療法＋ペムブロリズマブ群25％（20～33）だった。　試験治療に関連したGrade3/4の有害事象の発現は、化学療法単独群32/211例（15％）、化学療法＋ペムブロリズマブ群60/222例（27％）だった。入院を要した重篤な有害事象の発現は、化学療法単独群12/211例（6％）、化学療法＋ペムブロリズマブ群40/222例（18％）。1つ以上の治療薬に関連したGrade5の有害事象の発現は、化学療法単独群1例、化学療法＋ペムブロリズマブ群2例だった。

レポーター紹介本年、スペインのマドリードで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）が、現地時間10月20日～24日にハイブリッド開催で行われた。日本の先生からの演題も多数報告されていたが、今回は消化器がんの注目演題について、いくつか取り上げていきたい。胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬#LBA74Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer：The Phase III KEYNOTE-585 study本試験は、T3以上の深達度もしくはリンパ節転移陽性と診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、術前・術後に化学療法＋プラセボを3コースずつ行った後にプラセボを3週ごと11コース行う標準治療群と、術前・術後に化学療法＋ペムブロリズマブ併用を3コースずつ行った後にペムブロリズマブを3週ごと11コース行う試験治療群を比較するランダム化二重盲検第III相試験である。国立がん研究センター東病院の設楽 紘平先生により結果が報告された。化学療法は、カペシタビン＋シスプラチンまたは5-FU＋シスプラチンを用いたメインコホートとFLOT療法を用いるFLOTコホートがあり、主要評価項目は全体の病理学的完全奏効（pCR）と無イベント生存期間（EFS）、メインコホートの全生存期間（OS）、FLOTコホートの安全性であった。全体で1,254例が登録され、メインコホートのペムブロリズマブ群402例とプラセボ群402例、FLOTコホートのペムブロリズマブ群100例とプラセボ群103例が登録された。メインコホートではアジアから約50％が登録され、PD-L1のCPS1以上は約75％、MSI-Hが約10％、StageIIIが約75％およびカペシタビン＋シスプラチンが約75％であった。メインコホートのpCR率は、ペムブロリズマブ群の12.9％に対しプラセボ群では2.0％と、有意にペムブロリズマブ群で良好であった（p＜0.0001）。pCR率のサブグループ解析では、PD-L1のCPS1未満でペムブロリズマブ群のpCR改善率が悪い傾向があり（4.2％の上乗せ）、MSI-H群ではペムブロリズマブ群のpCR率が有意に高かった（37.1％の上乗せ）。EFS中央値はペムブロリズマブ群で44.4ヵ月、プラセボ群で25.3ヵ月であり、事前に設定された統計設定を達成できなかった（HR：0.81、p＝0.0198）。OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.90）。メインコホート＋FLOTコホートにおける解析では、EFS中央値がペムブロリズマブ群で45.8ヵ月、プラセボ群で25.7ヵ月（HR：0.81）、OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.93）。重篤な毒性は全体では両群に有意差はなく、Grade3～4の免疫関連有害事象とインフュージョン・リアクションはペムブロリズマブ群で多い傾向があった。#LBA73Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): interim results of the global, phase III MATTERHORN study本試験は、StageII、IIIおよびIVAの診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、FLOT＋プラセボ療法4コース後に手術を行い、術後FLOT＋プラセボ4コース施行後プラセボを4週ごと10サイクル追加する標準治療群に対し、術前および術後のFLOT療法に対するデュルバルマブを上乗せし、終了後デュルバルマブを4週ごと行う試験治療群の優越性を検証したランダム化二重盲検第III相試験である。主要評価項目はEFS、副次評価項目は中央判定のpCR率、OSであり、今回は副次評価項目であるpCR率が報告された。日本を含む20ヵ国から948例が登録され、474例がFLOT＋デュルバルマブ群に、474例がFLOT＋プラセボ群に登録された。デュルバルマブ群では91％で手術が行われ、87％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行、プラセボ群では91％で手術が行われ、85％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行された。患者背景は両群で偏りがなく、胃がんが約70％で食道胃接合部がんは約30％、T1～2/T3/T4が約10％/約65％/約25％、臨床的リンパ節転移陽性が約70％、病理はdiffuse typeが約20％、PD-L1発現（腫瘍における発現）は≦1％が約90％であった。副次評価項目である中央判定pCR率はデュルバルマブ群で19％、プラセボ群で7％と12％の上乗せとなり、統計学的有意差を認めた（オッズ比[OR]：3.08、95％信頼区間[CI]：2.03～4.67、p＜0.00001）。pCRとnear pCRを合わせた改善率はデュルバルマブ群で27％、プラセボ群で14％と、13％の上乗せがあり、統計学的に有意な改善を認めた（OR：2.19、95％CI：1.58～3.04、p＜0.00001）。サブグループ解析では全体にデュルバルマブ群で良好であったが、PD-L1発現1％未満の群ではpCR率の差が少ない傾向にあった。手術の完遂率・R0切除率・術式・リンパ節郭清の割合は両群で差がなかった。安全性に関しては両群とも新規の有害事象（AE）は認められなかった。周術期のFLOT療法にアテゾリズマブの上乗せを検証するDANTE試験がASCO2022で、中国で行われた周術期capeOX/SOXにtoripalimabの上乗せを検証する試験がASCO2023で報告され、tumor regression grade rate（TRG rate）という病理学的効果を見る指標が改善する可能性が示唆されている。今回、2つの周術期の大規模第III相試験が報告され、術前治療における免疫チェックポイント阻害薬の併用はpCR率を改善することが報告された。しかし、KEYNOTE-585試験では、ほかの主要評価項目であるEFSは統計学的に改善せず、OSもほぼ同等であった。今まで大規模第III相試験で、免疫チェックポイント阻害薬の追加でEFSやOSを改善した報告はなく、胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬が予後を改善するかはまだ明らかではない。MATTERHORN試験の今後の解析や他研究を含め、PD-L1やMSIを含む、さらなるバイオマーカー研究が待たれる。HER2陽性進行胃がん1次治療へのペムブロリズマブ#1511OPembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 studyKEYNOTE-811試験はHER2陽性の切除不能進行胃がんを対象に、標準治療である化学療法＋トラスツズマブに対するペムブロリズマブの上乗せを検証する、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験である。2021年9月に副次評価項目の1つである奏効率（ORR）に関する報告がNature誌に掲載され、標準治療群の51.9％に対してペムブロリズマブの併用で74.4％と、22.5％の上乗せと統計学的有意差を認めていた。今回、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）とOSについて第3回中間解析（追跡期間中央値：38.5ヵ月）の報告がなされた。698例が、ペムブロリズマブ群350例、ブラセボ群348例に割り付けられた。第2回中間解析における全体集団においてペムブロリズマブ群はプラセボ群に対してPFS（10.0ヵ月vs.8.1ヵ月）に有意な改善を認めた（HR：0.73、p＝0.0002）。PD-L1が≦1の症例においては、さらなる改善傾向を認めた（10.9ヵ月vs.7.3ヵ月、HR：0.71）。第3回中間解析の結果が示され、全体集団におけるOSは20.0ヵ月vs.16.8ヵ月（HR：0.84）であったが、統計学的なp値は示されなかった。PD-L1≦1の症例においては、PFSと同様にOSも改善傾向を認めた（20.0ヵ月vs.15.7ヵ月、HR：0.81）。まだイベントが少なく、OSは追加解析中である。ORRは73％ vs.60％でありペムブロリズマブ群で13％の上乗せを認めた。今回の検討で、OSは全体集団で統計学的有意な改善を示さなかった。しかし、ORRの改善や、PFSは全体集団で有意な改善を認め、OSもPD-L1≦1症例では良好な結果が報告された。しかし、Lancet誌で論文化された結果を見ると、第2回中間解析でOSの延長は統計学的有意差を示せなかった。またディスカッションで述べられていたが、PD-L1がCPS1未満では、逆にペムブロリズマブ群でOSが不良であったことが示されている。以上よりEUではPD-L1 CPS1以上においてのみペムブロリズマブ併用が承認され、米国FDAも同様の基準に承認が変更されている。本邦ではまだ保険適用外であるが、治療効果が高いレジメンであり、承認されればHER2陽性胃がんの1次治療が大きく変化する。今後、本邦での承認の可否や承認された場合の適応条件を含め注目される。MSI-H胃がん1次治療のイピリブマブ＋ニボルマブ#1513MOA Phase II study of Nivolumab plus low dose Ipilimumab as 1st line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor：First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7)本研究は本邦で行われた、MSI-High切除不能進行再発胃がんに対する1次治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ（Ipi/Nivo）の有効性と安全性を探索した単群第II相試験である。主要評価項目はORR、副次評価項目は病勢コントロール率（DCR）、PFS、OS、奏効期間（DOR）、安全性であり、今回、主要評価項目であるORRの結果が愛知県がんセンター薬物療法部の室 圭先生より報告された。スクリーニング試験であるWJOG13320GPS試験が並行して行われており、2020年11月～2022年8月の期間に国内75施設から進行胃がん935例がスクリーニングされた。そのうちMSI-Highと診断された症例のうち29例が本試験に登録された。3例が完全奏効、15例が部分奏効を達成し、ORRは62.1％（95％CI：42.3～79.3）で事前の統計学的設定に達し、主要評価項目を達成した。DCRは79.3％、追跡期間中央値9.0ヵ月時点のPFS中央値は13.8ヵ月（95％CI：13.7～未達）、DORとOSは未到達、12ヵ月PFS率は73％、OS率は80％であった。Grade3のAEが11例、Grade4が1例発現したが、治療関連死は認めず、既存の研究と異なるAEは認めなかった。21例で治療が中止され、治療中止の最も多い理由はAE（13例）であった。進行胃がんの中でおよそ5％といわれるMSI-Highを対象にしており、スクリーニング研究を含め、本邦の多くの先生が協力して完遂されたことにまずは拍手を送りたい試験である。既報のCheckMate 649試験でもMSI-High群では免疫チェックポイント阻害薬の併用効果がきわめて高いことが知られており、MSI-Highは胃がん1次治療前の治療選択に重要なバイオマーカーであると考えられる。また、Ipi/Nivoは食道がんにおけるCheckMate 648試験でも長期生存につながる症例が他治療より多い可能性が示唆されており、胃がんにおいてもそのような対象があるかもしれない。もちろんIpi/Nivoは胃がんにおいて本邦では保険適用外であるが、本研究の長期フォローアップの結果やバイオマーカーの解析結果が期待される。RAS/BRAF野生型＋左側原発大腸がんのm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ#555MOModified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab treatment and predictive clinical factors for RAS/BRAF wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer (mCRC)：The DEEPER trial (JACCRO CC-13)本試験は本邦で行われた大規模なランダム化第II相試験である。主要評価項目であるDpR（最大腫瘍縮小率）はASCO2021で有意な改善が報告されている。今回、聖マリアンナ医科大学腫瘍内科講座の砂川 優先生よりRAS/BRAF野生型かつ左側のサブグループ解析結果が報告された。RAS/BRAF野生型、左側の大腸がんにおいてDpRとPFSはいずれもm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ群においてm-FOLFOXIRI＋ベバシズマブ群より良好であった（DpR中央値： 59.2％ vs.47.5％、p＝0.0017、PFS：14.5ヵ月vs.11.9ヵ月、HR：0.71、p＝0.032）。またPFSにおけるサブグループ解析では男性、R0/1切除ができなかった症例、および肝限局以外の症例においてセツキシマブ群で良好な傾向があった。とくに肝限局転移例ではPFSは両群で有意差を認めなかった（14.5ヵ月vs.15.5ヵ月、HR：0.86、p＝0.62）ものの、それ以外ではセツキシマブ群でPFSの改善を認めた（15.1ヵ月vs.11.4ヵ月、HR：0.63、p＝0.015）。今回のサブグループ解析は、本邦の実臨床における実際と合致した対象で、期待できる効果が示された。深い奏効が期待できるため、個人的には詳細なゲノム検査が困難な、若いRAS/BRAF野生型大腸がん症例に期待したい治療である。次回のガイドラインの記載が注目される。KRAS G12C変異大腸がんへのソトラシブ＋パニツムマブ＃LBA10 Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC)：CodeBreak 300 phase III study肺がんなどを中心に、新たに注目されているバイオマーカーであるKRAS G12Cに対する治療開発が進んでいる。大腸がんでは約3％の症例でKRAS G12C変異を認めるといわれており、ソトラシブ＋パニツムマブは先行する第I相試験でORRが30％と期待できる結果を示していた。今回、1レジメン以上の治療を受けたKRAS G12C変異陽性切除不能進行再発大腸がんに対して、ソトラシブ＋パニツムマブと標準治療（トリフルリジン・チピラシルもしくはレゴラフェニブ）を比較する第III相試験の結果が報告された。主要評価項目はPFS、主な副次評価項目はORRとOSで、160例がソトラシブ960mg/日＋パニツムマブ（53例）と、ソトラシブ240mg/日＋パニツムマブ（53例）、そして標準治療（54例）に1対1対1で割り付けられた。約90％が2レジメン以上、オキサリプラチン、フッ化ピリミジン、イリノテカン、血管新生阻害薬による治療を受けていた。主要評価項目であるPFSはソトラシブ960mg群、ソトラシブ240mg群、標準治療群でそれぞれ5.6ヵ月（HR：0.49、p＝0.006）vs.3.9ヵ月（HR：0.58、p＝0.03）vs.2.2ヵ月であり、ソトラシブ群で有意に改善を認めた。ORRはそれぞれ26％ vs.6％ vs.0％であり、ベースラインよりも腫瘍が縮小した症例の割合は81％ vs.57％ vs.20％であった。OSはイベント発生数がまだ約40％と未達で、8.1ヵ月vs.7.7ヵ月vs.7.8ヵ月であった。主なGrade3以上の毒性はソトラシブ群でざ瘡様皮疹（960mg群11％ vs.240mg群4％）、皮疹（6％ vs.2％）、下痢（4％ vs.6％）、低マグネシウム血症（6％ vs.8％）であり、標準治療群では好中球減少（24％）、貧血（6％）、嘔気（2％）であった。研究者らは、KRAS G12C変異を有する大腸がんに対してソトラシブ960mg/日＋パニツムマブが新しい標準治療になる可能性があると結論付け、本結果はNEJM誌にも掲載された。PFSやORRは期待できる結果を示しているが、肺がんではソトラシブ単剤で28.1～37.1％のORRが報告されており、大腸がんではパニツムマブ併用ながら、やや劣る奏効である。またOSはそれほど差がなく、標準治療群でソトラシブをクロスオーバーして使用しているのかなど、後治療の影響があるのかも含めた長期フォローの結果が待たれる。いずれにせよ、希少な対象の薬剤であり、本邦でも早期にKRAS G12C変異陽性大腸がん患者に届けられるようになることが期待される。転移膵がん1次療法、ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル#1616ONab-paclitaxel plus gemcitabine versus modified FOLFIRINOX or S-IROX in metastatic or recurrent pancreatic cancer （JCOG1611, GENERATE）：A multicentred, randomized, open-label, three-arm, phase II/III trial切除不能進行膵がんにおける1次化学療法の標準治療は（modified）FOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋nab-パクリタキセル（GnP）療法であるが、直接比較した大規模第III相試験はいまだなかった。今回、本邦でmFOLFIRINOX療法とGnP療法およびS-IROX療法（S-1、イリノテカン、オキサリプラチン）を比較する第II/III相試験であるGENERATE試験（JCOG1611）が行われ、国立がん研究センター中央病院の大場 彬博先生より結果が報告された。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、ORRおよび安全性であった。PS0～1の症例を対象に、2019年4月～2023年3月に国内45施設から527例が登録され、GnP群（176例）、mFOLFIRINOX群（175例）、S-IROX群（176例）に1対1対1で割り付けられた。主要評価項目のOSはGnP群17.1ヵ月、mFOLFIRINOX群14.0ヵ月（HR：1.31、95％CI：0.97～1.77）、S-IROX群13.6ヵ月（HR：1.35、95％CI：1.00～1.82）であった。中間解析にて最終解析における優越性達成予測確率はmFOLFIRINOX群0.73％、S-IROX群0.48％とGnP群を上回る可能性がほとんどないため、本試験は中止となった。PFSはGnP群6.7ヵ月、mFOLFIRINOX群5.8ヵ月（HR：1.15、95％CI：0.91～1.45）、S-IROX群6.7ヵ月（HR：1.07、95％CI：0.84～1.35）、ORRはGnP群35.4％、mFOLFIRINOX群32.4％、S-IROX群42.4％であった。Grade3以上のAEで多かったものは好中球減少症で、GnP群60％、mFOLFIRINOX群52％、S-IROX群39％で認められた。食欲不振（5％ vs.23％ vs.28％）、下痢（1％ vs.9％ vs.23％）は、GnP群よりもmFOLFIRINOX群、S-IROX群で多く認められた。本研究は膵がんの実臨床に対する非常に重要な試験であり、今回の結果を鑑みると本邦における切除不能膵がんに対する1次治療の標準治療はGnP療法であると考えられる。本邦の現状では1次治療でGnP療法を行い、2次治療でナノリポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナートを行うことが推奨されているが、2023年のASCOでナノリポソームイリノテカンを使ったNALIRIFOX療法のGnP療法に対する優越性が報告されている。本邦ではNALIRIFOX療法は保険適用外であるが、今後本邦での承認を含めた状況が注目される。

　未治療の転移のあるHER2陽性胃・食道胃接合部腺がん患者において、1次治療であるトラスツズマブおよび化学療法へのペムブロリズマブ上乗せ併用は、プラセボと比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、とくにPD-L1陽性（CPS 1以上）患者で顕著であった。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのYelena Y. Janjigian氏らが、20ヵ国168施設で実施された第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「KEYNOTE-811試験」の第2回および第3回の中間解析結果を報告した。KEYNOTE-811試験の第1回中間解析では、奏効率に関してペムブロリズマブ群のプラセボ群に対する優越性が示されていた。Lancet誌オンライン版2023年10月20日号掲載の報告。主要評価項目はPFSとOS　研究グループは、未治療の局所進行または転移のあるHER2陽性胃・食道胃接合部腺がんで、RECIST v1.1による測定可能病変を有しECOG PSが0または1の18歳以上の患者を、ペムブロリズマブ群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。層別因子は、地域、PD-L1 CPSおよび医師が選択した化学療法であった。　両群とも、トラスツズマブおよび、フルオロウラシル＋シスプラチンまたはカペシタビン＋オキサリプラチンとの併用下で、3週ごとに最大35サイクル、または病勢進行、許容できない毒性発現、治験責任医師の判断または患者の同意撤回による中止まで投与した。　主要評価項目は、PFSおよび全生存期間（OS）で、ITT解析を行った。安全性は、無作為化され1回以上投与を受けたすべての患者を対象に評価した。ペムブロリズマブ群でPFSは有意に延長、OSは延長するも有意水準を満たさず　2018年10月5日～2021年8月6日の期間に計698例がペムブロリズマブ群（350例）またはプラセボ群（348例）に割り付けられた。564例（81％）が男性、134例（19％）が女性であった。第3回中間解析時は、投与を受けたペムブロリズマブ群350例中286例（82％）、プラセボ群346例中304例（88％）が投与を中止しており、そのほとんどは病勢進行によるものであった。　第2回中間解析（追跡期間中央値：ペムブロリズマブ群28.3ヵ月［四分位範囲[IQR]：19.4～34.3］、プラセボ群28.5ヵ月［20.1～34.3］）において、PFS中央値はそれぞれ10.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：8.6～11.7）、8.1ヵ月（7.0～8.5）であり（ハザード比[HR]：0.72、95％CI：0.60～0.87、p＝0.0002［優越性の有意水準：p＝0.0013］）、OS中央値は20.0ヵ月（95％CI：17.8～23.2）、16.9ヵ月（15.0～19.8）であった（HR：0.87、95％CI：0.72～1.06、p＝0.084）。PD-L1発現がCPS 1以上の患者では、PFS中央値はペムブロリズマブ群10.8ヵ月、プラセボ群7.2ヵ月であった（HR：0.70、95％CI：0.58～0.85）。　第3回中間解析（追跡期間中央値：ペムブロリズマブ群38.4ヵ月［IQR：29.5～44.4］、プラセボ群38.6ヵ月［30.2～44.4］）では、PFS中央値はそれぞれ10.0ヵ月（95％CI：8.6～12.2）、8.1ヵ月（7.1～8.6）であり（HR：0.73、95％CI：0.61～0.87）、OS中央値は20.0ヵ月（95％CI：17.8～22.1）、16.8ヵ月（15.0～18.7）であった（HR：0.84、95％CI：0.70～1.01）。OSは有意性の水準を満たさなかったが、その後の治療がOSの評価に影響を与える可能性があることから、事前に規定された最終解析計画は変更せず試験は継続されている。　Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で350例中204例（58％）、プラセボ群で346例中176例（51％）に発現した。死亡に至った治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で4例（1％）（肝炎、敗血症、脳梗塞、肺炎が各1例）、プラセボ群で3例（1％）（心筋炎、胆管炎、肺塞栓症が各1例）に認められた。すべての治療関連有害事象で最も多く見られたのは、下痢（ペムブロリズマブ群165例［47％］、プラセボ群145例［42％］）、悪心（それぞれ154例［44％］、152例［44％］）、貧血（109例［31％］、113例［33％］）であった。

　アステラス製薬は2023年10月23日付のプレスリリースにて、治療歴のない局所進行/転移尿路上皮がん（la/mUC）患者を対象とした第III相EV-302/KEYNOTE-A39試験において、エンホルツマブ ベドチン（商品名：パドセブ）※とペムブロリズマブの併用療法が、化学療法と比較して、死亡リスクを53％減少、全生存期間（OS）の中央値を15ヵ月以上延長したと発表した。本結果は、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。※アステラス製薬がSeagenと共同で開発を進めている抗体maru-薬物複合体（ADC）EV-302/KEYNOTE-A39試験で主要評価項目を達成した　EV-302/KEYNOTE-A39試験の主な結果は以下のとおり。　EV-302/KEYNOTE-A39試験で、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ併用療法群（以下「併用療法群」）は、白金製剤＋ゲムシタビンを用いた化学療法群と比較して、OSおよび無増悪生存期間（PFS）を延長し、主要評価項目を達成した。●OS中央値は、併用療法群で31.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：25.4～未到達）、化学療法群で16.1ヵ月（95％CI：13.9～18.3）だった。・併用療法群でOSを有意に延長し、化学療法群と比較して死亡リスクを53％減少させた（ハザード比[HR]：0.47、95％CI：0.38～0.58、p＜0.00001）。・独立データモニタリング委員会は、OSの中間解析において、事前に規定した有効性の基準を満たしたと判断した。●PFS中央値は、併用療法群で12.5ヵ月（95％CI：10.4～16.6）、化学療法群で6.3ヵ月（95％CI：6.2～6.5）だった。・併用療法群は、化学療法群と比較して、がんの進行または死亡のリスクを55％減少させた（HR：0.45、95％CI：0.38～0.54、p＜0.00001）。●シスプラチン適応の可否やPD-L1発現レベルなど、事前に規定したすべてのサブグループにおいて、一貫したOSの結果が得られた。●併用療法群のGrade3以上の治療関連有害事象（3％以上）は、斑状丘疹状皮疹、高血糖、好中球減少症、末梢性感覚ニューロパチー、下痢、貧血であった。EV-302試験における併用療法群の安全性は、シスプラチン不適応のla/mUC患者を対象に実施したEV-103試験と同様の結果で、新たな安全性上の問題は確認されなかった。●EV-302/KEYNOTE-A39試験の副次評価項目のうち、併用療法群における奏効率（ORR）は68％（95％CI：63.1～72.1）であったのに対し、化学療法群のORRは44％（95％CI：39.7～49.2）だった（p＜0.00001）。併用療法群では、完全奏効は29.1％、部分奏効は38.7％の患者で認められた。一方、化学療法群では、それぞれ12.5％および32.0％だった。奏効期間は、併用療法群では中央値に到達せず、化学療法群では7ヵ月（95％CI：6.2～10.2）だった（p＜0.00001）。

　EGFR遺伝子変異は多様であり、多くのuncommon変異やcompound変異（EGFRチロシンキナーゼ部位に複数の変異を有する）が存在する。これらの多様な変異に対して、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）が有効性を示す可能性を示唆する報告はあるが、結論は得られていない。そこで、EGFR-TKIの活性が低いとされるexon20挿入変異やT790M変異を除くuncommon変異をsensitizing uncommon変異と定義し、EGFR遺伝子にsensitizing uncommon変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象として、アファチニブと化学療法を比較する第III相試験（ACHILLES/TORG1834試験）が実施された。その結果、アファチニブは化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を改善した。本結果は、新潟県立がんセンター新潟病院の三浦 理氏によって欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表された。アファチニブがACHILLES/TORG1834試験でPFSを有意に改善試験デザイン：国内第III相非盲検無作為化比較試験対象：未治療のsensitizing uncommon EGFR遺伝子変異（exon20挿入変異、de novo T790M変異を除くuncommon/compound変異）を有する進行・再発の非扁平上皮NSCLC患者109例試験群：アファチニブ（1日30mgまたは40mg）を病勢進行まで　（アファチニブ群：73例）対照群：プラチナ製剤（シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチンAUC5または6）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごとに4サイクル→ペメトレキセドを3週ごとに病勢進行まで（化学療法群：36例）評価項目：［主要評価項目］治験医師評価に基づくPFS［副次評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、全生存期間（OS）、安全性などデータカットオフ日：2023年2月28日　アファチニブと化学療法を比較したACHILLES/TORG1834試験の主な結果は以下のとおり。・対象の半数以上が主要なuncommon変異を有し、G719X変異単独が39.4％（43/109例）、L861Q変異単独が18.3％（20/109例）であった。compound変異は31.2％（34/109例）に認められ、uncommon/uncommon変異が22.0％（24/109例）、common（L858Rまたはexon19欠失変異）/uncommon変異が9.2％（10/109例）であった。・追跡期間中央値は12.5ヵ月であった。・PFS中央値は化学療法群が5.7ヵ月であったのに対し、アファチニブ群は10.6ヵ月であり、アファチニブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.422、95％信頼区間[CI]：0.256～0.694、p＝0.0007、有意水準α＝0.0304）。・以上の結果から、データ安全性モニタリング委員会はACHILLES/TORG1834試験の早期中止を勧告した。・ORRは化学療法群が47.1％（PR：16例）であったのに対し、アファチニブ群は61.4％（CR：2例、PR：41例）であったが両群間に有意差は認められなかった（p=0.2069）。・DCRは化学療法群82.4％、アファチニブ群82.9％であった。・Grade3以上の有害事象は化学療法群37.1％、アファチニブ群43.8％に発現した。アファチニブ群の主な有害事象（50％以上に発現）は、下痢（82.2％）、爪囲炎、発疹、粘膜炎（いずれも58.9％）であった。アファチニブ群において肺炎による治療関連死が1例認められた。　三浦氏は「本試験によって、未治療のsensitizing uncommon EGFR遺伝子変異を有する非扁平上皮NSCLC患者において、アファチニブが標準治療となることが示された。今後はOSのデータや変異の種類による治療への反応性、病勢進行後の治療状況などを明らかにする予定である」とまとめた。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたKEYNOTE-671試験の第1回中間解析において、術前補助療法としてペムブロリズマブ＋化学療法、術後補助療法としてペムブロリズマブを用いた場合、術前補助療法として化学療法を用いた場合と比較して、無イベント生存期間（EFS）が有意に改善したことが報告されている1）。今回、KEYNOTE-671試験の第2回中間解析の結果が、カナダ・McGill UniversityのJonathan Spicer氏により、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表され、EFSと全生存期間（OS）が有意に改善したことが示された。本試験の結果から、米国食品医薬品局（FDA）は2023年10月16日に切除可能なNSCLC患者に対する術前・術後補助療法としてペムブロリズマブの使用を承認したことを発表している2）。・試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験・対象：切除可能なStageII、IIIA、IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）・試験群：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン［75mg/m2］＋ゲムシタビン［1,000mg/m2を各サイクル1、8日目］またはペメトレキセド［500mg/m2］）を3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mgを3週ごと最大13サイクル（ペムブロリズマブ群：397例）・対照群：プラセボ＋化学療法（同上）を3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボを3週ごと最大13サイクル（プラセボ群：400例）・評価項目：［主要評価項目］EFSおよびOS［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、病理学的奏効（mPR）など・解析計画：計2回の中間解析が事前規定され、今回の中間解析はEFSの最終解析とした。今回の解析におけるOSの有意水準は片側α＝0.00543であった。・データカットオフ日：2023年7月10日　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は36.6ヵ月（範囲：18.8～62.0）であり、254例（31.9％）が死亡した。・OS中央値はプラセボ群が52.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：45.7～推定不能）であったのに対し、ペムブロリズマブ群では未到達（同：推定不能～推定不能）であり、ペムブロリズマブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.72、95％CI：0.56～0.93、片側p＝0.00517）。・3年OS率はプラセボ群64.0％、ペムブロリズマブ群71.3％、4年OS率はそれぞれ51.5％、67.1％であった。・OSのサブグループ解析においてもペムブロリズマブ群が良好な傾向であったが、PD-L1発現状況別にみたOSのHR（95％CI）は、PD-L1（TPS）50％以上が0.55（0.33～0.92）、1～49％が0.69（0.44～1.07）、1％未満が0.91（0.63～1.32）であり、PD-L1発現が少ないほどペムブロリズマブ群のベネフィットは減少する傾向にあった。また、東アジア人集団のHR（95％CI）は1.05（0.64～1.73）、喫煙歴のない集団は1.00（0.41～2.46）であった。・EFS中央値はプラセボ群が18.3ヵ月（95％CI：14.8～22.1）であったのに対し、ペムブロリズマブ群では47.2ヵ月（同：32.9～推定不能）であり、第1回の中間解析に続き、ペムブロリズマブ群が有意に改善した（HR：0.59［95％CI：0.48～0.72］）。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はプラセボ群37.8％、ペムブロリズマブ群45.2％に認められ、治療中止に至ったTRAEはそれぞれ5.3％、13.6％、死亡に至ったTRAEはそれぞれ0.8％、1.0％に認められた。　本結果について、Spicer氏は「OSの有意な改善が認められ、新たな安全性シグナルは検出されなかったことから、本試験の周術期レジメンは切除可能なStageII、IIIA、IIIBのNSCLCに対する新たな標準治療となる」とまとめた。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部（G/GEJ）がん患者における免疫チェックポイント阻害薬の開発が進められているが、今年の米国臨床腫瘍学会（ASCO 2023）において術後療法にニボルマブの上乗せを検証したATTRACTION-5試験では上乗せ効果は示されなかった。同じくG/GEJがん患者を対象として、術前術後の化学療法にペムブロリズマブの上乗せ効果を検証した無作為化二重盲検第III相KEYNOTE-585試験においても、無イベント生存期間（EFS）に有意な延長はみられなかったことがすでに報告されている。本試験の詳細について、国立がん研究センター東病院の設楽 紘平氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。・対象：未治療の局所進行、切除可能G/GEJがん、PS0～1・試験群（メインコホート）：術前にペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン＋カペシタビンまたはシスプラチン＋5-FU）を3サイクル、術後にペムブロリズマブ＋化学療法を3サイクル実施、さらにペムブロリズマブ単剤を最大11サイクル投与（ペムブロ群）・対照群：術前・術後にプラセボ＋化学療法、さらにプラセボ単剤投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］病理学的完全奏効率（pCR率）、EFS、全生存期間（OS）［副次評価項目］安全性　主な結果は以下のとおり。・804例が登録され、ペムブロ群とプラセボ群に1対1で割り付けられた。追跡期間中央値は47.7ヵ月だった。アジア人47％、欧米人26％、その他27％だった。・pCR率はペムブロ群で12.9％（95％信頼区間[CI]：9.8～16.6）、プラセボ群で2.0％（95％CI：0.9～3.9）だった。・EFSはペムブロ群で改善したが（中央値44.4ヵ月vs.25.3ヵ月、HR：0.81、95％CI：0.67～0.99、p＝0.0198）、わずかな差であったものの、事前に規定された有意差を示すには至らなかった。・OS中央値はペムブロ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月で、有意差はなかった。・Grade3以上の薬物関連有害事象はペムブロ群で64％、プラセボ群で63％で発生した。　設楽氏は「未治療の局所進行切除可能G/GEJがん患者において、周術期のペムブロ＋化学療法は残念ながらEFSに有意な改善はみられなかったが、pCR率は大幅に改善した。周術期における免疫チェックポイント阻害薬の有効性を確かめるためには、さらなる研究が必要だ」とした。　続いて発表された、本試験同様に胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬投与を検討するMATTERHORN試験（術前化学療法にデュルバルマブ上乗せ）がポジティブな結果となったことを踏まえ、発表後のディスカッションでは、差異が出た要因や適切な化学療法の種類、恩恵を受ける患者の特性などについて、盛んな議論が交わされた。

　切除不能または転移を有する尿路上皮がんの1次治療として、シスプラチンベースの化学療法へのニボルマブの追加が全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。日本も参加している第III相CheckMate 901試験の結果を、オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMichiel S. van der Heijden氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。なお本結果は、2023年10月22日にNEJM誌オンライン版へ同時掲載されている。・対象：シスプラチン適格、未治療の切除不能または転移を有する尿路上皮がん患者（18歳以上、ECOG PS 0～1）・試験群：ニボルマブ（360mg、1日目）＋ゲムシタビン（1,000mg/m2、1日目・8日目）＋シスプラチン（70mg/m2、1日目）を3週ごとに最大6サイクルまで→ニボルマブ（480mg）を4週ごとに疾患進行/許容できない毒性の発現または最大2年まで　304例・対照群：ゲムシタビン＋シスプラチン　304例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるOS、PFS［副次評価項目］PD-L1≧1％におけるOS、PFS、健康関連QOL（HRQOL）［探索的評価項目］BICRによる奏効率（ORR）、安全性・層別化因子：PD-L1発現状況（≧1％ vs.

　切除可能なStageIB～IIIAのALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する標準治療は、プラチナ製剤を用いた化学療法である。そこで、進行期のALK融合遺伝子陽性NSCLC患者に対する有効性が認められているアレクチニブを術後補助療法として用いた場合の有効性・安全性を検討するALINA試験が実施され、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのBenjamin Solomon氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で中間解析の結果を発表した。アレクチニブはプラチナ製剤を用いた化学療法と比較して無病生存期間（DFS）が有意に改善したことが示された。試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験対象：抗がん剤による全身療法歴のないECOG PS 0/1の切除可能なStageIB（4cm以上）～IIIAのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者（UICC/AJCC第7版に基づく）試験群：アレクチニブ600mg（1日2回）を2年間または再発まで（アレクチニブ群：130例）対照群：シスプラチン＋ペメトレキセドまたはビノレルビンまたはゲムシタビン（シスプラチン不耐の場合はカルボプラチンに変更可能）を3週ごと4サイクルまたは再発まで（化学療法群：127例）評価項目：［主要評価項目］DFS（StageII～IIIA集団→ITT集団［StageIB～IIIA］の順に階層的に検証）［その他の評価項目］中枢神経系再発に対するDFS（CNS DFS）、全生存期間（OS）、安全性など解析計画：今回の解析におけるStageII～IIIA集団の有意水準はα＝0.0118、ITT集団の有意水準はα＝0.0077とした。データカットオフ日：2023年6月26日　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は27.8ヵ月であった。・StageII～IIIA集団におけるDFS中央値は化学療法群44.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：27.8～推定不能）であったのに対し、アレクチニブ群は未到達であり、アレクチニブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.24、95％CI：0.13～0.45、p＜0.0001）。・StageII～IIIA集団における2年DFS率は化学療法群63.0％、アレクチニブ群93.8％、3年DFS率はそれぞれ53.3％、88.3％であった。・ITT集団においても、アレクチニブ群は化学療法群と比較してDFSが改善した（HR：0.24、95％CI：0.13～0.43、p＜0.0001）。・DFSのサブグループ解析において、いずれのサブグループにおいてもアレクチニブ群が良好な傾向にあった。・ITT集団において、アレクチニブ群は化学療法群と比較してCNS DFSが改善した（HR：0.22、95％CI：0.08～0.58）。・再発はアレクチニブ群15例、化学療法群49例に認められ、そのうち遠隔転移はアレクチニブ群33.3％（5/15例）、化学療法群55.1％（27/49例）であった。脳転移はアレクチニブ群4例、化学療法群14例に認められた。・OSのデータは未成熟であった（死亡は6例）。・Grade3以上の有害事象は化学療法群31％（37/120例）、アレクチニブ群30％（38/128例）に認められ、Grade5の有害事象は認められなかった。重篤な治療関連有害事象はそれぞれ7％（8/120例）、2％（2/128例）、治療中止に至った有害事象はそれぞれ13％（15/120例）、5％（7/128例）に認められた。　本結果について、Solomon氏は「本試験は、切除可能なStageIB～IIIAのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者におけるALK阻害薬の有効性を第III相試験で初めて示した試験であり、アレクチニブは術後補助療法における新たな治療選択肢となる」とまとめた。

　筋層浸潤性膀胱がんは、膀胱全体を摘出する膀胱全摘除術が標準治療とされているが、尿路変向の必要があり、合併症や死亡のリスクも存在する。抗PD-1抗体薬と化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン）の併用による術前化学療法で膀胱がん患者の40～50％で病理学的完全奏効（pCR）が得られることが報告されているが1,2）、pCRは膀胱全摘除術後に判定する必要がある。そこで米国・マウントサイナイ・アイカーン医科大学のMatthew D. Galsky氏らの研究グループは、術前化学療法により臨床的完全奏効（cCR）を達成した患者が安全に膀胱全摘除術を回避できるか検討した。その結果、cCRが得られた患者33例中32例が膀胱全摘除術を回避し、32例における2年無転移生存率は97％であり、膀胱温存の可能性が示された。・試験デザイン：海外多施設共同第II相医師主導治験（HCRN GU16-257試験）・対象：経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）に基づき筋層浸潤性膀胱がん（cT2-4N0M0）と診断され、シスプラチンに適格の18歳以上の患者76例・治療：ゲムシタビン（1、8日目に1,000mg/m2）＋シスプラチン（1日目に70mg/m2）＋ニボルマブ（1日目に360mg）を4サイクル（21日1サイクル）投与した。cCRを達成し、膀胱全摘除術を回避した患者はニボルマブ（240mg、隔週）を8サイクル投与した。cCRを達成しなかった患者は術前化学療法後に膀胱全摘除術を実施することとした。・評価項目：［複合主要評価項目］cCR（生検、細胞診で悪性腫瘍なし、画像検査で局所再発/転移なし）達成率、cCRの陽性的中率（膀胱全摘除術を回避した患者：2年無転移生存、膀胱全摘除術を実施した患者：pT1N0未満で評価、95％信頼区間[CI]の下限値が80％超で複合主要評価項目達成）［副次評価項目］体細胞変異（ERCC2、FANCC、ATM、RB1）およびTMB高値（≧10mut/Mb）とcCRの陽性的中率の関連、無転移生存期間（MFS）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・4サイクルの治療終了後に病期の再分類評価が行われた72例中、43％（33/72例）がcCRを達成した。・cCRを達成した患者の観察期間中央値は30ヵ月（範囲：18～42）であった。・cCRを達成した患者33例中32例が膀胱全摘除術を回避した。・cCRの陽性的中率は97％（95％CI：0.91～1）であり、複合主要評価項目を達成した。・cCRを達成した患者は達成しなかった患者と比較して、MFSおよびOSが有意に延長した（それぞれp＝0.007、p＝0.003）。・体細胞変異（ERCC2、FANCC、ATM、RB1）およびTMB高値（≧10mut/Mb）はcCRの陽性的中率を改善しなかった。・Grade3以上の有害事象は75％の患者に発現し、主なものは好中球数減少（34％）、尿路感染（17％）、貧血（16％）であった。全Gradeの主な有害事象は疲労（76％）、貧血（75％）、好中球数減少（68％）、悪心（58％）であった。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、オシメルチニブと化学療法の併用は、オシメルチニブ単独と比較して、統計学的に有意な無増悪生存期間（PFS）の延長を示した。　世界肺癌学会（WCLC2023）で、米国・ダナ・ファーバーがん研究所の Pasi A. Janne氏らが発表した、進行期NSCLCにおけるオシメルチニブと化学療法の併用を評価する第III相FLAURA2試験の結果である。・対象：局所進行および転移のある未治療のEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）NSCLC患者557例・試験群：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2を3週ごと（オシメルチニブ＋化学療法群、279例）・対照群：オシメルチニブ80mg/日（オシメルチニブ群、278例）・評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1に基づくPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）など　主な結果は以下のとおり。・治験担当医評価のPFS中央値はオシメルチニブ＋化学療法群で25.5ヵ月、オシメルチニブ群で16.7ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.49～0.79、p＜0.0001）。・盲検下独立中央判定（BICR）のPFS中央値はオシメルチニブ＋化学療法群で29.4ヵ月、オシメルチニブ群で19.9ヵ月（HR：0.62、95％CI：0.48～0.80、p＝0.0002）。1年PFS率は併用群で80％、オシメルチニブ群で67％であった。・中枢神経系（CNS）転移患者の治験担当医評価のPFS中央値は併用療法群で24.9ヵ月、オシメルチニブ群で13.8ヵ月だった（HR：0.47、95％CI：0.33〜0.66）。 ・OS中央値は両群とも未到達であった。・治験担当医評価のORRはオシメルチニブ＋化学療法群83％、オシメルチニブ群76％、BICR評価のORRはそれぞれ92％と83％であった。・Grade≧3の有害事象は、オシメルチニブ＋化学療法群の64％ 、オシメルチニブ群の27％で発現した。　Janne氏は、これらの結果から、オシメルチニブと化学療法の併用は、EGFR変異を有する進行NSCLC患者の新たな治療選択肢となり得る、と結論付けた。

　シスプラチン不適格の局所進行または転移を有する尿路上皮がん（UC）に対する1次治療としての、エンホルツマブ ベドチン（EV）とペムブロリズマブ（Pem）の併用療法のフォローアップ解析が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、米国・Taussig Cancer InstituteのShilpa Gupta氏から発表された。　第Ib/II相のEV-103試験における、用量漸増コホート（5例）と拡大コホートA（40例）合計45例の解析で、追跡期間中央値は47ヵ月である。・対象：未治療のシスプラチン不適格の局所進行または転移を有するUC・介入：EV（day1、8）＋Pem（day1） 3週ごと・評価項目：［主要評価項目］安全性［副次評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・ORRは73.3％、DCRは84.4％であり、投与サイクル中央値は9であった。・DOR中央値は22.1ヵ月、12ヵ月DOR率（非PD症例の割合）は63.9％、24ヵ月DOR率は47.0％であった。また、PFS中央値は12.7ヵ月、12ヵ月PFS率は55.0％、24ヵ月 PFS率は41.1％であった。・OS中央値は26.1ヵ月、12ヵ月OS率は83.4％、24ヵ月OS率は56.4％であり、その後も持続的な効果が認められていた。・治療関連有害事象（TRAE）は、95.6％の症例に認められ、主なものは末梢神経障害（55.6％）、倦怠感（51.1％）、脱毛（48.9％）などであった。Grade3以上のTRAEは64.4％に認められ、主なものはリパーゼ上昇（17.8％）、斑状丘疹状皮疹（11.1％）、倦怠感（11.1％）などであった。・TRAEの発現までの時間（中央値）は、皮膚障害0.7ヵ月、末梢神経障害2.4ヵ月、高血糖0.5ヵ月で、回復までの期間はそれぞれ1.2ヵ月、7.2ヵ月、1.6ヵ月であった。　最後に演者は、中央値4年にわたる長期追跡の結果でも、EV＋Pemは管理可能な安全性プロファイルを有し、高い奏効率、効果の持続性、2年を超える生存期間中央値といった、臨床的に意味のある有効性を示した、と述べている。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・男性主訴　胸痛既往歴脂質異常症、糖尿病生活歴タバコ20本/日×38年現病歴X年10月下部食道扁平上皮がん T3N2M1（肝転移）、ステージIVbの診断で、放射線化学療法の方針となった。放射線療法50Gy＋化学療法「シスプラチン＋フルオロウラシル」2コースの初期治療に続いて、「ネダプラチン＋フルオロウラシル」を6コース行い完全寛解となった。X＋2年7月食道がんの局所再発あり。光線力学的療法（Photodynamic Therapy：PDT）を500J実施したが、同年9月のCT、PETでリンパ節転移を認め、ネダプラチン＋フルオロウラシルを再開した。再開1回目の入院治療時、持続点滴開始3日後に胸部絞扼感が出現。モニター心電図の変化が疑われ循環器科受診。心筋逸脱酵素の上昇はなく、安静時心電図正常、負荷心電図陰性、心エコーも特記所見がなかったため、頓服用の硝酸薬が処方され退院。さらに、2コース目の治療入院の際にもフルオロウラシル持続点滴開始2日目に胸痛発作あり、Ca拮抗薬を開始しつつホルター心電図を実施した。退院後は胸痛発作なく過ごしたため、3コース目で入院したが化学療法開始後に胸痛発作が出現したため、さらに硝酸薬を追加し、がん治療は中止した。循環器科初診時の検査データWBC 3,000/μL、RBC 487×104/μL、Hb 15.2g/dL、Plt 18.0×104/μL、TP 6.9g/dL、Alb 4.3g/dL、AST 23U/L、ALT 32U/L、ALP 230U/L、LDH 178U/L、CK 88U/L、CRP 0.13mg/dl、Na 141mmol/L、K 4.4mmol/L、Cl 102mmol/L、BUN 10.8mg/dL、Cr 1.15mg/dL、Glu 116mg/dL、CEA 1.9ng/mL、CA19-9 16.4U/mL、SCC抗原 1.5ng/mL、BNP 33.2pg/mL、トロポニンT 0.012ng/mL（正常＜0.014 ng/mL）安静時心電図と胸痛発作時を含むホルター心電図を以下に供覧。＜安静時心電図＞画像を拡大する心電図所見洞調律、正常範囲。追加で行ったマスターダブル負荷試験は陰性。＜ホルター心電図＞【発作時の圧縮波形】画像を拡大する心電図所見心室性期外収縮が出現し、徐々にST上昇の変化をきたしていることが確認できます。【拡大波形】画像を拡大する心電図所見非発作時：ST上昇なし。心電図変化：（1）に比し、ch1でST上昇傾向を認めます。胸痛発作：（2）と比し、ch1でのST上昇が顕著となっています。【問題】本症例の病状、方針として妥当と思われるものはどれか？a.症状、心電図変化からフルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症を考える。b.3コース目で治療を中止しているが、さらに、ニコランジルなどの冠拡張薬を追加し同一の化学療法を継続すべき。c.ST上昇を認めるので、速やかに心臓カテーテル検査などの精査を行うべき。d.抗がん剤治療のレジメン自体を見直す。1）Shiga T, et al. Curr Treat Options Oncol. 2020;21:27.2）Cucciniello T, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960240.3）Chong JH, et al. Interv Cardiol. 2019;14:89-94.4）Redman JM, et al. J Gastrointest Oncol. 2019;10:1010-1014.5）Zafar A, et al. JACC CardioOncol. 2021;3:101-109.講師紹介

　HER2陽性胆道がんに対する抗HER2二重特異性抗体zanidatamabの有用性に関するデータが、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、米国・MDアンダーソンがんセンターのShubham Pant氏から発表された。　zanidatamabはHER2の細胞外部位のドメイン2とドメイン4に同時に結合する新規の二重特異性抗体であり、HER2の二量体形成の強力な抑制作用が示されている。今回の発表はアジアを中心に行われた国際共同の第IIb相試験HERIZON-BTC-01の結果である。・対象：ゲムシタビン含有レジメンの治療歴を有する局所進行または転移のあるHER2陽性胆道がん・介入：HER2のIHC 2+/3+症例（コホート1）　　　　HER2のIHC 0/1+症例（コホート2）　　　　zanidatamab（20mg/kg、day1および15）4週間ごと投与・評価項目：［主要評価項目］独立中央判定によるコホート1の奏効率［副次評価項目］奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2020年9月〜2022年3月に、コホート1に80例、コホート2に7例が登録された。コホート2では奏効例がなかったことから、今回はコホート1のみの集計解析。・症例はアジア人が65%、胆のうがんが51%、肝内胆管がんが29%、肝外胆管がんが20%であった。・前治療の中央値は1ラインで、ゲムシタビン＋シスプラチンが76%、フッ化ピリミジンが34%、抗PD-1/L1抗体が26%に使用されていた。・奏効率は41.3%（95%信頼区間[CI]：30.4〜52.8）で、DCRは68.8%であった。・DOR中央値は12.9ヵ月、奏効発現までの期間中央値は1.8ヵ月であった。・追跡期間中央値12.4ヵ月における、PFS中央値は5.5ヵ月であった。・治療関連の有害事象は、全Gradeで76.3%、Grade3以上は18.8%に発現した。主な項目は下痢（40%）、インフュージョンリアクション（35%）、EF値低下（10%）、悪心（10%）などであった。・有害事象による治療中止は2.5%、治療関連の死亡例はなかった。　発表者であるPant氏は「本剤が将来のHER2陽性胆道がんの有望な治療オプションとなり得る可能性がある」と結んだ。

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）耐性のEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブと化学療法の併用は、統計学的に有意な生存ベネフィットを示さなかった。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、国立台湾大学病院のJames Chih-Hsin Yang氏が発表した、国際共同二重盲検第III相KEYNOTE-789試験の最終解析の報告である。・対象：EGFR-TKI治療後のEGFR変異陽性NSCLC症例・試験群：ペムブロリズマブ（Pembr）＋カルボプラチン/シスプラチン＋ペメトレキセド（Peme）→Pembr＋Peme（Pembr群：245例）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン/シスプラチン＋Peme→プラセボ＋Peme（CT群：247例）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）および盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など今回の発表には、追跡期間中央値28.6ヵ月（データカットオフ：2021年12月）における2回目の中間解析のPFSと、追跡期間中央値42.0ヵ月（同：2023年1月）のOS最終解析が含まれている。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値はPembr群が5.6ヵ月、CT群が5.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.80（95%信頼区間[CI]：0.65〜0.97、p＝0.0122）であった。事前に設定されていた2回目の中間解析のp値の閾値0.0117を下回ることはなかった。・6ヵ月PFS率はPembr群が42.8%、CT群が34.6%、12ヵ月PFS率はそれぞれ14.0%と10.2%であった。・OS中央値はPembr群が15.9ヵ月、CT群が14.7ヵ月で、HRは0.84（95%CI：0.69〜1.02、p＝0.0362）と、こちらも事前設定のp値の閾値0.0117を下回ることはなかった。・12ヵ月OS率はPembr群が61.6%、CT群が59.4%、24ヵ月OS率はそれぞれ30.6%と26.4%であった。・PD-L1発現状況別に見たOSのHRは、TPS≧50％で0.84（95％CI：0.55～1.30）、1〜49％で0.76（同：0.52～1.10）、＜1％では0.91（同：0.70～1.19）であった。・ORRはPembr群で29.0％、CT群で27.1％、DOR中央値は、それぞれ6.3ヵ月と5.6ヵ月であった。・両群ともに新たな安全性シグナルは報告されなかった。

　75歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と化学療法の併用の有効性と安全性は明らかになっていない。そこで、日本国内の58施設における75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）が実施された。その結果、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）の発現率を増加させた。本研究結果は、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、植松 真生氏（がん・感染症センター 都立駒込病院）が発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR・ALK遺伝子変異を有する患者は除外）・評価項目：レジメン別にみたOSとPFS、PD-L1発現状況別にみたOSとPFS（傾向スコアマッチングを実施）、安全性　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値78歳（範囲：75～95歳）、男性78％、ECOG PS 0または1が84％、PD-L1陰性（Tumor Proportion Score［TPS］1％未満）/低発現（TPS 1～49％）/高発現（TPS 50％以上）/不明がそれぞれ22％/31％/33％/14％であった。・レジメンの割合は、ICI＋化学療法28％、ICI単剤34％、プラチナダブレット25％、単剤化学療法12％であった。・レジメン別にみたOS中央値は、ICI＋化学療法群20.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.1～23.6）、ICI単剤群19.8ヵ月（95％CI：16.5～23.8）、プラチナダブレット群12.8ヵ月（95％CI：10.7～15.6）、単剤化学療法群9.5ヵ月（95％CI：7.4～13.4）であった。・レジメン別にみたPFS中央値は、ICI＋化学療法群7.7ヵ月（95％CI：6.5～8.7）、ICI単剤群7.7ヵ月（95％CI：6.6～8.8）、プラチナダブレット群5.4ヵ月（95％CI：4.8～5.7）、単剤化学療法群3.4ヵ月（95％CI：2.6～4.0）であった。・傾向スコアマッチング後のPD-L1発現状況別にみたOSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のハザード比[HR]は、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.98（95％CI：0.67～1.42）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.11（95％CI：0.65～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.92（95％CI：0.55～1.56）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・PD-L1発現状況別にみたPFSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のHRは、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.92（95％CI：0.67～1.25）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.22（95％CI：0.71～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.86（95％CI：0.56～1.31）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・Grade3以上のirAEは、ICI＋化学療法群24.3％（86例）、ICI単剤群17.9％（76例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.03）。・肺臓炎の発現率（全Grade）は、ICI＋化学療法群23.4％（83例）、ICI単剤群15.6％（66例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.006）。・ステロイドを必要としたirAEは、ICI＋化学療法群32.5％（115例）、ICI単剤群24.7％（105例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.02）。　植松氏は、「リアルワールドにおいて、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、高齢NSCLC患者の生存成績を改善せず、Grade3以上のirAEの発現率を増加させた。本結果から、PD-L1陽性の高齢NSCLC患者には、ICI単剤での投与が推奨される可能性がある」とまとめた。

　完全切除を達成したEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）による術後補助療法の効果や、再発を予測するバイオマーカーは、十分に検討されていないのが現状である。そこで、EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者の完全切除後の術後補助療法として、ゲフィチニブとシスプラチン＋ビノレルビン（cis/vin）を比較した、国内第III相試験「IMPACT試験」の対象患者においてバイオマーカーが検討された。その結果、ゲフィチニブに対してはNOTCH1遺伝子変異が、cis/vinに対してはCREBBP遺伝子変異が効果不良を予測する因子となることが示唆された。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、池田 慧氏（神奈川県立循環器呼吸器病センター）が本結果について発表した。　IMPACT試験の対象患者のうち202例が対象となった。外科切除された肺がんの組織標本について、409の体細胞変異や腫瘍遺伝子変異量（TMB）、全ゲノムのコピー数について解析した。5％以上の検体で変異が検出された遺伝子、TMB、15％以上の検体でコピー数変化が検出された遺伝子領域について、無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・5％以上の検体に体細胞変異が認められた遺伝子は20種で、主なものはTP53（58.4％）、CSMD3（11.8％）、NOTCH1（9.9％）、SYNE1（9.9％）であった。・ゲフィチニブ群において、NOTCH1遺伝子変異のある患者はOSが有意に短く（ハザード比[HR]：5.90、95％信頼区間[CI]：1.85～18.82、ｐ＝0.003）、DFSも短い傾向にあった（HR：1.72、95％CI：0.59～4.97、p＝0.317）。・cis/vin群において、CREBBP遺伝子変異のある患者はOSが有意に短く（HR：7.51、95％CI：1.06～53.33、p＝0.044）、DFSも有意に短かった（HR：6.47、95％CI：1.56～28.87、p＝0.010）。・バイオマーカーによるサブグループ解析を実施した結果、OSについてはNOTCH1遺伝子変異の有無によって治療効果が異なり（p for interaction＝0.039）、NOTCH1遺伝子変異がある患者において、cis/vin群はゲフィチニブ群と比べてOSが延長した（p＝0.0227）。・DFSについてはCREBBP遺伝子変異の有無によって治療効果が異なり（p for interaction＝0.058）、CREBBP遺伝子変異がある患者において、ゲフィチニブ群はcis/vin群と比べてDFSが延長した（p＝0.0136）。　以上から、池田氏は「NOTCH1遺伝子変異はゲフィチニブ群の予後不良因子であり、ゲフィチニブに対する効果不良を予測する可能性がある。一方、CREBBP遺伝子変異は、cis/vin群の予後不良因子であり、cis/vinに対する効果不良を予測する可能性がある」とまとめた。