第37回：潜在性甲状腺機能亢進症はどのような時に治療すべきか？監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム TSH、Free T4を臨床の場や人間ドックで測定することはよくありますが、FreeT4が正常、TSHが基準値より低値を示す場合があり、稀に潜在性甲状腺機能亢進の状態を認める患者と遭遇することがあるかと思います。こういった場合にどのようなリスクを考え、どのような患者に対して治療や専門家への相談を行うべきでしょうか。今回の記事では、潜在性甲状腺機能亢進症に対する米国甲状腺学会の治療方針について紹介したいと思います。 以下、American Family Physician　2017年6月1日号より1) より＜潜在性甲状腺機能亢進症とは＞潜在性甲状腺機能亢進症はFreeT4とT3値が正常であるが、TSHが低値または検出されない状態と定義される。潜在性甲状腺機能亢進症はTSH値で２つのカテゴリーに分類される。1）TSH値が低値だが検出される（たいていは0.1～0.4mlU/L）2）TSH値が0.1mlU/L以下である潜在性甲状腺機能亢進症は、内因性に過剰に甲状腺ホルモンが作られたり、甲状腺がんを抑制するために甲状腺ホルモンの内服を行っていたり、甲状腺機能低下症の患者に対し過剰に甲状腺ホルモン補充療法を行った結果生じる。内因性の潜在性機能亢進症の最も頻度の高い原因としては、Graves（Basedow）病、中毒性甲状腺結節、中毒性多結節性甲状腺腫（プランマー病）が挙げられる。一時的な甲状腺TSHの抑制の原因としては、亜急性甲状腺炎、無痛性甲状腺炎、産後甲状腺炎が挙げられる。潜在性甲状腺機能亢進症の最も多い原因は、甲状腺ホルモン補充療法によるものである。低TSHが、潜在性甲状腺機能亢進症によるものか、その他の甲状腺の機能亢進と関係しない原因によるものかを病歴などから鑑別する必要があり、その他の原因としては、ドパミンやグルココルチコイドの使用、Sick Euthyroid Syndrome（低T3症候群）、TSH産生下垂体腺腫などが挙げられる。＜どのような影響があるのか？＞これまでの研究では、潜在性甲状腺機能亢進症と心血管系イベントや骨折のリスクについての関係性が示唆されている。最新の研究では、TSH値が0.1以下の潜在性甲状腺機能亢進症の患者で、とくに高齢者における心血管系イベントや骨折のリスクに対してのエビデンスが明らかとなってきている。＜心血管系への影響＞平均心拍数の増加、心房細動と心不全のリスク、心左室の腫瘤形成、拡張不全、心拍数の変動性を減少させる。とくに65歳以上の患者において、Euthyroidの患者と比較すると、潜在性甲状腺機能亢進症の患者は心血管系のイベントが多くなる。＜骨・ミネラルの代謝への影響＞すべての甲状腺機能亢進を来す病態において、骨代謝回転の増加や、骨密度（とくに皮質骨）の減少を認め、骨折のリスクとなることが明らかとなっている。＜いつ治療を考慮するべきか？＞米国甲状腺学会では、以下のような推奨を出している。治療を行うべき場合TSH値が持続的に0.1mlU/L未満の患者の中で、1）年齢が65歳以上の場合2）65歳未満においては、心疾患・骨粗鬆症の既往や、甲状腺機能亢進による症状を有する場合3）65歳未満、閉経後でエストロゲンやビスホスホネートの内服がない場合治療を考慮すべき場合TSH値が持続的に0.1mlU/L未満の患者の中で、1）TSH値が0.1～0.4mlU/Lである65歳以上の患者2）TSH値が0.1mlU/L未満で無症状の65歳未満の患者3）TSH値が0.1～0.4mlU/Lで無症状だが心疾患の既往がある、または甲状腺機能亢進による症状が存在する65歳未満の患者4）TSH値が0.1～0.4mlU/Lで無症状の閉経後女性で、エストロゲンやビスホスホネートの内服のない65歳未満の患者※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、 詳細に関しては原著に当たることを推奨いたします。 1） DONANGELO I,et al. Am Fam Physician. 2017;95:710-716

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問11　多変量解析とは何か？（その1）質問9、質問10で多変量解析を学ぶ前のおさらいをしてきました。今回からいよいよ医学統計でよく用いられる多変量解析についてご説明します。医学や薬学で用いられるデータは、人間や動物といった多種多様なものが複雑に絡み合って得られるものがたくさんあり、多くの種類（3つ以上）のデータ、つまり、多変量データと考えられます。そのため医学や薬学の研究では、多変量解析を適用すべき場面がしばしばあるのです。■解決したいテーマ多変量解析とは何かを知ってもらうために、多変量解析で解決できるテーマを3つほど取り上げてみましょう。医学的な事例だと難しくなりがちですので、一般的でなじみやすい事例で説明していきます。●テーマ1ドラッグストアでサプリメントなど、ある商品の売上をアップさせたいとき、どうすればよいでしょういろいろなアイデアがあると思います。チラシを印刷して店の近隣エリアにある住宅のポストに投函するとか、タウン誌に広告を出すなど広告費を増やして、どんどん宣伝するというのも1つの方法でしょう。また、店舗アルバイトの人員を増やすことで売上アップを狙うのもよいかもしれません。もちろん、単に広告費を増額して、あるいは店員の数を増やして売上を伸ばすというだけのアイデアが採用されるほど、ドラッグストアの本部は甘くはありません。しかし、あなたが、「広告費やアルバイト店員数の売上に対する影響度」、具体的には「広告費を1万円使えば、売上がどれほど増えるかといった広告費の売上への貢献度」などを数値に表し、売上を予測できたとすれば、あなたのアイデアはすぐにGoサインが出るでしょう。それでは、売上に対する影響度、貢献度はどのように数値化し、予測値をどのように算出すればよいでしょうか。●テーマ2人間ドックでの患者さんへの簡単な問診票の回答結果から、ある疾患に罹患している可能性を診断する仕掛けはどのようになっているのでしょう最近、食欲がない、軽い腹痛など調子が優れないと感じているときに、毎年の定期健診で受診している人間ドックにいきました。さっそく簡単な問診票が渡され、その質問に答えたところ、人間ドックの担当医から、「がんの疑いがあるので精密検査が必要です」と診断されました。どうすれば、簡単なアンケートだけで、こんな大胆な診断ができるのでしょうか。できるとすれば、どんな方法で行っているのでしょうか。●テーマ3大学受験の前に学科の得意・不得意によって、文系クラスか理系クラスかを決める仕掛けはどのようになっているのでしょう皆様の中にもこのような経験をされた方がいるかもしれません。高校2年から3年に進級するとき、学科の得意・不得意によって文系クラスか理系クラスかを決められてしまうケースがあります。英語や国語の点数が高いから文系、数学や物理の点数が高いから理系と決められるのは、納得がいきません。なぜなら、英語には文法があり理系能力も要求されます。また数学には文章問題があり、文系能力も要求されるからです。「英語の得点のうち80％が文系能力、20％が理系能力」、「数学の得点のうち10％が文系能力、90％が理系能力」といったことが解析で導き出せないものでしょうか。もし、このようなことが数値化できれば、真の文系能力、理系能力がわかりますね。■多変量解析で解決するテーマ1～3について、多変量解析はどのような考え方で解決しているかを解説します。●テーマ1ドラッグストアでサプリメントなど、ある商品の売上をアップさせたいとき、どうすればよいでしょう予測したいサプリメントXの売上金額、広告費、店員数のデータを直近の6年間について調べ、表1としてパソコン（Excel）に入力し、多変量解析のソフトで処理します。多変量解析は、いろいろな数値を算出します。広告費を1万円使用したとき売上は8万円アップ、店員1人を投入すると売上は539万円アップするといった売上貢献度を算出します。広告費、店員数を0としたときの最少売上を算出します。その値は1,148万円です。2017年の広告費は1,300万円、店員数は14人です。表1　事例の売上金額、広告費、店員数などのデータ（1）広告費1万円に対する売上貢献度は8万円なので、2017年の広告費による売上は、広告費1,300万円に売上貢献度8万円を掛けた値である1億400万円だといえます。（2）店員数1人に対する売上貢献度は539万円なので、2017年の店員による売上は、店員数14人に売上貢献度539万円を掛けた値である7,546万円だといえます。（3）何もしなくても見込める最少売上は1,148万円です。図に示した1億400万円、7,546万円、1,148万円を加算することによって、2017年の売上ポテンシャル（予測値）は1億9,094万円となります。図　2017年の売上ポテンシャル（予測値）2017年は、広告費を1,300万円、販売員数を14人投入すれば、サプリメントXは1億9,094万円の売上を見込めるということがわかりました。●テーマ2人間ドックでの患者さんへの簡単な問診票の回答結果から、ある疾患に罹患している可能性を診断する仕掛けはどのようになっているのでしょうすでに確認されているがん患者のグループと、健康な人のグループとの問診票のアンケート回答結果から診断を行います。診断は、アンケートに回答してもらった、喫煙の有無、飲酒の有無などで行います。がんの有無と各質問項目との相関関係を調べ、がんであるかどうかを判別する関係式を作ります。がん判別得点＝a1×質問（1）＋a2×質問（2）＋…＋定数ここで示したa1、a2は、各質問ががん判定にとってどのくらい大事なのかを表した数値と考えてください。この関係式をパソコンにセットします。あとは人間ドックに来院した人の問診票の結果をパソコンに入力すると、その回答は関係式にインプットされ、がんの有無を調べる得点が計算されます。この値が「＋」であればがんの可能性あり、「－」であれば可能性なしということになります。●テーマ3大学受験の前に学科の得意・不得意によって、文系クラスか理系クラスかを決める仕掛けはどのようになっているのでしょう表2で各科目の文系能力へのウエイトのa1、a2、…を求めます。同様に理系能力のウエイトb1、b2、…を求めます。表2　文系、理系ウエイトの算出生徒の各科目の得点をx1、x2、…とします。文系能力、理系能力は、次の関係式によって求められます。文系能力得点＝a1x1＋a2x2＋a3x3＋a4x4＋a5x5理系能力得点＝b1x1＋b2x2＋b3x3＋b4x4＋b5x5表3に、ある生徒の5科目が次の得点であるときの文系能力得点、理系能力得点を求めます。表3　ある生徒は文系か、理系か文系能力得点＝0.8×80十0.1×50＋0.9×90＋0.3×60＋0.4×70　　　　　　＝64＋5＋81＋18＋28＝196　平均39.2理系能力得点＝0.2×80＋0.9×50＋0.1×90＋0.7×60＋0.6×70　　　　　　＝16＋45＋9＋42＋42＝154　平均30.8よって、この生徒の平均点は70点、そのうち文系能力は39.2点、理系能力は30.8点と求められ、文系能力のほうが高いことがわかりました。以上、解決方法を述べました。すべてのテーマに共通して言えることがあります。どのテーマも関係式（モデル式ともいう）を作り、この関係式を用いて解決しているということです。この関係式を作ること、すなわち「関係式に用いる係数を求めること」が、多変量解析の役割なのです。多変量解析の応用範囲は広く、最初の出発点は心理学でしたが、現在では、変数間の関係を取り扱うのであれば、あらゆる分野に応用されています。その分野は、人類学から、考古学、物理学、経済学、教育学、気象学、家政学、社会学までと多岐にわたり、研究所、行政省庁、企業、そしてマーケティング業務などと多様なシチュエーションで活用されています。どのジャンル、テーマも多変量解析を適用して解決する場合、関係式を用いています。ここまで、多変量解析とは何かを知ってもらうために、一般的でなじみやすい事例で説明しました。次回は、多変量解析で取り扱うデータや、解析の種類および解析手法名について説明していきます。今回のポイント1）多変量解析は関係式（モデル式）を作り、その関係式を使って、課題を解決する！2）多変量解析の役割は、この関係式に用いる係数を求めること！3）多変量解析の応用範囲は広く、変数間の関係を取り扱う場合であれば、医学はもちろんその他のあらゆる分野で応用されている！インデックスページへ戻る

　2017年4月26日、都内においてノーベルファーマ株式会社は、「見落とされがちな『亜鉛不足』の最新治療～日本初となる低亜鉛血症治療薬の登場～」と題してプレスセミナーを開催した。セミナーでは、2008年に承認された同社の酢酸亜鉛水和物（商品名：ノベルジン）が2017年3月に低亜鉛血症にも追加承認されたことから、小児に多い亜鉛欠乏症の概要を小児科専門医の視点から、そして、亜鉛が肝疾患に与える影響について消化器専門医の視点から講演が行われた。亜鉛欠乏症はサプリメントでは補えない　はじめに「けっして稀ではない亜鉛欠乏」と題し児玉浩子氏（帝京平成大学健康メディカル学部健康栄養学科 学科長・教授/帝京大学医学部小児科）が、亜鉛欠乏症の概要を説明した。　亜鉛は、人にとり必須微量ミネラルであり、成人男性なら約2gが体内に存在、各種酵素の形成や造血機能、皮膚代謝、味覚維持などの働きを担っている。亜鉛が欠乏すると、皮膚炎や脱毛、貧血、味覚障害、下痢、食欲低下、骨粗鬆症などの症状がみられ、性腺機能低下やとくに小児であれば発育障害を引き起こす。　「こうした身近にあるはずの亜鉛欠乏について、一般臨床ではあまり知られておらず、主な教科書や論文でも本症の症状が鑑別診断の対象とされていない。そのため、多くの場合、医療現場で見逃されている可能性がある」と児玉氏は指摘する。　「亜鉛欠乏症の診断指針」では、一定の症状（たとえば皮膚炎、口内炎、食欲低下、発育障害、易感染性、味覚障害など）があり、血清アルカリホスファターゼ（ALP）が低値で、症状の原因となる他の疾患が否定され、血清亜鉛値が60μg/dL未満で、亜鉛補充により症状が改善する場合を本症と確定診断する。　そして、亜鉛欠乏症と診断された場合、食事療法やサプリメントの摂取では改善しないことが多く、亜鉛製剤による治療が必要となる。亜鉛欠乏症の治療薬であるノベルジンを使用する際は、患者の病状や血清亜鉛値を参考としながら、成人および体重30kg以上の小児ならば1回25～50mgを開始用量としつつ、1日2回食後に経口投与する（最大150mg/日）。体重30kg未満の小児（なお、新生児は、現在臨床試験中）であれば1回25mgを開始用量とし、1日1回食後に経口投与する（最大75mg/日）。また、投与時に気を付けたい有害事象としては、嘔気、腹痛などの消化器症状、銅欠乏による貧血、白血球減少がある。いずれも重篤なものではないが、投与中は定期的血清亜鉛値の測定とこれによる減量と中止、必要な銅や鉄の補充を行う必要がある。　最後に児玉氏は「小児で食欲不振、低身長があれば亜鉛不足が推定される。また、成人であれば味覚異常、脱毛、貧血、長期の薬剤使用などがあれば亜鉛欠乏症を疑うサインとなる。日常診療でも本症を思い浮かべてもらい、疑ったら血清亜鉛値を検査するなど診療に生かしてもらいたい」と思いを語った。亜鉛欠乏が肝疾患に与える影響　次に片山和宏氏（大阪国際がんセンター 副院長/臨床研究センター長 肝胆膵内科）が、「亜鉛と肝疾患」をテーマに亜鉛欠乏が肝疾患に与える影響について解説した。　亜鉛には、タンパク合成を行う重要な働きがあり、欠乏すると肝臓の代謝不良から慢性肝疾患へ至るとされている。実際、亜鉛が不足し、肝臓でタンパク質の代謝が鈍るとアンモニアの処理ができず、肝性脳症になることが知られている。　そこで、片山氏が肝硬変患者の亜鉛欠乏の度合いを調べた研究では、血中アルブミン濃度が3.5g/dLまで下がると亜鉛欠乏（＜70μg/dL）率は約90％になったという。また、肝硬変のタンパク代謝（アルブミン）と生命予後の関係の調査では、タンパク質合成がうまく働かず血中アルブミン濃度が下がると3.5g/dLを境に5年生存率にも大きく影響する。　そのほか、C型肝炎患者に亜鉛製剤投与の長期間経過観察（2,500日超）では、亜鉛濃度が80μg/dL以上維持できた場合、有意に発がん率が少なかったこと、動物モデルではあるが亜鉛投与で肝臓の線維化が抑制されたことなどが報告された。　臨床現場で使用されている「肝硬変診療ガイドライン2015（栄養編）」の中では、亜鉛補充は「中等度のエビデンス」とされ、亜鉛の必要性は認識されているもののエビデンスレベルが低く、今後エビデンスの集積が待たれるという。　最後に片山氏は「次回の改訂では、ガイドラインの栄養療法の項目で、エネルギー低栄養を認めたら低亜鉛血症への診療へと移る項目ができることを期待したい」と抱負を述べ、レクチャーを終えた。

　授乳中の女性はそうでない女性と比較して、ビタミンD欠乏症になるリスクが有意に高いことがドイツの横断的研究から明らかになった。　ビタミンD欠乏症による健康への有害性は認知されてきているものの、授乳婦におけるビタミンDの状態に関する研究はこれまであまり実施されてこなかった。　2017年4月19日にInternational Breastfeeding Journalに掲載されたSandra Gellert氏（ドイツ・ハノーファー大学）らによる研究では、German“Vitamin and mineral status among German women”studyから、124例の授乳婦と同数の年齢およびサンプル採取時期をマッチさせた妊娠・授乳をしていない女性について横断的研究を実施した。参加者は2013年4月～2015年3月にかけて登録され、ビタミンDのサプリメントは摂取していなかった。　その結果、授乳婦におけるビタミンD欠乏症（血清25（OH）D濃度25.0nmol/L未満）は26.6％を占め、ビタミンD不足（50.0nmol/L未満）でみると75.8％であり、これらは対照群より有意に高かった（対照群はそれぞれ12.9％、p＝0.007、58.9％、p＝0.004）。多重ロジスティック回帰分析によると、授乳婦のビタミンD欠乏リスクは対照群の4倍であった（オッズ比[OR]：4.0、95％信頼区間[CI]：1.8～8.7）。　一方で、血清25（OH）D濃度が適正範囲内（75.0～124.9nmol/L）であった授乳婦はわずか5.6％しかいなかった。また、ビタミンD過剰症はいずれの群でも認められなかった。　ビタミンD不足および欠乏の発生にはいずれの群においても季節性が認められた。授乳婦では、夏が最も適正範囲内の値である割合が高く、冬と春は欠乏リスクが高かった（OR：2.6、p＝0.029）。また、住んでいる地域によってもリスクに差がみられた。　著者らは、授乳婦のビタミンD欠乏は乳児に影響を与える可能性があるため、十分な摂取もしくは日照時間が得られない場合にはサプリメントで補うことも選択肢になりうることを指摘した。しかしながら、適切なビタミンD濃度を得るためにどのくらいの用量のビタミンDサプリメントが必要なのかについては、さらなる検討が必要である、と記している。

1 疾患概要 ■ 概念・定義 膠芽腫（glioblastoma multiforme: GBM）は、悪性脳腫瘍の中で最も頻度が高く、かつ生物学的にもっとも未分化な予後不良の悪性新生物（brain cancer）である。高齢者の大脳半球、ことに前頭葉と側頭葉に好発し、浸潤性増殖を特徴とする。 病理学的に腫瘍細胞は異型性が強く、未分化細胞、類円形細胞、紡錘形細胞、多角細胞および多核巨細胞より構成され、壊死を取り囲む偽柵状配列を特徴とする（pseudopalisading necrosis）。 WHO grade IVに分類され5年生存率は10％、平均余命は15ヵ月。分子生物学的特徴から2型に分類される。イソクエン酸脱水素酵素（IDH1: isocitrate dehydrogenase 1）遺伝子のコドン132のアルギニン（R）がヒスチジン（H）に点変異を有することにより、分化度の高いWHO grade II、IIIの星細胞腫から悪性転換（malignant transformation）した続発性膠芽腫（secondary GBM）とIDH1の変異を伴わない原発性膠芽腫（primary GBM）とに区別される。両者ともGBMとしての予後に差異はなく、半年から1年程度である（表）。 前者では、TP53 mutation（>65％）、ATRX mutation（>65％）に続いてLOH 19q（50％）、LOH 10q（>60％）、TERT mutation（30％）が引き起こされる。一方、後者の遺伝子異常とその頻度はTERT mutation（70％）、EGFR amplification（35％）、TP53 mutation（30％）、PTEN mutation（25％）、LOH 10p（50％）、LOH 10q（70％）である。 画像を拡大する Grade Iは、小児に多い分化型腫瘍で予後が良い（10年生存は80％以上）。 Grade II、IIIは、1年から数年でGrade IVに悪性転換する。これとは別に、初発から神経膠芽腫として発症するタイプがある。いずれの神経膠芽腫も予後はきわめて悪い（5年生存率10％）。 BRAF: B-Raf proto-oncogene、serine/threonine kinaseでRAS/RAF/MEK/MAPKシグナル伝達の主要な役割を担う。 TP53: p53をコードする遺伝子 G-CIMP: CpG island methylation phenotype DNA修復酵素MGMTのプロモーター領域のメチル化を示す表現型。この表現型ではMGMTの蛋白発現は抑制されるため、予後良好のマーカーとなる。GBM患者でCIMP+は若年者、腫瘍の遺伝子表現型がproneural typeに多く全生存期間の延長に寄与する。 ATRX: alpha-thalassemia/mental retardation syndrome x-linked geneで、この遺伝子の変異は、テロメアの機能異常からテロメアの伸長（alternative lengthening of telomeres: ATL）を来す。 なお、遺伝子表現型とグリオーマ予後との関連は、次の文献を参考にした。Siegal T. J Clin Neurosci. 2015;22:437-444. 欧州で施行された臨床試験においてテモゾロミド（TMZ[商品名:テモダール]）併用群（2年生存率26.5％、平均全生存期間14.6ヵ月）が、放射線治療（RT）単独治療群（2年生存率10.4％、平均全生存期間12.1ヵ月）に比して、有意差をもって生存期間の延長が認められ、TMZ + RTがGBMの標準治療とされている。 GBMは、このように予後不良で“がんの中のがん”といい得るため、創薬の対象となり、さまざまな臨床試験や新規治療薬が開発されている。GBMの根本治療の創出が今後の大きな課題である。 ■ 疫学 国内における原発性脳腫瘍患者（年間2万人、人口10万人につき14人）のうち、GBMは2,220人で、悪性脳腫瘍の中で最も多く、11.1％を占める。 大脳半球白質に好発し（前頭葉35％、側頭葉25％、頭頂葉18％、後頭葉6％）、時に脳梁を介して対側半球へ浸潤する。平均発症年齢は60歳、45～75歳の中高年に多く、 原発性膠芽腫が9割を占め、その平均発症年齢は62歳、続発性膠芽腫は平均45歳と若い。男性が女性の1.4倍多く、小児ではまれであり、成人と異なり脳幹部、視床、基底核部に好発する。 ■ 病因 発生起源細胞の同定および腫瘍形成の分子機構は解明されていない。 BaileyとCushing（1926年）は、組織発生を念頭に起源細胞に基づいた組織分類を提唱し、脳腫瘍を16型に分類し、glioblastomaの起源細胞をbipolar spongioblast（双極性突起を持つ紡錘型細胞）とした。 WHO脳腫瘍分類に貢献した群馬大学の石田陽一は、膠芽腫を星細胞腫とともに星形グリアの腫瘍と定義した1)。石田の正常な星形グリアとグリオーマの電顕像での詳細な観察によると、 血管壁まで伸び足板を壁におく太い細胞突起には、8～9nmの中間径フィラメントと少量の20～25nmの微小管とグリコーゲン顆粒を有する星形グリアとしての形質が、分化型の星細胞種でよく保たれており、膠芽腫でも保持されていることから、グリオーマを腫瘍性グリアと考察した。さらに星芽細胞腫（astroblastoma）は、腫瘍細胞が血管を取り囲んで放射冠状に配列されていることから、血管足が強調された腫瘍型とした。このように多くの病理学者が、星細胞腫をアストロサイトの脱分化した腫瘍と定義している。 発生学的には、げっ歯類の観察から、成体脳においても脳室周囲の脳室下帯（SVZ）や海馬歯状回（DG）において、neural stem cell/glial progenitorの活発な嗅球や顆粒細胞層へのmigrationが確認されていた。James E Goldmanらは、グリオーマ細胞の特性である高い遊走能は、neural stem cell/glial progenitorの特性を反映していると推察している2)。Fred H Gageらは、ブロモデオキシウリジンをヒトに投与することで、高齢者においてもSVZとDGではDNA合成するNeuN陽性細胞を同定し、neural stem cell/neural progenitorの存在を確認したと報告した3)。Sanai Nらは、ヒトSVZ生検材料を用いた培養系の研究から、脳室壁ependyma直下のastrocyteが、neural progenitorであると判定した4)。状況証拠的には、 現時点で直接証明はなされていないがneural stem cell/glial progenitorが、グリオーマ細胞の起源細胞の有力な候補であると思われる。さらに原発性GBMと続発性GBMでは、前述したように遺伝子異常のパターンが異なるため、起源細胞が異なる可能性も示唆される5、6)。 以上のほか、歴史的にグリオーマの病因としては、グリア（アストロサイト）の脱分化とする考えと、前駆細胞のmaturation arrestとする説がある。 近年、携帯電話の普及に伴い、公衆衛生学的観点からは、ラジオ波電磁界の発がん性の懸念が提起されている。山口によると7)、携帯電話と神経膠腫に関する疫学調査では、デンマークの前向きコホート調査が実施されたが、10年以上の長期契約者でもリスクの上昇を認めなかった。スウェーデンにおける症例対照研究では、10年を超えて携帯電話端末を使用した群では、非使用群と比較して2.6倍のリスクが指摘された。日本も参加した国際共同研究「INTERPHONE研究」では、累積使用時間が1,640時間以上でオッズ比1.4倍と、有意な上昇を示した。 以上から、携帯電話は人にがんを生じさせる可能性があると判定されている。 ■ 症状 腫瘍塊周囲に脳浮腫を伴いながら急速に浸潤性に増殖するため、早ければ週単位で、少なくとも月単位で症状が進行する。初発症状としては頭痛（31％）が最も多く、次いで痙攣（18％）、性格変化（16％）や運動麻痺（13％）などの巣症状が多い。 症状は、腫瘍の発生した場所の脳機能の障害を反映するのが基本である。また、病変が進行し、広範に浸潤すると症状は顕著となる。たとえば両側前頭葉に浸潤する症例では、性格変化、意欲低下、尿失禁、下肢の麻痺が出現する。一側では、初期には徴候は目立たず、徐々に腫瘍塊を形成し、脳浮腫が顕著になると具現化する。側頭葉腫瘍では、優位半球の病変では失名詞などの失語症状や4分の1半盲などが出現しやすい。また、視野症状に、患者自身が気付いていないことが多い。 前述したように、腫瘍局在に応じた神経学的局在症状の出現が基本であるが、たとえば前頭葉に局在する腫瘍でも神経回路網（frontal-parietal networks）を介して、頭頂葉の症候が認められることがあるので注意しなければならない。 具体例として、右側前頭葉病変ではいつも通りに職場へ通勤できなくなるなどの空間認知能の低下や、左側前頭葉腫瘍では失書・失算や左右失認など優位半球頭頂葉症状としてのゲルストマン症状が認められるなどの例が挙げられる。このような症例では、画像検査で大脳白質を介する脳浮腫が顕著である場合が多い。 小児や若年者では、ひとたび頭痛や吐気などの頭蓋内圧亢進症状が出現すると、急速に脳ヘルニアへと進行し、致命的な事態になるので、時期を逸せず迅速に対応することが重要となる。時として脳腫瘍患者は、内科・小児科、精神科において感冒、インフルエンザ、下痢・嘔吐症、認知症、精神疾患として誤診されている場合もある。たまたま下痢・嘔吐症が、流行する時期に一致すると、症状のみの診断では見逃される可能性が高くなりやすい。 そのため、器質的疾患が強く疑わしい症例に限定して画像検査（MRI）を施行するのではなく、症状が軽快せず、進行・悪化している場合には、致命的な見逃しをなくすため、また、器質的な疾患をスクリーニングするためにも、脳画像検査を診療の早期に取り入れる視点が大切であろう。これによりカタストロフィックな見逃しは回避でき、患者の生命および機能予後の改善につなげることができるからである。強く疑わしい症例でなくとも、鑑別診断をするために、脳神経外科を紹介しておく心がけも重要である。 ■ 予後 標準治療、すなわち外科的な切除後にTMZを内服併用した放射線化学療法施行患者の全生存期間（OS）は、15ヵ月程度である。IDH1野生型で9.9ヵ月、IDH1変異型で24.0ヵ月である。ヒト化モノクロナール抗体のベバシズマブ（商品名: アバスチン）やインターフェロンの併用は、OSには寄与しない。組織学的にglioblastoma with oligodendroglioma component、giant cell GBM、 cystic GBMは悪性だが、古典的なGBMよりやや予後が良い傾向にある。分子基盤に基づいてMGMT非メチル化症例やIDH1野生型の予後不良例では、TMZに反応を示さない場合が多く、今後免疫療法や免疫チェックポイント阻害剤の応用が取り入れられるであろう。これらの治療には、腫瘍ペプチドワクチン療法WT1やさらに百日咳菌体をアジュバントしたWT1-W10、抗PD-1 (Programmed cell deah-1) 抗体療法などT細胞の免疫応答にかけられたブレーキを解除することでT細胞の活性化状態を維持し、がん細胞を細胞死に追いやる試みである。 同じくT細胞の表面に発現する抑制性因子CTLA (Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 ) に対する抗体の併用も期待されている。 2 診断　（検査・鑑別診断も含む） ■ 検査 造影MRI、 脳血管撮影、 MRS、 PET（methionine、FDG）などの検査と合わせ、総合的に判断する。 ■ 鑑別診断 造影MRIや造影CTでは、不規則なリング状の造影効果を示す。GBM、転移性脳腫瘍、脳膿瘍との鑑別が必要である。GBMでは、造影部分は壊死を取り囲む血管新生を反映するので、より不規則なリング状になる。それに比べ脳膿瘍のリングは、円形でよりスムースである。転移性脳腫瘍は、GBMと脳膿瘍の中間を取るので目安になるが、さらに拡散強調MRIやMRスペクトルスコピーなど多種類の検査で、総合的に判断することが重要である。 術中迅速診断では、壊死を取り囲む偽柵状配列が明らかでないとHGG（high grade glioma）と診断されるので、確定診断は永久標本によることになる。摘出腔内にカルムスチン（脳内留置用徐放性製剤: BCNUウェハー[商品名: ギリアデル]）の使用を予定するときは、時に悪性リンパ腫との鑑別が問題となる。 悪性リンパ腫では、血管中心性の腫瘍細胞の集簇に注目して診断するが、LCA、GFAP、MIB-1など免疫組織学的検査では、迅速標本の作成が必要となる症例もある。 転移性脳腫瘍との組織上の鑑別は容易であるが、きわめてまれにadenoid glioblastomaの症例で腺腔形成や扁平上皮性分化を示すので、注意が必要である。 3 治療　（治験中・研究中のものも含む） ■ 基本治療 腫瘍容量の減圧と確定診断を目的に、まず外科治療を行う。近年、ナビゲーションと術中MRIを用いた画像誘導による外科手術が、一般的となってきている。グリオーマの外科手術の目標は、機能を損なうことなく最大限の摘出をすることにある。 MRI Gd（Gadolinium）-DTPAにて造影された腫瘍塊が、全部摘出された症例の予後では期待でき、腫瘍摘出度が高いほど予後の改善に結び付くと、複数の報告がなされている。 次いで確定診断後には、TMZ併用の化学放射線療法が標準治療である。放射線療法は、拡大局所にtotal 60Gy（2Gy×30 fractions）を週5回、6週間かけて行うのが標準である。 最近は、周囲脳の保護を目的に強度変調放射線治療（Intensity Modulated Radiation Therapy: IMRT）を行うことが多い。 初期治療終了後には、TMZの内服を月5日間行う。再発時にはインターフェロンβの併用や、血管内皮増殖因子に対するベバシズマブの併用などが行われている。 ■ その他の治療 手術前日にタラポルフィンナトリウム（商品名: レザフィリン）を投与し、病巣部位に集積させ、手術により最大限の摘出後にレーザー光を照射する摘出断端の浸潤部位に対する光線力学的療法やカルムスチンの摘出腔留置などがある。 4 今後の展望 陽子線、炭素線やホウ素中性子補足療法などの、新しい線源を用いた悪性脳腫瘍への応用やウイルス療法、脳内標的部位への薬剤分布を高める技術として開発されたconvection-enhanced delivery（CED）、免疫療法などがある。 免疫療法には、がん免疫に抑制性に働くものに対する解除を目的とする、T細胞活性化抑制抗原に対する抗PD-1抗体による治療やがん遺伝子WT1（Wilms tumor 1）を抗原標的として、自己のTリンパ球にがん細胞を攻撃させるWT1ペプチドワクチン療法がある。後者は、脳腫瘍の最新治療法として安全性や有効性が確立されつつあり、ランダム化比較試験の結果が期待される。 5 主たる診療科 脳神経外科 ※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。 6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など） 診療、研究に関する情報 国立がん研究センター　がん対策情報センター がん情報サービス （一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報） 一般社団法人 日本脳神経外科学会、日本脳神経外科コングレス　脳神経外科疾患情報ページ （一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報） 1）石田陽一. 北関東医. 1990;40:355-361.2）Cayre M, et al. Prog Neurobiol. 2009;88:41-63.3）Eriksson PS,et al. Nat Med. 1998;4:1313-1317.4）Sanai N, et al. Nature. 2004;427:740-744.5）Louis DN, et al. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Revised 4th Edition.Lyon;IARC Press:2016.pp52-56.6）Louis DN, et al. Acta Neuropathol. 2016;131:803-820.7）Yamaguchi N. Clin Neurosci. 2013;31:1145-1146.公開履歴初回2015年02月27日更新2017年03月21日

　二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）は、慢性腎疾患に伴う骨・ミネラル代謝異常の中で高頻度に発症し、生命予後やQOLに影響を与える病態である。　本研究では、SHPTを有する日本の血液透析患者における新規静脈内投与カルシウム受容体作動薬エテルカルセチド（商品名：パーサビブ、国内未発売）の有効性と安全性が検討された。Nephrology Dialysis Transplantation誌オンライン版2017年1月5日号掲載の報告。エテルカルセチドは血液透析下におけるSHPTの新たな治療選択肢＜試験デザイン＞　国内第III相プラセボ対照二重盲検比較試験＜方法＞　試験対象は、血液透析下の血清インタクト副甲状腺ホルモン（iPTH）濃度が300 pg/mL以上のSHPT患者155例。　対象者をエテルカルセチド群、プラセボ群に無作為に割り付けた。　エテルカルセチドおよびプラセボを初回用量5mg投与開始し、その後4週間隔で2.5〜15mgの範囲で用量調整を行い、週3回合計12週間、静脈投与した。　主要評価項目は、日本透析医学会が定めるiPTH 濃度の管理指針（60～240pg/mL）を達成した患者の割合とした。　副次評価項目は、ベースラインから血清iPTHが30％以上減少した患者の割合とした。　SHPTを有する血液透析患者におけるエテルカルセチドの有効性を検討した主な結果は以下のとおり。・主要評価項目に合致したSHPT患者の割合は、エテルカルセチド群で有意に高かった（エテルカルセチド群59.0％、プラセボ群1.3％）。・副次評価項目に合致したSHPT患者の割合も、エテルカルセチド群で有意に高かった（エテルカルセチド群76.9％、プラセボ群5.2％）。・血清アルブミン補正カルシウム、リンおよびインタクト線維芽細胞増殖因子23の濃度は、エテルカルセチド群で減少した。・エテルカルセチド群において認められた悪心、嘔吐および低カルシウム血症は軽度であった。・エテルカルセチドに関連する重大な有害事象は認められなかった。　本研究において、エテルカルセチドの有効性および安全性が実証された。エテルカルセチドは唯一の静脈内投与カルシウム感受性受容体作動薬として、血液透析下におけるSHPTの新たな治療選択肢となりうる。

　私たちは、炭水化物、脂肪、タンパク質と少量のミネラル、ビタミンを摂取することによりエネルギーを獲得している。しかしながら、炭水化物の過剰摂取と運動不足が糖尿病・肥満の主要因になっている。糖質制限は治療上重要だが、適切な供給カロリーを維持するためには炭水化物以外の栄養素からエネルギーを獲得することが必要となる1）。1g当たりの産生カロリーは、炭水化物4kcal、脂肪9kcal、タンパク質4kcalのエネルギーを産生する。単純計算から、糖質制限食は代替エネルギーを脂肪またはタンパク質から取らざるを得ない。飽和脂肪酸を不飽和脂肪酸置換することは冠動脈疾患死を減らす　今回取り上げた、BMJ誌2016年11月23日号に掲載された米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のGeng Zong氏らが、米国男女大規模コホート2試験で1984～2012年の看護師健康調査に参加した女性7万3,147例と、1986～2010年の医療従事者追跡調査に参加した4万2,635例の2つのコホートによる前向き縦断コホート試験により、飽和脂肪酸の冠動脈疾患への関与に対して解析を行った。本研究の被験者はベースラインでは主たる慢性疾患を認めない人のみを対象とした。　被験者のうち、冠動脈疾患の発生（n＝7,035）は自己申告により、関連死は全米死亡記録や親戚縁者、郵便局からの報告により裏付けられた。冠動脈疾患症例については診療記録により確認が行われた。　その結果、追跡期間中の総エネルギー摂取量に占める飽和脂肪酸の割合は9.0～11.3％で、ラウリン酸（12：0）、ミリスチン酸（14：0）、パルミチン酸（16：0）とステアリン酸（18：0、8.8～10.7％エネルギー）が主な構成脂肪酸であった。これら4種の脂肪酸は、冠動脈疾患発症と強い相関を示し、スペアマンの順位相関係数は0.38～0.93（すべてのp＜0.001）であった。　生活習慣要因と総エネルギー摂取量については多変量調整後、各々の飽和脂肪酸の摂取量の最高5分位数群 vs.最小5分位数群のハザード比は、タウリン酸が1.07（95％信頼区間[CI]：0.99～1.15、傾向p＝0.05）、ミリスチン酸が1.13（1.05～1.22、傾向p＜0.001）、パルミチン酸が1.18（1.09～1.27、傾向p＜0.001）、ステアリン酸が1.18（1.09～1.28、傾向p＜0.001）、4種複合飽和脂肪酸で1.18（同：1.09～1.28、傾向p＜0.001）であった。　4種の飽和脂肪酸から摂取するエネルギーの1％相当分を、多価不飽和脂肪酸で置換することにより同ハザード比は0.92（p＜0.001）に、また1価不飽和脂肪酸で置換すると0.95（p＝0.08）、全粒炭水化物で0.94（p＜0.001）、植物性タンパク質で0.93（p＝0.01）とリスクの減少がみられた。また、単体ではパルミチン酸での置換がリスクを最も低下させ、ハザード比は多価不飽和脂肪酸の置換で0.88（p＝0.002）、1価不飽和脂肪酸で0.92（p＝0.01）、植物性タンパク質で0.89（p＝0.01）であった。糖質制限食使用上の注意点　糖質制限食の重要性がクローズアップされている今日、代替エネルギーを脂肪から取ることは一見理にかなっているが、本論文の結果から脂肪酸の質が重要となり2）3）、飽和脂肪酸の摂取を抑え、多価不飽和脂肪酸または1価不飽和脂肪酸、植物性タンパク質を糖質代替エネルギー源とすることは、糖質制限食の弱点強化につながる可能性を示唆する。

　禁煙だけでなく、食事が喫煙者の肺機能保護に関わる可能性が、スペインのSorli-Aguilar M氏らによる研究で明らかになった。BMC Pulmonary Medicine誌2016年11月25日号掲載の報告。　食事が肺機能に対して与える影響はあまり知られていない。肺機能低下の主な原因は喫煙だが、食習慣との関連も示唆されている。野菜や果物に含まれる抗酸化ビタミン（C、D、E、β-カロテン）や各種ミネラル、食物繊維、フィトケミカル、そして魚介類に含まれるオメガ-3脂肪酸の摂取が呼吸器の健康と関連するとされる一方で、加工肉や過度のアルコール摂取は肺機能低下と関連するという報告も存在する。　本研究では、呼吸器疾患を持たない喫煙者（n＝207、35～70歳）を対象に、食事パターンと肺機能の関連が検討された。対象者の食事パターンは、食物摂取頻度調査の結果を主成分分析（PCA）にかけることで決定された。肺機能の低下はFVC＜80％、FEV1＜80％、FEV1/FVC＜0.7のいずれかまたは複数該当する場合とされ、 ロジスティック回帰分析によって解析が行われた。　主な結果は以下のとおり。・肺機能低下は47名（22.7％）の対象者でみられ、男性の対象者でより多くみられた（男性30.8％、女性16.4％）。・対象者の食事パターンは、主にアルコール摂取型、西洋型、地中海型の3つのパターンに区分された。　◆アルコール摂取型：　　ワイン、ビール、蒸留酒などアルコール飲料の摂取が多い群　◆西洋型：　　肉類、乳製品、甘い飲料、菓子類の摂取が多く、果物、野菜、魚の摂取が少ない群　◆地中海型：　　鶏肉、卵、魚、野菜、芋類、果物、ナッツ、ドライフルーツの摂取が多い群・アルコール摂取型の食事パターンで肺機能低下との関連がみられ（オッズ比[OR]：4.56、95％信頼区間[CI]：1.58～13.18）、とくに女性においてその影響が大きかった（OR：11.47、95％CI：2.25～58.47）。・西洋型の食事パターンは、女性においてのみ肺機能低下との関連がみられた（OR：5.62、95％CI：1.17～27.02）。・地中海型の食事パターンと肺機能低下には関連がみられなかった（OR：0.71、95％CI：0.28～1.79）。・禁煙に加えて、食事パターンの見直しが肺機能保護に役立つ可能性がある。

　経口長鎖オメガ3必須脂肪酸サプリメントは、ドライアイに対して効果があるかもしれない。オーストラリア・メルボルン大学のLaura A Deinema氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験の結果、ドライアイ患者において、2種類の長鎖オメガ3 必須脂肪酸サプリメントを中等量、毎日3ヵ月間摂取することで、涙液浸透圧が低下し涙液安定性の改善が認められたと報告した。とくにオキアミ油は、プラセボと比較してドライアイ症状を改善するとともに、インターロイキン（IL）-17Aの涙液中濃度を低下させ、さらなる治療効果が得られる可能性が示唆されたという。Ophthalmology誌オンライン版2016年11月3日号掲載の報告。　研究グループは、オキアミ油（リン脂質やオメガ3脂肪酸を含む）製剤と魚油（トリアシルグリセリド）製剤の2種類のサプリメントのドライアイに対する治療効果を評価する目的で、単一施設にて無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。　対象は、軽度～中等度ドライアイ患者60例（うち、試験完遂は54例）で、プラセボ群（オリーブ油）、オキアミ油製剤群または魚油製剤群に1対1対1の割合で無作為化された。プラセボ群はオリーブ油1,500mg/日、オキアミ油製剤群はエイコサペンタエン酸（EPA）945mg/日＋ドコサヘキサエン酸（DHA）510mg/日、魚油製剤群はEPA 1,000mg/日＋DHA 500mg/日を90日間摂取した。　主要評価項目は、涙液浸透圧ならびにドライアイ自覚症状（眼表面疾患指数：OSDI）の、ベースラインから90日目の平均変化であった。　主な結果は以下のとおり。・オキアミ油製剤群および魚油製剤群のいずれも、プラセボ群に比べ涙液浸透圧の低下が有意に大きかった。ベースライン～90日の変化量は、プラセボ群（17例）－1.5±4.4 mOsmol/Lに対し、オキアミ油製剤群（18例）－18.6±4.5 mOsmol/L（p＜0.001）、魚油製剤群（19例）－19.8±3.9 mOsmol/L（p＜0.001）。・OSDIスコアは、オキアミ油製剤群のみプラセボ群と比較して有意に低下した。ベースライン～90日のスコア変化量は、－18.6±2.4 vs.－10.5±3.3（p＝0.02）。・副次的評価項目である涙液層破壊時間（TBUT）および眼球発赤も、プラセボ群と比較して2製剤とも相対的な改善が認められた。・90日目の涙液中炎症性サイトカイン（IL-17A）濃度は、プラセボ群と比較しオキアミ油製剤群で有意な減少を認めた（－27.1±10.9 vs.46.5±30.4pg/mL、p＝0.02）。

　ルテインとゼアキサンチンは食物に多く含まれる黄斑色素を構成するカロテノイドで、多くの野菜や果物が鮮やかな色彩となっているのはこれらを含有するためである。　これらカロテノイドはパソコンなどから発せられる高エネルギーのブルーライトをカットし、皮膚を保護する作用を有する。また、メラニンの生成を阻止し、サイトカインを減少させ、抗酸化物質を増加させる可能性がある。構造異性体・ルテインとゼアキサンチンを含有するサプリメント投与による肌トーンの改善と美白効果を調査した研究を紹介する。Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology誌9月号の掲載の報告。　被験者として50人の軽度～中程度の乾燥肌を有する健康成人（男女ともに年齢は18～45歳）が集められ、そのうちの46人が試験完了に至った。　被験者には、ルテイン10mgおよびゼアキサンチン2mgを含有する経口サプリメント、もしくはプラセボのいずれかを12週間連日投与した（無作為化二重盲検プラセボ対照試験）。　被験者の皮膚タイプは、フィッツパトリック（Fitzpatrick）スケール（スキンタイプII-IV）に基づき分類した。　最小紅斑量と美白度は、色彩色差計（Chromameter）を用いて計測した。皮膚の色や色素沈着の程度はIndividual Typological Angle（ITA）を用いて算出した。また、被験者による自己評価アンケートも行った。　主な結果は以下のとおり。・全体的な肌トーンは、プラセボ群と比較して、サプリメント投与群において有意に改善し（p＜0.0237）、肌の美白も有意な上昇を示した。・平均最小紅斑量は12週後、サプリメント投与群において増加が認められた。・サプリメント投与群ではITAが有意に増加した。　以上の結果から、ルテインとゼアキサンチンを含有するサプリメントの摂取により美白効果が認められ、皮膚状態を改善することが示された。

　ビタミンDの欠乏や不足がうつ病と関連しているのか、また、ビタミンD補充がうつ病の有効な治療法であるのかを、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のGordon B Parker氏らが検討を行った。Journal of affective disorders誌オンライン版2016年10月11日号の報告。うつ病の病因と管理におけるビタミンDの役割　3つの検索エンジンとオンラインデータベース（PubMed、Google Scholar、コクランデータベース）を用いて、近年出版された経験的研究を抽出した。検索キーワードは、ビタミンD、うつ病、治療とし、ビタミンD欠乏/不足とうつ病との関連、うつ病治療薬としてビタミンDサプリメントやビタミンDを使用した文献を選択した。本レビューは、以前の研究も考慮したものの、2011年以降の最近の研究に比重を置いた。　主な結果は以下のとおり。・経験的研究では、ビタミンD欠乏とうつ病の関連、ビタミンD不足のうつ病患者に対するビタミンDサプリメントやビタミンD増強に関するエビデンスが増加していた。・多くの研究に関連する方法論的限界が述べられていた。・研究は、英語論文に限られており、出版バイアスは、肯定的な所見を持つ研究が多い可能性がある。・うつ病の病因と管理におけるビタミンDの役割を明らかにし、現在示唆されている関連が臨床的に適合されるのかを証明するために、横断的デザインを超え、無作為化された縦断研究を実施する必要がある。

　米国成人の栄養補助食品「サプリメント」の摂取率の動向を調べた結果、1999～2012年にかけて摂取している人の割合は50％前後と安定的に推移していたが、種別にみると、複合ビタミン剤・複合ミネラル剤（MVMM）の摂取率は有意な減少を示した一方、さまざまなサプリメントを服用している傾向が増えており、なかでもオメガ3の摂取率が約7倍に増大していることが明らかになった。また年齢、性別、人種/民族、教育歴などの違いによる使用率の差が広がっていることも示されたという。米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのElizabeth D. Kantor氏らが、全国健康・栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）を基に行った横断研究の結果で、JAMA誌2016年10月11日号で発表した。直近の30日間に摂取したサプリメントを聞き取り調査　研究グループは、1999～2012年のNHANESを基に、米国成人のサプリメント摂取の傾向について、連続横断研究を行った。被験者は、施設入居者ではない米国居住成人。2年サイクルで7回にわたって行われた調査には、各サイクル4,863～6,213例の被験者が参加した。　研究グループは、家庭での聞き取り調査を行い、直前30日間に摂取したサプリメントについて質問し、各サイクルにおける摂取率を求め、そのうえでサイクル間での比較を行い、動向を調べた。　質問項目は、種類を問わないサプリメント摂取、10種以上のビタミンやミネラルを含むMVMM、単剤のビタミンやミネラル、非ビタミン、非ミネラルのサプリメントなどの摂取だった。 MVMMの摂取率は減少、オメガ3の摂取率は約7倍に　被験者総数は3万7,958例で、年齢の加重平均値は46.4歳、女性は52.0％で、回答率は74％だった。サプリメントの摂取率は、1999～2012年にかけて安定的に推移し、1999～2000年（第1回）、2011～12年（第7回）の調査時ともに52％だった（傾向のp＝0.19）。　一方で、MVMMの摂取率は、1999～2000年が37％に対し、2011～12年は31％と、有意な減少傾向がみられた（差：－5.7％［95％信頼区間[CI]：－8.6～－2.7］、傾向のp＜0.001、率比：0.85［95％CI：0.78～0.92］）。　一方で増加傾向がみられたのは、MVMM以外からのビタミンD摂取率で、同期間に5.1％から19％へと増大した（差：14％［12～17］、傾向のp＜0.001、率比：3.8［3.0～4.6］）。　非ビタミン・非ミネラルのサプリメントでは、フィッシュオイルの摂取率の増大が最も大きく、1.3％から12％（差：11％［9.1～12］、傾向のp＜0.001、率比：9.1［6.2～13.5］）に増えていた。このフィッシュオイルとα-リノレン酸などを含むオメガ3脂肪酸としてみた摂取率も1.9～13％（差：11％［9.4～13］、傾向のp＜0.001、率比：6.8［4.9～9.3］）に増えていた。

　Helicobacter pylori（ピロリ菌）の除菌療法は、ビスマス4剤療法（クエン酸ビスマス三カリウム＋ランソプラゾール＋テトラサイクリン＋メトロニダゾール）のほうが、従来の3剤療法に比べ、除菌率が約7％有意に高く、第1選択として好ましいことが示された。背景には、クラリスロマイシン耐性のピロリ菌の増加があるという。台湾国立大学病院のJyh-Ming Liou氏らが、成人感染者1,620例を対象に行った非盲検無作為化比較試験の結果、明らかにした。Lancet誌オンライン版2016年10月18日号で発表した。被験者を3群に分け、レジメンを比較　研究グループは、2013年7月～2016年4月にかけて、台湾の9医療機関を通じ、20歳超のピロリ菌感染者1,620例を対象に試験を行った。登録被験者は、迅速ウレアーゼ試験、組織学的、血液培養または血清検査のうち2つ以上の試験で陽性を示したか、胃がんスクリーニングの尿素呼気テストで13C尿素値が陽性の患者だった。　被験者を無作為に3群に分け、第1群には併用療法（ランソプラゾール30mg＋アモキシシリン1g、クラリスロマイシン500mg、メトロニダゾール500mgのいずれかを併用、1日2回）を10日間、第2群にはビスマス4剤療法（クエン酸ビスマス三カリウム300mg 1日4回＋ランソプラゾール30mg 1日2回＋テトラサイクリン500mg 1日4回＋メトロニダゾール500mg 1日3回）を10日間、第3群には3剤療法（ランソプラゾール30mg＋アモキシシリン1g＋クラリスロマイシン500mg、いずれも1日2回）を14日間投与した。　主要評価項目は、intention-to-treat集団で評価した第1選択としてのピロリ菌除菌率だった。除菌率、ビスマス4剤療法群は90％、3剤療法群は84％　その結果、ビスマス4剤療法群の除菌率は90.4％（540例中488例、95％信頼区間[CI]：87.6～92.6）、併用療法群は85.9％（540例中464例、同：82.7～88.6）、3剤療法群は83.7％（540例中452例、同：80.4～86.6）だった。　ビスマス4剤療法群の除菌率は、3剤療法群に比べ有意に高率だった（群間差：6.7％、95％CI：2.7～10.7、p＝0.001）。一方、併用療法群に対する有意差はなかった。また、併用療法群と3剤療法群の間にも、除菌率に有意差はなかった。　有害事象発生率は、ビスマス4剤療法群が67％、併用療法群が58％、3剤療法群が47％だった。　これらの結果を踏まえて著者は、「クラリスロマイシン耐性ピロリ菌の罹患率が増加している現状では、ビスマス4剤療法群が除菌の第1選択として望ましい。10日間の併用療法は至適とはいえず、より長期の投与期間を考慮すべきであろう」と結論している。

第31回：膝の痛みにおける非外科的治療監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 人口の高齢化に伴い、整形外科領域で保存的治療（非外科的治療）を行っている方を多く見かけます。また、プライマリケア医が遭遇する頻度の高い疾患・症候群としてかぜ症候群、胃腸炎などと並んで「痛み・関節炎症状」が挙げられており1)、今後ますます外来で関節痛、関節炎に対する保存的治療の重要性が増すことが予想されます。今回の記事では、膝の痛みの原因として「変形性膝関節症」「膝蓋大腿疼痛症候群」「半月板・腱・靱帯の損傷」が取り上げられ、それぞれの非外科的治療について解説されていますので、ご紹介します。 以下、American Family Physician 2015年11月15日号2) より１．変形性膝関節症理学療法・運動療法：非外科的治療の基礎であり、ストレッチ、筋力強化（大腿四頭筋訓練）、運動プログラムが効果的である。また、BMI25以上の患者には減量が推奨され、有酸素運動とストレッチを組み合わせるとさらに効果的とされている。自宅で行う運動療法は専門家によるものと同様の効果がある。薬物療法：アセトアミノフェンとNSAIDsが第1選択と考えられている。無作為化試験ではアセトアミノフェンは投与量に関係なくイブプロフェンと同程度に効果的であることが示され、さらに5つのRCTの系統的なレビューでは、アセトアミノフェンは、その効果と副作用がNSAIDsより少ないことから、第1選択薬として考慮すべきとされている。NSAIDsは長期に使用すべきでないが、短期間ならプラセボより効果があるとしている。ビタミンD、グルコサミン・コンドロイチンサプリメントについては、疼痛に対する効果が証明されていない。関節内注射：関節内ステロイド注射について、コクランレビューでは、疼痛緩和の効果は1～2週間のみとしている。アメリカ整形外科学会ではステロイド関節内注射を推奨しておらず、使用するとしても3か月に1回以上投与するべきではないとしている。ヒアルロン酸注射（viscosupplementation）については、2012年の質の高いシステマティックレビューでは、プラセボと比較して何ら臨床的な効果は示されなかったと結論されている。※いずれの場合も、人工関節のある患者には感染のリスクとなるため、関節穿刺は避けるべきである。装具療法：矯正装具 （足底板やサポーター）の使用が害を及ぼすというエビデンスはなく、変形性関節症を含めた膝の慢性的な摩耗による症状に対して、有用なオプションといえる。２．膝蓋大腿疼痛症候群（PFPS；Patellofemoral pain syndrome）理学療法・運動療法：筋力トレーニングとストレッチが第1選択の治療になる。テーピングはコクランレビューでは疼痛に顕著な効果がないとしているが、最近のメタ分析では早期のテーピングが疼痛を改善するという報告もある。経皮的電気刺激やバイオフィードバック、カイロプラクティックを支持するエビデンスはない。薬物療法：疼痛に対してNSAIDsの短期間投与が効果的だという限られたデータしかない。装具療法：理学療法併用の有無にかかわらず疼痛緩和に効果的である。しかし、膝蓋矯正装具の効果を臨床的に裏付けるエビデンスはなく、患者への有益性を裏付けるデータもないことに留意する。３．半月板、腱、靱帯の損傷理学療法・運動療法：第1選択の治療である。退行性の半月板損傷や変性は、変形性関節症の原因となる。ロッキングやキャッチングがあれば整形外科医に紹介する。薬物療法：NSAIDsは短期の疼痛緩和に有用だが、治療の効果はまだはっきりしていない。関節内注射：大腿四頭筋や膝蓋腱など、体重のかかる腱へのステロイド注射は避けるべきだが、保存的治療で効果がない場合は、腸脛靭帯摩擦症候群（ランナー膝）の患者へのステロイド投与は許容される治療法である。慢性膝蓋腱障害と変形性関節症の疼痛と機能をわずかに改善させたという報告がある。装具療法：短期間の使用は靭帯断裂や膝蓋骨骨折といった外傷の直後であれば膝の保護に役立つ。一度あるいは二度の内側側副靱帯損傷には、装具使用に加え、経口鎮痛薬と早期からの理学療法が効果的である。一般的に装具療法は、腸脛靭帯摩擦症候群（ランナー膝）または膝蓋下腱障害といった膝の使い過ぎに使用される。前十字靱帯部分損傷には、急性期に装具を使用すれば保存的治療に効果があるかもしれないが、完全断裂は専門医に紹介する。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 田中勝巳ほか. プライマリ・ケア. 2007;30:344-351. 2） Jones BQ, et al. Am Fam Physician. 2015;92:875-883.

1 疾患概要■ 概念・定義慢性副腎皮質機能低下症（アジソン病）は、アルドステロン（ミネラルコルチコイド）、コルチゾール（グルココルチコイド）、デヒドロエピアンドロステロンとデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（副腎アンドロゲン）の分泌が生体の必要量以下に慢性的に低下した状態である。アジソン病は、副腎皮質自体の病変による原発性副腎皮質機能低下症であり、その病因として、副腎皮質ステロイド合成酵素欠損症による先天性副腎過形成症、先天性副腎低形成（Ｘ連鎖性、常染色体性）、ACTH不応症などの責任遺伝子が明らかとされた先天性のものはアジソン病とは独立した疾患として扱われるため、アジソン病は後天性の病因による慢性副腎皮質機能低下症を指して用いられる。■ 疫学わが国における全国調査（厚生労働省特定疾患「副腎ホルモン産生異常症」調査分科会）によるとアジソン病の患者は1年間で660例と推定され、病因としては特発性が42.2％、結核性が36.7％、その他が19.3％であり、時代とともに特発性の比率が増加している。先天性副腎低形成症は約12,500人出生に1人である。副腎不全症としては、10,000人に5人程度（3人が下垂体性副腎不全、1人がアジソン病、1人が先天性副腎過形成症）の割合である。■ 病因病因としては、感染症、その他の原因によるものと特発性がある。感染症では結核性が代表的であるが、真菌性、後天性免疫不全症候群（AIDS）に合併するものが増えている。　特発性アジソン病は、抗副腎抗体陽性の例が多く（60～70％）、21-水酸化酵素、17α-水酸化酵素などに対する自己抗体が原因となる自己免疫性副腎皮質炎であり、その他の自己免疫性内分泌疾患を合併する多腺性自己免疫症候群と呼ばれる。I型は特発性副甲状腺機能低下症、皮膚カンジダ症を合併するHAM症候群、II型は橋本病などを合併するシュミット症候群などがある。その他の原因によるものとしては、がんの副腎転移、副腎白質ジストロフィーなどがある。また、最近使用される頻度が増えている免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連有害事象（irAE）として内分泌障害があり、副腎炎によるアジソン病もみられる（約0.6％）。■ 症状コルチゾールの欠乏により、易疲労感、脱力感、食欲不振、体重減少、消化器症状（悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹痛など）、血圧低下、精神症状（無気力、嗜眠、不安、性格変化）、発熱、低血糖症状、関節痛などを認める。副腎アンドロゲン欠乏により女性の腋毛、恥毛の脱落、ACTHの上昇により、歯肉、関節、手掌の皮溝、爪床、乳輪、手術痕などに色素沈着が顕著となる。■ 分類副腎皮質の90％以上が障害されて起きる原発性副腎皮質機能低下症（アジソン病）と続発性副腎皮質機能低下症にまず大きく分類できる。続発性副腎皮質機能低下症には、下垂体性（ACTH分泌不全）と視床下部性（CRH分泌不全）に分けられる。■ 予後欧州の大規模疫学研究によると、原発性副腎不全症患者の全死亡リスクは、男性で2.19、女性では2.86との報告がある。長期予後が悪い理由は、グルココルチコイドの過剰投与によるQOLの低下、心血管イベントや骨粗鬆症のリスクの増加などが、生存率の低下につながると考えられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一般検査では、低血糖（血糖値が70mg/dL以下）、低ナトリウム血症（135mEq/L以下）、正球性正色素性貧血（男性13g/dL以下、女性12g/dL以下）、血中総コレステロール値低値（150mg/dL以下）、末梢血の好酸球増多（8％以上）、相対的好中球減少、リンパ球増多、高カリウム血症を示す。内分泌学的検査では、非ストレス下で早朝ACTHとコルチゾール値を測定する（絶食で9時までに）。早朝コルチゾール値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、4μg/dL未満であれば副腎不全症の可能性が高いが、4～18μg/dLでは可能性を否定できない。血中コルチゾール基礎値が18μg/dL未満のときは、迅速ACTH負荷試験（合成1-24 ACTHテトラコサクチド［商品名：コートロシン］250μg静注）を施行する。血中コルチゾール頂値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、18μg/dL未満であれば副腎不全症を疑うほか、15μg/dL未満では原発性副腎不全症の可能性が高い。迅速ACTH負荷試験では、原発性と続発性副腎皮質機能低下症の鑑別ができないため、ACTH連続負荷試験、CRH負荷試験、インスリン低血糖試験などを組み合わせて行う（図）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）可能な限り、生理的コルチゾールの分泌量と日内変動に近い至適な補充療法が望まれる。コルチゾールを1日当たり10～20mg補充するのが生理的補充量の目安である。日本人は食塩摂取量が多いので、ヒドロコルチゾン（同：コートリル）10～20mg/日を2～3回に分割服用する（2分割投与の場合は、朝2：夕1、3分割投与では朝：昼：夕＝3：2：1）。4 今後の展望現在、使用されているヒドロコルチゾンは放出が早く、内因性コルチゾールの日内リズムを完全に再現できない。わが国では使用できないが、欧州を中心にヒドロコルチゾン放出時間を遅らせる徐放型ヒドロコルチゾンの開発研究が進んでおり、生理的補充に近い薬理動態を再現できることが期待される。5 主たる診療科内科（とくに内分泌代謝内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会臨床重要課題（副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準作成と治療指針作成）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　アジソン病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Charmandari E, et al. Lancet.2014;383:2152-2167.2）南学正臣 総編集.内科学書 改訂第9版.中山書店; 2019. p.153-160.3）矢崎義雄 総編集.内科学 第11版.朝倉書店; 2017. p.1630-1633.公開履歴初回2015年01月08日更新2016年07月19日更新2022年02月28日

　日本食は、認知症発症の予防効果を有すると推測されているが、この課題を検討した報告はまだない。東北大学の遠又 靖丈氏らは、前向きコホート研究により、日本人高齢者を対象に、食事パターンと認知症発症との関連を検討した。The journals of gerontology誌オンライン版2016年6月29日号の報告。　自治体ベースのコホート研究（大崎コホート研究）に参加した、65歳以上の高齢者1万4,402人を5.7年間フォローアップしたデータを分析した。食物摂取頻度調査票を用いて、39の食品および飲料の消費に関する主成分分析を行い、食事を日本食パターン、動物性食品パターン、高乳製品パターンの3種類に分類した。認知症発症に関するデータは、公的介護保険データベースより収集した。　主な結果は以下のとおり。・7万1,043人年のフォローアップ中、認知症発症率は9.0％であった。・日本食パターンのスコアは、認知症発症リスクの低さと関連が認められた（最高四分位 vs.最低四分位；HR：0.80、95％CI：0.66～0.97、p＝0.016）。・動物性食品パターンおよび高乳製品パターンでは、認知症発症との有意な関連は認められなかった。関連医療ニュース 日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは 認知症によいサプリメント、その効果は 魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大

　植物エストロゲン含有サプリメントの利用は、更年期におけるホットフラッシュや膣乾燥の頻度をわずかだが低下する効果がある一方、寝汗は低下しない。オランダ・エラスムス大学医療センターのOscar H. Franco氏らによる、システマティックレビューとメタ解析の結果で、JAMA誌2016年6月21日号で報告している。西欧諸国の女性のうち40～50％が、更年期症状を緩和するため補完療法を用いているといわれる。研究グループは、植物ベース療法と更年期症状の関連を明らかにするため本検討を行った。システマティックレビューとメタ解析で、ホットフラッシュ等の症状との関連を分析　検討は、電子データベースのOvid MEDLINE、EMBASE、Cochrane Centralを用いて系統的に検索し、2016年3月27日以前に発表された試験を適格とした。包含した試験の参照リストなども検索した。　植物ベース療法およびホットフラッシュ、寝汗、膣乾燥について評価していた無作為化試験を特定し、2人の独立したレビュワーが、あらかじめデザインしていた収集法でデータを抽出し評価した。植物ベース療法は、（1）植物エストロゲンを含む生物学的ベース療法（食事性大豆イソフラボン、大豆イソフラボンおよびアカツメクサ・イソフラボンなどのサプリメントおよびエキスほか）、（2）メディカルハーブ（中医学ハーブやその他を含む）であった。大豆イソフラボンはホットフラッシュと膣乾燥を減少　検索により総計62試験を特定し、女性6,653例について包含した。　結果、植物エストロゲン使用と、日々のホットフラッシュの発現回数の減少（変化のプール平均差：－1.31、95％信頼区間[CI]：－2.02～－0.61）、膣乾燥スコアの減少（同：－0.31、－0.52～－0.10）との関連が認められた。一方、寝汗の発現回数についての関連は認められなかった（同：－2.14、－5.57～1.29）。　個別にみると大豆イソフラボン（食事性およびサプリメント）は、日々のホットフラッシュの改善（同：－0.79、－1.35～－0.23）、膣乾燥スコアの改善（同：－0.26、－0.48～－0.04）との関連が認められた。　メディカルハーブは、全体的に血管運動神経症状（vasomotor symptoms）の減少との関連がみられた。ただし中医学ハーブは除く。　なお今回の結果について著者は、入手できた試験の質について全体的にばらつきが大きく、46試験（74％）で、試験の質の3領域以上で高値のバイアスリスクが示されたことを指摘し、植物ベース療法と更年期の健康とに関するさらなる厳密な試験が必要だと述べている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師暑くなってきましたね。夏バテとかしていませんか？ 患者ありがとうございます。夏バテはしていないんですが、熱中症が心配で…。 医師普段はどうされているんですか？ 患者普段、水分を摂るときに塩分には気を付けているんですが…テレビで「高齢者は熱中症になりやすいので、塩分を摂った方がいい」って言ってて…私の場合、どうしたらいいですか？ 医師確かに、悩みますよね。夏は汗をよくかくので、水分が失われやすくなります。血圧が正常な人も、血圧が高い人も汗をよくかくときは、水分を十分に摂ってください。 患者塩分はどうしたらいいですか？ 医師血圧が高い人は、夏でも減塩を続けてください。ただし、よく汗をかいたときには、水分とともにスポーツドリンクなどで塩分やミネラルも補給してください。 患者なるほど。まずは汗のかき具合をチェックですね。よくわかりました。●ポイント高血圧の人には、夏場に意識的に食塩摂取を増やす必要がないことを、「よく汗をかく」をキーワードにわかりやすく説明することで、理解が深まります。ただし、その際水分はしっかり摂るよう補足します参考資料1）夏の日常生活における水分と塩分の摂取について（日本高血圧学会：一般のみなさま向けの情報）

　核白内障は、老人性白内障の最も一般的な病型で、年齢のほかに喫煙、酸化ストレスおよび食物性抗酸化物質の摂取がその形成に関与している。英国のキングス・カレッジ・ロンドンのEkaterina Yonova-Doing氏らは、核白内障の進行における遺伝因子と微量栄養素の影響を調べる前向きコホート研究を行った。結果、10年間での遺伝率（遺伝因子の影響度合いの指標）は35％であり、環境要因の影響のほうが大きいことを明らかにした。とくに、食物中のビタミンCは白内障の進行を抑制するという。Ophthalmology誌オンライン版2016年3月15日号の掲載報告。ビタミンCは核白内障の進行に対して予防的効果がある　研究グループは、TwinsUKコホートの白人女性双生児2,054例を対象に、白内障と食事について断面調査を行った。また、このうち324例（一卵性双生児151例、二卵性双生児173例）は、白内障の進行についても追跡調査を行った。　核白内障は、Scheimpflug画像から得られた核密度の定量測定にて診断し、食事に関しては「欧州におけるがんと栄養に関する前向き調査（EPIC）食物摂取頻度調査票」を用いた。　構造方程式双生児モデリングを用いて最尤法により遺伝率を推定するとともに、線形および多項式回帰分析を用いて、核白内障の変化と微量栄養素との関連を評価した。追跡調査期間は平均9.4年、主要評価項目は核白内障の進行であった。　核白内障の変化と微量栄養素との関連を評価した主な結果は以下のとおり。・最も適切なモデルにおいて、核白内障進行の遺伝率は35％と推定され、残りの65％は個々の環境要因が関与していることが示唆された。・食事中のビタミンCは、ベースライン時の核白内障および核白内障の進行のいずれに対しても予防的効果があることが認められた（それぞれβ＝－0.0002、p＝0.01およびβ＝－0.001、p＝0.03）。・マンガンおよび微量栄養素のサプリメント摂取は、ベースライン時の核白内障に対してのみ予防的効果がみられた（それぞれβ＝－0.009、p＝0.03およびβ＝－0.03、p＝0.01）。