1 疾患概要■ 概念・定義潰瘍性大腸炎は、クローン病とともに炎症性腸疾患の1つで、主に粘膜および粘膜下層を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症である。■ 疫学欧米に多く、白人とくにユダヤ系での発症が多いとされる。日本を含めた東アジアでも増加の一途をたどっている。難病であることから、わが国では指定難病に指定されており、患者数は20万人以上とされ、さらに毎年1万人程度増加している。性差はみられず、発症年齢は10代後半～30代に多く、25～29歳にピークがみられる。■ 病因発症原因はいまだ不明であるが、研究は飛躍的に進み、これまでの免疫学的な研究をはじめ、近年「genome-wide association study（GWAS）」により160以上の疾患関連遺伝子が特定され、また発症に関連する腸内細菌についても多くのことがわかり始めている。遺伝的素因、環境因子を背景に腸内細菌の影響の存在のうえで免疫異常を来し、腸管での免疫寛容が破綻することで慢性腸炎を誘導する。潰瘍性大腸炎ではクローン病とは対照的に、喫煙者の発症リスクは低い。発症自体とストレスの関連性は立証されていない。■ 症状主症状は粘血便（40％）、下痢（40％）、腹痛（30％）で、発熱や出血に伴う貧血もみられる。合併症は長期経過例での発がん、腸管外合併症として原発性硬化性胆管炎、仙腸関節炎や強直性脊椎炎などの関節炎、結節性紅斑や壊疽性膿皮症などの皮膚病変などがある。また、重症例では血栓傾向を認め、静脈血栓症のリスクがある。■ 分類治療法を選択するうえで、病期・病型（病変の広がり）・重症度を分類することが重要である。活動期か寛解期か、活動期であれば重症度（軽症〔63％〕・中等症〔28％〕・重症〔3％〕）（表1）および内視鏡所見（軽度・中等度･強度）（図1）はどうか、そして病型（直腸炎型〔22％〕、左側大腸炎型〔27％〕、全大腸炎型〔38％〕、右側あるいは区域性大腸炎）によっては局所製剤の適応を考慮することとなる。そのほか、臨床経過により再燃寛解型、慢性持続型、急性劇症型、初回発作型に分類される。難治性潰瘍性大腸炎の定義は、厳格なステロイド療法にありながらステロイド抵抗例あるいはステロイド依存例、またステロイド以外の厳密な内科治療下にありながら、再燃を繰り返すか慢性持続型を呈するものとされる。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後治療介入の影響があるため、潰瘍性大腸炎の自然史は不明な点が多いが、炎症性腸疾患の自然治癒率は10％とされる。また、長期経過において50％は病状が安定していく。全大腸切除率は、欧米のコホート研究では発症1年で10％、2年目で4％、以降1年ごとに1％増加し、わが国では10年後の累積手術率は15％、とくに全大腸炎型では40％と高率である。死亡率についてはメタ解析によると、標準化死亡率は1.1で一般と差がない。炎症型発がんに起因する大腸がんの発生は、発症8年で1.6％、20年で8％、30年で18％と増加し、全大腸炎型に多いが、治療の進歩により近年では発がん率が減少しているとする報告もある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断において最も重要なのが、病歴の聴取である。慢性の下痢・粘血便で潰瘍性大腸炎を疑い、病歴や細菌検査などで腸結核やアメーバ性大腸炎を含めた感染性腸炎・放射線照射性大腸炎・薬剤性大腸炎・虚血性大腸炎などを除外する。次に大腸内視鏡検査を行い、特徴的な病変を確認し生検を併用する。内視鏡所見では、直腸から連続する全周性・びまん性の活動性炎症を認め、粘膜浮腫による血管透見消失から細顆粒状粘膜、膿性粘液が付着し、易出血性、びらん・潰瘍形成、広範な粘膜の脱落と炎症の強度が上がる。病理組織検査では、慢性炎症の所見があるかないかで炎症性腸疾患か否か判別し、そうであれば潰瘍性大腸炎かクローン病かを検討する。これらの所見で総合的に判断するが、クローン病や腸型ベーチェットの鑑別も重要である。診断の確定は診断基準（表2）に照らし合わせて行う（図2）。画像を拡大する画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は、寛解導入療法とその後の寛解維持療法の双方を考えながら選択していく。厚生労働省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班（鈴木班）の潰瘍性大腸炎治療指針を示す（表3）。寛解導入療法は、臨床的重症度と病型によって選択される（図3）。重症例や全身状態が不良な中等症では、入院のうえ、全身管理を行いながら治療をする。近年、重症例や難治例に対しタクロリムス（商品名：プログラフ）やインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）、ゴリムマブ（同：シンポニー）（図4）、さらには2018年にトファシチニブ（同：ゼルヤンツ）、ベドリズマブ（同：エンタイビオ）と新たな治療の選択肢が増えたが、効果不十分な場合に次々と別の治療法を試すのには慎重であるべきで、外科治療のタイミングを誤らないようにすることが重要である。画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.重症例やステロイド抵抗例・依存例つまり難治例において、タクロリムスやインフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、シクロスポリン、トファシチニブ、ベドリズマブを使用する際は、専門施設での施行が望ましい。ステロイド、抗TNFα抗体や免疫調節薬を使用する際は、肝臓学会のガイドラインに沿ってHBV再活性化に対するサーベイランスが必要である。また、入院中の絶食は治療効果に影響しないばかりでなく栄養状態の悪化を招き、回復の遅延や術後合併症のリスクとなるため、大量出血や高度な腹痛などの超急性期以外は安易に選択するべきではない。維持治療においては、十分量を長期に使用することが重要で、いずれの維持治療においても薬剤中止後1年で50％が再燃するため、特段の事情がない限りは中止するべきではない。また、再燃の最大のリスクは、服薬アドヒアランスの低下であり、十分な服薬指導と定期的な確認が重要である。1）5アミノサリチル酸（5-ASA）製剤サラゾスルファピリジン（商品名：サラゾピリンほか）、メサラジン（同：ペンタサ、アサコール、リアルダ）が、わが国で使用できる5-ASA製剤である。炎症性腸疾患治療の基準薬であり、50～80％の寛解導入効果がある。また、寛解維持にも優れ、十分量を長期に使用することが重要である。4g/日以上の高用量導入が可能になり、ステロイドの投与を避けられる症例が増えた。まれに導入後・増量後に発熱・下痢を来すことがあるので5-ASAアレルギーを疑い、5-ASAでの維持が困難な場合は、後述の免疫調節薬にて維持治療を行うことになる。分割投与よりも1回または2回での投与のほうが、服薬アドヒアランスのみならず効果としても優れる可能性があり、2g/日では分1投与が認められている。また、リアルダは4.8g/日の1回投与製剤であり、より高用量の投与ができかつアドヒアランスの面でも有用である。直腸病変や遠位大腸病変には局所製剤の単独ないし併用が有用である。2）ステロイド寛解導入療法として中心的な薬剤であり、十分量の5-ASA製剤で効果不十分　な場合はステロイドの全身投与を行う。短期的には84％で有効である。しかし、離脱率は50％のみで、30％は手術、20％はステロイド依存となっていた。中等症では30～40mg経口投与を行い、1～2週間で効果判定を行う。重症潰瘍性大腸炎においては、ステロイド1～1.5mg/kgの静注療法を行うことで、約半数で寛解導入が可能である。さらに増量したとしても効果の増強は認めず副作用の危険のみが増すことが知られている。ステロイドが無効または効果不十分な場合は、ステロイド抵抗例として難治例の治療を行うことになる。維持療法としてのエビデンスはなく、寛解導入後は3～4ヵ月を目安に漸減・中止し、5-ASA製剤等での寛解維持療法へ移行する。漸減中の再燃または中止後早期の再燃を認める場合は、ステロイド依存例として免疫調節薬での寛解維持療法を行うことが望ましい。坐剤や注腸といった局所製剤は5ASA製剤が第1選択とされるが、ブデソニド注腸フォーム剤（同：レクタブル注腸フォーム）は他の注腸製剤より忍容性が高く、またブデソニドであるためステロイドによる副作用も軽減できるとされる。3）免疫調節薬アザチオプリン〔AZA〕（同：イムラン、アザニン）、メルカプトプリン〔6-MP〕（同：ロイケリン/保険適用外）。効果発現に1～3ヵ月を要するため、急速な寛解導入には向かず、主に寛解維持治療に使用する。約60％の良好な寛解維持率を認め、ステロイド減量効果も明らかとなっておりステロイド依存例の寛解維持治療に重要である。不耐症例があるため、導入初期は短期間でのモニタリングが必要である。適正投与量は個体によって異なるため、少量から開始し、WBC 3,000～4,000/μL程度への減少を目安にAZA 2～2.5mg/kg、6-MP 1～1.5mg/kgを目処に増量を試みる。感染症のリスクは、ステロイドに比較すると低い。4）タクロリムス（同：プログラフ）化合物としてはまったく異なるが、シクロスポリンと同様にカルシニューリン阻害剤として作用し、IL-2やIFN-γなどのサイトカイン産生を抑制する。わが国で開発された薬剤で、中等症～重症の潰瘍性大腸炎においてRCT（無作為化比較試験）で68％と高い改善率が認められた。添付文書の導入法では、目標血中トラフに到達するのに比較的長期間を要するため、専門施設を中心に速やかに上昇させる工夫がなされている。食前や絶食下での経口投与、高用量導入、また一部施設では持続静注によって急速に血中濃度を上昇させ、速やかな効果発現を得ている。寛解維持効果も示唆されているが、原則として3ヵ月を目安に中止するため、寛解導入後は免疫調節薬での寛解維持が望ましい。5）シクロスポリン（同：サンディシュン、ネオーラル / 保険適用外）タクロリムス同様カルシニューリン阻害剤として作用する。シクロスポリン持続静注は、ステロイド抵抗性の重症潰瘍性大腸炎に対し有効率は70～80％と高いが、長期成績は3年後の手術率50％、7年後88％と不良で、シクロスポリンで寛解導入した場合は、寛解維持に免疫調節薬が必要である。タクロリムスと異なり腸管からの吸収が安定しないため、経口投与での血中濃度の維持が困難であり、シクロスポリンでの寛解維持はできない。6）抗TNFα抗体製剤（インフリキシマブ〔レミケード®〕、アダリムマブ〔ヒュミラ®〕、ゴリムマブ〔シンポニー®〕)寛解導入および寛解維持に用いる。大規模なRCTの結果、抗TNFα抗体であるインフリキシマブがクローン病、関節リウマチなどに続き、認可された。既存治療抵抗性の中等症～重症潰瘍性大腸炎に対し、導入8週で69％の有効率、38.8％の寛解導入率を認め、30週で34％の寛解維持効果を示した。クローン病と同様に5mg/kgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。潰瘍性大腸炎においては、効果減弱の際の倍量投与は認められていない。また、2013年6月ヒト抗体のアダリムマブが、潰瘍性大腸炎にも認可され、初回は160mg、2週後に80mg、以降は2週毎に40mgの皮下注射を行うが、これは自己注射が可能である。さらに2017年3月に4週間毎の皮下注射製剤であるヒト抗体のゴリムマブが適用追加となった。いずれの薬剤も導入前に胸部単純X線検査（必要に応じて胸部CT検査）、ツ反、IFN-γ遊離試験（IFN-γ release assay 〔IGRA〕: クオンティフェロン、TSPOTなど）で結核の感染を否定する必要がある。7）JAK阻害薬（トファシチニブ〔同：ゼルヤンツ〕）寛解導入および寛解維持に用いる。シグナル伝達分子をターゲットとした経口JAK阻害薬である。低分子化合物で、抗体製剤ではないため抗薬物抗体の産生による効果減弱は回避でき、また製造コストの抑制も可能である。既存治療抵抗性の潰瘍性大腸炎に対する第3相試験において、8週で約60％の改善率と18％の寛解導入率という有効性が示され、2018年5月に潰瘍性大腸炎に対して適用拡大となった。寛解維持率は、寛解導入試験で有効性を示した症例で52週の時点で34～40％の症例で寛解維持が得られた。なお、抗TNFα抗体製剤未使用例では寛解導入率25％で無効・効果減弱・不耐例では12％で、寛解維持率はそれぞれ5mg1日2回で27％、41％、10mg1日2回で37％、45％であった。投与法は1回10mgを1日2回、8週間投与し、効果不十分な場合はさらに8週間投与が可能である。寛解維持療法としては1回5mgを1日2回投与だが10mgを1日2回に増量することができる。なお、治験ではアジア人の比較的高齢者においてヘルペス感染症の発症が多く、注意が必要である。8） 抗α4β7インテグリン抗体（ベドリズマブ〔同：エンタイビオ〕）炎症細胞の腸管へのホーミングを阻害することで、炎症を抑制する。潰瘍性大腸炎に対する第3相試験であるGEMINI 1で47％の改善率と17％の寛解導入効果、52週において40～45％の寛解維持効果が示され、2014年に欧米で承認・発売となった。わが国においても臨床試験が行われ、2018年7月に承認された。300mgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。腸管選択性が高いため、全身の免疫への影響が低いと考えられており、安全性に期待されている。薬理機序上効果発現はやや遅い印象があるが、寛解維持率が高く寛解維持療法における新たな選択肢として期待される。9）血球成分除去療法わが国で開発された白血球除去療法は、ステロイド抵抗例・依存例で保険適用とされ、使用されている。高用量のステロイドを要するような症例では、白血球除去療法を併用することで、より高い効果が期待でき副作用も少ないことが報告されている。しかし、海外での質の高いエビデンスは少ない。10）外科治療大腸穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症、重症・劇症で内科治療抵抗例、大腸がんおよびhigh grade dysplasia合併例では摘出手術の絶対的手術適応である。相対的手術適応例は、内科治療では寛解維持困難でQOLが保てない、または薬剤不耐などの難治例、内科治療抵抗性の壊疽性膿皮症など腸管外合併症例、狭窄や瘻孔、low grade dysplasiaなどの大腸合併症例である。術式は、大腸全摘・回腸嚢肛門吻合術（IAA）や大腸全摘・回腸嚢肛門管吻合術（IACA）が標準術式である。術後に回腸嚢炎を合併することがある。多くの報告で術後のQOLを評価しているが、いずれも術後数年でのQOLは良好である。4 今後の展望現在、創薬業界では生物製剤をはじめ分子標的薬が花盛りであり、炎症性腸疾患の分野も同様である。インフリキシマブが口火を切った炎症性サイトカインをターゲットとした抗体製剤や、接着分子をターゲットとし病原性リンパ球の腸管へのホーミングを阻害し動態制御を行うことで腸炎を抑制する薬剤、また造血幹細胞移植などが注目されている。新薬の許認可において、これまでいわゆるドラッグ・ラグがあり、有効な薬剤が欧米で使用可能でも、わが国で認可されるのが数年先となるようなことも少なくなかった。しかし近年、炎症性腸疾患の分野においては、多くが国際共同治験となり、ドラッグ・ラグは解消される方向へ向かっている。クローン病でも多くの治験が行われているが、潰瘍性大腸炎に対する今後の展開について述べる。現在臨床試験中あるいは終了している薬剤は、以下のようなものがある。炎症性サイトカインを標的とした薬剤としてJAK阻害薬が開発されている。承認されたトファシチニブに引き続いてJAK1選択性を高めた第二世代のJAK阻害薬であるフィルゴチニブやウパダシチニブなどが開発中である。クローン病において承認された抗IL12/23 p40抗体のウステキヌマブ（同：ステラーラ）は、潰瘍性大腸炎においても臨床試験が進んでおり、また抗IL23 p19抗体であるリサンキツマブやミリキツマブなども臨床試験が進んでいる。腸炎惹起性リンパ球の動態制御を目的とした薬剤も多数開発されている。抗α4β7インテグリン抗体であるベドリズマブに続き、AJM300は、わが国で開発された経口低分子化合物でα4インテグリンを阻害する。102例の潰瘍性大腸炎を対象とした第2相試験で、8週後の有効率62.7％、寛解率23.5％と有意に有効性を示した。低分子化合物であるため低コストで生産でき、抗体製剤のように免疫原性や効果減弱といったリスクを回避できる可能性がある。現在第3相試験中である。皮下注射製剤の抗MAdCAM抗体であるPF-00547659は、消化管組織中に発現するMAdCAMに結合し、インテグリンとの結合を阻害する。潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TURANDOTで、12週の寛解率24％と有意な結果が報告された。S1Pおよびその受容体の1つであるS1P1受容体は、リンパ球の二次リンパ組織からの移出に必須の分子であるが、S1P受容体アゴニストはS1P1受容体を強力かつ長期に内在化させることで、リンパ球の動態制御を行い、炎症を抑制する。S1P1およびS1P5受容体に作用するRPC1063が、潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TOUCHSTONEにおいて、8週で16.4％の寛解率、58.2％の有効率を示し、現在第3相試験へと移行している。その他、ブデソニドは、ステロイドの全身性の副作用の軽減を目的に、肝臓で速やかに代謝されるようデザインされた局所作用型のステロイドであり、欧米では一般に使用されているが、前述のようにわが国でもクローン病に対する経口薬に続き、本症で経肛門投与のフォーム薬が承認・発売された。また近年、腸内細菌研究の急速な進歩によってプロバイオティクスも再度注目されている。さらに、c.difficile関連腸炎において高い有効性を示し、欧米で認可された糞便微生物移植も炎症性腸疾患への応用が試みられているが、まだ有効性や投与法などに関する十分な大規模データは不足しているのが現状である。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　潰瘍性大腸炎（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本炎症性腸疾患学会（医療従事者向けの研究情報）CCFA - Crohn's and Colitis Foundation of America（米国のIBD団体のサイト：一般利用者向けと医療従事者向けの情報）ECCO - European Crohn's and Colitis Organisation（欧州のIBD団体のサイト：医療従事者向けの研究・診療情報）東京医科歯科大学　潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター（一般利用者向けの情報）厚生労働省 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報、最新の診断指針・治療指針が公開されている。会員登録をすると「一目でわかるIBD」の閲覧やe-learningも可能）患者会情報IBDネットワーク（IBD患者と家族向けの情報）1）「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.2）日本消化器病学会.炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2016. 南江堂; 2016.3）渡辺守 編. IBD（炎症性腸疾患）を究める. メジカルビュー社; 2011.4）炎症性腸疾患（第2版）-病因解明と診断・治療の最新知見. 日本臨牀社；2018.公開履歴初回2013年07月04日更新2018年08月28日

　過敏性腸症候群（IBS）患者は炎症性腸疾患（IBD）患者と比べて併存しているうつ病や不安の重症度が高いことが、中国・中日友好医院のQin Geng氏らの研究によって明らかになった。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2018年5月4日号に掲載。過敏性腸症候群のうつ病は炎症性腸疾患と比べて重症度が高い　IBSやIBDといった慢性胃腸疾患の患者では、うつ病が併存している割合が高いが、IBSとIBDで一貫性のある結果は認められていない。そのため、本研究では、IBSおよびIBD患者におけるうつ病の有病率や重症度について検討した。　PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane Library、Wan Fang、SinoMed、Chinese National Knowledge Infrastructureを使用して、2017年9月12日までのデータについて体系的な文献探索を行い、比較解析のためのIBS患者とIBD患者を抽出した。さらに、ランダム効果モデルによって併存したうつ病の標準化平均差（standardized mean difference：SMD）とオッズ比を算出したほか、今回の解析に用いた研究から併存した不安に関するデータを抽出し、メタ解析を行った。メタ解析の質の評価はNewcastle-Ottawa Scale（NOS）を用いて行った。　過敏性腸症候群患者と炎症性腸疾患患者のうつ病の有病率や重症度を検討した主な結果は以下のとおり。・IBS患者1,244名とIBD患者1,048名が22件の研究から抽出された。・うつ病の有病率は、IBS群とIBD群で有意差はなかった（研究数10件、OR＝1.18、95％CI：0.87～1.60、p＝0.29）。・IBS群は、IBD群と比べて、以下の症状の重症度が高かった。　うつ病（pooled SMD＝0.18、95％CI：0.04～0.33、p＝0.01）　不安（pooled SMD＝0.31、95％CI：0.14～0.49、p＝0.0006）・22件中16件の研究が、NOSにより「質が高い」と評価された。

　2018年7月2日、ファイザー株式会社は、同社が販売するJAK阻害剤トファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ）が、新たに指定難病の潰瘍性大腸炎（以下「UC」と略す）への適応症追加の承認を5月25日に得たのを期し、「潰瘍性大腸炎の治療法の現在と今後の展望について」と題するプレスカンファレンスを行った。カンファレンスでは、UC診療の概要、同社が全世界で実施したUC患者の実態調査「UC ナラティブ（Narrative）」の結果などが報告された。※トファシチニブは、2013年に関節リウマチの治療薬として発売されている治療薬は特定標的を対象にした免疫抑制のステージへ　はじめに「もはや“難病”ではない炎症性腸疾患の治療法の進歩とチーム医療の役割」をテーマに日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療［IBD］センター長）が、UC診療の概要とチーム医療の重要性を説明した。　患者実数では20万人を超えるとも言われているUCは、若年発症が多く、炎症が慢性に持続するため患者のQOLを著しく低下させる。また、UCは現在も根治する治療法がなく、患者の多くは再燃と寛解を繰り返しつつ、再燃の不安を持ち日常生活を送っている。　UCの病因は現在も不明で遺伝、腸内細菌、環境因子などの要因が指摘されている。発症すると粘血便、下痢、腹痛が主症状として見られる。　治療では、従来5-ASA製剤、副腎皮質ステロイドなどを使用して寛解導入が行われ、同じく5-ASA製剤、6MP/AZA製剤などを使用して寛解維持が行われてきた。現在も5-ASA製剤が第1選択薬であることには変わりないが、近年では疾患の免疫抑制を主体とした抗TNFα抗体、抗IL12/23抗体、抗α4β7抗体、JAK阻害剤などの新しい治療薬も登場している。とくに炎症を起こすサイトカインを標的する抗TNFα抗体やJAK阻害剤などの新しい治療薬は、「初めて特定標的に対する治療となり、治療にパラダイムシフトをもたらす」と同氏は期待を寄せる。　また、治療に際しては、「速やかな寛解導入と長期間の安全な寛解維持のためにチーム医療が重要だ」と同氏は提案する。患者を中心に医師、看護師、薬剤師による治療の提供はもちろん、家族、友人、患者の社会関係者（会社や学校など）などもチームに取り込み、疾患への理解とサポートを行う必要があるという。実際にチーム医療の成果として、当院では「医療職種の特性を生かした分担と連携によるきめ細かな治療のため、難治性UCやクローン病は激減した」と同氏は自身の体験を語る。　今後、治療薬として「サイトカインを標的にしたもの」「免疫細胞の接着・浸潤を抑制するもの」「腸内微生物を調節するもの」「再生・組織修復をするもの」などの研究開発が求められるとした上で、「こうした治療薬が、患者の寛解導入・維持をより容易にし、患者が普通の日常生活を送ることができるようになる。そのためにも患者個々に合わせた手厚いチーム医療が必要で、結果としてUCが難病ではなくなる日が来る」と同氏は展望を語り、レクチャーを終えた。UC患者は医療者に遠慮している　続いて、渡辺 憲治氏（兵庫医科大学 腸管病態解析学 特任准教授）が、「潰瘍性大腸炎実態調査『UCナラティブ』の結果について」をテーマに、結果の概要を解説した。　「UCナラティブ」とは、UC患者とUCの診療をしている医師を対象に、UCに罹患している人々がどのような影響を疾患から受けているかを調査する活動。今回、全世界10ヵ国より患者2,100例、医師1,454例にオンライン調査を実施し、その結果を報告した（調査期間：患者は2017年11月21日～2018年1月9日、医師は2017年11月29日～12月20日）。　患者は、UCと確定診断され、過去12ヵ月以内に医師の診察を受け、UCの治療薬として2種類以上を服用している患者が選ばれたほか、医師では消化器専門の内科医・外科医で、毎月5人以上のUC患者を診察（同時に10％の患者に生物学的製剤を投与）している医師が対象とされた。　アンケート結果について、患者に「UCを患っていなければもっと成功したか」と聞いたところ、68％が「そう思う」と回答。医師に「UCを発症していなければ担当患者は人間関係のアプローチが違ったか」と聞いたところ63％が「そう思う」と回答し、同様に「別の仕事や進学を選んでいたか」を聞いたところ51％が「別の仕事や進学の選択をした」と回答し、UCは患者の人生などに影を落とす疾患であると認識していることがわかった。　患者から医師に理解して欲しいUCの経験については「生活の質への影響」（35％）「日常の疲労感」（33％）「精神衛生面への影響」（30％）の順で多く、医師が患者と話し合うトピックスについては「治療オプションの利益とリスク」（75％）「副作用への懸念」（75％）「患者のアドヒアランス」（69％）の順で多く、両者の間にギャップがあることが明らかになった（いずれも複数回答）。また、患者から医師に「気兼ねなく心配や不安を話すことができるか」との質問では、81％が「できる」と回答しているものの、その内の44％の患者は「医師に多くの質問をすると、扱いにくい患者と見られて、治療の質に悪影響を及ぼすのではないかと心配」とも回答している。　最後に同氏は、「今回のアンケート結果を踏まえ、患者と医師の視点、意識の違いを知ることで、今後の日常臨床に活かしていきたい。UCは、患者に身体的・精神的影響を及ぼし、社会に機会損失をもたらす。患者には、周囲のサポートと理解が必要である。また、医師との間では、十分なコミュニケーションが大切であり、患者を中心にしたチーム医療を推進することで、患者の人生を満足させるべく、患者と医師が同じ目標に向かう協力者となってもらいたい」と思いを語った。トファシチニブの概要　トファシチニブは、炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害し、炎症を抑える薬剤。効果として第III相国際共同試験（1094試験）では、プラセボ群とトファシチニブ群（10mg1日2回）の比較で、寛解率がプラセボ群8.2％に対し、トファシチニブ群は18.5％と優越性が示された。安全性では、重篤な副作用、感染症などの発現はないものの、アジア人には帯状疱疹の発現がやや高い傾向があった。なお、本剤に起因する死亡例はなかった。注意すべき副作用としてリンパ球数減少、好中球数減少、貧血などが示されている。【効能・効果】　中等症から重症のUCの寛解導入および維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）【用法・容量】・導入維持療法では、通常、成人に1回10mgを1日2回8週間にわたり経口投与。　効果不十分な場合はさらに8週間投与。・寛解維持療法では、通常、成人に1回5mgを1日2回経口投与。効果減弱など患者の状態により1回10mgを1日2回投与にすることもできる。【その他】　適応症追加後3年間、全例調査を実施■参考ニュースリリース　ファイザー株式会社ゼルヤンツ、潰瘍性大腸炎の適応症を追加潰瘍性大腸炎患者さんの生活実態調査■関連記事希少疾病ライブラリ　潰瘍性大腸炎

　冒頭では、イミュノロジー グローバルマーケティング＆コマーシャルオペレーションズ ヴァイス・プレジデントのティアゴ・ロドリゲス氏が、「アッヴィの免疫領域におけるこれまでの貢献、これからの取り組み」について語り、ヒュミラ（一般名：アダリムマブ）発売10周年を記念し、自己注射時の負担軽減を目的に開発された、新しいペン型デバイスを、世界で初めて日本で導入したことを発表した。現在も、安全性を確保したうえで効果を高めることができないかと考え、多くの国・適応を対象に生物学的製剤の臨床試験を続けているという。　講演では、「各疾患領域における生物学的製剤の役割と今後の展望」について、領域別（関節リウマチ・消化器・皮膚）で3人の演者がレクチャーを行った。共通していた内容は、この10年で難治性疾患の治療が劇的に変わったということ、そして、生物学的製剤は早期に導入されるほど、寛解率が上がるということであった。安全性などへの懸念により、早期導入が進まない現状　初めに、竹内 勤氏（慶應義塾大学 医学部 リウマチ・膠原病内科 教授）が、関節リウマチ領域について説明した。生物学的製剤による治療は、関節破壊の進行抑制、労働生産性の改善などといった効果を発揮する。しかし、すでに破壊された関節は元に戻らないため、発症後どの段階で生物学的製剤を導入するかが重要であり、2～3年以内の導入が望ましいという。同氏は、「早期導入が進まない原因として、医師が安全性を憂慮し過ぎていることが考えられる。データはたくさんあるので、医師は有効性・安全性などについて積極的に正しい知識を習得し、必要な患者さんには生物学的製剤を導入してほしい」と語った。　続いて、日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療センター センター長）が、消化器領域について講演を行った。同氏は、「生物学的製剤は、難治性の炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）にパラダイムシフトを起こした」とその衝撃を表現した。かつては、薬物治療が無効な場合、大腸全摘の選択肢しか残されていなかった。しかし、生物学的製剤の登場で、難治性の炎症性腸疾患は激減し、寛解導入・寛解維持は容易になったという。同氏は、「今後、患者は多くの選択肢から適切な治療を選ぶことができ、体調の悪化による活動制限から解放され、通常の日常生活を送ることが可能になるだろう」と展望を述べた。発症後、時間が経つほど苦痛は蓄積する　最後に、小林 里実氏（社会福祉法人聖母会 聖母病院皮膚科 部長）が、乾癬を中心に、皮膚科領域への期待を語った。乾癬は、重症化すると関節破壊を起こすことがあり、QOLの低下はがんにも匹敵する1）という。乾癬治療は、2010年に抗TNF製剤が登場して以降、劇的に変化し、生物学的製剤による治療で、PASIスコア（乾癬の面積と重症度の指標）が90％以上改善する例も見られるようになった。しかし、小林氏は、PASIスコアが0になったからといって、生活の質が完全に回復するわけではないことを指摘した。同氏は、「乾癬は、発症後の身体的・精神的な苦痛が大きく、それらは蓄積され、経験として残る。早期の適切な治療がもっとも重要だ」と強調した。　講演の後には、生物学的製剤によって疾患の苦しみから解放された患者や患者の家族らがパネルディスカッションを行った。「これからの10年は、難治性疾患の苦しみで社会に出られなかった患者たちが、生物学的製剤の力を借りて社会に戻っていける時代だ」と締めくくった。

第61回：ALK-TKIの使い分け、irAEへのステロイド長期使用（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマALK-TKIアレクチニブirAE動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。今日はこのプログラムを見てくださっている方からの質問があるので、お答えしたいと思います。1つ目はALKインヒビターをどのように使っているか、ということなんですけども、J-ALEX、Global ALEX study両方で、アレクチニブのPFSの結果がでたので、アレクチニブを1stラインに使うことが多くなっています。ただ、アレクチニブが効かなくなったときはどうするのかということで、リキッドバイオプシーを使って研究を進めるという話を聞いたことあるんですけど、そこに使われるGUARDANTという会社のキット、ALKインヒビター耐性のさまざまなミューテーションについて結果を出してくるので、それを使うことが多くなっています。リキッド・バイオプシーのメリットとしては、病気が進行したときに、繰り返しできる…やはりティシュー・バイオプシーに比べるとやりやすいということなんですけど、ただコストがかかるので、日本では1回の診断につき1回のみと聞いたことがありますが、アメリカでもそれを何回まで許すか、どこまで保険会社が払ってくれるかというのは、まだはっきりしてないようです。数年前にAlice Shaw先生というMGH（Massachusetts General Hospital）の先生が出した論文でも、そういうものを使うことで、kinaseインヒビターをリサイクルできるということがあったので、刻々と変わってく可能性があるものを追跡するというのは、学問的には非常に興味のあるところです。ただ、耐性のミューテーションに対して、この薬が効くとか効かないとか、今一覧表みたいなものが出てるんですけれども、必ずしもそれでは一概には言えないようなこともあるのでそれがまだ難しいところですね。ローラチニブという薬が今、compassionate use、まだFDAには認可されてないけども、そういう特殊なミューテーションがあった場合にはFDAに手紙を書くことで、使うことが許可されるというような状況になっています。効果があることがわかっている薬を、少しでも早く患者さんに届けようというところでしょうか。実際、イピリムマブでも認可数ヵ月前から使いましたし、キイトルーダもそういう状況にありました。もう1つの質問はirAEですね。Immune relaed adverse eventに対してステロイドを長期に使用することがあるかもしれないですけど、どういったところに注意をするかというご質問をいただいたんですけど、ほとんどのirAEのステロイドというのは、僕の印象では9割5分以上は結局中止できるんですけども、確かに中には多発性筋痛症のような感じの方で、5mgとか10mg程度のプレドニゾロンを長く使われている方はいます。何回も7.5とか5とかにテーパリンしようとすると痛みが強くなって日常生活に支障を来たす方はおられますね。そういう方には、骨粗鬆症も考えてビタミンDとカルシウムを飲んでもらったりしてるんですが、それも実際どの程度効果があるのか、わからないところは多いです。あと、やはりホルモン補充…たとえば甲状腺ホルモンとか、副腎不全になってステロイドの補充が必要という人は、ほとんどの場合、長く補充することが必要なようです。2月24日に、NCCNとASCOの共同のirAEに対するガイドラインが出たことは、以前も紹介させていただいたと思うんですけれども。流れとしては昔に乗り比べると、ステロイドから早めにインフリキシマブなどを使うことが多くなってきている印象はあります。抗炎症薬も、新しいものが出てきているので、消化器の先生と一緒に診ながら、新しいインフリキシマブではない抗炎症薬を使っている患者も数人います。この間アジュバントのニボルマブが認可になったんですけれども、クローン病をアクティブに治療されてる方が、StageIIIのメラノーマで来られて、その方は今ニボルマブとクローン病に対するmab（monoclonal antibody）を併用しながら治療しています。どういう結果になるかは、まだわからないですけれど、StageIVに関しては、自己免疫疾患に対するmabを使いながら、メラノーマに対するmabを使っても抗腫瘍効果があったという報告が、ケースレポートレベルでは出ています。大きな臨床試験グループ、ALLIANCEなどではそういう自己免疫疾患がある患者に対する、抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体を使うことに対する臨床試験（正確にデータを取ろうということなんですけど）そういう臨床試験も始まるようです。ハーバードとかスローンケタリングになると、たとえば消化器の先生でもirAEのcolitisといった消化器症状を専門にした、若手の研究者の方がたくさん出てきて（います）。そういうことで臨床の知見、経験値は上がってくるものだと考えています。アレクチニブ、未治療ALK陽性非小細胞肺がんに奏効／NEJMShaw AT,et al.Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.N Engl J Med.2016;374:54-61

『事業場における治療と職業生活の両立支援のためのガイドライン』を更新　厚生労働省は、2018年4月24日に『事業場における治療と職業生活の両立支援のためのガイドライン』（2016年2月作成）に、難病に関する留意事項、企業・医療機関連携のためのマニュアルなどを追加・更新したガイドラインを発表した。　このガイドラインは、事業場が、がん、脳卒中などの疾病を抱える患者に対し、適切な就業上の措置や治療に対する配慮を行い、治療と職業生活が両立できるようにするため、事業場における取組などをまとめたもの。「勤務状況を主治医に提供する際の様式例」などの様式例集のほか、支援制度、支援機関の情報、「企業・医療機関連携マニュアル」などが掲載されている。がん、脳卒中、肝疾患に難病を追加　今回、従来の留意事項の疾患である、がん、脳卒中、肝疾患に難病が追加された。「難病」については、「発病の機構が明らかでなく、治療法が確立していない希少な疾病であって、当該疾病にかかることにより長期にわたり療養を必要とすることとなる疾病を指す」と定義し、就労世代に多い主な難病として「潰瘍性大腸炎、クローン病」「全身性エリテマトーデス」「パーキンソン病」を挙げ、疾患概要を説明している。　また、難病に共通してみられやすい症状として「全身的な体調の崩れやすさ－気力・体力の低下、疲れやすさなど」「発熱」「労作時の動悸・息切れ、筋力低下など」を示すとともに、これらに対して本ガイドラインでは、「難病治療の特徴を踏まえた対応」「メンタルヘルスへの配慮」「難病に対する不正確な理解・知識に伴う問題への対応」を企業などに求め、啓発している。■参考厚生労働省　治療と仕事の両立について■関連記事希少疾病ライブラリ　

第9回　 消化器（肝胆膵） 第10回　消化器（消化管） 第11回　感染症 第12回　呼吸器 内科系試験に対応した全3巻の基本講座の第3巻です。試験内容が異なる認定内科医と総合内科専門医試験ですが、学生の頃に学んだことを復習するというスタートラインは同じ。全13領域で出題頻度の高いテーマを、わかりやすいシェーマと明快な講義で総復習しましょう。題名の「CUE」は放送業界用語の「キュー」、『臨床的有用性』（Clinical Utility）、そしてパーキンソン病医療における「CUE」から来ています。つまり、「動こうとしてもはじめの一歩が踏み出せない状態」に対して、このレクチャーが試験勉強を始める一歩を踏み出すきっかけになってほしいという思いです。講師の民谷先生の実臨床経験を組み込んだクリアな解説は、とても役に立ちます。専門外や苦手科目からチェックして、次のステップへ進んでください。第9回　消化器（肝胆膵）出題数の多い消化器領域は、まずは民谷式の解剖図を用いて肝臓の病態や疾患を解説します。ミクロの視点で疾患を整理していくと、長い臨床問題を論理的な筋道を追いながらスムーズに解いていけるようになります。また、この領域でとくに出題が多いのはIgG関連疾患。試験に役立つポイントが丸わかりです。第10回　消化器（消化管） 出題数の多い消化器領域の消化管領域について取り上げます。まずは消化管の壁断面をおさらいしてから、それぞれの疾患について掘り下げていきます。クローン病と潰瘍性大腸炎、マロリー・ワイス症候群と特発性食道破裂。症状が似たの疾患の区別も、民谷式オリジナルシェーマを用いた解説ですんなりと頭に入ります。第11回　感染症 感染症の領域では、原因微生物・薬理学・臨床症状を総合して理解することが大切になります。民谷式でわかりやすくまとめた表で一つひとつ整理していくと、長い臨床問題を短い時間で解くためのポイントがわかっていきます。さらにどの抗菌薬がどこまでカバーしているかをまとめた表は、試験に必ず役に立ちます。第12回　呼吸器 呼吸器領域では、肺の疾患を中心におさらいしていきます。民谷式オリジナルの簡略化したシェーマでまずは全体の流れを掴みます。臨床問題では、低酸素血症と二酸化炭素が不足している状態をしっかり分けて考えることが、問題文を読み解くヒントになります。

　クローン病（CD）は原因不明で根治的治療が確立していない慢性炎症性腸疾患であり、わが国の患者数は現在約4万人で、医療費補助の対象である特定疾患に指定されている。本疾患に対する薬物療法の目的は、活動期CDに対する寛解導入および寛解状態の維持であり、一般的には、罹患部位や症状および炎症の程度によって、5-ASA製剤、ステロイド、代謝拮抗薬、抗TNF拮抗薬と段階的にステップアップする薬物療法が行われている1,2）。　CDの活動性について、便中カルプロテクチン（FC）やC反応性蛋白（CRP）など腸炎症のバイオマーカーを用いて治療方針を決定することが、患者の予後を改善するかどうかは不明であった。本論文は、一般的なクローン病活動指数（CDAI）に基づく評価法と比較して、CDAIと上記の炎症マーカーおよびステロイドの使用量による厳密な活動性評価により抗TNF療法を含む治療方針を変更するほうが、1年後の内視鏡的粘膜治癒率の向上に結び付く研究結果を初めて示したものである。　わが国におけるCDの重症度を評価する方法は、CDAIスコア、CRP値による炎症、腸閉塞や膿瘍などの合併症の有無等を考慮した総合的判断により、軽症、中等症、重症と分類するのが一般的である1,2）。本研究で炎症のバイオマーカーを加えた厳密な活動性の評価が有用とされているが、わが国におけるFCの測定は潰瘍性大腸炎の活動性評価に保険適用を取得したものの、現状ではCDの病態把握に対しては承認されていない。一般の保険診療現場でCD患者に対しても使用できるように、本論文や過去の研究結果を参考にして、日本人の臨床エビデンスを構築するとともに、公知申請などを用いた企業や学会からの要望などが期待されるところである。■参考1）日本消化器病学会編. クローン病診療ガイドライン. 南江堂;2010.2）日本消化器病学会編. 炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2016. 南江堂;2016.

　中等症～重症の早期クローン病患者において、臨床症状とバイオマーカーの組み合わせに基づく抗腫瘍壊死因子療法の適時escalation戦略は、症状のみで治療方針を決定するよりも、臨床的および内視鏡的アウトカムを改善することが示された。米国・マウントサイナイ医科大学のJean-Frederic Colombel氏らが、22ヵ国74施設で実施した無作為化第III相試験「CALM試験」の結果を報告した。便中カルプロテクチン（FC）やC反応性蛋白（CRP）など腸炎症のバイオマーカーは、クローン病患者のモニタリングに推奨されてきたが、これらを用いた治療方針の決定がクローン病患者の予後を改善するかどうかは不明であった。Lancet誌オンライン版2017年10月31日号掲載の報告。臨床症状＋バイオマーカーに基づくクローン病の治療決定の有効性を評価　CALM試験の対象は、内視鏡的活動期（クローン病内視鏡的活動指数［CDEIS］＞6、1つ以上の区域でのCDEISサブスコア合計＞6、ベースラインのprednisone投与量に応じたクローン病活動指数［CDAI］150～450、免疫調整薬や生物学的製剤の治療歴がない）にある18～75歳の中等症～重症クローン病患者で、タイトコントロール群または標準コントロール群に1対1の割合で無作為に割り付けられた（喫煙状況、体重および罹患期間で層別化）。割り付け時期は、prednisone導入療法8週後、または疾患活動期の場合は早期に導入とした。　両群とも治療は、未治療→アダリムマブ導入→アダリムマブ隔週→アダリムマブ毎週→アダリムマブ毎週＋アザチオプリン2.5mg/kg/日の連日投与へ、段階的に増量さらに免疫調整剤との併用療法を行った。このescalation戦略は、治療失敗基準（treatment failure criteria）に基づき両群で異なった。タイトコントロール群は、便中カルプロテクチン≧250μg/g、CRP≧5mg/L、CDAI≧150、または前週のprednisone使用に基づき、標準コントロール群は、ベースライン時と比較したCDAI減少＜100点/CDAI≧200、または前週のprednisone使用に基づいた。また、アダリムマブ毎週＋アザチオプリン投与、もしくはアダリムマブ単独を毎週投与の患者で、治療失敗基準を満たさない場合はde-escalation（いずれもアダリムマブ投与を毎週→隔週に）が可とした。　主要エンドポイントは、無作為化後48週間の深部潰瘍を伴わない粘膜治癒（CDEIS＜4）とし、intention-to-treat解析にて評価した。クローン病のタイトコントロール群で粘膜治癒率は改善、有害事象は有意差なし　2011年2月11日～2016年11月3日の期間に、244例（平均［±SD］罹患期間：標準コントロール群0.9±1.7年、タイトコントロール群1.0±2.3年）が登録され、両群に122例ずつ無作為に割り付けられた。標準コントロール群29例（24％）およびタイトコントロール群32例（26％）が、有害事象等により試験を中断した。　48週時に深部潰瘍を伴わない粘膜治癒（CDEIS＜4）に達した患者の割合は、タイトコントロール群が標準コントロール群よりも有意に高かった（56例［46％］vs.37例［30％］）。Cochran-Mantel-Haenszel検定法を用いた補正後リスク差は16.1％（95％信頼区間[CI]：3.9～28.3、p＝0.010）であった。　治療関連有害事象は、タイトコントロール群で105例（86％）、標準コントロール群で100例（82％）に認められた。治療関連死は発生しなかった。主な有害事象は、タイトコントロール群では悪心21例（17％）、鼻咽頭炎18例（15％）、頭痛18例（15％）、標準コントロール群ではクローン病の悪化35例（29％）、関節痛19例（16％）、鼻咽頭炎18例（15％）であった。　著者は、「CALM試験は、早期クローン病患者において、臨床症状とバイオマーカーの組み合わせに基づく抗腫瘍壊死因子療法の適時escalationが、症状のみの治療方針の決定よりも、良好な臨床的および内視鏡的アウトカムに結び付くことを示した初の試験である。さらなる試験を行い、腸損傷、手術、入院、障害などの長期アウトカムへの適時escalation治療戦略の効果を評価する必要がある」とまとめている。

　炎症性腸疾患（IBD）は、21世紀において世界的な疾病となっている。中国・香港中文大学のSiew C. Ng氏らが各国のIBDの罹患率と有病率の変化を調べた結果、IBDは今世紀に入り、社会の西洋化が進む新興工業国で罹患者が急増し世界的な疾病になったこと、西洋諸国では罹患率は安定しているが有病率は0.3％を上回っており、疾病負荷は高いままであることを明らかにした。著者は、「示されたデータは、この複雑でコストのかかる疾病をマネジメントするために、IBDの予防およびヘルスケアシステムの革新に関する研究が必要であることを強調するものであった」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年10月13日号掲載の報告。クローン病と潰瘍性大腸炎の有病率などを報告した試験をレビュー　検討は、2016年12月31日時点でMEDLINEとEmbaseを検索し、クローン病または潰瘍性大腸炎の罹患率もしくは有病率を報告していた1990年以降の試験論文を特定し、観察的な住民ベース試験を対象としてシステマティックレビューにより行われた。住民ベース試験は、特定地域の居住者全員を対象としており、患者がその地域を代表している場合とみなした。また、レビューには、潰瘍性大腸炎とクローン病の報告が分かれていた試験を包含した。オリジナルデータを報告していない試験、小児のIBD（診断時の年齢が16歳未満）の罹患率または有病率のみを報告している試験は除外した。　最終的にシステマティックレビューの包含基準を満たしたのは147試験。そのうち、クローン病または潰瘍性大腸炎の罹患率を報告していたのは119試験、有病率を報告していたのは69試験であった。　研究グループは、クローン病と潰瘍性大腸炎の罹患率および有病率についてコロプレスマップを作成（区分地域は北米、東ヨーロッパ、北ヨーロッパ、南ヨーロッパ、西ヨーロッパ、東アジア、東南アジア、南アジア、西アジア、南米、オセアニア、アフリカ）。時間的傾向分析を用いて年率変化（annual percentage change：APC）を95％信頼区間（CI）値とともに算出し、変化について評価した。クローン病と潰瘍性大腸炎の有病率、ヨーロッパで最も高値　クローン病と潰瘍性大腸炎の有病率が最も高値であったのはヨーロッパで、潰瘍性大腸炎はノルウェー（北ヨーロッパ）で505例/10万人年、クローン病はドイツ（西ヨーロッパ）で322例/10万人年であった。また、北米も高値で、潰瘍性大腸炎は米国で286例/10万人年、クローン病はカナダで319例/10万人年であった。　北米（米国、カナダ）、オセアニア（オーストラリア、ニュージーランド）、ヨーロッパの多数の国（デンマーク、ドイツ、ハンガリー、スウェーデン、英国）で、IBDの有病率が0.3％を超えていた。　全体的には、クローン病の16/22試験（72.7％）および潰瘍性大腸炎の15/18試験（83.3％）が、北米およびヨーロッパのIBDの罹患率が安定または低下していることを報告していた。一方、1990年以降、罹患率が上昇していたのは、アフリカ、アジア、南米の新興工業国で、たとえばブラジル（1988～2012年のAPC、クローン病＋11.1％［95％CI：4.8～17.8］、潰瘍性大腸炎＋14.9％［10.4～19.6］）、台湾（1998～2008年、＋4.0％［1.0～7.1］、＋4.8％［1.8～8.0］）などで上昇が認められた。韓国では、1991～2005年の間は上昇が認められたが（クローン病＋13.8％［8.7～19.0］、潰瘍性大腸炎＋9.5％［2.7～16.7］）、2006～12年は安定していた（－2.4％［－4.7～0.0］、－2.2％［－4.6～0.2］）。

第1回　リンパ腫の臨床診断 “Internist's lymphoma” 第2回　パーキンソン病の話 第3回　大血管炎～IgG4関連疾患も含めて～第4回　Young Doctor’s Case Report 第5回　感染症診療のロジック～常に丹念に病態を詰め切る～ 第6回　呼吸器内科医から見た心不全 第7回　小腸疾患 Update 2017 第8回　NEJMへの道～2017 飛翔編～ 第9回　陰性感情を考える第10回　つつが虫病 シマからみる、シマでみる ～過去と現在、日本、沖縄、世界に眼をむけて～ 第11回　低K血症をスッキリ理解する Keep It Simple, Stupid. 第12回　“元気で長生き”を維持するために 科学的根拠に基づくヘルスメンテナンス 2017年1月14～15日の2日間にわたって開催された集中型セミナー「国立国際医療研究センター総合診療科 presents内科インテンシブレビュー」。臨床の最前線に立ち、若手医師教育にも熱意を注ぐ12医師の熱いレクチャーを一挙公開します。「学生・初期研修医向け」のレクチャーに飽きてしまった専門後期研修医、これを機に知識をアップデートしたいシニア医師、ちょっと背伸びしたい初期研修医の方々、有名講師による集中講義を堪能してください！第1回　リンパ腫の臨床診断 “Internist's lymphoma” 国立国際医療研究センター病院 総合診療科 國松淳和先生によるレクチャーは、病理で診断されるリンパ腫の"臨床診断”について。リンパ腫においては、診断確定が早いことは患者の予後やQOLに大いに関わります。臨床症状によって診断に迫ることができる"Internist's Lymphoma”の特徴や具体的な診断への道筋について解説します。第2回　パーキンソン病の話 外科医であり、化石学者でもあった英国のジェイムズ・パーキンソンがパーキンソン病に関する論文を発表して今年で200年！神経内科医の井口正寛先生がその発見の歴史をひも解き、現在の臨床現場から、パーキンソン病を再評価します。スペシャリストならではの問診や身体所見による診断のコツや、井口先生が発見した驚きのマニアック論文は必見です！第3回　大血管炎～IgG4関連疾患も含めて～CareNeTV講師Dr.ハギーこと萩野昇先生が大血管炎を解説します！2016年欧州リウマチ学会で発表された最新情報など、アップデート満載な講義内容は、日々リウマチ学を研究する萩野先生ならでは。大血管炎は日常診療でよく診る疾患ではありませんが、2015～2016年にかけて新たな治療成果が発表されており、今、リウマチ・膠原病領域で注目されています。Dr.ハギーの軽妙なトークは必見！第4回　Young Doctor’s Case Report Young Doctor’s Case Reportとして九鬼隆家先生が腎機能障害の症例を紹介します。緊急外来で透析が施行された50代女性。問診によって23歳の娘にも血尿があることがわかり、母娘2人を診ることになりました。3世代にわたる家族歴の聴取などから、透析に至ったその原因疾患に迫ります！第5回　感染症診療のロジック～常に丹念に病態を詰め切る～ 感染症が疑われる場合、その患者がどこでどんな生活を送り、どのような経緯で病院にやってきたのか、患者の背景を探ることが大変重要です。とくに海外からの渡航者の場合は居住地であるその国をも理解しなければなりません。国際感染症センター長の大曲貴夫先生がここ1年で診られた数多くの症例のなかでもとくに「厳しかった」「考えさせられた」という2例を紹介。「あなたは常に病態を詰めきれているか？」大曲先生の熱いメッセージを御覧ください。第6回　呼吸器内科医から見た心不全 心不全診療における診療科間の押し相撲はもうやめたい！循環器内科に見送った心不全疑いの患者がブーメランのように返ってくる。本当に心不全ではないの？しかし本当に大切なのは、できるかぎり病態を確認して、患者にどのような治療が優先されるのかを判断すること。心不全にも呼吸器疾患が関与している場合もあります。すべての内科医に向けた櫻井隆之先生の熱いメッセージ！第7回　小腸疾患 Update 2017 第７回では、小腸疾患Updateとして、不明熱の原因疾患ともなるクローン病に関する知識をレクチャー。1970年代から罹患者数が300倍にまで増加し続けているクローン病。国立国際医療研究センター病院の櫻井俊之先生が消化器内科医の立場から、クローン病の疾患概念、好発年齢、診断基準、最新治療について解説。常識とは異なるクローン病診療の“実情”もホンネで語ります。第8回　NEJMへの道～2017 飛翔編～ NEJMへの掲載を目指して！NEJM掲載の経験を持つ忽那賢志先生がアクセプトされるコツを伝授します。「Clinical Pictureの投稿コーナーは挑戦しやすい」「コモンな疾患のレアな所見が狙い目」など、自身の経験から、症例選択や写真撮影のポイントを解説！日頃の臨床で、Clinical Pictureを撮るように心がけることが大事です。病態診断のため、知識の蓄積・共有のため、そしてNEJM投稿のため。これだと思う症例に出会ったら、ぜひ投稿してみてください！第9回　陰性感情を考える「この患者さん苦手だな…」アルコール依存や、ボーダー患者、はたまた普通の患者に対しても、「嫌だな」という感情はどんな医師でも起こりうるものです。そんな陰性感情はどう対処するべきかを、加藤温先生が精神科医の視点でレクチャーします。陥りやすい危ないケースからの回避方法や、明日から実践できる基本の対応方法を伝授。「本物は本物の顔をしていない」などドキっとする文句が満載です！第10回　つつが虫病 シマからみる、シマでみる ～過去と現在、日本、沖縄、世界に眼をむけて～ 「つつが虫病」はまだ終わっていない！かつて「死の風土病」と恐れられたつつが虫病。現在でも、毎年400人以上が日本各地で罹患し、依然として生命を脅かす疾病です。成田雅先生曰く、つつが虫病診療で重要な患者背景への認識を深めること、患者の全身を入念に診ることは総合診療医のスキルアップにつながる！多くの症例とダニハンティングの結果からわかるつつが虫病の実態を、ぜひ御覧ください。第11回　低K血症をスッキリ理解する Keep It Simple, Stupid. 須藤博先生の明快レクチャーで腎生理学の基本をマスターしましょう！キーワードは「タテとヨコ」「尿血血」の2つ、これさえ覚えれば簡単に低K血症の鑑別診断ができます。引き込まれる名講義と、個性的な5つの低K症例は必見！須藤先生を30分間罵倒した30代女性とは！？そのとき先生は…第12回　“元気で長生き”を維持するために 科学的根拠に基づくヘルスメンテナンス がん・心疾患・感染症・メンタルヘルスなど、さまざまなカテゴリーについての予防医療のエビデンスを総括した米国のUSPSTF（U.S. Preventive Services Task Force）。予防医療、すなわち適切なスクリーニングと予防知識の普及は、現代日本における必須項目の1つです。熱き指導医、佐田竜一先生がUSPSTFをもとに予防医療の大切さとがん種別検診の妥当性について解説します！

　炎症性腸疾患（IBD）患者に対する遠隔医療（myIBDcoach）は安全で、標準治療と比較し外来受診と入院の頻度を減少させることが、オランダ・マーストリヒト大学医療センターのMarin J de Jong氏らによる実用的多施設無作為化比較試験の結果、明らかとなった。IBDは、疾患の複雑さ、外来診療所へのプレッシャーの高まり、罹患率増加などにより、従来の状況では厳格で個別的な管理が困難となっているという。これまでに開発されたIBD患者の遠隔医療システムは、疾患活動性が軽度～中等度の特定の患者用でその効果は一貫していなかった。今回開発されたシステムはサブタイプを問わず適用可能であり、著者は「この自己管理ツールは、治療の個別化と価値に基づく医療（value-based health care）に向けたIBD治療の改革に役立つだろう」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年7月14日号掲載の報告。遠隔医療システムを用いた介入と標準治療で、外来受診者数と医療の質を比較　研究グループは2014年9月9日～2015年5月18日に、オランダの大学病院2施設および一般病院2施設にて試験を実施した。対象は、回腸嚢肛門吻合術または回腸嚢直腸吻合術の既往がなく、インターネットにアクセス可能でオランダ語が堪能な18～75歳のIBD外来患者909例。疾患の活動性などをモニターし記録する遠隔医療システム（myIBDcoach）による介入群と、標準治療群に1対1の割合で無作為に割り付け（コンピュータが作成した割振りと最小化法を使用）、12ヵ月間追跡調査を行った。なお、患者、医療従事者およびアウトカムの評価者は盲検化されていない。　主要評価項目は、消化器内科医または看護師の外来診療所を受診した数と患者報告による医療の質（0～10点の視覚アナログスケールで評価）、安全性評価項目は、フレア数、ステロイド治療数、入院数、救急外来受診数、外科手術数で、intention to treat解析が実施された。遠隔医療群で外来受診数と入院数が有意に減少、患者が報告した医療の質は同等　遠隔医療群465例、標準治療群444例において、12ヵ月時における平均外来受診数（±SD）は、それぞれ1.55±1.50および2.34±1.64と遠隔医療群が有意に少なく（差：－0.79、95％信頼区間[CI]：－0.98～－0.59、p＜0.0001）、平均入院数も同様の結果であった（0.05±0.28 vs.0.10±0.43、差：－0.05、95％CI：－0.10～0.00）、p＝0.046）。　12ヵ月時における患者が報告した医療の質の平均スコアは、両群ともに高値であった（8.16±1.37 vs.8.27±1.28、差：0.10、95％CI：－0.13～0.32、p＝0.411）。フレア数、ステロイド治療数、救急外来受診数、外科手術数は両群間で差はなかった。　なお、著者は「患者と医師のいずれも盲検化されておらず、追跡調査期間が短いことなど研究の限界がある」と述べている。

【第1回】～【第6回】は こちら【第7回　消化器（消化管）】　全9問消化器は、最近ガイドライン改訂が続いているため、新たなガイドラインはチェックしておきたい。また潰瘍性大腸炎とクローン病については毎年出題されているので、両疾患の相違点を確認しておくことも重要である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）胃食道逆流症（GERD）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）コレシストキニンは下部食道括約筋（LES）収縮作用を持つ（b）シェーグレン症候群の合併症に胃食道逆流症（GERD）がある（c）食道粘膜障害の内視鏡的重症度は、自覚症状の程度と相関する（d）非びらん性胃食道逆流症はびらん性胃食道逆流症と違い、肥満者に多いという特徴を持つ（e）除菌治療によるピロリ菌感染率低下により、今後、患者数は減少すると予想されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第8回 消化器（肝胆膵）】　全8問肝臓については、各々の肝炎ウイルスの特徴と肝細胞がんの新たな治療アルゴリズムを確認しておきたい。膵臓については、膵炎の新たなガイドラインについて出題される可能性があるので、一読の必要がある。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肝炎について正しいものはどれか？1つ選べ（a）急性肝炎でAST（GOT）＞ALT（GPT）は、極期を過ぎて回復期に入ったことを示している（b）de novo B型肝炎は、HBV既往感染者（HBs抗原陰性・HBc抗体陽性・HBｓ抗体陽性）にステロイドや免疫抑制薬を使用した際にHBV再活性化により肝炎を発症した状態であり、通常のB型肝炎に比べて劇症化や死亡率は低い（c）HBVゲノタイプC感染に伴うB型急性肝炎では、肝炎が遷延もしくは慢性化する可能性がほかのゲノタイプよりも高い（d）B型急性肝炎とキャリアからの急性発症との鑑別にIgM-HBc抗体価が使用される（e）HBs抗原陽性血液に曝露した場合の対応として、 被曝露者がHBs抗原陰性かつHBs抗体陰性であれば十分な水洗いと曝露時のワクチン接種ならびに72時間以内のB型肝炎免疫グロブリン（HBIG）が推奨されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第9回 血液】　全7問血液領域については、何といっても白血病が設問の中心である。認定内科医試験では、治療よりも染色の特徴、検査データ、予防因子についてよく出題される傾向がある。このほか、貧血に関する出題も多いので、しっかりと押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）急性白血病について正しいものはどれか？1つ選べ（a）急性骨髄性白血病（AML）MO・M5b・M7では、MPO染色陰性であるため、注意する必要がある（b）急性前骨髄球性白血病（APL）では、白血病細胞中のアズール顆粒内の組織因子やアネキシンIIにより、播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併する（c）AMLのFAB分類M5では、特異的エステラーゼ染色・非特異的エステラーゼ染色とも陽性を示す（d）AMLの予後不良因子は、染色体核型がt（15：17）・t（8：21）・inv（16）である（e）ATRAを用いた治療中にレチノイン酸症候群または分化症候群を発症した場合、治療中断による白血病増悪を考え、ステロイド併用などを行いつつ治療を継続すべきである例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第10回 循環器】 全9問循環器領域については、弁膜症や心筋梗塞など主要疾患の診断確定に必要な身体所見と検査所見をしっかり押さえることが重要である。高血圧や感染性心内膜炎の問題は毎年出題されているので、フォローしておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）弁膜症について正しいものはどれか？1つ選べ（a）僧帽弁狭窄症（MS）は、本邦では高齢化に伴い近年増加傾向である（b）僧帽弁狭窄症（MS）では、拡張期ランブルを聴診器ベル型で聴取する（c）僧帽弁狭窄症（MS）では、心音図でQ-I時間が短いほど、II-OS時間が長いほど重症と判定する（d）僧帽弁狭窄症（MS）の心臓超音波検査では、僧帽弁前尖の拡張期後退速度（DDR）の上昇を認める（e）僧帽弁逸脱症（MVP）は肥満体型の男性に多く認める例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第11回 神経】　全8問神経領域については、今年度も「脳卒中治療ガイドライン2015」と血栓溶解療法の適応に関する出題が予想される。各神経疾患における画像所見、とりわけスペクトとMIBGシンチグラフィは毎年出題されている。アトラス等でしっかりと確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）脳梗塞について正しいものはどれか？1つ選べ（a）心原性脳塞栓症は、階段状増悪の経過をとることが多い（b）一過性脳虚血発作（TIA）で一過性黒内障の症状を認めた場合、椎骨脳底動脈系の閉塞を疑う（c）TIAを疑う場合のABCD2スコアは、A：Age（年齢）、B：BP（血圧）、C：Consciousness level（意識障害の程度）、D：duration（持続時間）とdiabetes（糖尿病の病歴）の5項目をスコアリングし、合計したものである（d）CHADS2スコア1点の非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の脳卒中発症予防には、ワルファリンによる抗凝固療法が勧められている（e）血栓溶解療法（アルテプラーゼ静注療法）は、血小板8万/mm3では適応外である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第12回 総合内科/救急】　全5問総合内科/救急では、「心肺蘇生ガイドライン2015」や、JCS・GCSスコアリング、確率計算の出題が予想される。2016年12月に「日本版敗血症診療ガイドライン2016」が発表されたので、内容を押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）事前確率25％で感度60％・特異度80％の検査が陽性であった場合の正しい事後確率はどれか？1つ選べ（a）15％（b）20％（c）50％（d）60％（e）80％例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【例題の解答】第7回：（b）、第8回：（d）、第9回：（b）、第10回：（b）、第11回：（e）、第12回：（c）【第1回】～【第6回】は こちら

第5回　内分泌 第6回　代謝 第7回　消化器（消化管）第8回　消化器（肝胆膵） 認定内科医試験に向けた全3巻の実践講座の第2巻です。重要ワードは「頻出」。長年試験問題を分析し続けている長門先生が、実際の試験問題に近い予想問題を作成し、頻出ポイントをテンポよく解説します。もちろん最新のガイドラインのアップデートにも対応。各科目で試験に問われやすいポイントを押さえていますので、認定内科医試験はもちろん、総合内科専門医試験を受ける先生方も確実に得点アップにつながります。年々難しくなっているといわれる内科系試験。このDVDでぜひ合格を勝ち取ってください。第5回　内分泌 内分泌の領域では、検査をどの順に進めて診断確定を行うかまで、細かく問われる傾向があります。とくに、甲状腺と副腎について出題が多いので、知識を整理しておきましょう。妊婦や授乳婦への禁忌項目も要チェックです。第6回　代謝代謝領域では、メタボリックシンドロームとアデポカインは近年、毎年出題されています。また、インスリンを含む糖尿病治療薬については細かく問われる傾向があります。薬剤の作用・適応・副作用・特徴をしっかり整理しておきましょう。第7回　消化器（消化管）消化管の領域では、潰瘍性大腸炎とクローン病ついて、毎年出題されています。両疾患の違いもポイントになるので、試験の「出るところ」をしっかり確認して確実に得点をとれるようにしましょう。長門流の予想問題では、新しいガイドラインの改訂にも対応しています。ぜひチェックしてください！第8回　消化器（肝胆膵）肝胆膵の領域では、肝炎ウイルスの特徴、肝細胞がんの新しい治療アルゴリズムについての出題が多い傾向があります。また、2015年に改訂があった「急性膵炎診療ガイドライン」からの出題も予想されます。この番組で頻出ポイントをしっかり押さえて、試験勉強を効率的に行ってください。

　インターロイキン-23（IL-23）のp19サブユニットを標的とするヒト型モノクローナル抗体製剤risankizumabは、活動期クローン病の臨床的寛解導入において、プラセボよりも高い効果を発揮することが、カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のBrian G Feagan氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年4月12日号に掲載された。クローン病の発症には、遺伝学的、生物学的にIL-23経路の関与が認められる。予備的なデータでは、risankizumabは、IL-23経路が関与する慢性炎症性皮膚疾患である乾癬に有効なことが知られている。2つの用量とプラセボを比較する第II相試験　本研究は、北米、欧州、東南アジアの36施設が参加する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、2014年3月～2015年9月に患者登録が行われた（Boehringer Ingelheim社の助成による）。　対象は、年齢18～75歳、クローン病の診断後3ヵ月以上が経過し、スクリーニング時に中等症～重症クローン病と判定された患者であった（マスクされた中央判定で、回腸または結腸あるいは双方の粘膜潰瘍を伴い、クローン病活動指数[CDAI]スコアが220～450点、かつ大腸内視鏡検査でクローン病の内視鏡的活動性指標[CDEIS]スコアが7点以上[孤立性回腸炎の患者は≧4点]）。　試験は、第1期（12週の二重盲検静脈内投与期）、第2期（12週のオープンラベル静脈内投与またはウォッシュアウト期）、第3期（26週の皮下投与期）の3つの治療期間に分けて行われ、今回は第1期の結果が報告された。被験者は、risankizumab 200mg、同600mg、プラセボを0、4、8週に投与する3つの群にランダムに割り付けられた。　主要評価項目は、ITT集団における12週時の臨床的寛解（CDAIスコア＜150点）とした。安全性は、治験薬の投与を1回以上受けたすべての患者で評価した。　121例が登録され、risankizumab 200mg群に41例、同600mg群に41例、プラセボ群には39例が割り付けられた。高用量が有用な可能性　ベースラインの平均年齢は200mg群が39歳、600mg群が40歳、プラセボ群は36歳、女性がそれぞれ63％、61％、59％であった。CDAI中央値は、それぞれ311点、298点、295点、CDEIS中央値は12点、12点、11点だった。全体のクローン病の平均罹病期間は13（SD 9）年で、93％（113例）が1回以上の腫瘍壊死因子阻害薬（79％[96例]が治療不成功）の投与を受けていた。　12週時の臨床的寛解達成率は、200mg群が24.4％（10/41例）、600mg群が36.6％（15/41例）、プラセボ群は15.4％（6/39例）であった。2つの用量を合わせたrisankizumab群とプラセボ群の差は15.0％（95％信頼区間[CI]：0.1〜30.1）と、有意な差が認められた（p＝0.0489）。200mg群とプラセボ群の差は9.0％（－8.3〜26.2、p＝0.31）であり、有意差はみられなかったが、600mgとの差は20.9％（2.6〜39.2、p＝0.0252）と有意であった。　12週時の臨床的奏効（CDAIスコア＜150点またはCDAIスコアのベースラインから100点以上の低下）、内視鏡的奏効（CDEISスコアのベースラインから50％以上の低下）、完全寛解（臨床的寛解かつ内視鏡的寛解）は、いずれも200mg群とプラセボ群には差がなかったが、600mg群（それぞれp＝0.0366、p＝0.0106、p＝0.0164）および200mg＋600mg群（p＝0.0273、p＝0.0104、p＝0.0107）はプラセボ群に比べ有意に優れた。内視鏡的寛解（CDEISスコア≦4点）は、200mg群（p＝0.0357）、600mg群（p＝0.0107）、200mg＋600mg群（p＝0.0015）が、いずれもプラセボ群よりも有意に良好だった。　12週時の有害事象は、79％（95例）に認められた（200mg群：32例、600mg群：31例、プラセボ群：32例）。重度有害事象は18例（それぞれ6例、3例、9例）、治療中止の原因となった有害事象は12例（5例、1例、6例）、重篤な有害事象は24例（9例、3例、12例）に発現した。最も頻度の高い有害事象は悪心、最も頻度の高い重篤な有害事象はクローン病の増悪であり、死亡例はなかった。　著者は、「これらの知見は、p19の阻害を介するIL-23の選択的遮断は、クローン病の治療アプローチとして実行可能であることを示唆する」と指摘している。

　新規発症クローン病小児患者の合併症（狭窄や穿孔）リスクの予測モデルが、米国・エモリー大学のSubra Kugathasan氏らによって示された。小児および成人クローン病患者において狭窄や穿孔といった合併症を罹患する頻度は高く、医療コスト増の要因にもなっている。これまでに確証されたモデルはなく、合併症リスクへの有効な治療も知られていなかったが、今回のモデル開発で、抗TNFα治療の選択肢が有効であることも示されている。Lancet誌オンライン版2017年3月1日号掲載の報告。米国とカナダ28施設で913例の小児クローン病患者を包含し検証　試験は、米国およびカナダの28施設でクローン病と新規に診断された小児患者を前向きに追跡して行われた。　遺伝子型、血清中の抗体濃度、回腸の遺伝子発現、回腸・直腸および糞便微生物を評価し、独立した抽出群と検証群で、疾患合併症の比較リスクモデルを検証した。また傾向スコア適合法で、診断後90日以内の合併症リスクへの抗TNFα治療曝露の有効性についても調べた。　2008年11月1日～2012年6月30日の間に登録された913例が最終解析に組み込まれた。うち78例が合併症（狭窄54例、穿孔24例）を経験した。被験者の診断時年齢中央値は12.4歳、男子が62％、白人が75％であった。狭窄が認められた患者では、ASCA、CBir1、GM-CSF陽性との関連が認められた。また穿孔は、高年齢との関連が認められた。診断後90日以内で抗TNFα治療を受けていたのは191例（21％、180例がインフリキシマブ、11例がアダリムマブ）であった。合併症リスクに対し抗TNFα治療の選択が有効　年齢、人種、疾患部位、血清中抗体を包含した検証比較リスクモデルの感度は66％（95％信頼区間[CI]：51～82）、特異度は63％（55～71）で、陰性適中率は95％（94～97）であった。　また、抗TNFα治療を早期に受けた患者ほど、受けなかった患者との比較で、穿孔のリスクが低い傾向が認められた（ハザード比[HR]：0.30、95％CI：0.10～0.89、p＝0.0296）。しかし、狭窄のリスクについては認められなかった（1.13、0.51～2.51、p＝0.76）。　腸内細菌と合併症との関連では、Ruminococcusと狭窄、Veillonellaと穿孔の関連が認められた。診断時に調整し評価した細胞外基質産生を制御している回腸の発現遺伝子は、リスクモデルにおいて狭窄と関連していることが認められた（HR：1.70、95％CI：1.12～2.57、p＝0.0120）。この遺伝子を包含したモデルでは、特異度が71％に改善された。　これらの結果を踏まえて著者は、「我々の開発したモデルは、小児のクローン病診断時のリスク層別化に有用であり、抗TNFα治療の選択を支持するものであった」とまとめている。

　クローン病は原因不明の炎症性腸疾患であり、わが国の特定疾患に指定されているが、最近、抗TNF-α阻害薬の出現とともに本疾患に対する薬物治療の方針が大きく変わってきている。症状や炎症の程度によって、5-ASA製剤、ステロイド、代謝拮抗薬、抗TNF-α阻害薬および栄養療法などを段階的にステップアップする治療法から、代謝拮抗薬と抗TNF-α阻害薬を早期から使用する方法が推奨されつつある。今回、新たに、非受容体型チロシンキナーゼであるJAK1の選択的阻害薬filgotinibの有効性を検証した研究成績が報告された。　欧州9ヵ国52施設が参加して施行された第II相無作為化プラセボ対照二重盲検試験（FITZROY試験）は、18歳以上の活動性クローン病患者（クローン病活動指数[CDAI]が220～450）174例を対象として、filgotinib 200mg/日群（130例）とプラセボ群（44例）2群で検討した結果、10週間投与における活動指数150未満で示される臨床的寛解率はプラセボ群の23％に対し、filgotinib群で47％と有意に高かった（95％信頼区間：9～39、p＝0.0077）。その後、filgotinibが奏効した被験者を、filgotinib 100mg/日、200mg/日、プラセボの群に分けて、さらに10週間投与して安全性を検証した結果、観察期間を含めた20週間での重篤な有害事象発現の報告は、filgotinib群9％、プラセボ群4％だった。　わが国では、日本消化器病学会によるクローン病診療ガイドラインが2011年に刊行されて、さらに2015年に潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針が厚労省の鈴木班から報告されているが、本邦での大規模な介入試験の成績は乏しい。今後、わが国のクローン病患者を対象として最適とされる治療方針を導く臨床研究を遂行する体制が必要と思われる。

　活動期クローン病の患者に対し、JAK1選択的阻害薬filgotinibはプラセボと比較し、臨床的緩解の達成が有意に増大したことが示された。10週後の同達成率は24ポイント増大した。安全性プロファイルも容認できるものだった。ベルギー・ルーヴェン・カトリック大学のSeverine Vermeire氏らが、174例の患者を対象に行った第II相無作為化プラセボ対照二重盲検試験「FITZROY」の結果で、Lancet誌オンライン版2016年12月14日号で発表した。 filgotinibを200mg/日10日間投与、プラセボと臨床的緩解を比較　研究グループは2014年2月～2015年7月に欧州52ヵ所の医療機関を通じて、回腸、結腸、または回腸結腸のクローン病の診断を受けてから3ヵ月以上が経過しており、大腸内視鏡検査や組織学的検査で診断が確定していた、クローン病活動指数（CDAI）220～450の18～75歳の患者174例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に3対1の割合で2群に分け、一方の群にはfilgotinib 200mg/日（130例）を、もう一方の群にはプラセボ（44例）を、それぞれ10週間投与した。　主要評価項目は、10週時点のCDAIスコアが150未満で定義された臨床的緩解だった。　10週経過後、filgotinibが奏効した被験者を、filgotinib 100mg/日、200mg/日、プラセボの群に分け、さらに10週間それぞれ投与し観察期間とした。固定効果のベースライン値と無作為化層別因子などを含むANCOVAモデルとロジスティック回帰モデルを用いて、filgotinib群とプラセボ群を比較した。filgotinib群の47％で臨床的緩解達成　ITT解析の結果、10週後に臨床的緩解が認められたのは、プラセボ群23％（44例中10例）だったのに対し、filgotinib群では47％（128例中60例）に上った（群間差：24％、95％信頼区間：9～39、p＝0.0077）。　観察期間を含めた20週間対象のプール解析では、試験治療下での重篤な治療関連の有害事象発現の報告は、filgotinib群9％、プラセボ群4％だった。

　中等度～重度の活動期クローン病の患者に対し、インターロイキン12/23のp40サブユニットに対するモノクローナル抗体であるウステキヌマブ静脈内投与による寛解導入療法は、6週時点の評価で寛解達成患者の割合が約34％と、プラセボ群に比べ有意に高率だった。また、寛解を示した患者に対し、皮下投与による維持療法を行った結果についても、44週時点で寛解を維持していた患者の割合は49～53％であり、プラセボ群より有意に高率だった。カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のBrian G. Feagan氏らが、2つのプラセボ対照二重盲検無作為化試験を行って明らかにした。NEJM誌2016年11月17日号掲載の報告。単回静脈内投与で導入療法、8または12週に1回皮下投与で維持療法を実施　研究グループは、中等度～重度の活動期クローン病の患者を対象に、寛解導入療法に関する2つの無作為化比較試験（UNITI-1：23ヵ国178施設、UNITI-2：23ヵ国175施設）を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはウステキヌマブ（130mgまたは約6mg/kg）の単回静脈内投与を、もう一方にはプラセボを投与した。UNITI-1試験の被験者は、TNF-α阻害薬に対し1次または2次無効、または忍容できない副作用が発生した741例の患者だった。UNITI-2試験の被験者は、従来治療が無効、または忍容できない副作用が発生した628例だった。　さらに、これらの導入療法試験を完了し、寛解が認められた患者397例を対象にIM-UNITI維持療法試験（27ヵ国260施設）を行い、皮下投与による寛解維持療法としてウステキヌマブ（90mgを8週または12週ごと）、またはプラセボを投与し、アウトカムを比較した。　主要評価項目は、寛解導入療法試験については、6週間後の臨床的寛解（CDAIスコアがベースラインから100ポイント以上低下、またはCDAIスコア150未満）だった。寛解維持療法試験の主要評価項目は、44週間後の寛解（CDAIスコア150未満）だった。導入療法・維持療法ともに、寛解達成・維持はウステキヌマブ群で高率　その結果、2つの寛解導入療法試験共に、6週間後の寛解達成患者の割合は、ウステキヌマブ群がプラセボ群より有意に高率だった（UNITI-1試験：130mg群34.3％、約6mg/kg群33.7％、プラセボ群21.5％、プラセボ群との比較で両群ともに、p≦0.003、UNITI-2試験：それぞれ51.7％、55.5％、28.7％、プラセボ群との比較で両群ともに、p＜0.001）。　また、寛解維持療法試験でも、44週間後の寛解維持患者の割合は、ウステキヌマブ8週ごと投与群53.1％、12週ごと投与群48.8％と、いずれもプラセボ群の35.9％に比べ高率だった（それぞれp＝0.005、p＝0.04）。　なお、各試験において、有害イベント発生率は全治療群で同程度だった。