インターロイキン-23（IL-23）のp19サブユニットを標的とするヒト型モノクローナル抗体製剤risankizumabは、活動期クローン病の臨床的寛解導入において、プラセボよりも高い効果を発揮することが、カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のBrian G Feagan氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年4月12日号に掲載された。クローン病の発症には、遺伝学的、生物学的にIL-23経路の関与が認められる。予備的なデータでは、risankizumabは、IL-23経路が関与する慢性炎症性皮膚疾患である乾癬に有効なことが知られている。2つの用量とプラセボを比較する第II相試験　本研究は、北米、欧州、東南アジアの36施設が参加する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、2014年3月～2015年9月に患者登録が行われた（Boehringer Ingelheim社の助成による）。　対象は、年齢18～75歳、クローン病の診断後3ヵ月以上が経過し、スクリーニング時に中等症～重症クローン病と判定された患者であった（マスクされた中央判定で、回腸または結腸あるいは双方の粘膜潰瘍を伴い、クローン病活動指数[CDAI]スコアが220～450点、かつ大腸内視鏡検査でクローン病の内視鏡的活動性指標[CDEIS]スコアが7点以上[孤立性回腸炎の患者は≧4点]）。　試験は、第1期（12週の二重盲検静脈内投与期）、第2期（12週のオープンラベル静脈内投与またはウォッシュアウト期）、第3期（26週の皮下投与期）の3つの治療期間に分けて行われ、今回は第1期の結果が報告された。被験者は、risankizumab 200mg、同600mg、プラセボを0、4、8週に投与する3つの群にランダムに割り付けられた。　主要評価項目は、ITT集団における12週時の臨床的寛解（CDAIスコア＜150点）とした。安全性は、治験薬の投与を1回以上受けたすべての患者で評価した。　121例が登録され、risankizumab 200mg群に41例、同600mg群に41例、プラセボ群には39例が割り付けられた。高用量が有用な可能性　ベースラインの平均年齢は200mg群が39歳、600mg群が40歳、プラセボ群は36歳、女性がそれぞれ63％、61％、59％であった。CDAI中央値は、それぞれ311点、298点、295点、CDEIS中央値は12点、12点、11点だった。全体のクローン病の平均罹病期間は13（SD 9）年で、93％（113例）が1回以上の腫瘍壊死因子阻害薬（79％[96例]が治療不成功）の投与を受けていた。　12週時の臨床的寛解達成率は、200mg群が24.4％（10/41例）、600mg群が36.6％（15/41例）、プラセボ群は15.4％（6/39例）であった。2つの用量を合わせたrisankizumab群とプラセボ群の差は15.0％（95％信頼区間[CI]：0.1〜30.1）と、有意な差が認められた（p＝0.0489）。200mg群とプラセボ群の差は9.0％（－8.3〜26.2、p＝0.31）であり、有意差はみられなかったが、600mgとの差は20.9％（2.6〜39.2、p＝0.0252）と有意であった。　12週時の臨床的奏効（CDAIスコア＜150点またはCDAIスコアのベースラインから100点以上の低下）、内視鏡的奏効（CDEISスコアのベースラインから50％以上の低下）、完全寛解（臨床的寛解かつ内視鏡的寛解）は、いずれも200mg群とプラセボ群には差がなかったが、600mg群（それぞれp＝0.0366、p＝0.0106、p＝0.0164）および200mg＋600mg群（p＝0.0273、p＝0.0104、p＝0.0107）はプラセボ群に比べ有意に優れた。内視鏡的寛解（CDEISスコア≦4点）は、200mg群（p＝0.0357）、600mg群（p＝0.0107）、200mg＋600mg群（p＝0.0015）が、いずれもプラセボ群よりも有意に良好だった。　12週時の有害事象は、79％（95例）に認められた（200mg群：32例、600mg群：31例、プラセボ群：32例）。重度有害事象は18例（それぞれ6例、3例、9例）、治療中止の原因となった有害事象は12例（5例、1例、6例）、重篤な有害事象は24例（9例、3例、12例）に発現した。最も頻度の高い有害事象は悪心、最も頻度の高い重篤な有害事象はクローン病の増悪であり、死亡例はなかった。　著者は、「これらの知見は、p19の阻害を介するIL-23の選択的遮断は、クローン病の治療アプローチとして実行可能であることを示唆する」と指摘している。

　新規発症クローン病小児患者の合併症（狭窄や穿孔）リスクの予測モデルが、米国・エモリー大学のSubra Kugathasan氏らによって示された。小児および成人クローン病患者において狭窄や穿孔といった合併症を罹患する頻度は高く、医療コスト増の要因にもなっている。これまでに確証されたモデルはなく、合併症リスクへの有効な治療も知られていなかったが、今回のモデル開発で、抗TNFα治療の選択肢が有効であることも示されている。Lancet誌オンライン版2017年3月1日号掲載の報告。米国とカナダ28施設で913例の小児クローン病患者を包含し検証　試験は、米国およびカナダの28施設でクローン病と新規に診断された小児患者を前向きに追跡して行われた。　遺伝子型、血清中の抗体濃度、回腸の遺伝子発現、回腸・直腸および糞便微生物を評価し、独立した抽出群と検証群で、疾患合併症の比較リスクモデルを検証した。また傾向スコア適合法で、診断後90日以内の合併症リスクへの抗TNFα治療曝露の有効性についても調べた。　2008年11月1日～2012年6月30日の間に登録された913例が最終解析に組み込まれた。うち78例が合併症（狭窄54例、穿孔24例）を経験した。被験者の診断時年齢中央値は12.4歳、男子が62％、白人が75％であった。狭窄が認められた患者では、ASCA、CBir1、GM-CSF陽性との関連が認められた。また穿孔は、高年齢との関連が認められた。診断後90日以内で抗TNFα治療を受けていたのは191例（21％、180例がインフリキシマブ、11例がアダリムマブ）であった。合併症リスクに対し抗TNFα治療の選択が有効　年齢、人種、疾患部位、血清中抗体を包含した検証比較リスクモデルの感度は66％（95％信頼区間[CI]：51～82）、特異度は63％（55～71）で、陰性適中率は95％（94～97）であった。　また、抗TNFα治療を早期に受けた患者ほど、受けなかった患者との比較で、穿孔のリスクが低い傾向が認められた（ハザード比[HR]：0.30、95％CI：0.10～0.89、p＝0.0296）。しかし、狭窄のリスクについては認められなかった（1.13、0.51～2.51、p＝0.76）。　腸内細菌と合併症との関連では、Ruminococcusと狭窄、Veillonellaと穿孔の関連が認められた。診断時に調整し評価した細胞外基質産生を制御している回腸の発現遺伝子は、リスクモデルにおいて狭窄と関連していることが認められた（HR：1.70、95％CI：1.12～2.57、p＝0.0120）。この遺伝子を包含したモデルでは、特異度が71％に改善された。　これらの結果を踏まえて著者は、「我々の開発したモデルは、小児のクローン病診断時のリスク層別化に有用であり、抗TNFα治療の選択を支持するものであった」とまとめている。

　クローン病は原因不明の炎症性腸疾患であり、わが国の特定疾患に指定されているが、最近、抗TNF-α阻害薬の出現とともに本疾患に対する薬物治療の方針が大きく変わってきている。症状や炎症の程度によって、5-ASA製剤、ステロイド、代謝拮抗薬、抗TNF-α阻害薬および栄養療法などを段階的にステップアップする治療法から、代謝拮抗薬と抗TNF-α阻害薬を早期から使用する方法が推奨されつつある。今回、新たに、非受容体型チロシンキナーゼであるJAK1の選択的阻害薬filgotinibの有効性を検証した研究成績が報告された。　欧州9ヵ国52施設が参加して施行された第II相無作為化プラセボ対照二重盲検試験（FITZROY試験）は、18歳以上の活動性クローン病患者（クローン病活動指数[CDAI]が220～450）174例を対象として、filgotinib 200mg/日群（130例）とプラセボ群（44例）2群で検討した結果、10週間投与における活動指数150未満で示される臨床的寛解率はプラセボ群の23％に対し、filgotinib群で47％と有意に高かった（95％信頼区間：9～39、p＝0.0077）。その後、filgotinibが奏効した被験者を、filgotinib 100mg/日、200mg/日、プラセボの群に分けて、さらに10週間投与して安全性を検証した結果、観察期間を含めた20週間での重篤な有害事象発現の報告は、filgotinib群9％、プラセボ群4％だった。　わが国では、日本消化器病学会によるクローン病診療ガイドラインが2011年に刊行されて、さらに2015年に潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針が厚労省の鈴木班から報告されているが、本邦での大規模な介入試験の成績は乏しい。今後、わが国のクローン病患者を対象として最適とされる治療方針を導く臨床研究を遂行する体制が必要と思われる。

　活動期クローン病の患者に対し、JAK1選択的阻害薬filgotinibはプラセボと比較し、臨床的緩解の達成が有意に増大したことが示された。10週後の同達成率は24ポイント増大した。安全性プロファイルも容認できるものだった。ベルギー・ルーヴェン・カトリック大学のSeverine Vermeire氏らが、174例の患者を対象に行った第II相無作為化プラセボ対照二重盲検試験「FITZROY」の結果で、Lancet誌オンライン版2016年12月14日号で発表した。 filgotinibを200mg/日10日間投与、プラセボと臨床的緩解を比較　研究グループは2014年2月～2015年7月に欧州52ヵ所の医療機関を通じて、回腸、結腸、または回腸結腸のクローン病の診断を受けてから3ヵ月以上が経過しており、大腸内視鏡検査や組織学的検査で診断が確定していた、クローン病活動指数（CDAI）220～450の18～75歳の患者174例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に3対1の割合で2群に分け、一方の群にはfilgotinib 200mg/日（130例）を、もう一方の群にはプラセボ（44例）を、それぞれ10週間投与した。　主要評価項目は、10週時点のCDAIスコアが150未満で定義された臨床的緩解だった。　10週経過後、filgotinibが奏効した被験者を、filgotinib 100mg/日、200mg/日、プラセボの群に分け、さらに10週間それぞれ投与し観察期間とした。固定効果のベースライン値と無作為化層別因子などを含むANCOVAモデルとロジスティック回帰モデルを用いて、filgotinib群とプラセボ群を比較した。filgotinib群の47％で臨床的緩解達成　ITT解析の結果、10週後に臨床的緩解が認められたのは、プラセボ群23％（44例中10例）だったのに対し、filgotinib群では47％（128例中60例）に上った（群間差：24％、95％信頼区間：9～39、p＝0.0077）。　観察期間を含めた20週間対象のプール解析では、試験治療下での重篤な治療関連の有害事象発現の報告は、filgotinib群9％、プラセボ群4％だった。

　中等度～重度の活動期クローン病の患者に対し、インターロイキン12/23のp40サブユニットに対するモノクローナル抗体であるウステキヌマブ静脈内投与による寛解導入療法は、6週時点の評価で寛解達成患者の割合が約34％と、プラセボ群に比べ有意に高率だった。また、寛解を示した患者に対し、皮下投与による維持療法を行った結果についても、44週時点で寛解を維持していた患者の割合は49～53％であり、プラセボ群より有意に高率だった。カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のBrian G. Feagan氏らが、2つのプラセボ対照二重盲検無作為化試験を行って明らかにした。NEJM誌2016年11月17日号掲載の報告。単回静脈内投与で導入療法、8または12週に1回皮下投与で維持療法を実施　研究グループは、中等度～重度の活動期クローン病の患者を対象に、寛解導入療法に関する2つの無作為化比較試験（UNITI-1：23ヵ国178施設、UNITI-2：23ヵ国175施設）を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはウステキヌマブ（130mgまたは約6mg/kg）の単回静脈内投与を、もう一方にはプラセボを投与した。UNITI-1試験の被験者は、TNF-α阻害薬に対し1次または2次無効、または忍容できない副作用が発生した741例の患者だった。UNITI-2試験の被験者は、従来治療が無効、または忍容できない副作用が発生した628例だった。　さらに、これらの導入療法試験を完了し、寛解が認められた患者397例を対象にIM-UNITI維持療法試験（27ヵ国260施設）を行い、皮下投与による寛解維持療法としてウステキヌマブ（90mgを8週または12週ごと）、またはプラセボを投与し、アウトカムを比較した。　主要評価項目は、寛解導入療法試験については、6週間後の臨床的寛解（CDAIスコアがベースラインから100ポイント以上低下、またはCDAIスコア150未満）だった。寛解維持療法試験の主要評価項目は、44週間後の寛解（CDAIスコア150未満）だった。導入療法・維持療法ともに、寛解達成・維持はウステキヌマブ群で高率　その結果、2つの寛解導入療法試験共に、6週間後の寛解達成患者の割合は、ウステキヌマブ群がプラセボ群より有意に高率だった（UNITI-1試験：130mg群34.3％、約6mg/kg群33.7％、プラセボ群21.5％、プラセボ群との比較で両群ともに、p≦0.003、UNITI-2試験：それぞれ51.7％、55.5％、28.7％、プラセボ群との比較で両群ともに、p＜0.001）。　また、寛解維持療法試験でも、44週間後の寛解維持患者の割合は、ウステキヌマブ8週ごと投与群53.1％、12週ごと投与群48.8％と、いずれもプラセボ群の35.9％に比べ高率だった（それぞれp＝0.005、p＝0.04）。　なお、各試験において、有害イベント発生率は全治療群で同程度だった。

　クローン病に伴う肛囲複雑瘻孔の治療薬として開発中の同種異系脂肪由来幹細胞の懸濁剤Cx601について、第III相二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、有効性、安全性が確認されたことが、スペイン・Centro Investigacion Biomedica en Red Enfermedades Hepaticas y DigestivasのJulian Panes氏らにより報告された。試験は、従来療法（抗菌薬、免疫修飾薬など）および生物学的製剤（抗TNF薬）治療で効果が認められない難治性の患者212例を対象に行われた。クローン病に伴う肛囲瘻孔は頻度が高く、診断後20年で最高推定28％の患者が症状を有するとされ、そのうち70～80％が複雑性であり、その治療には困難が伴う。Cx601は病変注入という新しいアプローチの治療薬である。Lancet誌オンライン版2016年7月28日号掲載の報告。プラセボとの比較で24週時点の複合寛解達成率で評価　試験は、2012年7月6日～2015年7月27日に、欧州7ヵ国とイスラエルの計49病院で並行群間比較にて行われた。18歳以上の成人クローン病患者で難治性、肛囲複雑瘻孔を有する患者を登録し、Cx601の単回（細胞数120million）病変注入群または食塩水24mL注入（プラセボ）群に無作為に割り付けた。ベースラインでの併用治療による層別化も行った。治療は割り付けをマスクされなかった外科医によって行われ、治療効果を評価する消化器科専門医と放射線科医には割り付け治療は知らされなかった。　主要エンドポイントは24週時点の複合寛解（臨床的評価でベースラインで排膿中であった開口部が全治療によって閉鎖、およびマスクされた中央MRI評価で治療部に2cm超の瘻孔を認めないなどで定義）の達成率。有効性は、intention-to-treat（ITT）および修正ITT集団で評価。安全性は安全性集団を設定し評価した。ITT解析で50％ vs.34％、複合寛解の達成率は有意に高率　212例が無作為に割り付けられた（Cx601群107例、プラセボ群105例）。　複合寛解の達成率はCx601群がプラセボ群と比べて、ITT解析（53/107例[50％] vs.36/105例[34％]、両群差：15.2％、97.5％信頼区間[CI]：0.2～30.3、p＝0.024）、および修正ITT集団の解析においても（53/103例[51％] vs.36/101例[36％]、両群差：15.8％、97.5％CI：0.5～31.2、p＝0.021）有意に高率であった。　治療に関連した有害事象の報告は、Cx601群17％、プラセボ群29％であった。そのうち肛門周囲膿瘍（Cx601群6例、プラセボ群9例）、肛門周囲痛（5例vs.9例）の頻度が高かった。

　難治性クローン病患者に対する自家造血幹細胞移植（HSCT）は通常療法と比較して、1年時点の寛解維持でみた有効性について統計的有意差は認められず、むしろ顕著な毒性との関連が示されたことを、英国・ノッティンガム大学クイーンズメディカルセンターのChristopher J. Hawkey氏らが、無作為化試験の結果、報告した。症例/シリーズ報告では、難治性クローン病患者に対してHSCTが有望である可能性が示されていたが、著者は「試験の結果、難治性クローン病患者へのHSCTの広範な適用を裏付ける所見は示されなかった」とまとめている。JAMA誌オンライン版2015年12月15日号の掲載報告。1年時点の寛解維持を評価　研究グループは、並行群間無作為化試験にて、難治性クローン病患者に対するHSCTの有効性を検討した。試験は2007年7月～11年9月に欧州11ヵ所の移植ユニットで実行され、最終フォローアップは13年3月であった。　被験者は、18～50歳の難治性クローン病患者で、QOLが損なわれているが手術不適応であり、免疫抑制薬または生物学的製剤およびコルチコステロイドによる治療を3回以上受けていた。　被験者全員に幹細胞動員を行った後、免疫アブレーション＋HSCTを受ける群（HSCT群）または対照群（HSCTの施術を1年後とする）に1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。両群には必要に応じて、クローン病の標準治療が行われた。　主要アウトカムは寛解維持で、「3ヵ月間以上臨床的寛解を維持（クローン病活動指数[CDAI；範囲0～600]が150未満）」「3ヵ月間以上積極的治療なし（コルチコステロイドまたは免疫抑制薬もしくは生物学的製剤を未使用）」「1年時点で病勢の活動性なし［消化管に疾患活動性（びらん）を認める内視鏡的または画像検査上のエビデンスが認められない］」からなる複合主要エンドポイントで評価した。副次アウトカムは、個別にみた主要エンドポイント、その他の疾患活動性の評価、ラボ検査の結果、QOLや機能的評価の結果、消化管画像検査結果などであった。通常療法と比較して有意差みられず　被験者数はHSCT群23例、通常療法（対照）群22例であった。結果、1年時点の寛解維持が認められたのは、HSCT群2例（8.7％） vs.対照群1例（4.5％）で、両群間に統計的有意差はみられなかった（絶対差：4.2％、95％信頼区間[CI]：－14.2～22.6％、p＝0.60）。　主要エンドポイントを個別にみると、「積極的治療なし」はHSCT群14例（60.9％） vs.対照群5例（22.7％）で両群間に統計的有意差がみられた（同：38.1％、9.3～59.3％、p＝0.01）。しかし、「臨床的寛解」はHSCT群8例（34.8％） vs.対照群2例（9.1％）で統計的有意差はみられず（同：25.7％、1.1～47.1％、p＝0.52）、「病勢の活動性なし」も、HSCT群8例（34.8％） vs.対照群2例（9.1％）で有意差はみられなかった（同：25.7％、1.1～47.1％、p＝0.54）。　重篤有害事象は、HSCT群76件（患者19例）、対照群38件（15例）。HSCT群では1例の死亡が報告されている。

　英国・Wellcome Trust Sanger InstituteのIsabelle Cleynen氏らは、クローン病と潰瘍性大腸炎（UC）の遺伝的決定因子に関する大規模な遺伝子型関連研究を行った。その結果、現在、両者を炎症性腸疾患（IBD）に類するものとする定義付けを支持する結果が得られたものの、分類としては3群（回腸クローン病、大腸クローン病、UC）とするほうがより適切であることなどを報告した。現在、クローン病とUCは、IBDの2大疾患とされており、これまで同分類概念を基に治療戦略が確立されてきた。Lancet誌オンライン版2015年10月16日号掲載の報告。3万4,819例の患者を遺伝的に分類、遺伝的リスクスコアを作成し検証　これまでの遺伝学的研究により、IBDに関わる163の遺伝子座が見つかっており、その大半が、クローン病とUC共通のものであることが判明している。研究グループは、IBDの臨床的サブタイプデータを用いた大規模な遺伝子型関連研究により、疾患の生物学的関連について理解を深める検討を行った。　ヨーロッパ、北米、オーストララシア（南洋州）16ヵ国の医療機関49ヵ所から患者を包含。IBDサブ表現型のモントリオール分類法を用いて、3万4,819例の患者（クローン病1万9,713例、UC 1万4,683例）を遺伝的にImmunochip array分類した。遺伝子型-表現型の関連検証は、全体で15万6,154個の変異型に及んだ。　すべての既知のIBD関連情報と個別の表現型の遺伝的リスクサマリーを統合して遺伝的リスクスコアを作成し、このリスクスコアを用いて、大腸クローン病、回腸クローン病、UCは、すべて遺伝的に異なっているとの仮説について検証。また、臨床的診断と遺伝的リスクプロファイルが異なる患者を特定する試みを行った。遺伝的に大腸クローン病と回腸クローン病は明確に区分　質的調整後、主要解析には患者2万9,838例を包含した（クローン病1万6,902例、UC 1万2,597例）。　結果、主要疾患部位（基本固定期間：フォローアップ中央値10.5年）で、IBDサブ表現型と関連する3つの遺伝子座（NOD2、MHC、MST1 3p21）が特定された。疾患の性質（経時的に劇的に変化）と遺伝的関連は、疾患部位、発症時年齢で調整後はほとんど残存しなかった。　IBDに関する既知の全リスクアレルを表す遺伝的リスクスコアは、疾患サブ表現型と強く関連していた（p＝1.65×10-78）。同関連は、NOD2、MHC、MST1 3p21を除外しても変わらなかった（p＝9.23×10-18）。　遺伝的リスクスコアに基づく予測モデルは、大腸クローン病と回腸クローン病を明確に区分した。また、遺伝的リスクスコアは、遺伝的リスクプロファイルに矛盾がある少数の患者を特定し、それらの患者はフォローアップ後に診断を修正される可能性が有意に高かった（p＝6.8×10-4）。　これらを踏まえて著者は、「所見データは、IBDに類する障害であることを支持するものであったが、現在定義されるクローン病とUCという分類よりも、3群（回腸クローン病、大腸クローン病、UC）のほうがより適切であることが示された。疾患部位は、患者の疾患の内的側面であり、遺伝的に規定された一部で、疾患の性質の経時的な変化が発症の主因である」とまとめている。

　クローン病は原因不明で根治的治療が確立していない炎症性腸疾患であり、わが国では医療費補助の対象である特定疾患に指定されている。しかし、抗TNF受容体拮抗薬の出現とともに、本疾患に対する薬物療法が大きく変わりつつある。欧米では、症状や炎症の程度によって、5-ASA製剤、ステロイド、代謝拮抗薬、抗TNF受容体拮抗薬と段階的にステップアップする従来型の薬物療法に対して、代謝拮抗薬と抗TNF-α受容体拮抗薬を早期から使用する早期複合免疫療法の有効性と安全性を比較検証する臨床研究が、盛んに行われている。　今回、カナダやベルギーの60施設（対象患者1,982例）が参加して行われた非盲検クラスター無作為化試験（REACT試験）の結果、早期複合免疫療法は、12ヵ月間の寛解維持効果に関しては従来療法と差を認めなかったものの、2年以内の外科的手術、入院回数、重篤な疾患の合併などの重大な有害事象の発生率は、従来療法に比べて有意に低かった（27.7％ vs.35.1％、95％CI：0.62～0.86、p＝0.0003）。なお、両群における薬剤関連有害事象の発生率には差を認めていない。この結果から、早期複合免疫療法は薬物関連の有害事象を増加することはなく、今後、さらなる比較試験での有用性の検証が期待できると結論されている。　わが国では、日本消化器病学会による「クローン病診療ガイドライン（GL）」が2010年に刊行されているが、本邦での大規模な介入試験はほとんどなく、GLにおけるステートメントの基になるエビデンスのレベルは、非常に低いものばかりとなっている。確かに、クローン病は患者個々の病態に応じた取り扱いが千差万別であり、エビデンスに加えて経験に即した治療法を選択することが重要となる疾患であるが、今後、わが国のクローン病患者を対象として、最適とされる治療方針を導く臨床研究が遂行できる体制が構築されることが待望される。

　クローン病の薬物治療について、早期の抗TNF受容体拮抗薬および代謝拮抗薬による複合免疫療法（ECI）は、従来療法（症状や重症度に合わせて経時的に投与）と比べて、寛解維持などの症状コントロールについて有意な効果は示されなかった。しかし、重大有害アウトカムのリスクを有意に低下することが示された。カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のReena Khanna氏らが、非盲検クラスター無作為化試験REACTの結果、報告した。著者は、「後者の所見はさらなる試験の検証仮説となりうるものである」と述べ、「ECIは、重篤な薬物関連有害事象や死亡のリスク増大とは関連していなかった」と強調し本報告をまとめている。Lancet誌オンライン版2015年9月2日号掲載の報告より。クラスター無作為化試験で、12ヵ月時点のステロイド未治療寛解率を評価　クローン病の薬物治療は、症状や炎症の程度によって、ステロイド薬、代謝拮抗薬、抗TNF-α受容体拮抗薬と段階的に使用していくのが特色である。一方で先行研究において、すでにECIの未治療患者に対する優越性などが報告されているが、感染症や、多剤レジメンの複雑さ、コストや地域医療への普及などへの懸念から、なお従来療法が標準療法とされている。これらの現状を踏まえて研究グループは今回、地域医療をベースにECIの有効性、安全性を検討するREACT試験（Randomised Evaluation of an Algorithm for Crohn's Treatment）を行った。　試験への全面的な協力に同意しクローン病患者60例のデータを提供することに応じた、ベルギーとカナダにある消化器診療所を選択し、無作為にECI群と従来療法群に割り付けた。割り付けはコンピュータで、地域性と診療所サイズを最小化して行われた。　各診療所では、18歳以上、クローン病、英語、フランス語もしくはドイツを話し、電話連絡が可能であり、インフォームド・コンセントの書面提供が可能であった最大60例の連続成人患者について2年間フォローアップを行った。　主要アウトカムは、12ヵ月時点で、診療所レベルで評価したステロイド未治療で寛解を維持（Harvey-Bradshaw Index[HBI]スコア4以下）していた患者の割合とした。寛解率に有意差はないが、重大有害アウトカムが有意に減少　試験は、2010年3月15日～2013年10月1日に行われた。60診療所がスクリーニングを受け、41診療所がECI群（22ヵ所）と従来治療群（19ヵ所）に無作為に割り付けられたが、2診療所（各群1ヵ所）が連続患者の情報提供ができない、診療所が閉鎖などを理由に中途で脱落。intention-to-treat解析は39診療所、1,982例を包含して行われた。　12ヵ月間のフォローアップ完了者は、ECI群921/1,084例（85％）、従来療法群806/898例（90％）であった。　12ヵ月時点の診療所レベル分析での寛解率は、ECI群66.0％（SD 14.0％） vs.従来療法群61.9％（同16.9％）で、同等であった（補正後差：2.5％、95％信頼区間[CI]：－5.2％～10.2％、p＝0.5169）。　24ヵ月時点の患者レベル分析における重大有害アウトカム（外科的手術、入院、重篤な疾患関連合併症の複合）の発生率は、ECI群が有意に低かった（27.7％ vs. 35.1％、絶対差[AD]：7.3％、ハザード比[HR]：0.73、95％CI：0.62～0.86、p＝0.0003）。重篤な薬物関連有害事象の発生に差はみられなかった（1％[10/1,084例] vs.1％[10/898例]）。

　クローン病は原因不明で根治的治療が確立していない炎症性腸疾患であり、わが国では医療費補助の対象である特定疾患に指定されている。抗菌薬、サリチル酸製剤、ステロイドや、従来型免疫抑制剤および腸管を安静に保つ栄養療法がわが国における治療の主体であったが、最近、顆粒球除去療法や生物学的製剤である抗TNF-α抗体が新たな治療法として注目されている。一方、クローン病の患者では、免疫抑制サイトカインであるトランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）のシグナル伝達を阻害する SMAD7 の発現量が増加することでTGF-β1の活性が低下して炎症が惹起されることが知られている。　今回、経口SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドであるモンジャーセン（Mongersen）のクローン病に対する有効性を検証した第II相試験（RCT）が報告された。対象患者は、炎症の活動指数であるCDAIが220から400までのクローン病患者166例を対象として、モンジャーセンの10mg、40mg、160mgおよびプラセボの4群における2週間後のCDAIに従った寛解（CDAI＜150）率、ならびに服薬中止28日後の臨床経過について検討した結果、2週後の寛解導入率は40mgと160mg群で有意に高率であり、投与終了28日後時点での炎症鎮静化率（CDAIが100以上の減少）は、すべての実薬群がプラセボ群に比べて有意に高率であった。特記すべき有害事象は認められていなかった。　以上の結果より、モンジャーセンはクローン病に対する有用性の高い治療薬として期待されるが、本研究においては、研究期間の短さ、内視鏡的ないしは組織学的評価はなくCDAIによる評価法のみであることから、有効性の評価を確定することは時期尚早と思われる。さらに、TGF-β1は抗炎症のみでなく強力な創傷修復作用を有するが、この修復作用が過剰となると線維化を促進する可能性があり、腸管の狭窄につながる危険性も考慮しなければならない。したがって、クローン病治療薬としての期待は大きいものの、モンジャーセンの臨床的有用性を確認するためには長期間のリスク・ベネフィットを明らかにする臨床試験が必須である。

　クローン病に対する新規開発経口薬のモンジャーセン（mongersen）について、第II相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、寛解維持および臨床効果の達成割合が有意に高いことが示された。イタリア・トルヴェルガタ大学のGiovanni Monteleone氏らが報告した。モンジャーセンは、経口SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドで、回腸および大腸のSMAD7を標的とすることが示されていた。クローン病に関連する炎症は、免疫サイトカインのトランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）の活性低下によって特徴づけられ、TGF-β1の低下は、SMAD7の発現量が増加しTGF-β1シグナルを阻害するためであることが知られていた。NEJM誌2015年3月19日号掲載の報告より。モンジャーセン10mg、40mg、160mg vs. プラセボ、2週間治療の無作為化試験　活動期のクローン病患者への治療として、モンジャーセンの有効性を評価した試験は、患者を、モンジャーセン10mg、40mg、160mg群またはプラセボ群に無作為に割り付け、1日1回2週間投与して行われた。　主要アウトカムは、15日時点の臨床的寛解の維持（クローン病活動指数[CDAI]スコア150未満が2週間以上維持と定義して判定）、および治療の安全性とした。　副次的アウトカムには、28日時点の臨床効果（CDAIスコア100以上減少と定義して判定）とした。CDAIスコア150未満2週間以上維持達成、40mg群と160mg群でプラセボに有意差を確認　結果、主要エンドポイントの臨床的寛解維持の達成は、40mg群（55％）、160mg群（65％）が、プラセボ（10％）と比べて有意であった（p＜0.001）。10mg群の達成率は12％で、プラセボとの有意差はみられなかった。　臨床効果の達成は、モンジャーセン投与群がいずれもプラセボ群と比較して有意に高率であった。達成率は、10mg群37％、40mg群58％、160mg群72％であり、プラセボ群は17％であった（それぞれp＝0.04、p＜0.001、p＜0.001）。　有害事象は大部分は、クローン病の合併症および症状に関連したものであった。

　開発中の冠静脈洞径縮小デバイス（coronary-sinus reducing device）は、血行再建が適応外の難治性狭心症患者の症状およびQOLを有意に改善することが、ベルギー・Ziekenhuis Netwerk AntwerpenのStefan Verheye氏らが行ったCOSIRA試験で示された。血行再建が適応とならない冠動脈疾患患者の多くは、標準的薬物療法を行っても難治性狭心症を来す。このような患者は世界的に増加しており、新たな治療選択肢が求められている。本デバイスは、15例の非無作為化試験ですべてのクラスの難治性狭心症に対する効果が確認され、全デバイスが3年後も開存し、移動もしておらず、また最近の21例の試験では症状および虚血の改善が報告されている。NEJM誌2015年2月5日号掲載の報告。径縮小デバイスの効果を無作為化第II相試験で評価　冠静脈洞径縮小デバイスは、バルーンカテーテルに装着されたステンレス製のメッシュ状デバイスで、拡張すると中央部が細い砂時計様の形状を呈する。冠静脈洞に留置すると、局所的な血管壁の肥厚性反応が誘導されてメッシュ孔が塞がれ、限局的に血管腔が狭くなり、内圧が上昇して虚血心筋に血液が再供給されるという。　COSIRA試験は、難治性狭心症に対する本デバイスの安全性と有効性を評価する多施設共同二重盲検無作為化擬似対照比較第II相試験（Neovasc社の助成による）。対象は、年齢18歳以上、カナダ心臓血管学会（CCS）分類のクラスIII/IV度の狭心症と心筋梗塞を有し、薬物療法を30日以上行っても症状がコントロールできない患者であった。CCSクラスはI～IV度に分けられ、クラスが高いほど狭心症による身体活動性の制限が大きい。　被験者は、本デバイスを留置する群または擬似的処置を行う群（対照群）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、6ヵ月時にCCS狭心症分類で2度以上の改善を達成した患者の割合とした。分類クラス2度以上の改善率が約2.4倍に　2010年4月～2013年4月に104例が登録され、デバイス群に52例、対照群にも52例が割り付けられた。全体の平均年齢は67.8歳（35～87歳）、男性が81％で、リスク因子や併存疾患の有病率が高かった。デバイス群の2例で、デバイスが冠静脈弁を通過できず留置できなかった。　6ヵ月時のCCS狭心症クラス2度以上の改善率は、デバイス群が35％（18/52例）であり、対照群の15％（8/52例）に比べ有意に優れていた（p＝0.02）。1度以上の改善も、デバイス群が71％（37/52例）と対照群の42％（22/52例）に比し有意に良好であった（p＝0.003）。　狭心症関連QOL（シアトル狭心症質問票：0～100点、点数が高いほど症状が少なく健康状態が良好）は、デバイス群が17.6点改善し、対照群の7.6点よりも優れていた（p＝0.048）。狭心症の安定性（p＝0.16）や狭心症の頻度（p＝0.44）は両群間に差はみられなかった。　運動負荷試験では、平均運動時間がデバイス群で59秒（13％）、対照群で4秒（1％）延長したが、この差は有意ではなかった（p＝0.07）。ドブタミン負荷心エコー検査で評価した壁運動指数の改善率は、デバイス群が14％、対照群は8％であり、有意な差は認めなかった（p＝0.20）。　周術期にデバイス群の1例に心筋梗塞が認められた。他の周術期の重篤な有害事象として、デバイス群で不安定狭心症とクローン病のフレアが、対照群では不安性狭心症と上腹部痛が1例ずつ認められた。1つ以上の有害事象を発症した患者は、デバイス群が64％、対照群は69％であり（p＝0.68）、デバイス群で76件、対照群では93件の有害事象が報告された。　6ヵ月時には、デバイス群で1例が心筋梗塞を発症し、対照群では1例が死亡、3例が心筋梗塞を発症した。重篤な有害事象は試験期間中に34件（デバイス群：10件、対照群：24件）発現した。CT血管造影を受けた36例にデバイスの移動や閉塞は認めなかった。　著者は、「デバイスによる虚血の改善のベネフィットを運動負荷試験や壁運動指数で評価するには、より大規模な試験を行う必要がある。第III相試験を行う場合は、MRIやPETなど、より正確に虚血を評価できるツールを用いるのがよいだろう」と指摘している。

　クランベリーが、炎症性腸疾患（IBD）の予防と症状の軽減に役立つ可能性があることが米国・マサチューセッツ大学アマースト校のXiao Xiao氏らによって明らかとなった。Food chemistry誌2015年1月15日号掲載の報告。　IBDの有病率およびIBDに関連する大腸がんリスクの増加に伴い、IBDの予防や治療が非常に重要となっている。しかし、病因の複雑さや重篤な有害作用の可能性もあるため、IBDの治療選択肢は比較的限られている。そのため本研究では、IBDの予防と治療に対して、安全な食物によるアプローチを同定することを目的とした。　著者らは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発マウスにおいて、クランベリー製品が大腸炎を予防できるかを試験した。主な結果は以下の通り。・クランベリー抽出物を与えた群と乾燥クランベリーを与えた群の両群で、大腸炎の重症度が有意に低下した。大腸炎の予防においては、クランベリー抽出物よりも乾燥クランベリーのほうがより効果的であった。・大腸の長さの短縮化や大腸ミエロペルオキシダーゼの活性、および炎症性サイトカイン産生は、コントロール群に比べ、乾燥クランベリーを与えた群において弱まっていた。

　クローン病は原因不明で根治的治療が確立していない炎症性腸疾患であり、日本では医療費補助の対象である特定疾患に指定されている。　抗菌薬、サリチル酸製剤、ステロイドや従来型免疫抑制剤および腸管を安静に保つ栄養療法がわが国における治療の主体であったが、最近、顆粒球除去療法や生物学的製剤である抗TNFα抗体が、新たな治療法として注目されている。　日本における治療目的は再燃を少なくして不自由のない社会生活を送ることのできる寛解期間を長くすることであるが、欧米では入院費用が高額なためにほとんどが外来治療であり、入院を要するのは外科的手術が必要な場合のみという医療現場の違いが治療方針にも反映されている。　クローン病の通過障害を伴う狭窄や穿孔および瘻孔に対して外科的腸切除術が施行されるが、とくに手術施行率の高い欧米では高率な術後再発が大きな課題となっている。　本研究は、腸切除後の患者を対象として、手術から6ヵ月後に内視鏡検査を施行して治療法を変更する群（積極的治療群）と、内視鏡検査を施行せずに標準治療を継続する群（標準治療群）に無作為に割り付けて、18ヵ月後の内視鏡的再発率および粘膜の正常化率を検討した結果、標準治療群と比較して積極的治療群の再発率が有意に低値で、粘膜の正常化率が有意に高値であった。この結果、「クローン病の腸切除後には、早期の内視鏡検査により判定される再燃状態に応じた免疫療法の導入が、術後再発の予防に有用であり、再手術のリスクを軽減できる」と結論している。　クローン病の悪化に対して外科的手術の選択率が高く、さらに術後の短期再発も高率にみられる欧米の医療において、本研究で示された早期内視鏡検査の重要性は術後の診療方針に大きな影響を与えるものであろう。医療保険システムの異なる日本の症例にも適合する可能性が高く、今後、内視鏡的な評価を用いたRCTがわが国でも施行されることを期待したい。

　クローン病術後患者には、従来薬物療法のみの治療よりも、6ヵ月時点で内視鏡検査を行い、再発がみられれば症状に応じた免疫抑制療法を行うほうが、再手術のリスクが有意に低くなることが示された。オーストラリア・メルボルン大学のPeter De Cruz氏らが無作為化試験を行った結果、報告した。クローン病患者の多くは腸切除術を必要とし、術後も大多数の患者が疾患を再発し、再手術が必要になる。研究グループは、術後の疾患再発を予防する最適な治療戦略を明らかにするため本検討を行った。Lancet誌オンライン版2014年12月23日号掲載の報告より。6ヵ月時点で内視鏡＋治療拡大vs.内視鏡なしの標準治療で18ヵ月後の再発を評価　試験は、オーストラリアとニュージーランドの17医療施設で、肉眼で確認できるクローン病病変部の腸切除を受けた連続患者を対象に行われた。患者は吻合部へのアクセスが内視鏡により可能であり、メトロニダゾール（商品名：フラジールほか）による治療を3ヵ月間受けた。また、再発リスクが高い患者については、チオプリン系薬もしくは同薬に忍容性がない場合はアダリムマブ（商品名：ヒュミラ）の投与を行った。　研究グループは患者を6ヵ月時点で内視鏡検査を受ける（積極的治療）群または内視鏡検査を受けない（標準治療）群に、施設単位で2対1の割合で無作為に割り付けた。　6ヵ月時点で、内視鏡下に再発が認められた場合（Rutgeertsスコアi2以上）は治療を拡大し、チオプリン系薬の投与、2週に1回のアダリムマブ＋チオプリン系薬の投与、または週1回のアダリムマブ投与を行った。　主要エンドポイントは、18ヵ月時点の内視鏡下に認められた再発とした。分析には、試験薬を1つ以上受けた全患者を含んだ。モニタリングを行い治療を変化することで再発を有意に予防　2009年10月13日～2011年9月28日の間に、174例が登録され1つ以上の試験薬の投与を受けた。高リスク患者は、積極的治療群122例中101例、標準治療群は52例中44例であった（両群合わせて83％）。　積極的治療群で治療拡大となったのは、47例（39％）であった。　18ヵ月時点の再発例は、積極的治療群60例（49％）であったのに対し、標準治療群は35例（67％）で有意な差がみられた（p＝0.03）。一方、粘膜正常であったのは、積極的治療群は27例（22％）、標準治療群4例（8％）で有意な差がみられた（p＝0.03）。　積極的治療群において、6ヵ月時点で治療拡大となった被験者47例のうち、18例（38％）は12ヵ月後に寛解に至った。一方、6ヵ月時点では寛解とみなされ治療を変更しなかった患者75例のうち、12ヵ月後に再発がみられた人は31例（41％）であった。　再発リスクの増大は、喫煙（オッズ比[OR]：2.4、95％信頼区間[CI]：1.2～4.8、p＝0.02）、喫煙を含む2つ以上の臨床的リスク因子を有している（同：2.8、1.01～7.7、p＝0.05）であった。　有害事象および重度有害事象の発生およびタイプは、いずれも両群間で有意差はなかった（有害事象p＝0.51、重度有害事象p＝0.36）。　これらの結果を踏まえて著者は、「クローン病術後患者には、早期の積極的治療を伴う再発リスクに応じた治療が、再発予防につながる。免疫抑制薬は、ルーチン使用よりも、早期再発に応じた使用が疾患コントロールに結び付く。臨床的なリスク因子は再発の予測因子であるが、そのリスクが低い患者についてもモニタリングは必要であり、早期寛解が認められた患者でもモニタリングを継続すべきである」とまとめている。

炎症性腸疾患（IBD）に対して、成分栄養を含む食事療法、サラゾピリン・メサラジン、ステロイド、免疫抑制薬、血球成分除去、外科的腸切除術など種々の治療が行われているが、最近では高い有用性が報告されている分子標的薬の抗TNF-α薬が頻用されている。抗TNF-α薬は発がんリスクを増大する可能性を指摘する報告もあったが、今回、デンマークにおけるIBD、ならびに、がん患者の全国レジストリを用いて施行された大規模コホート研究の結果、抗TNF-α薬投与は発がんリスクの増大と関連しないことがJAMAに報告された。　本研究の解析対象は1999～2012年のレジストリからIBDと特定された15歳以上の5万6,146例であり、抗TNF-α薬使用群は4,553例（8.1％）でクローン病54％、潰瘍性大腸炎46％、診断時年齢は33.7歳であった。主要評価項目は使用群と非使用群を比較したがん発症率比（RR）で、年齢、暦年、罹患期間、Propensity score、他のIBD薬使用に関する補正後に評価された結果、中央値3.7年の追跡期間で、使用群の非使用群に対する補正後RRは1.07（95％CI：0.85～1.36）であり、すべての部位における発がんリスクは抗TNF-α薬の使用期間や投与量とも関連を認めなかった。以上より、IBDに対する抗TNF-α薬の使用は発がんリスクを増加することはないと結論されている。　しかし、慢性関節リウマチ患者を対象としたRCTの結果では、抗TNF-α薬により発がんリスクが増大したとの報告がある。一方、本研究の結果では免疫抑制薬Azathioprineの併用群はがんのリスクが増大する可能性が示唆されている。したがって、抗TNF-α薬とAzathioprineを併用する患者に対してはがんの発症を念頭においた診療が必要であり、抗TNF-α薬と発がんリスクに関する結論は、今後、観察期間をさらに延長した研究結果が重要と思われる。

　炎症性腸疾患（IBD）患者に対するTNF-α阻害薬投与は、がんリスク増大と関連していないことが、デンマーク・血清研究所（Statens Serum Institut）のNynne Nyboe Andersen氏らによる同国レジストリ患者対象コホート研究の結果、報告された。追跡期間中央値3.7年で、TNF-α阻害薬曝露群と非曝露群の補正後がん発症率比は1.07であったという。TNF-α阻害薬治療後のがんリスクを含む有害事象の検討については、コクランレビューとネットワークメタ解析の結果、全国レジストリの大規模データベースに基づく評価が適切であるとの結論が示されていた。JAMA誌2014年6月18日号掲載の報告より。デンマークIBD患者5万6,146例を対象にTNF-α阻害薬曝露群と非曝露群を比較　被験者は、1999～2012年のデンマーク全国レジストリで15歳以上のIBD患者であると特定された5万6,146例だった。TNF-α阻害薬曝露群は4,553例（8.1％）であった。同曝露群のIBDサブタイプはクローン病54％、潰瘍性大腸炎46％。診断時年齢は33.7歳だった。　がん症例については、デンマークがんレジストリで特定した。　主要評価項目は、TNF-α阻害薬曝露群と非曝露群を比較したがん発症率比（RR）で、ポアソン回帰分析を用いて、年齢、暦年、罹患期間、傾向スコア、その他のIBD薬使用について補正後に評価した。追跡期間中央値3.7年、曝露群の発症率比は1.07　総計48万9,433人年（追跡期間中央値9.3年、四分位範囲[IQR]：4.2～14.0年）において、がんを発症したのは、曝露群81/4,553例（1.8％）（追跡期間中央値3.7年、IQR：1.8～6.0年）、非曝露群3,465/5万1,593例（6.7％）で、補正後RRは1.07（95％信頼区間[CI]：0.85～1.36）だった。　がんリスクは、初回TNF-α阻害薬曝露以降の時間経過により分析した結果においても有意な増大は認められなかった。すなわち、1年未満1.10（95％CI：0.67～1.81、1～2年未満1.22（同：0.77～1.93）、2～5年未満0.82（同：0.54～1.24）、5年以上1.33（同：0.88～2.03）だった。　また、TNF-α阻害薬投与量別の解析でも有意なリスク増大はみられなかった。RRは1～3剤1.02（95％CI：0.71～1.47）、4～7剤0.89（同：0.55～1.42）、8剤以上1.29（同：0.90～1.85）だった。　完全補正後モデルの分析の結果、特定部位のがんが有意に多いということも認められなかった。　なお研究グループは、「今回の追跡期間中央値3.7年の検討においては、TNF-α阻害薬の使用とがんリスクの増大の関連はみられなかったが、より長期間の曝露とリスク増大との関連を除外することはできない」とまとめている。