画像を拡大するTake home message脾腫の鑑別診断は「CHINA」で覚えよう。今回は、脾腫の鑑別診断について学んでいきましょう。脾腫を診るとき、皆さんは何を考えますか？鑑別診断は多岐にわたりますが、大まかな分類を覚えるのに「CHINA」という語呂合わせが有用です。この「CHINA」の語呂合わせを頭に入れながら、脾腫の病態生理学的な機序を理解すると、さらに覚えやすくなります。まず、うっ滞性の脾腫としては、脾静脈または門脈の閉塞や肝静脈の流出障害などにより門脈内の血流に対する抵抗が増大することによって生じる門脈圧亢進症が代表例です。また、がんの転移、骨髄性腫瘍などのように、脾臓環境に腫瘍細胞が侵入することによっても脾腫が引き起こされます。悪性リンパ腫のように、固有の免疫細胞自体が腫瘍を形成する場合もあります（感染性の鑑別診断に関しては次回説明します）。さらには、関節リウマチ、サルコイドーシスなどでは、免疫活動の増加とそれに続く過形成により脾腫を来します。感染性心内膜炎もこの免疫学的機序が知られています。これらのうち、とくに巨大な脾腫を来すものが「3M」と呼ばれ、Malaria：マラリアMyelofibrosis：骨髄線維症CML：慢性骨髄性白血病を指します。脾腫を来した患者を診る場合には、これらの大きなカテゴリーで鑑別を考えることにより、ほかの所見と組み合わせて診断に寄与することがあります。皆さんも「CHINA」という語呂合わせを覚えて、脾腫の病態生理学的な機序の理解に役立ててください。1）Aldulaimi S, et al. Am Fam Physician. 2021;104:271-276.

マラリア薬が世界の数百万人もの女性疾患を治療しうる植物のヨモギ（artemisia）から単離され、抗マラリア作用を有することでよく知られる化合物群アルテミシニン（artemisinins）の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）治療効果がマウス/ラットやヒトへの投与試験で判明しました1,2）。世界の数百万人もの女性が被るPCOSは女性の最も一般的な内分泌疾患の1つで、男性ホルモン過剰（高アンドロゲン血症）、排卵を乏しくするかなくならせる卵巣不調、多嚢胞性卵巣を特徴とします。濾胞異形成や排卵/内分泌/代謝障害などのPCOSの病変の数々にアンドロゲン過剰が寄与することが知られています。また、PCOS女性から生まれた女児はPCOSになりやすく、出生前に過剰なアンドロゲンと共に過ごした雌マウスにはPCOS様病態が生じることが示されており、PCOSの影響は子にも及ぶようです3）。よってPCOSを制するにはアンドロゲン過剰を制する必要があります。薬によるPCOSの治療といえば今のところもっぱら個々の症状の手当てを目指すもので、PCOSのすべての病態を相手しうる薬はほとんどありません。経口避妊薬がPCOS成人女性のアンドロゲン過剰や不規則な月経周期の手当てとして推奨されていますが、不妊や多嚢胞性卵巣病変の改善は見込めません。また、経口避妊薬は血栓症などの副作用の心配があります。PCOS女性の多くは肥満などの代謝障害を呈します。中国の上海の復旦大学のチームによる先立つ研究で、アルテミシニン化合物がエネルギー消費を増やして肥満を防ぐ効果を有することが示されています。PCOS発生に代謝経路不調がどうやら寄与しうることとアルテミシニン化合物の代謝恒常性促進作用にヒントを得た同チームのさらなる検討のかいあって、アルテミシニン化合物のPCOS治療効果が今回新たに判明しました。アンドロゲン生成を増やすことが知られるヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）やインスリンの動物への投与でPCOSを模す病態が生じることがわかっています。hCGはミトコンドリアプロテアーゼLONP1とアンドロゲン生成の始まりを触媒する酵素CYP11A1の相互作用を妨げてCYP11A1を増やし、アンドロゲン生成を促してPCOSを起こします。アルテミシニンはLONP1とCYP11A1の仲を取り持ってCYP11A1分解を促し、卵巣でのアンドロゲン生成を阻止することを復旦大学のチームは今回新たに突き止めました。PCOSを模すマウスやラットにアルテミシニンの一種であるアルテメテルを投与したところ、血清のテストステロン上昇が抑制され、不規則な発情周期が正常化し、多嚢胞卵巣が減り、不妊病態が改善しました。検討はさらに少人数の臨床試験へと進みます。マラリア治療に実際に使われているアルテミシニンの一種であるdihydroartemisininをPCOS女性19例に投与したところ、マウスやラットでの結果と同様に血中のテストステロンが減り、多嚢胞卵巣病態が改善しました。19例中12例はいつもの生理周期を取り戻しました。長期投与の効果や経過改善を最大限にするための投与手段の最適化がさらなる検討で必要ですが4）、今回の結果によるとアルテミシニンはPCOS治療手段として有望なようです。参考1）Liu Y , et al. Science. 2024;384:eadk5382.2）Antimalarial compounds show promise to relieve polycystic ovary syndrome / Eurekalert 3）Risal S, et al. Nat Med. 2019;25:1894-1904.4）Stener-Victorin E. Science. 2024;384:1174-1175.

　米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏らGBD 2021 Causes of Death Collaboratorsは、「世界疾病負担研究（GBD）」の最新の成果としてGBD 2021の解析結果を報告した。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行により、長期にわたる平均余命の改善や多くの主要な死因による死亡の減少が妨げられ、このような悪影響が地域によって不均一に広がった一方、COVID-19の流行にもかかわらず、いくつかの重要な死因の減少には継続的な進展がみられ、世界的な平均余命の改善につながったことが明らかとなった。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2024年4月3日号に掲載された。1990～2021年の世界の原因別死亡率、YLLを評価　本研究では、1990～2021年の204の国と地域、および各国の811の地方（郡、州など）における288の死因による死亡率と損失生存年数（YLL）を、年齢、性、場所、年ごとに評価した（米国・ビル＆メリンダ・ゲイツ財団の助成を受けた）。　解析には、人口動態登録や口頭剖検のほか、国勢調査やサーベイランス、がん登録など、5万6,604件のデータソースを用いた。平均余命や高死亡率の地理的な集中の解析も行った。COVID-19が2021年の死因の第2位に　2019年の世界の主要な年齢調整死因は1990年と同じであり、第1位が虚血性心疾患、次いで脳卒中、慢性閉塞性肺疾患、下気道感染症の順であった。これに対し2021年には、COVID-19（年齢調整死亡率：人口10万人当たり94.0人［95％不確定区間[UI]：89.2～100.0］）が脳卒中に代わって第2位となり、脳卒中は第3位、慢性閉塞性肺疾患は第4位であった。　2021年にCOVID-19による年齢調整死亡率が最も高かった地域は、サハラ以南のアフリカ（10万人当たり271.0人［95％UI：250.1～290.7］）と中南米・カリブ海諸国（195.4人［182.1～211.4］）であった。　一方、2021年のCOVID-19による年齢調整死亡率が最も低かったのは、高所得地域（10万人当たり48.1人［95％UI：47.4～48.8］）と東南アジア・東アジア・オセアニア（23.2人［16.3～37.2］）であった。2019～21年に平均余命が1.6年短縮　世界の平均余命は、解析した22の死因のうち18について、1990～2019年の間に着実に改善した。この改善に最も寄与したのは腸管感染症による死亡数の減少で、平均余命が1.1年延長した。次いで下気道感染症で0.9年、脳卒中で0.8年、その他の感染性疾患、虚血性心疾患、新生物、新生児疾患でそれぞれ0.6年の延長が得られた。　一方、2019～21年の間に世界の平均余命は1.6年短縮したが、これは主にCOVID-19やその他の世界的流行に関連した死亡による死亡率の増加に起因するものであった。　また、平均余命の変動は地域によって大きく異なり、東南アジア・東アジア・オセアニアは全体で8.3年（95％UI：6.7～9.9）延長し、COVID-19による平均余命の短縮が最も小さかった（0.4年）。COVID-19により平均余命が最も短縮したのは中南米・カリブ海諸国だった（3.6年）。　さらに2021年の時点で、288の死因のうち53が世界人口の50％未満の地域に高度に集中しており、同様のパターンを示した死因が44だけであった1990年以降、これらの死因は徐々に地理的に集中するようになっていた。この集中現象は、腸管感染症、下気道感染症、マラリア、HIV/AIDS、新生児疾患、結核、麻疹について指摘されている。　著者は、「高死亡率の地理的な集中のパターンを調査することで、公衆衛生上の介入が成功した地域が明らかになり、このような成功例を特定の死因が強く残存する地域に適用することで、あらゆる地域の人々の平均余命を改善するための施策の立案に資する可能性がある」とし、「GBD 2021における死因推定の包括的な性質は、死亡率の改善と悪化から学ぶ貴重な機会を提供し、死亡率減少の進展を加速させる一助となるであろう」と述べている。

3月29日に大阪市内で開かれた紅麹サプリの健康被害に関する記者会見。冒頭でテレビ朝日の報道ステーションのキャスター下村 彩里氏の質問以降も、この時点で一切可能性として名前が挙がっていなかった原因物質に関する質問が相次いだ。以下、質問に対する小林製薬側の回答を会見での質疑応答の順に抜粋する。＊梶田氏、渡邊氏とは、それぞれ同社の梶田 恵介氏（ヘルスケア事業部食品カテゴリー カテゴリー長）、渡邊 純氏（執行役員/信頼性保証本部 本部長）のこと。「（原因の可能性がある）想定していない成分は、だいぶ構造体は見えていますが、国の研究機関とともに解明を進めていきたいというふうに考えております。紅麹と言われる原料にはさまざまな成分が入っており、今回の想定していない成分と何らかの相互作用で悪影響を及ぼした可能性も現在は否定できない。（国の研究機関との連携による原因確定までは）プランが私どものほうにはまだ見えていないので、現時点は迅速に対応をしていくと回答させていただく」（梶田氏）「未知の成分と紅麹由来の成分が新しい生成物を引き起こしたことを否定はできないが、可能性は限りなく少ないと思っている。何か新しい成分が入ったことは、推定はしているが、国の研究機関とともにわれわれの持っている情報を提供しながら、迅速に解決に向けて進めていきたい」（梶田氏）「一刻も早く原因物質を特定し、それが疾患を起こしていたことを明確にしたいのですが、そこが非常に難しく、特定して発表するに至らないところ」（渡辺氏）「環状構造体ということしかわかっていないので、実際にはこれから論文調査を本格的に進めて解明していく計画」（梶田氏）「さまざまな構造体がわれわれの中では仮説があり、それぞれの腎疾患との関連性に大小がある。その1つには、そういう（腎疾患と関連がある）ものがあるが、それと今回の健康被害を紐付けてよいのか、われわれではまだ判断できていない」（梶田氏）質疑当初、原因物質についてはかなり暗中模索のようにも思えたが、「論文検索」や「仮説」などから、かなり絞り込まれているのがわかる。この時点で私自身は、小林製薬側は可能性の高い原因物質を1～2種類くらいに絞り込んでいるのではないと考えていた。というのもこの会見に先立つ3月22日の記者会見で小林製薬側が記者に配った補足資料（なぜか同社公式HPにはアップされていない）を入手しており、それによると3月16日時点で「一部の製品ロットと紅麹原料ロットにおいて通常は見られないピークを検出」という記述があったからだ。「ピーク」という表現からは、ガスあるいは液体のクロマトグラフ分析を実施したことをうかがわせていた。そして会見開始から約58分、前述の下村氏から数えること9番目の質問指名が自分に回ってきた。原因物質は混入したのか、生成されたのか前述した記者会見の補足資料で、未知の成分が紅麹原料と製品の双方の一部から検出されたと記述されていることから、 私はまず“今回の健康被害の原因物質と考えられるものは、紅麹原料の製造過程で混入あるいは生成されたと同社が考えているか”を尋ねた。これに対して山下 健司氏（執行役員/製造本部本部長）が「はい、そのように考えております」と回答した。続いて尋ねたのは、この時点での“紅麹原料の製造手順書と現場のオペレーションに相違がなかったかの調査の有無”である。これに対しても山下氏が「現時点で調査を進めている状況。この点で何らかの問題があったと今のところは認識していない」とのことだった。実は最も聞きたかったのは3番目の質問だった。クロマトグラフによる分析をしているなら、原因の可能性のある物質の分子量を特定できているのではないかということだった。これには梶田氏が回答した。私はその言葉を一つも漏らすまいと梶田氏のほうを凝視した。「われわれの推察ではだいたいわかっておりまして、150～250ぐらいの間の分子量ではなかろうかと、データではわかっている」数字が出た、と内心思った。ただ、私は引き続き質問を続けた。それはこれまで多くの医師が原因ではないかと疑っていたシトリニンの件である。それまでの小林製薬側の説明では「検出されなかった」としているが、これが本当にゼロを意味するのか、それとも検出限界以下だったかということだ。これについては梶田氏が「外部の機関で測定しまして不検出（すなわちゼロ）」だったと説明した。この後、ドラッグストアでの対応も聞いたが、ここでは詳細は省いておく。とりあえず合計5つの質問をして一旦切り上げた。ほかの記者もいるし、小林製薬側はすべての質問に答えるとあらかじめ言っているのだから、2回目の質問をすればよいと思ったのだ。「それでも1回の質疑で5問は多過ぎだろう」と批判されるかもしれないが、記者会見はすべて現場のみの勝負。小林製薬側も質問数は限定していなかった。ここで聞かないで、後でうっかり忘れてしまうこともなくはない。また、4人もの責任者が並んでいる以上、この場を逃す手はないからである。一部に「会見での質問はできるだけ絞って後で広報部門に確認すれば？」と、メディア関係者外のみならずメディア関係者内でも口にする人がいるが、これも私は違うと思っている。問い合わせを受けた担当者から上位に役職者が多いか否かで、同じ質問に対する相手の回答はかなり変化してくるのだ。有体に言えば、よりシャープな言葉も数多くの人を経るにしたがって丸くなり、ゼロ回答のような結果になることは少なくない。原因物質は低分子化合物さて会見の話に戻そう。分子量150～250という回答を得て、その後、私の頭の中はこのことで一杯になった。まず、この分子量は、大雑把に言えば低分子と高分子の境界のやや低分子よりになる。しかも、問題の製品が紅麹菌から作られることを考え合わせても、合成化合物よりも天然化合物の可能性が高い。ただ、分子量150～250の天然化合物といってもたくさんある。何だろうと思いながら、最初に疑われたシトリニンがカビ毒の1種、いわゆるマイコトキシン類だったことを思い出し、ほかの記者の質疑に耳をダンボにしながらも、スマートフォンで検索を始めた。なかなかこれぞというモノが見つからない。会見開始から約2時間。有料ネットニュースサイト「NewsPicks」副編集長の須田 桃子氏（元毎日新聞記者、「捏造の科学者 STAP細胞事件」で2015年に大宅壮一ノンフィクション賞受賞）がオンラインから質問をしていた。それに対する回答の中で梶田氏が「シトリニンの分析は終わり不検出、そのほかのカビ毒だと言われている成分も数種類分析をしてこちらも不検出」との説明が耳に入った。カビ毒ではないのか。振り出しに戻ったと思いながら、再びほかの記者の質疑応答に耳を傾けながら、合間に無駄とは知りつつ原因物質が何かについて思考をめぐらした。ちょうど16時20分、スマホに入っているFacebookメッセンジャーが立ち上がった。知人の大手紙記者からである。「16時からの厚労省会見では物質名を出していますよ。プベルル酸。青カビから出る物質で、抗マラリア薬。強い毒性のある抗生物質」は？ 何だそれ？ 確かに16時から厚生労働省、国立医薬品食品衛生研究所、小林製薬の合同会見があることは聞いていた。しかし、そっちで可能性のある物質名を出したとは。しかも、「プベルル酸って何？」。私自身は初めて聞く化合物である。2回目の指名を受けるために挙手し続けながら、再びスマホで検索をするが、ほとんどそれらしい情報がひっかからない。それから4分後、毎日新聞の記者が「厚生労働省が今、記者会見しているそうなんですが、未知の物質がプベルル酸と同定されたとの発表があったのですが、それについて説明をしてください」と質問した。これに対し、梶田氏は「われわれが意図しない成分の候補との一つとして、先ほど申し上げたプベルル酸をこれじゃなかろうかということで、厚労省に情報提供した。（人体への影響は）まだわれわれの文献調査等々が追いついていない」と回答した。毎日新聞の記者からは、会見冒頭から原因の可能性が高い物質名について小林製薬側は一切言及せず、同時進行の会見で厚労省側から発表があったことの齟齬も質問されたが、梶田氏は「われわれは事前に把握をしていなかった」と答えるに留まった。プベルル酸に対する小林製薬側の主張以後、プベルル酸に関する質問の小林製薬側の主な回答は以下のようなものだ。「プベルル酸の可能性に気付いたのは3月25日夜」「微量ながらも青カビから生成の可能性としてあるため、青カビが生えるようなところがないか、今、製造ラインすべてを点検中」「（プベルル酸の異性体の数は）最近、調査結果が明らかになったばかり。われわれはまだ把握できていない」「（プベルル酸と紅麹などの相互作用は）われわれは取り扱ったことがなく、どのような作用を持っているのかは、正直、わかっていない」。「（紅麹自体がプベルル酸を産生する可能性は）われわれが持っている分析（結果）からは生成しにくいと考えている」再び質問、プベルル酸の50％致死量は？会見開始から4時間5分。再び指名を受けた。この時点でもネット検索で確たる情報が得られなかったので、私は“プベルル酸の50％致死量（LD50：Lethal Dose 50）のデータを把握しているか”を尋ねた。梶田氏からは「そこまでの情報が把握できていない」との回答だった。2つ目の質問として、“今回のプベルル酸が検出された紅麹原料の大本である米、水、紅麹菌のサンプルが残っていないか”を尋ねたが、残っていないとのこと。加えて今回、同時並行の厚労省側の会見に小林製薬も参加しながら、プベルル酸の名称が公開されることを知らなかったことについて確認を求めたが、梶田氏によると「発表内容まではわれわれは把握していなかった」とのことだった。この後、5～6人の質問で会見は終了となった。外はすでに真っ暗になっており、私は急ぎ東京行きの新幹線に飛び乗った。この帰りの新幹線内で、「そうだ！」と思い付き、Google検索で「プベルル酸　acid」とAND検索を掛けた。そこから「puberulic acid」の単語が見つかった。会見場では焦っていたので、こんなことも思いつかなかったのだ。そこでPubMedにこのキーワードを入れたところ、ヒットした論文はわずか6本。これほど報告が少ない物質なのかと驚いた。となると、完全に原因として特定され、かつ混入した経路を特定するには、相当な時間がかかるだろう。これは長丁場の事件になると、改めて思っている。

　スルファドキシン/ピリメタミン耐性が高度で、通年性のマラリア感染がみられる地域において、ドルテグラビルをベースとする抗レトロウイルス薬の併用療法（cART）を受けているHIV感染妊婦に対するマラリアの化学予防では、コトリモキサゾール連日投与による標準治療への、dihydroartemisinin-piperaquine月1回による間欠的予防療法の追加は、これを追加しない場合と比較して、分娩までのマラリア原虫（Plasmodium属）の活動性感染のリスクが有意に低下することが、ケニア中央医学研究所のHellen C. Barsosio氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年1月12日号で報告された。アフリカ6施設のプラセボ対照無作為化試験　本研究は、ケニア西部の3施設とマラウイの3施設で実施した二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、2019年11月～2021年8月の期間に参加者を登録した（European and Developing Countries Clinical Trials Partnership 2などの助成を受けた）。　ドルテグラビルベースのcARTを受けており、妊娠期間が16～28週で、単胎妊娠のHIV感染妊婦904例を登録し、コトリモキサゾール連日投与＋dihydroartemisinin-piperaquine月1回投与を行う群（追加群）に448例（平均年齢29.2歳）、コトリモキサゾール連日投与＋プラセボ月1回投与を行う群（対照群）に456例（平均年齢29.2歳）を無作為に割り付けた。NNTは7　dihydroartemisinin-piperaquineまたはプラセボの初回投与から2週間以降、分娩までの母体のマラリア感染（主要エンドポイント）の割合は、対照群が15％（70/452例）であったのに対し、追加群は7％（31/443例）と有意に低かった（リスク比：0.45、95％信頼区間[CI]：0.30～0.67、p＝0.0001）。　妊娠中から分娩までの100人年当たりのマラリア感染の発生率は、対照群が77.3であったのに比べ、追加群は25.4であり有意に低下していた（発生率比：0.32、95％CI：0.22～0.47、p＜0.0001）。1回の妊娠当たりの1回のマラリア感染を防止するための治療必要数（NNT）は7（95％CI：5～10）だった。有害妊娠アウトカム、重篤な有害事象の頻度は同程度　忍容性は両群とも良好であった。投与開始から4日以内の悪心は、対照群に比べ追加群で多かった（7％［29/446例］vs.3％［12/445例］）が、すべて一過性（≦2日）であり、患者の自己申告でほとんどが軽度であった（97％［28/29例］vs.100％［12/12例］）。　有害妊娠アウトカム（低出生時体重児、在胎不当過小児、早産、胎児消失［死産、流産］、新生児死亡）（追加群25％ vs.対照群27％、p＝0.52）と、その個々の要素の発生率は、いずれも両群間に差を認めなかった。また、重篤な有害事象の発生率も、母親では100人年当たり追加群が17.7（23件）、対照群は17.8（25件）、新生児（生後6週まで）では100人年当たりそれぞれ45.4（23件）および40.2（21件）と、いずれも両群で同程度だった。　著者は、「この追加レジメンは、ドルテグラビルベースのcARTを受けているHIV感染妊婦のマラリア化学予防を大幅に改善する可能性があり、施策としての検討に値する。今後は、実臨床における実行可能性と費用対効果を評価する研究が求められる」としている。

　ユニバーサル・ヘルス・カバレッジ―「すべての人が適切な予防、治療、リハビリ等の保健医療サービスを、支払い可能な費用で受けられる状態」（厚生労働省）―を2030年までに達成するには、健康を促進または改善するさまざまな職業の保健医療人材（Human Resources for Health：HRH）が重要であるが、HRHの不平等は過去30年間で世界的に減少しているものの依然として残っており、全死亡率およびほとんどの死因別死亡率は、医療従事者が限られている、とくにHIV/AIDS・性感染症、母体・新生児疾患、糖尿病、腎臓病といった、優先疾患におけるいくつかの特定のHRHが限られている国・地域で相対的に高いことが、中国・北京大学のWenxin Yan氏らの調査で示された。著者は、「本結果は、2030年までにユニバーサル・ヘルス・カバレッジを達成するために、公平性を重視した医療人材政策の策定、医療財政の拡大、不十分なHRHに関連した死亡を減少するための標的型対策の実施に向けた政治的取り組み強化の重要性を浮き彫りにしている」とまとめている。BMJ誌2023年5月10日号掲載の報告。172の国・地域のHRHの傾向と不平等を評価し、全死亡率と死因別死亡率を解析　研究グループは、2019年版の世界疾病負荷研究（Global Burden of Disease Study）のデータベースを用い、172の国・地域を対象として、1990～2019年までの各国・各地域の総HRH、特定のHRH、全死亡率、死因別死亡率に関する年次データを収集するとともに、国連統計（United Nations Statistics）およびOur World in Dataのデータベースから、モデルの共変量として用いる人口統計学的特性、社会経済的状態、医療サービスに関するデータを入手し、解析した。　主要アウトカムは、人口1万人当たりのHRH密度に関連する人口10万人当たりの年齢標準化全死亡率、副次アウトカムは年齢標準化死因別死亡率とした。HRHの傾向と不平等を評価するため、ローレンツ曲線と集中指数（concentration index：CCI）を用いた。HRHの不平等は過去30年間で減少も、総HRHレベルと全死亡率に負の相関　世界的に、人口1万人当たりの総HRH密度は、1990年の56.0から2019年には142.5に増加した。一方で、人口10万人当たりの年齢標準化全死亡率は、1990年の995.5から2019年には743.8に減少した。ローレンツ曲線は均等分布線の下にあり、CCIは0.43（p＜0.05）であったことから、人間開発指数で上位にランクされている国・地域に医療従事者がより集中していることが示された。　HRHのCCIは、1990～2001年の間、約0.42～0.43で安定していたが、2001年の0.43から2019年には0.38へと低下（不平等が縮小）していた（p＜0.001）。　多変量一般化推定方程式モデルにおいて、総HRHレベル（最低、低、中、高、最高の五分位）と全死亡率との間に負の相関が認められた。最高HRHレベル群を参照群として評価すると、低レベル群の発生リスク比は1.15（95％信頼区間[CI]：1.00～1.32）、中レベル群は同1.14（1.01～1.29）、高レベル群は1.18（1.08～1.28）であった。　総HRH密度と死亡率との負の相関は、顧みられない熱帯病やマラリア、腸管感染症、母体および新生児疾患、糖尿病や腎臓病など、いくつかの死因別死亡率でより顕著であった。医師、歯科スタッフ（歯科医師と歯科助手）、薬剤スタッフ（薬剤師、調剤補助者）、緊急援助および救急医療従事者、オプトメトリスト、心理学者、パーソナルケアワーカー、理学療法士、放射線技師の密度が低い国・地域の人々は、死亡リスクがより高くなる可能性が高かった。

英国のサル痘といえば西アフリカ帰りの人発端に限られていましたが今やそうではないサル痘が同国や他の幾つかの国の性保健（sexual health）診察で確認されることが急に増えています。今年2022年5月14日から25日の12日間に英国ロンドンで性保健診察されてサル痘が判明した患者54人の症状はこれまでの典型的なサル痘感染とは異なっており1-3）、適切な治療や感染拡大予防のせっかくの機会を診断ミスで逃さないようにするためにもこれまでとは異なりうるという心構えが必要なようです。調べられた54人は全員が男性とセックスする男性（men who have sex with men；MSM）であり、先立つ流行に比べて性器や肛門領域の皮膚に病変が認められることがより多く、発熱や疲労感は逆に少なくて済んでいました。54人の全員に近い94％（51人）が性器や肛門領域に少なくとも1つの皮膚病変を有し、疲労/倦怠感と発熱の発生率はそれぞれ67％（36/54人）と57％（31/54人）でした3）。38℃以上の発熱や疲労を含む英国の目下のサル痘同定の目安4）は見直しが必要だろうと著者は言っています。他の特徴として性感染症（STI）・淋病やクラミジアの併発も多く、4人に1人がそうでした。サル痘は進行過程でヘルペスや梅毒などのよくあるSTIに似通うこともありうるのでそれらと見間違わないように用心する必要があります1）。ペニスや肛門領域の皮膚病変やSTIの併発が多いことから察するに性行為などでの皮膚や粘膜の密着の際にサル痘は伝播するようです。54人の約10人に1人（9％；5/54人）は主に痛みや細菌性蜂窩織炎の治療のために入院を要しました。死亡した患者はいません。サル痘患者が性的にかなり活発なことは本連載の前号で紹介したのと同様に今回の報告でもうかがわれ、性行為に関する質問に答えた52人の9割47人（90％）は発症前の3週間に新たな人との性交渉があり、半数を超える29人はサル痘診断に先立つ12週間に5人を超える性交渉の相手がいました。ジカ/デングウイルス感染は蚊を引き付ける匂いをより作らせるジカ熱やデング熱を引き起こすウイルスは蚊に運ばれてヒトからヒトに移ります。そのためにそれらフラビウイルスは感染者の皮膚の細菌を手入れして蚊がより好む匂いをどうやら放たせるようです5-7）。フラビウイルス感染マウスは甘い香りの揮発性成分アセトフェノン（acetophenone）を非感染マウスに比べておよそ10倍多く放ち、蚊はアセトフェノンで嗅覚が強力に刺激されて引き寄せられると分かりました。デング熱患者がアセトフェノンをより多く放つことも確認されています。アセトフェノンの主な出どころは皮膚の共生細菌であり、フラビウイルスは皮膚の抗菌タンパク質RELMα発現を抑制することでアセトフェノン生成共生細菌を増やし、その結果アセトフェノンが多くなります。RELMαの合成はビタミンA誘導体で増えます。そこでビタミンA誘導体イソトレチノイン（isotretinoin）をマウスに与えたところアセトフェノンが減って蚊に見つかり難くなって感染の伝播を減らすことができました。イソトレチノインでヒトのアセトフェノン生成も減るかどうかを調べることが今後の課題の一つとなっています5）。London School of Hygiene & Tropical Medicineの研究者James Logan氏によると今回の結果は診断を刷新しうる可能性を秘めています6）。デング熱やジカ熱の診断には結果判明までしばらくかかる血液検査が今のところ必要ですが、それら患者が放つアセトフェノンを嗅ぐ装置を使えば血液検査なしですぐに診断が可能になるかもしれません。Logan氏はマラリアを匂いで同定しうるセンサーを開発する会社を興しており、似た技術がジカ熱やデング熱にも通用しうると言っています6）。参考1）Monkeypox symptoms in patients attending London sexual health clinics differ from previous outbreaks, study of May 2022 UK outbreak suggests / Eurekalert2）Monkeypox symptoms differ from previous outbreaks - UK study / Reuters3）Girometti N, et al. Lancet Infect Dis. 2022 July 01. [Epub ahead of print]4）Monkeypox: case definitions /UK Health Security Agency5）Some viruses make you smell tastier to mosquitoes / Eurekalert6）Zika, dengue viruses make victims smell better to mosquitoes / Science7）Zhang H, et al.Cell. 2022 Jun 28;S0092-8674.00641-9. [Epub ahead of print]

ほっとしたと言うのが正直なところだ。厚生労働省の薬食審・医薬品第二部会は22日、塩野義製薬が製造販売を申請していた新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）治療薬候補で3CLプロテアーゼ阻害薬の「エンシトレルビル （商品名：ゾコーバ）」の緊急承認審議で当座の承認を見送ったというニュースについてである。従来の国内の新薬承認制度は、通常の承認に加え、条件付き早期承認制度、コロナ禍で何度も発動されてきた特例承認制度があったが、今年5月の医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（薬機法）改正で緊急承認制度が新設された。今回のエンシトレルビルはこの緊急承認制度を初めて利用したものだった。当初は今年2月に条件付き早期承認制度を使って承認申請が行われたが、緊急承認制度の新設に伴いこちらの制度適応に切り替えられた。この1件は週刊誌の記者などから、「塩野義の件は特例承認で対応できないのですか？」と聞かれることが多い。しかし、読者の皆さんもご存じかと思うが、結論から言えば「イエスでもあり、ノーでもある」が正解である。特例承認は薬機法第14 条の3の第1項で定めた（1）疾病のまん延防止等のために緊急の使用が必要、（2）当該医薬品の使用以外に適切な方法がない、（3）海外で販売等が認められている、の3要件を満たすことが条件となる。ちなみに（3）については、正式な製造承認ではない米食品医薬品局（FDA）の緊急使用許可（EUA）なども該当する。内資系製薬企業の多くにとって、特例承認制度は決定的に「不利」な部分がある。具体的には（3）だ。もしエンシトレルビルが日本に先んじて海外で何らかの形で承認されていれば、制度活用は可能である。しかし、日本より先に海外で承認を取れるようなパワー、具体的には海外で大規模臨床試験を迅速に実施できる体制がある内資系製薬企業は、かなりひいき目に見てようやく武田薬品が該当するくらいである。つまり内資系製薬企業にとって特例承認制度は「絵に描いた餅」である。では当初、塩野義製薬が目指した条件付き早期承認制度はどうか？ これは以下の4条件すべてを満たすことが求められる。致死的疾患、進行が不可逆的で日常生活に著しい影響を及ぼす疾患、その他も含め総合的に評価して適応疾患が重篤既存の治療法、予防法または診断法がない、あるいは有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、既存の治療法、予防法または診断法よりも医療上の有用性が優れている検証的臨床試験（すなわち第III相試験）が実施困難、実施可能でも患者数が少ないことなどで実施に相当期間を要する検証的臨床試験以外の臨床試験などの成績により、一定の有効性、安全性が示されている4条件を注意深く見ればわかるが、塩野義製薬によるエンシトレルビルに関する条件付き早期承認制度を通じた申請は、そもそもがかなりの拡大解釈、言ってしまえば「無理筋」である。まずこの制度が想定している疾患は、パンデミックを引き起こす感染症のような緊急性のある疾患よりはむしろ希少疾患であり、新型コロナは限りなくシロ（該当しない）に近いグレーである。しかも、新型コロナの経口治療薬は塩野義製薬による申請時点で、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、ニルマトレルビル/リトナビル（同：パキロビッド）が存在している。そして何よりも決定的なのは本連載第101回でも触れたように、第IIb相臨床試験で有意なウイルス量の減少は認められたものの、総合的な臨床症状改善（12症状スコア）では有意差は認められていない。後者については重症化しにくいオミクロン株感染者、かつ重症化リスクの有無は関係無しで行われた試験であるため、それでも同株に特徴的な呼吸器症状部分だけでは有意差があった点を考慮すべきとの意見もあるが、それはやや我田引水である。その意味では新設された緊急承認制度は、ほぼFDAのEUAのようなもので少なくとも申請条件だけでみれば現在のエンシトレルビルにとっては好都合だ。まず特例承認制度で必須の海外での承認は不要である。既存の治療法などの有無についても、ご丁寧にも「対象患者の重症度や投与方法等が同一であっても、作用機序が異なる場合には、既承認薬が効果不十分である患者に対する有効性が期待できる可能性があるため、臨床的に必要であると判断できる場合がある」と厚生労働省の通知に記載されている。また、条件付き早期承認では第III相以前の試験で「一定の有効性、安全性が示される」ことが必須だが、緊急承認制度は安全性については条件付き早期承認制度と同基準であるものの、有効性は既存のデータや医学的知見から、合理的に推定できれば良い。ウイルス量の減少は確認されながら、臨床症状改善では有意差が認められたとは言い難い、現状「いまいち感」のエンシトレルビルにとってはまさに救世主的な制度だ。踏み込んで言えば、エンシトレルビルのためのような制度と言っても良い。しかし、冒頭で触れたように22日の審議では承認は先送りとなった。審議会では「今は流行が落ち着いているが、今後第7波や新たな変異株が登場する懸念もあるなかで、治療の選択肢を持っておくことは重要」「ウイルス量が減少すれば、実効再生産数が小さくなることが期待できる」と前向きなコメントがあった一方、「ウイルス量を減せても、臨床症状の改善は示されていないような曖昧な状況でこの薬を使うのはどうなのか」「経口薬は3つ目、プロテアーゼ阻害薬としても2つ目で緊急承認制度の要件を満たしていると言えるのか」と消極的な意見もあり、結論を得るに至らなかったという。私自身は今回の緊急承認制度について、日本になかったFDAのEUAとほぼ同等の緊急時に即した制度ができたという点では喜ばしいとは考えている。もっとも緊急承認制度とEUAは同じ仮免許でも抱えている社会背景が違う点では悩ましいとも考えている。というのも緊急承認制度は薬機法第14条の2の2の第1項で「その適正な使用の確保のために必要な条件及び2年を超えない範囲内の期限を付して」承認を与えることができるとし、この期限について同条第3項で「1年を超えない範囲内において延長することができる」と定めている。単純に言えば、2年以内、遅くとも3年未満で第III相臨床試験の結果を提出せよということだ。一見それほど高くないハードルにも思えそうだが、そうとは言い切れない。ファイザーの新型コロナワクチン（同：コミナティ）はアメリカを中心とする地域で、わずか4ヵ月程度で4万人を超える第III相試験の被検者を集めることができた。また、新型コロナパンデミック当初の2020年3月、FDAは抗マラリア薬のクロロキン、ヒドロキシクロロキンに新型コロナ治療薬としてのEUAを与えながら、わずか3ヵ月弱でそれを取り消している。大規模臨床試験の結果が短期間で得られたからである。しかし、日本の臨床試験環境はアメリカとはまったく違う。日本の製薬企業のパワーと日本の臨床試験に対する国民意識を考えれば、疾患の種類にかかわらず2年で第III相試験の結果を得るのはなかなか厳しいのではないだろうか。つまり日本では、緊急承認された治療薬は最悪2年前後の期間を目一杯現場で使用したうえで、最終的に「有効性は認められませんでした」という結果もありうる。しかも、過去に使われた薬剤費はかなりの部分を公的に負担する。その意味で実は緊急承認制度とは謳っていてもかなり慎重な議論が必要だろう。こうした懸念を持っているからこそ、今回の審議の結果を一定の安堵感を持って受け止めている。むしろこの薬については現在進行中と言われる試験結果を待ち、それがボジティブだった時に満を持して登場して欲しいと切に願う。

　インドで開発された新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンBBV152は、成人においてウイルス学的に確認された症候性COVID-19の発症予防に対し高い有効性を示し、忍容性は良好で安全性に関する懸念はない。インド・バーラト・バイオテック社のRaches Ella氏らが、インドの25施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験の中間解析結果を報告した。BBV152ワクチンは、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）NIV-2020-770株をβ-プロピオラクトンで不活化し、ウイルス抗原6μgを、ミョウバン（Algel）にtoll様受容体7/8アゴニスト分子（イミダゾキノリン：IMDG）を吸着させたAlgel-IMDGと共に製剤化した不活化全ウイルスワクチンで、保存温度は2～8度であることから、輸送・保管システムの必要条件を緩和できる可能性が示されている。Lancet誌オンライン版2021年11月11日号掲載の報告。約2万6千人をBBV152ワクチン群とプラセボ群に無作為化　研究グループは、18歳以上の健康成人または慢性疾患を有する成人（免疫不全状態または免疫抑制療法が必要な状態ではない）を、ワクチン群またはプラセボ（Algelのみ含有）群に、慢性疾患の有無で層別化して1対1の割合に無作為に割り付け、ワクチンまたはプラセボを4週間間隔で2回筋肉内投与した。　主要評価項目は、per-protocol集団（ベースラインで血清陰性、2回目投与後14日以上追跡）におけるワクチン2回目投与から14日以降の症候性COVID-19（PCR検査により確認、重症度は問わない）初回発症に対する有効性とした。また、ワクチンを少なくとも1回またはプラセボの投与を受けたすべての被験者における、試験期間中の安全性と反応原性についても評価した。　2020年11月16日～2021年1月7日の間に、26,028例がスクリーニングを受け、2万5,798例がワクチン群（1万2,899例）およびプラセボ群（1万2,899例）に無作為に割り付けられた。有害事象は同率、アナフィラキシーやワクチン関連死の報告なし　無作為化された2万5,798例のうち、2万4,419例がワクチンまたはプラセボの2回投与を完了した（それぞれ1万2,221例、1万2,198例）。　データカットオフ（2021年5月17日）時点で、per-protocol集団1万6,973例中、症候性COVID-19は130例に認められた。ワクチン群が8,471例中24例（0.3％）、プラセボ群が8,502例中106例（1.2％）であり、全体でのワクチン有効率は77.8％（95％信頼区間：65.2～86.4）と推定された。　安全性解析対象集団は2万5,753例で、このうち3,194例に5,959件の有害事象が発生した。有害事象の発現率は、ワクチン群12.4％（1,597/12,879例）、プラセボ群12.4％（1,597/12,874例）と同じであり、自発的および非自発的に報告された有害事象、重篤な有害事象の発現率に両群で有意差はなく、アナフィラキシーやワクチン関連死も報告されなかった。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染して発症した人と接したにもかかわらず感染を免れたそれらの同居家族、とくに、感染者の非感染配偶者（serodiscordant spouse）や感染者と寝床が一緒の非感染者のゲノムやエクソームを解析して感染防御に大いに貢献している遺伝子変化を同定する試みが始まっています1,2)。感染を防ぐ遺伝子変化は他の病原体の研究で少ないながら3つほど見つかっています。1970年代に赤血球のDuffyという抗原の欠如がそれら細胞の三日熱マラリア原虫感染を阻止することが突き止められ、1990年代になってその欠如がGATA転写因子結合領域を妨害してDuffy遺伝子プロモーターの活性を損なわせる遺伝子変異によって引き起こされることが判明しました3)。同じく1990年代にはHIVの共受容体CCR5（別名：CKR5）の欠損がその感染を防ぐことが判明し4-6)、2000年代に入るとFUT2欠損がノロウイルスの胃腸感染を阻止することが明らかになります7)。Duffy遺伝子プロモーターと三日熱マラリア原虫のDuffy結合タンパク質、CCR5とHIVのgp120-gp41二量体の関係と同様にFUT2はノロウイルスのカプシドタンパク質VPgの結合相手です。それら3種の関連のどれをとっても病原体の細胞侵入を図らずも手助けする受容体や共受容体の完全な欠損が感染防御を担うことは単なる偶然ではなさそうであり、SARS-CoV-2感染でも同様の防御の仕組みが存在するらしいことがこれまでの研究で示唆されています。今年6月にmedrxivに発表された全ゲノム関連解析（GWAS）結果8)によるとSARS-CoV-2のスパイクタンパク質の受容体ACE2の遺伝子近くの変化がSARS-CoV-2感染を防ぐ役割を担い、どうやらその変化はACE2発現を減らすようです。7月に発表されたメタ解析9)ではSARS-CoV-2の感染しやすさと血液型が関連することが確実になりました。血液型O型のSARS-CoV-2感染防御の仕組みはまだはっきりしていませんが、血液型抗原は微生物の受容体や共受容体を担いうることがわかっており、SARS-CoV-2もそうなのかもしれません。血液型O型のSARS-CoV-2感染防御効果は微々たるものです。全世界の10の研究所からのチームが立ち上げた今回の取り組みはSARS-CoV-2感染を強力に防御する希少な遺伝子変化を明らかにすることを目標の一つとしています。そのような遺伝子変化は感染の仕組みの理解を助けることに加えて、CCR5欠損の同定とCCR5遮断薬マラビロック（maraviroc）がすでに証明している通り、SARS-CoV-2感染の予防や治療の開発にも役立つでしょう。マラビロックはHIV感染治療の一画を占める存在となっています。先月中旬にNature Immunology誌に掲載された試験の紹介によるとすでに被験者数は400人を超えており1)、その掲載から2週間と経たない間にロシアやインドなどの600人ほどから試験への参加を自薦する問い合わせがありました2)。試験は少なくとも千人を集めることを目指しており、世界中からの参加を歓迎すると研究者は言っています2)。参考1）Andreakos E,et al. Nat Immunol. 2021 Oct 18:1-6. [Epub ahead of print]2）The search for people who never get COVID / Nature3）Tournamille C,et al. Nat Genet. 1995 Jun;10:224-8. 4）Samson M,et al.Nature.1996 Aug 22;382:722-5.5）Liu R,et al.Cell . 1996 Aug 9;86:367-77.6）Dean M,et al.Science. 1996 Sep 27;273:1856-62.7）Lindesmith L,et al.Nat Med. 2003 May;9:548-53.8）Genome-wide analysis in 756,646 individuals provides first genetic evidence that ACE2 expression influences COVID-19 risk and yields genetic risk scores predictive of severe disease. medRxiv. June 10, 20219）COVID-19 Host Genetics Initiative. Nature 2021 Jul 8. [Epub ahead of print]

　合併症のない臨床的に軽症の小児マラリアの予防治療において、季節性のRTS,S/AS01Eワクチン接種は化学予防に対し非劣性であり、RTS,S/AS01Eワクチンと化学予防の併用はワクチン単独および化学予防単独と比較して、軽症マラリア、重症マラリアによる入院、マラリアによる死亡を大幅に抑制することが、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のDaniel Chandramohan氏らが西アフリカで行った臨床試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月25日号で報告された。ブルキナファソとマリの無作為化対照比較試験　研究グループは、西アフリカのブルキナファソとマリの小児を対象に、RTS,S/AS01Eを用いた季節性ワクチン接種の季節性化学予防に対する非劣性と、RTS,S/AS01Eワクチンと化学予防の併用は、このうち一方による単独療法と比較して優越性を有するかを検証する目的で、二重盲検無作為化対照比較試験を実施した（英国・Joint Global Health Trialsと米国・PATH Malaria Vaccine Initiativeの助成を受けた）。　2017年4月1日の時点で、生後5～17ヵ月の小児がいる試験地域内の全世帯が対象となった。6,861例の小児が登録され、このうち2,287例がsulfadoxine/pyrimethamine＋amodiaquine（年4回投与）とRTS,S/AS01Eワクチンのプラセボの接種を受ける群（化学予防単独群）、2,288例がRTS,S/AS01Eワクチン接種と化学予防薬のプラセボの投与を受ける群（ワクチン単独群）、2,286例が化学予防＋RTS,S/AS01Eワクチン接種を受ける群（併用群）に無作為に割り付けられた。RTS,S/AS01Eワクチンは、5回（2017年4月、5月、6月、2018年6月、2019年6月）接種された。　5,920例（化学予防単独群1,965例、ワクチン単独群1,988例、併用群1,967例）が、割り付けられた介入の初回投与を受け、3年間のフォローアップが行われた。2020年3月31日の時点で、それぞれ1,716例（87.3％）、1,734例（87.2％）、1,740例（88.5％）がフォローアップを終了した。接種後の熱性痙攣は回復、髄膜炎の発現はなかった　合併症のない臨床的マラリア（体温37.5℃以上または直近48時間以内の発熱の既往、かつ熱帯熱マラリア原虫［Plasmodium falciparum］による原虫血症［≧5,000/mm3］）は、1,000人年当たり化学予防単独群で305イベント、ワクチン単独群で278イベント、併用群で113イベント認められた。　ワクチン単独群の、化学予防単独群との比較における予防効果のハザード比は0.92（95％信頼区間[CI]：0.84～1.01）であり、事前に規定された非劣性マージン（1.20）を満たしたため、3年間を通じたワクチン接種の化学予防に対する非劣性が確認された。　一方、併用群では、化学予防単独群との比較における臨床的なマラリアの予防効果は62.8％（95％CI：58.4～66.8）であり、世界保健機関（WHO）の定義による重症マラリアに伴う入院の予防効果は70.5％（41.9～85.0）、マラリアによる死亡の予防効果は72.9％（2.9～92.4）であった。　また、併用群では、ワクチン単独群との比較における臨床的なマラリアの予防効果は59.6％（95％CI：54.7～64.0）、WHO定義の重症マラリアによる入院の予防効果は70.6％（42.3～85.0）、マラリアによる死亡の予防効果は75.3％（12.5～93.0）だった。　ワクチン接種後に熱性痙攣が5例（ワクチン単独群3例、併用群2例、初回接種［プライミング］後3例、追加接種［ブースター］後2例）で発現したが、いずれも回復し、後遺症は認められなかった。8例（化学予防単独群4例、ワクチン単独群3例、併用群1例）で臨床的に髄膜炎が疑われたが、いずれも確定されなかった。また、RTS,S/AS01Eワクチン接種者で、入院や死亡が男児よりも女児で多いとの証拠は得られなかった。　著者は、「アフリカの季節性マラリアがみられる広範な地域では、マラリアのコントロールが現在も不十分であるため、季節性の化学予防と季節性のRTS,S/AS01Eワクチン接種の併用は有望な予防法となる。サヘル地域やサブサヘル地域のマラリアの負担が大きい地方では、今後、これらの併用の最適な方法を検討する必要があるだろう」としている。

　WHOは、8月11日付で発表したプレスリリースにおいて、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で入院した重症患者に対し、マラリアやがん治療などに使われている既存薬3種の治療効果を検証する臨床試験（Solidarity PLUS trial）を開始することを明らかにした。臨床試験は52ヵ国600超の病院から数千人規模の入院患者を登録し、実施される見通し。　WHOは、既存候補薬のCOVID-19入院患者への有効性を検証するため、オープンラベルのランダム化比較試験（Solidarity trial）を2020年3月から実施。単一のプロトコルを使用して同時に複数の治療法を評価するもので、試験の過程を通じて効果のない薬剤については評価を打ち切る一方、新たな候補薬を逐次追加できるデザインだ。これまでに、レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル、インターフェロンβ-1aの4剤について評価が行われ、いずれも有効性が確認されず、すでに試験が打ち切られている。　今回、評価の対象となる1つ目の候補薬は、抗マラリア薬のアルテスネートで、本試験では重症マラリア治療に推奨される標準的な用量で7日間静脈内投与される。2つ目の候補薬は、慢性骨髄性白血病などのがん治療に使用されるイマチニブで、本試験では1日1回、14日間経口投与される。3つ目の候補薬は、クローン病など免疫疾患の治療に使用されるインフリキシマブで、本試験では、単回で静脈内投与される。これらはいずれも独立した専門家パネルによって選択された候補薬だという。　COVID-19を巡っては、感染力の強さと急激な症状悪化が見られるデルタ株のまん延により、人口の多くでワクチン接種が進んだ国においても感染制御に苦慮している。WHOのテドロス事務局長は、「COVID-19患者に対する、より効果的でアクセス可能な治療法を見つけることは依然として重要なニーズだ」とコメントしている。

　トリプトファンとその代謝産物（TRYCATs）は、統合失調症やうつ病の病態生理に影響する末梢免疫系の活性化や中枢神経伝達物質の異常と関連することが示唆されている。しかし、これらの疾患におけるさまざまな精神病理的な関連は、まだ解明されていない。スイス・チューリヒ大学のFlurin Cathomas氏らは、統合失調症およびうつ病患者におけるTRYCATsの潜在的な違いを調査し、認知機能への影響について検討を行った。Scientific Reports誌2021年5月11日号の報告。　統合失調症患者45例、うつ病患者43例、健康対照者19例を対象に、血漿中のトリプトファン、キヌレニン、キヌレン酸、3-ヒドロキシキヌレニン、キノリン酸の違い、血漿タンパク質と認知機能との関連を調査した。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、BMI、喫煙、投薬の共変量で調整した後、うつ病患者は、健康対照者と比較し、キヌレニンと3-ヒドロキシキヌレニンのレベルが低かった。・統合失調症患者では、キノリン酸と複合的な認知機能スコアとの負の相関が認められ。より重篤な認知機能障害は、キノリン酸の血漿レベルの上昇との関連が認められた。この関連は、うつ病患者では認められなかった。　著者らは「統合失調症やうつ病では、キヌレニン経路の調節不全が関連していると考えられる。キノリン酸は、統合失調症患者の認知機能の病態生理ととくに関連している可能性が示唆された。これら神経精神疾患の病因とTRYCATsとの因果関係を判断するためには、さらなる研究が必要とされる」としている。

COVID-19の論文が量産され過ぎな件pixabayより使用私は普段から医学論文を読んでいるのですが、テーマやジャーナルのレベルを絞りながら読むように心掛けています。最近、COVID-19の論文が多過ぎて、オイオイそれはおかしいやろと驚いたので、せっかくだからこの連載でちょっと考察してみたいと思います。中世から近現代にかけてよくわからない論文が流行した時期もあるので、PubMedで検索可能な1900年以降の医学論文について「タイトル検索」を実施してみました。検索時に、PubMedに[title]というタグを入れることで、医学論文のタイトルにその語句が含まれたものだけを抽出する方法があるのです。たとえば、伝統的な感染症である、「結核（tuberculosis）」をタイトル検索すると、1950年代に論文数の第1ピークを起こし、その後現代にいたるまで数多くの論文が刊行されています。その数、14万を超えます。さすがですね、結核。画像を拡大するマラリア（malaria）は4.7万件、梅毒（syphilis）は1.7万件、麻疹は「measles」で1.5万件、「rubeola」で200件です。世界的に有名な感染症なのに、ここらへんは、思ったより少ないですね。そ、そ、そ、そしてCOVID-19は途中で病名が変わったにもかかわらず、なんと6.1万件です。1年足らずで、なんとマラリアの総件数超え！！！いやいや、おかしいでしょうと。PubMedユーザーに困った現象も起こしていまして、たとえば「肺炎（pneumonia）」で、やたらCOVID-19が引っかかるようになったのです。現在、約5万件がヒットしますが、2020年にいきなり3倍に増えているのです。グラフがビューン。細かくみると、この多くがCOVID-19 pneumoniaによる増加だとわかります（矢印）。画像を拡大する…というわけで、COVID-19の論文が量産され過ぎている現状が透けて見えるわけです。アクセプトの閾値が下がっているため、査読リテラシーが問われる案件であると危惧しております。ひどいものでは、「COVID-19時代の原因不明の肺炎」（中身を見てみるとPCR陰性で病原微生物がよくわからなかったというヒドイもの）という論文もあって、よくこんな論文をアクセプトしたなぁと感心するものもありました。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に効く薬を見つけるための数多の試験が世界のあちこちで実施されていますが、アフリカではこれまでほぼ皆無でした。しかしこの9月から、とても価値があるのにほとんど手つかずな使命を帯びた大規模試験がアフリカで始まっています1）。その使命とは、COVID-19患者が重症化して入院せずに済むようにする安くてどこでも手に入る薬を見つけ出すことです。ANTICOVという名称のその試験2,3）では、今さらという感がありますが、世界保健機関（WHO）のSolidarity試験や英国でのさらに大規模なRecovery試験でCOVID-19入院患者にはっきりと無効だったマラリア薬・ヒドロキシクロロキンが最初に検討される試験薬の一つとなっています4）。ANTICOVはいまのところコンゴ共和国でのみ進行中ですが、やがては13ヵ国で軽度～中等度のCOVID-19患者2,000～3,000人が参加する予定です。C型肝炎薬ソホスブビル、駆虫薬nitazoxanideやイベルメクチン、痛風薬コルヒチンなどの多数の薬の検討が予定されていますが、まず試されるのは上述のヒドロキシクロロキンとHIV薬・カレトラ（ロピナビル/リトナビル）です4）。理由はどうあれ病院に来た患者にCOVID-19検査を受けてもらい、感染が確認されて酸素飽和度（SpO2）94％以上などの選択基準を満たした患者を試験に招待します。試験参加を了承した患者は対照薬・アセトアミノフェン（パラセタモール）か試験薬のいずれかを決められた期間服用し、アプリへの入力や電話への回答で症状が毎日記録されます。主要転帰はこの上なく明確で、薬の割り当てから3週間（21日間）以内に酸素飽和度が93%以下に陥ることです。そうなったら服用薬が効かなかったと判断され、国によってはWHO主催の入院患者対象Solidarity試験などに参加することができます。先週のScienceのニュース1）によると、コンゴ共和国に続いて今週にはケニアで患者募集が始まります。300人のデータが揃った時点で最初の中間解析が実施され、その後は新たに加わった300人のデータが揃うたびに途中解析が順次実施されます4）。試験で検討される薬は今後追加され、中間解析で有効か無効の判定基準を満たした薬は試験を卒業していきます。ANTICOV試験でまず検討されるヒドロキシクロロキンは入院患者に明らかに無効だったことに加えて予防効果や軽症への効果もなかったとする報告もあり、ヒドロキシクロロキンから始めるなんてことは自分ならしないと英国のSolidarity試験を率いた医師の一人Martin Landray氏は言っています1）。しかしANTICOV試験のガーナ担当を率いるJohn Amuasi氏は試す価値があると考えています。同剤を標準薬とするアフリカの国は依然として多く3）、ANTICOV試験で無効と判明すればその効果への期待を断つことができるのです。それに、利益相反を考慮の上でこれまでの試験一揃いを解析した最近の報告では早めのヒドロキシクロロキン投与に軍配が上がっており5）、効果の望みは全くないというわけではなさそうです。ヒドロキシクロロキンは先鋒にふさわしくなさそうとはいえ、Landray氏はANTICOVのような試験の価値を認めています。誰もがいかなるときにも使えていざという時に大量に供給可能な治療薬は見つけておく必要があるからです。参考1）First-of-its-kind African trial tests common drugs to prevent severe COVID-19/Science2）ANTICOV/DNDi3）Largest clinical trial in Africa to treat COVID-19 cases before they become severe is launched in 13 countries/DNDi4）ANTICOV試験プロトコール5）Mechanism of action of chloroquine/hydroxychloroquine for COVID-19 infection /EurekAlert

アフリカ大陸での新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染者数は8月6日に100万人を超えましたが勢いは衰えており、以降13日までの一週間の増加率はその前の週の11％より低い8％でした1）。アフリカの国々は最初のSARS-CoV-2感染が同大陸で確認されてから8月14日までの6ヵ月間に多くの手を打ちました2）。速やかにロックダウンを実行し、診断や治療体制を整え、いまやすべての国で人口1万人あたり100の検査を提供しています。重篤な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者に必要となる酸素もより供給できるようになっており、最初は69棟だった酸素プラントは倍近い119棟に増えています。酸素濃縮器も2倍を超える6,000台超を備えます。世界保健機関（WHO）がアフリカのデータを解析したところ2）、最初の感染発見からおよそ2～3週間後の感染急増は生じておらず、ほとんどの国での増加はゆっくりであり、増加の山場ははっきりしていません。どうやらアフリカはCOVID-19流行をいまのところうまく切り盛りしているようです3）。先月7月末のmedRxiv報告4）によると、ケニアの15～64歳の実に20人に1人、数にして160万人がSARS-CoV-2感染指標の抗体を有していると約3,000人の献血検査結果から推定されました。しかしケニアの病院でCOVID-19発症患者は溢れかえってはいません。モザンビークの2都市・ナンプラやペンバでおよそ1万人を調べた調査では、職業によって3～10％がSARS-CoV-2への抗体を有していましたが、診断数はずっと少なく、およそ75万人が住むナンプラでその時点で感染が確定していたのはわずか数百人ほどでした3）。マラウィでの試験でも同様に驚く結果が得られています5）。同国の大都市ブランタイアの無症状の医療従事者500人を調べたところ10人に1人を超える12.3％がSARS-CoV-2への抗体を有していると判断され、その結果や他のデータに基づくと、その時点でのブランタイアでのCOVID-19による死亡数17人は予想の1/8程でしかありませんでした。そのように、アフリカの多くの国の医療は不自由であるにもかかわらずCOVID-19死亡率は他の地域を下回ります。最近の世界のCOVID-19感染者の死亡率は3.7％ですが6）、アフリカでは2.3％（8月16日時点で死亡数は2万5,356人、感染例数は111万53人）7）です。より高齢の人ほどCOVID-19による死亡リスクは高まりますが、アフリカの人々の6割以上は25歳未満と若く、そのことがCOVID-19による死亡が少ないことに寄与しているかもしれないとWHOは言っています1）。それに、COVID-19の重症化と関連する肥満や2型糖尿病等の富裕国に多い持病がアフリカではより稀です。また、風邪を引き起こす他のコロナウイルスにより接していることや、マラリアやその他の感染症に繰り返し曝されていることでSARS-CoV-2を含む新たな病原体と戦える免疫が備わっているのかもしれません3）。ケニア人が重病化し難いことに生来の遺伝的特徴が寄与していると想定している研究者もいます。これからアフリカではギニア、セネガル、ベニン、カメルーン、コンゴ共和国の数千人のSARS-CoV-2抗体を調べる試験が始まります。WHOの指揮の下での国際的な抗体検査にはアフリカの11ヵ国の13の検査拠点が参加しています。抗体は感染しても備わらない場合もありますし、備わっても徐々に失われるとの報告もあるので抗体保有率は真の感染率を恐らく下回るでしょうが、得られたデータはアフリカでの感染の実態の把握を助けるでしょう。もしアフリカで数千万人がすでにSARS-CoV-2に感染しているとするなら、ワクチンに頼らず感染に身を任せて集団免疫を獲得して流行を終わらせることに取り組んでみたらどうかという考えが浮かぶと国境なき医師団の研究/指導部門Epicentre Africaで働く微生物/疫学者Yap Boum氏は言っています3）。経済を停滞させ、長い目で見るとむしろ人々の健康をより害しかねない制約方針よりも集団免疫を目指すほうが良い場合もあるかもしれません。感染数に比して死亡数が明らかに少ないアフリカなら集団免疫の取り組みが許されるかもしれず、真剣に検討してみる必要があるとBoum氏は話しています。参考1）Coronavirus: How fast is it spreading in Africa? /BBC2）Africa marks six months of COVID-19/WHO3）The pandemic appears to have spared Africa so far. Scientists are struggling to explain why/Science 4）Seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in Kenyan blood donors. medRxiv. July 29, 20205）High SARS-CoV-2 seroprevalence in Health Care Workers but relatively low numbers of deaths in urban Malawi. medRxiv. August 05, 20206）Situation reports, WHO African Region/12 August 20207）Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) / Africa Centres for Disease Control and Prevention

　5歳未満の非重症肺炎小児の治療において、治療失敗の頻度はアモキシシリンよりもプラセボのほうが高く、この差はプラセボの非劣性マージンを満たさないことから、現在の世界保健機関（WHO）の推奨は有効であることが、パキスタン・アガカーン大学のFyezah Jehan氏らが実施した「RETAPP試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年7月2日号に掲載された。WHOは、頻呼吸を伴う肺炎患者に経口アモキシシリンを推奨している。一方、この病態の治療にアモキシシリンを使用しなくても、使用した場合に対して非劣性である可能性を示唆するデータがあるという。プラセボを試験レジメンとする無作為化非劣性試験　研究グループは、パキスタン・カラチ市のHIV感染がなく、マラリアの発生率が低い低所得地域の1次医療施設を受診した小児を対象に、頻呼吸を伴う肺炎の管理におけるプラセボのアモキシシリンに対する非劣性を検証する目的で、二重盲検無作為化対照比較試験を行った（英国国際開発省、英国医学研究評議会［MRC］、ウェルカム・トラストの共同グローバルヘルス試験計画［JGHT］などの助成による）。　対象は、頻呼吸を伴う非重症肺炎がみられ、WHOの基準を満たす生後2～59ヵ月の患児であった。被験者は、アモキシシリンシロップ（実薬対照）またはプラセボ（試験レジメン）を投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　アモキシシリンは、WHOの総合的小児疾患管理（WHO-IMCI）の体重別の用量に従って、3日間投与された（体重4～＜10kg：500mgを12時間ごと、10～＜14kg：1,000mgを12時間ごと、14～＜20kg：1,500mgを12時間ごと）。14日間のフォローアップが行われた。　主要アウトカムは、3日間の投与期間中の治療失敗とした。治療失敗は、患者が死亡またはWHOの定義による危険な徴候や下部胸壁の陥凹が発生した場合、患者が入院した場合、新規感染症や重篤な有害事象のため担当医が試験薬を変更した場合とされた。事前に規定された非劣性マージンは1.75ポイントだった。PP解析とITT解析で、ほぼ同様の結果　2014年11月9日～2017年11月30日の期間に、4,002例が無作為化され、プラセボ群に1,999例（平均年齢16.5±13.9ヵ月、男児53.9％）、アモキシシリン群には2,003例（16.4±14.0ヵ月、51.1％）が割り付けられた（intention-to-treat［ITT］集団）。このうち、プラセボ群の1,927例（96.4％）およびアモキシシリン群の1,929例（96.3％）がper-protocol（PP）解析に含まれた。　PP解析では、治療失敗はプラセボ群が1,927例中95例（4.9％）、アモキシシリン群は1,929例中51例（2.6％）で発生した（群間差：2.3ポイント、95％信頼区間[CI]：0.9～3.7）。非劣性マージンを超えていることから、プラセボ群のアモキシシリン群に対する非劣性は示されなかった。この95％CIは、アモキシシリン群の優越性を示唆するものであった。ITT解析でも、同様の結果だった（4.8％ vs.2.5％、群間差2.3ポイント、95％CI：0.9～3.6）。　探索的解析では、アモキシシリン群はプラセボ群に比べ治療失敗のリスクが低かった（オッズ比[OR]：0.52、95％CI：0.37～0.74）。治療失敗の他の独立の予測因子として、呼吸数（45回/分以上）、喘鳴、発熱、発熱の既往歴、下痢の既往歴、室内空気の質の悪さが挙げられた。　14日目までに、再発はプラセボ群40例（2.2％）、アモキシシリン群58例（3.1％）で認められた（平均群間差：0.9ポイント、95％CI：－2.1～0.3）。3日目までに、有害事象はプラセボ群63例（3.3％）、アモキシシリン群43例（2.2％）で発現した（1.0ポイント、－0.2～2.2）。両群1例（＜0.1％）ずつが死亡した。また、1件の治療失敗の予防に必要な治療数は44例（95％CI：31～80）だった。　著者は、「これらの知見は、現行のWHOの推奨が妥当であることを示唆する」とまとめ、「1件の治療失敗を防ぐのに必要な治療数（44例）は比較的高く、この数値は多くの小児は抗菌薬の投与が不要である可能性を示唆するが、その一方で抗菌薬治療を必要とする重症のサブグループも存在する。これらを判別して標的治療を行うことで、不必要な抗菌薬使用を抑制できると考えられる」と指摘している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬として期待された抗マラリア薬ヒドロキシクロロキン（HCQ）について、乾癬の発症・増悪・再発を誘発する可能性があることを、カナダ・トロント大学のMuskaan Sachdeva氏らが示した。乾癬に関連したHCQ治療の重大な影響を調べた試験報告を統合したシステマティックレビューの結果に基づくもので、著者は、「COVID-19患者へのHCQ治療においては、その重大な影響をモニタリングする必要がある。また、安全性プロファイルを明らかにする臨床試験の実施が不可欠だ」と述べている。HCQはCOVID-19患者のウイルス量を低減する可能性が示された一方で、治療の影響と思われる重大な皮膚有害事象の症例報告が複数寄せられていた。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年5月19日号掲載の報告。　研究グループは、HCQ治療後の乾癬発症、増悪もしくは再発の症例報告をシステマティックレビューした。乾癬へのHCQ治療の重大な影響を検討していたオリジナル研究をEMBASE、MEDLINEで統合的に検索し、被験者の人口統計学的特性、HCQ治療の詳細、乾癬の診断について抽出した。　主な結果は以下のとおり。・15論文から該当する乾癬発症患者18例のデータを抽出した。・乾癬発症例を性別で分析すると、女性が有意に多かった（女性14例［77.8％］vs.男性2例［11.1％］vs.性別不明2例［11.1％］）。・発症例の50％（9例）は、HCQ服用前に乾癬の既往はなかった。・18例のうち、50％（9例）がde novo乾癬で、27.8％（5例）は乾癬性症状の増悪例で、22.2％（4例）はHCQ治療後の乾癬再発例であった。

抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンとCOVID-19患者死亡率上昇の関連を示した、注目のLancet報告が発表されてから2週間後の6月4日、米国企業Surgisphere社が解析したとされるその情報源が確認不可能であるとして、1人を除く3人の著者がその報告を取り下げました1）。さらに同日、降圧薬のCOVID-19患者への影響を調べたNew England Journal of Medicine（NEJM）報告も同じ理由により取り下げられました。この2つの一大事のせいで研究者や医学誌のデータ解析の在り方は酷く怪しまれ、目下進行中のCOVID-19に関する臨床試験の取り組みは困難になるかもしれません1）。「論文を撤回したジャーナルも、科学も、薬も、臨床試験やその裏付けの評判もすべて損なわれた」とオーストラリア・シドニー大学の倫理学者Ian Kerridge氏はNatureに話しています。情報源が不明である以上もはやすべて推測になりますが、撤回された2つの報告はSurgisphere社が世界中の数百もの病院から集めたとされる電子カルテデータを解析した結果に基づくとされています。Surgisphere社を設立してCEOとして指揮するSapan Desai氏は、Lancet報告とNEJM報告のどちらの著者でもあり、Lancet報告の撤回には同意していませんがNEJM報告の撤回にはどういうわけか同意しています。すでに報じられている通り、Lancet報告が発表されるやその報告で危険性が示唆されたヒドロキシクロロキンの試験のいくつかは停止に追い込まれました。ヒドロキシクロロキンの検討を一翼とする英国での無作為化試験RECOVERYは続行されましたが、残念ながら同剤のCOVID-19入院患者死亡抑制効果は認められなかったと先週金曜日に発表され2）、COVID-19入院患者にヒドロキシクロロキンは無効とのひとまずの決着を見ました。同試験を率いたオックスフォード大学教授Martin Landray氏は、今回の結果を受けて世界の治療方針は変わるだろうと言っています。Surgisphere社が関与してLancet報告やNEJM報告以上の影響を及ぼしたかもしれないCOVID-19関連の試験報告がもう1つあります。抗寄生虫薬イベルメクチンを使用したCOVID-19患者の大幅な死亡率低下を記したその報告は、プレプリント登録サイトSSRNに4月初めにいったん登録され、暫く公開された後に削除されました。削除の理由をNatureがその著者Mandeep Mehra氏に尋ねたところ、まだ査読には早いと思ったとの回答がありました。米国屈指の病院Brigham and Women’s Hospitalの循環器科医・Mehra氏は取り下げられたLancet報告とNEJM報告の筆頭著者でもあります。束の間の公開でしたが、スペインの研究者Carlos Chaccour氏によるとその結果は南アメリカの国々でのイベルメクチン使用の急増を後押ししました1,3）。ペルー政府はSSRNに掲載されてから数日後に同国の治療ガイドラインにイベルメクチン治療を取り入れました。続いてボリビア政府も1週間後にはペルー政府に倣って同じく同剤を治療方針に加えています。パラグアイではイベルメクチンの販売を制限しなければならないほど需要が増えました。査読後に出版された報告の撤回後に、その報告の影響の波及を防ぐような安全措置は査読前公開の報告にはなく、査読前に一瞬姿を見せて消えたイベルメクチン報告の南アメリカでの影響は断ち切られていません。「ラテンアメリカで続くイベルメクチン報告の亡霊は誰が追い払うのか？ それが間違いだったと著名雑誌は言ってくれない」とChaccour氏はNatureに話しています。LancetやNEJMはひとまず論文を取り下げて影響の波及を断ち切ったとはいえ、COVID-19へのヒドロキシクロロキン高用量投与を調べている試験ASCOTのリーダーSteven Tong氏に言わせれば、両誌の編集者も査読者も著者と同じ穴のむじなであり、ことごとく酷い仕打ちを受けたとScienceのニュースに話しています4）。ASCOT試験でのヒドロキシクロロキン投与群はLancet報告を受けて停止されましたが、幸い再開の運びとなっています5）。Natureの調べによると、LancetもNEJMも査読結果がどのようなものだったかを示すつもりはなく秘密としています。そんなことでは、情報源を出さなかったSurgisphere社と変わりないではないかと思われても仕方ないかもしれません。　LancetやNEJMは著者等の撤回声明を掲載するのみで、何ら自省も反省も示していないが、出版までの手続きで何がまずかったのかを自問してみせるべきだったとミネソタ大学の倫理学者Leigh Turner氏はScienceに話しています。英国の医学研究信頼性支持団体Reproducibility Networkを率いるChis Chambers氏も同じ考えで、両誌は自ら主張するように再現性と完全性を大事と思うならば、出版に至るまでのやり取りをいますぐに第三者に調査してもらう必要があると言っています。参考1）Ledford H, Van Noorden R.Nature.2020 Jun 5. [Epub ahead of print]2）No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 / RECOVERY3）Ivermectin and COVID-19: How a Flawed Database Shaped the Pandemic Response of Several Latin-American Countries / Barcelona Institute for Global Health4）Two elite medical journals retract coronavirus papers over data integrity questions / Science5）AustralaSian COVID-19 Trial to proceed with hydroxychloroquine arm

※本論文は6月4日に撤回されました。　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者へのヒドロキシクロロキンまたはクロロキン±第2世代マクロライド系抗菌薬による治療は、院内アウトカムに関して有益性をもたらさず、むしろ院内死亡や心室性不整脈のリスクを高める可能性があることが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のMandeep R. Mehra氏らの調査で示された。研究の成果は2020年5月22日、Lancet誌オンライン版に掲載された。抗マラリア薬クロロキンと、そのアナログで主に自己免疫疾患の治療薬として使用されるヒドロキシクロロキンは、多くの場合、第2世代マクロライド系抗菌薬との併用でCOVID-19治療に広く用いられているが、その有益性を示す確固たるエビデンスはない。また、これまでの研究で、このレジメンは心血管有害作用としてQT間隔延長をもたらし、QT間隔延長は心室性不整脈のリスクを高める可能性が指摘されている。6大陸671病院の入院患者の多国間レジストリ解析　研究グループは、COVID-19治療におけるヒドロキシクロロキンまたはクロロキン±第2世代マクロライド系抗菌薬の有益性を評価する目的で多国間レジストリ解析を行った（ブリガム&ウィメンズ病院の助成による）。　レジストリ（Surgical Outcomes Collaborative）には6大陸671ヵ所の病院のデータが含まれた。対象は、2019年12月20日～2020年4月14日の期間に入院し、検査で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が陽性のCOVID-19患者であった。　診断から48時間以内に次の4つの治療のうち1つを受けた患者と、これらの治療を受けていない対照群を解析に含めた。（1）ヒドロキシクロロキン、（2）ヒドロキシクロロキン＋マクロライド系抗菌薬、（3）クロロキン、（4）クロロキン＋マクロライド系抗菌薬。マクロライド系抗菌薬はクラリスロマイシンとアジスロマイシンに限定された。　診断後48時間を超えてから治療が開始された患者や、機械的換気およびレムデシビルの投与を受けた患者は除外された。　主要アウトカムは、院内死亡と新規心室性不整脈（非持続性・持続性の心室頻拍および心室細動）とした。4レジメンすべてで、死亡と心室性不整脈が増加　試験期間中にCOVID-19患者96,032例（平均年齢53.8歳、女性46.3％）が入院し、適格基準を満たした。このうち、1万4,888例が治療群（ヒドロキシクロロキン群3,016例、ヒドロキシクロロキン＋マクロライド系抗菌薬群6,221例、クロロキン群1,868例、クロロキン＋マクロライド系抗菌薬群3,783例）で、8万1,144例は対照群であった。1万698例（11.1％）が院内で死亡した。　交絡因子（年齢、性別、人種または民族、BMI、心血管系の基礎疾患とそのリスク因子、糖尿病、肺の基礎疾患、喫煙、免疫不全疾患、ベースラインの疾患重症度）を調整し、対照群の院内死亡率（9.3％）と比較したところ、4つの治療群のいずれにおいても院内死亡リスクが増加していた。各群の院内死亡率およびハザード比（HR）は、ヒドロキシクロロキン群18.0％（HR：1.335、95％信頼区間[CI]：1.223～1.457）、ヒドロキシクロロキン＋マクロライド系抗菌薬群23.8％（1.447、1.368～1.531）、クロロキン群16.4％（1.365、1.218～1.531）、クロロキン＋マクロライド系抗菌薬群22.2％（1.368、1.273～1.469）であった。　また、入院中の新規心室性不整脈のリスクは、対照群（発生率0.3％）と比較して、4つの治療群のすべてで増加していた。各群の発生率とHRは、ヒドロキシクロロキン群6.1％（HR：2.369、95％CI：1.935～2.900）、ヒドロキシクロロキン＋マクロライド系抗菌薬群8.1％（5.106、4.106～5.983）、クロロキン群4.3％（3.561、2.760～4.596）、クロロキン＋マクロライド系抗菌薬群6.5％（4.011、3.344～4.812）。　著者は、「これらの薬剤の有用性を示唆するエビデンスは、少数の事例研究や小規模の非盲検無作為化試験に基づいているが、今回の研究は複数の地域の多数の患者を対象としており、現時点で最も頑健な実臨床（real-world）のエビデンスをもたらすものである」とし、「これらの知見は、4つの治療レジメンは臨床試験以外では使用すべきでないことを示唆しており、無作為化臨床試験により早急に確認する必要がある」と指摘している。　なお、本論文のオンライン版は、掲載後に、使用したデータベースに問題があることが判明し、修正のうえ2020年5月29日付で再掲されている。修正の前後で結論は変わらないとされるが（https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31249-6/fulltext）、同じデータベースを用いた他の論文を含め調査が進められており、今後、さらに修正が加えられる可能性もある。