統合失調症などの精神疾患は、男性よりも女性において予後が良好だといわれており、女性では、入院頻度が低い、自殺率が低い、法的問題への関与が少ない、家族や友人との人間関係が良好な場合が多い。この差異が、抗精神病薬による治療反応の性差に起因するかどうかは、よくわかっていない。カナダ・トロント大学のMary V. Seeman氏は、過去10年間の主要医療データベースより得られた、抗精神病薬の治療反応における性差に関する定量的および定性的文献について、批判的レビューを行った。Neuropharmacology誌オンライン版2019年5月8日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・女性に対する抗精神病薬の有効投与量を、男性で推奨されているガイドラインの用量よりも低用量とする必要があることに関しては、理論的な理由がある（とくにオランザピン、クロザピンに関して）。しかし、抗精神病薬の治療反応に影響を与える要因は、非常に多いため、明確な指針を示すことは困難である。・明確なことは、いくつかの抗精神病薬の副作用、たとえば男性よりも女性において体重増加が懸念されるといった点である。・また、女性では閉経後に抗精神病薬の投与量を増やす必要があることも明らかであり、女性の各生殖段階においても同様に、特別な投与を考慮することが必要である。　著者は「抗精神病薬を処方する際には、性差を考慮したテクニックが必要とされる」としている。

　てんかん重積状態（SE）は、罹患率や死亡率が高く、神経学的に急を要する。SEのタイプは、予後因子の1つであるといわれている。スペイン・Hospital Universitario Severo OchoaのN. Huertas Gonzalez氏らは、SE治療に関連するさまざまな学会や専門家グループの最新レコメンデーションおよび最新研究を分析し、焦点性SEのマネジメントに関する文献を評価した。Neurologia誌オンライン版2019年5月7日号の報告。　2008年8月～2018年8月に公表された成人の焦点性SEおよび他のタイプの薬理学的治療に関する研究をPubMedより検索した。　主な結果は以下のとおり。・SEの治療に関連するレビュー、治療ガイドライン、メタ解析、臨床試験、ケースレポートより、29件の出版物を特定した。・焦点性SEと全般性SEについて説明した報告は、3件だけであった。4件は焦点性SEのみに焦点が当てられており、7件はけいれん性と非けいれん性を分類し、焦点発作の有無を記録していた。・焦点性SEに対する推奨治療は、ステージI、IIの全般性SEに対する治療と変わらなかった。【静脈内投与可能な場合】ロラゼパムまたはジアゼパムの静脈内投与【静脈内投与不可能な場合】ミダゾラム筋肉内投与【発作が継続する場合】フェニトイン、バルプロ酸、レベチラセタム、ラコサミドの静脈内投与・難治性焦点性SE患者では、麻酔薬の使用をできるだけ遅らせるべきである。　著者らは「入手可能なエビデンスでは、焦点性SEに対する薬理学的治療は、全般性SEと異なるべきであることを示唆するには不十分である。より多くの患者を対象とした、さらなる研究が求められる」としている。

　中等度～きわめて重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）で、頻回の中等度または重度の増悪既往がある好酸球数220個/m3以上の患者において、抗インターロイキン-5受容体αモノクローナル抗体benralizumabのアドオン療法は、プラセボと比較してCOPD増悪の年率頻度を減少しないことが示された。米国・テンプル大学のGerard J. Criner氏らが、それぞれ1,000例超のCOPD患者を対象にした2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「GALATHEA試験」と「TERRANOVA試験」の結果を、NEJM誌2019年5月20日号で発表した。benralizumab 10～100mgを投与　GALATHEA試験とTERRANOVA試験では、臨床ガイドラインにのっとった吸入治療を受けているが頻繁に増悪を有するCOPD患者、それぞれ1,656例、2,254例を対象に試験を行った。好酸球数（220/m3以上 vs.220/m3未満）に基づく被験者比率は約2対1で、220/m3以上の被験者はそれぞれ1,120例、1,545例だった。　GALATHEA試験では被験者を無作為に3群に分け、benralizumab 30mg、同100mg、プラセボをそれぞれ投与した。TERRANOVA試験では、被験者を無作為に4群に分け、benralizumab 10mg、同30mg、同100mg、プラセボをそれぞれ投与した。投与は、初回から3回目までは4週ごと、その後は8週ごとに行った。　主要エンドポイントは、被験者のうちベースライン時の好酸球数220/m3以上群の、56週時点におけるCOPD増悪率比だった。COPD増悪率、benralizumab群で減少せず　GALATHEA試験、TERRANOVA試験ともに、benralizumab群のプラセボ群に対するCOPD増悪率に有意差はなかった。　GALATHEA試験では、COPD増悪率はbenralizumab 30mg群が年率1.19（95％信頼区間[CI]：1.04～1.36）、100mg群1.03（同：0.90～1.19）、プラセボ群1.24（同：1.08～1.42）だった。対プラセボ群のCOPD増悪率比は、30mg群が0.96（p＝0.65）、100mg群が0.83（p＝0.05）と、有意差はなかった。　TERRANOVA試験でも、COPD増悪率は、benralizumab 10mg群が年率0.99（95％CI：0.87～1.13）、30mg群1.21（同：1.08～1.37）、100mg群1.09（同：0.96～1.23）で、プラセボ群1.17（同：1.04～1.32）だった。対プラセボ群のCOPD増悪率比は、それぞれ0.85（p＝0.06）、1.04（p＝0.66）、0.93（p＝0.40）と、有意差はなかった。　なお、有害事象のタイプおよび頻度についても、benralizumab群とプラセボ群は類似していた。

第10回　高齢者糖尿病の薬物療法（メトホルミン、SGLT2阻害薬）Q1 腎機能低下を考慮した薬剤選択・切り替え（とくにメトホルミンの使用法）について教えてくださいeGFR 30mL/分/1.73m2未満の腎機能低下例では、メトホルミン、SU薬、SGLT2阻害薬は使用しないようにします。腎機能の指標としては血清クレアチニン値を用いたeGFRcreがよく用いられますが、筋肉量の影響を受けやすく、やせた高齢者では過大評価されてしまうことに注意が必要です。このため、われわれは筋肉量の影響を受けにくいシスタチンC （cys）を用いたeGFRcysにより評価するようにしています。メトホルミンの重大な副作用として乳酸アシドーシスが知られており、eGFR 30mL/分/1.73m2未満でその頻度が増えることが報告されています1)。したがって、本邦を含めた各国のガイドラインでは、eGFR 30未満でメトホルミンは禁忌となっています。しかし30以上であれば、高齢者でも定期的に腎機能を正確に評価しながら投与することで、安全に使用できると考えています。各腎機能別のメトホルミンの具体的な使用量は、eGFR 60以上であれば常用量を投与可能、eGFR 45～60では500mgより開始・漸増し最大1,000mg/日、eGFR 30～45では最大500mg/日とし、eGFR 30未満では投与禁忌としています。なお、重篤な肝機能障害の患者への使用は避け、手術前後やヨード造影剤検査前後の使用も中止するようにします。心不全に関しては、メトホルミン使用の患者では死亡のリスクが減少することが報告されており、FDAでは禁忌ではなくなっています。ただし、本邦ではまだ禁忌となっているので注意する必要があります。また腎機能は定期的にモニターし、eGFRが低下するような場合には、上記の原則に従って減量する必要があります。また経口摂取不良、嘔気嘔吐など脱水のリスクがある場合（シックデイ時）には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが重要です2)。SGLT2阻害薬については、次のQ2で解説します。Q2 高齢者でのSGLT2阻害薬の適否の考え方は？近年、心血管リスクの高い糖尿病患者に対する、SGLT2阻害薬の心血管イベント抑制作用や腎保護作用が相次いで報告されています。SGLT2阻害薬は腎機能が高度に低下しておらず（eGFR≧30 mL/分/1.73m2が目安）、肥満・インスリン抵抗性が疑われる患者には適しており、これらの患者には、メトホルミンと同様に治療早期から使用しているケースも多いです。ただし、下記に挙げるさまざまな注意点があり、通常は75歳まで、最高でも80歳前後までの患者への投与を原則とし、80歳以上の患者にはとくに慎重に投与しています。75歳未満の患者では下記に留意し、対象患者を定めています：1.脱水や脳梗塞のリスクがあるため、認知機能やADLが保たれており飲水が自主的に十分できる患者かどうか（利尿薬投与中の患者ではとくに注意が必要）2.性器・尿路感染のリスクがあるため、これらの明らかな既往がないかどうか3.明らかなエビデンスはないが、筋肉量減少の懸念があるため、サルコペニアが否定的で定期的な運動を行えるかどうかそのほか、メトホルミンと同様に、シックデイ時には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが非常に重要です3)。Q3 認知症で服薬アドヒアランスが低下、投薬の工夫があれば教えてください認知症患者の服薬管理においては、認知機能の評価とともに、社会サポートがあるかどうかの確認が重要です。家族のサポートが得られるか、介護保険の申請はしてあるか、要支援・要介護認定を受けているかを確認し、服薬管理のために利用できるサービスを検討します。実際の投薬の工夫としては、以下に示すような方法があります。1.服薬回数を減らし、タイミングをそろえるたとえば食前内服のグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）にあわせて、他の薬剤も食直前にまとめる方法がありますが、そもそも1日3回投与薬の管理が難しい場合は、1日1回にそろえてしまうことも考えます。最近、DPP-4阻害薬で週1回投与薬が登場しており、単独で投与する患者にはとくに有用ですが、他疾患の薬剤も併用している場合にはむしろ服薬忘れの原因となることもあるので、注意が必要です。なお、最近ではGLP-1受容体作動薬の週1回製剤も利用できますが、これはDPP-4阻害薬よりも血糖降下作用が強く、さらに訪問や施設看護師による注射が可能なため、われわれは認知症患者に積極的に使用しています。2.配合薬を利用するDPP-4阻害薬とメトホルミンなど、複数の成分をまとめた薬剤が次々登場しています。配合薬は、服薬錠数を減らし、服用間違いや負担感を減らすと考えられますが、たとえば経口摂取不能時や脱水時などシックデイの状態のときにSU薬やメトホルミンなど特定の薬剤だけを減量・中止したいときに扱いづらいという欠点があり、リスクの高い患者にはあえて使用しないこともあります。3.一包化する服薬タイミングごとの一包化も服薬忘れの軽減に有用ですが、配合薬と同様、シックデイ時にSU薬などを減量・中止することが難しくなるため、リスクの高い患者には当該薬剤だけを別包にするケースもあります。2、3ともに、シックデイ時にどの薬剤を減量・中止するのか、医療機関に連絡させ受診させるのか、という点について、介護者を含めて事前に話し合い、伝えておくことが重要です。4.配薬、服薬確認の方法を工夫するカレンダーや服薬ボックスにセットする方法が一般的であり、家族のほか、訪問看護師や訪問薬剤師にセットを依頼することもあります。しかしセットしても患者が飲むことを忘れてしまっては意味がありません。内服タイミングに連日家族に電話をしてもらい服薬を促す方法もありますが、それでも難しい場合、たとえば連日デイサービスに行く方であれば、昼1回に服薬をそろえて、平日は施設看護師に確認してもらい、休日のみ家族にきてもらって投薬するという方法も考えられます。 1）Lazarus B et al. JAMA Intern Med. 2018; 178:903-910.2）日本糖尿病学会.メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）3）日本糖尿病学会.SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）

第9回　高齢者糖尿病の薬物療法（総論、SU薬）Q1 低血糖リスクを考慮した薬剤選択の原則について教えてください高齢者の糖尿病治療では、まずは患者ごとに適正な血糖コントロール目標値を設定することが重要です（第4回参照）。そのうえで、低血糖リスクを考慮しつつ各薬剤をどのように使い分けるか、考え方を以下にご紹介します。DPP-4阻害薬は、単独では低血糖リスクがきわめて低く、腎障害があっても使用できる薬剤があります。またSU薬に加えることで、SU薬の減薬や中止をする際に非常に有用です。また、同じインクレチン関連薬であるGLP-1受容体作動薬の使用も考慮されることがあります。フレイルの高齢者で、SU薬以外の内服薬±GLP-1受容体作動薬が、SU薬やインスリンを中心とした場合に比べ低血糖の発症が1/5になったというデータもあります（図）1）。画像を拡大するメトホルミンは高齢者で唯一投与できるビグアナイド薬です。高齢者でもメトホルミンの使用は心血管疾患、死亡のリスクを減らし、サルコペニア、フレイルなどへの好影響を及ぼすという報告があります。したがって、海外のガイドラインでは高齢者でもメトホルミンは第一選択薬とされており、低血糖リスクを考慮すると、DPP-4阻害薬とともに高齢者でまず選択すべき薬剤の1つとなります。メトホルミンはeGFR 30mL/分/1.73m2以上を確認して使用します（第10回、Q1で詳述）。DPP-4阻害薬、メトホルミンでも血糖コントロールが不良の場合には、少量のSU薬、SGLT2阻害薬、グリニド薬、αグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）、チアゾリジン薬のいずれかを選択します。SU薬は高用量で投与すると低血糖の重大なリスクとなるため、SU薬使用者では血糖コントロール目標値に下限値が設けられています（第6回参照）。したがって、SU薬はなるべく使わず、使用したとしても少量の使用にとどめることにしています。グリクラジドで20mg（できれば10mg）/日、グリメピリドで0.5mg（できれば0.25mg）/日以下にとどめます。肥満がなくインスリン分泌が軽度低下している場合、少量のSU薬が血糖コントロールに有用なケースもあります。この場合の投与量は空腹時血糖が低血糖にならないレベルに設定するべきであり、可能であればCGM（Continuous Glucose Monitoring）を行って、夜間・空腹時低血糖がないことを確認することが望まれます。なお、グリニド薬はSU薬に比べ重症低血糖のリスクは少ないものの、やはり注意が必要です。α‐GIは腸閉塞など腹部症状のリスクがあり、開腹歴のある患者では使用を控えます。チアゾリジン薬は浮腫・心不全、またとくに女性において骨折のリスクが知られており、心不全患者には投与しないようにします。女性では少量（たとえば7.5 mg）から開始し、慎重に投与します。Q2 SU薬の減量と他剤への切り替えのポイントは？SU薬は腎排泄なので、腎機能低下例（eGFR＜45mL/分/1.73m2）では減量、 eGFR＜30では原則中止して、DPP-4阻害薬などの他剤へ切り替えます。しかし、SU薬をDPP-4阻害薬にいきなり切り替えると高血糖になることが少なくありません。そのため、まずはSU薬の用量を半分に減らし、DPP-4阻害薬を追加することをおすすめします。さらに、腎機能低下が軽度にとどまる場合は、メトホルミン、また肥満・インスリン抵抗性が疑われる場合はSGLT2阻害薬へ切り替えるケースもありますが、それぞれ第10回で後述する注意点があります。このほか、グリニド薬、α‐GI、チアゾリジン薬などのいずれかを追加することで、徐々にSU薬を減らしていくといいと思います。しかし、これらの薬剤のアドヒアランス低下がある場合や使用できない場合は、DPP-4阻害薬をGLP-1受容体作動薬に変更するとうまくいく場合があります（第10回、Q3）。食事量にムラがある場合は、インスリン分泌に影響のある薬剤を投与すると低血糖を起こしやすいため、やはりDPP-4阻害薬を中心としたレジメンとなります。また、中等度以上の認知症で食事量が不規則な場合、体重減少が著しい場合、HbA1c値が目標下限値を下回った場合（たとえばHbA1c 6.0％未満または6.5％未満）には低血糖リスクが高い薬剤から減薬を試みます。1）Heller SR, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:148-156.

　中等度から重症の三尖弁閉鎖不全症の患者は米国では160万人以上おり、その予後は一般的に不良である。現在のACC/AHAガイドラインでも三尖弁閉鎖不全症に対する開心術は、重症で、症状があり、弁周囲の拡大と右心不全がある患者に推奨されているが、エビデンスは乏しい。　左心系の弁膜症のない孤発性の三尖弁閉鎖不全症患者に対しては、長い間保存的な薬物治療が行われてきた。この論文では、孤発性の三尖弁閉鎖不全症に対する外科的弁修復および弁置換の効果を検証している。米国・マサチューセッツ総合病院のJason H. Wasfy氏らによる、Journal of American College of Cardiology誌オンライン版5月3日号への報告。心エコーのデータベースから3,276例の孤発性の三尖弁閉鎖不全症を解析　2001年11月から2016年3月までの心エコーの経時的なデータベースを用いて、3,276例の孤発性の三尖弁閉鎖不全症を有する患者を後ろ向きに解析した。開心術を受けた症例と受けなかった症例における全死亡率を、コホート全体およびプロペンシティスコアを用いてマッチングされたサンプルにおいて比較した。死亡バイアス（エコーで三尖弁閉鎖不全症の診断がついてから開心術を受けるまでの期間に死亡が発生しない）の可能性を評価するために、診断から手術までの時間を時間依存共変量として、解析が行われた。三尖弁閉鎖不全症に対する弁修復・弁置換は予後を改善せず　3,276例の孤発性の重症三尖弁閉鎖不全症患者のうち、171例が三尖弁に対する手術を受け、143例（84%）が弁修復術、28例（16%）が弁置換術を受けていた。残りの3,105例（95%）には保存療法が行われていた。手術を時間依存性の共変量として考慮し、プロペンシティスコアをマッチングさせたサンプルと比較した結果、内科的に保存療法を受けた患者の全生存率は、開心術を受けた患者の全生存率と有意な違いは認められなかった（ハザード比 [HR]：1.34、95%信頼区間[CI]：0.78～2.30、p＝0.288）。開心術を受けたサブグループにおいて、弁修復と弁置換を受けた患者間でも違いは認められなかった（HR：1.53、95% CI：0.74～3.17、p＝0.254）。　孤発性の重症三尖弁閉鎖不全症患者において、生存バイアスを考慮した上で解析を行った結果、外科手術は内科的保存療法と比較して、長期の生存率を改善しなかった。　開心術について無作為化するのは困難であり、単施設の後ろ向き解析ではあるが、本解析は三尖弁閉鎖不全症に対する論文の中でも大規模なものと言える。ただ、プロペンシティスコアを用いてもさまざまなバイアスを排除するのは難しい。今後、カテーテルによる三尖弁閉鎖不全症に対する治療がより一般的になっていくと考えられ、三尖弁閉鎖不全症に対する侵襲的治療の効果を評価する前向き無作為化試験の実施が期待される。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）

　2019年5月13日、日本整形外科学会と日本腰痛学会の監修による『腰痛診療ガイドライン2019』（編集：日本整形外科学会診療ガイドライン委員会、腰痛診療ガイドライン策定委員会）が発刊された。本ガイドラインは改訂第2版で、初版から実に7年ぶりの改訂となる。いまだに「発展途上」な腰痛診療の道標となるガイドライン　初版の腰痛診療ガイドライン作成から現在に至るまでに、腰痛診療は大きく変遷し、多様化した。また、有症期間によって病態や治療が異なり、腰痛診療は複雑化してきている。そこで、科学的根拠に基づいた診療（evidence-based medicine：EBM）を患者に提供することを理念とし、『Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014』で推奨されるガイドライン策定方法にのっとって腰痛診療ガイドライン2019は作成された。腰痛診療ガイドライン2019は9つのBackground Questionと9つのClinical Question　腰痛診療ガイドライン2019では、疫学的および臨床的特徴についてはBackground Question (BQ)として解説を加え、それ以外の疫学、診断、治療、予防についてはClinical Question (CQ)を設定した。それぞれのCQに対して、推奨度とエビデンスの強さが設定され、益と害のバランスを考慮して評価した。推奨度は、「1．行うことを強く推奨する」、「2．行うことを弱く推奨する（提案する）」、「3．行わないことを弱く推奨する（提案する）」、「4．行わないことを強く推奨する」の4種類で決定する。エビデンスの強さは、「A（強）：効果の推定値に強く確信がある」、「B（中）:効果の推定値に中程度の確信がある」、「C（弱）：効果の推定値に対する確信は限定的である」、「D（とても弱い）：効果の推定値がほとんど確信できない」の4種類で定義される。腰痛診療ガイドライン2019では腰痛の定義がより明確に　腰痛診療ガイドライン2019において、腰痛は「疼痛の部位」、「有症期間」、「原因」の3つの観点から定義された。疼痛の部位からの定義では、「体幹後面に存在し、第12肋骨と殿溝下端の間にある、少なくとも1日以上継続する痛み。片側、または両側の下肢に放散する痛みを伴う場合も、伴わない場合もある」とされた。有症期間からは、発症から4週間未満のものを急性腰痛、発症から4週間以上3ヵ月未満のものを亜急性腰痛、3ヵ月以上継続するものを慢性腰痛と定義した。原因別の定義では、「脊椎由来」、「神経由来」、「内臓由来」、「血管由来」、「心因性」、「その他」に分類される。とくに「悪性腫瘍」、「感染」、「骨折」、「重篤な神経症状を伴う腰椎疾患」といった重要疾患を鑑別する必要がある。腰痛診療ガイドライン2019では運動療法は慢性腰痛に対して強く推奨　腰痛診療ガイドライン2019では、運動療法については「急性腰痛」、「亜急性腰痛」、「慢性腰痛」のそれぞれについて評価され、そのうち「慢性腰痛」に対しては、「運動療法は有用である」として強く推奨（推奨度1、エビデンスの強さB）されている。それに対して、「急性腰痛」、「亜急性腰痛」に対してはエビデンスが不明であるとして推奨度は「なし」とされた。腰痛診療ガイドライン2019では各薬剤の推奨度とエビデンスの強さを評価　腰痛診療ガイドライン2019が初版と大きく異なる点は、推奨薬の評価方法である。まず、腰痛診療ガイドライン2019では、「薬物療法は疼痛軽減や機能改善に有用である」として、強く推奨（推奨度1、エビデンスの強さB）されている。そのうえで、腰痛を「急性腰痛」、「慢性腰痛」、「坐骨神経痛」に区別して、各薬剤についてプラセボとのランダム化比較試験のシステマティックレビューを行うことでエビデンスを検討し、益と害のバランスを評価して推奨薬を決定した。オピオイドについては、過量使用や依存性を考慮して弱オピオイドと強オピオイドに分けられている。　腰痛診療ガイドライン2019での各薬剤の推奨度とエビデンスの強さは以下のとおり。●急性腰痛に対する推奨薬＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度1、エビデンスの強さA＜筋弛緩薬＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜アセトアミノフェン＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜弱オピオイド＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液＞　推奨度2、エビデンスの強さC●慢性腰痛に対する推奨薬＜セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬＞　推奨度2、エビデンスの強さA＜弱オピオイド＞　推奨度2、エビデンスの強さA＜ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度2、エビデンスの強さB＜アセトアミノフェン＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜強オピオイド＞（過量使用や依存性の問題があり、その使用には厳重な注意を要する）　推奨度3、エビデンスの強さD＜三環系抗うつ薬＞　推奨度なし*、エビデンスの強さC（*三環系抗うつ薬の推奨度は出席委員の70％以上の同意が得られなかったために「推奨度はつけない」こととなった）●坐骨神経痛に対する推奨薬＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度1、エビデンスの強さB＜Caチャネルα2δリガンド＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬＞　推奨度2、エビデンスの強さC

　オーストラリア・モナッシュメディカルセンターのAnvesh Jackson氏らは、さまざまな抗精神病薬に関連した脳波（EEG）の変化を特徴付けるため、システマティックレビューを行った。Epilepsy & Behavior誌オンライン版2019年4月15日号の報告。　Medline、PsycINFO、PubMedを用いてシステマティックに検索を行い、PRISMAガイドラインを順守した。抗精神病薬治療の有無による比較を含む記述的なEEG結果を報告した主な研究論文（てんかん患者を除く）について分析を行った。アウトカムは、てんかん性放電の有無またはEEG低下とした。可能な限り、同様の介入および方法を用いた研究からプールしたデータの分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・14論文、665例の患者についてレビューを行った。・プールされたデータを分析したところ、クロザピンにおいて、EEG低下（オッズ比：16.9、95％信頼区間[CI]：5.4～53.2）およびてんかん性放電（オッズ比：6.2、95％CI：3.4～11.3）が最も一般的に認められた。・1つの研究において、フェノチアジン系抗精神病薬によるてんかん性放電の有意な増加が報告されたが、各薬剤の影響については分析されていなかった。　著者らは「本レビューでは、抗精神病薬の中でクロザピンが、最も頻繁にEEG低下およびてんかん性放電を誘発することが示唆された。他の抗精神病薬および脳波の変化に影響を及ぼす投与量、血中濃度、用量調整、治療期間を含む共変量に関するデータは限られていた」としている。

　健康日本21の第2次の栄養目標では、平成34年度の食塩摂取量を8g（平成22年 10.6g）に定めている。カリウムについては個別の目標は採用せず、野菜・果物摂取量が設定されている。世界保健機関（WHO）のガイドラインでは、1日の栄養摂取量として、ナトリウムは2.0g未満に制限を、カリウムは3.5g以上摂取を推奨している。いずれの目標も、ナトリウム過剰摂取やカリウム摂取不足が、健康・長寿にマイナス要因に働くという認識については一致している。カナダ・マックマスター大学のMartin O'Donnell氏らが行った調査（PURE研究）の結果は、現実が必ずしも理想どおりではないことを示している。　社会的要因によるバイアスを回避するために、18の高所得～低所得国の、都市部および農村部から、10万名にのぼる住民を対象にした。全死亡・主要心血管イベントをアウトカムにした解析によれば、ナトリウム摂取量についてJ字現象が再確認される一方、カリウム摂取量については、線形性に反比例する関係が認められた。本論文の骨子は、この関係性の再確認ではない。ナトリウム摂取量とカリウム摂取量とで、2次元にマトリックス化した解析では、健康日本21、WHOで、理想とされる「低ナトリウム・高カリウム」群に該当する住民が、全体のわずか0.002％しか認められないことが明らかになった。　本研究は、あるがままの実態を明らかにする観察研究であり、因果関係を明らかにするようなデザインではない。健康日本21、WHOが提唱する目標が、健康長寿をもたらすかどうかを判断することはできなかった。その実行可能性に疑義を呈する結果であった。多くの食品成分の中で、2種類の一価の陽イオン性の食品成分が、人類の健康に重大な寄与をするという事実は、あらためて食生活の重要さを再認識させる重みのある事実である。一方で、目標を達成する手段を提供せずに、理想を求めることの限界を赤裸々に示している点は興味深い。生活習慣という、第2の天性ともいえる行動を変容させる手段を提供することなくては、目標とする効果を見込むことはできない。

　2019年3月29日、日本臨床腫瘍学会が編集した『がん免疫療法ガイドライン第2版』が発刊。2016年に初版が発行されてから2年。非常にスピーディな改定が行われた。今回の改定では、この間に明らかとなった各疾患での治療エビデンスや副作用管理などが集約化された。解説内が細分化され読みやすく　本ガイドラインの構成についての大幅なリニューアルはないが、各項の解説が「発症の頻度」、「臨床症状と診断」、「治療方針」に細分化されたことで、実臨床に役立てやすくなっている。　免疫チェックポイント療法の副作用については、“心筋炎を含む心血管障害”が追加。また、これまで甲状腺や副腎などの副作用は、 機能障害として大きなくくりで記載されていたが、それぞれ甲状腺機能低下症、副腎皮質機能低下症へと記述が変更されている。これに伴い、「発症の頻度」に市販後調査の報告が追加され、副作用出現時の管理方法などが充実した。同様に記述が変更した下垂体機能低下症の項には、CTCAE Grade評価の追加。これまで投与中止となっていた重症例は、Grade3、4に区分され、投与可否についても“投与休止”へと変更されている。このように、細かい変更点があるため、第2版の副作用管理について熟読されることをお薦めする。　各がん種別エビデンスについては、初版発刊時には推奨される免疫療法がなかった「胃がん」「大腸がん」「小児腫瘍」などへの推奨が加わった。肺がんは、悪性胸膜中皮腫の記載が盛り込まれたことから、「胸部悪性腫瘍」の項に収められた。そのほか、「高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復機構の欠損（dMMR）を有する切除不能・転移性の固形癌」の章が追加されている。　ガイドライン作成委員長の中西 洋一氏（九州大学大学院胸部疾患研究施設教授）は、本ガイドラインの冒頭で、「非がん領域の専門家の力も借り、徐々に集積してきた知見も織り込んで、しっかりとした内容に仕上がっている」と述べている。

　日本人の10人に1人が罹患し、国民病とも言われる爪白癬。近年、外用薬が発売され、本来、経口薬が必要なケースにも外用薬が安易に処方されることで、治癒率の低下が問題視されている。2019年4月19日、「感染拡大・再発を防ぐカギは完全治癒～爪白癬の完全治癒に向けて～」と題し、常深 祐一郎氏（埼玉医科大学皮膚科学教授）が登壇、経口薬による治療メリットについて解説した（佐藤製薬株式会社・エーザイ株式会社共催）。爪白癬の現状　日本人の足白癬、爪白癬の患者数はそれぞれ2,100万人、1,100万人（そのうち両者を併発している症例は860万人）と推測されている1）。これらの感染経路は多岐にわたり、罹患率を年齢別にみると、足白癬は40～50歳代でピークとなり減少するが、爪白癬は年齢とともに増え続けている2）。これに対し、常深氏は「働き盛り世代は革靴を履いている時間が長く足白癬に罹患しやすい。足白癬は市販の塗り薬でも治るので、靴を履く時間が短くなる年代で減少すると推測できる。しかし、爪白癬は内服薬を使ってしっかり治療しないと治癒せず、一度罹患するとそのままとなるため、高齢者ほど多くなってしまっている」と爪白癬治療の問題点を挙げた。爪白癬の原因・白癬菌の生息実態　爪白癬の原因となる白癬菌は、角質に含まれるケラチンというタンパク質が大好物である。生きた皮膚の細胞は防御反応を起こすため、菌も近寄りがたい。一方で、その表面にある角質は死んだ細胞のためそのような反応が起こらず、角質が厚く豊富な足や爪などは白癬菌の生息地として適しているのだという。また、床やバスマット、じゅうたん、畳などは白癬菌が角質とともに落下することで感染源となる。同氏は「角質に付着した白癬菌は長期間生存しているため、他人が落とした白癬菌を踏みつけて白癬菌に感染する。なかには、治療前に自分の落とした白癬菌が治療後に自分に戻るケースすらある。温泉やプールなどの床には多数の白癬菌を含んだ角質が落ちていることがわかっているので、自宅では定期的に洗濯・掃除することで落下した角質を除去し、温泉やプールから帰宅した際には、足を洗い、付着した白癬を除去して感染を予防しなければならない」とコメントした。爪白癬はなぜ治さなければならないのか？　爪白癬は白癬菌の巣のようなもので、これを放置すると何度も足白癬を繰り返す。また、爪白癬や足白癬から白癬菌が広がり顔や身体に白癬菌が増殖し、いわゆる「タムシ」の原因にもなる。そして、厚くなった爪は歩行の際の痛みの原因になるだけではなく、指に食い込んで傷を作り細菌感染症のもとにもなる。そうならないうちに爪白癬は治療しなければならないのである。爪白癬と確定するには？　爪が白いと“爪白癬”と思われがちだが、乾癬や掌蹠膿疱症、扁平苔癬、爪甲異栄養症など爪が白くなる疾患は多数存在する。その違いを外観で判断することは非常に難しいため顕微鏡検査が必須となる。ところが、同氏によると「検査を行わずに臨床所見で白癬と判断する医師は多く、その診断はよく外れる」とコメント。同氏は自身の研究データ3）を踏まえ、「そこそこ経験を積んだ皮膚科医ですら、見た目で爪白癬を診断すると7割弱しか正答できない。ほかの科の先生ではもっと低くなるだろう」と見た目だけの診断に警鐘を鳴らし、顕微鏡による検査が必須であることを強調した。爪白癬の適正な治療とゴール　最近では爪白癬用の外用液の普及により経口薬が用いられない傾向にあり、これが完全治癒に至らない最大の問題だという。外用薬は一部の特殊な病型や軽症例には有効であるが、多くの爪白癬の症例には経口薬が必要であるという。同氏は「外用液の場合、1年間塗り続けても20％の患者しか治らず、途中でやめてしまう人も多いため完治に至るのは数％ほどと推測される。新しい外用薬が登場したことで経口薬が用いられず、きちんとした治療がなされないという本末転倒の状況になっている」と述べ、爪白癬治療の現状を憂慮した。　経口薬は肝・腎機能への影響、薬物相互作用が懸念され、そのリスク因子が高い患者や高齢者には使いにくい印象があるが、「実際は、相互作用の少ない薬剤もあり、肝臓や腎臓についても定期的に検査すれば過剰に心配する必要はない。完治を目指し治癒率の高い経口薬を用いるべきである。最近は、相互作用が少なく、12週間という短期間の服用で治癒率の高い経口薬も登場した」と述べた。同氏は、爪白癬の治療に際し、『足の水虫を何度も繰り返す原因になります』、『家族の方にもうつしてしまうかもしれません』、『足以外の体にまでカビが生えてしまう前に治しましょう』、『しっかりと治療すれば完治も目指せますよ』、『短期間で終わる薬もあります』などのように説明し、治療の動機づけや継続率を高める工夫をしている。薬剤の選択と並んで、患者のやる気を引き出すことが爪白癬治療の重要なポイントだそうだ。　最後に「『完全治癒』とは、“菌を完全に排除”し“臨床的に爪白癬症状なし”とすることであり、これを達成できないと菌の残存により再発する」と述べ、治癒に至る可能性の高い経口薬の使用を強く訴えた。　なお、「皮膚真菌症診断・治療ガイドライン」は、来年までに改訂が行われる予定である。■関連記事患者向けスライド：爪白癬足白癬患者の靴下、洗濯水は何℃が望ましいか第10回　相互作用が少なく高齢者にも使いやすい経口爪白癬治療薬「ネイリンカプセル100mg」【下平博士のDIノート】

　自分が受けているがん治療に対し、患者は何を望み、どのように考え、どんな情報を求めているのだろうか。　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は、「非小細胞肺がん（NSCLC）患者さんにおける治療選択に関する意識調査」を実施し、その結果を2019年5月9日に発表した。　本調査は、2018年12月13～16日に、NSCLC治療経験のある患者（現在薬物治療中または薬物治療終了から1年未満）139例を対象に、がん情報サイト「オンコロ」にてアンケート形式で実施された。　主な結果は以下のとおり。・がん治療を行ううえで望むことは「生存期間が延びること（28.8%）」が最も多く、次いで「進行/再発しない期間が延びること（23.7%）」「これまでと変わらない生活ができること（23.7%）」だった。・薬剤を選ぶに当たり参考にした情報は「主治医の説明（85.6%）」が最も多く、次いで「患者さんが書いているブログ（36.0%）」「学会からの情報（ガイドライン等）（32.4%）」だった。・患者の41.7%は「薬剤による効果の差」について説明を受け、そのうち「生存期間」について説明を受けた患者は22%に留まった。・「二次治療で使う薬剤について」説明を受けた患者は30.2%だった。・初回の薬物治療開始時に先生から受けた説明の満足度を聞いたところ、37.5%の患者が、「どちらとも言えない」「あまり満足していない」「満足していない」と回答した。選択した理由として、「説明不足だと感じた」「選択肢が無いように思えた」「知識がなく質問などができなかった」などの回答が得られた。・薬剤を投与できる可能性が何％であっても再生検（遺伝子検査）を受けたいと回答した患者が70.5％にのぼり、陰性であった場合でも繰り返し検査を受けたいという意向を持つ患者は73.4％だった。・87.6%がリアルワールドデータを参考にしたいと回答し、96.4％の患者が自分のデータを進んで活用してもらいたいと回答した。「活用してもらいたいと思わない」と回答した患者はいなかった。　本調査結果を受けて、小林 国彦氏（埼玉医科大学リサーチアドミニストレーションセンター 教授）は「この調査からQOLを保ちつつ長期生存を望む患者さんの姿が明らかになった。また、初回治療だけではなく、二次治療も含めた治療の全体像を説明してもらいたいという様子が伺える。とくに重要な情報源は医師からの情報だが、十分な説明がされていないと感じている患者さんも少なくなく、医師と患者さんのコミュニケーションギャップが見てとれるため、一人ひとりの希望を聞きながら患者さんと一緒に治療選択を進めていく重要性が確認された」とコメントしている。■参考日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 プレスリリースがん情報サイト「オンコロ」

　長時間の座位は、多くの疾患や死亡のリスクを増大させる。カナダ・Alberta Health ServicesのLin Yang氏らが、米国における2001～16年の座位行動の傾向を調査した結果、1日に2時間以上のテレビ/ビデオ視聴の割合は高いまま安定しており、余暇におけるコンピュータ使用は全年齢層で増加し、1日の総座位時間は青少年および成人で有意に延長したことが明らかとなった。2018年に発表された「米国人のための身体活動ガイドライン（Physical Activity Guidelines for Americans）第2版」により、座位に伴う健康上のリスクが知られただけでなく、中～高強度の身体活動の増加と座位時間の短縮の双方によって、多くの人々が健康上の利益を得ていることが初めて示されたが、座位時間の定量的な主要ガイドラインは記載されていないという。JAMA誌2019年4月23日号掲載の報告。経時的な傾向を調査する連続的な横断研究　研究グループは、米国における座位行動のパターンおよびその経時的な傾向を調査し、社会人口統計学的特性や生活様式上の特性との関連を検討する目的で、連続的な横断研究を行った（米国国立がん研究所などの助成による）。　米国の全国健康栄養調査（NHANES）のデータを用い、小児（5～11歳、2001～16年）、青少年（12～19歳、2003～16年）、成人（20歳以上、2003～16年）に分けて解析を行った。　主要アウトカムは、1日2時間以上の座位でのテレビ/ビデオ視聴、1日1時間以上の学校または職場以外でのコンピュータの使用、および総座位時間（12歳以上における1日の座位時間）であった。　2001～16年のNHANESから得た5万1,896人（平均年齢37.2［SE 0.19］歳、2万5,968人［50％］が女性）のデータを解析した。小児が1万359人、青少年が9,639人、成人は3万1,898人だった。2007～16年に、1日の総座位時間が青少年と成人で約1時間延長　2015～16年度における1日2時間以上の座位テレビ/ビデオ視聴の割合は全年齢層で高く、小児が62％（95％信頼区間[CI]：57～67）、青少年が59％（54～65）、成人が65％（61～69）であり、成人のうち20～64歳が62％（58～66）、65歳以上では84％（81～88）に達した。　2001年から2016年までに、1日2時間以上の座位テレビ/ビデオ視聴の割合は、小児（差：－3.4％、95％CI：－11～4.5、傾向性のp＝0.004）では非ヒスパニック系白人を中心に経時的に有意に低下し、青少年（－4.8％、－12～2.3、p＝0.60）および20～64歳の成人（－0.7％、－5.6～4.1、p＝0.82）では安定していたが、65歳以上の成人（3.5％、－1.2～8.1、p＝0.03）では有意に増加した。　1日1時間以上の学校/職場以外でのコンピュータ使用の割合は、全年齢層で経時的に増加した。小児では2001年の43％（95％CI：40～46）から2016年には56％（49～63）へ（差：13％、95％CI：5.6～21、傾向性のp＜0.001）、青少年では2003年の53％（47～58）から2016年には57％（53～62）へ（4.8％、－1.8～11、p＝0.002）、成人では2003年の29％（27～32）から2016年には50％（48～53）へ（21％、18～25、p＜0.001）と、それぞれ有意に増加した。　1日当たりの総座位時間は、青少年では2007年の7.0時間（95％CI：6.7～7.4）から2016年には8.2時間（7.9～8.4）へ（差：1.1、95％CI：0.7～1.5、傾向性のp＜0.001）、成人でも5.5時間（5.2～5.7）から6.4時間（6.2～6.6）へ（1.0、0.7～1.3、p＜0.001）と、いずれも有意に増加した。　著者は、「注目すべきは、青少年と成人の総座位時間の増加は、テレビ/ビデオ視聴以外の座位行動に起因すると考えられ、これはコンピュータ使用時間の増加によってある程度促進された可能性があることだ」としている。

　いったんHIVに感染すると、現在の治療では治癒は不可能である。つまり、一生涯におよぶ治療が必要となる。日本では、年間の医療費は約250万円／人である。30歳前後でHIVに感染し、40年間治療を受ければ1人約1億円の医療費がかかる。HIV治療の公費負担は感染者が増えれば増えるほどかさむことになる。この10年間、毎年1,500人前後の新規感染者が発見されている。残念ながら、コンドーム推進キャンペーンが有効だとはいえない状況である。　世界で唯一、新規感染者を減らす方法として有効性が確立されているのは、今回の論文に出てくるHIV Pre-Exposure Prophylaxis（PrEP）である。PrEPとは、HIV感染リスクの高い人が前もって予防薬を服用することである。この予防法は非常に有効で、しっかりと予防薬さえ飲んでいれば、コンドームなどを使わなくてもHIVに感染することはほぼゼロになる。使わなくてもよければ使わない人が増えるのは当然で、その結果として、その他の性感染症（STI）が増加することは容易に予測される。この研究でも実際にSTIが増加したことが示されている。当然PrEPを始めると定期的にSTIの検査を受けるので、より多くのSTIが見つかるはずである。したがって、この論文では、検査件数で補正している。PrEP前に比べ検査件数で補正するとSTI全体で1.12倍増えている。しかしである。たった1.1年のフォローアップ期間である。PrEPにより定期的なSTI検査と早期診断・早期治療を徹底していけば、STI自体も減ってくるはずである（そのような地域もある）。さらに、HIV感染症と他のSTI、たとえば注射一本で治る淋病との重要度は比べようもない。HIVに対するrisk compensationとして1.12倍STIが増えたとしても取るに足らないことであろう。　現在、新規HIV感染者が激減しているのは、PrEPが実施されている国や地域のみである。2016年にWHOがHIVガイドラインでPrEPを強く推奨してから、2019年4月現在、世界ではすでに44ヵ国でPrEPが承認されている。そろそろ日本もcost effectivenessの確立されたPrEPの薬事承認をすべきときに来ている。

　多剤耐性結核（キードラッグであるイソニアジド［INH］とリファンピシン［RIF］の両者に耐性）の治療は非常に難しい。薬剤数が多く、期間も長くなり、副作用も多く経験する。WHOは2011年のガイドラインにおいて、遺伝子検査を含む早期の耐性検査の実施、フルオロキノロン薬の使い分け、初期に行われるintensive phaseの治療期間の延長と合計18ヵ月以上の治療を推奨しているが、一方でそれよりも短期間の治療レジメンで良好な成績を収めた報告（例：バングラデシュ研究1））も存在する。今回は、RIF耐性結核例（ただし、フルオロキノロンとアミノグリコシドは感性）を対象とし、バングラデシュ研究で多剤耐性結核に対して用いられたレジメンと同様の9～11ヵ月の短期療法と、WHOのガイドラインに従った20ヵ月の長期療法の2法について、第III相ランダム化比較試験が実施された（実施国はエチオピア、モンゴル、南アフリカ共和国、ベトナム）。　有効性の判定で「良好」という基準は、132週の時点で経過が良く、培養陰性である（または陰性のままである）ことと定めた。患者の33％はHIV陽性であり、77％は肺に空洞を有していたが、治療レジメンについて十分なアドヒアランスが確保できたのは、短期療法群で75％、長期療法群で43％であった。そして上記の基準を満足した割合は、両群で差はなかった。Grade3以上の副作用出現率にも差はなかったが、「良好」の基準を満たさない患者での結核菌再検出率、心電図上のQT延長、ALT上昇、120週までの死亡、フルオロキノロン・アミノグリコシドの耐性出現は短期療法群でやや多かった。　使用された抗結核薬の内訳をみると、短期療法では最初の16週はintensive phaseとしてカナマイシン、イソニアジド、プロチオナミド、モキシフロキサシン（高用量）、クロファジミン、エサンブトール、ピラジナミドを投与、その後のcontinuation phaseではカナマイシン、イソニアジド、プロチオナミドを除いた4剤を、開始から40週以上投与していた。一方で長期療法は国によって用いる薬剤が異なっており、intensive phaseは5剤以上で6ヵ月以上、continuation phaseも4剤となっていた。つまり短期療法は、モキシフロキサシンを重視し、薬剤数を多くした（しかし短めの）intensive phaseを採用することで、長期療法との違いを打ち出していることになる。　総じて、短期療法は治療期間の短縮と、アドヒアランスの維持には貢献するが、不整脈を含む心臓への副作用の増加と突然死・死因不明死、肝障害に関連しているようで、実際に主に短期療法群でQT延長を確認後、モキシフロキサシンを減量したり、レボフロキサシンに変更した例が存在した。短期療法でみられたこのような副作用・デメリットが、モキシフロキサシンによるのか、その用量によるのか、あるいは他剤との相互作用によるのか、具体的な情報はない。HIV重複感染率が高かったため、その影響が事象を複雑にもしている。なおバングラデシュ研究ではモキシフロキサシンでなくガチフロキサシンが用いられていたが、ガチフロキサシンは低血糖などの理由で、本邦・米国等では発売が中止となっている。また本邦ではシタフロキサシンが抗酸菌感染症に用いられることがあるが、本検討にはシタフロキサシンは含まれていない。　WHOは2018年末に多剤耐性結核およびRIF耐性結核のガイドラインを改訂した2）。この中で短期療法の章が新たに設けられ、本試験を含む臨床試験の結果を考慮した短期療法と適応についてのスタンスが述べられている。2011年に比べ大きな進歩があったが、必須な薬剤の絞り込み、耐性に関する遺伝子検査のさらなる導入、副作用の早期発見と対処・代替薬剤の変更など、課題はまだまだ多い。条件を設定した短期治療は、標準化、個別化それぞれへの一歩といえるだろうが、最終的に個々の治療をさらに向上させるには、今後も多大な努力が求められるであろう。■参考1）Van Deun A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:684-692.2）WHO updates its treatment guidelines for multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis.

　関節リウマチの罹患率は人口の1%とも言われ、とくに女性の患者は男性の2～3倍と多く、いずれの年代でも発症しうる疾患です1）。関節リウマチ治療の第1選択薬は言わずと知れたメトトレキサート（MTX）で、関節破壊の進行を抑制するために重要かつ有名な薬剤です。今回はそのMTXに関連するエビデンスをあらためて紹介します。有効性についてMTXの有効性については、関節リウマチ患者732例においてMTX単独投与の効果をプラセボと比較したコクランのシステマティックレビュー2）など、すでに十分なエビデンスがあります。これは1997年に発表されたレビューの2014年改訂版で、レビューに含まれているのは1980〜90年代の試験です。以前の治療や併用薬としてNSAIDsや他の抗リウマチ薬を使用している場合もありますが、有効性については、ほとんどの主要評価項目で有意な改善を認めています。ACR50（圧痛関節数、膨張関節数、患者による疼痛評価、患者による全般活動性評価、などの評価で必須項目を含む50％以上の改善）を達成したのは100人当たりプラセボ8例、MTX23例で、健康関連QOLのNNT（Number Needed to Treat：必要治療数）＝9、X線写真における関節破壊の進行評価のNNT＝13と、MTXの有意な効果が示されています。一方で、3～12ヵ月の評価では、プラセボと比較して100人当たり9例に、多くの有害事象による中止が報告されています。葉酸との併用について葉酸またはフォリン酸（ロイコボリン）を摂取することで、MTXによる悪心、腹痛、肝機能異常などが低減し、口内炎も減る傾向にあることが示唆されています3）。こちらもコクランに掲載された、MTXと葉酸またはプラセボ併用を比較した6つの二重盲検ランダム化比較試験、計624例を含むシステマティックレビューです。葉酸またはフォリン酸併用群では、24～52週のフォローアップで、消化器系の副作用（悪心、嘔吐、腹痛）の絶対リスク減少率－9.0％、相対リスク減少率－26.0％、NNT＝11と、プラセボ群よりも有意に減少しています。同じ期間の口内炎の発生については、絶対リスク減少率－6.2％、相対リスク減少率－27.8％で、統計的有意差はないものの減少傾向にありました。また、肝毒性（トランスアミナーゼ上昇）の発生率は、8〜52週間のフォローアップ期間において、絶対リスク減少率－16.0％、相対リスク減少率－76.9％、NNT＝6と、葉酸を併用する多くのメリットが示されています。なお、葉酸併用によるMTXの効果の有意な減弱はありませんでした。関節リウマチ治療におけるMTX診療ガイドライン 2016年改訂版においても、MTXを継続している患者では、必要に応じて葉酸を併用することが推奨されています4）。投与間隔については、MTX服用の24～48時間後が一般的です。同ガイドラインによれば、そのベストな投与間隔について明確なエビデンスはないとされていますが、少なくともその時間を空ければMTXの効果に影響はないだろうとのことです。なお、ロイコボリンレスキュー療法の研究では、MTX服用後42～48時間を過ぎてしまうとMTXの毒性が発現しやすくなることが報告されています5）。感染症リスクについてMTXは免疫抑制作用を有する薬剤ですので、肺炎、発熱、口内炎など感染兆候に注意を払うことも大切です。2015年にLancetに掲載されたネットワークメタ解析で、慢性関節リウマチ患者において、MTX使用時と生物学的製剤使用時の重篤感染症（死亡例、入院例、静脈注射の抗菌薬使用例）発現リスクについて検討されています6）。結果としては、生物学的製剤はDMARDsに比べて重篤感染症リスクが約30％高く、とくにMTX使用歴がある患者および標準〜高用量の生物学的製剤使用患者ではリスクが高いという傾向にありました。年間1,000人当たりの重篤感染症発生人数は、DMARDs服用群で20例、標準量の生物学的製剤使用群で26例、高用量の生物学的薬剤使用群で37例、生物学的製剤との併用群で75例です。MTX使用歴がない患者では、感染症リスクの有意な増加はありませんでした。近年では多くの生物学的製剤が発売されているので、MTXとの併用時や易感染性疾患罹患時の感染兆候モニタリングは意識しておくとよいでしょう。1）MSDマニュアル　関節リウマチ2）Lopez-Olivo MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD000957.3）Shea B, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;5:CD000951.4）関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）診療ガイドライン 2016年改訂版5）Cohen IJ, et al. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:7-10.6）Singh JA, et al. Lancet. 2015;386:258-265.

　エドキサバンはFXa（活性化血液凝固第X因子）を選択的に阻害することにより、心房細動患者において脳梗塞を予防する。心房細動アブレーションを受ける患者に対するエドキサバンの継続療法に関しては、これまで試験が行われていない。　ELIMINATE-AF試験は、多国籍、多施設共同、オープンラベルの無作為化並行群間比較試験。カテーテルアブレーションを受ける心房細動患者における、ワルファリンと比較したエドキサバン（1日1回60mg、減量投与が必要な患者には30mg）の安全性と有効性を評価するために行われた。ドイツのStefan H. Hohnloser氏、チェコのJosef Kautzner氏らヨーロッパのグループによる、European Heart Journal誌オンライン版4月11日号への報告。プライマリーエンドポイントは全死亡、脳卒中、大出血イベント　患者は２：１の割合でエドキサバン群とワルファリン群に無作為に割り付けられた。プライマリーエンドポイントは、アブレーション終了から治療終了まで（90日）の、全死亡、脳卒中、国際血栓止血学会が定めた大出血の最初の発生までの期間とされた。ヨーロッパ、アジア、カナダの11ヵ国の58施設から全体で632例が組み入れられ、614例が無作為化された。553例が割り当てられた薬剤を投与され、アブレーションを受けた。そのうち177例は、無症候性の脳梗塞を評価するために頭部MRIを受けている。プロトコールを遵守して最終的な解析（パー・プロトコール解析）を受けたのは417例（エドキサバン316例、ワルファリン101例）であった。　アブレーション前の抗凝固療法は、ガイドラインに準じて21～28日間行われた。また、アブレーション前に経食道エコーが行われ心内血栓が見つかった場合、手技は中止された。内因性のXa因子の阻害を保つため、最後のエドキサバン投与からアブレーションまでの時間は最大で18時間とした。プライマリーエンドポイントの発生はエドキサバン群2.7%、ワルファリン群1.7%　プライマリーエンドポイント（大出血のみ発生）は、エドキサバン群で0.3%（1例）、ワルファリン群で2.0%（2例）であった（ハザード比：0.16、95%信頼区間：0.02～1.73）。アブレーションを受けた患者において（アブレーション患者を含む修正intention-to-treat[ITT]解析集団）、プライマリーエンドポイントは、アブレーション開始から治療終了時までの間にエドキサバン群で2.7%（10例）、ワルファリン群で1.7%（3例）に発生した。虚血性脳梗塞、脳出血による脳梗塞が1例ずつ発生し、ともにエドキサバン群であった。微小脳梗塞はエドキサバン群で13.8%（16例）、ワルファリン群で9.6%（5例）に認められた（名目上のp=0.62）。　全期間を通しての大出血イベントはエドキサバン群（1日1回60mg）2.5%であり、これはRE-CIRCUIT試験におけるダビガトラン（1日2回150mg）での1.6%、とAXAFA試験におけるアピキサバン（1日2回5mg）での3.1%と同様であったとしている。　また、ワルファリン群とエドキサバン群の間で大出血に統計学的な有意差は認められなかったが、臨床経過中に認められた非大出血はエドキサバン群で多い傾向にあり、これらのほとんどが術後48時間以内に起こったものであった。エドキサバンとワルファリン、プライマリーエンドポイントで有意差は認められず　結論として筆者らは、心房細動アブレーションを受ける患者においてエドキサバンの継続はワルファリンの継続の代替となりうるとしている。また、これまでの研究結果と同様、DOAC投与群で術後のMRIで無症候性の微小脳梗塞が高頻度で認められていたことも重要であろう。

　境界性パーソナリティ障害（BPD）治療ガイドラインでは、必須とはいかないまでも、患者ケアの重要な要素として精神療法を推奨している。米国・Rawson-Neal Psychiatric HospitalのStephanie P. B. McLaughlin氏らは、BPDに対する集団精神療法と通常治療（TAU）を比較したランダム化比較試験のメタ解析を行った。Psychotherapy誌オンライン版2019年3月14日号の報告。　グループおよび患者の特性、バイアス変数リスク、TAU比較条件の治療要素（精神療法が含まれるかどうかなど）に基づくアウトカムの違いを調査するため、モデレーター分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした研究は、24件（1,595例）であった。・集団精神療法は、BPD症状の軽減に大きな効果を示し（g＝0.72、95％CI：0.41～1.04、p＜0.001）、自殺念慮/自殺未遂行為に中程度の効果を示した（g＝0.46、95％CI：0.22～0.71、p＜0.001）。・両アウトカムともに不均一性が高く（それぞれ、I2：76％、70％）、治療ストラクチャ－とBPD症状、理論的手法と自殺念慮/自殺未遂行為の間に関連性が見いだされた。・また、グループの規模とBPD症状および自殺念慮/自殺未遂行為との間にも関連性が認められた。・副次的アウトカム（不安、うつ病、メンタルヘルス）に対する集団精神療法の効果は、小～中程度であった。　著者らは「不均一性についてはさらなる説明が必要であるとしながらも、BPDに対する集団精神療法は、TAUと比較し、より大幅な症状改善が期待できる」としている。■関連記事境界性パーソナリティ障害治療の現状境界性パーソナリティ障害の長期臨床経過に関するメタ解析境界性パーソナリティ障害発症、親子関係が影響

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──3家族の到着後、医師・訪問看護師、施設の職員とあなたは、家族とよく相談して、近隣の救急病院に救急搬送することにしました。その晩、帰宅したあなたは、SIRSと敗血症について調べてみました。「サーズ、サーズっと。あら？SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome；重症急性呼吸器症候群）とは違うのね？」教科書を読むと、細菌毒素などにより様々なサイトカインや血管拡張物質が放出されて末梢血管抵抗が低下し、相対的に循環血液量が減少することで血圧が低下、臓器への低灌流や臓器障害を来すことが書かれていました。臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は重症敗血症（severe sepsis）」と呼ばれ、適切な補液を行っても改善しない血圧低下があること、血圧を維持するためにドパミンやノルアドレナリンなどの昇圧薬を必要とする場合には「敗血症性ショック（septic shock）」といわれること、さらに循環動態を安定化させるための初期治療（Early Goal Directed Therapy; EGDT）について学びました。「すぐに点滴を始めたのは、このためだったのね」敗血症診療ガイドライン2016（J-SSCG2016）と新しい敗血症の定義つい最近、敗血症診療ガイドラインが新しくなったのをご存知ですか？新しいガイドラインでは敗血症の定義は「感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態」と変更されました。敗血症の病態について、「感染症による全身性炎症反応症候群」という考え方から、「感染症による臓器障害」に視点が移されたわけです（図2）。本文の「経過3」には「臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は『重症敗血症』と呼れ・・・」とありますが、この以前の重症敗血症が今回の敗血症になりました。また、敗血症性ショックの診断基準は、「適切な輸液にもかかわらず血圧を維持するために循環作動薬を必要とし、『かつ血清乳酸値>2mmol/Lを認める』」となりました。そこで何か感じませんか？そうなんです、敗血症の定義からSIRSがなくなったんです。SIRSは体温・脈拍数・呼吸数・白血球数から診断できますね。新しい敗血症はバイタルサインからその徴候に気付くことができるのでしょうか・・・。敗血症の診断「感染症によって臓器障害が引き起こされた状態」が新しい敗血症の定義でしたね。そこで、どうしたら臓器障害がわかるんだろうという疑問が出てきます。臓器障害は「SOFA（sequential organ failure assessment）スコア」によって判断します（表4）。感染症があり、SOFAスコアが以前と比べて２点以上上昇していた場合に臓器障害があると判断して、敗血症と診断します。この表をみるとすぐに点数を付けるのは難しいな・・・と思いますよね。そこで、救急外来などではqSOFA（quick SOFA）を使用します（表5）。意識の変容・呼吸数（≧22回/分）・収縮期血圧（≦100mmHg）の3項目のうち2項目以上を満たすときに敗血症を疑います。ガイドラインが新しくなったといっても、やはりバイタルサインによって敗血症かどうか疑うことができますね。敗血症が疑われたら、その次にSOFAスコアを評価して、敗血症と診断するわけです。具体的な診断の流れを図に示します（図3）。スライドを拡大するスライドを拡大するEGDT（Early Goal Directed Therapy）についてEGDTは、中心静脈圧・平均動脈圧などを指標にしながら、補液・循環作動薬などを使用して、尿量・血中乳酸値などを早期に改善しようとする治療法ですが、近年の臨床試験ではEGDTを遵守しても有益性は見いだせなかったという結果が得られました。ただ、敗血症性ショックに対する初期治療の一つは補液であることにかわりはありません。時の流れでガイドラインが変わっても患者さんを診るときにバイタルサインが重要なことは変わっていないようですね。エピローグ救急搬送先の病院で細菌学的検査、抗菌薬の投与、およびドブタミン、ノルアドレナリンによる治療が行われました。敗血症性ショックでした。約3週間が経ち、退院後にあなたが訪問すると、その91歳の女性は以前と同じようにベッドの上に寝ていました。以前と同じように寝たきりの状態で、以前と同じように職員の介助で何とか食事をしていました。本人の家族（長男）に新しく処方された薬について説明する機会がありました。ベッドサイドで長男と話をしていると、普段無表情な本人が、長男が来ているところを見て少しニコッと微笑んだように見えました。五感を駆使して、患者さんの状態を感じとる今回のポイントは、敗血症とSIRSの概念を知り、急を要する発熱を見極めることができるようになることでした。それともう1つ、今回のあなたは五感を駆使して患者さんの状態を知ろうとしました。ぐったりしているところや呼吸の状態を"視て"、呼吸が速い様子（息づかい）を耳で"聴き"ながら、手や手首を"触れて"体温や脈の状態を確認しました（味覚と嗅覚が入っていないなんて言わないでくださいね）。緊急度を素早く察知する手段のひとつですから、バイタルサインと併せて患者さんを注意して観察するとよいと思います。

1 疾患概要■ 概念・定義家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）は、代表的な遺伝性全身性アミロイドーシスである1,2）。組織の細胞外に沈着したアミロイドは、コンゴレッド染色で橙赤色に染まり、偏光顕微鏡下でアップルグリーンの複屈折を生じる。電子顕微鏡で観察すると、直径8～15nmの枝分かれのない線維状の構造物として観察される。現在までに、36種類以上の蛋白質がヒトの体内でアミロイド沈着を形成する蛋白質として同定されている3）。FAPを生じるアミロイド前駆蛋白質として、トランスサイレチン（TTR）、ゲルソリン、アポリポ蛋白質A-Iが知られているが、大部分のFAP患者は、TTRの遺伝子変異によるため、以下はTTRを原因とするFAP（TTR-FAP）に関して概説する。近年、国際アミロイドーシス学会は、TTR-FAPに代わる病名として「遺伝性TTR（ATTRv）アミロイドーシス」の使用を推奨しているが3）、わが国ではFAPの病名が現在も使用される場合が多いため、本稿ではFAPの病名を用いて概説する。本疾患の原因分子であるTTRは、主に肝臓から産生され血中に分泌される血清蛋白質である。その他のTTR産生部位として、脳脈絡叢、眼の網膜色素上皮、膵臓ランゲルハンス島のα細胞が知られている。血中に分泌された本蛋白質は、127個のアミノ酸から構成されるが、豊富なβシート構造を持つことにより、アミロイド線維を形成しやすいと考えられている。TTR遺伝子には150種類以上の変異型が報告されており、その大部分がFAPの病原性変異として同定されてきた。TTRの30番目のアミノ酸であるバリンがメチオニンに変異するVal30Met型が、最も高頻度に認められる1,2）。生体内では、通常TTRは四量体として機能し、四量体の中心部には1分子のサイロキシン（T4）が強く結合し、T4の運搬を担っている。また、TTRはレチノール結合蛋白質との結合を介して、ビタミンAの輸送も担っている。■ 疫学以前はFAP ATTR Val30Metの大きな家系が、ポルトガル、スウェーデン、日本（熊本県と長野県）に限局して存在すると考えられていたが、近年、世界各国からFAP ATTR Val30Met患者の存在が確認されている1,2）。また、明確な家族歴がなく高齢発症のFAP が日本各地から報告されており4）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）、糖尿病性ニューロパチー、手根管症候群、腰部脊柱管狭窄症などの非遺伝性末梢神経障害の鑑別疾患として本症を考えることが重要である。スウェーデンでは、FAP ATTR Val30Met遺伝子保因者の3～10％しか発症しないことが知られているが、わが国においても、TTR遺伝子に変異を持ちながら、終生FAPを発症しない症例も存在する。Val30Met以外の変異型TTRによるFAPもわが国から多く報告されている（図1）。わが国の疫学調査の結果では、国内の推定患者数は約600人であるが、的確に診断されていない症例が多く存在する可能性がある。画像を拡大する■ 病因TTRに遺伝子変異が生じると、TTR四量体が不安定化し、単量体へと解離することが、アミロイド形成過程に重要であると、in vitroの研究で示されている。しかし、アミロイドがなぜ特定の部位に沈着するのか、どのように細胞や臓器の機能を障害するのかは、明らかにされていない。アミロイド線維を形成するTTRの一部は断片化されており、アミロイド線維形成への関与が議論されている。■ 症状1）神経症状末梢神経障害は、軸索障害が主体で神経軸索が細胞体より最も遠い両下肢遠位部の症状が初発症状となる場合が多い。また、神経症状は一般に自律神経、感覚（温痛覚低下）、運動（両側末梢優位）の順で症状が出現することが多い。これは、アミロイド沈着により小径無髄線維から大径有髄線維の順に障害が進行するためと考えられている。病初期には、下肢末梢部である足首以下で、温痛覚の低下を認めるが触覚は正常である解離性感覚障害を認める場合が多い。温痛覚障害のため、足の火傷や怪我に患者本人が気付かない場合がある。筋萎縮、筋力低下など運動神経障害は、感覚障害より2～3年遅れて出現する場合が多いが、まれに運動神経障害が主体で感覚障害が軽い症例もある。進行期には、高度の末梢神経障害による四肢の感覚障害と筋力低下や呼吸筋麻痺などを呈する。アミロイド沈着による手根管症候群を呈する場合がある。とくに家族歴が明らかでない症例では、病初期にCIDP、糖尿病性ニューロパチー、腰部脊柱管狭窄症などと誤診されることが多く、注意が必要である。症例によっては、脳髄膜や脳血管のアミロイド沈着による意識障害や脳出血など中枢神経症候を呈する場合がある。2）消化器症状重度の交代性下痢便秘や嘔気などの消化管症状が出現する。末期には持続性の下痢となり、吸収障害や蛋白質の漏出も生じる。3）循環器系障害早期より自律神経障害による起立性低血圧や、アミロイド沈着による房室ブロック、洞不全症候群、心房細動などの不整脈が生じる。心筋へのアミロイド沈着により心不全を生じ、心室の拡張障害が収縮障害に先行すると考えられている。TTR変異型により心症候が主体で、末梢神経障害が目立たないタイプがある。4）眼症状変異型TTRは肝臓のみならず網膜からも産生されており、アミロイド沈着による硝子体混濁はFAP患者に多く認められる。硝子体混濁が本症の初発症状である症例もある。前眼部へのアミロイド沈着による緑内障を来し、進行すると失明の原因となる。また、涙液分泌低下によるドライアイも生じる。5）腎障害アミロイド沈着によるネフローゼ症候群や腎不全を呈するが、症例によりその程度は異なる。病初期には目立たない場合が多い。■ 分類TTR変異型により症候が異なる場合がある。アミロイドポリニューロパチー（末梢神経障害）が主体となるタイプ（Val30Metなど）、心アミロイドーシスにより不整脈や心不全が主体となるタイプ（Ser50Ile、Thr60Alaなど）、脳髄膜・眼アミロイドーシスにより一過性の意識障害や脳出血、白内障や緑内障が強く生じるタイプ（Ala25Thr、Tyr114Cysなど）がある。また、同じATTR Val30Metを持つFAP患者でも、ポルトガルでは若年発症（20～30代で発症）が多く、スウェーデンでは高齢発症（50歳以降）が多い。わが国でも、本疾患の集積地である熊本や長野のFAP患者は若年発症が多いが、他の地域では高齢発症で家族歴が確認できない症例が多く、70歳以降の発症も少なくない。■ 予後未治療の場合は、発症からの平均余命は若年発症のFAP ATTR Val30Metは約10～15年1)、高齢発症のFAP ATTR Val30Metは約7年4)である。進行期には、呼吸筋麻痺、重度の起立性低血圧、心不全、致死的な不整脈、ネフローゼ症候群、腎不全、蛋白漏出性胃腸症、重度の緑内障などを呈する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）本症の診断基準を表に示す。病初期に各治療法の効果が高いため、早期診断、早期治療が重要である。臨床症候や各種の臨床検査により本症が疑われる場合には、生検によりアミロイド沈着を検索すること、および専門施設に依頼し、免疫組織化学染色や質量分析法でTTRがアミロイドの構成成分であることを確認する必要がある（図2）。生検部位は、侵襲度の比較的低い消化管（胃、十二指腸、直腸）、腹壁脂肪、口唇の唾液腺、皮膚などが選択されるが、病初期にはアミロイド沈着が検出されない場合もある。本症の疑いが強い場合は、繰り返し複数部位からの生検を行うことが重要である。また、前述の部位からアミロイド沈着が確認できない場合は、障害臓器である末梢神経や心筋からの生検も考慮する必要がある。TTRがアミロイド原因蛋白質として同定された場合は、野生型TTRが非遺伝性に生じる老人性全身性アミロイドーシス（SSA）（野生型TTR［ATTRwt］アミロイドーシス）との鑑別のため、遺伝子検査や血液中TTRの質量分析によりTTR変異の解析を必ず行う（図3）。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FAPに対する治療は、近年、劇的に進歩している。長く実施されてきた肝移植療法に加えて、TTR四量体の安定化剤であるタファミジス（商品名: ビンダケル）が、国内でも2013年9月に希少疾病用医薬品として承認され、現在、本疾患に対し広く使用されている。また、核酸医薬によるTTR gene silencing療法の国際的な臨床試験が終了し、良好な結果が得られている。図4にFAPに対する治療法を研究中のものを含めて示した。画像を拡大する■ 肝移植療法本疾患の病原蛋白質である変異型TTRの95％以上が肝臓で産生されていることから、1990年にスウェーデンで本疾患に対する治療法として肝移植が初めて行われ、その有効性が示されてきた5）。FAP患者の血液中の変異型TTRは、正常肝が移植された後に速やかに検出感度以下まで低下する。しかし、肝移植で本疾患が完全に治癒するわけではなく、末梢神経障害を含めて、症候の大部分は移植後も残存する。また、発症から長期間経過し、病態が進行した症例や、高齢患者、BMIが低値（低栄養状態）であると、移植後の予後が不良であるため、肝移植が実施できない場合も少なくない。そして、症例によっては、肝移植後も症候（とくに心アミロイドーシス）が進行するケースもある。眼の網膜色素上皮細胞や脳脈絡叢からは、肝移植後も継続して変異型TTRが産生され続けているため、眼や脳・脊髄では、肝移植後も変異型TTRによるアミロイドが形成され、症候も悪化する症例が報告されている。他の治療法が開発されたことにより、本症に対する肝移植の実施数は減少傾向にある。■ TTR四量体安定化剤（タファミジス）TTR四量体が不安定となり単量体へと解離することが、TTRのアミロイド形成過程に重要な過程と考えられている。TTR四量体の安定化作用を持つ薬剤が、本症の新たな治療薬として研究開発されてきた。非ステロイド系抗炎症薬の1つであるジフルニサルなどにTTR四量体の安定化作用が確認され、本症の末梢神経障害に対する進行抑制効果が確認された6）。ジフルニサルには、非ステロイド系抗炎症薬が元来持つCOX阻害作用があり、腎障害などの副作用が出現する可能性が想定されたため、COX阻害作用を持たずにTTR四量体のより強い安定化作用を示す新規化合物としてタファミジスが新たに開発された。本薬剤の国際的な臨床治験が実施され、生体内でもTTR四量体を安定する作用が確認されるとともに、末梢神経障害の進行を抑制する効果が確認されている7)。また、心症候に対する効果も報告された8)。わが国では2013年9月に本症による末梢神経障害の進行抑制目的で承認されている。■ 核酸医薬（TTR gene silencing療法）9, 10)Small interfering RNA（siRNA）9) やアンチセンスオリゴ（ASO）10) を用いて、肝臓におけるTTRの発現抑制を目的としたgene silencing療法の開発が行われ、強いTTR発現抑制効果と良好な治療効果が確認されている9, 10)。これらのgene silencing療法では、変異型TTRに加えて、野生型TTRの発現抑制も標的としている。これらの治療法は、今後、本疾患に対する標準的な治療法となることが期待されている。■ その他の研究段階の治療法前述のごとく、肝移植療法の実施やTTR四量体安定化剤の臨床応用、gene silencing療法によるTTR発現抑制法の開発など、本疾患に対する治療法は近年急激に発展しているが、いずれもアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制および安定化を標的としており、沈着したアミロイドを除去する治療法は確立していない。さらなる治療法の改善を目指して、図4に示した方法をはじめとした多くの治療法の開発が精力的に行われている。■ 対症療法本症では、心伝導障害の進行は必発であるため、I度房室ブロックの段階でペースメーカーの植え込みを考慮する場合がある。致死的な不整脈が発生する場合には、植込み型除細動器を積極的に検討する必要がある。起立性低血圧に対して、弾性ストッキングや腹帯の使用を考慮する。手根管症候群に対しては、手術療法を考慮する。眼アミロイドーシスによる白内障や緑内障に対しても手術療法が必要となる。そのほかにも、自律神経症状や消化管症状、心不全などに対して内服薬による対症療法を試みるが、十分な効果が得られない場合が少なくない。4 今後の展望肝移植療法がFAPに対して実施され始めて28年以上が経過し、その有効性とともに治療法としての限界や関連する問題点が明らかになってきた。TTR四量体の安定化剤が臨床応用され、広く使用されるにつれて、本症に対する肝移植実施数は減少傾向にある。また、肝臓でのTTR発現抑制を目的とした核酸医薬によるgene silencing療法の臨床治験で良好な結果が得られ、わが国でも承認が待ち望まれる。これらの治療法の長期的な効果に関しては、まだ不明な点が多く残されているため、長期予後に関する調査が必要である。さらに、すでに組織に沈着したアミロイド線維を除去できる根治療法の研究開発が必要である。5 主たる診療科脳神経内科、循環器内科、眼科、移植外科、消化器内科、腎臓内科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報家族性アミロイドポリニューロパチーの診療ガイドライン（日本神経学会）（医療従事者向け診療情報）難病情報センター:全身性アミロイドーシス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）熊本大学　大学院生命科学研究部　脳神経内科学分野（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）熊本大学　医学部附属病院　アミロイドーシス診療センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）信州大学　医学部第3内科　アミロイドーシス診断支援サービス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews（Pub Med）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）GeneReviews（日本語版）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）FAP WTR（FAPに対する肝移植に関する国際的レジストリ）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）THAOS（TTRアミロイドーシスの自然経過に関する国際的調査）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）The Registry of Mutations of Amyloid Proteins（TTR変異の国際的レジストリ）（医療従事者向けの研究情報）OMIM（医療従事者向けの診療・研究のレビュー情報）日本アミロイドーシス学会（医療従事者向けの研究情報）国際アミロイドーシス学会（ISA）（医療従事者向けの研究情報）厚生労働省　難治性疾患政策研究事業「アミロイドーシスに関する調査研究」班（医療従事者向けの研究情報）患者会情報道しるべの会　second step　あゆみ　ブログ（患者のブログ）1）Ando Y, et al. Arch Neurol. 2005;62:1057-1062.2）Ueda M, et al. Transl Neurodegener. 2014;3:19.3）Benson MD, et al. Amyloid. 2019 [Epub ahead of print]4）Koike H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:152-158.5）Yamashita T, et al. Neurology. 2012;78:637-643.6）Berk JL, et al. JAMA. 2013;310:2658-2667.7）Coelho T, et al. Neurology. 2012;79:785-982.8）Maurer MS, et al. N Engl J Med, 2018;379:1007-1016.9）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.10）Benson MD, et al. N Engl J Med. 2018;379:22-31.公開履歴初回2013年08月08日更新2019年04月23日