マイナンバー（個人番号）カードを健康保険証として利用するオンライン資格確認。この新しいシステムの運用が延期された。新システムでは、患者が医療機関でマイナンバーカードを提示すると、オンラインを通じて保険診療を受ける資格の有無をその場で確認できるようになる。3月上旬から24都道府県の54の医療機関・薬局で試行を始め、3月下旬から正式運用を予定していた。しかし政府は、企業の健康保険組合などが管理する加入者データが不正確だったとの理由で、土壇場になって延期。開始を半年後の10月に延ばすと表明した。医療データのデジタル化は、菅政権にとって肝入りの政策にもかかわらずだ。番号誤入力で個人情報漏洩の懸念マイナンバーカードの普及率は26.3％（3月1日現在）で、個人情報の漏洩に対する懸念などが普及を阻む要因となっている。しかし今回の延期問題により、個人番号を取り違うことにより医療機関や薬局の端末だけでなく、マイナンバー制度の個人向けサイト「マイナポータル」にも他人の健康情報が表示される恐れがあることが明らかになった。政府は2022年度末までに、ほとんどの国民がマイナンバーカードを取得することを目標に掲げている。健康保険証との一体化で普及に弾みを付ける狙いもあっただけに、個人情報の中でもとくにデリケートな扱いを要する医療データが漏洩する恐れがあるとなっては、逆に普及を阻みかねない。コストも問題化している。マイナンバー法成立以降の9年間で、マイナンバー制度の関連国費の総額は約8,800億円に上る。菅 義偉首相も3月31日の衆議院内閣委員会で「（コストパフォーマンスが）悪過ぎる」と非を認めざるを得ない体たらくだ。政府は、マイナンバーの保険証化によるさまざまなメリットを謳う一方、今回の延期問題では健保組合にその責任を転嫁したが、医療現場からは別の問題点を指摘する声が上がっている。まず、資格確認に必要な顔認証付きカードリーダーに関する問題だ。政府は3月までにカードリーダーを医療機関などの6割に導入する目標だったが、2月7日時点での申し込み数はわずか28.5％だった。周知が不十分だったり、医療機関などが様子見の状態であったりすることが背景にある。電子カルテとは連動していないオンライン資格確認のメリットにも疑問符が付く。厚生労働省はメリットの1つに「保険証の入力の手間削減」を挙げる。カードリーダーにマイナンバーカードをかざせば、その患者の情報がパソコン画面に表示されるというのだが、全国保険医団体連合会（保団連）が厚労省に問い合わせたところ、現時点では電子カルテとは連動していないという。厚労省は「来院・来局前に事前確認できる一括照会」もメリットに挙げている。これは照会したい患者のリストを作成することで、事前に予約している患者の保険資格が有効か、保険情報が変わっていないかを把握できるものだが、先述のとおり電子カルテと連動していない以上、結局は手入力で対応せざるを得ないのが実情だ。医療機関にとって唯一のメリットと言えるのが「資格過誤によるレセプト返戻の作業削減」だが、保団連によると、全レセプト件数の中で資格確認の不備による返戻は0.27％（2016年時の政府発表）。きわめてわずかな数字なのだ。受付スタッフの対応マニュアルも未整備「患者の薬剤情報・特定健診等情報の閲覧」もメリットに挙げられているが、デリケートな個人情報を扱うにもかかわらず、受付スタッフがマイナンバーカードを使って閲覧する際の対応マニュアルも整っていないという。他業界を見ると、たとえば金融機関ではマイナンバーカードの取り扱いに関して厳密なガイドラインができている。厚労省は受診時のなりすましの防止も強調するが、保団連は「悪意によるなりすましの人が顔写真付きのマイナンバーカードを持ってくるはずがない」と指摘する。マイナンバーカードの保険証化を巡っては、こうした数々の不備や未整備が露見し、少なくとも現時点ではデメリットの方が多いことが明らかになってきたため、医療界からは「当面は健康保険証が利用できることを周知してほしい」との要望が挙がっている。ある病院長は「医療機関や保険者だけでなく、厚労省の官僚も『本当はやりたくない。やってもデメリットしかない』と言っていた」と打ち明ける。マイナンバーカードを使いたがっているのは、首相官邸だけではないだろうか。オンライン化、デジタル化は大きな流れとは言え、現場の声を聞かない拙速さはよくない。

　妊娠中のSSRIやSNRIなどの抗うつ薬使用と子供の自閉スペクトラム症（ASD）および注意欠如多動症（ADHD）リスクとの関連について、観察研究では一貫性が認められていない。関連を指摘する報告に対し、考慮されていない交絡因子の影響を示唆する見解も認められる。イスラエル・ヘブライ大学のRegina Leshem氏らは、この関連性を検討し、バイアス原因を明らかにするため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Current Neuropharmacology誌オンライン版2021年3月3日号の報告。　Medline、Embase、Cochrane Libraryより、2019年6月までに報告された妊娠中の抗うつ薬使用とASD、ADHDとの関連を調査した研究を検索した。データの選択および抽出は、PRISMA 2009ガイドラインに基づき実施した。ランダム効果モデルを用いて結果をプールし、各研究の調整済み推定値を用いてオッズ比（OR）、95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・18件の研究をメタ解析に含めた。・出生前のSSRI、SNRI使用と子供のASD、ADHDリスクとの間に関連性が認められた。　●ASD（OR：1.42、95％CI：1.23～1.65、I2＝58％）　●ADHD（OR：1.26、95％CI：1.07～1.49、I2＝48％）・妊娠前のSSRI、SNRI使用においても、同様の関連が認められた。　●ASD（OR：1.39、95％CI：1.24～1.56、I2＝33％）　●ADHD（OR：1.63、95％CI：1.50～1.78、I2＝0％）　著者らは「妊娠中のSSRI、SNRI使用と子供のASD、ADHDリスクとの関連が認められたが、この関連は妊娠前の使用でもみられており、考慮されていない交絡因子が影響している可能性がある。今後、考慮されていない交絡因子をさらに評価し、ネットワークメタ解析が行われることが望まれる」としている。

　2021年4月2日、米国疾病予防管理センター（CDC）はガイドラインを更新し、新型コロナワクチン接種を完了した人は、PCR検査の陰性証明や隔離期間なしに米国内を旅行できるとした。これまでのガイドラインではワクチン接種者であっても国内外の旅行を控えるよう呼びかけていたが、ワクチン接種者が急激に増加し、ワクチンの有効性に関するデータも集積されてきたことを受け、今回の変更が行われた。ワクチン接種完了の定義は、最後の接種を受けてから2週間経過後とされており、今回追加された項目は下記のとおり。・ワクチン接種完了者は、海外の目的地で必要とされない限り、旅行前に検査を受ける必要はなく、帰国後の隔離の必要もない。・ワクチン接種完了者は、米国へのフライトの搭乗前にCOVID-19検査を受けて陰性である必要があり、帰国後3～5日以内に再度検査を受ける必要がある。・ワクチン接種完了者は、海外旅行中もマスクやソーシャルディスタンスの確保といった感染予防策をとる必要がある。　米国では1日300万件あまりのワクチン接種が行われており、4月3日時点で65歳以上の74％が少なくとも1回の接種を受け、52％が接種を完了。計1億人近い国民が少なくとも1回の接種を受け、5,600万人が接種を完了している。

　3月26～28日に開催された第85回日本循環器学会学術集会のガイドライン関連セッションにおいて、筒井 裕之氏（九州大学循環器内科学 教授）が「2021年JCS/JHFSガイドラインフォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療」を発表した。本講ではHFrEF治療に対する新規薬物の位置付けに焦点が当てられた。慢性心不全の薬物治療、アルゴリズムと保険適用薬３つに注目　今回のアップデート版は2017年改訂版を踏襲している。まず、筒井氏はアルゴリズムの仕様の変更点について説明。前回の治療アルゴリズムでは、薬物治療と非薬物治療を明確に分けず疾患管理や急性増悪時の対応が不十分であった。これを踏まえ、「薬物治療と非薬物治療を明確に分け、薬物治療から非薬物治療へ移行する際に薬物治療が十分に行われていたかどうかを確認する。疾患管理はすべての心不全患者に必要なため、緩和ケアを含め位置付けを一番下部から上部へ変更し、急性増悪した際には急性心不全のアルゴリズムに移行することを追記した」と話した。　薬物治療の内容で見逃せないのは、新しく保険適用となったHFrEFに対する治療薬のHCNチャネル遮断薬イバブラジン、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）サクビトリル・バルサルタン、SGLT阻害薬ダパグリフロジンの3つである。ANRI、海外と国内で選択優先度が異なる　まず、特筆すべきは昨年発売されたサクビトリル・バルサルタンで、PARADIGM-HF試験と国内で実施されたPARALLEL-HF試験の結果に基づき慢性心不全治療薬として承認された。この薬剤の追加が反映されているのは心不全ステージCのHFrEF（LVEF＜40％）とHFmrEF（40≦LVEF＜50％）の場合。HFrEFでは基本薬（ACE阻害薬/ARB＋β遮断薬＋MRAから次のステップとしてACE阻害薬/ARBをARNIへ切り替え＋SGLT2阻害薬）と追加薬の2本立てに変更、注釈には“ACE阻害薬/ARB未使用で入院例への導入も考慮（ただし、保険適用外）”の旨が記載された。その理由として、「2019年NEJM誌で発表されたPIONEER-HF試験において、ACE阻害薬/ARBによる前治療がない患者を53％含むHFrEF入院患者に対するNT-proBNPの減少効果が示されたから。また、ACCコンセンサス2021UpdateではARNIの使用を優先し、ACE阻害薬/ARBはARNIが禁忌、不耐性などの患者でのみ考慮されるべきと記載されている。ただし、日本では保険適用の点を考慮して注釈に留めた」と説明した。　さらに、HFmrEFでの可能性については、わが国の患者も含まれているPARAGON-HF試験やPARADIGM-HF試験から示唆、追加された。これらのARNIの推奨やエビデンスレベルについてはアルゴリズムとは別の表で推奨クラスIに位置付けられ、一方のHFpEFへの投与は「推奨してもよい」IIbとなった。基本薬のSGLT2阻害薬、追加薬のイバブラジン　SGLT2阻害薬はDAPA-HF試験やその日本人サブグループ解析によって心不全への適用が認められた。また、EMPEROR-reduced試験での報告を受け、基本薬の位置付けでダパグリフロジンとエンパグリフロジンが認められた。だたし、エンパグリフロジンは国内では保険適用外である。　HFrEFの追加薬として記載されたイバブラジンは、同氏らが行ったJ-SHIFT試験でも安静時心拍数が有意に減少し、「イバブラジン群の主要評価項目のハザード比は0.67（33％のリスク低減）で、SHIFT試験と同様の有効性が示された」と今回の追加理由が解説された。非薬物療法のMitraClip（R）やカテーテルアブレーションの位置付け　経皮的僧帽弁接合不全修復術におけるMitraClip（R）の推奨については、2次性（機能性）僧帽弁閉鎖不全に対するエビデンスであるMITRA-FR試験とCOAPT試験の結果を反映している。これについて「両者の予後に対する効果には相違があったものの、COAPT試験のなかでHFrEFの心不全による入院や死亡が抑制されたことを反映し、推奨クラスをIIa、エビデンスレベルをBとした。一方で、器質性の場合は手術のエビデンスが確立しているため推奨クラスが異なる」と説明した。　カテーテルアブレーションについては、CASTLE-AF試験やCABANA試験を踏まえ、推奨レベルがIIbからIIaへ、エビデンスレベルがCからBへと上げられた。　このほか、今後期待される薬剤として記載されているvericiguat（sGC刺激薬）やomecamtiv mecarbil （心筋ミオシン活性化薬）の現状について説明し、「今後、正式な改訂版が公表される際に位置付けられる。EFによる分類なども改訂されているので本編をぜひご覧いただきたい」と締めくくった。＜フォーカスアップデート版に盛り込まれた主な改訂点＞1.総論：LVEFによるあらたな分類の提唱とHFmrEF、HFrecEFに関する記載の変更2.心不全治療の基本方針：心不全治療アルゴリズムの改訂3.薬物治療：Ifチャネル阻害薬（HCNチャネル遮断薬）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、SGLT2阻害薬の項目の改訂、わが国における治験（J-SHIFT試験、PARALLEL-HF試験）をふまえた記載の追加4.非薬物治療：経皮的僧帽弁接合不全修復システムの記載の改訂5.併存症：心房細動 CASTLE-AF試験とCABANA試験をふまえた記載の改訂6.併存症：糖尿病 DAPA-HF試験、EMPEROR-Reduced試験等をふまえた記載の改訂7.手術療法：TAVIの低リスク試験 PARTER3試験、EVOLUT試験をふまえた記載の改訂、IMPELLA（R）の記載の改訂8.疾患管理：心不全療養指導士の記載の追加9.緩和ケア：緩和ケア診療加算の記載の追加10.今後期待される治療：vericiguat、omecamtiv mecarbilの記載改訂

1 疾患概要■ 概念・定義アミロイドーシスは、βシート構造を豊富にもつ蛋白質がさまざまな病因により前駆蛋白となり、立体構造を変化させながら、重合、凝集を来すことによりアミロイド線維を形成し、細胞外間質に沈着することで臓器障害を生じる疾患の総称である。アミロイド前駆蛋白の種類により、障害される臓器が異なる。心アミロイドーシスとして、臨床的な心臓の障害を呈するのは、トランスサイレチン（transthyretin：TTR）を前駆蛋白とするATTRアミロイドーシスと免疫グロブリン軽鎖（L鎖）を前駆蛋白とするALアミロイドーシスが主な病型である（図1）。さらにATTRアミロイドーシスは、TTR遺伝子変異を認めない野生型ATTRアミロイドーシス（ATTRwt）とTTR遺伝子変異を認める遺伝性TTRアミロイドーシス（ATTRv）に分けられる。図1　心アミロイドーシスの病型分類画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.11より引用）■ 疫学本症は従来まれな疾患と考えられてきた。しかし、後で述べる検査法の進歩により、とくにATTRwt心アミロイドーシスは、高齢者の心不全（高齢者心不全の数％の可能性）や大動脈弁狭窄症にある一定数存在することが明らかになり、日常臨床で比較的遭遇する疾患であると考えられるようになった。性差があり、高齢男性に多い。ATTRvアミロイドーシスの患者は、わが国は、ポルトガル、スウェーデンに次いで世界で3番目に多いと考えられている。数百人の患者が報告されているが、診断されていない患者も相当数いると考えられる。■ 病因TTRはおもに肝臓、一部脳の脈絡叢や網膜色素上皮細胞で産生される127個のアミノ酸からなる蛋白質であり、甲状腺ホルモンであるサイロキシンやレチノール結合蛋白を運搬する役割を担っている。TTRは、血中では四量体を形成することで安定して存在するが、何らかの原因で四量体が不安定となると解離し、単量体を形成しアミロイド線維の基質となる。TTRが不安定となる原因としては、TTR遺伝子変異が挙げられる。TTR遺伝子における140種類以上の変異型が報告されている。わが国では、30番目の アミノ酸であるバリンがメチオニンに変異するVal30Met変異型がもっとも高頻度に認められる。高齢者に多いTTR遺伝子変異を認めないATTRwtアミロイドーシスでは、単量体への解離がアミロイド線維形成に重要と考えられているものの、具体的な病態分子メカニズムについては不明な点が多い。■ 症状心アミロイドーシスの特異的な症状はなく、心不全による症状や不整脈や伝導障害による脳虚血症状などを認める。ATTRwtアミロイドーシスの主な障害臓器は、心臓に加え、腱や末梢神経が多い。手根管症候群や脊柱管狭窄症が心症状に数年先行して出現することが多く、診断の一助となる。ATTRvアミロイドーシスは、全身臓器障害による多彩な症候を認める（図2）。図2　ATTRv アミロイドーシスの多様な全身症状（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.23より引用改変）■ 予後ATTRwtアミロイドーシスは、確定診断からの生存期間の中央値は約3年半、ATTRvアミロイドーシスでは、未治療の場合は発症からの平均余命は10年程度と報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）心アミロイドーシスの診断において最も重要なことは、原因不明の心不全や心肥大などにおいて本症を疑うことである（図3）。図3　心アミロイドーシス診療アルゴリズム画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.62より引用）1）スクリニーング検査（1）心電図検査心房細動や伝導障害を認めることが多い。従来心アミロイドーシスの特徴といわれた低電位と偽心筋梗塞パターンの出現頻度は、ATTR心アミロイドーシスでは高くはないので注意が必要である。（2）心エコー左室壁の肥厚、心房中隔の肥厚、心房の拡大、左室心筋のgranular sparklingを認める。ドプラー検査では左室の拡張障害を認める。病期が進行すると左室長軸方向のストレイン値は心室基部から低下していくため、apical sparing（心基部の長軸方向ストレインが低下し、相対的に心尖部では保たれている所見）を認める。（3）採血検査高感度心筋トロポニンの持続高値が診断に有用である。重症度に応じて、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびB型Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）が上昇する。（4）心臓MRICine MRIによる肥大の確認と遅延造影 MRIにおける左室内膜下優位のびまん性（late gadolinium enhancement：LGE）が典型的な所見である。T1 mapping法による心筋性状の評価が、ほかの肥大心との鑑別に有用である（心アミロイドーシスではNative T1値高値、細胞外容積分画（ECV）高値）。2）二次検査（1）骨シンチグラフィ（99mTcピロリン酸シンチグラフィと99mTc-HMDPシンチグラフィ）99mTcピロリン酸シンチグラフィおよび99mTc-HMDPシンチグラフィが、ATTR心アミロイドーシスで高率に陽性になり、診断に有用である（図4）。実際には判断が困難な例も存在するが、高い感度、特異度で非侵襲的に本症を疑うことが可能である。図4　99mTc ピロリン酸シンチグラフィ画像を拡大する（2）M蛋白ALアミロイドーシスの除外診断のため、血液あるいは尿中のM 蛋白の有無を確認することも重要である。3）生検および病理診断によるアミロイドタイピング諸外国では、骨シンチの高い診断能のため、生検なしでATTR心アミロイドーシスの診断が可能とされているが、わが国では、現時点（2024年12月）で確定診断のためには組織へのアミロイド沈着の証明と病理学的なタイピングが必要である。心筋生検の陽性率は100％とされるが、その侵襲性の高さより、まずは腹壁脂肪吸引、皮膚生検、口唇唾液腺生検、胃・十二指腸などからの生検が行われるが、いずれの部位もアミロイドの検出は100％ではなく、1つの部位からの生検が陰性の場合は、他部位からの生検や繰り返しの生検、心筋生検を検討すべきである。とくにスクリーニングとして行われることの多い腹壁脂肪吸引は、ATTRwtアミロイドーシスでは陽性率が低いので注意が必要である。病理検査でアミロイドの沈着が証明された場合、各種抗体を用いた免疫染色によるタイピングが必須である。免疫染色でアミロイドタイピングの鑑別ができないときには、質量解析が有用である。4）遺伝子診断アミロイドタイピングでATTRアミロイドーシスと診断された場合、十分な配慮のもと遺伝子診断を行い、ATTRvかATTRwtかの確定診断を行う。5）診断基準アミロイドーシスに関する調査研究班が各学会のコンセンサスのもと作成したATTRwtおよびATTRvアミロイドーシスの診断基準を示す（図5）。図5　ATTRvおよびATTRwtアミロイドーシスの診断基準画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.18-20.より引用）3 治療1）アミロイドーシスに対する一般的治療（1）心不全基本は利尿剤を中心とした治療である。左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）で生命予後改善効果のあるβ遮断薬やACE阻害薬/アンギオテンシン受容体拮抗薬の効果は明らかでは無い。（2）不整脈心アミロイドーシスに伴う心房細動では塞栓症を来しやすく、禁忌でない限りCHADS2スコアに関係なく抗凝固療法を行うべきである。心房細動の心拍数管理に関して、ジギタリスは副作用を来しやすいため禁忌である。ベラパミルも変時作用や変陰力作用が強く出やすく、左室収縮性の低下した症例では禁忌である。完全房室ブロックなどの徐脈性不整脈を認めれば、恒久的ペースメーカーを植え込む。2）TTRアミロイドーシスに対する疾患修飾治療（図6）（1）TTR産生の抑制ATTRvアミロイドーシスに対して、異常なTTRの産生を抑える目的で、肝移植による治療が行われてきた。一方、TTRのほとんどが肝臓で産生されるため、遺伝子サイレンシングの手法を用いた遺伝子治療の良い標的と考えられる。ブトリシラン（商品名：オンパットロ）は、TTRメッセンジャーRNAを標的とし、遺伝子発現を抑制し、TTRの産生を阻害する低分子干渉RNA製剤である。現時点（2024年12月）では、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーに対し使用可能である。（2）TTR 四量体の安定化TTRを安定化させ、単量体になることを防ぐことで、TTRアミロイドーシスの進行が抑制されることが期待される。タファミジス（同：ビンマック）およびタファミジスメグルミン（同：ビンダケル）は、TTRのサイロキシン結合部位に結合し、四量体を安定化させる。ATTR-ACT試験において、ATTRwtおよびATTRvによる心アミロイドーシス患者に対して、全死因死亡と心血管事象に関連する入院頻度を減少し、トランスサイレチン型心アミロイドーシス（野生型および変異型）に対して適応拡大が行われた。心アミロイドーシス患者に投与する際の適正投与のための患者要件（資料）、施設要件、医師要件に関するステートメントが日本循環器学会より出されている。図6　ATTRアミロイドーシスに対する治療の進歩画像を拡大する図7　トランスサイレチン型心アミロイドーシス症例に対するビンダケル適正投与のための患者要件（1）野生型の場合ア心不全による入院歴または利尿薬の投与を含む治療を必要とする心不全症状を有することイ心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が12mmを超えることウ組織生検によるアミロイド沈着が認められることエ免疫組織染色によりTTR前駆蛋白質が同定されること（2）変異型の場合ア心筋症症状および心筋症と関連するTTR遺伝子変異を有することイ心不全による入院歴または利尿薬の投与を含む治療を必要とする心不全症状を有することウ心エコーによる拡張末期に心室中隔厚が12mmを超えることエ組織生検によるアミロイド沈着が認められること4 今後の展望ATTR心アミロイドーシスに対するvutrisiran、ATTR心アミロイドーシスに対するTTR四量体安定化剤acoramidisの第III相試験の結果が報告され、今後の臨床現場での使用が期待されている。さらにATTRアミロイドを標的としたモノクロナール抗体などの試験が現在進行中である。5 主たる診療科循環器内科、脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本アミロイドーシス学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　全身性アミロイドーシス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本循環器学会　トランスサイレチン型心アミロイドーシス症例に対するビンダゲル適正投与のための施設要件、医師要件に関するステーテメント（医療従事者向けのまとまった情報）1）安東由喜雄 監修.　最新アミロイドーシスのすべてー診療ガイドライン2017とQ&A―. 医歯薬出版:2017.2）2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン（2024年11月25日閲覧）3）佐野元昭 編. Heart View 11月号.Medical View:2020. 4）Ruberg FL, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872-2891.5）Kittleson M, et al. Circulation. 2020;142:e7–e22.公開履歴初回2021年4月5日更新2024年12月26日

コクシで学ぼう（8）第44回　潰瘍性大腸炎 最新ガイドラインと医療連携のポイント講師堀　美智子氏 ／ 薬剤師堀　紗耶華氏 ／ 薬剤師堀　正隆氏 ／ 薬剤師

スーパー服薬指導（5）知っていますか？年齢で使用薬剤が異なる疾患講師：近藤　剛弘氏 ／ 元 ファイン総合研究所　専務取締役動画解説「薬が変更になった」と、B型肝炎の治療を受けている患者が、不安げに来局。薬剤師はガイドラインに沿った変更だと説明し、患者は安堵の表情を浮かべたのだが…

様々なNASH治療薬が開発されており、近い将来、NASH診療が大きく変わると予想されている。愛知医科大学の角田 圭雄氏が、NASH診療の現状と今後の展望を解説する。

　昨年、ダイジェスト版が先行発表されていた日本集中治療医学会・日本救急医学会の合同作成による「日本版敗血症診療ガイドライン2020」の正式版が、3月に発刊された。本ガイドラインは、小児から成人まで敗血症・敗血症性ショック患者およびその疑いのある患者の診療において、医療従事者が患者の予後改善のために適切な判断を下す支援を行うことを目的に作成されている。また、敗血症診療に従事または関与する専門医、一般臨床医、看護師、薬剤師、理学療法士、臨床工学技士、管理栄養士などのすべての医療従事者への利用を促している。　今回の改定版は、敗血症疾患の予後改善のために適切な判断を下すことを目的に、一般臨床医にもわかりやすく作成されている。．新たな項目として4領域（神経集中治療、Patient-and Family-Centered Care、Sepsis Treatment System、ストレス潰瘍）を追加し、敗血症診療を計22領域で構成、CQ：118題について解説されている。＜Clinical Question―全22領域＞CQ1：敗血症の定義と診断CQ2：感染の診断CQ3：画像診断と感染源のコントロールCQ4：抗菌薬治療CQ5：免疫グロブリン（IVIG）療法CQ6：初期蘇生・循環作動薬CQ7：ステロイド療法CQ8：輸血療法CQ9：呼吸管理 CQ10：痛み・不穏・せん妄の管理CQ11：急性腎障害・血液浄化療法CQ12：栄養療法CQ13：血糖管理CQ14：体温管理CQ15：DIC診断と治療CQ16：静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）対策CQ17：Post-intensive care syndrome（PICS）と ICU-acquired weakness（ICU-AW）CQ18：小児CQ19：神経集中治療CQ20：Patient- and Family-Centered Care CQ21：Sepsis treatment systemCQ22：ストレス潰瘍　制作委員長を務めた江木 盛時氏（神戸大学大学院医学研究科外科系講座麻酔科学分野）と小倉 裕二氏（大阪大学医学部附属病院高度救命救急センター）らは、「集中治療室に限らず、一般病棟や救急外来で、診断・治療を受ける患者を包括するが、敗血症患者は高度な全身管理を必要とすることから、敗血症およびその疑いの強い患者では、状況が許す限り、速やかに集中治療室へ移送しての管理が望ましい」と強調している。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性門脈圧亢進症（idiopathic portal hypertension：IPH）とは、肝硬変、肝外門脈閉塞、肝静脈閉塞、およびその他の原因となるべき疾患を認めずに門脈圧亢進症を呈するもので、肝内末梢門脈枝の閉塞、狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群をいう。なお、門脈圧亢進症とは門脈系の血行動態の変化により、門脈圧（正常値100～150mmH2O）が常に200mmH2O（14.7mmHg）以上に上昇した状態である。■ 疫学IPHは比較的まれな疾患で、年間受療患者数（2004年）は640～1,070人と推定され、人口100万人当たり7.3人の有病率と推定されている（2005年全国疫学調査）。男女比は約1：2.7と女性に多く、発症のピークは40～50歳代で平均年齢は49歳である。欧米より日本にやや多い傾向があり、また都会より農村に多い傾向がある。■ 病因本症の病因はいまだ不明であるが、肝内末梢門脈血栓説、脾原説、自己免疫異常説などがある。中年女性に多発し、血清学的検査で自己免疫疾患と類似した特徴が認められ、自己免疫疾患を合併する頻度も高いことからその病因として自己免疫異常、特にT細胞の自己認識機構に問題があると考えられている。■ 症状重症度に応じ食道胃静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、汎血球減少、脾腫、貧血、肝機能障害などの症候、つまり門脈圧亢進症の症状を呈す。通常、肝硬変に至ることはなく、肝細胞がんの母地にはならない。■ 予後IPH患者の予後は静脈瘤（出血）のコントロールによって規定され、コントロール良好ならば肝がんの発生や肝不全死はほとんどなく、5年および10年累積生存率は80～90％と極めて良好である。また、長期観察例での肝実質の変化は少なく、肝機能異常も軽度である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ IPH診断のガイドラインIPHの診断基準は、厚生労働省特定疾患：門脈血行異常症調査研究班の定めた「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）のIPH診断のガイドラインに則る。1）一般検査所見（1）血液検査 1つ以上の血球成分の減少を示し、特に血小板数減少は顕著である。（2）肝機能検査正常または軽度異常が多い。（3）内視鏡検査食道胃静脈瘤を認めることが多い。門脈圧亢進症性胃腸症や十二指腸、胆管周囲、下部消化管などにいわゆる異所性静脈瘤を認めることもある。2）画像検査所見（1）超音波、CT、MRI、腹腔鏡検査a）巨脾を認めることが多い。b）肝臓は病期の進行とともに、辺縁萎縮と代償性中心性腫大となる。c）肝臓の表面は平滑なことが多いが、全体に波打ち状（大きな隆起と陥凹）を呈するときもある。d）結節性再生性過形成や限局性結節性過形成などの肝内結節を認めることがある。e）脾動静脈は著明に拡張している。f）著しい門脈・脾静脈血流量の増加を認める。g）二次的に門脈に血栓を認めることがある。（2）上腸間膜動脈造影門脈相ないし経皮経肝門脈造影肝内末梢門脈枝の走行異常、分岐異常を認め、その造影能は不良で、時に門脈血栓を認めることがある。（3）肝静脈造影しばしば肝静脈枝相互間吻合と「しだれ柳様」所見を認める。閉塞肝静脈圧は正常または軽度上昇にとどまる。（4）Scintiphotosplenoportography （SSP）SSPは経皮的に脾臓より放射性物質を注入し、その動態で最も生理的に近い脾静　脈血行動態のdynamic imageが得られるだけではなく、そのデータ処理にてさまざまな情報が得られる検査法である。SSPにより門脈血に占める脾静脈血の割合を求めると、正常では18.6％、慢性肝炎では48.0％、肝硬変では47.8％、IPHでは73.8％であった2）。つまりIPHでは、脾静脈血流が著明に増加している。3）病理検査所見（1）肝臓の肉眼所見時に萎縮を認める。表面平滑な場合、波打ち状や凹凸不整を示す場合、変形を示す場合がある。割面は被膜下の実質の脱落をしばしば認める。門脈に二次性の血栓を認める例がある。また、過形成結節を認める症例がある。肝硬変の所見はない。（2）肝臓の組織所見肝内末梢門脈枝の潰れ・狭小化、肝内門脈枝の硬化症および側副血行路を呈する例が多い。門脈域の緻密な線維化を認め、しばしば円形の線維性拡大を呈する。肝細胞の過形成像がみられ結節状過形成を呈することがあるが、周囲に線維化はなく、肝硬変の再生結節とは異なる。（3）脾臓の肉眼所見著しい腫大を認める。（4）脾臓の組織所見赤脾髄における脾洞（静脈洞）の増生、細網線維や膠原線維の増加、脾柱におけるGamna-Gandy結節を認める。本症は症候群であり、また病期により病態が異なることから、一般検査所見、画像検査所見、病理検査所見によって総合的に診断されるべきである。確定診断は肝臓の病理組織学的所見の合致が望ましい。除外疾患は肝硬変症、肝外門脈閉塞症、バッド・キアリ症候群、血液疾患、寄生虫疾患、肉芽腫性肝疾患、先天性肝線維症、慢性ウイルス性肝炎、非硬変期の原発性胆汁性胆管炎などが挙げられる。■ 重症度分類「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）ではIPHの重症度分類も定められている。重症度I  診断可能だが、所見は認めない。重症度II 所見は認めるものの、治療を要しない。重症度III所見を認め、治療を要する。重症度IV身体活動が制限され、介護も含めた治療を要する。重症度V 肝不全ないし消化管出血を認め、集中治療を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療適応IPHの治療対象は、門脈圧亢進症に伴う食道胃静脈瘤、脾機能亢進に伴う汎血球滅少症、脾腫である。治療法としては、食道胃静脈瘤症例では内視鏡的治療、塞栓術、手術療法など、内科的治療が難しい脾腫・脾機能亢進症例では塞栓術または手術療法を施行する。■ 食道静脈瘤1）食道静脈瘤破裂では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的静脈瘤結紮術（または内視鏡的硬化療法）にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合は緊急手術も考慮する。2）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療や待期手術を考慮する。3）未出血の症例（予防例）では、「門脈圧亢進症取扱い規約【第3版】」3）に従って静脈瘤所見を判定し、F2、3またはRC陽性の場合、内視鏡的治療や手術を考慮する。4）手術療法としては、選択的シャント手術として選択的遠位脾腎静脈吻合術（DSRS）や、直達手術として下部食道離断+脾摘+下部食道・胃上部血行郭清を加えた食道離断術または内視鏡的治療と併用して脾摘術＋下部食道・胃上部の血行郭清（ハッサブ手術）を行う。■ 胃静脈瘤1）食道静脈瘤と連続して存在する噴門部静脈瘤に対しては食道静脈瘤の治療に準じて対処する。2）孤立性胃静脈瘤破裂例では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的硬化療法にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合はバルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration：B-RTO）などの塞栓術や緊急手術も検討する。 3）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療追加やB-RTO などの塞栓術、待期手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。4）未出血症例（予防例）では、胃内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、塞栓術、手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。■ 脾腫、脾機能亢進症巨脾に合併する症状（疼痛、圧迫）が著しい場合および脾機能亢進症（汎血球減少）による高度の血球減少（血小板5×104以下、白血球3,000以下、赤血球300×104以下のいずれか1項目）で出血傾向を認める場合は部分的脾動脈塞栓術（PSE）または脾摘術を検討する。PSEは施行後に血小板数は12～24時間後に上昇し始め、ピークは1～2週間後である。2ヵ月後に安定し、長期的には前値の平均2倍を維持する。4 今後の展望IPHの原因はいまだ解明されていない。しかし、静脈瘤のコントロールが良好ならば、予後は良好であるため静脈瘤のコントロールが重要である。予後が良いため長期的に効果が持続する手術療法が施行されている。近年、低侵襲手術として腹腔鏡下手術が行われており、食道胃静脈瘤に対する手術も腹腔鏡下手術が中心となっていくであろう。5 主たる診療科消化器外科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病センター　特発性門脈亢進症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 門脈血行異常症ガイドライン 2018年改訂版. 2018．2）吉田寛. 日消誌. 1991;88:2763-2770.3）日本門脈圧亢進症学会. 門脈圧亢進症取扱い規約 第3版. 金原出版.2013.公開履歴初回2021年03月29日

「観察研究」と「介入研究」CQ 慢性腎臓病（CKD） の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することは推奨されるか？推奨CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することを推奨する。ただし、画一的な指導は不適切であり、個々の患者の病態やリスク、アドヒアランスなどを総合的に判断し、腎臓専門医と管理栄養士を含む医療チームの管理の下で行うことが望ましい （推奨グレード B 1）。前回までに、設定したCQに類似する上記のCQの記載と回答（推奨）を、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」で見つけ、本文の解説を読み込みました。解説文（筆者がまとめた概要）では、下記のように先行研究を引用して、CKD患者における食事療法（低たんぱく食）に関するエビデンスが述べられています。CKD患者におけるたんぱく質制限による腎保護効果は、これまで多くのランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）1-11）や、それらを統合（メタ解析）した、いくつかのシステマティック・レビュー12-18）で検討されている。CKD患者（とくに糖尿病非合併例）に対するたんぱく質制限は、腎機能低下抑制に有効な可能性がある。RCTやシステマティック・レビューといった臨床疫学用語が出てきたので、ここでは臨床研究の「型」について簡単に解説してみたいと思います。臨床研究の「型」は「観察研究」と「介入研究」に大別されます。「観察研究」では研究目的を意識した介入（I）は加えずに、ある疾患やそれに対する診療の実態をありのままに観察します。一方、「介入研究」は、研究者が研究の対象（P）に対して意図した介入（I）を加えたうえでアウトカム（O）を追跡します。「介入研究」は介入（I）をP（対象）にランダム（無作為）に割り付けるか否かによって、RCTとnon-RCTに分類されます。「介入」の効果を科学的に検証するためには介入（I）群と対照（C）群の「比較の妥当性」をできる限り担保する必要があります。「ランダム割付」によって、介入（I）群と対照（C）群の間でアウトカムに影響する可能性のある背景因子を揃えることが期待でき、高い「比較の妥当性」を得ることができます（non-RCTはこの「ランダム割付」という「介入研究」の最大の「強み」を活かしていないので、「介入研究」≒RCTと捉えて良いのではないか、と筆者は考えています）。「内的妥当性」と「外的妥当性」また、前回まとめたように、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、上記のCQに対する推奨（回答）が根拠とするこれまでのエビデンスのひとつの限界として、以下のように言及されています。これらのエビデンスはほとんどが適格基準が厳しいRCTで示されたものである。また、腎臓専門医ならびに管理栄養士の指導の遵守率が高い状態の研究結果でもあり、CKD診療一般にあてはめることは難しい可能性がある。われわれが行おうとしている研究は「観察研究」です（連載第1回冒頭のダイアローグ参照）。「ランダム割付」した「介入研究」、いわゆるRCTは、介入（I）群と対照（C）群を公平に比較できることが期待されます。したがって、前述したとおりRCTは「比較の妥当性」が高く（別の言い方で、「内的妥当性」が高い、とも言います）、エビデンスレベルも「観察研究」より高く位置づけられています。それでは、「観察研究」の価値はRCTと比べて著しく低いのでしょうか、そんなことはありません。「内的妥当性」に対して「外的妥当性」という臨床疫学用語があります。「外的妥当性」とは、ざっくり言うと、ある特定の臨床研究で得られた結果を、その臨床研究で対象としたサンプル（研究対象集団）以外の集団に対しても当てはめることができるか、ということです（別の言い方で、「一般化可能性」、とも言います）。確かにRCTは前述したとおり「内的妥当性」には優れています。しかしRCTの適格基準を満たし、かつRCTの参加に同意する患者集団は、現実の一般的な診療で対象としている患者集団とかけ離れているかもしれません。なぜなら、RCTでは高齢者や重篤な併存疾患があるようなリスクの高い患者さんは適格基準を満たさず除外されてしまうことが多いからです。また、RCTへの参加に同意する患者さんは、そうでない患者さんに比べて健康意識が高く、日常の診療でも治療遵守の程度も高いかもしれません。このようなことから、一般にRCTは「内的妥当性」は高いけれども「外的妥当性」が低いことが多い、と言われます。「内的妥当性」と「外的妥当性」のバランスの観点から、われわれが行う「観察研究」でも新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）がはあると判断して、研究デザインの検討を前に進めて行きます。もちろん「観察研究」はRCTと比較して「内的妥当性」が低いことは否めません。研究デザインや統計解析計画で「観察研究」の「内的妥当性」を高める工夫についても、おいおい、解説して行きたいと思います。1）Ihle BU et al. N Engl J Med 1989；321：1773-7.2）Brouhard BH et al. Am J Med 1990；89：427-31.3）Zeller K et al. N Engl J Med 1991；324：78-84.4）Williams PS et al. Q J Med 1991；81：837-55.5）Klahr S et al. N Engl J Med 1994；330：877-84.6）Hansen HP et al. Kidney Int 2002；62：220-8.7）Pijls LT et al. Eur J Clin Nutr 2002；56：1200-7.8）Meloni C et al. J Ren Nutr 2004；14：208-13.9）Koya D et al. Diabetologia 2009；52：2037-45.10）Cianciaruso B et al. Am J Kidney Dis 2009；54：1052-61.11）Garneata L et al. J Am Soc Nephrol 2016；27：2164-76.12）Kasiske BL et al. Am J Kidney Dis 1998；31：954-61.13）Pan Y et al. Am J Clin Nutr 2008；88：660-6.14）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev 2009：CD001892.15）Robertson L et al. Cochrane Database Syst Rev 2007：CD00218116）Nezu U et al. BMJ Open 2013；3：e002934.17）Rughooputh MS et al. PLoS One 2015；10：e0145505.18）Jiang Z et al. Int Urol Nephrol 2016；48：409-18.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

　標準的な心血管リスク因子（SMuRFs：高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、喫煙）のないST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者は、少なくとも1つのSMuRFsを有する患者と比較して全死因死亡のリスクが有意に高く、とくに女性で顕著である。オーストラリア・Royal North Shore HospitalのGemma A. Figtree氏らが、スウェーデンの心疾患登録研究であるSWEDEHEART研究を用いた後ろ向き解析結果を報告した。心血管疾患の予防戦略はSMuRFsを標的とすることが重要であるが、SMuRFsのない心筋梗塞はまれではなく、SMuRFsを有していない患者の転帰についてはよく知られていなかった。著者は、「早期死亡リスクの上昇は、ガイドラインで示された治療を追加することで弱まる。今回得られた所見は、ベースラインでのリスク因子や性別にかかわらず、心筋梗塞発症直後のエビデンスに基づいた薬物療法の必要性を強調するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年3月9日号掲載の報告。STEMI患者約6万2千例を対象にSMuRFsの有無別で死亡率を解析　研究グループはSWEDEHEART研究のデータを用い、SMuRFsの有無にかかわらずSTEMI成人患者の臨床特性と転帰について、全体および性別ごとに解析した。冠動脈疾患の既往歴がある患者は除外された。　主要評価項目は、STEMI発症後30日以内の全死因死亡、副次評価項目は30日以内の心血管死、心不全および心筋梗塞であった。各評価項目は、退院まで、ならびに12年間の追跡終了時まで調査。多変量ロジスティック回帰モデルを用いて院内死亡率を比較し、Cox比例ハザードモデルおよびカプランマイヤー法により長期転帰を比較した。　解析対象は、2005年1月1日～2018年5月25日の期間に登録されたSTEMI患者6万2,048例であった。このうち、診断を要するSMuRFsを認めなかったのは9,228例（14.9％）で、年齢中央値はSMuRFsあり群68歳（四分位範囲：59～78）、SMuRFsなし群69歳（60～78）であった。SMuRFsなしで30日死亡リスクは約1.5倍、とくに女性は一貫して死亡率が高い　SMuRFsなし群はあり群と比較して、経皮的冠動脈インターベンション実施率は類似していたが（71.8％ vs.71.3％）、退院時におけるスタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）/アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬の投与率は有意に低かった。　発症後30日以内の全死因死亡リスクは、SMuRFsなし群で有意に高かった（ハザード比：1.47、95％信頼区間[CI]：1.37～1.57、p＜0.0001）。30日以内の全死因死亡率が最も高かったのはSMuRFsがない女性（17.6％、381/2,164例）で、次いでSMuRFsあり女性（11.1％、2,032/1万8,220例）、SMuRFsなし男性（9.3％、660/7,064例）、SMuRFsあり男性（6.1％、2,117/3万4,600例）の順であった。　SMuRFsなし群における30日以内の全死因死亡リスクの上昇は、年齢、性別、左室駆出率、クレアチニン、血圧で補正後も有意であったが、退院時の薬物療法（ACEI/ARB、β遮断薬、スタチン）を組み込んだ場合は減弱した。　さらに、SMuRFsなし群はあり群と比較して、院内の全死因死亡率が有意に高かった（9.6％ vs.6.5％、p＜0.0001）。30日時点の心筋梗塞および心不全は、SMuRFsなし群で低かった。全死因死亡率は、男性では8年強、女性では追跡終了時である12年後まで、SMuRFsなし群が一貫して高いままであった。

診療ガイドライン関連

新型コロナウイルスのワクチンを巡り、不安材料が浮上してきた。世界的なワクチン争奪戦の影響などで、米ファイザー製のワクチンが計画通りに供給されない可能性が出てきたり、英アストラゼネカ製のワクチンにおける副反応疑いが報じられたりしているからだ。翻って、ノーベル医学生理学賞受賞者（2015年）の大村 智氏（北里大学特別栄誉教授）の研究を基にした抗寄生虫薬「イベルメクチン」について、日本発の新型コロナウイルス感染症治療薬として期待する声が上がっている。新型コロナ治療薬としては未承認だが、中南米やアフリカ、中東でオンコセルカ症（河川盲目症）や類縁の感染症の治療薬として毎年約3億人が服用し、約30年間、副作用の報告がほとんどないという。イベルメクチンは2012年から、さまざまなウイルスに対する効果が多数報告されている。ヒトの後天性免疫不全症候群（AIDS）やデング熱ウイルス、インフルエンザウイルス、仮性狂犬病ウイルスなどだ。世界25ヵ国が新型コロナ治療薬に採用北里大学では2020年9月から、新型コロナウイルスに対する治療効果を調べる臨床試験を行っている。すでに医薬品として承認されているため、第I相を飛ばし、第II相の治験が実施されている。日本を含め、世界27ヵ国で91の臨床試験が行われており（2021年1月30日現在）、25ヵ国がイベルメクチンを新型コロナ感染症対策に採用している（2021年2月26日現在）。米国FLCCC（Front-Line COVID-19 Critical Care）アライアンスの会長Pierre Kory氏が2020年12月8日、上院国土安全保障と政府問題に関する委員会に証人として登壇した際は、イベルメクチンを新型コロナに対する「奇跡の薬」と評し、「政府はイベルメクチンの効果を早急に評価し、処方を示すべきだ」と訴えた。強力な支持、一方で効果を問う最新論文も…FLCCCは、2020年春以降、新型コロナ治療薬としてのイベルメクチンに関する臨床試験情報を収集・分析し、Webに公開している。これまでの臨床試験から可能性が示唆されているのは以下の通りだ。（1）患者の回復を早め、軽～中等症の患者の悪化を防ぐ。（2）入院患者の回復を早め、集中治療室（ICU）入室と死亡を回避させる。（3）重症患者の死亡率を低下させる。（4）イベルメクチンが広く使用されている地域では、新型コロナ感染者の致死率が著しく低い。さらにKory氏は、WHOがイベルメクチンを「必須医薬品リスト」に入れたことを強調。NIHやCDC、FDAに対し、イベルメクチンの臨床試験結果を早急に確認のうえ、医療従事者らに処方ガイドラインを示すように求めた。一方で、イベルメクチンが新型コロナ軽症患者に対して改善効果が認められなかったという無作為化試験の結果が今月、JAMA誌に掲載された1)。新型コロナを巡っては、ワクチンも治療薬も現在進行形で研究・開発が進み、エビデンスの蓄積と医療者や世間の期待とのバランスが非常に難しい。イベルメクチンが、コロナ治療における新たな希望になり得るのか、今後の研究の行方を注視したい。参考1）イベルメクチン、軽症COVID-19の改善効果見られず／JAMA

　一過性神経症状のうち典型的な症状（運動麻痺、失語症、片側視野欠損、単眼視力低下）を伴う一過性脳虚血発作（TIA）ではなく、単独の複視、構音障害、めまいや運動失調、感覚消失、両眼視力低下といった「非コンセンサス」TIAの発症も、その後の短期・長期の脳卒中リスクが典型的TIAと同等に高いことが明らかにされた。10年主要血管イベントリスクについても同等だった。英国・オックスフォード大学のMaria A. Tuna氏らが、人口9万人超のコミュニティーを対象に前向きコホート試験を行い明らかにした。TIAの診断は困難を伴い、非コンセンサスの症状については、調査や治療に大きなばらつきがあった。結果を踏まえて著者は「非コンセンサスTIAを明確に脳血管イベントとすることで、全体的にTIA診断率はおよそ5割増しになるだろう」と述べている。Lancet誌2021年3月6日号掲載の報告。軽度虚血性脳卒中、典型的TIA、非コンセンサスTIAに分け追跡　研究グループは2002年4月1日～2018年3月31日に、英国オックスフォードシャーの住民（9万2,728人、年齢問わず）で一過性神経症状を呈し、プライマリケア診療所、またはJohn Radcliffe病院で診察を受けた患者を対象に前向きコホート試験を行った。　対象患者は、軽度虚血性脳卒中（NIHSS＜5）、典型的TIA、非コンセンサスTIAに分類され、2次予防を目的としたガイドラインに沿った治療を受けた。　脳卒中リスク（7日、90日、10年リスク）と、すべての主要血管イベントリスク（初回イベントからの期間、医師の診察を受けた時からの期間）を対面による追跡で判定し、試験対象集団における年齢・性別の脳卒中罹患率に基づく予測リスクと比較した。90日脳卒中リスク、典型的TIA群11.6％、非コンセンサスTIA群10.6％　対象患者は2,878例で、うち軽度虚血性脳卒中は1,287例、典型的TIAは1,021例、非コンセンサスTIAは570例だった。追跡は、2018年10月1日まで行われた（追跡期間中央値5.2［IQR：2.6～9.2］年）。　1万7,009人年の追跡期間中、初回の脳卒中再発は577件発生した。　非コンセンサスTIA群の90日脳卒中発症リスクは、典型的TIA群と同等だった（10.6％［95％信頼区間[CI]：7.8～12.9］vs.11.6％［9.6～13.6］、ハザード比[HR]：0.87、95％CI：0.64～1.19、p＝0.43）。また、非コンセンサスTIA群の90日脳卒中発症率は、一過性黒内障発症後の同発症率（4.3％［95％CI：0.6～8.0］）より高率だった（p＝0.042）。　一方で、症状発症時点で医療サービスを受けた患者の割合は、典型的TIA群は75％（768/1,021例）だったのに対し、非コンセンサスTIA群は59％（336/570例）と低率だった（オッズ比[OR]：0.47、95％CI：0.38～0.59、p＜0.0001）。医療サービスを受ける前に脳卒中再発が起こる割合も、典型的TIA群5％（47/1,021例）に対し非コンセンサスTIA群8％（45/570例）と増大する傾向がみられた（OR：1.77、95％CI：1.16～2.71、p＝0.007）。　これらの再発脳卒中を除外後、非コンセンサスTIA群の受診後の7日脳卒中リスク（発症率2.9％、95％CI：1.5～4.3）も、予測リスクと比べてきわめて高かった（相対リスク[RR]：203、95％CI：113～334）。とくに、発症当日に受診した患者で高かった（発症率5.0％［95％CI：2.1～7.9］、RR：300［137～569］）。　10年主要血管イベント発生リスクも、非コンセンサスTIA群と典型的TIA群で同等だった（27.1％［95％CI：22.8～31.4］vs.30.9％［27.2～33.7］、p＝0.12）。　心房細動、卵円孔開存、および動脈狭窄のベースライン有病率も、非コンセンサスTIA群と典型的TIA群で同等だったが、後方循環狭窄は非コンセンサスTIA群で頻度が高かった（OR：2.21、95％CI：1.59～3.08、p＜0.0001）。

　非情動性精神疾患の成人患者に対する長時間持続性注射剤（LAI）抗精神病薬による維持療法の再発予防および受容性について、イタリア・ベローナ大学のGiovanni Ostuzzi氏らは、検討を行った。The American Journal of Psychiatry誌オンライン版2021年2月18日号の報告。　MEDLINE、Embase、PsycINFO、CINAHL、CENTRALなどより、2020年6月までに公表されたランダム化比較試験を検索した。相対リスクと標準化平均差は、ランダム効果ペアワイズおよびネットワークメタ解析を用いてプールした。主要アウトカムは、再発率およびすべての原因による中止（受容性）とした。研究の質はCochrane Risk of Bias toolを、プールされた推定値の確実性はGRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした研究86件のうち、78件（1万1,505例）をメタ解析に含めた。・再発予防に関しては、12種類のLAIのほとんどにおいて、プラセボを上回っていた。・プラセボと比較したLAIの最大推定値および最高ランキングであった薬剤は、パリペリドン（3ヵ月製剤）とアリピプラゾールであった。・リスペリドン、pipothiazine、オランザピン、パリペリドン（1ヵ月製剤）についても、プラセボと比較し、順に優れた再発予防を有していた（GRADEの確実性：中～高程度）。・LAI同士の直接比較では、ハロペリドールのみが、アリピプラゾール、フルフェナジン、パリペリドンよりも劣っていた。・受容性に関しては、ほとんどのLAIがプラセボを上回っており、zuclopenthixol、アリピプラゾール、パリペリドン（3ヵ月製剤）、オランザピン、flupenthixol、フルフェナジン、パリペリドン（1ヵ月製剤）は、順に優れた受容性を有していた（GRADEの確実性：中～高程度）。・LAI同士の直接比較では、アリピプラゾールのみが、他のLAI（ブロムペリドール、フルフェナジン、パリペリドン［1ヵ月製剤］、pipothiazine、リスペリドン）よりも優れた受容性を示した。　著者らは「パリペリドン（3ヵ月製剤）、アリピプラゾール、オランザピン、パリペリドン（1ヵ月製剤）のLAI抗精神病薬は、再発予防と受容性において、最高のエフェクトサイズとエビデンスの確実性を有していた。このネットワークメタ解析の結果は、最前線で治療にあたっている臨床医やガイドラインの作成に役立つであろう」としている。

1日1回服用の卵巣がんPARP阻害薬「ゼジューラカプセル100mg」今回は、ポリアデノシン5'二リン酸リボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬「ニラパリブトシル酸塩水和物（商品名：ゼジューラカプセル100mg、製造販売元：武田薬品工業）」を紹介します。本剤は、BRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、白金系抗悪性腫瘍剤を含む初回化学療法後もしくは再発時の化学療法後維持療法として、1日1回の服用で腫瘍細胞の増殖を抑制することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、「卵巣癌における初回化学療法後の維持療法」「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌」の適応で、2020年9月25日に承認され、同年11月20日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与します。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が15万/μL以上の成人には、1日1回300mgを経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量し、本剤投与により副作用が発現した場合は、添付文書の基準を参考にして休薬、減量、中止します。＜安全性＞国内第II相試験（Niraparib-2001試験、Niraparib-2002試験）において、副作用は39例中39例（100％）で報告されました。主なものは、悪心25例（64.1％）、血小板数減少23例（59.0％）、貧血17例（43.6％）、好中球数減少14例（35.9％）、嘔吐13例（33.3％）、食欲減退11例（28.2％）、白血球数減少10例（25.6％）でした。なお、国内外の臨床試験（上記とNOVA試験、QUADRA試験、PRIMA試験）において、本剤が投与された937例で発現した重大な副作用として、骨髄抑制（78.8％）、高血圧（9.8％）、間質性肺疾患（0.6％）、可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.卵巣がんの初回化学療法後や再発時の維持療法に使われる薬です。1日1回、連日服用します。2.薬によって血液を作る機能が低下するため、あざができやすくなる、鼻をかんだときに血が出る、顔色が悪くなる、心拍数が増える、立ちくらみや息切れ、めまいが起こることがあります。定期的に血液検査が行われますが、気になる症状があったらすぐにご連絡ください。3.血圧が高くなることがあります。自覚症状はほとんどないため、定期的に血圧や心拍数を測定しましょう。4.吐き気や嘔吐、便秘、疲労感などが現れることがあります。小まめに水分を摂り、消化の良い食事を心掛け、疲れを溜めないようにするなど、生活に工夫を取り入れることで対処できる場合もあります。強い症状が続く場合はご相談ください。5.妊娠中の方や妊娠している可能性がある方は服用できません。また、本剤服用中や服用を中止してから一定の期間は適切な方法で避妊を行い、授乳中の方は授乳を中止する必要があります。＜Shimo's eyes＞卵巣がんは主に閉経後の女性に多く発症するがんですが、初期段階では症状に乏しく、早期の検出が困難であるため、女性生殖器の悪性腫瘍の中では最も死亡者数の多い疾患です。一般的な卵巣がんの治療では、まず手術で可能な限りがんを取り除いてから抗がん剤による化学療法を行い、その後、再発リスクを下げるための維持療法を実施することが多いです。PARP阻害薬は、白金系抗悪性腫瘍剤を含む初回化学療法後もしくは再発時の化学療法後の維持療法として用いられます。本剤は、卵巣がんに適応のあるPARP阻害薬として、国内ではオラパリブ（商品名：リムパーザ）に次ぐ2剤目であり、BRCA遺伝子変異の有無によらず使用できます。1日1回の経口投与で食事の影響を受けにくいため、生活リズムに合わせて服用タイミングを選択できるなどのメリットもあります。副作用としては、一般的な抗がん剤と同様に、骨髄抑制、血小板減少、好中球減少などが発現することが多いため、血液検査などによるモニタリングが求められます。また、『NCCN制吐ガイドライン2020年版』において、中等度～高度の嘔吐リスク（頻度30％以上）に分類されており、嘔吐を予防するため、服用前に5-HT3受容体拮抗薬の連日経口投与が推奨されています。重大な副作用として、高血圧クリーゼを含む高血圧などが報告されており、とくに降圧薬を服用中の患者さんは投与前に血圧が適切に管理されていることを確認する必要があります。本剤の貯法は、2～8℃で遮光保存です。患者さんにはPTPシートを冷蔵庫で保管するように指導しますが、持ち運ぶ必要がある場合は専用の保冷遮光ポーチがあるので、MRに相談しましょう。参考1）PMDA 添付文書　ゼジューラカプセル100mg

　日本肝癌研究会が肝内胆管癌診療ガイドライン2021年版を2020年12月に発刊した。これまで胆道癌診療ガイドラインが発刊されてきたが、肝外胆管癌、胆嚢癌、十二指腸乳頭部癌が対象とされ、肝内胆管癌に対するガイドラインは存在していなかった。肝内胆管癌診療ガイドラインは腫瘤形成型およびその優越型を対象として作成　今回初版となる肝内胆管癌診療ガイドラインは、肝内胆管癌の分類、患者数や治療法などを踏まえ肝内胆管癌のうち腫瘤形成型およびその優越型を対象として作成されている。構成は総論・各論からはじまり、アルゴリズム、Background Statements/Clinical Topics、Clinical Questionsの枠組みで記載されている。　肝内胆管癌診療ガイドラインの主な内容は以下のとおり。＜Background Statements/Clinical Topics＞　BS1：全世界における肝内胆管癌の罹患率の変動と地域特性　BS2：肝内胆管癌発生の危険因子　BS3：本邦と欧州における肝内胆管癌の進行度（Stage）分類の相違点　BS4：肝内胆管における前癌・早期癌病変　BS5：肝内胆管における腫瘍類似病変　CT1：肝門部胆管癌と肝内胆管癌の肝門部浸潤の区別は可能か？＜Clinical Questions＞　CQ1：有効なスクリーニング法はあるか？　CQ2：診断に有用な臨床検査は何か？　CQ3：診断に有用な画像検査は何か？　CQ4：腫瘍の進展範囲（T因子）の診断に有用な検査は何か？　CQ5：リンパ節転移の診断に有用な画像検査は何か？　CQ6：遠隔転移の診断に有用な画像検査は何か？　CQ7：腫瘍生検はどのような症例に行われるべきか？　CQ8：腫瘍条件からみた外科治療の適応は？　CQ9：安全で合理的な手術術式は？　CQ10：リンパ節郭清に意義はあるのか？　CQ11：穿刺局所療法の適応となる症例は？　CQ12：切除不能肝内胆管癌に推奨される薬物療法は何か？　CQ13：術前化学療法は推奨されるか？　CQ14：術後補助化学療法は推奨されるか？　CQ15：切除不能肝内胆管癌に定位放射線治療は推奨されるか？　CQ16：切除不能肝内胆管癌に粒子線治療は推奨されるか？

　「片頭痛発作の発症抑制」を効能・効果として、ヒト化抗CGRPモノクローナル抗体薬ガルカネズマブ（商品名：エムガルティ）が1月22日に製造販売承認を取得した。2月25日にオンラインメディアセミナーが開催され（主催：日本イーライリリー）、平田 幸一氏（獨協医科大学 副学長）、坂井 文彦氏（埼玉精神神経センター・埼玉国際頭痛センター長）が登壇。同薬の片頭痛治療における位置づけと臨床試験結果について講演した。片頭痛発生メカニズムと鍵となるCGRP　現在、片頭痛の発生メカニズムとしては「三叉神経血管説」が広く受け入れられている。ストレス・ホルモン等の内因性の刺激、あるいは天候・匂いや光といった外因性の刺激を受けることによって三叉神経終末からCGRPなどの神経ペプチドが放出される。神経ペプチド放出により血管拡張、血漿タンパクの漏出、肥満細胞の脱顆粒などの神経原性炎症が発生し、疼痛シグナルが中枢へと伝達して大脳皮質で痛みとして知覚される。　実際に片頭痛の発作中には、血中および唾液中のCGRPレベルが上昇し、非発作時には低下することが確認されている。三叉神経からCGRPが放出されるとセロトニン1B・D受容体が受け入れ、血管が急速に拡張する。その結果血管周辺の組織に炎症が起こり、頭痛が発現してしまう。片頭痛の慢性化・難治化を防ぐには　片頭痛の治療において重要なのは、何より発作回数を減らすこと、と平田氏。誘因となる音や光といった純粋な外部刺激には、サングラスや耳栓が有効なケースもあるし、内因的要因に対しては、簡単な認知行動療法の有用性も知られている1)。　「慢性頭痛の診療ガイドライン2013」では片頭痛の薬物療法として、アセトアミノフェンやNSAIDsなど、重症の場合はトリプタンを使うという層別治療が推奨されている。しかし、同氏らが実施した片頭痛発作に対するトリプタンの有効性に対する患者満足度調査の結果では、およそ半数で満足が得られていないという結果であった2）。　とくにひどい片頭痛症状を起こす病態では、薬物の使用過多による頻度の増加や、中枢感作が生じることによる慢性化、難治化につながってしまうケースがある。そうなると既存薬の効果は限定的となり、「慢性化・難治化してしまう前に、片頭痛発生の大元であるCGRPを阻害することが重要となる」と平田氏は話した。ガルカネズマブ投与で発症日数が有意に減少　ガルカネズマブはCGRP に選択的な結合親和性を有し、三叉神経から放出されたCGRPが受容体と結合する前に阻害することを作用機序とする。他剤（2～4種類）で効果不十分な片頭痛患者（日本人患者を含む）を対象とした国際共同第III相試験（CGAW/CONQUER試験）において、ガルカネズマブ投与群では1ヵ月当たりの片頭痛発症日数（3ヵ月平均）が4.1日減少し、プラセボ群（1.0日減少）と比較して有意に減少していた3）。その効果は3ヵ月間持続し、持続期間についてもプラセボ群と比較して有意な差がみられた。これらの効果は、反復性片頭痛および慢性片頭痛患者における部分集団解析においても確認されている。　同様に、反復性片頭痛患者を対象とした国内第II相試験（CGAN試験）においても、ガルカネズマブ投与群では1ヵ月当たりの片頭痛発症日数（6ヵ月平均）が3.6日減少し、プラセボ群（0.6日減少）と比較して有意に減少、その効果は6ヵ月持続していた4）。また、投与1週間目からすでに、片頭痛日数が有意に低下しており、坂井氏は「持続性に加えて即効性も確認されたといえるだろう」と話した。　50％反応率（1ヵ月当たりの片頭痛日数がペースライン値より50％以上減少した患者割合）はガルカネズマブ投与群で49.8％。坂井氏は「患者さんたちは皆さん、片頭痛が半分になるということは大きな意味があると話される」とし、“自分が取り戻せた”という声もあったという。　安全性については、CGAW/CONQUER試験とCGAN試験でともに最も多くみられた副作用は注射部位紅斑であった。CGAN試験でその詳細をみると、ガルカネズマブ投与群で17例（14.8％）、プラセボ群で5例（2.2％）発生し、多くが投与当日に発現した。　なお、ガルカネズマブは初回に2本（240ml）、2カ月目から1ヵ月ごとに1本（120ml）皮下投与を行う。初回のローディングドーズ投与により、初回投与後速やかに血中濃度に到達させる設計となっている。トリプタンや他の予防薬との併用、使い分けは？　急性期片頭痛の治療薬として使われるトリプタンの半減期が約2時間なのに対し、ガルカネズマブは約1ヵ月となっている。坂井氏は、「おのずとそれぞれ急性期治療と予防と、使い方は違ってくる」と説明。「ガルカネズマブで発症を約半分にできるということは、トリプタンを使うタイミングが減って、より上手に使えるようになるのではないか」と期待感を示した。　予防薬としては、現在日本で使われているものは4種類。しかし、効果のある人・ない人の差が大きい。また、これまでの予防薬は脳全体の機能をコントロールするあるいは低下させるというものであったが、ガルカネズマブは片頭痛のメカニズムそのものに作用するという新しい機序を持った薬となる。坂井氏は、状況に応じて併用・使い分けはありうるとの認識を示した。

【第40回】高齢者肺炎寿司本おいしそうな寿司が表紙になっているこの本を電車で読んでいて、誰が医学書だと思うでしょうか。よいですね、この装丁。編者のブログ（「南砺の病院家庭医が勉強記録を始めました」）にも書かれていましたが、雑誌『dancyu（ダンチュウ）』みたいです。『終末期の肺炎』大浦 誠/編.　南山堂.　2020年私が医師になった頃は、終末期の肺炎が起こっても、言語聴覚士、栄養士、MSWなどがどんどん現場に入ってくることはなくて、とにかく絶飲食にして抗菌薬を投与するというのが当たり前でした。そもそも口から食べられないのだから、仕方がないと思い込んでいた節もあります。治してもまた肺炎を繰り返す。現場の徒労感。それゆえ、高齢者の肺炎はどうしても医師が主導権を握りがちで、看護師と言語聴覚士が指示を受けてケアしていることが多いです。理想はpatient-orientedな輪っかができることですが、そうなっていないシーンはいまだによく見ます。2017年に成人市中肺炎ガイドラインが刊行され、ようやく終末期の肺炎について記述されました。近年、アドバンスケアプランニング（ACP）が叫ばれるようになり、終末期の肺炎について議論されることが増えてきました。高齢者の肺炎マネジメントの変革期を代表するような本で、個人的には医師以外の職種にも読んでほしいと思っています。編者は決して終末期の肺炎に特化したものではない、あくまで病院で遭遇する肺炎について書いたものだとおっしゃっていますが、誤嚥を繰り返す高齢者に対して打つ手がないと思っている医療従事者は騙されたと思って読んでみてください。この本は、成年後見人が医療行為への同意権がないというところから、じゃあ意思決定はどうすればよいのかというデリケートなところまで踏み込んで書かれています。BATNAやZOPAなど、医学書には出てこないような交渉術の用語も登場してきて、あざます、勉強になります！『終末期の肺炎』大浦 誠 /編出版社名南山堂定価本体3,600円+税サイズB5判刊行年2020年