第3回　SGLT2阻害薬Key PointsSGLT2阻害薬　栄光の軌跡1）リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係？2）SGLT2阻害薬のエビデンス、作用機序は？3）最も注意すべき副作用は？はじめにSGLTとは、sodium glucose co-transporter（ナトリウム・グルコース共役輸送体）の略であり、ナトリウムイオン（Na+）の細胞内外の濃度差を利用してNa+と糖（グルコース）を同時に細胞内に取り込む役割を担っているトランスポーターである1）。このSGLTにはSGLT1-6のアイソフォームがあり2）、その1つであるSGLT2の活性を阻害するのがSGLT2阻害薬である。SGLT2は、ほぼすべてが腎臓の近位尿細管起始部の管腔側に選択的に発現しており、Na+とグルコースを1：1の割合で共輸送することで、尿糖再吸収のおよそ90％を担っている（残りの10％はSGLT1を介して再吸収）1）。このように、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害し、尿糖の排泄を増やすことから、血糖を下げ、糖毒性を軽減し、糖尿病の病態を改善させる薬剤として当初開発された。しかし現在、この薬は心不全治療薬として脚光を浴びている。本稿ではその栄光の軌跡、エビデンス、作用機序について考えていきたい。1. リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係SGLT2阻害薬はどのようにしてこの世に生まれたのか。そこには日本人研究者が重要な役割を担っていた。SGLT2阻害薬のリード化合物であるフロリジン（ポリフェノールの一種）は、1835年にピーターセン氏（フランス）によって『リンゴの樹皮』から抽出された。その約50年後にフォンメリング氏（ドイツ）によってフロリジンの尿糖排泄促進作用が報告された（Von Mering, J. "Über künstlichen diabetes." Centralbl Med Wiss 22 (1886)：531.）。そこから約100年の時を経て、糖尿病モデル動物でのフロリジンの抗糖尿病効果（インスリン作用を介さない血糖降下作用、インスリン抵抗性改善、インスリン分泌能回復）が証明された。また時を同じくして1987年に小腸からSGLT1が発見され、フロリジンがその阻害薬であることが報告された3）。その7年後（1994年）に腎臓からSGLT1と類似した構造を持つSGLT2が同定され4）、創薬に向けた研究が進んでいった。そして1999年ついに田辺製薬（当時）より世界初の経口フロリジン誘導体（T-1095）の糖尿病モデル動物に対する糖尿病治療効果が報告された5）。ただ、フロリジンは小腸にも存在するSGLT1をも阻害するため、下痢等の消化器症状を引き起こす恐れがある6）。こうして誕生したのが現在の“選択的”SGLT2阻害薬であり、『糖を尿に出して糖尿病を治す（turning symptoms into therapy）』という逆転の発想から生まれた実にユニークな薬剤なのである7）。2. SGLT2阻害薬のエビデンスと作用機序1）SGLT2阻害薬のエビデンス　現在・過去・未来上記のとおり、SGLT2阻害薬は当初糖尿病治療薬として開発されたため、有効性を検証するためにまず行われた大規模臨床試験は2型糖尿病患者を対象としたものであった（図１）。最初に実施された心血管アウトカム試験が2015年に発表されたエンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME［対象：心血管疾患既往の2型糖尿病患者7,020名（二次予防）］であり、その結果は誰も予想しえなかった衝撃的なものであった。まず、主要エンドポイントである3P-MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的脳卒中の心血管複合エンドポイント）の相対リスクを、エンパグリフロジンがプラセボとの比較で14％有意に減少させ、これは3P-MACEを主要エンドポイントとする2型糖尿病を対象にした試験の中で、初めての快挙であった。その中でもとくに心血管死のリスクを38%減少させ、また心不全入院のリスクも35％減少させることも分かり、さらなるインパクトを与えた。その後同様に、CANVAS試験（2017年）ではカナグリフロジンが、DECLARE-TIMI 58試験（2019年）ではダパグリフロジンが、心血管イベントハイリスクの2型糖尿病患者（一次予防含む）の心血管イベントを減少させるという結果が報告された。つまり、『どうやらSGLT2阻害薬には心保護作用がありそうだ。ただこれらの試験の対象患者の多くは心不全を合併していない糖尿病患者であり、心不全患者を対象とした試験でしっかり検証すべきだ』という流れになったわけである（図1、図2）。画像を拡大する画像を拡大するこのような背景から、まずHFrEF（LVEF≦40%）に対するSGLT2阻害薬の心血管イベント抑制効果を検証するために、ダパグリフロジンを用いたDAPA-HF試験とエンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Reduced試験が実施された（図1）。結果は、両試験ともに、標準治療へのSGLT2阻害薬の追加が、糖尿病の有無にかかわらず、心血管死または心不全入院のリスクを26％有意に低下させることが示され8）、さらなる衝撃が走った。そうなると、次に気になるのが、もちろんLVEF＞40％の慢性心不全ではどうか、ということであろう。その疑問について検証した試験が、エンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Preserved試験とダパグリフロジンを用いたDELIVER試験である（図1）。まず初めに結果が発表されたのが、EMPEROR-Preserved試験で、エンパグリフロジンを心不全に対する推奨療法を受けている患者（LVEF＞40％）に追加した結果、心血管死または心不全入院の初回発現がプラセボ群と比較して21％有意に低下していた9）。この効果はLVEF≧50％の症例でも同様であった。この結果をもって、最新の米国心不全診療ガイドラインではHFpEFへのSGLT2阻害薬の投与がClass 2aの推奨となった10）。そして、最近DELIVER試験の結果も発表され、ダパグリフロジンは、LVEF＞40％の慢性心不全患者の心血管死または心不全悪化（心不全入院＋緊急受診）のリスクを18％有意に抑制させた11）。よって、2つのRCTでHFpEFに対するポジティブな結果が出たため、今後のガイドラインでは、EFに関わらず慢性心不全へのSGLT2阻害薬の投与がClass 1へ格上げされる可能性が高い12）。ただし、これらの試験は、NT-proBNPが上昇しているHFpEF（洞調律では300pg/mL、心房細動では600pg/mL以上）が対象であり、運動負荷検査をして初めてHFpEFと診断されるNT-proBNPがまだ上昇していない症例は含まれておらず、すべてのHFpEFでこの薬剤が有効かどうかは不明である。そして、今後も虚血領域、腎不全領域などで数多くのエビデンスが出てくる予定であり、この薬剤の効果がどこまで広がるのか、引き続き目が離せない（図3）。画像を拡大する2）SGLT2阻害薬はなぜ心不全に有効なのか？SGLT2阻害薬がなぜ心不全に有効なのか。そして今回の本題ではないが、SGLT2阻害薬には腎保護作用もあり、そのような心腎保護作用のメカニズムは何なのか。図4で示したとおり、さまざまなメカニズムが提唱されているが、どれがメインなのかは分かっておらず、それが真実なのかもしれない。つまり、これらのさまざまな心腎保護へ働くメカニズムが複合的に絡み合っての結果であると考えられる。個人的にはこの薬剤の心不全への効果は、腎臓への良い効果が主な理由と考えており、熱く語りたいところではあるが、字数足りずまたの機会とさせていただく。ただ、これは今も議論のつきないテーマであり、今後より詳細なメカニズムの解明が進んでいくものと期待される。画像を拡大する3. 最も注意すべき副作用、それは…注意すべき副作用は、正常血糖ケトアシドーシス（Euglycemic DKA）、尿路感染症、脱水である。とくにケトアシドーシスはかなり稀な副作用（DAPA-HF試験における発現率は、糖尿病患者で0.3％、非糖尿病患者では0％）ではあるが、見逃されると予後に関わることもあり、どのような患者でとくに注意すべきか把握しておかれると良い。まず、日常診療で最も起こりうる状況は、非心臓手術の前にSGLT2阻害薬が継続投与されていた時であろう（そのメカニズムは図5を参照）。術後のケトアシドーシスや尿路感染症のリスクを最小限に抑えるために、手術の少なくとも3日前からのSGLT2阻害薬の中止が推奨されていることはぜひ覚えておいていただきたい13）。また、著明なインスリン分泌低下を認める症例（インスリン長期治療を受けているなど）にも注意が必要であり、体重減少の有無や過度な糖質制限をしていないかなどしっかり確認しておこう。血糖値正常に騙されず、ケトアシドーシスを疑った場合は、速やかに血液ガス分析にてpH低下やアニオンギャップ増加がないかを確認するとともに、血清ケトン濃度を測定し，鑑別を行う必要がある。なお、日本糖尿病学会からその他の副作用も含め『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」14）が公表されており、ぜひ一読をお勧めしたい。このような副作用もしっかり理解した上で、心不全患者さんを診られた際は、これほどのエビデンスがあるSGLT2阻害薬が投与されているか、されていなければなぜ投与されていないか、を必ず確認いただきたい。画像を拡大する1）Ferrannini E, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:495-502.2）Wright EM, et al. Physiol Rev. 2011;91:733-94.3）Hediger MA, et al. Nature. 1987;330:379-81.4）Kanai Y, et al. J Clin Invest. 1994;93:397-404.5）Oku A, et al. Diabetes. 1999;48:1794-800.6）Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42.7）Diamant M, Morsink LM. Lancet. 2013;38:917-8.8）Zannad F, et al. Lancet. 2020;396:819-829.9）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.10）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022 May 3;145:e895-e1032.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Vaduganathan M, et al. Lancet. 2022;400:757-767.13）FDA Drug Safety Communication. FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.14）日本糖尿病学会. 糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation

　多くの診療科に関係するアレルギー疾患。2022年10月に刊行された『アレルギー総合ガイドライン2022』は、2019年版の全面改訂版だ。各診療ガイドラインのエッセンスを精選して幅広いアレルギー診療の基本をまとめ、前版より大幅なコンパクト化を実現した。編纂作業にあたった日本アレルギー学会・アレルギー疾患ガイドライン委員会委員長の足立 雄一氏（富山大学 小児科学講座 教授）に改訂のポイントを聞いた。重複を削る編集作業で、コンパクト化を徹底――『アレルギー総合ガイドライン』は、各分野のガイドラインや診療の手引きの短縮版を合本してつくられています。これまではそのまま合本していたため、どうしても重複箇所が多くなり、2019年版は700ページを超えました。読者から「読みにくい」「重くて持ち運べない」といった声が出ており、今回はガイドライン委員が全ページに目を通して重複を削る作業をした結果、300ページ近いコンパクト化を図ることができました。――2022年版の編集方針は「総合的に、かつ実用的に」です。章立てを変更し、すべてのアレルギーに共通する「アレルゲン検査」「アレルゲン免疫療法」「アナフィラキシー」の項目に最初の3章を割き、その後に個別疾患の解説が続く、というつくりにしました。――さらに前版の「重症薬疹の診断基準」の章を拡充して「薬物アレルギー」の章を新設しました。ここは前版まで皮膚科の医師だけが執筆していましたが、新たに内科と小児科の医師も執筆に加わり、臨床の場で実際に診ることの多い軽症・中等症の対応にもページを割いています。この1冊でアレルギー全般の診断、治療、管理について最低限知っておくべき知識を得られ、疫学的知識や病態への理解をさらに深めたい方はそれぞれ原本となるガイドラインにあたってもらう、という方針で作成しました。非専門医が主要な想定読者だが、専門医にも有用――読者として想定している層は2つです。メインは日常診療を行う非専門医です。国民の2人に1人がアレルギー性疾患を持つとされ、日常診療を行う医師は誰もがアレルギー診療を避けては通れない状況です。そうした非専門医に向け、アレルギー全般の現在の標準治療がわかる1冊としました。コンパクトにまとまっていることで利便性も増したと思います。さらに、今版からは各章の章末に「専門医への紹介のポイント」という文章を加えており、紹介に迷ったときの指針になると思います。――もう1つの読者層は、アレルギー専門医です。たとえば、私は小児アレルギーが専門ですが、他のアレルギー疾患もある程度まで診られたほうがよいと考えています。というのも、アレルギー疾患は身体の複数の部位に症状が出るケースが多く、たとえば成人喘息の患者さんであれば呼吸器内科にかかり、アトピー性皮膚炎やアレルギー性鼻炎を合併していれば、それぞれ皮膚科と耳鼻科を受診するというケースは少なくないと思います。それぞれが重症であればしかたないでしょうが、いずれかが軽症であれば重症の科の医師が主治医となって他の症状も診ることで患者さんの負担を減らすことができます。本書は、こうした「総合アレルギー専門医（Total Allergist）」の指針ともなる1冊です。――今回の改訂では、これまでの合本の形式から1冊の本へ編集し直す、という大きな方針転換をしました。図表や画像、レイアウト、紙の質まで細かく見直しています。これから集まる読者の感想を聞き、また3年後の改訂につなげたいと思っています。『アレルギー総合ガイドライン2022』定価：5,060円（税込）判型：B5判頁数：419頁発行：2022年10月作成：一般社団法人日本アレルギー学会発行：協和企画https://www.carenet.com/store/book/cg003919_index.html

　11月24日に日本肥満学会（理事長：横手 幸太郎氏［千葉大学医学部附属病院長］）は、『肥満症診療ガイドライン2022』についてプレスセミナーを開催した。　セミナーでは、肥満症の現況や治療に関する解説と今回刊行されたガイドラインの概要が説明された。また、本ガイドラインは12月2・3日に那覇市で開催される第43回日本肥満学会（会長：益崎 裕章氏［琉球大学大学院 医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座 教授］）で発刊される。肥満症とはBMI25以上で何らかの健康障害がある人　はじめに理事長の横手 幸太郎氏が「わが国における肥満症の現況と肥満症診療ガイドライン2022の位置づけ」をテーマに講演を行った。　肥満とは、「脂肪組織に脂肪が過剰に蓄積した状態」をいい、わが国ではBMI25以上が肥満とされている。その数は、年を経て全世界で増えており、とくにアメリカやアフリカで増加している。　肥満になると糖尿病、高血圧、脂質異常症などの健康障害のほか、膝・腰・足首などへの運動器障害、睡眠時無呼吸症候群などが生じるリスクが高くなる。　そこで、BMIが25以上あり、一定の健康障害（糖尿病、高血圧、脂質異常症、痛風など11項目）がある人を「肥満症」として、医学的に治療が必要な対象者としている（BMI35以上は高度肥満症）。　肥満症の治療は、食事療法、運動療法、行動療法、薬物療法、外科療法と5つの考え方があり、他職種連携によるチーム医療がなされる必要がある。実際、一番身近な保健指導の介入により6ヵ月後のHbA1cは－0.2％減少、中性脂肪は－81.5％減少など改善効果が報告されている1）。　肥満に関して最近のトピックスとしては、若い女性にはBMI18.5未満の「やせ過ぎ」の女性がむしろ増えていることやそのやせ過ぎが将来的に骨粗鬆症や不妊のリスクとなること、高齢者の肥満ではフレイルなどとの関連も考慮し、無理な減量よりも筋肉量維持や増強に心がけることなども指摘されている。　横手氏は終わりに本ガイドラインの目的について「体重を減らすことにメリットがある。『やせるべき人』を選び出す、そして、適切に治療と予防を行うことである」と述べ講演を終えた。小児や高齢者の肥満にも言及　続いて、同学会のガイドライン作成委員会委員長の小川 渉氏（神戸大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌内科 教授）が「肥満症診療ガイドライン2022の改訂のポイント」をテーマに、今回の改訂内容や今後の展望などを解説した。　本ガイドラインは、2006年、2016年と発刊され、今回の2022年版では、主に「肥満症治療の目標と学会が目指すもの」「高度肥満症」「小児の肥満」「高齢者の肥満」「肥満症の治療薬」「コラム」について改訂が行われた。　「肥満症治療の目標と学会が目指すもの」と「高度肥満症」では、肥満症治療指針について「肥満症」と「高度肥満症」とで目標、治療などの治療方針が異なることが記載された。とくに肥満の外科治療の減量・代謝改善手術では保険適用の内容などが改訂された。薬物治療についてはGLP-1受容体作動薬の治験に関して言及され、セマグルチドの68週後の体重変化率についてプラセボ－2.1％に対し、セマグルチド－13.2％と有意な体重減少があったこと、また、本試験が学会の定める肥満症の診断基準に基づいて作成されたプロトコ－ルで実施された試験であることなどが記載されている2）。　「高齢者の肥満」では、日本老年医学会のガイドラインの内容　と統一性を考慮して改訂され、 高齢者肥満症の減量目標をフレイル予防と健康障害発症予防の両者も考慮し「BMI22～25」の範囲とすることが記載され、過剰な減量には留意が必要とされている。　「小児の肥満」では、将来の成長を考慮しBMIではなく、肥満度で判定し、身体面だけでなく、肥満に伴う「いじめ」など生活面への配慮も記載されている。　「肥満症の治療薬」では、「肥満の治療」ではなく、「肥満症の治療」という基本概念のもと、記載の整備と概念を明確化したほか、改訂では製薬企業の開発担当者とも意見交換を行い、評価基準と適応基準は必ず同一ではないことが記載されている。　その他、今回の改訂では「肥満へのスティグマ」についても触れられ、肥満の原因が個人への帰責事由という偏見からくる社会的スティグマと肥満を自分自身の責任とする個人的スティグマへの配慮が述べられている。　最後に小川氏は「肥満症の課題は、認知度がまだ低く、社会的な浸透もメタボリックシンドローム（72.5％）や肥満（81.8％）と比較しても、肥満症（58.3％）は低い。このガイドラインが、診療に役立つだけでなく社会の啓発に寄与することを期待する」と抱負を述べ、レクチャーを終えた。

　サンドファーマ株式会社は2022年11月24日、ドキソルビシン（一般名：アドリアシン注用10、同注用50）について、乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）に対する他の抗悪性腫瘍薬との併用療法の場合、シクロホスファミド水和物との併用において、用法及び用量の医薬品製造販売承認事項一部変更承認を受けたことを発表した。＜製品概要＞・販売名：アドリアシン注用10アドリアシン注用50・一般名：ドキソルビシン塩酸塩・効能・効果：変更なし・用法及び用量：＜乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法＞シクロホスファミド水和物との併用において、標準的なドキソルビシン塩酸塩の投与量及び投与方法は、1日量、ドキソルビシン塩酸塩として60mg（力価）/m2（体表面積）を日局注射用水又は日局生理食塩液に溶解し、1日1回静脈内投与後、13日間又は20日間休薬する。この方法を1クールとし、4クール繰り返す。なお、年齢、症状により適宜減量する。またドキソルビシン塩酸塩の総投与量は500mg（力価）/m2（体表面積）以下とする。・用法及び用量に関連する注意：＜乳癌（手術可能例における術前、あるいは術後化学療法）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法＞本剤の投与スケジュールの選択、G-CSF製剤の使用等について、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること。・承認取得日：2022年11月24日

今回は、ワクチンで予防できる疾患（VPD：vaccine preventable disease）の1つであるB型肝炎を取り上げる。B型肝炎はがんの原因となりうるウイルス性疾患の1つで、わが国では2006年に定期接種に導入された。ワクチンで予防できる疾患B型肝炎ウイルス（HBV）は肝臓に感染し、一過性の感染もしくは持続性の感染を起こす。B型肝炎に感染すると20～30％が急性肝炎を発症し、そのうち1％前後が劇症化して昏睡・死亡に至ることがある。ウイルスを排除できず持続感染に至ると、慢性肝炎を発症し、さらに肝硬変、肝細胞がんを生じることがある。この持続感染の多くは出産時や乳幼児期に成立するため、ワクチンによる出生早期からの予防が望まれる1）。感染は血液や体液を介して成立する。母親がHBV保有者である場合、妊娠中あるいは出産中に、胎児もしくは新生児が母親の血液を介して感染することがある（垂直感染）。また、近年では性感染の割合も増加しており、2006～2015年に報告された急性B型肝炎のうち70％は性的接触による感染であった2）。さらに父子感染、保育園での集団感染といった汗、涙などによる感染が疑われる例も報告されている。そのほか医療従事者や清掃業者などが針刺し事故などの血液曝露で感染することがある1）（水平感染）。急性B型肝炎は感染症法において5類感染症に位置付けられており、診断から7日以内の届け出が義務付けられている1,3）。WHO（世界保健機関）による2019年の報告によると全世界の2億9,600万人がHBV持続感染者（キャリア）で、肝硬変や肝細胞がんにより年間82万人が亡くなっている4）。ワクチンの概要と接種スケジュール（表）表　B型肝炎ワクチンの概要画像を拡大する（おとなとこどものワクチンサイトより引用）開発、普及の歴史B型肝炎ワクチンは、1985年に母子感染予防事業として導入された。この事業では全妊婦で感染を確認し、HBs抗原陽性妊婦から出生した乳児に公費でワクチンおよび免疫グロブリン投与を行った。これにより94～97％と高率に母子感染が予防できるようになった5）。さらにWHOおよびUNICEF（国際連合児童基金）は、1992年にB型肝炎制圧のため、全世界の全新生児を対象にB型肝炎ワクチンの接種を行うように推奨した。これを受けて2016年10月には定期接種（A類疾病）となり、わが国においてもB型肝炎ワクチンはユニバーサルワクチンとなった1,3）。1）効果B型肝炎ウイルスの感染を予防する。2）対象定期接種（1）1歳に至るまでの年齢にある者（2）長期療養などで定期接種期間中に受けることができなかった者（治療後2年間）3）保険適応（1）HBs抗原陽性（B型肝炎ウイルスキャリア）の母親から出生した児（2）血液曝露後：事故発生からなるべく早く経静脈的免疫グロブリン療法（IVIG）と共に1回目を接種する（保険適応は7日以内）。業務上の曝露でHBs抗原が陽性なら労災保険が適応される。4）任意接種上記以外のすべての場合5）副反応ワクチン接種による一般的な副反応のみで、特異的な副反応は報告されていない。複数回の接種により、副反応の発現率が上昇することはない。6）注意点B型肝炎ワクチンによりアナフィラキシーを起こしたことがある場合は禁忌である。日常診療で役立つ接種ポイント1）どのような人に勧めるか？血液・体液に曝露する可能性のあるすべての人、つまり基本的にはすべての人に推奨される。特に医療・介護従事者、清掃業者、血液透析患者、コンタクトスポーツ（ラグビー、レスリングなど）をする人には必須である。そのほかHIV陽性者などの免疫不全者、HBs抗原陽性者のパートナーにも強く推奨される。また、海外留学の要件になることも多く、留学を考える人にとっても必須ワクチンの1つである。2）3回接種の途中で、異なる種類のワクチンを使っても良いか？問題はない。現在国内には、遺伝子型A由来のワクチン（商品名：ヘプタバックス-II［MSD社］）と遺伝子型C由来のワクチン（同：ビームゲン［KMバイオロジクス社］）の2種類が流通している。いずれも異なる遺伝子型に対しても有効であり、互換性がある。3）3回目接種が遅れた場合はどうすればよいか？気付いた時点で速やかに3回目を接種する。4）3回接種後の抗体確認は必要か？定期接種では不要である。ただし母子感染予防対象者、医療従事者などのハイリスク者では、3回目接種から1～2ヵ月後の抗体検査が推奨される。HBs抗体値が10mIU/mL未満の場合は1回の追加接種を行い、環境感染学会が推奨する図のアルゴリズムで対応する。被接種者の約10％が、1シリーズ（3回）接種後も抗体反応ができない（non responder）もしくは悪い（low responder）とされている。なお、若いほど抗体獲得率が高い7）ため、なるべく早期の接種が推奨される。図　ワクチン接種歴はあるが抗体の上昇が不明の場合の評価画像を拡大する（環境感染学会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第3版. 2020.より転載）今度の課題、展望従来のワクチンで十分な感染予防効果が期待できないワクチンエスケープ株が報告されており、新しいワクチンの開発が進んでいる。HBVは3種類のエンベロープ蛋白（small-S、middle-S、large-S蛋白）を持つ。従来のワクチンはsmall-S蛋白を抗原としているが、現在開発されているのはmiddle-S蛋白からなる“Pre-S2含有”ワクチンと、large-Sとsmall-S蛋白を併用するワクチンで、より多くのHBV株に対する効果が期待される1,8）。B型肝炎ワクチンはユニバーサルワクチンである。職種を問わず全世代で推奨されるワクチンの1つであり、2016年4月以前に生まれた人の多くはワクチン接種歴がなく免疫を持たないため、1度は接種を検討すると良いだろう。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト1）B型肝炎、海外渡航者のためのワクチンガイドライン/ガイダンス2019. 日本渡航医学会; 2019.p.85-86.2）国立感染症研究所. IASR.2016;37:438.3）日本ワクチン産業協会. 予防接種に関するQ&A集. 2021.（2022年9月アクセス）4）Hepatitis B. WHO.5）白木和夫. IASR. 2000;21:74-75.6）環境感染学会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第3版. 2020.（2022年11月アクセス）7）厚生労働省. B型肝炎ワクチンに関するファクトシート（平成22年7月7日版）.（2022年9月アクセス）8）Washizaki A, et al. Nature Communications. 2022;13:5207.講師紹介

　軽度～中等度の高トリグリセライド血症を伴い、HDLコレステロールとLDLコレステロールの値が低い2型糖尿病患者において、ペマフィブラート（選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーター）はプラセボと比較して、トリグリセライド、VLDLコレステロール、レムナントコレステロール、アポリポ蛋白C-IIIの値を低下させたが、心血管イベントの発生は抑制しなかったことが、米国ブリガム＆ウィメンズ病院のAruna Das Pradhan氏らが実施した「PROMINENT試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2022年11月24日号に掲載された。24ヵ国のイベント主導型試験　PROMINENT試験は、日本を含む24ヵ国876施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験であり、2017年3月～2020年9月の期間に患者の登録が行われた（Kowa Research Instituteの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病と診断され、軽度～中等度の高トリグリセライド血症（空腹時トリグリセライド値200～499mg/dL）を伴い、HDLコレステロール値が40mg/dL以下の患者であった。また、患者は、ガイドラインに基づく脂質低下療法を受けているか、有害事象なしでスタチン療法を受けることができず、LDLコレステロール値が100mg/dL以下の場合に適格とされた。　被験者は、ペマフィブラート（0.2mg錠、1日2回）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、非致死的心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈血行再建術、心血管死の複合とされた。非アルコール性脂肪性肝疾患の頻度は低い　1万497例（年齢中央値64歳、女性27.5％）が登録され、ペマフィブラート群に5,240例、プラセボ群に5,257例が割り付けられた。1次予防の集団（年齢が男性50歳以上、女性55歳以上でアテローム動脈硬化性心血管疾患がない）が33.1％、2次予防の集団（年齢18歳以上で、アテローム動脈硬化性心血管疾患が確立されている）は66.9％であった。　ベースラインで95.7％がスタチンの投与を、80.1％がACE阻害薬またはARBの投与を、9.3％がGLP-1受容体作動薬を、16.8％がSGLT2阻害薬の投与を受けていた。空腹時トリグリセライド中央値は271mg/dL、HDLコレステロール中央値は33mg/dL、LDLコレステロール中央値は78mg/dLだった。追跡期間中央値は3.4年。　4ヵ月の時点におけるプラセボ群と比較した脂質値のベースラインからの変化率の差は、トリグリセライドが－26.2％（95％信頼区間[CI]：－28.4～－24.10）、VLDLコレステロールが－25.8％（－27.8～－23.9）、レムナントコレステロールが－25.6％（－27.3～－24.0）、アポリポ蛋白C-IIIが－27.6％（－29.1～－26.1）と、いずれもペマフィブラート群で低かった。一方、HDLコレステロールは5.1％（4.2～6.1）、LDLコレステロールは12.3％（10.7～14.0）、アポリポ蛋白Bは4.8％（3.8～5.8）であり、ペマフィブラート群で高かった。　有効性の主要エンドポイントは、ペマフィブラート群が572例（3.60/100人年）、プラセボ群は560例（3.51/100人年）で発生し（ハザード比[HR]：1.03、95％CI：0.91～1.15、p＝0.67）、両群間に差はなく、事前に規定されたすべてのサブグループで明確な効果修飾（effect modification）は認められなかった。　重篤な有害事象の発生には両群間に有意な差はみられなかった（ペマフィブラート群 14.74/100人年vs.プラセボ群14.18/100人年、HR：1.04、95％CI：0.98～1.11、p＝0.23）。一方、ペマフィブラート群では、腎臓の有害事象（10.67/100人年vs.9.55/100人年、HR：1.12、95％CI：1.04～1.20、p＝0.004）、静脈血栓塞栓症（0.43/100人年vs.0.21/100人年、HR：2.05、95％CI：1.35～3.17、p＜0.001）の発生率が高く、非アルコール性脂肪性肝疾患（0.95/100人年vs.1.22/100人年、HR：0.78、95％CI：0.63～0.96、p＝0.02）の発生率が低かった。　著者は、「ペマフィブラート群で観察されたアポリポ蛋白BとLDLコレステロール値の上昇が、トリグリセライド値やレムナントコレステロール値の低下による有益性を打ち消した可能性は否定できない」としている。

脂質検査の留意事項Q43「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版」では、検査の際の注意点についても明記されるようになった。ガイドラインに記載のある、脂質検査の採血での値に影響を及ぼすものは？

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬のニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック、ファイザー）は、経口投与の利便性と、入院または死亡に対する高い有効性のため、多くのハイリスク患者にとって好ましい治療薬とされている。しかし、本剤は併用禁忌の薬剤が多数あるため、使用できる患者は限られる。フランス・Assistance Publique-Hopitaux de ParisのNicolas Hoertel氏らの研究グループは、重症化リスクの高いCOVID-19患者において、ニルマトレルビル/リトナビルが禁忌である割合について調査した。本結果は、JAMA Network Open誌2022年11月15日号のリサーチレターに掲載された。　本剤の禁忌については、リトナビルはチトクロームP450 3A（CYP3A）酵素を阻害し、CYP3Aの薬物代謝に高度に依存する薬剤の濃度を上昇させることで、重篤な副作用を引き起こす可能性がある。また、強力なCYP3A誘導薬との併用により、ニルマトレルビルの濃度が著しく低下し、抗ウイルス効果が失われる可能性がある。重度の腎機能障害もしくは肝機能障害を有する患者も本剤の禁忌とされた。これらの医学的禁忌は、重症化リスクが高いCOVID-19患者に広くみられる可能性がある。　本研究では、2020年1月24日～2021年11月30日の期間で、パリ大学の36の大規模病院におけるCOVID-19入院患者6万2,525例において、米国食品医薬品局（FDA）がニルマトレルビル/リトナビルを禁忌とした条件に当てはまる患者の割合が調査された。被験者は、性別、年齢（65歳以下vs.66歳以上）、「疾病及び関連保健問題の国際統計分類第10版」（ICD-10）の主章に基づく併存疾患ごとに層別化された。本研究は、STROBEレポートガイドラインに準拠して実施された。　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値52.8歳（四分位範囲[IQR]：33.8～70.5）、女性3万1,561例（50.5％）、男性3万964例（49.5％）、入院後28日以内に死亡した患者4,861例。・COVID-19入院患者6万2,525例のうち、9,136例（14.6％）がニルマトレルビル/リトナビルの医学的禁忌を有していた。・禁忌を有していた患者の割合は、男性18.0％（5,568例/3万964例）、女性11.3％（3,577例/3万1,561例）で、男性のほうが女性よりも高かった。・禁忌を有していた患者の割合は、66歳以上26.9％（5,398例/2万64例）、65歳以下8.8％（3,738例/4万2,461例）で、高齢者のほうが若年者よりも高かった。・禁忌を有していた患者の割合は、併存疾患のある患者のほとんどの疾患で37.0％以上、併存疾患のない患者で3.9％（1,475/3万7,748例）となり、併存疾患のある患者のほうが、ない患者よりも高かった。・死亡した4,861例のうち、2,463例（50.7％）が禁忌を有していた。・死亡した患者で禁忌を有していた者の割合は、男性、女性、高齢者、若年者ではそれぞれ50％前後であったが、併存疾患のある者ではほとんどの疾患で60～70％台で、腎尿路生殖器系の疾患では91.5％であった。・禁忌を有していた患者で最も多かった条件は、重度の腎機能障害（3,958例、6.33％）と、クリアランスがCYP3Aに依存する薬剤の使用（3,233例、5.15％）であった。　本研究の限界として、本剤が禁忌でない患者でも、症状発現から5日以上経過した場合や、供給量が限られる場合があるため、一部の患者に使用できない可能性があることや、ワクチン接種、人種・民族、体重に関する情報は得られていないことなどが挙げられている。著者は「本結果は、ニルマトレルビル/リトナビル以外の新型コロナ治療薬の供給を予測することや、治療の選択肢の研究を継続することの必要性を裏付けている」としている。

　若年および成人の24時間行動ガイドラインでは、最適な健康状態を確保するために特定の身体活動時間、座位時間、睡眠時間を推奨しているが、メンタルヘルスの指標との関連についてはよくわかっていない。スペイン・ナバーラ州立大学のAntonio Garcia-Hermoso氏らは、思春期～成人期の24時間行動ガイドラインと、成人期のうつ病および自殺念慮を伴う思春期中期（12～17歳）から成人期（33～39歳）までの軌跡との関係を調査するため、本検討を行った。その結果、思春期中期～成人期での24時間行動ガイドラインの利用促進および継続で、メンタルヘルスに関する問題が予防可能であることが示唆された。ただし、本研究結果について著者らは、エラーやバイアスにつながる恐れのある自己評価や、1994～96年のガイドラインへの適合測定を2016年に行いデータセットを作成した点などから、慎重に解釈する必要があるとしている。The International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity誌2022年10月23日号の報告。　米国における思春期～成人期の健康に関する全国縦断研究（Add Health）のWeves I（1994～95年）およびV（2016～18年）の参加者を対象に、プロスペクティブコホート研究を実施した。身体活動時間、スクリーンタイム、睡眠時間は、アンケートを用いて収集した。過去4週間でうつ病の自己申告歴および/または抗うつ薬の使用があった成人は、うつ病として分類した。自殺念慮は、Weves IまたはVにおいて自己申告の単一質問を用いて収集した。Weves Iでの24時間行動ガイドラインにおける特定の組み合わせおよび思春期～成人期の軌跡に応じて、成人期のうつ病および自殺念慮の発生率比（IRR）を推定するため、ポアソン回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象は、7,069人（女性の割合：56.8％）。・思春期中期に身体活動ガイドラインおよび3つのガイドラインすべてを満たしていた人は、いずれも満たしていなかった人と比較し、成人期のうつ病（IRR：0.84、95％信頼区間[CI]：0.72～0.98）および自殺念慮（IRR：0.74、95％CI：0.55～0.99）のリスクが低かった。・思春期および成人期ともにスクリーンタイムのガイドラインおよび3つのガイドラインすべてを満たしていた人は、満たしていなかった人と比較し、うつ病（［スクリーンタイム］IRR：0.87、95％CI：0.72～0.98、［3つすべて］IRR：0.37、95％CI：0.15～0.92）および自殺念慮（［スクリーンタイム］IRR：0.74、95％CI：0.51～0.97、［3つすべて］IRR：0.12、95％CI：0.06～0.33）のリスクが低かった。・思春期に3つのガイドラインすべてを満たしていなかったが、成人期に満たしていた人は、ガイドラインをまったく満たしていなかった人と比較し、自殺念慮のリスクが低かった（IRR：0.81、95％CI：0.45～0.89）。

　急性心不全で入退院後、診療ガイドラインに準じた標準的心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）の早期漸増と頻回なフォローアップによる強化治療戦略は、通常治療と比較して症状軽減、QOL改善、および180日以内の全死因死亡＋心不全再入院リスクの減少をもたらすことが、フランスのパリ・シテ大学のAlexandre Mebazaa氏らが実施した多施設共同無作為化非盲検並行群間試験「STRONG-HF試験」の結果、示された。急性心不全で入退院後にGDMTを行う際の用量や漸増速度に関するエビデンスは不足していた。Lancet誌オンライン版2022年11月7日号掲載の報告。2週間で目標用量まで漸増するGDMTと通常治療を比較　研究グループは、14ヵ国（アルゼンチン、オーストリア、ブルガリア、コロンビア、フランス、ハンガリー、イスラエル、モザンビーク、ナイジェリア、ロシア、セルビア、スロバキア、南アフリカ、チュニジア）の87病院において、急性心不全で入院し退院予定日前2日以内に経口心不全治療薬の最大用量を投与されていない18～85歳の患者を対象に試験を行った。　退院前に左室駆出率（≦40％ vs.＞40％）および国で層別化して、通常治療群または高強度（high-intensity）治療群（β遮断薬、RAS阻害薬［ACE阻害薬、ACE阻害薬に不耐用の場合はARB］、ARNI、MR拮抗薬による）に1対1の割合で無作為に割り付けた。通常治療群では各地域の診療に従った治療を行い、高強度治療群では無作為化後2週間以内に推奨用量の100％まで治療薬を漸増するとともに、無作為化後1・2・3・6週時に臨床状態、臨床検査値、NT-proBNP値を評価した。　主要評価項目は、180日以内の心不全による再入院または全死亡で、intention-to-treat（ITT）集団を対象に有効性と安全性を評価した。主要評価項目については、倫理委員会がプロトコルの修正を承認し180日目まで患者の追跡調査を可とした病院に登録された患者のみを解析対象集団とした。　なお、本試験は、計1,069例が無作為化された時点の解析で主要評価項目の群間差が予測より大きかったため、データ安全性モニタリング委員会の勧告により2022年9月23日に早期中止となった。早期漸増で180日以内の全死因死亡＋心不全再入院リスクが有意に減少　2018年5月10日～2022年9月23日の期間に、計1,641例がスクリーニングを受け、1,078例が高強度治療群（542例）または通常治療群（536例）に無作為化された（ITT集団）。患者背景は、平均（±SD）年齢63.0±13.6歳、男性61％で、白人またはコーカサスが77％/黒人21％/アメリカ先住民＜1％/太平洋諸島系＜1％/その他1％であった。　データカットオフ時点（2022年10月13日）において、高強度治療群は通常治療群と比較して、90日目までに経口心不全治療薬を最大用量まで漸増された患者の割合が高かった（RAS阻害薬：55％ vs.2％、β遮断薬：49％ vs.4％、MR拮抗薬：84％ vs.46％）。また、高強度治療群は通常治療群より、90日目までに血圧、心拍数、NYHA分類、体重およびNT-proBNP値が改善した。　180日以内の心不全による再入院または全死亡は、高強度治療群で506例中74例、通常治療群で502例中109例発生した（補正後リスク差：8.1％［95％信頼区間[CI]：2.9～13.2］、p＝0.0021、リスク比：0.66［95％CI：0.50～0.86］）。　90日以内の有害事象は、高強度治療群（223/542例、41％）が通常治療群（158/536例、29％）より多く認められたが、重篤な有害事象の発現率（88例［16％］vs.92例［17％］）、致死的有害事象の発現率（25例［5％］vs.32例［6％］）は同等であった。

【11月24日　いい尿の日】〔由来〕寒さが本格化してくる時期である11月の「いい（11）にょう（24）」（いい尿）と読む語呂合わせからクラシエ製薬株式会社が制定。寒さが増すと頻尿・夜間尿などの排尿トラブルが増えることから、その啓発や症状に合った治療を広く呼び掛けることが目的。関連コンテンツ女性の頻尿、どう尋ねるべき？【Dr.山中の攻める！問診3step】知っておきたい女性の排尿障害の診療【診療よろず相談TV】頻尿、排尿痛があるときの症状チェック【患者説明用スライド】尿が少ない・出ないときの症状チェック【患者説明用スライド】新・夜間頻尿診療ガイドラインで何が変わるか／日本排尿機能学会

　2022年9月に「食道癌診療ガイドライン」が刊行された。2002年に「食道癌治療ガイドライン」が発刊されてから20年、前版から5年振りの改訂となる。　10月に行われた日本癌治療学会の北川 雄光氏（慶應義塾大学・食道癌治療ガイドライン検討委員会委員長）の講演「食道癌集学的治療のこれまで、これから」、浜本 康夫氏（慶應義塾大学・腫瘍センター）による教育講演「食道扁平上皮がんに対する薬物療法」を参考として、食道癌診療ガイドライン2022年版の主な変更点をまとめた。食道癌診療ガイドライン2022年版で大きく変更のあったCQ　食道がんは他の消化器がんと比べて薬物療法において使用できる薬剤の種類が限られており、近年まで切除可能症例については外科手術を基軸として、化学療法や放射線療法を用いた周術期治療が主に術前治療として行われてきた。しかし、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が登場し、この3年ほどのあいだに大幅に治療戦略幅が広がってきた。そこには日本発のエビデンスも大きな役割を果たしている。今回の食道癌診療ガイドライン2022年版の改訂において、とくに大きく変更のあったクリニカルクエスチョン（CQ）は以下のとおり。CQ8：cStageII、III食道癌に対して手術療法を中心とした治療を行う場合、術前化学療法、術前化学放射線療法のどちらを推奨するか？→　cStageII、III食道癌に対して手術療法を中心とした治療を行う場合、DCF3剤併用術前療法を強く推奨する。　切除可能局所進行食道がんの術前療法としては、日本ではシスプラチン＋5-FU（CF療法）が長らく標準療法であったが、欧米においては化学放射線療法が標準療法となっている。日本と海外では術式や組織型が異なるため、海外の臨床試験の結果をそのまま受け入れるのは難しいと考えられていた。一方、CF療法にドセタキセルを加えたDCF療法が頭頸部がんなどで有望な効果を示しており、術前療法としてのCF vs. DCF vs. CF＋放射線（RT）療法の3つを比較したJCOG1109（NExT）試験が計画され、今年初めに結果が報告された。　NExT試験の結果は、CF群の3年生存率62.6％に対してDCF群は72.1％と10％近く上回り、CF群とCF＋RT群には統計学的な有意差は示されない、というものだった。徹底的な郭清を行う日本の外科手術においては術前の強い化学療法が有効性を示す、という治療戦略の正しさを世界に示す結果となった。DCF群では遠隔転移が少ない一方で、CF＋RT群では他病死が多く、放射線治療による晩期障害が他病死につながっている可能性が指摘されている。CQ9：cStageII、III食道癌に術前補助療法＋手術療法を行った場合、術後補助療法を推奨するか？→　1）cStageII、IIIの食道癌に対して、術前化学放射線療法および手術を行い、根治切除が得られるも病理学的完全奏効が得られない場合、組織型や腫瘍細胞におけるPD-L1の発現によらず、術後ニボルマブ療法を行うことを強く推奨する。→　2）cStageII、IIIの食道癌に対して、術前化学療法および手術を行い、根治切除が得られるも病理学的完全奏効が得られない場合、術後ニボルマブ療法については、現時点で推奨を決定することができない。　1）は2020年に発表されたCheckMate-577試験の結果を受けたもの。術前化学放射線療法後に切除を行った食道がんまたは胃食道接合部がんに対するニボルマブの効果を見た試験であり、主要評価項目である無病生存期間（DCF）はニボルマブ群で22.4ヵ月（95%信頼区間［CI］：16.6～34.0）、プラセボ群で11.0ヵ月（95%CI：8.3～14.3）と、ニボルマブ群の優越性が示された。ニボルマブの有効性は組織型にも拠らないという結果だった。　2）の術前化学療法＋術後のニボルマブ投与の有用性は準拠するエビデンスがない状態で、日本の標準療法が術前DCF療法であることを考えると、ここは早急にエビデンスの確立が求められる部分だ。CQ15：切除不能進行・再発食道癌に対して一次治療として化学療法は何を推奨するか？→　1）切除不能進行・再発食道癌に対して一次治療として、ペムブロリズマブ＋シスプラチン＋5-FU療法を行うことを強く推奨する。→　2）切除不能進行・再発食道癌に対して一次治療として、ニボルマブ＋シスプラチン＋5-FU療法もしくはニボルマブ＋イピリムマブ療法を行うことを強く推奨するが、患者の全身状態および、PD-L1発現状況（TPS）、忍容性等を考慮する。　近年、二次化学療法においてICIの有用性が示され、一次療法においても検討が行われている。1）はKEYNOTE-590試験の結果を受けたもので、749例を対象に初回治療としてのペムブロリズマブの有効性を見た試験おいて、扁平上皮がんかつCPS>10の患者集団における全生存期間（OS）中央値は、ペムブロリズマブ群13.9ヵ月（95%CI：11.1～17.7）に対して、プラセボ群8.8ヵ月（95%CI：7.8～10.5）であり、ペムブロリズマブ併用群の優越性が示された。　2)はCheckMate-648試験の結果を受けたもので、登録患者970例はニボルマブ＋化学療法群、ニボルマブ＋イピリムマブ群、化学療法単独群に1：1：1で割り付けられた。ニボルマブ＋化学療法群の無増悪生存期間（PFS）中央値は、TPS≧1集団において6.9ヵ月（95%CI：5.7～8.3）であり、化学療法単独群の4.4ヵ月（95%CI：2.9～5.8）を有意に上回ったが、全ランダム化集団においては有意差を認めなかった。　食道がんも他のがん種と同様に、外科手術中心の時代から化学療法に加えて放射線療法やICIも組み合わせた集学的・個別化医療の時代に突入しており、今後はロボット支援手術によるさらなる低侵襲化や合併症の軽減によって長期予後を狙うことなどに焦点が当てられている。また、食道癌診療ガイドライン2022版の改訂にあわせ、『食道癌取扱い規約』も12版に改訂されている。『食道癌診療ガイドライン 2022年版　第5版』編集：日本食道学会定価：3,520円（税込）発行：2022年9月B5判・176頁・図数：19枚・カラー図数：13枚

2023年1月から電子処方箋管理サービスが始まります。7月と10月にオンライン説明会が行われましたが、皆さんは参加しましたか？電子処方箋管理サービスは、地域の医療機関・薬局間で情報を共有し、服薬中の医薬品との相互作用やアレルギー情報の管理に有効活用することで、最適な薬物療法の提供が可能になるなどのメリットがあります。導入の準備を着々と進めている薬局もあれば、まだ様子見という薬局もあると思います。運用開始に先立ち、地域を限定したモデル事業が行われています。対象は、山形県、福島県、千葉県、広島県の4県で、2022年10月31日から約1年間行われます。モデル事業の結果から課題を検討・改善して運用開始！というわけではなく、モデル事業と本運用がほぼ同時並行で行われるのは不思議な感じがします。これまで薬局で必要な作業がなかなか見えてこなくてちょっとドキドキしていましたが、ようやく具体的な情報が出てくるようになってきました。まず、厚生労働省が2022年10月11日に公表した「電子処方箋導入に向けた準備作業の手引き（1.1版）」では、電子処方箋の導入に向けた運用の準備を、図やイラストを多く用いてわかりやすく解説しています。「電子処方箋管理サービスの運用について」という通知も2022年10月28日に出され、サービスの仕組みや意義、運用方法などが周知されています。既存の通知では、実施機関が社会保険診療報酬支払基金となっていましたが、2023年1月からはこれに国民健康保険中央会が加わるという記載もあり、各方面の整備が整ってきた雰囲気がします。なお、この通知発出に伴い、2016年に厚労省が作成した「電子処方せんの運用ガイドライン」は廃止されます。今回発出された通知では、電子処方箋管理サービスの薬局でのプロセスは以下のようになっています。1.薬局は、オンライン資格確認により確認した患者の被保険者番号・記号などをキーとして、電子処方箋管理サービスに当該患者の電子処方箋を要求する。2.電子処方箋管理サービスから送信された処方箋の内容が適切であるか確認するため、処方・調剤情報を参照し（同意が得られている場合）、重複投薬や併用禁忌の有無の確認を行う。3.必要に応じて疑義照会し、調剤、服薬指導、薬剤交付を行う。4.医師に確認した内容などの必要事項を含めて調剤結果を作成する。5.安全管理ガイドラインに基づき、調剤済み電子処方箋を適切に管理・保存する。あまりないとは思いますが、分割調剤では電子処方箋の控え（おそらくコピー）に手書きで次回の調剤の日程を記載するなどして案内し、その調剤結果を作成して電子処方箋管理サービスに送付します。紙の処方箋の場合も処方・調剤結果を電子処方箋管理サービスに登録電子処方箋の発行対象は、マイナンバーカードと保険証を連携させている患者さんが原則です。そうではない患者さんでは、医療機関で受け取った引き換え番号を、薬局で調剤を受ける際に伝える必要があります。また、電子処方箋は、医療機関・薬局・患者さんのすべてが対応と同意をすることが必要です。もし1つでも欠けて紙の処方箋で対応する場合であっても、重複投薬や併用禁忌の確認を行うには、患者さんの処方・調剤情報はできる限り完全なものであることが望ましいため、その処方・調剤結果を電子処方箋管理サービスに登録することが求められています。マイナ保険証や電子処方箋、電子お薬手帳、オンライン服薬指導など、薬局を取り巻く環境だけでなく薬局業務そのものにおいて電子化が加速しています。準備が進まず焦っている薬局もあるかもしれませんが、個人的にはあまり焦らなくてもいいのではないかと思っています。補助金の詳細だってまだ出ていませんし、一斉に処方箋がオンラインに切り替わるわけではないでしょう。大きく遅れないように情報収集を行いつつ、どのくらいのスピード感で広がっていくのか楽しみにしたいと思います。

第24回　SOAPの未来最近、SOAPの入力に変化が出てきたと聞きました！そうなんです。SOAPデータを活用する研究が盛んになっています。2017年の話です。病院の外来勤務を終えて、院内の図書室で気になった医学雑誌をコピーして電車に乗り込みました。そこには電子カルテのSOAPに関する記事が載っており、「データの構造化」や「自然言語処理」といったSOAPをAI技術で処理することなどが書かれていました。SOAPとは皆さんがご存じの通り「S（subjective）：主観的情報」「O（objective）：客観的情報」「A（assessment）：評価」「P（plan）：計画（治療）」、それぞれの頭文字を取ったもので、カルテ記録の記入方法の一つです。その記事によれば、このSOAP記事の内容をプログラム処理できれば、退院サマリーが半自動で作成されたり、患者や家族への病状説明書、各種書類作成が可能となったり、医師の業務が大幅に削減されることが記載されていました。ITの素人である筆者でしたが、カルテのSOAPデータの自然言語処理が出来たら、その先にいろいろな可能性があることを感じたのを今でも覚えています。ただ、その雑誌記事の中で今後の課題として、カルテが標準化されたフォーム、いわゆる構造化された記載である必要性や、書かれた略語や英語表記の統一化のほか、表記の揺れの適正化などが挙げられていました。医療略語の未来その記事を読んだのをきっかけに、目的ははっきりしていませんでしたが、なんとなくカルテで使用される略語を手帳に書き留めるようになりました。そしてエクセルに記録するようになりました。しかし、略語を手帳に記載しただけでは、エクセル入力の際に何の意味の略語か分かりませんでした。どの診療科で使用され、どの文脈でその略語が使用されたかまでのメモを取らないと、その略語の日本語訳や基になった英語表記を調べることができないのです。また、同じ略語でも診療科が異なると、略語の日本語の意味が異なるのです。そこで、この診療科で使用される場合には、この意味を持っているというように、診療科と略語の意味の情報をタグ付けし、略語自体もカテゴリー分けして属性情報を載せるようにしました。そんな試行錯誤をしていくうちに略語数が3,000語を超えると、より網羅的に収集したい気持ちになり、各種ガイドライン、論文からも収集を開始し、少しずつデータベースは大きくなっていきました。これが医療略語アプリ『ポケットブレイン』の始まりでした。しかし、悩ましいのは略語が使用されていても、その和訳が存在しない用語を時々見かけては悩まされることもありました。さらに悩ましかったのは、ガイドラインごとに和訳が異なることもあり、どのガイドラインの和訳が正しいのか、判断に迷うことも多々ありました。また、和訳を表示する時に、くびを「頚」「頸」のどちらで記載するのが適切か、あるいはユーザーが検索するとき、どちらで検索されるだろうかなど、言語的な課題にもぶつかりました。本連載の中で、筆者は英字略語の頻用や多用を避けるように訴えてきましたが、その必要がなくなるかもしれません。それは英字略語で入力すると、日本語和訳の変換候補が表示され、適切な略語を選ぶとSOAP記事が作成されることも可能になってきたからです。これならば、入力の際に略語を使用していても、記事はしっかり日本語で表記されます。ただし、そこで重要なのは日本語の病名を統一しておくことです。いわゆる病名の標準化です。SOAPの記録をコンピュータが背後でリアルタイムに分析できる未来には、診断のリコメンド、鑑別すべき疾患の提示、実施すべき検査のリコメンドなど、より臨床に踏み込んだサポートが実現されるかもしれません。筆者は医療者の負担軽減になるシステムは、医療者に余裕を与え、患者により安全で正確な医療の提供につながると考えます。そして、医療者が必要なものは、現場で働いている医療者こそが知っています。医療者に必要なものは医療者が創るのが一番だと思います。コンピュータなどのハードの性能は、大きな進化を遂げています。今後、医療者のワークフローに馴染む形でシステムが開発されることを願います。

　エンドセリン経路の遮断による降圧作用が示唆されているが、現時点では治療標的とはなっていない。オーストラリア・西オーストラリア大学のMarkus P. Schlaich氏らは「PRECISION試験」において、二重エンドセリン受容体拮抗薬aprocitentanは治療抵抗性高血圧患者で良好な忍容性を示し、4週の時点での収縮期血圧（SBP）がプラセボに比べ有意に低下し、その効果は40週目まで持続したと報告した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年11月7日号に掲載された。3部構成の無作為化第III相試験　PRECISION試験は、欧州、北米、アジア、オーストラリアの22ヵ国193施設が参加した無作為化第III相試験であり、2018年6月～2022年4月の期間に参加者の登録が行われた（Idorsia PharmaceuticalsとJanssen Biotechの助成を受けた）。　対象は、利尿薬を含むクラスの異なる3種の降圧薬から成る標準化された基礎治療を受けたが、診察室での座位SBPが140mmHg以上の患者であった。　試験は連続する3部から成り、パート1は4週間の二重盲検無作為化プラセボ対照の期間で、患者は標準化基礎治療に加えaprocitentan 12.5mg、同25mg、プラセボの1日1回経口投与を受ける群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。パート2は32週間の単盲検（患者）の期間で、すべての患者がaprocitentan 25mgの投与を受けた。パート3は12週間の二重盲検無作為化プラセボ対照の投与中止期で、再度無作為化が行われ、患者はaprocitentan 25mg群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、パート1のベースラインから4週目までの診察室座位SBP、主な副次エンドポイントはパート3のベースライン（36週目）から4週目（40週目）までの診察室座位SBPの変化であった。そのほか副次エンドポイントには、24時間時間自由行動下SBPの変化などが含まれた。4週時の24時間自由行動下SBPも良好　730例が登録され、このうち704例（96％）がパート1を、703例のうち613例（87％）がパート2を、613例のうち577例（94％）がパート3を完遂した。730例のうちaprocitentan 12.5mg群が243例（平均年齢61.2歳、男性59％）、同25mg群が243例（61.7歳、60％）、プラセボ群は244例（62.2歳、59％）であった。　パート1の4週時におけるSBPの最小二乗平均（SE）変化は、aprocitentan 12.5mg群が－15.3（0.9）mmHg、同25mg群が－15.2（0.9）mmHg、プラセボ群は－11.5（0.9）mmHgであった。プラセボ群との差は、aprocitentan 12.5mg群が－3.8（1.3）mmHg（97.5％信頼区間[CI]：－6.8～－0.8、p＝0.0042）、同25mg群は－3.7（1.3）mmHg（－6.7～－0.8、p＝0.0046）と、いずれも有意に低下した。　パート1の4週時における、24時間自由行動下SBPのプラセボ群との差は、aprocitentan 12.5mg群が－4.2mmHg（95％CI：－6.2～－2.1）、同25mg群は－5.9mmHg（－7.9～－3.8）であった。　パート3の4週（40週）時におけるSBP（主な副次エンドポイント）は、aprocitentan 25mgに比べプラセボ群で有意に高かった（5.8mmHg、95％CI：3.7～7.9、p＜0.0001）。　パート1の4週間で発現した最も頻度の高い有害事象は浮腫/体液貯留で、aprocitentan 12.5mg群が9.1％、同25mg群が18.4％、プラセボ群は2.1％で認められた。試験期間中に治療関連死が11例（心血管死5例、新型コロナウイルス感染症関連死5例、腸穿孔1例）でみられたが、担当医によって試験薬関連と判定されたものはなかった。　著者は、「本研究により、aprocitentanによる二重エンドセリン受容体の遮断は、ガイドラインで推奨されている3剤併用降圧治療との併用で、良好な忍容性とともに、診察室および自由行動下の血圧の双方に持続的な降圧効果をもたらす有効な治療法であることが確立された」としている。

高HDLコレステロール血症についてQ42診断基準には含まれないが、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版」では高HDLコレステロール血症についてもひとこと言及された。リスクとなる可能性があるのは、HDLコレステロールがいくつ以上とされたか？

　がん薬物療法はさまざまな有害事象を伴うが、好中球減少は多くの薬剤で頻発する有害事象であり、時に重篤な感染症を引き起こし死に至ることもある。好中球減少と同時に発熱が生じる「発熱性好中球減少症（FN：Febrile Neutropenia）」を防ぐために使用されるのがG-CSF製剤である。　G-CSF製剤の適正使用に関しては、1994年にASCO（米国臨床腫瘍学会）がガイドラインを作成し、以来、改訂を重ねて、世界中で参照されている。2013年に刊行された「G-CSF適正使用ガイドライン第1版」は、ASCOのガイドラインと歩調を合わせる形で作成され、FNのリスクが高い場合には、G-CSFの「予防投与」を行うことが強く推奨された。日本では、G-CSFの予防投与は一部のがんを除いて保険適用となっておらず、FNが起きてから使う「治療投与」が主流であったが、そんな医療現場に一石を投じることになった。　そして2022年10月、大幅に改訂された「G-CSF適正使用ガイドライン 第2版」（日本癌治療学会・編）が刊行された。Web版としては4年ぶり、書籍版としては7年ぶりの改訂となる。4年に及ぶ改訂作業を率いた、G-CSF適正使用ガイドライン改訂ワーキンググループ（WG）委員長の高野 利実氏（がん研有明病院 院長補佐）に改訂のポイントを聞いた。　「今回の改訂における最大の変更点は、『Minds診療ガイドライン作成の手引き』に準拠し、エビデンスに基づく評価を徹底したことです。世界的な潮流であり当然の決断ではあったのですが、がん種によっては、G-CSFのありなしを比較する研究があまりなく、推奨の決定に苦慮しました。『FN発症率20％を基準にG-CSF使用の是非を判断する』という前提が、ASCOのガイドライン等で採用されているのですが、このカットオフに明確な根拠はないため、私たちは、この前提から離れた上で、G-CSFの有用性を評価するために、がん種別にシステマティックレビューを行いました」　「作業は苦難の連続でしたが、WG委員とシステマティックレビューチームの総勢42名の4年間にわたる努力で、完成させることができました。推奨の強さが1（強い）となったクリニカル・クエスチョン（CQ）は少なく、『弱く推奨する』『有用性は明らかでない』という記述が多くなってしまいましたが、解説文では、G-CSFを使用することの益と害についてのレビュー結果を記載し、現場での判断に役立つように工夫しました」　「刊行前のパブリックコメントでは『ASCOやNCCNのガイドラインに倣うべきでは』『20％のカットオフの方が使いやすい』といった意見も寄せられましたが、『海外の権威』や『使いやすさ』に安易になびくよりも、科学的に妥当であることを重視しました。結果として、世界に類を見ない新しいガイドラインになりました。疾患によってはエビデンスが乏しいことも明らかになりましたので、これからは、新たなエビデンスを創出していく必要があると認識しています」『G-CSF適正使用ガイドライン 2022年10月改訂 第2版』編集／日本癌治療学会 発行／金原出版B5判 208ページ定価 3,520円（税込）

　うつ病や抗うつ薬の使用は、骨粗鬆症のリスク因子の1つであるといわれている。しかし、抗うつ薬の骨への影響やうつ病患者の年齢と骨の健康状態の自然な低下に関する研究では、一貫した結果が得られていない。イタリア・Magna Graecia UniversityのMichele Mercurio氏らは、抗うつ薬と骨密度（BMD）の関連を調査した。その結果、セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の使用がBMD減少と関連している可能性が示唆された。著者らは結果を踏まえ、抗うつ薬の使用と骨の脆弱性との潜在的な関連性に対する医師の意識を高め、骨の健康状態のモニタリング強化を目指すと述べている。Orthopedic Reviews誌2022年10月13日号の報告。　抗うつ薬およびBMDをキーワード（英語のみ）として、2021年6月までに公表された文献をPubMed/Medline、Cochraneデータベース、Scopusライブラリより検索し、PRISMAガイドラインに従ってシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。方法論的質の評価には、ニューカッスル・オタワスケールを用いた。　主な結果は以下のとおり。・定性分析には18件、定量分析には5件の文献を含めた。・さまざまなサブタイプのうつ病患者4万2,656例を対象に分析を行った。・研究の内訳は、SSRIのみを使用した研究が10件、SSRIと三環系抗うつ薬を使用した研究が6件、2種類以上の抗うつ薬を併用した研究が2件であった。・最新カテゴリの抗うつ薬（ボルチオキセチン、esketamineなど）を使用した研究は含まれなかった。・全体として、SSRIによるBMD減少（平均：0.28、95％CI：0.08～0.39）の有意な影響が観察された。

一番の原因は？それでは、摂食障害の原因は何でしょうか？　摂食障害に限らず、多くの精神障害はさまざまな原因が複雑に絡み合っています。それを踏まえて、再び「少食タイプ」と「過食タイプ」の大きく2つに分けて、それぞれの一番の原因を突き止めてみましょう。なお、医学的な診断では、食べ吐きしてやせ過ぎるタイプは、少食タイプと同じ神経性やせ症として括られていますが、その一番の原因の違いを強調するために、この記事ではあえて「過食タイプ」として括っています。（1）少食タイプエレンは、食べ物を口に入れても噛むだけで飲み込まずに吐き出すチューイングをしていました。 それほど食べたくないようです。少食タイプの一番の原因は、少ししか食べられない状態が長く続くと少ししか食べられなくなるからです。これは、あまり動けない状態が長く続くとあまり動けなくなるのと同じです。栄養不足の状態が長く続くと、空腹中枢（視床下部外側部）の機能が低下して「空腹を感じない」ようになり、一方で満腹中枢（視床下部腹内側）の機能が亢進して「少し食べて満腹」するようになる、つまり食欲についての脳の機能の異常です。エレンの根っこの無意識の心理を代弁すれば、一番の理由は「食べられない」です。「やせたい」（ダイエット文化）や「やせなければならない」（強迫）という気持ちではないです。これらは、やせるきっかけにはなりますが、やせ過ぎている一番の原因ではないことが分かります。歴史的には、18世紀の江戸時代に書かれた書物ですでに「不食病」（神経性やせ症の制限型）という記録が残されています。ヨーロッパでも19世紀から症例が報告されるようになりました。当時は、まだやせていることに価値がなかった時代です。つまり、ダイエット文化は根本的な原因ではないことが分かります。行動遺伝学の研究によると、神経性やせ症の制限型への影響度は遺伝60%、家庭環境0%、家庭外環境40%です2,3）。遺伝の影響が大きく、家庭環境の違いの影響がないことが分かります。もちろん、ダイエット文化という家庭外環境の影響はあります。この点からも、生物学的な要因が一番であると言えます。なお、行動遺伝学の詳細については、関連記事1をご覧ください。（2）過食タイプメーガンは、妊娠してみんなから祝福されることで、食べ吐きを止めることを決意していましたが、結局はまたついやってしまい、流産してしまいました。食べ吐きをする過食タイプの一番の原因は、食べ吐きをすることが快感（報酬）になって止められなくなるからです。実際の臨床では、食べ吐きをする人のほとんどが「お腹いっぱいに食べて全部吐くとすっきりする」と言います。そのわけは、食べ吐きを繰り返すことで、食べ過ぎて苦しい状態を解消する快感を脳が覚えてしまうからです。つまり、食べ吐きは、アルコールやドラッグと同じように「癖になる（依存的になる）」という依存症（嗜癖）の1つ、行動依存であることが分かります。さらに、食べているのに実際は吐いているため、栄養がまだ足りないと体（脳）が反応します。すると、代償的に空腹中枢の機能が亢進して「いつも空腹」になり、一方で満腹中枢の機能が低下して「いくら食べても満腹にならない」と感じるようになります。こうして、ますます食べ吐きがエスカレートしていくのです。これが、このタイプの死亡率が極めて高い原因です。ちなみに、ケンドラのような食べ吐きをしない過食タイプは、空腹中枢の機能亢進と満腹中枢の機能低下がもともと遺伝的に起きやすいことが考えられます。もちろん、この状態で、食べ吐きをすることができるようになれば、より症状は深刻になるでしょう。行動遺伝学の研究によると、神経性過食症への影響度は遺伝40%、家庭環境0%、家庭外環境60%です。遺伝の割合が減って家庭外環境の影響が増えていることから、ダイエット文化に加えて、食べ吐きの仕方をネットや友達から教わるなどの依存症ならではの特徴が出ていることが分かります。過食タイプは、その一番の原因が食べ吐きや食べ過ぎという不自然な行動による行動依存であることから理解しやすいです。一方で、少食タイプは、その一番の原因が脳の機能異常ということは理解できるのですが、それにしても、なぜ病識があまりないのでしょうか？　そもそもなぜ思春期の女性が圧倒的に多いのでしょうか？　そして、生理が来なくて不妊になりやすい（遺伝しにくい）のに、なんで遺伝しているのでしょうか？次回は少食タイプ（神経性やせ症の制限型）にフォーカスして、その謎に迫ります。1）摂食障害治療ガイドラインP257：日本摂食障害学会、医学書院、20122）「摂食障害の生きづらさ」P38：こころの科学、日本評論社、20203）標準精神医学（第8版）P402：医学書院、2021<<　前のページへ■関連記事ドラマ「ドラゴン桜」（中編）【実は幻だったの!?　じゃあ何が問題？（教育格差）】Part 3

　アストラゼネカは2022年11月8日、次世代経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）であるcamizestrantが、進行乳がんに対して内分泌療法による治療歴があり、エストロゲン受容体（ER）陽性の局所進行または転移乳がんを有する閉経後の患者を対象に、フルベストラント500mgと比較して、75mgおよび150mgの両用量で主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）において、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある延長を示したと発表した。なお、camizestrantの忍容性は良好であり、安全性プロファイルは過去の試験で認められたものと一貫しており、新たな安全性上の懸念は確認されていない。　camizestrantは、強力で経口投与可能なSERDかつERへの完全拮抗薬であり、ER活性型変異を含む幅広い前臨床モデルで抗がん活性を示している。第I相臨床試験（SERENA-1試験）では、camizestrantの忍容性が良好であり、単剤療法またはCDK4/6阻害薬パルボシクリブとの併用療法として投与したときに有望な抗腫瘍プロファイルを有することが示されている。　今回結果が発表されたSERENA-2試験は、ER陽性HER2陰性の進行乳がん患者を対象に、複数の用量のcamizestrantをフルベストラントと比較して評価する、無作為化非盲検並行群間多施設共同第II相臨床試験。主要評価項目は、フルベストラント（500mg）との比較によるcamizestrant（75mg）のPFS、およびフルベストラントとの比較によるcamizestrant（150mg）のPFSであり、Response Evaluation Criteria In Solid Tumours（RECIST）ガイドライン第1.1版の定義に従い評価される。240例をcamizestrant群またはフルベストラント群に無作為に割り付け、病勢進行が認められるまで治療を実施した。副次評価項目は、24週目の安全性、客観的奏効率および臨床的ベネフィット率（CBR）など。本試験の詳しい結果は、今後の医学学会で発表される予定となっている。　また、1次治療中にESR1遺伝子変異が検出されたHR陽性の転移乳がん患者を対象にcamizestrantとCDK4/6阻害剤（パルボシクリブまたはアベマシクリブ）の併用療法を評価する検証的第III相臨床試験であるSERENA-6試験や、HR陽性の局所進行または転移乳がんへの1次治療におけるcamizestrantとパルボシクリブの併用療法を評価する第III相SERENA-4試験などが実施されており、SERENA-6試験の適応症は米国食品医薬品局（FDA）よりファストトラック指定を付与されている。