1型糖尿病のみならず、2型糖尿病でも経口血糖降下薬で血糖コントロール不良の場合はインスリン療法を行う必要がある。そして生理的なインスリン分泌を再現するために、基礎インスリンとして持効型インスリンを1日1回、追加インスリンとして超速効型インスリンを1日3回組み合わせる基礎・追加インスリン（Basal-Bolus）療法が用いられる。今回Basal-Bolus療法を行っている2型糖尿病患者を対象に、1日1回の持効型インスリンと週1回の持効型インスリンを比較したONWARDS 4試験の結果がLancet誌に発表された1）。　この試験は日本を含む世界9ヵ国で、長期にわたりBasal-Bolus療法を行っている成人2型糖尿病患者を登録して実施された、非盲検無作為化第IIIa相試験である。被験者は、週1回insulin icodecを投与する群（icodec群）と、1日1回インスリン グラルギンを投与する群（グラルギン群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。主要アウトカムはHbA1cのベースラインから26週目までの変化量とした。安全性アウトカムは低血糖エピソードやインスリン関連有害事象などであった。　スクリーニングで適格性のあった582例が登録され、icodec群に291例、グラルギン群に291例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均年齢は59.8±10.0歳、平均HbA1cが8.30±0.88％、平均BMIは30.3±5.0であった。ベースラインから26週までの推定HbA1cの平均変化量は、icodec群が－1.16ポイント、グラルギン群は－1.18ポイントで、icodec群は8.29％から7.14％へ、グラルギン群は8.31％から7.12％へと低下した。ベースラインからの変化の群間差は－0.02ポイントであった（95％信頼区間[CI]：－0.11～0.15、p＜0.0001）。　インスリン関連の有害事象はicodec群171例（59％）、グラルギン群167例（57％）で発現した。重篤な有害事象はicodec群22例（8％）、グラルギン群25例（9％）で認められた。ほとんどの有害事象は軽度で、試験薬関連と判定された重篤な有害事象は認められなかった。また、レベル2（血糖値＜54mg/dL）およびレベル3（重度の認知機能障害を伴う）の低血糖の発現率は両群ともに低く、icodec群は54例（19％）、グラルギン群は72例（25％）であった（推定率比：0.73、95％CI：0.47～1.14、p＝0.17）。　2020年に発表されたinsulin icodecの第II相試験で、insulin icodecの週1回投与はインスリン グラルギンの1日1回投与と同程度の血糖降下作用を発揮することが報告されたが2）、今回の第IIIa相試験でもinsulin icodecのインスリン グラルギンに対する非劣性が示された。血糖降下作用が同等で、低血糖などの副作用が増えないのであれば、1日1回のインスリン注射を週1回に減らすことができるインパクトは大きい。シンプルに1年間に基礎インスリンを注射する回数を365回から52回まで減らすことになるからだ。また、今回の試験のようにBasal-Bolus療法をすでに行っている糖尿病患者だけでなく、まだインスリン注射を行っていない糖尿病患者のインスリン導入のハードルを下げる効果も期待できそうだ。さらに、視力低下や認知機能低下のためインスリン注射ができない患者でも、1日1回の注射が週1回の注射で済むのであれば、インスリン注射を行う家族や介護者の負担軽減につながるだろう。実際の臨床での効果や安全性、さらにインスリン投与量の調整方法などまだ不明な点はあるが、新しい基礎インスリン製剤への期待は大きい。

　糖尿病で重大な合併症に「糖尿病性網膜症」がある。治療の進歩もあり、減少しているとはいえ、本症の予防には定期的なスクリーニングが重要であり、糖尿病を主に診療する内科医と眼科医の間の連携はうまく機能しているのだろうか。この疑問に対し、井花 庸子氏（国立国際医療研究センター研究所 糖尿病情報センター）らの研究グループは、ナショナルデータベースを用いたレトロスペクティブ横断コホート研究「わが国の糖尿病患者における糖尿病網膜症スクリーニングのための内科と眼科の受診間の患者紹介フロー」を行い、その結果を報告した。Journal of Diabetes Investigation誌5月2日オンライン掲載。■糖尿病患者の眼科受診は半数以下　本研究は、2016年4月～2018年3月までの日本全国保険請求データベースのデータを使用。眼科受診および眼底検査は、特定の医療処置コードを用いて定義した。2017年度に眼科を受診した患者のうち、糖尿病薬を服用している患者の眼科受診と眼底検査の割合を算出し、網膜症検診に関連する因子を特定するため修正ポアソン回帰分析を行い、都道府県別の指標も算出した。　結果は以下のとおり。・糖尿病治療薬を服用している患者440万8,585例（男性57.8％・女性42.2％、インスリン使用14.1％）のうち、47.4％が眼科を受診。・眼科受診者の96.9％が眼底検査を受診。・解析から眼底検査実施割合が高かった共通因子は、女性、高齢者、インスリン使用者、糖尿病学会認定教育施設、病床数の多い医療機関で糖尿病薬を処方されている患者だった。・都道府県別の眼科受診率の幅は38.5～51.0％、同様に眼底検査は92.1～98.7％。　以上の結果を受け、「医師から糖尿病薬を処方された患者のうち、眼科を受診した患者は半数以下だった。一方で、眼科受診をした患者のほとんどが眼底検査を受診していた。糖尿病患者を担当する医師や医療従事者は、担当する患者に眼科受診を勧める必要性を再認識することが必要」と井花氏らは結論付けている。

　5月11～13日に鹿児島で第66回日本糖尿病学会年次学術集会（会長：西尾 善彦氏［鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 糖尿病・内分泌内科学 教授］）が「糖尿病学維新－つなぐ医療 拓く未来－」をテーマに開催された。　本稿では、近年、心血管疾患への治療適応も拡大しているSGLT2阻害薬について、口演「日本人高齢2型糖尿病患者を対象としたエンパグリフロジンの製販後試験」（矢部 大介氏［岐阜大学医学系研究科糖尿病・内分泌代謝内科学/膠原病・免疫内科学 教授］）をお届けする。SGLT2阻害薬の高齢者への有効性・安全性について検討したEMPA-ELDERLY試験　日本糖尿病学会の「2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム」によれば、SGLT2阻害薬の位置付けは、肥満の有無（インスリンの分泌不全/抵抗性）にかかわらずStep1で選択されることになっている。また、併存疾患として慢性腎臓病、心不全、心血管疾患でも選択が表記されている（Step3）。その一方、SGLT2阻害薬の使用頻度が増す中で、高齢2型糖尿病患者への安全性は十分に確立されていない現状がある。　そこで矢部氏は、高齢糖尿病患者への有効性・安全性について検討されたSGLT2阻害薬エンパグリフロジンの国内第IV相臨床試験であるEMPA-ELDERLY試験の内容を報告した。　EMPA-ELDERLY試験は、わが国の2型糖尿病患者を対象に、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンの長期投与と血糖降下への効果、安全性、体組成・筋力などへの影響をプラセボと比較した多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験である。【主たる組み入れ基準】・65歳以上の日本人2型糖尿病患者・食事療法、運動療法のみ、または経口血糖降下薬（ビグアナイド、DPP-4阻害薬など）で血糖コントロール不十分な患者【評価項目】主要評価項目：ベースラインから52週間後までのHbA1c変化量副次評価項目：ベースラインから52週間後までの体組成（筋肉量、体脂肪量、徐脂肪量など）の変化量、握力の変化量など【対象患者の背景】（127例）患者数：プラセボ（63例）、エンパグリフロジン（64例）年齢平均：プラセボ（74.0歳）、エンパグリフロジン（74.2歳）平均ベースラインBMI：プラセボ（25.4）、エンパグリフロジン（25.7）（＊BMI22未満の痩身者は非対象として除外）罹病歴平均：プラセボ（11.8年）、エンパグリフロジン（12.4年）HbA1c平均：プラセボ（7.6％）、エンパグリフロジン（7.6％）EMPA-ELDERLY試験で高齢者でもSGLT2阻害薬が血糖コントロールを改善　SGLT2阻害薬の高齢者への有効性・安全性について検討したEMPA-ELDERLY試験の主な結果は以下のとおり。・ベースラインから52週間後までのHbA1c変化量推移は、プラセボ群と比べエンパグリフロジン群はHbA1cの低下が52週目まで続いていた。・HbA1c調整平均変化量では、プラセボ群－0.12％に対し、エンパグリフロジン群では－0.69％（調整平均の差－0.57％）とエンパグリフロジン群が有意に低下していた（p＜0.0001）。・52週後のベースラインからの体重変化では、プラセボ群が－0.90kg、エンパグリフロジン群が－3.27kg（調整平均の差－2.37kg）とエンパグリフロジン群で有意に低下していた（p＜0.0001）。・体組成では、体脂肪についてプラセボ群で＋0.08kg、エンパグリフロジン群で－1.77kg（調整平均の差－1.84kg）と体脂肪で大きく変化がみられた（p＜0.0001）。・筋力について、握力ではプラセボ群で－0.6kg、エンパグリフロジン群で－0.9kg（調整平均の差－0.3kg）と大きな差はなかった（p＜0.4208）。また、5回椅子立ち上がりテスト（秒数）でもプラセボ群で－0.9秒、エンパグリフロジン群で－0.9秒（調整平均の差0秒）と差はなかった（p＜0.9276）。・有害事象としては、重症度の軽い低血糖がプラセボ群、エンパグリフロジン群で各1例ずつ報告があったが、エンパグリフロジン群では死亡などは報告されなかった。　以上のEMPA-ELDERLY試験の結果を踏まえ、矢部氏は「高齢者においても、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンは血糖コントロールを有意に改善した。また、脂肪量を減らすことで体重を低下させると同時に筋肉量減少などの変化は、プラセボ群と比較し、変化が認められなかった。エンパグリフロジンは忍容性も良好で、新たな有害事象もなかった」と報告をまとめた。

　長期にわたり基礎・追加インスリン（basal-bolus）療法を受けている2型糖尿病（DM）患者において、週1回投与のinsulin icodec（icodec）は1日1回投与のインスリン グラルギン100単位と比較して、血糖コントロールの改善は同等であるが、ボーラス投与量は減り、低血糖の発現率を上昇させないことが示された。ベルギー・ルーベン・カトリック大学のChantal Mathieu氏らが、試験期間26週の第IIIa相無作為化非盲検多施設共同治療目標設定非劣性試験「ONWARDS 4試験」の結果を報告した。結果について著者は、「今回の試験の主な長所は、マスクされた連続血糖モニタリングの使用、高い試験完了率、大規模で多様な国際的集団を対象としている点であるが、比較的短い試験期間および非盲検デザインという点では結果が限定的である」としている。Lancet誌オンライン版2023年5月5日号掲載の報告。9ヵ国80施設で試験　ONWARDS 4試験は、9ヵ国（ベルギー、インド、イタリア、日本、メキシコ、オランダ、ルーマニア、ロシア、米国）の80施設（外来クリニックおよび病院診療部門）で、2型DM（糖化ヘモグロビン［HbA1c］7.0～10.0％）の成人患者を登録して行われた。　被験者は1対1の割合で無作為に、週1回icodecまたは、1日1回インスリン グラルギン100単位＋2～4回/日インスリン アスパルトのボーラス注射、いずれかの投与を受けるよう割り付けられた。　主要アウトカムは、ベースラインから26週目までのHbA1cの変化量（非劣性マージン0.3ポイント）であった。主要アウトカムは全解析セット（無作為化を受けた全被験者）で評価した。安全性は、安全性解析セット（割り付け治療薬を少なくとも1回受けた全被験者）で評価した。26週時点で、血糖コンロトール改善は同等　2021年5月14日～10月29日に、746例が適格性のスクリーニングを受け、582例（78％）が無作為化された（icodec群291例［50％］、グラルギン群291例［50％］）。被験者の2型DM罹病期間は平均17.1年（SD 8.4）。　26週時点で、推定HbA1cの平均変化量は、icodec群－1.16ポイント（ベースライン8.29％）、グラルギン群－1.18ポイント（8.31％）で、icodec群のグラルギン群に対する非劣性が示された（推定群間差：0.02ポイント［95％信頼区間[CI]：－0.11～0.15］、p＜0.0001）。　有害事象の発現は、icodec群171/291例（59％）、グラルギン群167/291例（57％）であった。重篤な有害事象は、icodec群22/291例（8％）の35件、グラルギン群25/291例（9％）の33件が報告された。　全体として、低血糖のレベル2および3の複合発生率は、両群で類似していた。icodecに関する安全性の新たな懸念は確認されなかった。

　日本イーライリリーと田辺三菱製薬は、4月18日付のプレスリリースで、持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「マンジャロ皮下注2.5mgアテオス」「同皮下注5mgアテオス」（一般名：チルゼパチド、以下「マンジャロ」）の販売を同日より開始したことを発表した。　マンジャロは、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の2つの受容体に作用する世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬である。天然GIPペプチド配列をベースとした単一分子の構造だが、GLP-1受容体にも結合するように改変されており、選択的に長時間作用し血糖値を改善させる。本剤は、1回使い切りのオートインジェクター型注入器（「アテオス」）によって、週1回皮下注射する薬剤である。あらかじめ注射針が取り付けられた専用ペン型注入器により、注入ボタンを押すことで自動的に注射針が皮下に刺さり、1回量が充填されている薬液が注入されるため、患者が用量を設定したり、注射針を扱ったりする必要がない。　また、本剤は通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5mgの開始用量から開始し、4週間投与した後、週1回5mgの維持用量に増量する。患者の状態に応じて適宜増減が可能な薬剤であり、5mgで効果不十分な場合は、4週間以上の間隔を空けて2.5mgずつ増量ができ、最大で週1回15mgまで使用が可能である。6つの用量規格のうち、開始用量（2.5mg）と維持用量（5mg）の2規格が先行して4月18日より発売され、高用量の4規格（7.5mg、10mg、12.5mg、15mg）は、6月12日に発売予定である。　日本イーライリリーの糖尿病・成長ホルモン事業本部長メアリー・トーマス氏は、「このたびのマンジャロの発売を大変うれしく思います。2型糖尿病と共に歩む多くの方々へ、新しいクラスの治療選択肢としてマンジャロをお届けできるように適正な情報提供に努めてまいります」と述べている。　また、田辺三菱製薬の営業本部長である吉永 克則氏は、「当社は、『病と向き合うすべての人に、希望ある選択肢を。』をMISSIONとして掲げております。新発売を迎えたマンジャロが2型糖尿病と共に歩む人々にとって希望ある選択肢となるよう、情報提供活動を通じてマンジャロの適正使用を推進してまいります」としている。　なお、本剤は、イーライリリー・アンド・カンパニーが米国において2022年5月13日、世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬として承認を取得し、同年6月7日より「Mounjaro」の製品名で販売を開始している。日本では、同年9月26日に承認を取得した。マンジャロの製造販売承認は日本イーライリリーが有し、販売・流通は田辺三菱製薬が行う。医療従事者への情報提供活動は日本イーライリリーと田辺三菱製薬が共同で実施する。

　中国・四川大学のQingyang Shi氏らはネットワークメタ解析を行い、2型糖尿病（DM）成人患者に対し、従来治療薬にSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬を追加投与する場合の実質的な有益性（心血管系および腎臓系の有害アウトカムと死亡の減少）は、フィネレノンとチルゼパチドに関する情報を追加することで、既知を上回るものとなることを明らかにした。著者は、「今回の結果は、2型DM患者の診療ガイドラインの最新アップデートには、科学的進歩の継続的な評価が必要であることを強調するものである」と述べている。BMJ誌2023年4月6日号掲載の報告。24週以上追跡のRCTを対象に解析　研究グループは、2型DM成人患者に対する薬物治療として、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（フィネレノンを含む）とチルゼパチド（二重GIP/GLP-1受容体作動薬）を既存の治療オプションに追加する有益性と有害性の比較を目的にシステマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。　Ovid Medline、Embase、Cochrane Centralを用いて、2022年10月14日時点で検索。無作為化比較試験で、追跡期間24週以上を適格とし、クラスの異なる薬物治療と非薬物治療の組み合わせを体系的に比較している試験、無作為化比較試験のサブグループ解析、英語以外の試験論文は除外した。エビデンスの確実性についてはGRADEアプローチで評価した。816試験、被験者総数47万1,038例のデータを解析　解析には816試験、被験者総数47万1,038例、13の薬剤クラスの評価（すべての推定値は、標準治療との比較を参照したもの）が含まれた。　SGLT2阻害薬と、GLP-1受容体作動薬の追加投与は、全死因死亡を抑制した（それぞれオッズ比[OR]：0.88［95％信頼区間[CI]：0.83～0.94］、0.88［0.82～0.93］、いずれも高い確実性）。　非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬については、慢性腎臓病を併存する患者へのフィネレノン投与のみが解析に含まれ、全死因死亡抑制の可能性が示唆された（OR：0.89、95％CI：0.79～1.00、中程度の確実性）。その他の薬剤については、おそらくリスク低減はみられなかった。　SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の追加投与については、心血管死、非致死的心筋梗塞、心不全による入院、末期腎不全を抑制する有益性が確認された。フィネレノンは、心不全による入院、末期腎不全をおそらく抑制し、心血管死も抑制する可能性が示された。　GLP-1受容体作動薬のみが、非致死的脳卒中を抑制することが示された。SGLT2阻害薬は他の薬剤に比べ、末期腎不全の抑制に優れていた。GLP-1受容体作動薬は生活の質（QOL）向上に効果を示し、SGLT2阻害薬とチルゼパチドもその可能性が示された。　報告された有害性は主に薬剤クラスに特異的なもので、SGLT2阻害薬による性器感染症、チルゼパチドとGLP-1受容体作動薬による重症胃腸有害イベント、フィネレノンによる高カリウム血症による入院などだった。　また、チルゼパチドは体重減少がおそらく最も顕著で（平均差：－8.57kg、中程度の確実性）、体重増加がおそらく最も顕著なのは基礎インスリン（平均差：2.15kg、中等度の確実性）とチアゾリジンジオン（平均差：2.81kg、中等度の確実性）だった。　SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、フィネレノンの絶対的有益性は、ベースラインの心血管・腎アウトカムリスクにより異なった。

　集中治療室（ICU）で治療を受けている重症の市中肺炎患者では、ヒドロコルチゾンの投与はプラセボと比較して、全死因死亡のリスクを有意に低下させ、気管挿管の割合も低いことが、フランス・トゥール大学のPierre-Francois Dequin氏らCRICS-TriGGERSepネットワークが実施した「CAPE COD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2023年3月21日号で報告された。フランスの無作為化プラセボ対照第III相試験　CAPE COD試験は、フランスの31施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2015年10月～2020年3月の期間に患者の登録が行われた（フランス保健省の助成を受けた）。　重症の市中肺炎でICUに入室した年齢18歳以上の患者が、ヒドロコルチゾンの静脈内投与を受ける群、またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　ヒドロコルチゾンは、200mg/日を4日間または8日間投与した時点で、臨床的改善度に基づき、その後の総投与日数を8日間または14日間と決定し、用量を漸減した。すべての患者が、抗菌薬と支持療法を含む標準治療を受けた。　主要アウトカムは、28日時点で評価した全死因死亡であった。　予定されていた2回目の中間解析の結果に基づき患者の登録が中止された時点で、800例が無作為化の対象となり、このうち795例のデータが解析に含まれた。400例がヒドロコルチゾン群（年齢中央値67歳、男性70.2％）、395例がプラセボ群（67歳、68.6％）であった。ICU内感染、消化管出血の頻度は同程度　28日目までに、死亡の発生はプラセボ群では395例中47例（11.9％、95％信頼区間[CI]：8.7～15.1）であったのに対し、ヒドロコルチゾン群は400例中25例（6.2％、3.9～8.6）と有意に少なかった（絶対群間差：－5.6ポイント、95％CI：－9.6～－1.7、p＝0.006）。　90日時点での死亡率は、ヒドロコルチゾン群が9.3％、プラセボ群は14.7％であった（絶対群間差：－5.4ポイント、95％CI：－9.9～－0.8）。また、28日時点でのICU退室率はヒドロコルチゾン群で高かった（ハザード比[HR]：1.33、95％CI：1.16～1.52）。　ベースラインで機械的換気を受けていなかった患者のうち、28日目までに気管挿管が導入されたのは、ヒドロコルチゾン群が222例中40例（18.0％）、プラセボ群は220例中65例（29.5％）であった（HR：0.59、95％CI：0.40～0.86）。　ベースラインで昇圧薬の投与を受けていなかった患者では、28日目までに昇圧薬の投与が開始されたのは、ヒドロコルチゾン群が359例中55例（15.3％）、プラセボ群は344例中86例（25.0％）であった（HR：0.59、95％CI：0.43～0.82）。　ICU内感染（ヒドロコルチゾン群9.8％ vs.プラセボ群11.1％［HR：0.87、95％CI：0.57～1.34］）と消化管出血（2.2％ vs.3.3％［0.68、0.29～1.59］）の頻度は両群で同程度であった。一方、ヒドロコルチゾン群では、治療開始から1週間のインスリン1日投与量（35.5 IU/日vs.20.5 IU/日、群間差中央値：8.7 IU/日［95％CI：4.0～13.8］）が多かった。　著者は、「先行試験やメタ解析では、グルココルチコイドの薬力学的作用と一致する高血糖の発生率の増加が報告されている。この高血糖の増加は通常、一過性のものだが、今回の試験では確認していない」としている。

わが国では1965年に承認されて心血管疾患治療薬として世界で普及している安価なCaチャネル遮断薬ベラパミルの服用でインスリン生成細胞の損失を遅らせうることが成人患者の試験に続いて小児患者の試験でも示されました1,2,3,4)。インスリン生成を担うβ細胞に特有の経路のいくつかと1型糖尿病（T1D）の関連が最近明らかになりつつあります。チオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）が絡む経路がその1つで、TXNIPは活性酸素を除去する酸化還元タンパク質であるチオレドキシンに結合してその働きを阻害し、酸化ストレスを助長します。糖に応じて発現するTXNIPはどうやらインスリンを作る膵臓β細胞には好ましくないようで、糖尿病のマウスのβ細胞ではその発現が増え、過剰発現させるとβ細胞が死ぬことが確認されています。であるならその抑制はβ細胞にとって好ましいと容易に予想され、TXNIPを省くとやはりβ細胞がより生き残り、マウスの糖尿病を予防することができました。ベラパミルはTXNIPのβ細胞での発現を抑制します。その効果は同剤のよく知られた作用であるL型Caチャネルの阻害とそれに伴う細胞内Caの減少によると示唆されています。とするとインスリンを作るβ細胞や心臓などのL型Caチャネルの発現が豊富な組織ではベラパミルのようなTXNIP阻害薬の恩恵が最も期待できそうです。ベラパミルにどうやら糖尿病抑制効果がありそうなことは細胞や動物の実験のみならず臨床データの解析でも早くから観察されています。2006年にAmerican Heart Journal誌に掲載された2つの報告では冠動脈疾患患者の降圧薬治療2種を比較した試験INVESTのデータが解析され、ヒスパニック患者の同剤使用と糖尿病発症リスク低下の関連が認められています5,6)。より最近の2017年の報告ではベラパミル使用患者の2型糖尿病発現リスクが他のCaチャネル阻害薬に比べて低いことが確認されています7）。台湾の4万例超を調べた結果です。その翌年2018年には小規模とはいえ歴としたプラセボ対照二重盲検試験の結果が報告されるに至ります8,9)。試験には1型糖尿病と診断されてから3ヵ月以内の成人24例が参加し、ベラパミル投与に割り振られた11例の1年時点でのインスリン投与量はプラセボ投与群の13例に比べて少なくて済んでいました。また、β細胞機能がどれだけ残っているかを示すCペプチド分泌はベラパミル投与群がプラセボ群を35%上回りました。そして今回、小児患者を募ったプラセボ対照試験でもベラパミルの有益な効果が認められました1）。試験では1型糖尿病と診断されて1ヵ月以内の小児患者88例がベラパミルかプラセボに割り振られ、同剤使用群の1年時点でのCペプチド分泌は成人患者の試験結果と同じようにプラセボ群を30%上回りました。ただし、血糖値の推移を示すHbA1c、血糖値が目安の水準であった期間の割合、インスリン用量に有意差は認められませんでした。今後の課題としてベラパミルの効果の持続の程や最適な投与期間をさらなる試験で調べる必要があると著者は言っています。去年2022年11月に米国FDAは1型糖尿病の進展を遅らせる抗体薬teplizumabを承認しました。少なくとも30分間かけての1日1回の静注を14日間繰り返す同剤の費用は約20万ドル（19万3,900ドル）です3）。Cペプチドへの効果の程はというと、ベラパミルのプラセボ対照試験2つと同様に小規模の被験者58例の無作為化試験のteplizumab投与群のCペプチド分泌は1年時点でプラセボを20%ほど上回りました10）。Cペプチドへの効果がそこそこあって安くて忍容性良好なベラパミルのような経口薬は実用的であり11）、teplizumabのような他の薬剤との併用での活用がやがて実現するかもしれません4）。参考1）Forlenza GP, et al. JAMA. 2023 Feb 24. [Epub ahead of print]2）Verapamil shows beneficial effect on the pancreas in children with newly-diagnosed type 1 diabetes / Eurekalert3）Blood pressure drug helps pancreas function in type 1 diabetes. / Reuters4）Old Drug Verapamil May Have New Use in Type 1 Diabetes / MedScape5）Cooper-DeHoff RM, et al. Am Heart J. 2006;151:1072-1079.6）Cooper-DeHoff R, et al. Am J Cardiol. 2006;98:890-894.7）Yin T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:2604-2610.8）Ovalle F, et al. 2018;24:1108-1112.9）Human clinical trial reveals verapamil as an effective type 1 diabetes therapy. / Eurekalert10）Herold KC, et al. Diabetologia. 2014;56:391-400.11）Couper J. JAMA. 2023 Feb 24. [Epub ahead of print]

2月6日に発生したトルコ・シリア大地震のニュースを見て村上氏は東日本大震災時のイスラエル軍の救援活動を思い出します。後編の今回は、現在の日本が顔負けのIoTを駆使したイスラエル軍の具体的な支援内容についてお伝えします。前編はこちら　仮設診療所エリアには内科、小児科、眼科、耳鼻科、泌尿器科、整形外科、産婦人科があり、このほかに冠状動脈疾患管理室（CCU）、薬局、X線撮影室、臨床検査室を併設。臨床検査室では血液や尿の生化学的検査も実施できるという状態だった。ちなみにこうした診察室や検査室などはそれぞれプレハブで運営されていた。一般に私たちが災害時の避難所で見かける仮設診療所は避難所の一室を借用し、医師は1人のケースが多い。例えて言うならば、市中の一般内科クリニックの災害版のような雰囲気だが、それとは明らかに規模が違いすぎた。当時、仮設診療所で働いていたイスラエル人の男性看護師によると、これでも規模としては小さいものらしく、彼が参加した中米・ハイチの地震（2010年1月発生）での救援活動では「全診療科がそろった野外病院を設置し、スタッフは総勢200人ほどだった」と説明してくれた。この仮設診療所での画像診断は単純X線のみ。プレハブで専用の撮影室を設置していたが、完全なフィルムレス化が実行され、医師らはそれぞれの診療科にあるノートPCで患者のX線画像を参照することができた。ビューワーはフリーのDICOMビューアソフト「K-PACS」を使用。検査技師は「フリーウェアの利用でも診療上のセキュリティーもとくに問題はない」と淡々と語っていた。実際、仮設診療所内の診療科で配置医師数が4人と最も多かった内科診療所では「K-PACS」の画面で患者の胸部X線写真を表示して医師が説明してくれた。彼が表示していたのは肺野に黒い影のようなものが映っている画像。この内科医曰く「通常の肺疾患では経験したことのない、何らかの塊のようなものがここに見えますよね。率直に言って、この診療所での処置は難しいと判断し、栗原市の病院に後送しましたよ」と語った。ちなみに東日本大震災では、津波に巻き込まれながらも生還した人の中でヘドロや重油の混じった海水を飲んでしまい、これが原因となった肺炎などが実際に報告されている。内科医が画像を見せてくれた症例は、そうした類のものだった可能性がある。診療所内の薬局を訪問すると、イスラエル人の薬剤師が案内してくれたが、持参した医薬品は約400品目にも上ると最初に説明された。薬剤師曰く「持参した薬剤は錠剤だけで約2,000錠、２ヵ月分の診療を想定しました。抗菌薬は第2世代ペニシリンやセフェム系、ニューキノロン系も含めてほぼ全種類を持ってきたのはもちろんのこと、経口糖尿病治療薬、降圧薬などの慢性疾患治療薬、モルヒネなども有しています」と説明してくれ、「見てみます？」と壁にかけられた黒いスーツカバーのようなものを指さしてくれた。もっとも通常のスーツカバーの3周りくらいは大きいものだ。彼はそれを床に置くなり、慣れた手つきで広げ始めた。すると、内部はちょうど在宅医療を受けている高齢者宅にありそうなお薬カレンダーのようにたくさんのポケットがあり、それぞれに違う経口薬が入っていた。最終的に広げられたカバー様のものは、当初ぶら下げてあった時に目視で見ていた大きさの4倍くらいになった。この薬剤師によると、イスラエル軍衛生部隊では海外派遣を想定し、国外の気候帯や地域ブロックに応じて最適な薬剤をセットしたこのような医薬品バッグのセットが複数種類、常時用意されているという。海外派遣が決まれば、気候×地域性でどのバッグを持っていくかが決まり、さらに派遣期間と現地情報から想定される診療患者数を割り出し、それぞれのバッグを何個用意するかが即時決められる仕組みになっているとのこと。ちなみに同部隊による医療用医薬品の処方は南三陸町医療統轄本部の指示で、活動開始から1週間後には中止されたという。この時、最も多く処方された薬剤を聞いたところ、答えは意外なことにペン型インスリン。この薬剤師から「処方理由は、糖尿病患者が被災で持っていたインスリン製剤を失くしたため」と聞き、合点がいった。ちなみにイスラエルと言えば、世界トップのジェネリックメーカー・テバの本拠地だが、この時に持参した医薬品でのジェネリック採用状況について尋ねると、「インスリンなどの生物製剤、イスラエルではまだ特許が有効な高脂血症治療薬のロスバスタチンなどを除けば、基本的にほとんどがジェネック医薬品ですよ。とくに問題はないですね」とのことだった。この取材で仮設診療所エリア内をウロウロしていた際に、偶然ゴミ集積所を見かけたが、ここもある意味わかりやすい工夫がされていた。感染性廃棄物に関しては、「BIO-HAZARD」と大書されているピンクのビニール袋でほかの廃棄物とは一見して区別がつくようになっていたからだ。大規模な医療部隊を運営しながら、フリーウェアやジェネリック医薬品を使用するなど合理性を追求し、なおかつ患者情報はリアルタイムで電子的に一元管理。ちなみにこれは今から11年前のことだ。2020年時点で日常診療を行う医療機関の電子カルテ導入率が50～60％という日本の状況を考えると、今振り返ってもそのレベルの高さに改めて言葉を失ってしまうほどだ。

　米国では、医療用医薬品（処方薬）の消費者に向けた直接広告（direct-to-consumer［DTC］広告）が許可されている。米国・ジョンズホプキンス公衆衛生大学院のMichael J. DiStefano氏らは、DTC広告費が高い医薬品の特性を明らかにするための調査を実施した。その結果、2020年に売上高が上位を占めた医薬品の中で、総販促費に占めるDTC広告費の割合が高かったのは、付加的な臨床的有用性の評価は低いが総売上高が高い医薬品であったことが明らかになったという。JAMA誌2023年2月7日号掲載の報告。販促費に占めるDTC広告費は13.5％　研究グループは、2020年に米国での売上高が上位150品目の医薬品特性と販促費の関連を評価する目的で、探索的な横断研究を行った（Arnold Venturesなどの助成を受けた）。フランスとカナダの医療技術評価機関（France's Haute Autorite de Sante、Canada's Patented Medicine Prices Review Board）と医薬品データソース（Drugs@FDA、FDA Purple Book、Lexicomp、Merative Marketscan Research Databases、Medicare Spending by Drug data）により、医薬特性（2020年総売上高、2020年総販促費、臨床的有用性評価、適応症数、適応外使用、分子タイプ、治療を受けた患者の症状概要、投与タイプ、後発品有無、FDA承認年、WHO解剖治療化学分類、メディケア加入者の年間平均支出、売上に占める当該医薬品の割合、市場規模、市場競争力）を評価した。　2020年に、販促費に占めるDTC広告費の割合の中央値は13.5％（四分位範囲[IQR]：1.96～36.6）であり、販促費中央値は2,090万ドル（IQR：272万～1億3,100万）であった。また、総売上高中央値は15億1,000万ドル（IQR：9億7,000万～22億6,000万）で、製薬企業の売上高に占める当該医薬品の割合の中央値は7.9％（IQR：4.2～17.7）だった。　臨床的有用性の評価を受けた135品目のうち92品目（68％）は、付加的な有用性が低いと判定された。また、売上高上位150品目のうち76品目（51％）は、2012年以降に承認されたものであった。販促費の80％以上がDTC広告費に充てられた医薬品は12品目だった。総売上高10％増ごとに、DTC広告費が1.5％上昇　付加的な臨床的有用性が低い医薬品は高い医薬品に比べ、販促費全体に占めるDTC広告費の割合が14.3％（95％信頼区間[CI]：1.43～27.2、p＝0.03）高かった。また、当該医薬品の総売上高が10％増加するごとに、DTC広告費の占める割合が1.5％（95％CI：0.44～2.56、p＝0.005）上昇した。　WHO分類による消化管・代謝関連の医薬品（インスリン製剤、血糖降下薬を含む）は、他のすべての医薬品分類に比べ、販促費全体に占めるDTC広告費の割合が19.4～38.6％低く、統計学的に有意な差が認められた（いずれもp＜0.05）。　著者は、「これらの知見の意味を理解するには、さらなる研究が必要である」としている。

　厚生労働省は2023年2月14日、GLP-1受容体作動薬含有製剤およびGIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチドの添付文書について、改訂を指示した。改訂内容は、『重要な基本的注意』の項への「胆石症、胆嚢炎、胆管炎または胆汁うっ滞性黄疸に関する注意」の追記（チルゼパチドは「急性胆道系疾患に関する注意」からの変更）、『重大な副作用』の項への「胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸」の追加である。本改訂は、GLP-1受容体作動薬含有製剤投与後に発生した「胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸」の国内症例の評価、GLP-1受容体作動薬と急性胆道系疾患との関連性を論じた公表文献の評価に基づくもの。なお、チルゼパチドについては関連する症例集積はないものの、GLP-1受容体に対するアゴニスト作用を有しており、GLP-1受容体作動薬と同様の副作用が生じる可能性が否定できないことから、使用上の注意の改訂が適切と判断された。『重要な基本的注意』が新設・変更＜新設＞リラグルチド（遺伝子組換え）、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド（遺伝子組換え）、セマグルチド（遺伝子組換え）、インスリン デグルデク（遺伝子組換え）/リラグルチド（遺伝子組換え）、インスリン グラルギン（遺伝子組換え）/リキシセナチド＜変更＞チルゼパチド　改訂後の添付文書において追加された記載、変更後の記載は以下のとおり。8. 重要な基本的注意 胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること。『重大な副作用』が新設　該当医薬品は、リラグルチド（遺伝子組換え）、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド（遺伝子組換え）、セマグルチド（遺伝子組換え）、インスリン デグルデク（遺伝子組換え）/リラグルチド（遺伝子組換え）、インスリン グラルギン（遺伝子組換え）/リキシセナチド、チルゼパチド。　改訂後の添付文書において追加された記載は以下のとおり。11. 副作用11.1 重大な副作用胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸「急性胆道系疾患関連症例」＊の国内症例の集積状況（1）13例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例8例］（2）、（5）3例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例1例］（3）4例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例1例］（4）23例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例6例］（6）、（7）1例［うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例0例］（8）0例いずれも死亡例はなかった。（1）リラグルチド（遺伝子組換え）［販売名：ビクトーザ皮下注18mg］（2）エキセナチド［販売名：バイエッタ皮下注5/10μgペン300、ビデュリオン皮下注用 2mgペン］（3）リキシセナチド［販売名：リキスミア皮下注300μg］（4）デュラグルチド（遺伝子組換え）［販売名：トルリシティ皮下注0.75mgアテオス］（5）セマグルチド（遺伝子組換え）［販売名：オゼンピック皮下注0.25/0.5/1.0mgSD、同皮下注2mg、リベルサス錠3/7/14mg］（6）インスリン デグルデク（遺伝子組換え）/リラグルチド（遺伝子組換え）［販売名：ゾルトファイ配合注フレックスタッチ］（7）インスリン グラルギン（遺伝子組換え）/リキシセナチド［販売名：ソリクア配合注ソロスター］（8）チルゼパチド［販売名：マンジャロ皮下注2.5/5/7.5/10/12.5/15mgアテオス］＊：医薬品医療機器総合機構における副作用等報告データベースに登録された症例タゾバクタム・ピペラシリン水和物にも『重大な副作用』が新設　同日、タゾバクタム・ピペラシリン水和物の添付文書についても改訂が指示され、『重大な副作用』の項へ「血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）」が追加された。改訂後の添付文書に追加された記載は以下のとおり。＜旧記載要領＞4. 副作用（1）重大な副作用（頻度不明）11）血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）血球貪食性リンパ組織球症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、LDH上昇、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。＜新記載要領＞11. 副作用11.1 重大な副作用11.1.11 血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）（頻度不明）発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、LDH上昇、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

　GLP-1受容体およびGIP受容体のdual agonistであるチルゼパチドは昨年製造承認されたばかりであるが、すでにその次の薬剤としてのGLP-1受容体、GIP受容体およびグルカゴン受容体に対するtriple agonistであるLY3437943（triple Gと呼ばれている）の第Ib相試験の結果が報告された。その結果は、血糖降下作用および体重減少作用の点でGLP-1受容体作動薬デュラグルチドより優れており、有害事象の点でも問題はなく、第II相試験への移行を支持する結果であった。　DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬などのインクレチン関連薬の血糖降下作用を説明する際には、これまでインスリン分泌促進作用だけではなくグルカゴン作用の抑制も強調されてきた。グルカゴンはその名称が示すように肝臓での糖新生を促進するホルモンである。2型糖尿病患者の高血糖にはグルカゴン作用が影響しており、グルカゴン作用を抑制することが血糖降下につながると説明されてきた。つまり単純に考えるとグルカゴン作用を増強すれば血糖は上昇すると考えるのが普通だろう。そこが生命の神秘というか、グルカゴン作用を増強するtriple agonist LY3437943はGLP-1受容体作動薬単剤よりも血糖および体重をより低下させることが示された。グルカゴン作用を増強することで血糖および体重が低下したメカニズムは本試験の結果からは明らかではないが、グルカゴンの持つエネルギー消費量energy expenditureの増大、肝細胞での脂肪酸β酸化の増大などが関与しているのかもしれない。　タイトルにあるチルゼパチドとの直接比較ではないので現時点ではどちらの血糖降下作用、体重減少作用が勝っているかは明らかではない。しかしtriple Gがすべての点でチルゼパチドを凌駕していればチルゼパチドを処方する必要はなくなるので、Lillyとしては難しい経営判断が必要になりそうである。

　双極性障害は世界人口の1～2％に影響を及ぼすとされる慢性的な精神疾患であり、うつ病エピソードが頻繁に認められ、約3分の1の患者では適切な用量による薬物治療に反応が得られないといわれている。治療抵抗性双極性障害（TRBD）の明確な基準は存在しないが、2つの治療薬による適切な治療を行ったにもかかわらず効果不十分である場合の対処は、TRBD治療の重要な課題である。米国・ルイビル大学のOmar H. Elsayed氏らは、TRBDに対する治療介入、課題、潜在的な今後の方向性について、エビデンスベースでの確認を行った。その結果、TRBDの現在の治療法に関するエビデンスは限られており、その有効性は低かった。TRBDの効果的な治療法や革新的なアプローチは研究中であり、今後の研究結果が待ち望まれる。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2022年12月16日号の報告。　PubMedよりTRBD治療に関連するランダム化対照試験、ClinicalTrials.govよりTRBD/双極性うつ病治療に関連する進行中の試験を検索した。　主な結果は以下のとおり。・プラミペキソールおよびモダフィニルによる補助療法の短期的な有効性を裏付けるデータ、ラセミ体ケタミンの静脈内投与の限定されたデータが報告されている。・インスリン抵抗性患者におけるエスシタロプラムのセレコキシブ増強療法とメトホルミン治療は、有望な結果が示されている。・右片側電気けいれん療法は、有意なレスポンス率と改善を示したが、薬物療法と比較し有意な寛解は認められていない。・経頭蓋磁気刺激（TMS）療法は、TRBDの偽治療と比較し、有意な差は認められていない。・新規作用機序を有するブレクスピプラゾールやボルチオキセチンによる薬理学的治療は、単極性うつ病に対する有効性に続いて試験が行われている。・短期集中TMS療法（aTMS）などのTMSプロトコールの調査も行われている。・革新的なアプローチとして、サイケデリック支援療法、インターロイキン2、糞便移植療法、多能性間質細胞などによる治療の研究が行われている。

　持続グルコース測定器（continuous glucose monitoring：CGM）は大きく分けて3種類ある。現在わが国で使用できる機器も併せて記載すると、（1）リアルタイムCGM（real-time CGM［rtCGM］）：そのときの血糖値が常に測定表示されるもの（Dexcom G6、ガーディアン コネクト）、（2）間歇スキャンCGM（intermittently scanned CGM［isCGM］、flash glucose monitoring［FGM］とも呼ばれる）：患者がセンサーをスキャンしたときにのみグルコース値が表示されるもの（フリースタイルリブレ）、（3）professional CGM（pCGM）：患者はグルコース値を装着中に見ることができず検査終了後に解析するもの（フリースタイルリブレPro）、になる。最も汎用されているのはフリースタイルリブレであるが、欧米ではすでに低血糖・高血糖アラーム付きのフリースタイルリブレ2にほぼ移行しており、他の新規医療機器と同じくわが国は周回遅れの状況である。　現在の糖尿病診療においてCGMの活用は血糖管理に必要不可欠のものとなりつつある。2019年にCGMデータ解釈に関するコンセンサスステートメントが報告されてから、TIR（time in range）やGMI（glucose management indicator）などの指標も次第に普及してきた1）。新規薬剤と同じく、その普及にはCGMの市場を広げたい企業の競争も大きく影響している。現時点ではrtCGMのDexcomとisCGMのAbbottが火花を散らしているが、アラーム付きのrtCGMであるDexcom G6が血糖管理においてはAbbottのフリースタイルリブレを一歩リードしている2）。そこにAbbottが送り込んだのがアラーム付きのフリースタイルリブレ2（本邦未発売）である。本来であればDexcom G6 vs.フリースタイルリブレ2の直接比較試験が望ましいが、本論文FLASH-UKは残念ながらフリースタイルリブレ2 vs.SMBGの比較試験である。その結果は、フリースタイルリブレ2群が24週後のHbA1cの低下度および＜70mg/dLの低血糖時間に関してSMBG群に比較して優れていた。これまでのCGMの有効性に関する報告からこの結果は試験前から当然予想されたように筆者には思われるが、きちんとしたRCTで証明した点がNEJM誌に掲載された理由だろう。　2022年4月の診療報酬改定で、フリースタイルリブレがインスリン使用中のすべての糖尿病患者に対して保険診療で使用可能となった。さらに同年12月にはDexcom G6も保険診療上はフリースタイルリブレと同じ扱いとなり、今後は使用患者の増加が予想される。またCGMのデータをApple Watchに代表されるsmart watchで読み取ることも可能となりつつあり、血糖管理のハイテク化はまだまだ続きそうである。

第61回　英語で「皮下注射」は？Insulin is administered by subcutaneous injection.（インスリンは皮下注射します）Oh no… I'm scared of needles.（えぇ、針が怖いです…）《例文1》How to make subcutaneous injections less painful?（どうすれば、皮下注射の痛みを軽減できますか？）《例文2》What are the best subcutaneous injection sites?（どの部位に皮下注射するのがよいですか？）《解説》医療者であれば毎日のように使っている用語ですね。皮下注射は“subcutaneous”（略語：SQあるいはSub Q）、筋肉注射は“intramuscular injection”（同：IM）と言います。皮下注射の場合、手順について、パンフレット等を見せながら実演することも多いかと思います。《例文》のように、患者さんから質問が出ることがありますので、回答の準備や、“abdomen”（腹部）、“upper arms”（上腕）、“thighs”（太もも）、“buttocks”（臀部）等の身体の部位を示す単語も、一緒に覚えておくとよいでしょう。加えて、“self-monitoring of blood glucose”（血糖値自己測定）の説明をする機会も多くあります。テクニカルな方法（手技）だけでなく、“motivational interview”（患者さんに治療への理解を促し、やる気を引き出す面談）等のコミュニケーションスキルを用い、「何のためにインスリン注射や血糖値測定が必要なのか」という十分な説明が必要です。たとえば、次のようなフレーズを使ってみましょう。“I understand your fear and concerns.”（不安なのはわかります）“However, self-monitoring helps protect you by allowing them to immediately confirm acute hypoglycemia or hyperglycemia.”（ただ、自己測定によって、急な血糖の上昇や低下がすぐにわかり、対処することができるんですよ）講師紹介

3つの嘘とは？2つの真実とは、主人公の2人がそれぞれミュンヒハウゼン症候群であるということがわかりました。厳密に言えば、メラニーは精神症状をねつ造しており、エスターはけが（身体症状）をねつ造しているという違いはあります。エスターのほうが体を張っている点で、より重症であると言えるでしょう。ちなみに、身体症状のねつ造で多いのが、採血や採尿の検体への異物混入、インスリンやワーファリンなどの過剰内服、瀉血による貧血、意図的な外傷など、比較的手軽にできることです。それでは、タイトル後半部分の「3つの嘘」とは何でしょうか？ この映画には、たくさんの嘘があります。その中で、一大事である殺しについての嘘がちょうど3つあります。その嘘を1つずつ挙げてみましょう。（1）エスターの胎児を殺したのは通り魔であるという嘘エスターは、刑事から「こういう犯罪は身近な人が犯人である可能性が高い」「通り魔とは考えにくい」「恨まれてる人は？」と聞かれても、「麻薬中毒者やホームレスじゃないの？」「赤ちゃんを殺されるほど恨まれたことはない」と言っていました。1つ目は、エスターの胎児を殺したのは通り魔であるという嘘です。実は、エスターがアニカにお願いして仕組んだものでした。（2）メラニーは息子が殺されて悲しんでいるという嘘メラニーは、息子を失い、悲しみにくれているように見えました。しかし、1ヵ月経つと、うつ状態になっている夫に「子どもはまたつくれるわ」と笑顔で言うのです。また、息子が殺されたことを報道するニュースを録画しており、その中でリポーターが「子どもの母親はひどくショックを受けて、今は話をできる状態ではないということです」とコメントする映像をうっとりとした表情で見ています。ここで、メラニーが以前に言っていた不可解なセリフに繋がります。それは、「自助グループで知ったけど、母親にとって最悪なのは誘拐よ。誘拐は、生きてるかどうかずっとわからないから一番つらいそうよ。でも、私だったら辛過ぎて、いっそのこと殺されてしまったほうがいいと思うかも。親なら当然子どもが無事に戻ってきて欲しいと思うんだろうけど」というセリフです。メラニーは、エスターほど子どもに死んで欲しいと積極的には思っていませんが、殺されたらそれはそれで同情されるという「ご褒美」があるので構わないくらいの感覚でしょう。「同類」であるエスターは、この心理については的確に読み取っていたのでした。2つ目は、メラニーは息子が殺されて悲しんでいるという嘘です。つまり、なんと彼女が悲しむのは、悲しいからではなく、注目されたいからであったということです。自分本位であり、息子が死んだことを心から残念に思っているのではなかったのでした。（3）メラニーの夫はアニカに殺され、メラニーは正当防衛でアニカを殺したという嘘アニカは、エスターがメラニーの夫に射殺されたと知って、その敵討ちのために、メラニーの家に押しかけます。アニカはメラニーを縛りますが、直後になんと今度はメラニーの夫が射殺されているのを発見します。その訳は、メラニーの夫が、息子が死んで1ヵ月経って自助グループに初めて参加したところ、実はメラニーは数年前から来ていたことを知り、メラニーに問いただし、出て行こうとしたからでした。アニカがメラニーの夫を発見した直後、メラニーは縛られていた紐をほどき、ショットガンをアニカに向けて構えるシーンでこの映画は終わります。3つ目は、メラニーの夫はアニカに殺され、メラニーは正当防衛でアニカを殺したという嘘です。厳密には、アニカも金槌を持って反撃しようとしており、そこで映画が終わり、決着はついていませんが、メラニーにとってとても都合の良い展開で、見ている私たちをハラハラさせます。この映画のタイトル伏線とは？この映画のもともとの英語タイトルは“PROXY”です。これは「身代わり」という意味で、実はタイトル伏線になっています。何が何の身代わりかと言うと、胎児殺しについては通り魔（実際はアニカ）がエスターの身代わり、息子殺しについてはエスターがメラニーの身代わり、夫殺しについてはアニカがメラニーの身代わりであるということです。これは、先ほどの3つの嘘に重なります。この3つの嘘によって、「身代わり」の意味の伏線を回収しています。なお、この“PROXY”は、代理ミュンヒハウゼン症候群の「代理」（by proxy）を連想します。前編でも説明した通り、自分の代理として誰かの症状をねつ造している訳ではないため、代理ミュンヒハウゼン症候群の伏線ではありません。この映画の唯一惜しかった点は、メラニーの夫はエスターを射殺したのですが、彼の恨みからの空想として、その数日後に地下室でエスターを拷問していることをほのめかすシーンがあります。これは、私たちから見ると、空想なのか現実なのかがそのシーンの時点ではわかりにくく、混乱を招いていたと思われます。ただ、ミュンヒハウゼン症候群をより深く理解していると、この映画のキャラ設定、展開、そして謎解きがとても楽しめます。もっと高い評価が付けられても良い映画であると思われました。1）病気志願者―「死ぬほど」病気になりたがる人たち：マーク・D・フェルドマン、原書房、19982）うその心理学：こころの科学、日本評論社、20113）特集「うそと脳」：臨床精神医学、アークメディア、2009年11月号4）「隠す」心理を科学する：太幡直也/佐藤拓/菊池史倫、北大路書房、20215）平気でうそをつく人たち：M・スコット・ペック、1996<<　前のページへ■関連記事映画「二つの真実、三つの嘘」（前編）【なんで病気になりたがるの？　実はよくある訳は？（同情中毒）】Part 1

本論文は何が新しいか　SGLT2阻害薬に関するこれまでのシステマティックレビューやメタ解析は、2型糖尿病（diabetes mellitus：DM）患者を中心に検討されてきた。本論文では、非DM患者の登録割合が多い最近の大規模研究EMPA-KIDNEY、DELIVER、DAPA-CKD加えて、2022年9月の時点における13の大規模研究、総計9万409例（DM 7万4,804例［82.7％］、非DM 1万5,605例［17.3％］、平均eGFR：37～85mL/min/1.73m2）を解析した。本研究は、DMの有無によりSGLT2阻害薬の心・腎保護作用に差異があるか否かを膨大な症例数で解析した点が新しい。本論文の主要結果　腎アウトカムは、CKD進展（eGFR 50％以上の持続的低下、持続的なeGFR低値、末期腎不全）、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）で評価、心血管リスクは心血管死または心不全による入院の複合項目で評価した。　結果は、SGLT2阻害薬は、CKD進展リスクを37％低下（相対リスク[RR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.58～0.69）。その低下の程度は、DM患者（RR：0.62）と非DM患者（RR：0.69）で同等。腎疾患別では、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）（RR：0.60、95％CI：0.53～0.69）と慢性腎炎（chronic glomerulonephritis：CGN）（RR：0.60、95％CI：0.46～0.78）でのリスク低下は40％だが、腎硬化症（nephrosclerosis：NS）のリスク低下は30％であった（RR：0.70、95％CI：0.50～1.00、群間のheterogeneity p＝0.67）。また、AKIのリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.70～0.84）、心血管死または心不全による入院のリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.74～0.81）で、これらもDMの有無にかかわらず同等であった。さらに、SGLT2阻害薬は心血管死リスクも低下させたが（RR：0.86、95％CI：0.81～0.92）、非心血管死リスクは低下させなかった（RR：0.94、95％CI：0.88～1.02）。上記のリスク軽減にベースラインのeGFRは関連していなかった。糖尿病治療薬・SGLT2阻害薬はなぜ非DMでも効くのか？　DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKD患者では、2型DMの有無を問わず心・腎イベントを減少させることが示唆されていた。本研究ではSGLT2阻害薬の関連する13研究の多数の症例についてメタ解析を実施し、腎アウトカムはDMの有無にかかわらず同等であることを確認した。作用機序の面から考えると、SGLT2阻害薬はDM治療薬であることから、非DM性CGNでのリスク低下は糖代謝改善では説明がつかない。では、糖代謝とは独立したいかなる機序が想定されるのであろうか。　2型DMでは、近位尿細管のSGLT2発現が増加している。そのため、輸入細動脈が拡張し糸球体過剰ろ過がみられる。CGNやNSにおいても腎機能が中等度低下すると、輸出細動脈の収縮により過剰ろ過がみられる（注：NSは病態初期は糸球体虚血があり内圧は通常上昇していない）。SGLT2阻害薬は、近位尿細管でNa再吸収を抑制して遠位尿細管のmacula densa（MD：緻密斑）に流入するNaを増大させ、尿細管-緻密斑フィードバック（tubuloglomerular feedback：TGF-MD）を適正化し、糸球体内圧を低下させる。この糸球体内圧低下は、eGFRのinitial dip（初期に起こる10～20％の一過性の低下）として観察される。Initial dipはDM、非DMにかかわらず観察されることから、非DM性CKD患者においても腎保護作用の主要機序はTGF-MD機能改善による糸球体血行動態改善が考えられる（Kraus BJ, et al. Kidney Int. 2021;99:750-762.）。　一方、CKDの病態進展には、尿細管間質病変も重要である。この点、SGLT2阻害薬には、尿細管間質の線維化抑制や抗炎症効果が示唆されている（Nespoux J, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29:190-198.）。臨床的にはエンパグリフロジンの尿中L-FABP（尿細管間質障害のマーカー）低下作用やエリスロポエチン増加に伴うHb値増加などを示唆する成績もある。SGLT2阻害薬には、上記以外にも、降圧効果、食塩感受性改善、インスリン感受性改善、尿酸値低下、交感神経機能改善、などあり、これらも重要な心・腎保護機序と考えられる。また、同剤は、近位尿細管に作用するユニークな利尿薬との仮説もある。SGLT2阻害による浸透圧利尿（グルコース尿・Na尿）は、利尿作用による水・Na負荷軽減のみならず腎うっ血を改善することで尿細管間質障害を改善させていると考えられる（Kuriyama S. Kidney Blood Press Res. 2019;44:449-456.）。本論文から何を学び、どう実地診療に生かす？　SGLT2阻害薬は、単にDMのみならず動脈硬化性心血管病、心不全、CKDやDKD、NAFLDなどへ適応症が拡大していく可能性がある。最近、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRB）なる4剤の組み合わせがトレンドで脚光を浴びている。DKD治療においてもKDIGO 2022では4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド骨格MRB［フィネレノン］、GLP-1アナログ）が推奨されており（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.）、これに呼応し新たに腎臓病ファンタスティックフォー（the DKD fantastic four）なる治療戦略が提唱されつつある（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、本論文が掲載されたLancet誌上には、SGLT2阻害薬がCKD治療の早期からの「foundational drug：基礎薬」になり得るのではとのコメントもある（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。今後、DKDあるいは非DM性CKDに対しては、従来からのRAS抑制薬にSGLT2阻害薬の併用、さらに治療抵抗例にはMRBやGLP-1アナログを追加・併用する治療法が普及する可能性がある。　さて、本題の「SGLT2阻害薬は非糖尿病CKDにおいてもなぜ腎イベントを軽減するか？」の答えは、多因子にわたる複合的効果となろう。現在、本邦ではダパグリフロジンがCKDに適応症が取れている。腎臓病診療の現場では、ダパグリフロジンをDKD治療目的だけではなく、非DM性CGNの腎保護目的に対しても使われはじめている。例えばIgA腎炎に対する扁摘パルス療法は一定の寛解率は期待されるが、必ずしも腎予後が改善しない例もある。これらの患者のunmet needsに対してSGLT2阻害薬を含め腎臓病ファンタスティックフォーによる治療介入（とくに早期からが良い？）が新たな腎保護戦略として注目されている。

　多くの心血管アウトカム試験CVOTの結果を踏まえて、臓器保護薬としてのSGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の位置付けはほぼ確立したといってよいだろう。しかし罹病期間の短い、合併症のない低リスク2型糖尿病患者はCVOTの対象患者には含まれていない。したがって、CVOTの結果がこれらの低リスク患者にそのまま適用できるかどうかは不明である。　基礎治療薬としてのメトホルミンの有効性はUKPDS 34で明らかにされたが、メトホルミン単剤で血糖コントロールが維持できないときに追加すべき血糖降下薬としては何が適切かは実は明らかになっていない。そこでメトホルミンに追加する血糖降下薬としての持効型インスリンのグラルギン、SU薬のグリメピリド、GLP-1受容体作動薬のリラグルチドそしてDPP-4阻害薬のシタグリプチンの有効性を比較した比較有効性試験comparative-effectiveness studyが本試験GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）である。製薬企業が自社製品でない薬剤の有効性を証明する試験を実施することはないので、本試験は米国国家予算で実施され、薬剤を含めたすべての介入は無償で提供された。したがって、本試験における有効性effectivenessは医療費を考慮しない状況下でのeffectivenessであることに注意が必要である。結果は、glycemic durabilityにおいてはリラグルチドとグラルギンが、体重減少においてはリラグルチドとシタグリプチンが他剤に比較してより有効性が高かった。　先日発表されたADA/EASDのコンセンサスステートメントでは、2型糖尿病管理の4本柱は血糖管理glycemic management、体重管理weight management、心血管リスク管理cardiovascular risk management、心腎保護薬の選択cardiorenal protection-choice of glucose-lowering medicationとされている1）。ハイリスク患者におけるGLP-1受容体作動薬の有効性はCVOTにおいてすでに報告されているが、本試験の別の報告においても心血管アウトカムに関してリラグルチドの有効性が示唆されている2）。したがって、血糖管理、体重管理、心腎保護薬の選択からメトホルミンに追加する薬剤としては、GLP-1受容体作動薬が他剤を一歩リードしているといってよいだろう。　本試験が企画された2012年ごろには、まだSGLT2阻害薬が市場に登場していなかった。また、ピオグリタゾンについては安全性に対する懸念が少なからずあったことと予算の関係から、選択肢として試験に組み込まれなかった。メトホルミンに追加した場合の両薬剤のglycemic durabilityについてもぜひ知りたいところである。

世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「マンジャロ皮下注アテオス」今回は、持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「チルゼパチド注射液（商品名：マンジャロ皮下注2.5mg/5mg/7.5mg/10mg/12.5mg/15mgアテオス、製造販売元：日本イーライリリー）」を紹介します。本剤は、GIPとGLP-1の2つの受容体に単一分子として作用する世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬であり、選択的かつ長時間にわたる血糖値の改善が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、2型糖尿病の適応で、2022年9月26日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5mgを4週間皮下投与した後、維持用量である週1回5mgに増量します。患者の状態に応じて適宜増減し、週1回5mgで効果不十分な場合は、4週間以上の間隔を空けて2.5mgずつ増量することができます。最大用量は週1回15mgです。＜安全性＞日本人および外国人2型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験、日本人2型糖尿病患者を対象とした国内第III相試験の本剤5mg投与群において、副作用は544例中232例（42.6％）で報告されています。主なものは、悪心60例（11.0％）、下痢48例（8.8％）、食欲減退46例（8.5％）、便秘44例（8.1％）などでした。なお、重大な副作用として、低血糖（頻度不明）、急性膵炎（0.1％未満）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、GIP/GLP-1受容体作動薬と呼ばれる2型糖尿病の治療薬です。血糖値が高くなるとインスリンの分泌を促進し、またインスリンを効きやすくすることで血糖値を下げます。2.週1回、同じ曜日に投与してください。オートインジェクター型注入器は1回使い切りです。3.めまいやふらつき、動悸、冷や汗などの低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転など危険を伴う作業を行う際は注意してください。これらの症状が認められた場合は、ただちに糖質を含む食品を摂取してください。4.悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退が強い場合はご相談ください。5.嘔吐を伴う激しい腹痛が現れた場合は使用を中止し、速やかに受診してください。6.冷蔵庫内などで光が当たらないように保管してください。凍結は避けて、もし凍結した場合は使用しないでください。室温で保管する場合は、外箱から出さずに保管し、21日以内に使用してください。30℃を超える場所では保管しないでください。＜Shimo's eyes＞本剤は、39個のアミノ酸を含む合成ペプチドであり、単一分子でグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）受容体およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体の双方に作用する世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬です。GIPとGLP-1はいずれも食事が小腸を通過することで分泌されるホルモンで、血糖が高い場合には膵臓におけるインスリン分泌を促進するとともに、食欲減退や満腹感亢進による体重増加の抑制作用が期待されています。なお、米国では2022年5月に「成人2型糖尿病治療における血糖コントロール改善のための食事および運動療法の補助療法」として承認を取得しているので、わが国よりも早期のステージでの使用が想定されます。注入器のアテオスは、既存のトルリシティにも使用されているオートインジェクターで、1回使い切りのキットです。注射針付きのシリンジがあらかじめ装填されており、空打ちをすることなく、ボタンを押すだけで自動的に投与することができます。医療機関において、適切な在宅自己注射教育を受けた患者さんやご家族は本剤の自己注射が可能です。国内の実薬対照二重盲検比較試験（SURPASS J-mono試験）では、主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与52週時までの平均変化量について、デュラグルチド0.75mg（商品名：トルリシティ）に対する本剤5mg、10mg、15mgの優越性が認められました。また、非盲検長期安全性試験（SURPASS J-combo試験）では、本剤5mg、10mg、15mgを経口血糖降下薬単剤と併用し、安全性および有効性が確認されました。主な副作用として、悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退などの消化器症状が報告されており、投与開始時の用量の漸増は、胃腸障害リスクの回避・軽減を目的としています。用量依存的な体重減少も認められているため、過度の体重減少にも注意する必要があります。投与開始時のBody Mass Index（BMI）が23kg/m2未満の患者での有効性および安全性は検討されていません。なお、本剤とDPP-4阻害薬はいずれもGLP-1受容体およびGIP受容体を介した血糖降下作用を有しています。両剤を併用した際の臨床試験成績はないため、併用処方の場合には疑義照会が必要です。

第3回　SGLT2阻害薬Key PointsSGLT2阻害薬　栄光の軌跡1）リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係？2）SGLT2阻害薬のエビデンス、作用機序は？3）最も注意すべき副作用は？はじめにSGLTとは、sodium glucose co-transporter（ナトリウム・グルコース共役輸送体）の略であり、ナトリウムイオン（Na+）の細胞内外の濃度差を利用してNa+と糖（グルコース）を同時に細胞内に取り込む役割を担っているトランスポーターである1）。このSGLTにはSGLT1-6のアイソフォームがあり2）、その1つであるSGLT2の活性を阻害するのがSGLT2阻害薬である。SGLT2は、ほぼすべてが腎臓の近位尿細管起始部の管腔側に選択的に発現しており、Na+とグルコースを1：1の割合で共輸送することで、尿糖再吸収のおよそ90％を担っている（残りの10％はSGLT1を介して再吸収）1）。このように、SGLT2阻害薬は、近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害し、尿糖の排泄を増やすことから、血糖を下げ、糖毒性を軽減し、糖尿病の病態を改善させる薬剤として当初開発された。しかし現在、この薬は心不全治療薬として脚光を浴びている。本稿ではその栄光の軌跡、エビデンス、作用機序について考えていきたい。1. リンゴとSGLT2阻害薬の甘い関係SGLT2阻害薬はどのようにしてこの世に生まれたのか。そこには日本人研究者が重要な役割を担っていた。SGLT2阻害薬のリード化合物であるフロリジン（ポリフェノールの一種）は、1835年にピーターセン氏（フランス）によって『リンゴの樹皮』から抽出された。その約50年後にフォンメリング氏（ドイツ）によってフロリジンの尿糖排泄促進作用が報告された（Von Mering, J. "Über künstlichen diabetes." Centralbl Med Wiss 22 (1886)：531.）。そこから約100年の時を経て、糖尿病モデル動物でのフロリジンの抗糖尿病効果（インスリン作用を介さない血糖降下作用、インスリン抵抗性改善、インスリン分泌能回復）が証明された。また時を同じくして1987年に小腸からSGLT1が発見され、フロリジンがその阻害薬であることが報告された3）。その7年後（1994年）に腎臓からSGLT1と類似した構造を持つSGLT2が同定され4）、創薬に向けた研究が進んでいった。そして1999年ついに田辺製薬（当時）より世界初の経口フロリジン誘導体（T-1095）の糖尿病モデル動物に対する糖尿病治療効果が報告された5）。ただ、フロリジンは小腸にも存在するSGLT1をも阻害するため、下痢等の消化器症状を引き起こす恐れがある6）。こうして誕生したのが現在の“選択的”SGLT2阻害薬であり、『糖を尿に出して糖尿病を治す（turning symptoms into therapy）』という逆転の発想から生まれた実にユニークな薬剤なのである7）。2. SGLT2阻害薬のエビデンスと作用機序1）SGLT2阻害薬のエビデンス　現在・過去・未来上記のとおり、SGLT2阻害薬は当初糖尿病治療薬として開発されたため、有効性を検証するためにまず行われた大規模臨床試験は2型糖尿病患者を対象としたものであった（図１）。最初に実施された心血管アウトカム試験が2015年に発表されたエンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME［対象：心血管疾患既往の2型糖尿病患者7,020名（二次予防）］であり、その結果は誰も予想しえなかった衝撃的なものであった。まず、主要エンドポイントである3P-MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的脳卒中の心血管複合エンドポイント）の相対リスクを、エンパグリフロジンがプラセボとの比較で14％有意に減少させ、これは3P-MACEを主要エンドポイントとする2型糖尿病を対象にした試験の中で、初めての快挙であった。その中でもとくに心血管死のリスクを38%減少させ、また心不全入院のリスクも35％減少させることも分かり、さらなるインパクトを与えた。その後同様に、CANVAS試験（2017年）ではカナグリフロジンが、DECLARE-TIMI 58試験（2019年）ではダパグリフロジンが、心血管イベントハイリスクの2型糖尿病患者（一次予防含む）の心血管イベントを減少させるという結果が報告された。つまり、『どうやらSGLT2阻害薬には心保護作用がありそうだ。ただこれらの試験の対象患者の多くは心不全を合併していない糖尿病患者であり、心不全患者を対象とした試験でしっかり検証すべきだ』という流れになったわけである（図1、図2）。画像を拡大する画像を拡大するこのような背景から、まずHFrEF（LVEF≦40%）に対するSGLT2阻害薬の心血管イベント抑制効果を検証するために、ダパグリフロジンを用いたDAPA-HF試験とエンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Reduced試験が実施された（図1）。結果は、両試験ともに、標準治療へのSGLT2阻害薬の追加が、糖尿病の有無にかかわらず、心血管死または心不全入院のリスクを26％有意に低下させることが示され8）、さらなる衝撃が走った。そうなると、次に気になるのが、もちろんLVEF＞40％の慢性心不全ではどうか、ということであろう。その疑問について検証した試験が、エンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Preserved試験とダパグリフロジンを用いたDELIVER試験である（図1）。まず初めに結果が発表されたのが、EMPEROR-Preserved試験で、エンパグリフロジンを心不全に対する推奨療法を受けている患者（LVEF＞40％）に追加した結果、心血管死または心不全入院の初回発現がプラセボ群と比較して21％有意に低下していた9）。この効果はLVEF≧50％の症例でも同様であった。この結果をもって、最新の米国心不全診療ガイドラインではHFpEFへのSGLT2阻害薬の投与がClass 2aの推奨となった10）。そして、最近DELIVER試験の結果も発表され、ダパグリフロジンは、LVEF＞40％の慢性心不全患者の心血管死または心不全悪化（心不全入院＋緊急受診）のリスクを18％有意に抑制させた11）。よって、2つのRCTでHFpEFに対するポジティブな結果が出たため、今後のガイドラインでは、EFに関わらず慢性心不全へのSGLT2阻害薬の投与がClass 1へ格上げされる可能性が高い12）。ただし、これらの試験は、NT-proBNPが上昇しているHFpEF（洞調律では300pg/mL、心房細動では600pg/mL以上）が対象であり、運動負荷検査をして初めてHFpEFと診断されるNT-proBNPがまだ上昇していない症例は含まれておらず、すべてのHFpEFでこの薬剤が有効かどうかは不明である。そして、今後も虚血領域、腎不全領域などで数多くのエビデンスが出てくる予定であり、この薬剤の効果がどこまで広がるのか、引き続き目が離せない（図3）。画像を拡大する2）SGLT2阻害薬はなぜ心不全に有効なのか？SGLT2阻害薬がなぜ心不全に有効なのか。そして今回の本題ではないが、SGLT2阻害薬には腎保護作用もあり、そのような心腎保護作用のメカニズムは何なのか。図4で示したとおり、さまざまなメカニズムが提唱されているが、どれがメインなのかは分かっておらず、それが真実なのかもしれない。つまり、これらのさまざまな心腎保護へ働くメカニズムが複合的に絡み合っての結果であると考えられる。個人的にはこの薬剤の心不全への効果は、腎臓への良い効果が主な理由と考えており、熱く語りたいところではあるが、字数足りずまたの機会とさせていただく。ただ、これは今も議論のつきないテーマであり、今後より詳細なメカニズムの解明が進んでいくものと期待される。画像を拡大する3. 最も注意すべき副作用、それは…注意すべき副作用は、正常血糖ケトアシドーシス（Euglycemic DKA）、尿路感染症、脱水である。とくにケトアシドーシスはかなり稀な副作用（DAPA-HF試験における発現率は、糖尿病患者で0.3％、非糖尿病患者では0％）ではあるが、見逃されると予後に関わることもあり、どのような患者でとくに注意すべきか把握しておかれると良い。まず、日常診療で最も起こりうる状況は、非心臓手術の前にSGLT2阻害薬が継続投与されていた時であろう（そのメカニズムは図5を参照）。術後のケトアシドーシスや尿路感染症のリスクを最小限に抑えるために、手術の少なくとも3日前からのSGLT2阻害薬の中止が推奨されていることはぜひ覚えておいていただきたい13）。また、著明なインスリン分泌低下を認める症例（インスリン長期治療を受けているなど）にも注意が必要であり、体重減少の有無や過度な糖質制限をしていないかなどしっかり確認しておこう。血糖値正常に騙されず、ケトアシドーシスを疑った場合は、速やかに血液ガス分析にてpH低下やアニオンギャップ増加がないかを確認するとともに、血清ケトン濃度を測定し，鑑別を行う必要がある。なお、日本糖尿病学会からその他の副作用も含め『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」14）が公表されており、ぜひ一読をお勧めしたい。このような副作用もしっかり理解した上で、心不全患者さんを診られた際は、これほどのエビデンスがあるSGLT2阻害薬が投与されているか、されていなければなぜ投与されていないか、を必ず確認いただきたい。画像を拡大する1）Ferrannini E, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:495-502.2）Wright EM, et al. Physiol Rev. 2011;91:733-94.3）Hediger MA, et al. Nature. 1987;330:379-81.4）Kanai Y, et al. J Clin Invest. 1994;93:397-404.5）Oku A, et al. Diabetes. 1999;48:1794-800.6）Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42.7）Diamant M, Morsink LM. Lancet. 2013;38:917-8.8）Zannad F, et al. Lancet. 2020;396:819-829.9）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.10）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022 May 3;145:e895-e1032.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Vaduganathan M, et al. Lancet. 2022;400:757-767.13）FDA Drug Safety Communication. FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.14）日本糖尿病学会. 糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation