妊娠糖尿病のユニバーサルスクリーニングでは、推奨されている2つの方法のうち、1段階法は2段階法と比較して妊娠糖尿病の診断の割合が約2倍に高くなるが、周産期合併症と母体合併症に関連する主要アウトカムのリスクには、両スクリーニング法に有意な差はないことが、米国・カイザーパーマネンテ・ノースウェストのTeresa A. Hillier氏らが実施した「ScreenR2GDM試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2021年3月11日号で報告された。妊娠糖尿病は頻度の高い疾患であり、母体と周産期の有害なアウトカムのリスクが増大する。米国では、妊娠女性に妊娠24～28週時の妊娠糖尿病ユニバーサルスクリーニングが推奨されているが、2つの推奨スクリーニング法のどちらを使用すべきかに関して専門家の合意は得られていないという。米国の2施設の実践的無作為化試験　本研究は、米国のカイザーパーマネンテ・ノースウェストとカイザーパーマネンテ・ハワイで行われた実践的な無作為化直接比較試験であり、2014年6月～2017年12月の期間に患者登録が行われ、新生児の出生（2018年）までアウトカムのデータが収集された（米国ユーニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健人間発達研究所［NICHD］の助成による）。　対象は、2つの参加施設を受診したすべての妊娠女性であった。被験者は、1段階スクリーニング法または2段階スクリーニング法を受ける群に無作為に割り付けられた。　1段階スクリーニング法では、ブドウ糖負荷試験が行われ、空腹時にブドウ糖75gを経口投与後に血糖値が測定された。2段階スクリーニング法では、GCT（glucose challenge test）として非空腹時にブドウ糖50gを経口投与後に血糖値が測定され、陽性の場合は、引き続きブドウ糖負荷試験として空腹時にブドウ糖100gを経口投与後に血糖値が測定された。　主要アウトカムは、妊娠糖尿病の診断、在胎不当過大児（在胎期間の標準出生時体重の＞90パーセンタイル）、周産期の複合アウトカム（死産、新生児死亡、肩甲難産、骨折、分娩外傷に関連する腕または手の神経麻痺）、妊娠高血圧症または妊娠高血圧腎症、初回帝王切開の5つであった。副次アウトカムや安全性アウトカムにも差はない　合計2万3,792例の女性が妊娠糖尿病の2つのスクリーニング法に無作為化された（試験中に複数回妊娠した女性は、1種類以上のスクリーニング法に割り付けられた可能性がある）。1段階群が1万1,922例（平均母体年齢［±SD］29.4±5.5歳）、2段階群は1万1,870例（29.3±5.5歳）であった。割り付けられたスクリーニング法を実際に受けた妊婦の割合は、1段階群が66％と、2段階群の92％に比べて低かった。　妊娠糖尿病の診断を受けた女性の割合は、1段階群が16.5％、2段階群は8.5％であった（未補正相対リスク[RR]：1.94、97.5％信頼区間[CI]：1.79～2.11）。　intention-to-treat解析による他の主要アウトカムの発生率はいずれも、両群間に有意な差は認められなかった。すなわち、在胎不当過大児は1段階群8.9％、2段階群9.2％（補正前RR：0.95、97.5％CI：0.87～1.05）、周産期の複合アウトカムはそれぞれ3.1％および3.0％（1.04、0.88～1.23）、妊娠高血圧症/妊娠高血圧腎症は13.6％および13.5％（1.00、0.93～1.08）、初回帝王切開は24.0％および24.6％（0.98、0.93～1.02）であった。　妊娠糖尿病で補正後の解析、および妊娠糖尿病、事前に規定された他の共変量、スクリーニングの順守状況で補正後の解析でも、妊娠糖尿病の診断を除き、いずれの主要アウトカムにも有意な差はなかった。また、逆確率重み付け（inverse probability weighting）を行ったintention-to-treat解析でも、結果はほとんど変わらなかった。　副次アウトカム（巨大児［出生時体重＞4,000g］、在胎不当過小児［在胎期間の標準出生時体重の≦10パーセンタイル］、インスリンや経口血糖降下薬による治療を要する妊娠糖尿病など）の多く、および周産期複合アウトカムの個々の構成要素、安全性アウトカム（新生児敗血症、新生児集中治療室への入室、早産など）についても、両群間に有意な差はみられなかった。　著者は、「1段階スクリーニング法では順守率が低かったが、この違いを考慮した解析でも、結果はほぼ同様であった」とまとめ、「実践的な試験の性質として、医療従事者は割り付けられたスクリーニング法や診断結果を知りうるため、これがいくつかのアウトカムに影響を及ぼした可能性は排除できない」と指摘している。

　今回取り上げるBMJ誌に2021年1月13日に掲載されたGoldenberg JZらの論文は、2型糖尿病患者への低/超低糖質食が糖尿病寛解に及ぼす効果と安全性に関して、出版済みおよび未出版のランダム化比較試験データを可能な限り利用し、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した結果報告であり、時宜にかなっている。温故知新の低糖質食　2型糖尿病に対して待望のヒト由来インスリンが治療に導入後、すでに長い年月が経過している。だが、正直言って期待されたような成果が出ているとは言い難い状況にある。インスリンが発見される以前に、2型糖尿病の治療食として“低糖質食”が使用されていた経緯がある1）。温故知新の教えのごとく、近頃、低糖質食が見直されている。糖質が体に合わない患者に糖質を全エネルギーの50～60％も摂ることを勧めることは、普通に考えれば論理性を欠いているように思える。栄養バランスの許す限り、低糖質食で治療することは古くて新しい2型糖尿病治療へのリバイバル治療になる。本論文はこのような観点からも、多くの読者に多大なインパクトを与えるのではないか。低糖質食は、ブームになっているが専門家にはいまひとつ人気がない。　その理由は、十分なエビデンスを検証できるだけの、良質な低糖質食に関するエビデンスを欠いていることが大きい。今回の論文の準備段階での苦労からも、十分な量と質が担保されたデータ確保が難しかったと推察する。悪戦苦闘の末、メタ解析、システマティックレビューにこぎ着けた印象を抱く。要約と糖質制限食への環境整備　本論文の結論を手短に言えば、1日130g未満の低糖質食を少なくとも6ヵ月間遵守できれば、大きな有害事象なく糖尿病の寛解を達成できる。今回のデータは研究期間が短い点に限界があることを念頭に置いたうえで、とりあえず低糖質食での治療が完遂できれば、糖尿病は寛解することを確認できたことに意味がある。もちろん、低糖質食をさらに厳しくやれば（1日50g未満）改善効果が消失し、悪玉コレステロールの上昇を認めている。その理由は超低糖質食の遵守破綻によると考えられており、成功するためには糖質制限を遵守完遂することが治療成功の必要条件になる。低糖質食は生涯を通して行う必要があるため、社会環境の整備も完遂のために急務と考えるが、現在すでにその環境が整いつつある。これまでの治療に対する問題点と、これからの食事療法と非依存薬物の併用療法への期待　インスリン抵抗性の改善なくして、インスリンによる治療の前途は必ずしも明るくはない（発がん、動脈硬化、易感染性の発生）。比較的新しい経口糖尿病薬SGLT2阻害剤は、インスリン濃度を上げず血糖を下げる薬として新しい切り口の経口糖尿病治療薬であり、単独での血糖降下作用は弱いが、低糖質食とのコラボでのより良い成果に期待する。　長期にわたる低糖質食の確実な予後改善効果の証明が待たれるところである。12ヵ月を過ぎると有効性が消失するとのメタ解析結果も出ており2）、一時的効果はあるが、永続的効果は目下、証明されていると言い切れない状況である。　低糖質食は、インスリンを上げない薬物治療との併用で手詰まり状態になっている2型糖尿病治療に、風穴を開けることができるのではと密かに思っている。

　アボットジャパン合同会社は、スマートフォンでスキャンすることで糖尿病患者の日常の糖尿病管理に用いることができる、わが国初のスマートフォンアプリ「FreeStyleリブレLink」の提供を2月10日より開始した。　“FreeStyleリブレ”（以下「リブレ」）は、持続グルコース測定技術を用いたデバイスで、50ヵ国（250万人以上）の人々がすでに使用している測定デバイス。わが国では2016年5月に製造販売承認を取得し、2017年1月に発売された。現在リブレは、糖尿病の病型を問わず「入院中の患者以外であって、強化インスリン療法を行っているものまたは強化インスリンを行った後に混合型インスリン製剤を1日2回以上使用しているもの」を対象に血糖自己測定器加算「C1507」が適用されている。また、その他のインスリン療法を施行中の患者がリブレを使用する際、月当たりの血糖自己測定（SMBG）回数を基に、血糖自己測定器加算「c1501-6」が適用されている。　今回提供が開始されたFreeStyleリブレLink（以下「アプリ」）は、リブレのセンサーと連動するよう設計されたモバイルアプリ。このアプリを搭載した互換性のあるスマートフォンでグルコース値を測定することができ、アプリを起動した互換性のあるスマートフォンでセンサーをスキャンすることで、グルコース値などのデータは、近距離無線通信によりスマートフォン上に表示される。　このアプリを利用することで、現在のグルコース値、血糖の変動傾向を示す矢印、および直近8時間の血糖変動（血糖トレンド）の把握ができ、最大90日分のデータによる血糖変動のトレンドや変動パターンを示すAGP（Ambulatory Glucose Profile）レポートを含む詳細な血糖データの表示をすることができる。また、インスリン投与のタイミング、食事や運動など、さまざまな出来事をノートとして追加することもできる。　同社では、このアプリの提供が「今後生活に関わるさまざまなデータを一体化させた血糖管理の実現に向けた、大きな1歩になると考えている」と期待を述べている。

インスリンはどこに打つ？1）Verma R. N Engl J Med. 2017;377:573.2）Deeb A, et al. Diabetes Ther. 2019;10:259-267.

　血糖管理がチャレンジングである1型糖尿病の青年および若年成人患者において、既存のMedtronic製のMiniMed 670Gハイブリッド型クローズドループ・システム（HCL）と比べて、その進化版である開発中のアドバンスハイブリッド型クローズドループ・システム（AHCL）は、低血糖症を増やすことなく高血糖症を抑制することが示された。米国・HealthPartners InstituteのRichard M. Bergenstal氏らが、4ヵ国7医療機関を通じて行った無作為化クロスオーバー試験「Fuzzy Logic Automated Insulin Regulation：FLAIR試験」の結果を発表した。著者は、「今回示されたAHCLの効果を確認するためにも、社会経済的要因で十分サービスを受けられない集団や、妊娠中および低血糖症に対する認識が低い患者における長期試験の実施が必要と思われる」と述べている。Lancet誌2021年1月16日号掲載の報告。 14～29歳の1型DM患者113例を対象に試験　FLAIR試験は2019年6月3日～8月22日に、米国、ドイツ、イスラエル、スロベニアの7つの内分泌系治療施設を通じて、診断後1年以上の14～29歳の1型糖尿病患者113例を対象に行われた。被験者は、インスリンポンプまたは頻回インスリン注射法を行っており、HbA1c値は7.0～11.0％（53～97mmol/mol）だった。　試験ポンプの使用法習得のためのrun-in期間の後、被験者は無作為に2群に割り付けられ、一方は既存のHCLを、もう一方は開発中のAHCLを、それぞれ12週間使用し、その後クロスオーバーを受け（washoutなし）もう一方のインスリンポンプを12週間使用した。AHCLは、HCLと比べて、人工膵臓アルゴリズムの機能が強化され、5分ごとに自動修正ボーラスが配信されるなど新たな技術が施されている。　主要評価項目は2つで、日中（6時00分～23時59分）の血糖値180mg/dL超の時間の割合（優越性を評価）と、24時間の血糖値54mg/dL未満の時間の割合で（非劣性を評価、マージン2％）とした。解析は、intention to treat法にて実施。安全性は、治療割り付け全対象者について評価した。日中血糖値180mg/dL超の割合、従来型37％に対し次世代型は34％　被験者113例は、平均年齢19歳（SD 4）、女性70例（62％）だった。　日中血糖値180mg/dL超（＞10.0mmol/L）の平均時間割合は、ベースライン42％（SD 13）、HCL使用期間37％（9）、AHCL使用期間34％（9）だった（AHCL－HCLの平均群間差：－3.00％、95％信頼区間[CI]：－3.97～－2.04、優越性のp＜0.0001）。　24時間の血糖値54mg/dL未満の割合は、ベースライン0.46％（SD 0.42）、HCL使用期間0.50（0.35）、AHCL試用期間0.46％（0.33）だった（AHCL－HCLの平均群間差：－0.06％、95％CI：－0.11～－0.02、非劣性のp＜0.0001）。　AHCLで重症低血糖症1例が発生したが、試験治療とは無関係と判断された。HCLでは発生は報告されなかった。

　低炭水化物食を6ヵ月間継続した2型糖尿病患者は、有害事象なく糖尿病が改善する可能性があることを、米国・テキサスA&M大学のJoshua Z. Goldenberg氏らが、システマティックレビューおよびメタ解析により明らかにした。これまでのシステマティックレビューでは、低炭水化物食の定義が広く（総カロリーの45％未満）、糖尿病の寛解について評価されていなかった。ただし、今回の結果に関するエビデンスの質は低～中であり、著者は「何を糖尿病の寛解とするか、また、長期にわたる低炭水化物食の有効性、安全性および食生活の満足度について、さらなる議論が必要である」との見解を示している。BMJ誌2021年1月13日号掲載の報告。12週間以上の超低～低炭水化物食を評価した無作為化試験についてメタ解析　研究グループは、CENTRAL、MEDLINE、Embase、CINAHL、CAB、臨床試験レジストリ（ClinicalTrials.govなど）および灰色文献ソース（BIOSIS Citation Index、ProQuest Dissertations & Theses Globalなど）から、2020年8月25日までに発表された研究を検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　適格研究は、成人2型糖尿病患者を対象に、12週間以上の低炭水化物食（炭水化物摂取量が1日130g未満、または2,000kcal食の26％未満）もしくは超低炭水化物食（総カロリーの10％未満）を評価した無作為化試験とした。2人の著者が独立して適格性のスクリーニングおよびデータ抽出を行った。　主要評価項目は、糖尿病の寛解（糖尿病治療薬の使用の有無にかかわらずHbA1c＜6.5％または空腹時血糖値＜7.0mmol/L）、体重減少、HbA1c、空腹時血糖値および有害事象、副次評価項目は健康関連QOLおよび生化学的検査データで、6ヵ月（±3ヵ月）および12ヵ月（±3ヵ月）時の報告とした。　Cochrane RoB 2.0を用いてバイアスリスクを評価し、Revman（ver.5.3）およびRのメタパッケージ（ver.3.6.1）を用いてメタ解析を行い、リスク推定値および95％信頼区間（CI）を算出し、事前に設定した最小重要差にしたがって臨床的意義を評価した。また、GRADEアプローチにより、各評価項目のエビデンスの質を評価した。6ヵ月時の寛解達成率が高く体重減少も大きいが、12ヵ月時はQOLやLDL-C悪化も　23の研究（1,357例）が適格基準を満たし解析に組み込まれた。これらは、バイアスリスクの評価において、全体で40.6％が低いと判定された。　6ヵ月時における糖尿病寛解率は、治療薬使用の有無は問わずHbA1c＜6.5％と定義した場合は、低炭水化物食群（57％、76/133例）が対照食群（31％、41/131例）より高率であった（リスク差：0.32［95％信頼区間[CI]：0.17～0.47］、8研究、264例、I2＝58％、p＝0.02、GRADE：中）。一方、治療薬なしでHbA1c＜6.5％達成を糖尿病寛解と定義した場合、低炭水化物食の相対的効果は低下した（リスク差：0.05［95％CI：－0.05～0.14］、5研究、199例、GRADE：低）。　信頼性基準を満たしたサブグループ解析の結果、インスリン使用患者を含む研究では、低炭水化物食による寛解率は著しく低下したことが示された。　なお、12ヵ月時の糖尿病寛解率を報告した研究は3つと少なく、効果が小さいとするものから、糖尿病のリスクをわずかに増大するというものまで、結果はさまざまであった。　体重減少、トリグリセライドおよびインスリン感受性に関しては、6ヵ月時は低炭水化物食による臨床的に重要で大きな改善が認められたが、12ヵ月時には効果がみられなかった。　信頼性基準を満たしたサブグループ解析で、6ヵ月時の体重減少効果は、超低炭水化物食群のほうが、より制限の少ない低炭水化物食群よりも小さかった。ただし、この効果については食事療法の順守が影響していることが示され、超低炭水化物食のアドヒアランスが高い患者は低い患者と比較し、臨床的に重要な体重減少が認められた。　低炭水化物食は、6ヵ月時におけるQOLに有意な影響は及ぼさなかったが、12ヵ月時のQOLおよびLDLコレステロール値については、臨床的に重要な悪化が認められた。そのほか有害事象または血中脂質に関して、6ヵ月時および12ヵ月時のいずれにおいても、グループ間で有意または臨床的に重要な差はみられなかった。

第21回　高齢者糖尿病の感染症対策、どのタイミングで何をする？Q1 COVID-19流行による受診機会減少、運動不足解消への具体的な対応策は？COVID-19流行に不安を感じ、受診を控える患者さんは少なくありません。適切な通院間隔は個々の症例によって異なるため、一概には言えませんが、通院間隔が短いほうが血糖コントロールが良好となる傾向があります。糖尿病診療において血糖測定（およびHbA1c測定）は重要な要素であるため、自己血糖測定を行っていない場合にオンラインや電話診療のみで加療をするのは困難です。したがって、血糖コントロールが良好な状態が維持できていれば通院間隔を延長する（最大3ヵ月）、もともと不良であったり、悪化傾向がみられる場合には通院間隔を短縮するといった柔軟な対応が必要です。患者さんの背景にもよりますが、HbA1c 6%台であれば3ヵ月ごと（インスリン使用者は除く）、7%台であれば2ヵ月ごと、8%台であれば1ヵ月ごとなどの目安を患者さんに提示し、受診の必要性を理解していただくことも効果的です。COVID-19流行に伴い外出機会や活動量が低下した高齢糖尿病患者さんも多く経験します。高齢者は活動量が低下すると容易に筋力が低下しますので、活動量の維持は重要です。1人あるいは同居者とのウォーキングで感染リスクが高まることはまずないと考えますので、可能な方には、人込みを避けたウォーキングを推奨しています。また、室内でできる運動としてラジオ体操や当センター研究所 社会参加と地域保健チームで開発された「本日の8ミッション」などを提示しています。「本日の8ミッション」は、つま先あげや、ももあげ、スクワットなどからなり、チェックシートがホームページよりダウンロードできます。また、座位行動時間に注目した指導も有効です。ADA（米国糖尿病学会）によるStandards of medical care in diabetes 2020では座位行動時間の短縮が推奨されています。30分以上座り続けないことで血糖値が改善するといわれており1）、自宅にいても30分に1回は立ち上がるよう患者さんに指導しています。Q2 誤嚥性肺炎の効果的な予防法について教えてください高齢者肺炎の多くを占めると考えられているのが誤嚥性肺炎です。糖尿病患者は脳梗塞による嚥下障害や高血糖による免疫能低下を介し、誤嚥性肺炎のリスクが高いと考えられます。誤嚥性肺炎は、睡眠中などに口腔内の細菌が唾液とともに下気道に流入する不顕性誤嚥により生じると考えられており、口腔内を清潔に保つことが重要です。コロナ禍の現在でも歯磨き習慣の確認や口腔内のセルフチェックを促すことは重要です。嚥下機能が低下している場合には、嚥下機能の回復を目指したリハビリ（通院が困難な場合は在宅でも可能）や嚥下状態に合わせた適切な食形態への変更が必要です。鎮静薬や睡眠薬、抗コリン薬などの口腔内乾燥をきたす薬剤は嚥下障害をきたしやすいため、適切な使用がなされているか評価する必要があります。また、肺炎一般の予防として肺炎球菌やインフルエンザワクチンの接種も有効です。肺炎球菌ワクチン、インフルエンザワクチンとも肺炎による入院減少が示されており、両者の併用により、さらに入院頻度が減少することが示されています2）。なお、経鼻胃管や胃瘻造設による誤嚥性肺炎の予防効果は示されていません。Q3 尿路感染症の効果的な予防法・無症候性細菌尿への対応は？糖尿病は尿路感染症のリスクであることが知られており、そのリスクは血糖コントロール不良（HbA1c 8.5%以上）により高くなります3）。また、糖尿病患者では男女とも無症候性細菌尿の頻度が高いことも知られていますが4）、一部の例外（妊婦、好中球減少、泌尿器処置前）を除き、無症候性細菌尿に対するスクリーニングや治療は推奨されません5）。ただし、SGLT-2阻害薬の使用は尿路感染症のリスクとなる可能性があるため、現時点で明確なエビデンスがあるわけではありませんが、使用開始前に評価し、無症候性細菌尿が認められれば、使用を慎重に検討する必要があると考えます。閉経後女性140名を対象とした無作為比較試験では、1.5L以上の飲水により単純性膀胱炎の発症を50%低下することが示されています6）。膀胱炎を繰り返す場合には神経因性膀胱を念頭とした残尿測定やエコーによる尿路閉塞の有無を確認する必要があります。再発性尿路感染症予防におけるクランベリージュースの有効性を検討した研究では、50歳以上の女性においてその有効性が示されていますが7）、否定的な意見もあり8）注意を要します。Q4 歯周病に対する評価や歯科との連携について高齢糖尿病患者では歯周病の罹患率が高く、血糖コントロールが不良であると歯周病が悪化しやすいことが知られています。歯周病が重症化すると血糖コントロールが悪化します。逆に治療により歯周病による炎症が改善すると血糖コントロールも改善することが報告されています9）。歯周病による歯牙の喪失は嚥下障害のリスクとなるほか、オーラルフレイルを介し、身体的フレイルおよびサルコペニアのリスクとなる可能性があるため、歯周病の評価・治療は重要です。高齢糖尿病患者で歯牙の喪失または歯周病があると健康関連のQOL低下は1.25倍おこりやすく、過去12ヵ月間歯科治療を受けていないと1.34倍QOL低下をきたしやすいという米国の70,363人の調査結果も出ています10）。歯科との連携に際し、日本糖尿病協会が発行している「糖尿病連携手帳」を利用することが多いです。「糖尿病連携手帳」にはHbA1cなどの検査結果を記載するページとともに眼科・歯科の検査結果を記載するページもあり、受診時に患者さんに持参していただくことで情報の共有が可能です。もともとの状態や血糖コントロール状況にもよりますが、一般に3～6ヵ月間隔での評価が推奨されています。1）American Diabetes Association. Diabetes Care. 2020 Jan;43:S48-S65.2）Kuo CS, et al.Medicine (Baltimore). 2016 Jun;95:e4064.3）McGovern AP, et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Apr;4:303-4.4）Renko M, et al.Diabetes Care. 2011 Jan;34:230-55）JAID/JSC 感染症治療ガイドライン2015-尿路感染症・男性性器感染症-,日本化学療法学会雑誌 Vol. 64, p1-3,2016年1月.6）Hooton TM, et al.JAMA Intern Med. 2018 Nov 1;178:1509-1515.7）Takahashi S, et al.J Infect Chemother 2013 Feb;19:112-7.8）Nicolle LE. JAMA. 2016 Nov 8;316:1873-1874.9）Munenaga Y, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2013 Apr;100:53-60.10）Huang DL, et al.J Am Geriatr Soc. 2013 Oct;61:1782-8.

　1型糖尿病は膵島関連自己抗体が陽性の1A型と陰性の1B型に大別される。1A型は抗体陽性であるが正常耐糖能であるstage 1、耐糖能異常はあるが糖尿病を発症していないstage 2、そして糖尿病を発症してインスリン投与が必要となるstage 3へ進行するとされている1）。自己抗体が陽性であることから発症に何らかの自己免疫異常が関与していることは間違いないと考えられ、これまでに多くの介入試験が実施されてきたが、現在でもその発症予防は確立されていない。　1型糖尿病は一般に急性発症の疾患と理解されているが、実はほとんどの患者（劇症型は除く）では発症直後にβ細胞機能が完全に廃絶するのではなく、数週間から数ヵ月の間に次第に廃絶していくことが知られている。したがって、stage 3の患者をターゲットとして、自己免疫異常を是正することでβ細胞機能の廃絶を抑制することが試みられるようになった。本試験もこの考えに基づいており、対象となったのはstage 3に移行して100日以内で、インスリン分泌能がある程度残存している若年（6～21歳）患者とされた。自己免疫異常を是正する介入としては、抗TNF-α抗体であるゴリムマブが投与された。　結果は、ゴリムマブの投与により52週後の血清C-ペプチド分泌量はプラセボに比較して有意に高値であった。さらにβ細胞のストレス状態の指標であるプロインスリン/C-ペプチド比もゴリムマブ群で有意に低値であった。つまりゴリムマブ投与により進行性のβ細胞機能の廃絶が抑制されたことが明らかとなった。　本試験の対象は発症直後の1A型糖尿病患者であるが、この結果は2型糖尿病患者における進行性のβ細胞機能低下progressive β-cell failureを抑制する観点からも非常に興味ある結果である。炎症性サイトカインは、細胞内インスリンシグナルを阻害することでインスリン抵抗性を惹起する。しかし2型糖尿病が進行性である理由はインスリン抵抗性ではなく、進行性のβ細胞機能低下にあるとされている。glycemic durabilityを評価したADOPT2）においてチアゾリジン薬であるrosiglitazoneが最も有効であったことが報告されており、PPARγを介したrosiglitazoneの抗炎症作用が関与していると推測された。さらに前糖尿病から2型糖尿病への移行にもβ細胞機能低下が深く関与しているが、この過程も同じチアゾリジン薬であるピオグリタゾンにより抑制されることが示されている3）。しかしこれらの結果からは、チアゾリジン薬の抗炎症作用が2型糖尿病におけるβ細胞機能低下を抑制したか否かが証明されたわけではない。　本試験結果の意義は、炎症性サイトカインであるTNF-αを阻害することで進行性のβ細胞機能低下が抑制されることが証明された点にある。まだまだ検討されるべき課題は多いが、2型糖尿病治療においても抗炎症作用を考慮した血糖降下薬の選択が今後ますます重要となるかもしれない。

　日本糖尿病学会（理事長：植木 浩二郎）は、2014年に策定された「SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation」を改訂し、2020年12月25日に第6版を公表した。　2017年9月以降より発売されているSGLT2阻害薬とDPP-4阻害薬の配合薬の留意点、成人1型糖尿病患者におけるインスリン製剤との併用療法でのケトアシドーシスのリスクや注意点についてなどについて記載されている。学会では、これらの情報がさらに広く共有されることで、副作用や有害事象が可能な限り防止され、適正使用が推進されるように注意を促している。SGLT2阻害薬の適正使用に関する8つの Recommendation1）１型糖尿病患者の使用には一定のリスクが伴うことを十分に認識すべきであり、使用する場合は、十分に臨床経験を積んだ専門医の指導のもと、患者自身が適切かつ積極的にインスリン治療に取り組んでおり、それでも血糖コントロールが不十分な場合にのみ使用を検討すべきである。2）インスリンやSU薬などインスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる（方法については下記参照）。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。3）75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する。4）脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬の併用の場合には特に脱水に注意する。5）発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。また、手術が予定されている場合には､術前3日前から休薬し､食事が十分摂取できるようになってから再開する。6）全身倦怠・悪心嘔吐・腹痛などを伴う場合には、血糖値が正常に近くてもケトアシドーシス（euglycemic ketoacidosis：正常血糖ケトアシドーシス）の可能性があるので、血中ケトン体（即時にできない場合は尿ケトン体）を確認するとともに専門医にコンサルテーションすること。特に１型糖尿病患者では、インスリンポンプ使用者やインスリンの中止や過度の減量によりケトアシドーシスが増加していることに留意すべきである。7）本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、外陰部と会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）を疑わせる症状にも注意を払うこと。さらに、必ず副作用報告を行うこと。8）尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすること。そのほかの記載事項・副作用の事例と対策・重症低血糖・ケトアシドーシス・脱水・脳梗塞等・皮膚症状・尿路・性器感染症

　季節性インフルエンザ入院患者と比較して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者は肺外臓器障害・死亡リスクの上昇（死亡リスクは約5倍）、および医療資源使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間など）の増加と関連していることが、米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによるコホート研究で明らかとなった。研究グループは、先行研究での季節性インフルエンザとCOVID-19の臨床症状や死亡率の比較は、それぞれ異なるデータおよび統計的手法を用いて行われ、「リンゴとリンゴ」での比較ではなかったとして、米国退役軍人省の入院データを用いて評価を行ったという。結果を踏まえて著者は、「本調査結果は、COVID-19と季節性インフルエンザの比較リスクに関する世界的な議論への情報提供になるとともに、COVID-19パンデミックへの継続的な対策に役立つ可能性があるだろう」と述べている。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。米国退役軍人の医療データを用いて違いを検証　研究グループは、米国退役軍人省の電子医療データベース（1,255のヘルスケア組織［170の医療センター、1,074の外来クリニックなど］を含む）を用いて、コホート研究を行った。　2020年2月1日～6月17日にCOVID-19で入院した患者（3,641例）と、2017～19年に季節性インフルエンザで入院した患者（1万2,676例）に関するデータを用いて、両者の臨床症状と死亡のリスクの違いを比較した。　主要評価項目は、臨床症状、医療資源の使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間）、死亡のリスクで、doubly robust法を用いて傾向スコアを構築し、また、共変量を用いてアウトカムモデルを補正して評価を行った。死亡率の違いは、CKDまたは認知症の75歳以上、黒人の肥満、糖尿病、CKDで顕著　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、急性腎障害（オッズ比[OR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.37～1.69）、腎代替療法（4.11、3.13～5.40）、インスリン使用（1.86、1.62～2.14）、重度の敗血症性ショック（4.04、3.38～4.83）、昇圧薬使用（3.95、3.46～4.51）、肺塞栓症（1.50、1.18～1.90）、深部静脈血栓症（1.50、1.20～1.88）、脳卒中（1.62、1.17～2.24）、急性心筋炎（7.82、3.53～17.36）、不整脈および心突然死（1.76、1.40～2.20）、トロポニン値上昇（1.75、1.50～2.05）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値上昇（3.16、2.91～3.43）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇（2.65、2.43～2.88）、横紋筋融解症（1.84、1.54～2.18）のリスクが高かった。　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、死亡（ハザード比[HR]：4.97、95％CI：4.42～5.58）、人工呼吸器の使用（4.01、3.53～4.54）、ICU入室（2.41、2.25～2.59）および入院日数の増加（3.00、2.20～3.80）のリスクも高かった。　COVID-19入院患者と季節性インフルエンザ入院患者100人当たりの死亡率の違いは、慢性腎臓病または認知症の75歳以上の高齢者と、黒人種の肥満、糖尿病または慢性腎臓病で最も顕著だった。

第31回　「セイブル」の名称の由来は？販売名セイブル®錠25mg、セイブル®錠50mg、セイブル®錠75mgセイブル®OD錠25mg、セイブル®OD錠50mg、セイブル®OD錠75mg一般名（和名［命名法］）ミグリトール（JAN）効能又は効果糖尿病の食後過血糖の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤若しくはインスリン製剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る）用法及び用量通常、成人にはミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を75mgまで増量することができる。警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］2.重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］3.本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者4.妊婦又は妊娠している可能性のある女性※本内容は2020年12月23日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年8月改訂（第18版）医薬品インタビューフォーム「セイブル®錠25mg・50mg・75mg/セイブル®OD錠25mg・50mg・75mg」2）三和化学研究所：医薬品一覧

世界初の経口投与可能なGLP-1受容体作動薬「リベルサス錠3mg/7mg/14mg」今回は、2型糖尿病治療薬「セマグルチド（商品名：リベルサス錠3mg/7mg/14mg、製造販売元：ノボ ノルディスク ファーマ）」を紹介します。本剤は、世界初の経口投与可能なGLP-1受容体作動薬であり、注射剤に抵抗がある患者さんであってもQOLを損ねずに良好な血糖コントロールを得られることが期待できます。＜効能・効果＞本剤は、2型糖尿病の適応で、2020年6月29日に承認、同年11月18日に薬価収載されています。＜用法・用量＞通常、成人には、セマグルチド（遺伝子組換え）として1日1回3mgを開始用量として経口投与し、4週間以上投与した後に1日1回7mgの維持用量に増量します。1日1回7mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、1日1回14mgまで増量することができます。なお、本剤の吸収は胃の内容物により低下することから、1日の最初の飲水・食事前にコップ半分の水（約120mL以下）とともに本剤を服用します。服用時および服用後少なくとも30分は、飲食およびほかの薬剤の経口摂取を避ける必要があります。分割や粉砕、かみ砕いて服用することはできません。＜安全性＞日本人が参加した第III相臨床試験（併合データ）において、安全性評価対象症例3,290例中1,166例（35.4％）に副作用が認められました。主な副作用は、悪心355例（10.8％）、下痢204例（6.2％）、食欲減退147例（4.5％）、便秘143例（4.3％）、嘔吐142例（4.3％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、急性膵炎（0.1％）、低血糖（頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は膵臓に作用して、血糖値が高くなった際にインスリンの分泌を促すことで血糖値を下げます。2.1日の最初の飲食の前に、空腹の状態でコップ約半分の水とともに服用してください。その後の飲食や他剤の服用は、本剤の服用から少なくとも30分経ってからにしてください。3.本剤は吸湿性が強いため、服用直前にシートから取り出してください。また、割ったりかんだりしないでください。4.冷や汗が出る、血の気が引く、手足の震えなど、低血糖が考えられる症状が発現した場合は、速やかに砂糖かブドウ糖が含まれる飲食物を摂取してください。高所作業、自動車の運転などを行う際は十分に注意してください。5.胃の不快感、便秘、下痢などの消化器症状が起こることがあります。症状が長く続く場合や、嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛などが現れた場合は、すぐに病院か薬局に連絡してください。＜Shimo's eyes＞本剤は初の経口GLP-1受容体作動薬であり、同成分の皮下注製剤（商品名：オゼンピック）は一足早く発売されています。GLP-1受容体作動薬は分子量が大きいため、胃からの吸収が難しく、消化酵素により分解されやすいこともあり、これまで注射剤しかありませんでした。本剤は、サルカプロザートナトリウム（SNAC）と呼ばれる吸収促進剤を添加することで、胃からの吸収が促進され、生物学的利用能が高まったことから経口投与が可能となりました。本剤の吸収は錠剤表面の周辺部に限定されることから、SNACの含有量の差異および物理的に2つの錠剤が胃内に存在すると本剤の吸収に影響を及ぼす可能性があるため、本剤14mgを投与する際に7mg錠を2錠で投与することはできません。また、本剤のシートをミシン目以外で切って保管すると、湿気などの影響を受ける恐れがあります。そのため、調剤の際はとくに注意が必要です。臨床効果については、2型糖尿病患者を対象とした2つの国内試験、国際共同試験、海外臨床試験などで、HbA1cの持続的な改善効果が示されました。また、SGLT2阻害薬のエンパグリフロジン、DPP-4阻害薬、さらにGLP-1受容体作動薬リラグルチド皮下注などとの比較試験においても、HbA1cや体重の低下量は同等かより良好な結果を示しています。本剤を含むGLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬は、いずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有しており、併用した場合の有効性および安全性は確認されていないため、両剤が処方されている場合は疑義照会が必要です。本剤の吸収は胃の内容物により低下するため、起床後に空腹の状態で服用し、その後の30分間は何も飲食してはいけないなど、特別な注意が必要です。患者さんの理解度を確かめながら指導とフォローアップをしっかり行いましょう。参考1）PMDA 添付文書　リベルサス錠3mg／リベルサス錠7mg／リベルサス錠14mg

　新たに顕性1型糖尿病と診断された小児および若年成人において、ゴリムマブの投与はプラセボに比べ、内因性インスリン産生能が優れ、外因性インスリンの使用量は少ないことが、米国・ニューヨーク州立大学バッファロー校のTeresa Quattrin氏らが行った「T1GER試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年11月19日号に掲載された。1型糖尿病は、膵β細胞の進行性の低下で特徴付けられる自己免疫疾患である。ゴリムマブは、腫瘍壊死因子αに特異的なヒトIgG1-κモノクローナル抗体であり、欧米では成人の関節リウマチや潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患、欧州などでは多関節型若年性特発性関節炎や小児の非X線的体軸性脊椎関節炎などの治療法として承認されている。ゴリムマブによる1型糖尿病若年患者の改善効果を評価　本研究は、新規の顕性1型糖尿病若年患者におけるゴリムマブによる膵β細胞機能の保持および糖尿病関連の臨床・代謝指標の改善効果の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、米国の27施設が参加した（Janssen Research and Developmentの助成による）。　対象は、年齢6～21歳、米国糖尿病学会（ADA）の判定基準で新たに顕性（ステージ3）1型糖尿病と診断され、4時間混合食負荷試験でC-ペプチド値が0.2pmol/mL以上の患者であった。被験者は、ゴリムマブを皮下投与する群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付けられ、52週間の投与を受けた。　主要エンドポイントは、52週の時点における内因性インスリン産生量とし、4時間混合食負荷試験で産生されたC-ペプチドの濃度-時間曲線下面積（4時間C-ペプチドAUC）で評価された。副次および追加エンドポイントは、インスリン使用量、糖化ヘモグロビン値、低血糖のイベント数、経時的空腹時プロインスリン/C-ペプチド比などであった。ゴリムマブによりβ細胞の健全性が改善されたと示唆される　顕性1型糖尿病若年患者84例が登録され、56例はゴリムマブ群（平均年齢［±SD］13.9±3.7歳、男性55％）、28例はプラセボ群（14.0±4.0歳、64％）に割り付けられた。52週の期間中の平均投与期間は、ゴリムマブ群が47.1週、プラセボ群は49.0週であり、この期間に可能であった27回の注射のうち、それぞれ平均24.2回および24.9回の注射が行われた。　52週の時点における4時間C-ペプチドAUCの平均値（±SD）は、ゴリムマブ群が0.64±0.42pmol/mLと、プラセボ群の0.43±0.39pmol/mLに比べ有意に高かった（p＜0.001）。4時間C-ペプチドAUCのベースラインからの変化の平均値は、ゴリムマブ群が－0.13pmol/mL、プラセボ群は－0.49pmol/mLであり、平均低下率はそれぞれ12％および56％であった。　目標達成に向けた治療（treat-to-target）アプローチによって、両群とも良好な血糖コントロールが達成された。平均糖化ヘモグロビン値は、ベースラインがゴリムマブ群7.0±1.1％、プラセボ群7.1±1.2％で、52週時はそれぞれ7.3±1.5％および7.6±1.2％であった。ベースラインから52週までの変化の最小二乗平均値（±SD）には、両群間に有意な差は認められなかった（0.47±0.21％ vs.0.56±0.29％、p＝0.80）。　平均インスリン使用量は、ベースラインがゴリムマブ群0.42±0.26U/kg/日、プラセボ群0.44±0.20U/kg/日、52週時はそれぞれ0.51±0.28U/kg/日および0.69±0.26U/kg/日であり、ベースラインから52週までの変化の最小二乗平均値（±SD）はゴリムマブ群で有意に低かった（0.07±0.03U/kg/日 vs.0.24±0.04U/kg/日、p＝0.001）。　52週時の低血糖イベント数の平均値は、ゴリムマブ群38.2±35.7件、プラセボ群42.9±4.0件であり、両群間に差はなかった（p＝0.80）。部分寛解反応（インスリン量で調整した糖化ヘモグロビン値スコア［糖化ヘモグロビン値＋4×インスリン量］≦9）は、ゴリムマブ群43％、プラセボ群7％で観察された（群間差36ポイント、95％信頼区間[CI]：22～55）。また、52週の期間中の空腹時プロインスリン/C-ペプチド比中央値は、ゴリムマブ群のほうが安定しており、両群間の差は0.124（95％CI：0.064～0.184）と、ゴリムマブ群で効果が高いことが示唆された。　有害事象は、ゴリムマブ群91％、プラセボ群82％で発現した。感染症はそれぞれ71％および61％で発症したが、重度および重篤な感染症はみられなかった。担当医の判定で有害事象として記録された低血糖イベントは、ゴリムマブ群13例（23％）、プラセボ群2例（7％）で報告された。また、ゴリムマブに対する抗体は30例（54％）で検出され、29例は抗体価が1：1,000未満であり、このうち12例が中和抗体陽性だった。　著者は、「膵β細胞機能障害の指標である空腹時プロインスリン/C-ペプチド比が、プラセボ群では試験期間中に経時的に増加したのに対し、ゴリムマブ群ではほとんど変化しなかったことから、ゴリムマブによりβ細胞の健全性が改善されたと示唆される」としている。

　EMPEROR-Reducedは心血管死亡を抑制できず、DAPA-HFほどのインパクトは正直なかったが、メタ解析しても本質的違いは認められず、SGLT2阻害薬は完全にクラスエフェクトかどうかは微妙だが、この2剤（とカナグリフロジンも？）を考えている限り、HFrEFのNYHA IIには必ず使用すべきものとなった。あらためて言うまでもないが、糖尿病の有無にはまったく関係ない。まず、EMPEROR-ReducedとDAPA-HFの違いを説明する。EMPEROR-ReducedでEF30～40％の患者で全然イベントが減っていない。これが差をもたらしている。DAPA-HFでのEF別解析を見ると微妙にEF40％近くでHRが1の方向に向かっており、DECLARE-TIMI58のサブ解析（ちなみにこの京大加藤先生のCirculationは素晴らしいの一言、読んでいない人は一読を！）でも示されているようにSGLT2阻害薬はどうやらHFrEF（あとはMI後―これはHFrEFと考え方は同じ―これもDECLARE-TIMI58のサブ解析でCirculationになってる）の薬剤であるようだが、さすがにEF35％で効きませんと言われたらびっくりである。これはEMPEROR-Reducedのエントリー基準が悪い。EFが30％以上の患者ではイベント発生率を均てん化するという目的でNT-proBNP高値（EF31～35％で1,000以上、36～40％で2,500以上）の患者しかエントリーしないとしてしまった。おそらくその場合NYHA的には重症であろうし、腎機能低下例も多いはずで、DAPA-HFはこのような訳のわからないことはしていない。EFもBNPも予後のサロゲートマーカーであり、イベント発生率を調整するために全体でEF＜40％プラスNT-proBNP＞600などとするのは最近一般化しているが、今回あまりにいじり過ぎで失敗したといえよう。そもそも1,000とか2,500になんの根拠があるのか全然わからない。なお、DAPA-HFとのメタ解析を見てもNYHA III-IVにはSGLT2阻害薬は予後改善効果がほとんどないので、あまりBNPが高い症例は不向きである。そのための薬剤はvericiguatとomecamtiv mecarbilが待っている。　上記でも触れたようにSGLT2阻害薬はそんなに重症でないNYHA IIのHFrEF患者がスイートスポットである。ある意味ARNIと同じくらい（もちろん、併用すべき）。EF別のDAPA-HFの解析を見てもEF＜15％ではあまり効いていない。心筋梗塞後の少しEFが低下した症例などはミッドレンジEF40～50％でも効くかもしれない（これは今後検証される予定）。私はSGLT2阻害薬をHFrEF治療のファーストラインドラッグ（ARNI/β遮断薬/MRAに加えて）と考える理由は、この薬剤の有効性のメカニズムが交感神経系やRAAS系とほとんどオーバーラップしていないながら、HFrEFの予後改善の作法どおり、リバースリモデリングを起こしているからである。まずカプランマイヤー曲線を見ても投与直後から心不全入院を抑制するメカニズムはいろいろ考えてもやはり利尿しかない。交感神経系については利尿後に心拍数が上がらないところからある程度の抑制的作用があると思われるが、さほど強い交感神経抑制作用は今まで報告はないようである（仮にあってもβ遮断薬が要りませんということはありえない、ちなみにCANVASではβ遮断薬不使用でイベント抑制効果が消える）。RAAS系についてはこの利尿期にむしろわずかながら活性化されることは私たちも示しているが、他のグループも同様の結果を得ている（だからARNIとMRAは入れておく必要あり）。つまり、今までの神経体液性因子のストーリーとは別の作用点があるはずである。また遠隔期の予後改善効果を利尿一本やりではやはり無理がある。さらに急性期の利尿効果は（自明ともいえるが）血糖依存性であることはわれわれも示しており、non-DMの患者でのEMPEROR-Reducedの解析を見ると最初の3ヵ月心不全入院のカプランマイヤー曲線が分離していないことは非糖尿病心不全患者での急性期利尿作用の貢献度が相対的に低いことは感じられる。　ケトン体増加による心筋代謝改善については一定の役割はあると思われる。しかし、問題もある。糖尿病を有しないHFrEFで糖代謝依存になっているときにケトン体が代替燃料というのはわかりやすいが、そうたくさんはケトン体は増えていない。一方糖尿病患者ではSGLT2阻害薬でケトン体は増えるものの、インスリン抵抗性で糖代謝が減少しているときにそれで糖代謝が改善するというVerma論文のロジックがよくわからない。さらに糖尿病とHFrEFが共存するとき、代謝がどうなっているのか、ほとんど知られていない。心筋代謝は百人いれば百の説があるくらい混乱を極めており、まだまだこれからの分野である。　近位尿細管細胞のATP消費抑制とhypoxia改善によるHIF-1α減少と腎保護効果に合わせてエリスロポエチンとヘモグロビンの増加についてはHIF-2α増加を介するといわれてきているが、ヘモグロビンの増加自体は0.5程度であり、以前のRED-HF試験の結果（ダルベポエチンで1.5増加させた）を見てもその程度で心不全の予後は改善しない。補助的には効いているかもしれないが、ヘモグロビン値はHIF-2αシグナリングのマーカーと考えるのが良いと思われる。HIF-2αの活性化はSGLT2阻害薬による擬似飢餓状態のシグナリングSIRT1から来るようである（SIRT1シグナリングからオートファジーの活性化とか酸化ストレス障害の抑制とかなってくるとホント？感が強くなってくるが）。ここが臨床的に検証されるのはとても困難であろうし、この擬似飢餓状態シグナリングが心筋細胞でも生じるというのが必要であるが、少なくともエリスロポエチンとヘモグロビンとヘマトクリットが増えているという部分は間違いない事実であり、mediation解析でも心血管死を説明するのにヘモグロビンが最強の因子であるわけで、擬似飢餓状態のシグナリングが一番魅力的な仮説のように思われる。SGLT2阻害薬は近位尿細管にのみ直接作用点があるにしてはその蟻の一穴を通して全身への波及効果が力強く、糖尿病治療薬から脱皮して、今までに遭遇したことのないCKD治療薬（DAPA-CKD）と心不全治療薬となったようである。

　非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の治療において、セマグルチドはプラセボに比べ、肝線維化の悪化を伴わないNASH消散が達成された患者の割合が有意に高いが、肝線維化の改善効果には差がないことが、英国・バーミンガム大学のPhilip N. Newsome氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月13日号で報告された。NASHは、脂肪蓄積と肝細胞損傷、炎症を特徴とする重度の非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）であり、肝線維化や肝硬変と関連し、肝細胞がんや心血管疾患、慢性腎臓病、死亡のリスク増大をもたらす。また、インスリン抵抗性は2型糖尿病と肥満に共通の特徴で、NASHの主要な病因とされる。2型糖尿病治療薬であるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬セマグルチドは、肥満および2型糖尿病患者の減量に有効で、血糖コントロールを改善し、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値や炎症マーカーを抑制すると報告されているが、NASH治療における安全性や有効性は明らかにされていない。16ヵ国143施設が参加したプラセボ対照無作為化第II相試験　本研究は、セマグルチドが組織学的なNASHの消散に及ぼす効果を評価する目的で実施された二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、日本を含む16ヵ国、143施設が参加し、2017年1月～2018年9月の期間に患者登録が行われた（Novo Nordiskの助成による）。　対象は、年齢18～75歳（日本は20～75歳）、生検でNASHが証明され、ステージF1、F2、F3の肝線維化を有し、2型糖尿病の有無は問われず、BMI＞25の患者であった。被験者は、3つの用量（0.1、0.2、0.4mg）のセマグルチドまたはそれぞれに対応するプラセボを1日1回皮下投与する群に、各用量群とも3対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、72週の時点における肝線維化の悪化のないNASHの消散とした。NASH消散は、NASH Clinical Research Networkの分類で炎症性細胞の軽度残存以下（スコア0～1点）で、かつ肝細胞の風船様腫大がない（スコア0点）場合と定義された。副次エンドポイントは、NASHの悪化がなく、かつ肝線維化の1ステージ以上の改善であった。これらのエンドポイントの解析は、肝線維化がステージF2またはF3の患者に限定して行われ、他の解析は全ステージの患者で実施された。肝酵素や体重減少も用量依存性に改善　320例（肝線維化のステージF2、F3は230例）が登録され、セマグルチド0.1mg群に80例、同0.2mg群に78例、同0.4mg群に82例、プラセボ群には80例が割り付けられた。全体の平均年齢は55歳、61％が女性、62％が2型糖尿病であり、平均体重は98.4kg、平均BMIは35.8であった。肝線維化のステージ別では、F1が90例（28％）、F2が72例（22％）、F3は158例（49％）だった。　72週時において線維化の悪化がなくNASHが消散した患者の割合は、0.1mg群が40％、0.2mg群が36％、0.4mg群が59％で、プラセボ群は17％であった。0.4mg群のプラセボ群に対するオッズ比（OR）は、6.87（95％信頼区間[CI]：2.60～17.63）であり、0.4mg群で有意に優れた（p＜0.001）。一方、72週時の肝線維化の1ステージ以上の改善は、0.4mg群では43％、プラセボ群では33％の患者で達成されたが、両群間に有意な差は認められなかった（OR：1.42、95％CI：0.62～3.28、p＝0.48）。　ALTおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、いずれもセマグルチドの用量依存性に低下し、72週時のベースライン時に対する測定値の比は、0.4mg群が0.42であったのに対し、プラセボ群は0.81だった（比が小さいほど、低下率が大きい）。また、72週時の体重減少率は用量依存性に増加し、0.4mg群が12.51％、プラセボ群は0.61％であった。セマグルチド群では、2型糖尿病の有無を問わず、糖化ヘモグロビン値の低下率が大きかった。　0.4mg群はプラセボ群に比べ、悪心（42％ vs.11％）、便秘（22％ vs.12％）、嘔吐（15％ vs.2％）の発生率が高かった。悪性新生物は、セマグルチド群で3例（1％）報告されたが、プラセボ群ではみられなかった。全体として、新生物（良性、悪性、詳細不明）の発生率はセマグルチド群で15％、プラセボ群では8％と報告され、特定の臓器での発生のパターンは観察されなかった。　著者は、「NASH消散と用量依存性の体重減少に関して大きな有益性が得られたとはいえ、肝線維化の改善に有意差がなかったという事実は予想外であった。肝線維化の重症度が高い患者が多かったことから、72週という期間では、肝線維化のステージの改善が明確になるまでの時間が十分でなかった可能性がある」としている。

　1921年にカナダ・トロント大学のバンティングとベストがインスリンを発見してから来年で100年になる。1922年にはインスリンを含むウシの膵臓抽出液がLeonard Thompsonに投与されて劇的な効果をもたらした。同年に米国のイーライリリーが世界で初めてインスリンの製剤化に成功し、1923年にインスリン製剤「アイレチン」が発売された。また北欧での製造許可を得たデンマークのノルディスク（ノボ ノルディスクの前身、以下ノボ社）から「インスリンレオ」が発売された。膵臓抽出物から精製されたこれらのインスリンは正規インスリン（regular insulin）と呼ばれ、われわれが現在R（regularの頭文字）と称しているインスリンである。　レギュラーインスリンは作用時間が約6時間程度であり、血中有効濃度を維持するためには頻回の注射が必要となる。そこで作用時間を延長するための技術開発が開始され、最初に世に出たのがNPH（neutral protamine Hagedorn）で、これはレギュラーインスリンにプロタミンを添加することで作用時間の延長を可能とした。その後は遺伝子工学が導入されてインスリンのアミノ酸配列の変更や側鎖の追加が可能となり、われわれが現在持効型インスリンと称しているグラルギン、デグルデクが登場した。ノボ社のデグルデクはインスリン分子に脂肪酸側鎖を追加することでアルブミンとの結合を増強し、それにより血中有効濃度の維持を可能とした。この技術は同社のGLP-1受容体作動薬のリラグルチド、セマグルチドの開発にも応用された。とくにセマグルチドは週1回投与を可能としたものであり、この技術がインスリンに応用されるのも時間の問題であったが、本論文で週1回投与のinsulin icodecが報告された。　結果は、26週の観察期間において、毎日投与のグラルギンと比較して血糖降下作用、安全性の点で同等であることが明らかとなった。試験デザインとしてdouble-dummy法（被験者はグラルギン実薬毎日投与＋icodecプラセボ週1回投与またはグラルギンプラセボ投与＋icodec実薬投与のいずれかに振り分けられた）を用いることでmaskingは確保されているので、結果の内的妥当性に問題はない。　おそらくわが国では数年後にinsulin icodecが発売されると思われる。現在ある週1回投与のセマグルチドとの配合剤も遠からず登場してくるだろう。ひょっとすると月1回投与の基礎インスリンが登場するのも夢物語ではないかもしれない。一方で持続時間のより短い改良型超速効型インスリンもすでに2剤が発売されている。われわれ医療者はこれら多くの選択肢から目の前の患者に最も適したインスリン製剤を選択する腕が問われる時代になってきたといえるだろう。

　10月5日（月）～16日（金）、Web開催された第63回日本糖尿病学会年次学術集会の緊急特別シンポジウム 「COVID-19～我が国の現状と糖尿病診療との関わり～」において、山﨑 真裕氏（京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・代謝内科学）が「COVID-19感染拡大下における糖尿病診療」と題して、外来における糖尿病患者の行動の変化、入院における糖尿病を持つCOVID-19患者の治療について講演した。COVID-19による2型糖尿病患者のストレス、生活習慣への影響を明らかに　糖尿病患者のストレスや血糖コントロールの悪化は、これまでの台風や地震などの災害時にも報告されてきた。同様にCOVID-19蔓延も糖尿病患者のストレスの要因であり、血糖コントロールや行動への影響が報告されている。　今回、山﨑氏らは2型糖尿病患者の生活習慣の変化を調査するため、自施設にてアンケート調査を実施。対象者は2020年4月16日～5月1日に来院予定であった564例で、電話診療を行った患者や来院しなかった患者などを除外し、最終的に203例（平均年齢67.4歳［男性：126例、女性：77例］、平均糖尿病歴は14.4年、経口薬の使用は170例、インスリンの使用は135例、運動習慣ありは133例）へ聞き取りを行った。調査項目は、ストレス、睡眠時間、運動量、食事量、間食、野菜摂取量、惣菜摂取量などで、 その変化をVASスコアで自己評価してもらった。　主な結果は以下のとおり。・ストレスが増加した方は41.2％、運動量が減った方は53.7％だった。・ストレスの増加と運動量の減少、食事摂取量・惣菜摂取量の増加が関連した。・運動量の減少と間食、惣菜摂取量の増加が関連した。・体重変化をストレスや睡眠時間などで分析したところ、運動量の減少と関連がみられた。・HbA1cの変化については睡眠時間の減少と間食の増加が関連し悪化していた。　これらの結果について同氏は「コロナ禍の下で外出回数の減少、外出への不安があり、自宅にいる時間が長くなった結果」とし、またサブ解析では「65歳未満と運動習慣のない患者において、運動量の減少での体重増加、間食や惣菜の増加で体重やHbA1cが増加した」と結論付けたが、「病院に来られなかった患者はもっと不安を感じていたのではないか。“全体として悪くなっている”という評価ではなく、悪くなっている人と良くなっている人がいることを踏まえ、個々の対応が必要。そして、コロナ禍後にどのようにつなげていくかが課題である」とコメントした。コロナ禍の入院患者の血糖コントロール、real-time CGMが有用　COVID-19の糖尿病合併例では、その他感染症と同様、厳密な血糖コントロール、低血糖リスクの回避が求められる。そのため血糖測定の頻度は通常より多くなり、それが医療者側の不安につながる。そこで同氏は改善策として遠隔で血糖値が確認できるよう自施設でreal-time CGMを導入した。その結果、持続インスリン静脈内投与をこまめに調節することで重症患者の血糖値を安定化させ、低血糖を起こさないようにコントロールすることができた。海外文献＊でも「血糖値を140～180mg/dlに保ちやすい、低血糖を予防できる、限られたpersonal protective equipment（PPE）の節約、Health care workerの接触の機会を減らす」可能性が示されており、糖尿病専門医としての責務を果たすため、今後もコロナ禍が続き入院患者増を予測される中で対応の検討が必要と話した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を巡っては、高血圧症や糖尿病などの併存疾患を有する患者で転帰不良となることがこれまでの研究で明らかになっており、併存疾患に応じた治療を模索する必要がある。イタリア・パヴィア大学のSebastiano Bruno Solerte氏らは、COVID-19治療のために入院した2型糖尿病患者を対象に、標準治療（インスリンなど）にDPP-4阻害薬シタグリプチンを追加したケースと、標準治療のみのコントロールを比較する多施設後ろ向きケースコントロール研究を行った。その結果、シタグリプチン追加群で死亡率の低下と臨床転帰の改善がみられた。Diabetes Care誌オンライン版2020年9月2日号に掲載。　本研究では、2020年3月1日～4月30日、北イタリアの複数の医療機関においてCOVID-19治療のために入院した、連続した2型糖尿病患者338例について、標準治療にシタグリプチンを追加した169例（シタグリプチン追加群）を、年齢・性別をマッチさせた169例（標準治療群）と比較した。主要評価項目は退院、死亡、臨床転帰の改善（7段階の評価スケールで、2ポイント以上の増加と定義）とした。　その結果、シタグリプチン追加群では、標準治療群に比べ死亡率の低下（18％ vs.37％、ハザード比：0.44、95％信頼区間：0.29～0.66、p＝0.0001）、臨床転帰の改善（60％ vs.38％、p＝0.0001）および退院者数の増加（120例 vs.89例、p＝0.0008）がみられた。　著者らは、本研究で入院時のシタグリプチン治療が死亡率低下および臨床転帰の改善に寄与することが示されたが、進行中のランダム化プラセボ対照試験においてさらなる検証が必要であるとしている。

　2型糖尿病患者の治療において、insulin icodecの週1回投与は、インスリン グラルギンU100の1日1回投与と同程度の血糖降下作用を発揮し、安全性プロファイルは同等で低血糖の頻度も低いことが、米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが行った「NN1436-4383試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年9月22日号に掲載された。基礎インスリン注射の回数を減らすことで、2型糖尿病患者の治療の受容やアドヒアランスが改善される可能性があると考えられている。insulin icodecは、糖尿病治療のために開発が進められている週1回投与の基礎インスリンアナログ製剤で、最高濃度到達時間は16時間、半減期は約1週間とされる。週1回と1日1回を比較する実薬対照無作為化第II相試験　本研究は、insulin icodecの週1回投与と、インスリン グラルギンU100の1日1回投与の有効性と安全性を比較する26週間の二重盲検ダブルダミー実薬対照無作為化第II相試験である（Novo Nordiskの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、長期のインスリン治療歴がなく、スクリーニングの180日以上前に2型糖尿病の診断を受け、DPP-4阻害薬投与の有無を問わず安定用量のメトホルミン毎日投与を受けており、糖化ヘモグロビン値が7.0～9.5％の患者であった。　被験者は、insulin icodecを70U/週で投与開始する群（icodec群）またはインスリン グラルギンU100を10U/日で投与開始する群（グラルギン群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。無作為割り付け後は、朝食前の患者の自己測定による血糖値70～108mg/dL（3.9～6.0mmol/L）を目標に、毎週、用量の調整が行われた。　主要エンドポイントは、糖化ヘモグロビン値のベースラインから26週までの変化とした。安全性エンドポイントは、低血糖エピソードやインスリン関連有害事象などであった。糖化ヘモグロビン値＜7％達成割合：72％ vs.68％　247例が登録され、icodec群に125例、グラルギン群には122例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均年齢は59.6±8.9歳、男性が56.3％であった。平均糖尿病罹患期間は9.7±7.4年、平均BMIは31.3±4.6で、46.6％がDPP-4阻害薬の投与を受けていた。　糖化ヘモグロビン値のベースラインから26週までの推定平均変化率は、icodec群が－1.33ポイント、グラルギン群は－1.15ポイントで、icodec群は8.09±0.70％から6.69％へ、グラルギン群は7.96±0.65％から6.87％へと低下した。ベースラインからの変化の群間差は－0.18ポイントであった（95％信頼区間[CI]：－0.38～0.02、p＝0.08）。　26週の時点で糖化ヘモグロビン値＜7％を達成した患者の割合は、icodec群が72％、グラルギン群は68％であり（推定オッズ比：1.20、95％CI：0.98～2.13）、≦6.5％達成割合はそれぞれ49％および39％だった（1.47、0.85～2.52）。　患者の自己測定による血糖値は、9つの測定時点（朝食後、昼食後、夕食後、就寝時など）のすべてでicodec群がグラルギン群よりも低かった。また、icodec群では、9つの測定時点の平均自己測定血糖値のベースラインから26週までの低下が大きく、治療期間の最後の2週間における厳格な血糖値範囲（70～140mg/dL）内を維持する時間が長かった。空腹時血漿血糖値や体重の変化は両群間で差はなかった。　有害事象は、icodec群52.0％、グラルギン群50.8％で発現した。インスリン関連の主な有害事象の頻度に群間差はなく、過敏症（icodec群1例［0.8％］ vs.グラルギン群2例［1.6％］）や注射部位反応（5例［4.0％］ vs.3例［2.5％］）の頻度は低かった。ほとんどの有害事象は軽度で、試験薬関連と判定された重篤な有害事象は認められなかった。また、レベル2（血糖値＜54mg/dL）およびレベル3（重度の認知機能障害を伴う）の低血糖の発現率は両群ともに低く、icodec群は0.53件/人年、グラルギン群は0.46件/人年であった（推定率比：1.09、95％CI：0.45～2.65）。　著者は、「これらの知見は、週1回インスリン投与はインスリン管理を容易にし、臨床的有益性をもたらすとともに、年間インスリン注射回数の365回から52回への削減を示唆する」としている。

　肥満外科手術bariatric surgeryが肥満合併2型糖尿病患者の糖代謝異常を大幅に改善することが明らかとなっている。肥満外科手術の術式には、本試験で用いられた胃バイパス術（Roux-en-Y gastric bypass surgery）、スリーブ状胃切除術（sleeve gastrectomy）が代表的であるが、わが国で保険適用となっているのは後者のみであり、主としてこちらの術式が用いられている。これまでの報告で、腸管の連続性intestinal continuityを解除する胃バイパス術が他の術式に比べて糖代謝異常改善効果が高いことが示唆されていたが、統計解析上交絡因子が十分に調整されていないとの批判があり疑問が持たれていた。本試験はその点を明らかにするため、胃バイパス術群と食事療法群との2群において、体重減少の程度（約18％）をマッチさせたうえで、前後における種々の糖代謝パラメータを詳細に比較検討した非ランダム化前向きコホート試験である。　試験に組み込まれたのは体重120kg、BMI 42kg/m2の著明な肥満合併2型糖尿病患者である。そもそもこのような患者において食事療法のみで20％近い体重減少が可能であるのか筆者には疑問であった。論文の方法には、「食事療法についての週1回の教育セッションを実施し、すべての食事はliquid shakes and prepackaged entreesで試験期間中提供された」と記載されていた。これでは摂取カロリーが不明であるが、Supplementを見ると、提供されたのは毎食OPTIFAST HP Shake Mix（160kcal）およびprepackaged entrees （200kcal）であり、1日1,080kcalであった。食事療法群が目標体重を達成したのは平均23週後であった。　主要評価項目は肝インスリン感受性の変化とされた。体重減少の前後で、オクトレオチド併用高インスリン正常血糖クランプ法を用いた詳細な肝、骨格筋でのインスリン感受性評価ならびに膵β細胞機能が評価された。結果は、体重減少量をマッチさせた両群において、評価したすべての項目に有意差を認めなかった。胃バイパス術における、体重減少とは独立した糖代謝改善メカニズムとして、これまで血漿分枝鎖アミノ酸濃度の減少、血中胆汁酸の上昇、腸内細菌叢の変化が提唱されている。本試験においてもこれらの3項目はすべて既報と同様の変化を示したが、両群での糖代謝改善の程度に差は認めなかった。以上から著者らは、胃バイパス術による糖代謝改善効果はほとんどすべて体重減少によるものであると結論している。　筆者の外来でもbariatric surgeryを受けた患者さんが増えてきている。ほとんどは著明な体重減少と2型糖尿病の改善を認めており、その威力を実感している。しかしこれまでにも指摘されていることであるが、手術を受けるまでには厳格な食事療法および心理的サポートが必須であり、手術にたどり着けない患者さんも少なくない。本試験で示された、BMI 42kg/m2の患者さんでも、摂取カロリーを制限することで体重が20％近く減量可能であった結果を肝に銘じておきたい。