食前インスリン療法は行わず、基礎インスリン療法でコントロール不良な2型糖尿病の成人患者の血糖測定法として、持続血糖モニタリング（CGM）は通常の血糖測定器（BGM）によるモニタリングと比較して、8ヵ月後の糖化ヘモグロビン（HbA1c）値が統計学的に有意に低下することが、米国・International Diabetes Center, Park Nicollet Internal MedicineのThomas Martens氏らが実施した「MOBILE試験」で示された。JAMA誌2021年6月8日号掲載の報告。米国のプライマリケア施設の無作為化臨床試験　本研究は、プライマリケア施設で基礎インスリン療法を受けている2型糖尿病成人患者におけるCGMの有効性の評価を目的とする無作為化臨床試験であり、米国の15施設が参加し、2018年7月～2019年10月の期間に患者登録が行われた（米国・Dexcomの助成による）。　対象は、年齢30歳以上、2型糖尿病でプライマリケア医の治療を受け、持効型または中間型基礎インスリンを1日1～2回投与され、食前インスリン療法は行っていない患者であり、非インスリン血糖降下薬の投与の有無は問われなかった。　被験者は、CGM（Dexcom G6 CGMシステム）またはBGMでのモニタリングを行う群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。CGM群は、間質液中のグルコース濃度を5分ごとに測定し、必要に応じてBGMでのモニタリングが行われた。BGM群は、空腹時および食後に、1日1～3回、血糖値が測定された。　主要アウトカムは、8ヵ月後の平均HbA1c値とした。目標範囲内時間の割合が高く、血糖値＞250mg/dLの時間の割合は低い　175例（平均［SD］年齢57［9］歳、女性88例［50％］、平均HbA1c値9.1％［0.9］）が登録され、CGM群に116例、BGM群に59例が割り付けられた。このうち165例（94％）が試験を完了した。　平均HbA1c値は、CGM群がベースラインの9.1％から8ヵ月後には8.0％へ、BGM群は9.0％から8.4％へと低下し、CGM群で有意な改善効果が認められた（補正後群間差：－0.4％、95％信頼区間[CI]：－0.8～－0.1、p＝0.02）。　CGM群はBGM群に比べ、血糖値が目標範囲内（70～180mg/dL）の時間の割合（59％ vs.43％、補正後群間差：15％、95％CI：8～23、p＜0.001）、血糖値＞250mg/dLの時間の割合（11％ vs.27％、－16％、－21～－11、p＜0.001）、ベースライン値で補正された8ヵ月後の血糖値（179mg/dL vs.206mg/dL、－26mg/dL、－41～－12、p＜0.001）が、いずれも有意に良好であった（割合と血糖値は平均値）。　重篤な低血糖は、CGM群で1例（1％）、BGM群で1例（2％）に発現した。糖尿病性ケトアシドーシスは、CGM群で1例（1％）にみられた。　著者は、「本試験はプライマリケア施設で患者の募集が行われ、内分泌専門医は関与していないが、糖尿病専門医がプライマリケア医に助言を行っており、これは現在の標準的な診療形態ではないため、得られた知見の一般化可能性には限界がある」としている。

　1型糖尿病成人患者の血糖測定法を、必要に応じて測定する間欠スキャン式持続血糖モニタリング（isCGM）から、リアルタイムで測定し血糖値の高低を予測して警告を発する機能の選択肢を有する持続血糖モニタリング（rtCGM）に変更すると、isCGMの使用を継続した場合と比較して、6ヵ月後のセンサーグルコース値が70～180mg/dLの範囲内にある時間の割合が高くなり、全体として血糖コントロールが改善されることが、ベルギー・KU Leuven病院のMargaretha M. Visser氏らが実施した「ALERTT1試験」で示された。Lancet誌オンライン版2021年6月2日号掲載の報告。ベルギーの6病院の無作為化対照比較試験　本研究は、ベルギーの6つの病院が参加した無作為化対照比較試験であり、2019年1月29日～7月30日の期間に参加者の募集が行われた（米国・Dexcomの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、1型糖尿病の診断から6ヵ月以上が経過し、頻回注射またはインスリンポンプによる治療を受けており、糖化ヘモグロビン（HbA1c）値≦10％で、少なくとも6ヵ月間isCGMを使用している患者であった。　被験者は、isCGMからrtCGM（Dexcom G6）に変更する群（介入群）またはisCGMを継続する群（対照群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。参加者、担当医、試験チームは割り付け情報をマスクされなかった。　主要エンドポイントは、intention-to-treat集団における6ヵ月後の血糖値が目標範囲内（センサーグルコース値3.9～10.0mmol/L［70～180mg/dL］）にある時間（time in range：TIR）の平均群間差とした。HbA1c値、低血糖、低血糖恐怖スコアもrtCGM群で良好　254例が登録され、rtCGM群に127例（平均年齢42.8［SD 13.8］歳、男性64％）、isCGM群に127例（43.0［14.5］歳、60％）が割り付けられ、それぞれ124例および122例が試験を完了した。ベースラインの平均HbA1c値は両群とも7.4（0.9）％だった。　6ヵ月の時点におけるTIRの割合は、rtCGM群が59.6％と、isCGM群の51.9％に比べ有意に高かった（平均群間差：6.85ポイント、95％信頼区間[CI]：4.36～9.34、p＜0.0001）。　また、rtCGM群はisCGM群に比べ、6ヵ月時のHbA1c値（rtCGM群7.1％ vs.isCGM群7.4％、p＜0.0001）、臨床的に意義のある低血糖（センサーグルコース値＜54mg/dL）の時間の割合（0.47％ vs.0.84％、p＝0.0070）、低血糖恐怖調査（Hypoglycaemia Fear Survey version II worry subscale）のスコア（15.4点vs.18.0点、p＝0.0071）がいずれも良好であった。　重症低血糖は、rtCGM群で少なかった（3例vs.13例、p＝0.0082）。センサー挿入部位からの出血の報告はrtCGM群（12例に14件、このうち5件でセンサーの交換を要した）でのみ認められた。皮膚反応はisCGM群で頻度が高かった。　著者は、「rtCGM群はisCGM群よりも、血糖コントロールと患者報告アウトカムが良好であり、臨床医は患者の健康状態や生活の質を改善するために、rtCGMを考慮すべきと考えられる」としている。

　糖尿病スクリーニングが広く普及する前に開発された心血管リスク予測式は、スクリーニングで検出された多くの患者の心血管リスクを過大評価することを、ニュージーランド・オークランド大学のRomana Pylypchuk氏らが明らかにした。スクリーニングで発見された最近の糖尿病患者の多くは、腎機能が正常で、血糖降下薬を投与されておらず、心血管リスクは低いことも示された。スクリーニング普及前は、ほとんどの糖尿病患者は糖尿病と診断された時に症候性であり、心血管リスクが高く心血管イベント予防薬を処方すべきと考えられていたが、ニュージーランドで世界初となる全国的な糖尿病スクリーニングが導入されて以降、その受検率は2012年の50％から2016年には90％に増加し、検出される糖尿病患者の多くは無症状で発症早期例が占めるようになったという。著者は、「肥満の増加、スクリーニング検査の簡素化、心血管イベントを予防する新世代の血糖降下薬の導入などにより、糖尿病スクリーニングが増加することは間違いないが、今回の結果は、ほとんどの心血管リスク評価式は現代の糖尿病患者集団において検証し更新する必要があることを強く示唆している」と述べている。Lancet誌オンライン版2021年6月2日号掲載の報告。プライマリケア40万人のコホートで新たな心血管リスクの予測式を作成・検証　研究グループは2004年10月27日～2016年12月30日に、プライマリケアにおいて意思決定支援ソフトウエアのPREDICTを用いて、心血管リスクの評価を受けた約40万人の参加者から、2型糖尿病で、心血管疾患、心不全または腎機能障害を有しない30～74歳のニュージーランド人を特定し、PREDICT-1°糖尿病サブコホートとした。　Cox回帰モデルにより、事前に規定した18の予測因子（糖尿病関連および腎機能測定値など）を用い、男女別の心血管疾患5年リスク予測式を開発作成し、その性能を、2000～06年に開発されたNew Zealand Diabetes Cohort Study（NZDCS）の心血管リスク予測式と比較した。糖尿病スクリーニング普及後の糖尿病患者の心血管リスクは低い　PREDICT-1°糖尿病サブコホートは4万6,652例で、このうち4,114例で追跡期間中（中央値：5.2年、IQR：3.3～7.4）に初発心血管イベントを認めた。　ベースラインで経口血糖降下薬またはインスリンを使用していなかったのは、1万4,829例（31.8％）であった。新しい推定式による5年心血管リスク中央値は、女性で4.0％（IQR：2.3～6.8）、男性で7.1％（4.5～11.2）であった。一方、従来のNZDCS予測式での心血管リスクは、女性でリスク中央値14.2％（IQR：9.7～20.0）と3倍、男性で同17.1％（4.5～20.0）と2倍、それぞれ過大評価された。　PREDICT-1°糖尿病サブコホート予測式のモデルおよび識別能は、NZDCS式より有意に良好であった。たとえば女性において、R2値は32％（95％信頼区間[CI]：29～34）vs.24％（21～26）、Harrell's C値は0.73（95％CI：0.72～0.74）vs.0.69（0.67～0.70）、Royston's D値は1.410（95％CI：1.330～1.490）vs.1.147（1.107～1.187）であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「ますます多様化する患者集団において、糖尿病関連および腎機能予測因子を用いた現代の糖尿病集団から作成した心血管リスクの予測式で、低リスク患者と高リスク患者を区別することが必要であり、適切な非薬物療法を知らしめ、高価な新薬の費用対効果を高めることが求められるだろう」と述べている。

　肥満によるさまざまな健康障害に内臓脂肪蓄積が関与していることが知られている。また内臓脂肪蓄積があれば糖尿病や脂質異常症などの疾患を発症することが予測されるため、減量治療が推奨されている。そして治療の基本は食事療法、運動療法、行動療法などの生活習慣改善療法である。ただBMI≧35kg/m2の高度肥満症では、生活習慣改善療法で一時的に体重の減少が得られても、リバウンドを繰り返し、長期的にみると減量治療が成功しないことも多いとされている。　今回減量治療後の体重維持に、GLP-1受容体作動薬リラグルチド3mgと運動療法の併用が運動療法単独より有効であることがNEJM誌に報告された1）。この試験は非糖尿病の肥満成人（平均BMI 37.0kg/m2）を対象に、まず8週間の低カロリー食による減量を行い、その後体重がベースラインから5％以上低下した195例を4群（リラグルチド群、運動群、併用群、プラセボ群）に割り付け1年間治療が行われた。その結果、主要エンドポイントである無作為化の時点から治療終了までの体重変化は、併用群で－9.5kgと最も大きく、次いでリラグルチド群－6.8kg、運動群－4.1kgであった。また、副次エンドポイントである体脂肪率の変化は、併用群で3.9％と最も低下し、次いで運動群2.2％、リラグルチド群2.0％であった。　本試験で減量治療後のリバウンド抑制や体脂肪率低下に対し、リラグルチドと運動療法の併用が運動療法単独より有効であることが示された。また、糖化ヘモグロビン値やインスリン感受性、心肺持久力の改善が認められたのは併用群のみであったことは、従来の肥満治療に薬物療法としてGLP-1受容体作動薬を加えることの有用性を示唆していると考えられる。ただし安全性については、リラグルチド群において心拍数上昇と胆石症が併用群より多く認められており注意が必要である。また本試験はデンマークで実施された試験であり、日本人を対象にしていない点についても留意したい。　日本では現在のところ、GLP-1受容体作動薬の保険適用は2型糖尿病に限られており、非糖尿病肥満症に対しては適応外となっている。また自由診療での処方について、日本糖尿病学会は2020年7月9日に『GLP-1受容体作動薬適応外使用に関する日本糖尿病学会の見解』を発表している2）。一部引用すると、「我が国において2020年7月時点で、一部のGLP-1受容体作動薬については、健康障害リスクの高い肥満症患者に対する臨床試験が実施されていますが､その結果はまだ出ていません。したがって、2型糖尿病治療以外を適応症として承認されたGLP-1受容体作動薬は存在せず、美容・痩身･ダイエット等を目的とする適応外使用に関して、2型糖尿病を有さない日本人における安全性と有効性は確認されていません」と記されている。以前に本連載第1365回のセマグルチドの臨床試験（STEP 3）のコメントでも述べたが、リラグルチドについてもセマグルチドと同様に、日本人の非糖尿病肥満症を対象とした臨床試験で安全性や有効性が確認されれば、肥満症の治療の選択肢となる可能性があると考えられる。

　ホワイトホール・スタディ（Whitehall study）はフラミンガム・スタディの「英国版」ともいわれるもので、英国の国家公務員を対象とした大規模な前向きコホート研究である。1967年に開始された「第I期」、1985年に開始された「第II期」がある。糖尿病に関連した論文では、糖尿病は発症の3～6年前から、空腹時血糖値、75g経口糖負荷試験の2時間値、HOMAα、HOMAβが急激な変動を示す（Tabak AG, et al. Lancet. 2009;373:2215-2221.）という臨床的にインパクトが大きい研究報告がある。また、50歳時における心血管の健康スコア7項目（喫煙、食事、運動、BMI、空腹時血糖値、コレステロール値、血圧）が認知症のリスクと関連していることも2019年に報告されている（Sabia S, et al. BMJ. 2019;366:l4414.）。　日本における久山町研究でも2型糖尿病と認知症の関連が報告されているが、ホワイトホールIIにおいての2型糖尿病の発症年齢と認知症のリスクとの関連が示されたことが、JAMA誌2021年4月27日号に掲載された。　10,095人（1985～88年の登録時に35～55歳、男性67.3％）を2019年3月末まで追跡。追跡期間31.7年（中央値）の間に、1,710人が2型糖尿病を発症し、639人が認知症と診断された。非糖尿病者の70歳における認知症の発症率は1,000人年当たり8.9なのに対し、2型糖尿病を5年以内に発症した場合は10.0、6～10年前では13.0、10年以上前で18.3であった。多変量解析では、70歳で糖尿病ではない場合に比較して、2型糖尿病の罹病期間が10年以上の際の認知症を発症するハザード比（HR）は2.12（95％信頼区間[CI]：1.50～3.00）であり、6～10年ではHR 1.49（95％CI：0.95～2.32）、5年以内であればHR 1.11（95％CI：0.70～1.76）であり、2型糖尿病の発症時期が早いものほど認知症のリスクが高い傾向にあったという。認知症の発症リスクに関連する臨床検査値、社会人口学的因子、健康関連行動を調整した解析でも、2型糖尿病の発症年齢が5歳低下するごとに、70歳時点での認知症の発症のHRは1.24（95％CI：1.06～1.46）であり、糖尿病の発症年齢が低いほど認知症のリスクが高いことが報告された。　2型糖尿病患者における認知機能の低下には多くの要因が関与している。中枢神経系に広く分布しているインスリン受容体におけるインスリン抵抗性のためのシグナリングの異常、グルコースの代謝障害、細小血管障害による脳血流の障害、炎症や免疫反応の惹起、酸化ストレスなどの影響、さらには治療による低血糖なども認知機能に影響を及ぼす。糖尿病の罹病期間と認知機能が関連することは「当たり前」かもしれない。しかし、「当たり前」と思われることであっても、私たちに客観的な「事実」としてデータを明示するコホート研究には、それなりの迫力と説得力を感じざるを得ない。

第3回　緩和ケアの基盤となるのはナラティブなやりとり、日常診療の範囲内で取り組めます！前回までに、緩和ケアを実践する際に、患者さんと医学情報だけでなく、物語的（ナラティブ）なやりとりをすることも大切、ということをお話ししました。一方で、実際に取り組もうとすると、なかなか難しく感じる方も多いと思います。では、どうやって毎日の診療に緩和ケアを“実装する”とよいのでしょうか？ 頂いた質問から見てみましょう。今日の質問緩和ケアが大切なのはわかるんですが、とにかく時間がありません…。患者さんの話を30分近く聞いたりする時間をとるのは無理です。うちは診療所なので、緩和ケアだけに取り組むスタッフを配置するわけにもいきません…。「時間がないから、緩和ケアができない」問題ですね。この方がおっしゃるように、緩和ケアを実践する中では、ベッドサイドで30分以上お話を伺ったり、ご家族を交えて今後の療養について話し合ったりすることがあります。これぞ「The 緩和ケア」って感じですよね。皆さんが目にする、ドラマなどでの緩和ケアのシーンの多くも、こういった“ガッツリとした”緩和ケアではないでしょうか？確かに、こうした「ガチ緩和ケア」もありますが、私たち専門家も、患者さん全員にいつでもこうしたケアを行っているわけではありません。重要なのは「必要な人」に「必要なタイミング」で「必要なスタイル」の緩和ケアを提供することです。だって、外来で「いつもの薬、もらいに来ました〜」みたいなテンションの患者さんに「今から1時間、あなたの話を聞かせてください！」なんて言ったところで、びっくりされちゃいますよね。では、どうすればいいのでしょうか？それは、「患者さんがナラティブ（物語的）な話をしたいときに、短時間でよいので遮らずに聞き、医療者側もその話に関心があることを伝える」というものです。先日、私の内科の外来で、患者さんに新型コロナの生活への影響について聞いたところ、「以前はよく旅行に行っていたけど、すっかり行けなくなってしまって…」という話になりました。その方は脳血管障害後の片麻痺があり、旅行に出るのはそれなりに大変なはずです。そこに話を向けると「家族がサポートしてくれるので」「これまで行ったところでよかったのは阿蘇ですね。あの景色は今でも思い出します」など、旅行の思い出や家族への感謝の言葉が出てきました。その方にとって旅行というイベントがいかに大切なものか、障害を抱えながらもご家族に支えられてきたことを振り返り、共有してもらった時間でした。このやりとりによってすぐに医学的な介入が変化するわけではありません。ただ、「どういったことを大切にしてきた方か」「何に価値を感じる方か」といった情報を知り、そのやりとりを積み重ねていくことが、その後、人生における大切で難しい決断を本人・家族と医療者が一緒にしていく基盤となるのです。今回の旅行のお話、聞いていたのは3分程度でしょうか。そんなに長い時間ではありません。他の医学的な治療説明のほうが、時間がかかりませんか？ たとえば、インスリン導入の注意点を説明する場合、私は3分では到底終わりません。もしかしたら、患者さんにとっては詳し過ぎる医学的な説明を少し少なめにして、その分で話を聞く、というやり方もよいかもしれません。もちろん、私も外来の患者さん全員とこうした話をしているのではなく、治療以外のことに話題が及ぶのは1日の外来で1、2人程度です。患者さんも毎回、雑談を期待しているわけではないでしょう。あくまでも両者にとって無理のない範囲で、「時々は医学的なこと以外の話をしてみよう」と思って取り組むくらいで十分だと思います。「急がないけれど大切なこと」を「タイミングが合ったときに聞く」というスタンスが、外来など継続性のある医療の中での緩和ケアの実践になるのです。というわけで、物語的（ナラティブ）なやりとりは、時間がかかるものもあれば、もっと手軽に日常診療の範囲内で取り組めるものもある、ということをご理解いただければと思います。今回のTips今回のTips緩和ケアの基盤となるナラティブなやりとり、日常診療の範囲内で取り組める！

　日本糖尿病学会と日本老年医学会は「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」を公表し、患者を3つのカテゴリーに分類している。しかしその妥当性に関して本邦の縦断研究に基づくエビデンスは不足していた。東京都健康長寿医療センターの荒木 厚氏・大村 卓也氏らはJ-EDIT研究のデータを用い、認知機能、手段的ADL、基本的ADL、併存疾患による種々のカテゴリー分類と死亡リスクとの関連を検討。身体機能と認知機能に基づく分類および併存疾患数に基づく分類が死亡リスクの予測因子となることに加え、8つの簡便な質問項目でカテゴリー分類が可能となることが明らかとなった。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版4月22日号の報告より。　J-EDIT研究で6年間追跡した高齢糖尿病患者843例（平均年齢71.9±4.7歳、男性384例/女性459例）を対象に、カテゴリーと全死亡との関連を評価した。認知機能はベースラインのMMSE（カットオフ値27/26～22/21）、手段的ADLは老研式活動能力指標（カットオフ値12/11）、基本的ADLはBarthel Index（カットオフ値19/18）の各質問票を用いて評価し、カテゴリーI～IIIに分類した（モデル1）。　モデル1の分類に加えて、網膜症、腎症、神経障害、虚血心性疾患、脳血管障害、悪性疾患、肝疾患、うつの8個の併存疾患の中から4個以上を有する場合にはカテゴリーIIIとする分類でも同様に解析を行った（モデル2）。さらに因子分析により老研式活動能力指標とBarthel Indexから抽出した8項目（買い物、食事の支度、預金管理、新聞を読む、友人の訪問、食事、トイレ使用、歩行）からなる「生活機能質問票8」の点数で3つのカテゴリーに分類し、死亡との関連を評価した（モデル3）。　ハザード比と95％信頼区間は、年齢、性別、体格指数、HbA1c、総コレステロール、推定糸球体濾過量、重度低血糖の頻度を共変量として使用し、Cox回帰分析により算出された。　主な結果は以下のとおり。・6年間のフォローアップ中に、64件の全死因死亡が発生した。・カテゴリーIに対するカテゴリーIIの死亡率のハザード比（共変数で調整後）は1.8（95％信頼区間［CI］：1.1～3.1）、カテゴリーIIIは3.1（95％CI：1.1～8.3）であった（モデル1）。・併存疾患数を考慮したモデル2でも、カテゴリーが進むにつれてハザード比が上昇した。・「生活機能質問票8」を用いたモデル3でも同様の結果が得られた。・層別解析では低血糖をきたす可能性のある薬剤（SU薬、インスリン）の使用群でとくに、カテゴリーが進むほど死亡リスクが上昇した。

　肥満治療において減量後の体重のリバウンドは重大な問題だが、肥満成人の減量後に運動プログラムとリラグルチドを併用することで、運動プログラムのみに比べ、1年後の体重減の差は5.4kgと、体重減維持に効果があることが示された。体脂肪率の減少幅も、運動プログラムとリラグルチドの併用群では、どちらか一方の介入群に比べて約2倍に上った。デンマーク・コペンハーゲン大学のJulie R. Lundgren氏らが、195例を対象に行った無作為化直接比較プラセボ対照試験で明らかにし、NEJM誌2021年5月6日号で発表した。低カロリー食8週間摂取後、4群に分け体重変化を比較　試験は、2016年8月～2019年11月にかけて、非糖尿病の肥満成人（BMI：32～43）を対象に行われた。低カロリー食を8週間摂取後、被験者を無作為に4つの治療戦略群に割り付け、（1）中～高強度の運動プログラム＋プラセボ（運動群）、（2）リラグルチド（3.0mg/日）＋通常の活動（リラグルチド群）、（3）運動プログラム＋リラグルチド（3.0mg/日）（併用群）、（4）プラセボ＋通常の活動（プラセボ群）をそれぞれ1年間行った。　事前に規定した仮説に基づくエンドポイントは、ITT集団における無作為化の時点から治療終了までの体重変化（主要エンドポイント）、体脂肪率の変化（副次エンドポイント）だった。事前に規定した代謝健康関連エンドポイントと、安全性についても評価を行った。併用群のみで糖化ヘモグロビン値、インスリン感受性、心肺持久力が改善　低カロリー食を摂取した215例のうち、8週間後に体重がベースラインから5％以上減少したのは195例だった（平均減少幅13.1kg）。　1年後に、実治療戦略を行った全群で、体重減少量がプラセボ群を上回った。プラセボ群との差は、運動群－4.1kg（95％信頼区間[CI]：－7.8～－0.4、p＝0.03）、リラグルチド群－6.8kg（－10.4～－3.1、p＜0.001）、併用群－9.5kg（－13.1～－5.9、p＜0.001）だった。　併用群は運動群と比較して、大幅に体重減少が認められた（群間差：－5.4kg、95％CI：－9.0～－1.7、p＝0.004）。一方で、リラグルチド群との比較では有意な差はみられなかった（－2.7kg、－6.3～0.8、p＝0.13）。　併用群では、体脂肪率が3.9ポイント低下した。この低下幅は運動群（－1.7ポイント、95％CI：－3.2～－0.2、p＝0.02）やリラグルチド群（－1.9ポイント、－3.3～－0.5、p＝0.009）の約2倍だった。　糖化ヘモグロビン値やインスリン感受性、心肺持久力の改善が認められたのは、併用群のみだった。リラグルチド群では、心拍数上昇と胆石症が併用群より多く認められた。

第23回　高齢糖尿病患者の骨折リスク、骨粗鬆症にどう対応する？Q1 糖尿病患者で骨折リスクが高くなる要因は？糖尿病患者では、糖尿病のない人と比べて骨折のリスクが高くなります。インスリン作用不足や糖化最終産物の蓄積による骨質の低下や、バランス感覚の悪化や視力低下による易転倒性などが要因として考えられています。血糖コントロール不良で推移している人は骨粗鬆症を併発しやすくなります。HbA1c値が7.5～8.0％以上のコントロール不良の糖尿病患者では、HbA1c値が7.5％未満のコントロール良好群と比較して骨折のリスクが1.6倍上昇していました。インスリン使用者では1.8倍上昇していたと報告されています1）。HbA1c 値が7.5％以上のコントロール不良の状態で、腎症や網膜症などの合併症を有し、さらにインスリン治療を必要とする糖尿病患者では骨折リスクが上昇すると考えられ、骨粗鬆症の検査を行うことが推奨されます。Q2 どのように骨折リスクを判定しますか？自分でできる骨折リスクの判定方法として、FRAX®（fracture risk assessment tool）があります（表）。この評価法は、2008年2月にWHO（世界保健機関）が発表しました。インターネットでアクセスし、指定された質問項目に答えると自動的に算出されます。今後10年以内に骨粗鬆症による主要骨折を起こす可能性が15％以上の場合には、リスク大と判断し薬物治療の開始が推奨されます。この評価法は40～90歳の方を対象としていますが、75歳以上の方は、年齢のみで高リスクと判断されてしまうため、参考程度とします。なお、罹病期間が5～10年の2型糖尿病患者では、実際の骨粗鬆症性骨折の発生はFRAX®値の1.2倍、10年以上の罹病期間を有する場合には1.5倍を呈していました。大腿骨近位部骨折の発症は5年未満でも1.4倍、10年以上では2.1倍と報告されています2）。罹病期間の長い2型糖尿病患者は、FRAX®で算出された骨折リスクよりもさらに骨折しやすいと考えられます。画像を拡大するQ3 どのように骨粗鬆症を診断しますか？骨粗鬆症の診断には骨密度検査が必須であり、さらに測定部位と方法が重要です。通常は大腿骨近位部（頚部または全体）と腰椎（L2-L4）の骨密度をDXA法（dual-energy X-ray absorptiometry）で測定して判断します。しかし、DXA装置を有する医療機関は限られており、手軽に計測できない場合も多いです。そのため、手を用いたMD（microdensitometry）法や、踵で測定する定量的超音波測定法、小型のDXA装置で橈骨のみ測定する検査などが利用されています。ただしこれらはあくまでもスクリーニング検査であり、実際の体幹部DXAでの診断と乖離を認める場合も少なくありません。リスクを要する患者さんに対しまずは簡易的な検査を行い、異常を指摘された場合にさらなる精査としてDXAを施行することが望ましいでしょう。治療効果の判定は、6ヵ月～1年に一度、体幹部DXAによる骨密度測定を施行します。機種により若干の誤差が生じるため、同一の装置・機種で追跡し、同一部位による判定が望ましいです。高齢糖尿病患者では動脈硬化による腹部大動脈の石灰化や椎体の変形等が椎体骨密度に反映されてしまい、実際より高い骨密度の計測値を示すことがあるため、DXAを施行すると同時に椎体のX線撮像を行うことも重要です。無症状の新規椎体骨折、いわゆる「いつのまにか骨折」の出現がないか確認することも必要です。Q4 どのように骨粗鬆症の薬物療法の開始を判断し、治療薬を選択しますか？ 糖尿病患者において骨折予防のための薬物治療を開始する場合は、原発性骨粗鬆症に対する薬物治療開始基準（図）を参考にします。骨折の既往が無くても、1）大腿骨近位部骨折の家族歴を有すること、2）FRAX®での10年以内の骨折（主要骨折）確率が15％以上であることの2項目を満たす時には薬物治療開始が推奨されます。これに加え、「糖尿病の罹病期間が長く、HbA1c 値が7.5％以上のコントロール不良の状態を呈し、インスリン治療を必要とする場合」は薬物治療の開始を考慮して良いと考えます。画像を拡大するポリファーマシーの患者さんに骨粗鬆症治療薬を追加する場合には、慎重に検討する必要があります。ADLが低下し寝たきり状態の方や、認知症の合併により服薬管理が困難な方は、原則として新規導入を見合わせています。ただし、ADLが良好ならば、年齢に関係なく、転倒や骨折のリスクが高い場合は積極的に骨粗鬆症治療を行うべきと考えます。1年に一度のビスホスホネート注射製剤や、6ヵ月に一度の抗RANKL（receptor activator of nuclear factor κB ligand）抗体製剤などの導入は、ポリファーマシー対策にもなります。なお、ビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体製剤等は、腎機能低下例や透析施行例では使用できない場合があるため、薬剤開始前に腎機能評価を行います。高齢者糖尿病の腎機能評価は、筋肉量の影響を受けにくい血清シスタチンC値を参考にします。シスタチンC値＞1.5 mg/Lを呈する場合は、ビスホスホネート製剤の新規導入は原則禁忌と考えています。その場合には選択的エストロゲン受容体調節薬（SERMs：Selective Estrogen Receptor Modulators）等の使用を検討します。活性型ビタミンD3製剤は、転倒予防効果が期待できる上、比較的管理しやすいため広く使用されています。既存骨折を認めずADLの良好な方であれば良い適応と考えられますが、腎機能の低下した患者さんでは用量の調整が必要です。尿中Ca/Cr比＞0.3の場合には減量を考慮します。スポット尿で簡単に計測できるため、6ヵ月に一度程度確認することを推奨しています。ビスホスホネート製剤の長期臨床投与成績を示した報告では、6～9年程度継続しても安全性には問題がないとされています3, 4）。しかし、ビスホスホネート製剤による骨密度増加効果は、腰椎では長期に持続するものの、大腿骨近位部では3～5年でプラトーに達すると言われています。そのため、まずは5年くらい経過観察し、加療中に大腿骨近位部骨折や椎体骨折などを来たした時や、骨量の増加が期待できない時は抗RANKL抗体製剤などへの変更を考えるのが良いでしょう。一方、アメリカのガイドラインでは、既存の骨折がなく大腿骨近位部の骨密度が骨粗鬆症領域を脱した場合には、ビスホスホネート製剤を休薬して経過観察し、2～3年毎に再評価するよう提示しています5）。骨吸収抑制薬のビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体製剤などは、長期使用によって顎骨壊死や非定型骨折のリスクが増加することが指摘されています。ただし骨粗鬆症に対する経口ビスホスホネート治療に関連する顎骨壊死の発生率は1年間で人口10万人当たり0.2人程度とも言われます。しかも口腔衛生管理を適切に行うことで発症を予防できます。抜歯やインプラントなど顎骨に直接影響を及ぼす処置をする場合には、処置前後2～3ヵ月休薬して様子を見ます。非定型骨折は、ビスホスホネート製剤の使用にてその発症の相対リスクが上昇するといわれています。しかし、非定型骨折の頻度は、大腿骨近位部骨折の1％程度にとどまり、その絶対リスクはビスホスホネート製剤投与に伴う大腿骨近位部骨折およびその他の骨折リスクの減少と比較して、非常に小さいとも報告されています6）。薬物使用による骨折発症予防のベネフィットと、有害事象発症のリスクのバランスを考えながら、個々の患者さんにとって適正な治療方針を選択すべきと考えます。1）Schneider AL, et al. Diabetes Care 2013; 36: 1153-1158.2）Leslie WD, et al. J Bone Miner Res 2018; 33: 1923-1930.3）Eriksen EF, et al. Bone 2014; 58: 126-135.4）Black DM, et al. J Bone Miner Res 2015; 30: 934-944.5）Alder RA, et al. J Bone Miner Res 2016; 31: 16-35.6）Black DM, et al. N Eng J Med 2020; 383: 743-753.

運動はおそらく骨格筋順応を介して体調を上向かせ、骨格筋の衰えは老化を招きます。そんな健康維持に不可欠な骨格筋にまつわる2つの研究成果を紹介します。また、mRNAワクチンの威力を示した介護施設での感染解析結果を簡単にお知らせします。運動はヒスタミン受容体を介して体を鍛えるヒスタミンに関わる研究といえば主にアレルギー・炎症・胃酸分泌ですが、運動とのおそらく重要な関わりが随分古くから知られており、今から遡ること100年近く前の1935年には犬の静脈血のヒスタミンが筋肉収縮で増えることが報告されています1）。そのおよそ20年後の1958年には人の血中のヒスタミンが運動で増えることを示した報告2）があり、同時期の報告では人の前腕や手の動脈でヒスタミンが血管拡張作用を担うことが確認されています3）。時代は進んで今世紀初めの2006年の報告では人の運動後の骨格筋の血流増加（postexercise hyperemia）にヒスタミンH1/H2受容体が携わることが示され、幾つかの報告をまとめるとヒスタミンは運動後の回復に与る血管拡張にどうやら寄与すると示唆されました4）。有酸素運動はなんであれ体によく、心疾患などの慢性疾患の治療や予防に大変役立ちます。運動が健康に良いことを支える仕組みはよく分かっていませんでしたが、Science Advances誌に今月中頃に発表された試験報告によるとヒスタミンは運動後の回復に与するのみならず運動の健康増進作用にもなくてはならない働きをどうやら担っているようです5,6）。ベルギーのゲント大学の運動生理学者Wim Derave氏らのチームは健康な男性20人を募り、きつめのインターバル運動を6週間にわたって週3回繰り返してもらいました。男性の半数は運動の1時間前にヒスタミン受容体H1とH2を遮断する薬フェキソフェナジンとラニチジンかファモチジンを服用し、残り半数はプラセボを服用しました。そうして6週間後、ヒスタミン受容体遮断薬を服用した男性はプラセボ服用男性に比べて運動性能指標やミトコンドリアのエネルギー生成の改善が劣りました。また、血中の糖を細胞に移すインスリンの働きはプラセボ群では改善していたのにヒスタミン受容体遮断薬服用群ではそうなっていませんでした。ヒスタミン受容体遮断薬服用群では脚の筋肉の毛細血管形成が少なく、内皮細胞の形成に不可欠な内皮型一酸化窒素合成酵素の上昇が見られませんでした。先達の研究でも示唆されている通りヒスタミンは運動後の筋肉血流の最適化に関わって運動への全身反応を指示するのかもしれないと著者は考察しています。ヒスタミンH1/H2受容体が体調を整える仕組みや慢性疾患がヒスタミン作用にどう影響するかを今後調べることで新たな薬の標的の発見や運動の最適化の道が開けそうです5）。抗老化成分NMNでヒトのインスリンの働きもマウスと同様に改善マウスの老化の弊害を食い止めて代謝を改善することが知られる細胞成分・ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の元となるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）を糖尿病になりそうな太った女性に投与した無作為化試験で有望なことにインスリン感受性改善が認められました7）。糖尿病の水準には至っていないものの血糖値が高めで太り過ぎか肥満の女性25人が試験に参加しました。13人はNMN 250 mgを10週間毎日服用し、残り12人にはプラセボが同じように投与されました。その結果、骨格筋に糖を受け取らせるインスリンの働きがNMN投与で改善し、骨格筋の構えや作り変え（remodeling）に関わる遺伝子発現も向上しました。ただし、血糖値や血圧は残念ながら下がりませんでした。それに血液中の脂質や肝臓のインスリン感受性の改善も認められず、肝臓の脂肪も減りませんでした。骨格筋のインスリン感受性が改善すればたいてい他の代謝指標も同様に改善するのですが今回の試験ではそうなりませんでした。とはいえ今回の試験結果は抗老化治療の開発を確かに一歩前進させるものです。インスリンは筋肉の糖の取り込みや貯蔵を促し、その効果が衰えると2型糖尿病を生じ易くなります。その衰えをどうやら食い止めるらしいNMNが骨格筋でどう働くかを今後の研究で詳しく把握する必要があります。また、前糖尿病や糖尿病を予防したり乗り切るのにNMNが役立つかどうかを試験しなければなりません。NMNは雌のマウスにとくに有効なので今回の試験は女性を募りましたが、男性も含めた試験に研究者はすでに着手しています8）。介護施設でmRNA COVID-19ワクチン接種が威力を発揮Pfizer/BioNTechかModernaのmRNAワクチンを去年12月から接種し始めた米国イリノイ州シカゴの75の介護施設で3月末までに居住者7,931人と職員6,834人が2回目接種を済ませ、その期間に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染した627人のうちワクチン2回目接種から14日以降に感染したのはわずか22人（4%；22/627人）のみでした9,10）。感染したとはいえそれら22人の6割以上14人は無症状で、22人から施設の他の人への感染は認められませんでした。また、PCR検査結果によると22人のウイルス量は少なめでした。同国ケンタッキー州の介護施設1つでのCOVID-19感染流行を調べた別の報告でもPfizer/BioNTechのmRNAワクチンの効果を裏付ける結果が得られています。2回目のワクチン接種から2週間が過ぎた居住者や職員の感染率はおよそ87%低かったと推定されました11）。参考1）McCord JL,et al. J Appl Physiol (1985). 2006 Dec;101:1693-701. 2）DUNER H, et al. Scand J Clin Lab Invest. 1958;10. :394-6.3）DUFF F, et al. J Physiol. 1954 Sep 28;125:581-9.4）Luttrell MJ, et al.Exerc Sport Sci Rev. 2017 Jan;45:16-23.5）Van der Stede T, et al. Sci Adv. 2021 Apr 14;7:eabf2856.6）Regular HIIT Exercise Enhances Health via Histamine / TheScientist7）Yoshino M, et al. Science. 2021 Apr 22:eabe9985. [Epub ahead of print]8）Anti-aging compound improves muscle glucose metabolism in people / Eurekalert9）Postvaccination SARS-CoV-2 Infections Among Skilled Nursing Facility Residents and Staff Members - Chicago, Illinois, December 2020-March 2021. MMWR. April 21, 2021.10）US administers 200 million COVID-19 vaccine doses / University of Minnesota11）COVID-19 Outbreak Associated with a SARS-CoV-2 R.1 Lineage Variant in a Skilled Nursing Facility After Vaccination Program - Kentucky, March 2021. COVID-19 Outbreak Associated with a SARS-CoV-2 R.1 Lineage Variant in a Skilled Nursing Facility After Vaccination Program - Kentucky, March 2021. MMWR. April 21, 2021.

　今から20年ほど前に「低インスリンダイエット」なるものが世間で流行した。筆者も糖尿病の食事療法との関係で何冊か本を読んだ記憶がある。「低インスリンダイエット」は米国で流行したダイエット本「Sugar Busters!」（邦訳：「シュガーバスター」1999年、講談社）がわが国でアレンジされたもののようであるが、そこで初めてグリセミック指数（glycemic index：GI）について知った。GIの概念を提唱したのはカナダ・トロント大学のJenkinsであるが、本論文の筆頭著者を見て少々驚いた。JenkinsがGIに関する最初の論文を報告したのが今から40年前の1981年であるから、はじめは別人かと思ったが、David J.A. Jenkins, Torontoとあるので間違いなく本人である。40年以上にわたって1つのテーマに専心して研究を続けられるところが、やはり欧米の学問の層の厚さである。　GIは、簡単に言えば、「炭水化物を含有する食品摂取後の血中グルコース値の上昇のしやすさ」の指標である。基準食品としてはJenkinsの最初の論文では白パン（white bread）50gが用いられたが、最近ではグルコース50gが用いられることが多い。すなわちGI＝試験食品50g摂取後2時間における血糖値上昇曲線下面積/グルコース50g摂取後2時間における血糖値上昇曲線下面積×100となる。いろいろな食品のGI値が知りたい場合にはシドニー大学のサイト「Sydney University Glycemic Index Research Service」が有用である。GI値は食品の調理法や同時に摂取する他の食品の影響を受けるので、細かいGI値を覚える必要はない。一般的に食物繊維の多い食品、精製していない食品、たとえば豆類や全粒穀物は低GI食品であり、逆に白米、うどんやパンなどの精製された穀物や砂糖入り飲料水などは高GI食品に分類される。　これまでに、全粒穀物や食物繊維を多く含む低GI食品を摂取することが糖尿病の発症予防および治療に有用であることが報告されている1）。一方で、低GI食品が心血管疾患の予防に有用か否かはコンセンサスが得られていない。さらにGIと疾患との関連を研究した報告はほとんどが先進欧米諸国からの報告であり、開発途上国からはほとんどない。そこで著者らはGIと心血管疾患との関連を、多くの開発途上国を含んだ国際前向きコホート試験「Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）」において検討した。　炭水化物食品はGI値により7群に分類され、各群のGI値はそれぞれ豆類（legumes）42、豆類を除いたでんぷん質食品（nonlegume starchy foods）93、非でんぷん野菜（non-starchy vegetables）54、果物（fruits）69、果実飲料（fruit juice）68、乳製品（dairy）38、砂糖入り飲料（sugar-sweetened beverages）87、とした。結果は、高GI値群において複合心血管イベント（HR：1.25、95％CI：1.15～1.37）、心血管死（HR：1.25、95％CI：1.05～1.49）が有意に増加していた。一方で、炭水化物の量を反映するglycemic load GL（炭水化物量g×GI/100）と複合心血管イベント（HR：1.07、95％CI：0.98～1.18）、心血管死（HR：1.16、95％CI：0.95～1.42）との間には有意な関連を認めなかった。　本論文の結果によれば、心血管疾患予防を目的とする場合には低炭水化物食（low-carbohydrate diet）ではなく低GI食を推奨するのが良さそうである。しかし低GI食に含まれる食品の多くは、心血管疾患予防に有効とされる地中海食（Mediterranean diet）と重複するものが多い。低GI食による食後高血糖の抑制が心血管イベント減少につながった、と即断するには注意が必要だろう。全粒穀物、豆類、非でんぷん野菜などの低GI食品を日常の食事に積極的に取り入れたバランスの良い食事が最も健康的である、とのきわめて常識的な結果といえよう。

第48回　「リキスミア」の名称の由来は？販売名リキスミア®皮下注300μg一般名（和名［命名法］）リキシセナチド（JAN）効能又は効果2型糖尿病用法及び用量通常、成人には、リキシセナチドとして、20μgを1日1回朝食前に皮下注射する。ただし、1日1回10μgから開始し、1週間以上投与した後1日1回15μgに増量し、1週間以上投与した後1日1回20μgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日20μgを超えないこと。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］ 3.重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］※本内容は2021年4月21日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2016年12月改訂（第7版）医薬品インタビューフォーム「リキスミア®皮下注300μg」2）サノフィe-MR：製品情報

日本初のがん悪液質治療薬「エドルミズ錠50mg」今回は、グレリン様作用薬「アナモレリン塩酸塩錠（商品名：エドルミズ錠50mg、製造販売元：小野薬品工業）」を紹介します。本剤は、国内初のがん悪液質の治療薬であり、食欲増進や筋肉増強、体重増加作用によって患者QOLや薬物療法の忍容性が向上することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がんにおけるがん悪液質の適応で、2021年1月22日に承認され、4月21日に薬価収載されています。なお、切除不能な進行・再発の適応がん、栄養療法などで効果不十分、6ヵ月以内に5％以上の体重減少と食欲不振があり、かつ以下の（1）〜（3）のうち2つ以上を認める患者に使用することとされています。（1）疲労または倦怠感（2）全身の筋力低下（3）CRP値0.5mg/dL超、ヘモグロビン値12g/dL未満またはアルブミン値3.2g/dL未満のいずれか1つ以上食事の経口摂取が困難または消化吸収不良の患者には使用できません。＜用法・用量＞通常、成人にはアナモレリン塩酸塩として100mg（2錠）を1日1回、空腹時に経口投与します。本剤は食事の影響を受けるため、服用後1時間は食事摂取を控えます。本剤投与により体重増加または食欲改善が認められない場合は、投与開始3週後をめどに原則中止します。なお、12週間を超える本剤の投与経験はなく、体重や問診により食欲を確認するなど、定期的に投与継続の必要性を検討します。＜安全性＞国内第II相試験および第III相試験（ONO-7643-03、04、05試験）の安全性評価対象187例中84例（44.9％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、γ-GTP増加12例（6.4％）、グリコヘモグロビン増加11例（5.9％）でした（承認時）。重大な副作用として、刺激伝導系抑制（10.7％）、高血糖（4.3％）、糖尿病の悪化（4.3％）、肝機能障害（6.4％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、がんによる食欲不振や体重減少などの症状を改善します。脳の視床下部に作用して食欲を増進させ、脳下垂体に作用して成長ホルモンの分泌を高めることで筋肉がつくられ、体重が増加します。2.本剤は空腹時に服用し、服用後1時間は食事をしないでください。食後服用では効果が低下することがあります。3.服用中に検査で心電図の異常がみられた場合や、めまい、気を失う、立ちくらみ、脈が遅くなる、息切れなどが現れた場合は、すぐに主治医に相談してください。4.糖尿病の悪化や高血糖を引き起こすことがあります。体がだるい、体重が減る、喉が渇く、水を多く飲む、尿量が増えるなどの症状が現れた場合は、速やかに病院か薬局に連絡してください。＜Shimo's eyes＞日本初の「がん悪液質」に対する治療薬が誕生しました。がん悪液質とは、がんに伴う代謝異常により、食欲低下と骨格筋の持続的な減少を認める多因子性の症候群です。がん患者のQOLを低下させ、予後を悪化させる因子であると考えられていますが、これまで有効な治療方法は確立されていませんでした。本剤は、食欲を制御する体内ペプチドホルモンの一種であるグレリンと同様の働きをする経口低分子のグレリン様作用薬です。食欲中枢へ作用して食欲を増進させるとともに、分泌された成長ホルモンが肝臓に働くことでインスリン様成長因子-1が放出され、筋タンパク合成を促進して体重を増加させます。使用に当たってまず注意すべきは、すべてのがん種が適応ではなく、非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がんに限られている点です。また、がん悪液質は「前悪液質」「悪液質」「不応性悪液質」の3つのステージに分類されますが、前悪液質は本剤による治療の対象からは除外されます。本剤は、食事の影響を受けるため、服用時間の指導が重要ですが、アドヒアランスが低下しないように患者の生活リズムに合わせた服用タイミングのアドバイスを行いましょう。一方で、経口の食事摂取が困難または消化吸収不良の患者には使用できない点にも注意が必要です。服薬後のフォローアップとしては、治療開始3週後をめどに効果が認められない場合は、原則投与を中止します。患者向け資材の中に「効果と副作用のチェックシート」があるので、こちらも活用しましょう。重大な副作用として「刺激伝導系抑制」が現れる恐れがあるため、うっ血性心不全、高度の刺激伝導系障害がある患者には禁忌です。中等度以上の肝機能障害のある患者や、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどを服用中の患者にも禁忌となっています。なお、警告として、「本剤はがん悪液質の診断および治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、患者またはその家族に本剤のベネフィットおよびリスクを十分説明し、理解したことを確認したうえで投与を開始すること」とされています。現時点ではがん悪液質に関する明確な基準や共通認識が確立されているとは言えないため、しっかりと患者さんの状態をフォローしましょう。参考1）PMDA 添付文書　エドルミズ錠50mg

第1回　糖尿病（1）第2回　糖尿病（2）第3回　下垂体疾患　副甲状腺疾患　骨粗鬆症第4回　甲状腺疾患第5回　代謝性疾患第6回　副腎疾患　二次性高血圧 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。内分泌・代謝については、聖路加国際病院内分泌代謝科の能登洋先生がレクチャーします。糖尿病、脂質異常症、高尿酸症といった代謝性疾患は、それぞれの診断基準となる数値をきちんと把握し、適切な治療でコントロールすることが大切です。内分泌疾患は、内分泌系の仕組みを総合的に捉え、各ホルモンの作用と、多岐にわたる疾患の特徴を押さえます。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　糖尿病（1）内分泌・代謝の第1回は、糖尿病の病態と診断について解説します。糖尿病には、1型、2型、その他、妊娠糖尿病の4つの病型があり、血糖値とHbA1cの数値、既往歴から鑑別します。急激な高血糖によって引き起こされる糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧高血糖状態、あるいは過度の治療による低血糖。命にかかわることもあるため、試験でよく問われるテーマです。第2回　糖尿病（2）内分泌・代謝の第2回は、糖尿病の治療について解説します。治療のポイントは、多様な薬剤の使い分け。各治療薬の作用機序、効果と副作用、禁忌事項を確認します。インスリン療法で重要なのが、用量調節の際の責任インスリンという概念。妊娠糖尿病は、胎児への影響を考慮して、通常の糖尿病よりも診断基準が厳しく、血糖コントロール目標値を厳格に管理することが推奨されています。第3回　下垂体疾患　副甲状腺疾患　骨粗鬆症さまざまなホルモンを分泌する下垂体。初めにホルモンの種類と全身の標的器官を押さえます。下垂体ホルモンの過剰分泌や分泌低下によって引き起こされる各疾患も要チェック。副甲状腺ホルモン疾患の鑑別には、カルシウムとリンの値に注目します。骨粗鬆症は、一般的に加齢により発症しますが、内分泌疾患、薬物、糖尿病など、特定の誘因によって発症する場合もあります。骨粗鬆症の各治療薬について、機序と使用法を確認します。第4回　甲状腺疾患内分泌・代謝の第4回は、甲状腺疾患について解説します。バセドウ病、亜急性甲状腺炎、無痛性甲状腺炎、プランマー病など、複数の疾患に起因する甲状腺中毒症。この甲状腺中毒症が重症化した甲状腺クリーゼは、致死率が高いので要注意。甲状腺機能低下症の代表的な疾患は、橋本病、粘液水腫性昏睡です。甲状腺腫瘍について、最新のガイドラインにおける治療方針を確認します。第5回　代謝性疾患脂質異常症の診断基準は、LDL-C、HDL-C、中性脂肪を数値別にチェック。総コレステロールから善玉コレステロールを除いた”non-HDL-C”という新たな指標が注目されています。幼少期から動脈硬化性疾患を起こす原発性高コレステロール血症の治療には、PCSK-9阻害薬が近年効果を発揮しています。高齢者の場合は、過度な減量は禁物。軽い肥満の方が死亡リスクを下げます。高尿酸血症は、原因疾患と合併症の有無によって治療薬の使い分けがポイントです。第6回　副腎疾患　二次性高血圧副腎から産出分泌されるホルモンには、アルドステロン、コルチゾール、カテコルアミンがありますが、副腎に腫瘍ができてホルモンが過剰分泌されると、原発性アルドステロン症、クッシング症候群、褐色細胞腫、パラガングリオーマといった疾患が引き起こされます。内分泌疾患により発症する二次性高血圧は、原因疾患を治療することで改善できます。各疾患に関わるホルモン、注目すべき検査所見、鑑別診断、治療の流れを確認します。

第22回　うつ傾向、うつ病Q1 高齢者糖尿病とうつはどのような関係がありますか？糖尿病患者はうつ病や質問紙法で評価されるうつ傾向をきたしやすくなります。42の研究のメタ解析では、糖尿病患者は、約3割がうつ傾向を有し、約1割が面接法でうつ病と診断されます1）。1型、2型を問わず、糖尿病がない人と比べてうつ病の頻度が約2倍多くなっています1）。J-EDIT研究でも、高齢糖尿病患者の約39％は、GDS-15で評価したうつ傾向を有していました2）。うつ病があると糖尿病の発症は1.60倍で、一方、糖尿病があるとうつ病の発症リスクが1.15倍となり両者は双方向の関係があります3）。高齢糖尿病患者にうつ症状やうつ病が多い原因は高血糖、低血糖、糖尿病合併症、糖尿病治療、ADL低下、視力障害、尿失禁などが考えられます。糖尿病患者におけるうつ傾向は血糖コントロール状態と関連します。HbA1cが7.0％以上の糖尿病患者は、CES-Dで評価したうつ状態になりやすく、またうつ状態が再発しやすくなります4）。英国の追跡研究では、HbA1cが1％上昇するごとにうつ傾向のリスクが1.17倍になると報告されています5）。うつは血糖コントロールを悪化させ、さまざまな合併症を引き起こし、さらにうつを悪化させるという悪循環に陥る可能性もあります。一方、低血糖もうつ症状を増加させます。低血糖発作を起こした糖尿病患者はうつ病のリスクが1.73倍となりますが、この傾向は加齢とともに大きくなるとされています6）。J-EDIT研究でも、インスリン治療中でかつ低血糖の頻度が月1回以上あるとGDS-15で評価したうつ症状が多く見られました2）。一方、うつ病は重症低血糖のリスクになることが知られており7）、この両者も悪循環を形成しうることに注意する必要があります。糖尿病の合併症の中では神経障害による疼痛や身体の不安定さがうつ症状を引き起こします8）。また、糖尿病網膜症などによる視力障害、脳卒中、心血管障害などの大血管障害もうつのリスクとなります。糖尿病の治療状況自体もうつのリスクとなり得ます。逆に、社会的支援やボランティアなどの社会活動への参加、運動療法はうつに対し保護的に働きます。また、高齢者では肉親や友人との離別や死亡を意味するライフイベントが増加するとうつ病をきたしやすくなります。その他、女性、過去のうつ病の既往、社会的な孤立、家族関係の不良、介護環境の悪化もうつ傾向やうつ病発症の誘因となります。Q2 高齢者糖尿病にうつ（うつ傾向やうつ病）はどのような影響を及ぼしますか？うつは治療へのアドヒアランスを低下させ、血糖コントロール不良の原因となります。うつは高血糖のみならず、重症低血糖のリスクとなるため、治療に際しては十分な注意が必要です7）。うつがあると細小血管障害・大血管障害、要介護、死亡のリスクが高くなります。うつ傾向を合併した高齢糖尿病患者は、糖尿病もうつ傾向もない人と比べて、大血管症、細小血管症、要介護、死亡をそれぞれ2.4倍、8.6倍、6.9倍、4.9倍起こしやすく、うつ病を合併した場合も同様に糖尿病合併症、要介護、死亡をきたしやすいと報告されています9）。J-EDIT研究ではGDS-15が8点以上の糖尿病患者は年齢、性、HbA1c、収縮期血圧、non-HDL-C、HDL-Cを補正しても、脳卒中を2.56倍起こしやすいという結果が得られています2）。うつ病が脳卒中発症を増加させる機序は、1）視床・下垂体・副腎系の活性化によるコルチゾル増加や交感神経活性亢進、2）内皮細胞機能異常、3）血小板機能亢進、4）炎症マーカー増加などが考えられています。糖尿病患者におけるうつ病は認知症発症のリスクともなります10）。また、うつ病があるとフレイルのリスクは3.7倍、フレイルがあるとうつ病の発症は1.9倍起こりやすい11）ことが知られており、うつ傾向は心理的フレイルと呼ばれることもあります。糖尿病患者でうつ傾向やうつ病がある場合には認知機能障害やフレイルがないかをチェックすることが大切です。Q3 高齢者糖尿病ではどのようにうつを評価しますか？高齢者のうつ病ではうつの気分障害が目立たず、体重減少などの身体症状が前面に出るために、見逃されやすいことに注意する必要があります。うつ傾向は大うつ病とは異なり、一定期間持続する一定数以上のうつ症状を示し、GDS-15（高齢者うつスケール）などの質問票で評価します。一方、うつ病（大うつ病性障害）の診断はDSM-5に基づいて行います。うつ病は抑うつ気分、興味または喜びの喪失のいずれかがあてはまり、著しい体重減少（増加）または食欲低下、不眠または睡眠過多、易疲労感、精神運動制止または焦燥、無価値観・罪悪感、思考力・集中力の減退または決断困難、自殺企図の9項目中で5個以上満たすものを大うつ病と定義されます。スクリーニングツールとしてGDS-5、GDS-15、PHQ-9などが用いられていますが、GDS-5が簡便で使用しやすいと思います。GDS-5はうつ症状の評価に用いられますが、うつ症状と大うつ病の診断は必ずしも一致しないことに注意が必要です。うつ病の診断はDSM-5で行います。診断する際には、まず最初に物事に対してほとんど関心がない、楽しめないなど「興味・喜びの消失」や気分が落ち込む、憂うつになるなどの「抑うつ気分」の質問を行い、さらに食欲、睡眠などの質問をしていくとよいでしょう。不安・焦燥が強い、自殺念慮・企図がある、妄想、躁状態がみられる（既往がある）場合には早急に精神科専門医へのコンサルトが必要です。また、下記の治療で効果が得られない場合も精神科専門医へのコンサルトを行います。Q4 うつを合併した高齢者糖尿病はどのような治療を行いますか？うつ傾向、うつ病の対策では要因となる医学的要因を除去することが大切です。まず、低血糖を避けつつ、血糖をコントロールします。上記のように、低血糖は軽症でもうつ傾向を引き起こし、インスリン注射自体もうつの誘因となり得ます。したがって、2型糖尿病患者では可能な限りインスリンを離脱し、低血糖のリスクの少ない薬剤で治療することが大切です。一方で高血糖を下げることもうつの対策で重要です。軽度のうつ傾向であれば，心理的アプローチで医療スタッフによる傾聴やカウンセリングなどを行います。薬物療法単独と比較し、生活指導や心理療法を併用した方が治療効果は高まることが示されています12）。心理療法では認知行動療法が有効であるとされています。一般的に運動療法はうつ症状に対して有効であるとされ、運動を通して自信を取りもどし、他の人との関わりが増えることが利点です。運動教室やデイケアで運動療法を行うことで軽快するケースもあります。心理的アプローチで改善しない場合や中等度のうつ病の場合は抗うつ薬を使用します。実際に抗うつ薬による治療でうつだけでなく、血糖コントロールも有意に改善するという報告もあります13）。抗うつ薬ではまず、SSRI、SNRI、またはNaSSAが使用されます。SSRI やSNRI では服薬初期に嘔気・嘔吐の副作用が出やすいので，あらかじめそのことをお伝えし，必要であれば制吐薬を併用します。服薬初期に現れる副作用を乗り切れば，その後は問題なく服薬を継続できることが多いと思います。三環系抗うつ薬は不整脈、起立性低血圧、体重増加の関連が指摘されており、高齢者での使用は以前より少なくなっています。抗うつ薬は少量から開始し、忍容性を見ながら増量し、治療効果をみることが原則となります。通常量まで増量し、効果が得られない場合や自殺企図がある場合は精神科専門医への紹介が必要となります。糖尿病性合併症の有痛性神経障害はうつの原因になり得ます。両者は互いに影響を及ぼし、睡眠障害、移動度の低下、転倒、社会生活の制限をきたし、脳卒中、要介護のリスクを高めます（図1）。神経障害とうつを合併した患者では心理的アプローチ、フットケア、転倒予防を行います。また、セロトニン•ノルアドレナリン選択的再取り込み阻害薬(SNRI）のデュロキセチンはこうした患者に対してよい適応となります。神経障害に対してはカルシウムチャネルα2δ（アルファ2デルタ）リガンドのプレガバリンやミロガバリンも使用できますが、高齢者ではふらつき、転倒などに注意する必要があります。画像を拡大する1）Anderson RJ, et al. Diabetes Care 24:1069–1078, 2001.2）荒木 厚, 他.日本老年医学会雑誌52：4-10, 2015.3）Mezuk B, et al. Diabetes Care 31, 2383–2390, 2008.4）Maraldi C, et al. Arch Int Med 167: 1137-1141, 2007.5）Hamer M, et al. Psychol Med 41:1889-1896, 2011.6）Shao W, et al. Curr Med Res Opin 29:1609-1615, 2013.7）Katon WJ, et al. Ann Fam Med 11:245-250, 2013.8）Vileikyte L, et al. Diabetologia 52:1265-1273, 2009.9）Black SA, et al. Diabetes Care 26:2822-2828, 2003.10）Katon W et al. Arch Gen Psychiatry 69: 410–417, 2012.11）Soysal P, et al. Ageing Res Rev 36:78-87, 2017.12）Atlantis E, et al.BMJ Open 4, e004706,2014.13）Baumeister H, et al.Cochrane database Syst. Rev. 12, CD008381,2012.

　統合失調症では、認知機能障害とメタボリックシンドローム（MetS）などの心血管リスクとの関連が報告されている。認知機能障害や心血管リスク因子は、一般集団においても認知機能を低下させ、統合失調症の認知障害の一因となりうる。大日本住友製薬の萩 勝彦氏らは、統合失調症患者の認知機能障害と心血管リスク因子、認知障害との関連について調査を行った。JAMA Psychiatry誌オンライン版2021年3月3日号の報告。　Embase、Scopus、MEDLINE、PubMed、コクランデータベースより、2020年2月25日までに公表された研究を、キーワード（統合失調症、代謝系問題、認知機能）を使用して抽出した。会議録、臨床トライアルレジストリ、関連文献のリファレンスリストも併せて検索した。メタ解析には次の研究を含めた。（1）統合失調症または統合失調症感情障害を対象とした認知機能を調査した研究（2）MetS、糖尿病、肥満、過体重、脂質異常症、インスリン抵抗性などの心血管リスク因子とアウトカムとの関連を調査した研究（3）統合失調症または統合失調症感情障害の認知能力について、心血管リスク因子の有無により比較した研究。文献ごとに2～3人の独立したレビュアーによりデータを抽出し、ランダム効果モデルを用いてメタ解析を実施した。主要アウトカムは、臨床的に検証済みの尺度を用いて測定した全体的な認知機能とした。　主な結果は以下のとおり。・抽出された27件の研究をメタ解析に含めた（統合失調症患者：1万174例）。・MetSを有する統合失調症患者では、全体的な認知機能の欠損が認められた。　【統計学的に有意な欠損】　●MetS（13研究、2,800例、エフェクトサイズ［ES］：0.31、95％CI：0.13～0.50、p＝0.001）　●糖尿病（8研究、2,976例、ES：0.32、95％CI：0.23～0.42、p＜0.001）　●高血圧（5研究、1,899例、ES：0.21、95％CI：0.11～0.31、p＜0.001）　【有意差はないがより重度な欠損】　●肥満（8研究、2,779例、p＝0.20）　●過体重（8研究、2,825例、p＝0.41）　●インスリン抵抗性（1研究、193例、p＝0.18）・特定の認知領域に対する機能低下は、認知機能障害および心血管リスク因子と関連が認められた。　【5つの領域】　●糖尿病 ES範囲：0.23（95％CI：0.12～0.33）～0.40（95％CI：0.20～0.61）　【4つの領域】　●MetS ES範囲：0.15（95％CI：0.03～0.28）～0.40（95％CI：0.20～0.61）　●高血圧 ES範囲：0.15（95％CI：0.04～0.26）～0.27（95％CI：0.15～0.39）　著者らは「統合失調症患者の全体的な認知機能に対するMetS、糖尿病、高血圧の有意な関連が認められた」としている。

　日本糖尿病学会（理事長：植木浩二郎）は、同学会と日本老年医学会で合同編集・執筆した『高齢者糖尿病治療ガイド2021』を同学会のホームページで3月24日に発表し、刊行した。　超高齢社会のわが国では、高齢者の糖尿病管理は深刻な問題であり、両学会は2015年4月に合同委員会を設置。「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」の策定・公表やさまざまなガイドを発行することで高齢者糖尿病診療に道筋を示してきた。高齢者糖尿病治療ガイド2021では11の具体的な症例を提示　今回改訂された高齢者糖尿病治療ガイド2021では、高齢糖尿病患者に多い認知症、サルコペニア・フレイル、“mulitimorbidity”などの併存症、介護保険など高齢者をサポートする諸制度などの高齢者糖尿病患者に特化した内容が掲載されている。また、読者の理解に役立つようにと「高用量SU薬投与中の高齢者」や「中等度の認知症」など11の具体的な症例を提示し、糖尿病診療に従事する医療者以外にでも参考にできるように工夫されている。　下記に高齢者糖尿病治療ガイド2021の主要な項目を示す。高齢者糖尿病治療ガイド2021主要な目次項目1.高齢者糖尿病の特徴2.高齢者糖尿病の診断3.高齢者糖尿病の総合機能評価4.高齢者糖尿病の治療方針5.高齢者糖尿病の食事療法6.高齢者糖尿病の運動療法7.高齢者糖尿病の薬物療法8.低血糖およびシックデイ9.高血圧、脂質異常症、メタボリックシンドローム、サルコペニア肥満10.高齢者糖尿病における合併症とその対策11.高齢者に多い併存症とその対策12.さまざまな病態における糖尿病の治療13.高齢者糖尿病をサポートする制度具体的な症例（各項目の間に挿入）［症例1］2型糖尿病の高齢女性［症例2］カテゴリーIIの高齢女性［症例3］カテゴリーIIの高齢男性［症例4］高齢者で高用量SU薬を使用している患者への治療見直し［症例5］非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）を合併した2型糖尿病［症例6］認知機能の低下でインスリンの自己注射が困難な症例［症例7］心血管疾患を合併する糖尿病患者にGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬を検討［症例8］カテゴリーII：手段的ADL低下例［症例9］カテゴリーIII：中等度の認知症例［症例10］認知症合併例の治療例［症例11］フレイル合併例の治療例付録/索引

　筆者は本連載1167回の『完全人工膵臓実現へのさらなる一歩』で、高血糖時に投与するcorrection bolusを自動化したControl-IQシステムについてコメントした。この点でControl-IQシステムに一歩遅れをとっていたMedtronicが新たに開発したシステムであるadvanced hybrid closed-loop system（AHCL）についての報告である。Medtronicはすでにhybrid closed-loop system（HCL）としてMiniMed 670Gを市場に送り出していたが、MiniMed 670Gにcorrection bolus投与自動化アルゴリズムを持つMD-Logic artificial pancreas algorithm（DreaMed Diabetes［イスラエル、ペタフ・ティクバ］）を組み込んだAHCLを新たに開発した。MiniMed 670Gとハード（インスリンポンプとCGM）はまったく同一で、新しいソフトを搭載した機種になる。　試験の対象となったのは1型糖尿病のなかでも血糖管理が困難とされている思春期・若年成人（adolescents and young adults）1型糖尿病患者113人である。機種の違いを比較する試験でありmaskingは不可能であるが、対象患者間の個体差を最小にするために無作為化クロスオーバーデザインが用いられた。Correction bolus投与自動化による有益性を評価するのが試験目的であるので、日中における血糖値＞180mg/dLの時間と、＜54mg/dLの時間との2つの主要評価項目coprimary endpointが設定された。結果は、血糖値＞180mg/dLの時間がHCL期間で34％、AHCL期間で37％（p＜0.001）でありAHCLで有意に減少していた。　それではControl-IQシステムとadvanced MiniMed 670G（今回検討された新機種）のどちらが優れているだろうか？ 両機種には機能に種々の相違点があるが、この疑問は両者のhead-to-head試験が実施されない限り（その実現可能性はきわめて低いが）答えられない。しかしControl-IQシステムは自己血糖測定によるCGMの較正が不要であるのに対して、MiniMed 670Gに搭載されたCGMは12時間ごとの較正が必要であり、この点ではControl-IQシステムが利便性に勝る。Control-IQシステムvs.MiniMed 670Gの勝者がいずれになるかは、食事の前に投与するmeal bolusの自動化をどちらが達成するかにかかっていると思われる。

処方まる見えゼミナール（三澤ゼミ）81歳にインスリン導入！糖尿病専門医の深謀講師：三澤　美和氏 ／ 大阪医科大学附属病院 総合診療科動画解説今回から経口血糖降下薬がインスリンに変更された81歳の患者さん。「高齢者にインスリンを導入するのはハードルが高い」と言われているなか、三澤先生はなぜ切り替えを決断したのでしょうか。糖尿病専門医でもある三澤先生が考えた処方意図、インスリン導入時の検討事項などを解説します。

スーパー服薬指導（5）「寝る前のインスリンを忘れてしまうのですが…」と話す女性編集者講師：近藤　剛弘氏 ／ 元 ファイン総合研究所　専務取締役動画解説外来にてインスリン治療を受けている女性が、就寝前の打ち忘れについて薬剤師に相談。本人の対応法を確認し、間違っていないことを説明し終えたところで、ぐぅーとお腹の鳴る音が薬局に響いた…