第4回　痙攣を伴わないてんかん重積―NCSEてんかん重積状態を表す表現の1つに、「NCSE」があると聞きました。どういう病態ですか、教えて下さい！NCSEは「nonconvulsive status epilepticus」から生まれた略語で「非痙攣性てんかん重積状態」を意味します。てんかん重積というと、全身痙攣が持続するイメージが強いですが、意識障害のみのてんかん重積がNCSEです。原因不明の意識障害では、NCSEの可能性をしっかり鑑別しましょうね。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】NCSE【日本語】非痙攣性てんかん重積状態【英字】nonconvulsive status epilepticus【分野】脳神経【診療科】脳神経外科【関連】痙攣性てんかん重積状態 （CSE：convulsive status epilepticus）、全身痙攣重積状態（GCSE：generalized convulsive status epilepticus）実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。意識障害の鑑別にAIUEOTIPSが有名となり、意識障害の鑑別に「E：epilepsy（てんかん）を想定することは浸透していると思います。しかし、あえて、いま一度、NCSEを取り上げるのは、NCSEが高齢者に発症しやすいため、神経内科や救急に携わる医師だけではなく、高齢者診療に関わる医療者の皆さまと、「“意識障害のみ”のてんかん重積発作」が存在することを改めて共有したかったからです。てんかん重積状態と言えば、痙攣発作を伴う意識障害のイメージが先行しがちです。しかし、全身性の痙攣を伴なわず、意識障害しか症状を呈さない非痙攣性てんかん重積状態（NCSE：nonconvulsive epilepticus）が存在します。このため「てんかん=痙攣する」という疾患イメージに縛られてしまうと、NCSEを見落とし、診断と治療が遅れてしまう可能性があります。2008年に吉村 元氏らは94例のてんかん重積患者（15歳以上）の検討を行いました。その報告によれば、てんかん重積の25.5％がNCSEでした。さらに、入院後に痙攣性てんかん重積状態（CSE：convulsive status epileptics）からNCSEに移行した8例を加えると34％がNCSEでした。この知見を踏まえると、痙攣性てんかん重積の治療において留意したいのは「痙攣の停止＝てんかん発作の終了」ではないことです。痙攣は止まっても脳の中ではてんかん波が持続し、NCSEに移行している可能性があります。上述の報告によれば、原因不明の意識障害の患者さんには、繰り返し脳波検査を施行しており、積極的かつ繰り返しの脳波検査の必要性がうかがえます。さらに、同報告では予後に関する調査もされており、多変量解析の結果、NCSEが独立した予後不良因子であることも指摘されています。2016年には貴島 晴彦氏らがNCSEの病態と治療について総説をまとめており、その中でNCSEの症状の多彩性と原因疾患の幅広さが述べられています。また、同論文ではNCSE診断におけるビデオ脳波持続モニタリングの有効性に触れています。成人発症てんかん重積は60歳以上に多く、高齢者人口の増加に伴い、その発症頻度の増加が予測されています。高齢者の原因不明の意識障害では、NCSEをしっかり鑑別に想起し、早期診断・治療の観点から、積極的な脳波検査と原因疾患の検索が必要と考えます。1）吉村 元ほか．臨床神経. 2008;48:242-248.2）貴島 晴彦ほか. 脳神経外科ジャーナル. 2016;25:229-235．3）松島 一士ほか. 日本神経救急学会雑誌. 2015;27:53-55.

　治療抵抗性うつ病（TRD）は、治療転帰不良であることは言うまでもないが、最良の薬理学的増強戦略にどの抗うつ薬を用いるべきかに関するエビデンスは十分ではない。イタリア・Azienda Socio Sanitaria Territoriale MonzaのAlice Caldiroli氏らは、TRDに対する抗うつ薬の薬理学的増強療法に関するエビデンスを包括的にレビューした。International Journal of Molecular Sciences誌2021年12月2日号の報告。　TRDに対する抗うつ薬の薬理学的増強療法に関する利用可能なエビデンスを特定するため、主要な精神医学データベース（PubMed、ISI Web of Knowledge、PsychInfo）より検索を行った。TRDに対する薬理学的増強療法を主なトピックスとし、TRDの明確な定義が記載されている英語論文を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・最も研究されていた薬剤は、アリピプラゾールとリチウムであった。・有効性に関して、最も強力なエビデンスが示された薬剤は、アリピプラゾールであった。・オランザピン、クエチアピン、cariprazine、リスペリドン、ziprasidoneは、良好な結果が認められたが、その程度は低かった。・ブレクスピプラゾール、esketamine点鼻薬については、実臨床でのさらなる研究が求められる。・ケタミン静脈内投与は、短期的な抗うつ効果が認められた。・補助的な治療薬（抗てんかん薬、神経刺激薬、プラミペキソール、ロピニロール、アスピリン、メチラポン、レセルピン、テストステロン、T3/T4、naltrexone、SAM-e、亜鉛）の有効性に関するエビデンスは限られており、その有効性を正確に推定することは困難であった。・ラモトリギン、ピンドロールに関するエビデンスは、否定的なものであった。　著者らは「リチウムに関するデータは多少の議論の余地があるものの、TRD患者に対する効果的な増強療法として、アリピプラゾールとリチウムが有効であることが示唆された。他の薬剤については、信頼できる結論を導き出すことができなかった。これらの結果を明らかにするためには、標準化されたデザイン、用量、治療期間を用いて制御された比較研究が必要であろう」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性基底核石灰化症（idiopathic basal ganglia calcification：IBGC）は従来、ファール病と呼ばれた疾患で、歴史的にも40近い疾患名が使われてきた経緯がある。欧米では主にprimary familial brain calcification（PFBC）の名称が用いられることが多い。基本は、脳内（両側の大脳基底核、小脳歯状核など）に生理的な範囲を超える石灰化を認める（図1）、その原因となる生化学的異常や脳内石灰化を来す基礎疾患がないことである。最近10年間で、原因遺伝子として、4つの常染色体優性（AD）遺伝子（SLC20A21）、PDGFRB2）、PDGFB3）、XPR14））、2つの常染色体劣性（AR）遺伝子（MYORG5）、JAM26））が報告された。日本神経学会で承認された診断基準が学会のホームページに公開されている（表）。図1　 IBGCの典型的な頭部CT画像画像を拡大する69歳・男性。歯状核を中心とした小脳、両側の大脳基底核に加え、視床、大脳白質深部、大脳皮質脳回谷部などに広範な石灰化を認める。表 特発性基底核石灰化症診断基準＜診断基準＞1.頭部CT上、両側基底核を含む病的な石灰化を認める。脳以外には病的な石灰化を認めないのが特徴である。病的とする定義は、大きさとして斑状（長径で10mm以上のものを班状、10mmm未満は点状）以上のものか、あるいは点状の両側基底核石灰化に加えて小脳歯状核、視床、大脳皮質脳回谷部、大脳白質深部などに石灰化を認めるものと定義する。注1高齢者において生理的石灰化と思われるものは除く。注2石灰化の大きさによらず、原因遺伝子が判明したものや、家族性で類似の石灰化を来すものは病的石灰化と考える。2.下記に示すような脳内石灰化を二次的に来す疾患が除外できる。主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム（Ca）、無機リン（Pi）、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清Ca低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（Albright骨異栄養症）、コケイン（Cockayne）症候群、ミトコンドリア病、エカルディ・グティエール（Aicardi Goutieres）症候群、ダウン（Down）症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。注1iPTH：intact parathyroid hormone インタクト副甲状腺ホルモン注2小児例では、上記のような先天代謝異常症に伴う脳内石灰化である可能性も推測され、全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。3.下記に示すような 緩徐進行性の精神・神経症状を呈する。頭痛、精神症状（脱抑制症状、アルコール依存症など）、てんかん、精神発達遅延、認知症、パーキンソニズム、不随意運動（PKDなど）、小脳症状などの精神・神経症状 がある。注1PKD：paroxysmal kinesigenic dyskinesia 発作性運動誘発性ジスキネジア注2無症状と思われる若年者でも、問診などにより、しばしば上記の症状を認めることがある。神経学的所見で軽度の運動機能障害（スキップができないなど）を認めることもある。4.遺伝子診断これまでに報告されているIBGCの原因遺伝子は常染色体優性遺伝形式ではSLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1、常染色体劣性遺伝形式ではMYORG、JAM2があり、これらに変異を認めるもの。5.病理学的所見病理学的に脳内に病的な石灰化を認め、DNTCを含む他の変性疾患、外傷、感染症、ミトコンドリア病などの代謝性疾患などが除外できるもの。注1　DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification（別名、小阪-柴山病）この疾患の確定診断は病理学的診断であり、生前には臨床的にIBGCとの鑑別に苦慮する。●診断Definite1、2、3、4を満たすもの。1、2、3、5を満たすもの。Probable1、2、3を満たすもの。Possible1、2を満たすもの。日本神経学会ホームページ掲載のものに、下線を修正、追加（改訂申請中）してある。■ 疫学2011年に厚生労働省の支援により本症の研究班が立ち上がった。研究班に登録されている症例は、2021年現在で、家族例が40家系、孤発例が約200例である。症例の中には、頭部外傷などの際に撮影した頭部CT検査で偶発的にみつかったものもあり、実際にはこの数倍の症例は存在すると推定される。■ 病因2012年に中国から、IBGCの原因遺伝子としてリン酸トランスポーターであるPiT2をコードするSLC20A2の変異がみつかったことを契機に、上記のように4つの常染色体優性遺伝子と2つの常染色体劣性遺伝子が連続して報告されている。また、症例の中には、過去に全身性エリテマトーデス（SLE）の既往のある症例、腎透析を受けている症例もあり、2次性とも考えられるが、腎透析を受けている症例すべてが著明な脳内石灰化を呈するわけではなく、疾患感受性遺伝子の存在も示唆される。感染症も含めた基礎疾患の関与によるもの、外傷、薬剤、放射線など外的環境因子の作用も推測される。原因遺伝子がコードする分子の機能から、リン酸ホメオスタシスの異常、また、周皮細胞、血管内皮細胞とアストロサイトの関係を基軸とした脳血管関門の破綻がこの石灰化の病態、疾患の発症機構の基盤にあると考えられる。■ 症状症状は中枢神経系に限局するものである。無症状からパーキンソン症状など錐体外路症状、小脳症状、精神症状（前頭葉症状など）、認知症を来す症例まで極めて多様性がある。発症年齢も30～60歳と幅がある。自験例の全202例の検討では、パーキンソニズムが26％、認知機能低下26％、精神症状21％、てんかん14％、不随意運動4％であった7）。不随意運動の内訳はジストニアが4例、ジスキネジアが2例、発作性運動誘発性ジスキネジア（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia：PKD）が2例であった。わが国では諸外国と比して、不随意運動の頻度が低かった8）。必ずしも遺伝子変異によって特徴的臨床所見があるわけではない。国内外でもSLC20A2遺伝子変異患者ではパーキンソニズムが最も多く、PDGFB遺伝子変異では頭痛が多く報告されている。筆者らの検索でも、PDGFB変異患者では頭痛の訴えが多く、患者の語りによる質的研究でも、QOLを低下させている一番の原因であった。PKDはSLC20A2遺伝子変異患者で多く報告されている。筆者らはIBGC患者、とくにSLC20A2変異患者の髄液中の無機リン（Pi、リン酸）が高いことを報告している9）。頭部CT画像にも各遺伝子変異に特徴的な画像所見はないが、JAM2遺伝子変異では、他ではあまりみられない橋などの脳幹に石灰化がみられることがある。■ 分類原因遺伝子によって分類される。遺伝子の検索がなされた家族例（FIBGC）では、40％がSLC20A2変異10）、10％がPBGFB変異11）で、他XPR-1変異が1家系、PDGFRB変異疑いが1家系で、この頻度は国内外でほぼ一致している。■ 予後緩徐進行性の経過を示すが、症状も多彩であり、詳しい予後、自然歴を調べた論文はない。石灰化の進行を評価するスケール（total calcification score：TCS）を用いて、遺伝子変異では、PDGFRB、PDGFB、SLC20A2の順で石灰化の進行が速く、さらに男性、高齢、男性でその進行速度が速くなるという報告がある12）。原因遺伝子、二次的な要因によっても、脳内石灰化の進行や予後は変わってくると推定される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）基本的には原因不明の脳内に限った石灰化症である。National Center for Biotechnology Information（NCBI）には、以下のPFBCの診断基準が挙げられている。（1）進行性の神経症状（2）両側性の基底核石灰化（3）生化学異常がない（4）感染、中毒、外傷の2次的原因がない（5）常染色体優性遺伝の家族歴がある常染色体優性遺伝形式の原因遺伝子として、すでにSLC20A2、PDGFB、PDGFRB、XPR1の4遺伝子が報告され、現在、常染色体劣性遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2がみつかってきており、上記の（5）は改訂が必要である。わが国では孤発例の症例も多く、疾患の名称に関する課題はあるが、診断は前述の「日本神経学会承認の診断基準」に準拠するのが良いと考える（上表）。鑑別診断では、主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム、Pi、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清カルシウム低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（オルブライト骨異栄養症）、コケイン症候群、ミトコンドリア脳筋症（MELASなど）、エカルディ・グティエール症候群（AGS）、ダウン症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。IBGCの頭部CT画像は、タツノオトシゴ状、勾玉状などきれいな石灰化像を呈することが多いが、感染症後などの二次性の場合は、散発した乱れた石灰化像を呈することが多い。後述のDNTCの病理報告例の頭部CT所見は、斑状あるいは点状の石灰化である。IBGCは小児期、青年期は大方、症状は健常である。小児例では、AGSを始め、多くは何らかの先天代謝異常に伴う脳内石灰化症、脳炎後など主に二次性の脳内石灰化症が示唆されることが多い。今後の病態解明のためには、とくに家族例、いとこ婚などの血族結婚の症例を含め、エクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。高齢者の場合は、淡蒼球の生理的石灰化、また、初老期以降で認知症を呈する“石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病”（diffuse neurofibrillary tangles with calcification：DNTC、別名「小阪・柴山病」）が鑑別に上がる。DNTCの確定診断は、病理学的所見に基づく。しかし、最近10年間の班研究で調べた中ではDNTCと病理所見も含めて診断しえた症例はなかった。脳内石灰化をみた場合の診断の流れを図2に提示する。図2　脳内石灰化の診断のフローチャート画像を拡大する脳内に石灰化をみた場合のフローチャートを示す。今後、病態機構によって、漸次、更新されるものである。全体をPFBCとして包括するには無理がある。名称として現在は、二次性のものを除外して、全体をPBCとしてまとめておくのが良いと考える。【略号】（DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification、FIBGC：Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcification、IBGC：Idiopathic Basal Ganglia Calcification、PBC：Primary Brain Calcification）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はまだみつかっていない。遺伝子変異を認めた患者の疾患特異的iPS細胞を用いて、PiT2、PDGFを基軸に創薬の研究を進めている。対症療法ではあるが、不随意運動や精神症状にクエチアピンなど抗精神病薬が用いられている。また、病理学的にもパーキンソン病を合併する症例があり、抗パーキンソン病薬が効果を認め、また、PKCではカルバマゼピンが効果を認めている。4 今後の展望中国からAR遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2が見出され、今後さらなるARの遺伝子がみつかる可能性がある。また、疾患感受異性遺伝子、環境因子の関与も想定される。IBGC、とくにSLC20A2変異症例では根底にリン酸ホメオスタシスの異常があることがわかってきた。ここ数年で、Pi代謝に関する研究が大いに進み、生体におけるPi代謝にはFGF23が中心的役割を果たす一方、石灰化にはリン酸とピロリン酸（二リン酸, pyrophosphate：PP）の比が重要である指摘やイノシトールピロリン酸 （inositol pyrophosphate：IP-PP）が生体内のリン酸代謝に重要であることが注目されている。最近では細胞内のPiレベルの調節にはイノシトールポリリン酸 （inositol polyphosphate： InsPs）、その代謝にはイノシトール-ヘキサキスリン酸キナーゼ、（inositol-hexakisphospate kinase：IP6K）がとくに重要で、InsP8が細胞内の重要なシグナル分子として働き、細胞内Pi濃度を制御するという報告がある。また、SLC20A2-XPR1が基軸となって、クロストークを起こすことによって、細胞内のPiやAPTのレベルを維持する作用があることも明らかとなってきた。生体内、細胞内でのPi代謝の解明が大きく進展している。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。IBGCでは通常は小児期には症状を呈さない。小児期における脳内石灰化の鑑別では小児神経内科医へのコンサルトが必要である。精神発達遅滞を呈する症例あり、脳内石灰化の視点から、多くの鑑別すべき先天代謝異常症がある。とくに、MELAS、AGS、副甲状腺関連疾患、コケイン症候群、Beta-propeller protein-associated Neurodegeneration （BPAN、 SENDA）などは重要である。また、家族例では、IRUD-P（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases in Pediatrics：小児希少・未診断疾患イニシアチブ）などを活用したエクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子解析が望まれる。　　　そのほか、症例の中には、統合失調症様や躁病などの精神症状が前景となる症例もある。これらはある一群を呈するかは今後の課題であるが、精神科医との連携が必要なケースもまれならずある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本神経学会診断基準（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）NCBI GeneReviews　Primary Familial Brain Calcification　Ramos EM, Oliveira J, Sobrido MJ, et al. 2004 Apr 18 [Updated 2017 Aug 24].（海外におけるPFBCの解説、医療従事者向けのまとまった情報）●謝辞本疾患の研究は、神経変性疾患領域の基盤的調査研究（20FC1049）、新学術領域（JP19H05767A02）の研究助成によってなされた。本稿の執筆にあたり、貴重なご意見をいただいた岐阜大学脳神経内科 下畑 享良先生、林 祐一先生、国際医療福祉大学　ゲノム医学研究所　田中 真生先生に深謝申し上げます。1）Wang C, et al. Nat Genet. 2012;44:254–256.2）Nicolas G, et al. Neurology. 2013;80:181-187.3）Keller A, et al. Nat Genet. 2013;45:1077-1082.4）Legati A, et al. Nat Genet. 2015;47:579-581.5）Yao XP et al. Neuron. 2018;98:1116-1123. 6）Cen Z, et al. Brain. 2020;143:491-502.7）山田 恵ほか. 臨床神経. 2014;54:S66.8）山田 恵ほか. 脳神経内科. 2020;92:56-62.9）Hozumi I, et al. J Neurol Sci. 2018;388:150-154.10）Yamada M, et al. Neurology. 2014;82:705-712.11）Sekine SI, et al. Sci Rep. 2019;9:5698.12）Nicolas G, et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015;168:586-594.公開履歴初回2021年12月2日

EODで鑑別すべきはうつ病関連だけではない若年性認知症（EOD）にかかっていることに、当事者や家族、同僚などの周りが早期から気づくことは稀である。経験的に、本人は何となくこれまでとは違うなと違和感を抱いていることもあるがまったく無頓着であることも多い。勤務している人の場合、変調に一番気づいているのは、本人の失敗を直接に被りやすい同僚や部下だろう。最近では一定規模以上の会社において、ストレスチェックが義務化され、「うつ病」の概念が浸透しているので、こうした当事者に対してうつ病やその周辺疾患などを想起する人が多いかもしれない。前回述べたように、認知症に派生する問題が事例化してくると、会社も捨て置けなくなって受診を促すことになる。ストレスチェックの結果を心配する人に、産業医が最初の相談先とされるせいか、まずこうした医師への相談が勧められることが多い。しかし産業医で認知症を専門とする人は例外的だろう。そこでかかりつけ医を夫婦で受診することも多いようだ。EODで鑑別すべきはうつ病関連だけではない。てんかんや睡眠時無呼吸症あるいは遅発性の妄想性疾患などと幅広い。仮にEODと診断が固まっても当事者が現役で家族の大黒柱の場合には、その人のこれからを思うと容易に診断名は告げられない。それだけに認知症専門医への相談が必要になる。知り合いに専門医がいない場合には、ネット検索がいいだろう。日本老年精神医学会か日本認知症学会のホームページをみれば、地域別に専門医の氏名や所属機関、また外来日などがわかるはずである。なおここまで男性の勤務者を想定して既述したが、EODの約半数は女性である。その場合も基本は同じだろう。知っておきたい「傷病手当金」や「精神障害者保健福祉手帳」さて次は治療となるが、既存4薬以外にこれというものがない。確かにアルツハイマー病に対してのAducanumabが2021年6月にアメリカで承認されたところだが、その使用に要する精査や経費などを考えると、当面はわが国での投与はそう容易ではない。それだけに福祉的な対応の基本は知っておきたい。EODの人に対する組織の姿勢はさまざまである。ピンは、その職場の中で定年の時まで働いてもらおうというものである。職位や給料は下がっても、その時々の能力に応じてできることを組織内のどこかでやってもらうというところもある。そうした組織の姿勢はさておき、医療者が関わる面について以下に述べる。福利厚生では、休職になるケースが多いだけに、まず基本は傷病手当金である。これは、病気やけがのために会社を休み、事業主から十分な報酬が受けられない場合に支給される。連続して休んだ日があった場合、4日目以降、休んだ日に対して支給され、その期間は、支給を開始した日から最高1年6ヵ月である。なお退職後でも、ある条件を満たしていれば、引き続いて残りの期間も傷病手当金を受けることができる1）。次は「精神障害者保健福祉手帳」である。これは認知症などの精神疾患があり、日常生活に支障をきたす場合に申請できる。さらに血管性認知症やレビー小体型認知症などにより身体症状がある場合には、「身体障害者手帳」に該当する例もある。これに関連して、従業員が一定数以上の規模の事業主は、従業員に占める身体障害者・知的障害者・精神障害者の割合を「法定雇用率」以上にする義務がある。（障害者雇用促進法43条第1項）。具体的に、民間企業の法定雇用率は2.3％。従業員を43.5人以上雇用している事業主は、障害者を１人以上雇用しなければならない、とされる。この「障害者」の範囲については、障害者雇用率制度の上では、身体障害者手帳、療育手帳、精神障害者保健福祉手帳の所有者を実雇用率の算定対象としている（短時間労働者は原則0.5人カウント）。患者さんの生活を支えるために、医師にできること以上の公的な制度に加えて、民間でも使えるものがある。その代表が生命保険の高度障害である。これは被保険者が、責任開始期（日）以後の病気やケガを原因として、両眼の視力や言語機能を永久に失ったときなど、定められたいずれかの障害状態に該当した場合に、死亡保険金と同額の高度障害保険金が受け取られるものである。具体的な障害内容として、1）両眼の視力を全く永久に失ったもの、2）言語またはそしゃくの機能を全く永久に失ったもの、3）中枢神経系・精神または胸腹部臓器に著しい障害を残し、終身常に介護を要するもの、など7つの例が示されていることが多い。特記すべきは、認知症は入っていないことである。したがっていわば寝たきりになった認知症ではなく、「動ける状態の認知症」では2）もしくは3）の障害として、医師は診断書を書くのが現実である。なお一回では申請が受理されなくても、状態の進行に応じて繰り返し申請すれば必ず受理されることを経験してきた。参考1）全国健康保険協会「傷病手当金について」

　医療経済研究機構の浜田 将太氏らは、日本の主要な介護施設の1つである介護老人保健施設に入所している認知症高齢者を対象に、向精神薬および抗コリン薬の処方および中止の状況を評価するため、コホート研究を実施した。BMJ Open誌2021年4月8日号の報告。　2015年、日本の介護老人保健施設3,598施設を対象にアンケート調査を実施した（施設ごとにランダムに選択された入所者最大5例）。アンケート回収は、343施設（回答率10％）より得られ、入所者1,201例が含まれた。標準化された尺度を用いて、認知症の有無および重症度を評価した。入所時および入所2ヵ月後の向精神薬および抗コリン薬の処方状況を評価した。入所者のベースライン特性と処方または中止との関連を評価するため、多変量ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・抗認知症薬（19.4％→13.0％）、催眠薬（25.1％→22.6％）、抗不安薬（12.3％→10.7％）の処方は減少したが、抗精神病薬（13.2％→13.6％）、抗うつ薬（7.4％→6.7％）、抗てんかん薬（7.1％→7.8％）などの他の向精神薬、抗コリン薬（35.2％→36.6％）の処方については、統計学的に有意な減少が認められなかった。・いくつかの要因と処方との関連が確認された。たとえば、85歳以上の高齢（調整OR：0.60、95％CI：0.43～0.85）や寝たきり（調整OR：0.67、95％CI：0.47～0.97）では抗精神病薬の処方は減少し、高度の認知症（調整OR：3.26、95％CI：2.26～4.70）では抗精神病薬の処方が増加することが示唆された。・個人レベルでみると、入所時に向精神薬または抗コリン薬を処方されていた入所者の4分の1は、入所2ヵ月後にはそれぞれ1剤以上の中止が認められた。・高度の認知症に対する抗認知症薬の処方（調整OR：1.86、95％CI：1.04～3.31）および非認知症高齢者に対する向精神薬の処方（調整OR：1.61、95％CI：1.00～2.60）は、中止と関連していた。　著者らは「有害事象リスクを軽減するためにも、介護老人保健施設の入所者に対する向精神薬および抗コリン薬の処方は、検討する余地があると考えられる」としている。

今回は、ワクチンで予防できる疾患、VPD（vaccine preventable disease）としてヒブを取り上げる。ヒブ（Hib）は、“Haemophilus influenzae type b”（インフルエンザ菌b型）の頭文字をとった呼称で、髄膜炎などにより多くの子供たちの命を奪ってきた病原体の1つである。しかし、2008年にワクチンが国内に導入されてからHib感染症の報告数は激減し、2014年以降、5歳未満のHib侵襲性感染症は報告されていない。あまりに目覚ましい発症予防効果のため、Hib感染症そのものが忘れ去られつつある今、本稿では改めてこの疾患の特徴と疫学、成人におけるワクチンの活用について取り上げる。ヒブワクチンで予防できる疾患Hibは気道を介して感染する（飛沫感染と接触感染）。乳幼児の上気道に定着し、ほとんどの場合は無症状である。ワクチンが導入される前の保菌率は、15歳以下の17％、16～30歳の5.1％であった。しかし、気道から血流感染を起こすと、図に示すように髄膜炎、肺炎、敗血症、喉頭蓋炎、中耳炎などさまざまな臓器に侵襲性感染症を起こす。なかでもHib髄膜炎の致死率は5％と高く、4人に1人にてんかん、難聴、発育障害などの後遺症を残す1)。1996～1998年の調査ではHib髄膜炎は年間約600人で、罹患リスクの高い生後2ヵ月～5歳までの間に2,000人に1人の割合で罹患していると推測されていた。インフルエンザ菌による侵襲性感染症は感染症法において、第5類感染症全数届出疾患となっている2)。図　ワクチン導入前のHib感染症の病型画像を拡大する細菌学的にみるとHibはインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）の1つで、インフルエンザ菌はa～f型の6つの莢膜菌型と、これらに該当しない型別不能の菌（Non-typable H. influenzae：NTHi）に分かれる。感染防御にあたって最も重要な宿主因子は莢膜多糖体（PRP/polyribosylribitol phosphate）に対する抗体である。通常は5歳以上になるとワクチン未接種であっても抗PRP抗体価が自然に上昇するため、感染リスクが低くなる。逆に乳児は感染リスクが高く、実際にワクチン導入前の侵襲性感染症の93％が5歳未満で、ピークは生後8ヵ月であった。このことから、生後早期に免疫を獲得しておくことが重要であるとわかる。ワクチンの概要表　ワクチンの概要と接種スケジュール画像を拡大する1）開発、普及の歴史ヒブワクチンは1980年代に開発が進んだ。はじめに開発されたのは莢膜多糖体（PRP）を抗原としたワクチンで、18ヵ月以上の小児を対象として導入されたが、効果は限定的で、また最も侵襲性感染症のリスクが高い2歳未満の小児への免疫原性が弱かった。その後、2歳未満の小児への免疫原性が改善された、PRPにキャリア蛋白を結合させた結合型ワクチン（conjugate vaccine）が開発され、現在わが国ではこのワクチンが採用されている。2006年、WHOが乳児期のワクチンとして推奨し、日本では2008年12月に販売開始となった。2010年11月には「子宮頸がん等ワクチン接種緊急促進事業」により多くの自治体で公費助成の対象となり、さらに2013年4月からは定期接種（A型疾病）が開始された。2）効果発症予防効果は90％以上と高い。米国ではワクチン導入5年で、5歳未満の侵襲性感染症の罹患率が99％減少したと報告されている。日本でも1道9県における疫学調査により、公費助成後のHib髄膜炎の減少率は100％と示されている3,4）。3）副反応ワクチン接種による一般的な副反応のみで、特異的な副反応は報告されていない。複数回の接種により、副反応の発現率が上昇することはない。4）注意点ヒブワクチンによるアナフィラキシーを起こしたことがある場合には禁忌である。日常診療で役立つ接種ポイント【5歳以上のワクチンについて】無脾症、待機的脾摘手術予定者、脾機能低下症、造血幹細胞移植者において、ヒブワクチンの接種が推奨される。前述の通り通常5歳以上では、ワクチン未接種であっても抗RPR抗体が上昇するため、ワクチン接種が不要である。しかしながら、上記のハイリスク群では、ワクチンによって十分な抗体価を維持する必要がある。米国の予防接種の実施に関する諮問委員会（ACIP）では、ヒブワクチン未接種の無脾症、待機的脾摘手術予定者では1回接種（脾摘術の場合は、術前14日前に接種）、造血幹細胞移植者ではヒブワクチン接種歴に関わらず移植後6～12ヵ月からの3回接種を推奨している。今度の課題、展望ヒブワクチンは、侵襲性Hib感染症の発症予防効果が非常に高く、Hib髄膜炎は今や過去の病気になりつつある。しかしながら臨床で遭遇することが減ったのは、高いワクチン接種率の恩恵であることを忘れてはならない。今後も肺炎球菌ワクチンと共に、ヒブワクチンの重要性を伝え、乳児期および高リスク者への接種を推奨してもらいたい。Hib感染症の減少とともに、非b型のインフルエンザ菌および無莢膜型（non-typable H. infuenzae：NTHi）による侵襲性感染症の増加が報告されている。2019年度感染症流行予測調査では、検討された58株のうち、3株がe型、4株がf型、その他の51株はNTHi であった。臨床診断名では26名が肺炎で最も多く（45％）、NTHiによる高齢者の肺炎が課題となっている。現在NTHiに対する複数のワクチン開発が進んでおり、今後の実用化が期待される。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト日本ワクチン産業協会 予防接種に関するQ&A集2020.インフルエンザ菌b型（Hib）感染（pdf）1）Plotkin SA, et al(eds). Plotkin's Vaccines （Seventh Edition）.Elsevier.2018.2）国立感染症研究所. 令和元年度（2019年度）感染症流行予測調査報告書.（最終アクセス2021.7.15）3）厚生労働科学研究費補助金. 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業 Hib、肺炎球菌、HPV及びロタウイルスワクチンの各ワクチンの有効性、安全性並びにその投与方法に関する基礎的・臨床的研究 平成26年度 総括・分担研究報告書 庵原俊昭、「小児細菌性髄膜炎および侵襲性感染症調査」に関する研究（全国調査結果）（厚生労働科学研究成果データベース閲覧システム）4）菅秀. ワクチンの実地使用下における有効性・安全性及びその投与方法に関する基礎的 ･ 臨床的研究 平成28年度 委託研究開 発成果報告書（国立研究開発法人 日本医療研究開発機構）（最終アクセス2021.7.27）5）CDC. MMWR. 2014;63:1-14.講師紹介

　英国・オックスフォード大学のJulia Hippisley-Cox氏らは、英国政府の委託で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の第2波のデータを基に作成した、ワクチン接種後の死亡・入院のリスクを予測するアルゴリズム（QCovid3モデル）の有用性の検証を行った。その結果、ワクチンを接種しても、COVID-19関連の重症の転帰をもたらすいくつかの臨床的なリスク因子が同定され、このアルゴリズムは、接種後の死亡や入院のリスクが最も高い集団を、高度な判別能で特定することが示された。研究の成果は、BMJ誌2021年9月17日号に掲載された。アルゴリズムの妥当性を検証する英国の前向きコホート研究　本研究は、COVID-19ワクチンを1回または2回接種後のCOVID-19関連の死亡・入院のリスクを推定するリスク予測アルゴリズムの妥当性の検証を目的とする、英国の全国的な人口ベースの前向きコホート研究である（英国国立健康研究所［NIHR］の助成を受けた）。　解析にはQResearchデータベースが用いられた。このデータベースには、約1,200万例の臨床研究および薬剤の安全性研究に基づく個々の患者の臨床・薬剤に関するデータが含まれ、COVID-19ワクチン接種、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の検査結果、入院、全身性抗がん薬治療、放射線治療、全国的な死亡・がんのレジストリデータと関連付けられた。　2020年12月8日～2021年6月15日の期間に、COVID-19ワクチンを1回または2回接種した年齢19～100歳の集団（解析コホート）が対象となった。　主要アウトカムはCOVID-19関連死、副次アウトカムはCOVID-19関連入院とされ、ワクチンの初回および2回目の接種後14日から評価が行われた。また、解析コホートとは別の一般診療の検証コホートで、妥当性の評価が実施された。　ワクチンを接種した解析コホート695万2,440人（平均年齢［SD］52.46［17.73］歳、女性52.23％）のうち、515万310人（74.1％）が2回の接種を完了した。COVID-19関連死は2,031人、COVID-19関連入院は1,929人（最終的に446人［23.1％］が死亡）で認められ、2回目の接種後14日以降の発生はそれぞれ81人（4.0％）および71人（3.7％）だった。　最終的なCOVID-19関連死のリスク予測アルゴリズムには、年齢、性別、民族的出自、貧困状態（Townsend剥奪スコア［点数が高いほど貧困度が高い］）、BMI、合併症の種類、SARS-CoV-2感染率が含まれた。早期介入の優先患者の選択に有用な可能性　COVID-19関連死の発生率は、年齢および貧困度が上がるに従って上昇し、男性、インド系とパキスタン系住民で高かった。COVID-19関連死のハザード比が最も高い原因別の因子として、ダウン症（12.7倍）、腎移植（慢性腎臓病［CKD］ステージ5、8.1倍）、鎌状赤血球症（7.7倍）、介護施設入居（4.1倍）、化学療法（4.3倍）、HIV/AIDS（3.3倍）、肝硬変（3.0倍）、神経疾患（2.6倍）、直近の骨髄移植または固形臓器移植の既往（2.5倍）、認知症（2.2倍）、パーキンソン病（2.2倍）が挙げられた。　また、これら以外の高リスクの病態（ハザード比で1.2～2.0倍）として、CKD、血液がん、てんかん、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈性心疾患、脳卒中、心房細動、心不全、血栓塞栓症、末梢血管疾患、2型糖尿病が認められた。　一方、イベント数が少な過ぎて解析できなかった疾患を除き、COVID-19関連入院にも死亡と類似のパターンの関連性がみられた。　初回と2回目の接種後で、死亡・入院との関連性が異なるとのエビデンスは得られなかったが、2回目以降のほうが絶対リスクは低かった（初回接種のみと比較した2回目接種の死亡ハザード比[HR]：0.17［95％信頼区間[CI]：0.13～0.22］、入院HR：0.21［0.16～0.27］）。　検証コホートでは、QCovid3アルゴリズムにより、COVID-19関連死までの期間の変動の74.1％（95％CI：71.1～77.0）が説明可能であった。D統計量は3.46（95％CI：3.19～3.73）、C統計量は92.5と、判別能も良好だった。このモデルの性能は、ワクチンの初回と2回目の接種後も同程度であった。また、COVID-19関連死のリスクが高い上位5％の集団では、70日以内のCOVID-19関連死を同定する感度は78.7％だった。　著者は、「このリスク層別化の方法は、公衆衛生上の施策の推進に役立ち、早期介入の対象となる患者の優先的な選択に有用となる可能性がある」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチン安全性サーベイランスデータの中間解析において、重篤な疾患の発生リスクはワクチン接種後1～21日間（リスク期間）と22～42日間（対照期間）とで有意な差はないことが示された。米国・カイザーパーマネンテ北カリフォルニアのNicola P. Klein氏らが、Vaccine Safety Datalink（VSD）に登録された620万人、1,180万回の接種に関するデータの解析結果を報告した。COVID-19ワクチンの安全性サーベイランスは、安全性の確保、信頼性の維持、および政策への情報提供に重要である。JAMA誌オンライン版2021年9月3日号掲載の報告。米国のワクチン安全性監視システムのデータを用い23疾患の発生を解析　研究グループは、米国のワクチン安全性監視システムであるVSDに参加している8つのヘルスプラン組織（Kaiser Permanente Colorado・Northern California・Northwest・Southern California・Washington、Marshfield Clinic、HealthPartners、Denver Health）の包括的な医療記録を用い、2020年12月14日～2021年6月26日の、mRNAワクチン接種後の重篤なアウトカムについて解析した。解析対象は12歳以上のワクチン適格者1,016万2,227人で、対象ワクチンはBNT162b2（Pfizer-BioNTech製）またはmRNA-1273（Moderna製）とした。　主要評価項目は、急性散在性脳脊髄炎、急性心筋梗塞、虫垂炎、ベル麻痺、脳静脈洞血栓症、痙攣・てんかん、播種性血管内凝固症候群、脳炎/脊髄炎/脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、免疫性血小板減少症、川崎病、心筋炎/心膜炎、肺塞栓症、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、血小板減少を伴う血栓症、血栓性血小板減少性紫斑病、横断性脊髄炎、静脈血栓塞栓症、急性呼吸促迫症候群、アナフィラキシー、多系統炎症性症候群、ナルコレプシー/カタプレキシーの計23疾患の発生である。　ワクチン（1回目または2回目）接種後1～21日間をリスク期間、接種後22～42日間を対照期間として、同じ暦日に各期間に該当する接種者について、対象疾患の発症リスクを比較した。ポアソン回帰法を用い、年齢、性別、人種/民族、ヘルスプラン、暦日で調整した率比（RR）を算出した（有意水準は片側p値＜0.0048）。なお、急性呼吸促迫症候群、アナフィラキシー、多系統炎症性症候群、ナルコレプシー/カタプレキシーの4疾患については記述的解析のみ実施した。重篤な疾患の発生リスクは、接種後1～21日間と22～42日間で有意差なし　2020年12月14日～2021年6月26日の期間に、620万人（平均年齢49歳、女性54％）に対して、mRNAワクチンが計1,184万5,128回接種された。BNT162b2が675万4,348例（57％）、mRNA-1273が509万780例、1回目接種が617万5,813例、2回目接種が566万9,315例であった。　リスク期間vs.対照期間での100万人年当たりのイベント発生率は、虚血性脳卒中が1,612 vs.1,781（RR：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.08）、虫垂炎が1,179 vs.1,345（0.82、0.73～0.93）、急性心筋梗塞が935 vs.1,030（1.02、0.89～1.18）であった。ワクチンとイベント発生との関連性については、すべての対象疾患において事前規定の有意水準を満たさなかった。　確認されたアナフィラキシーの発生率は、BNT162b2ワクチン100万回当たり4.8（95％CI：3.2～6.9）、mRNA-1273ワクチン100万回当たり5.1（3.3～7.6）であった。

第65回　「セレニカR」の名称の由来は？販売名セレニカR顆粒40％セレニカR錠200mgセレニカR錠400mg一般名（和名［命名法］）バルプロ酸ナトリウム（JAN）効能又は効果○各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療。○躁病および躁うつ病の躁状態の治療。○片頭痛発作の発症抑制。用法及び用量〈各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療、躁病および躁うつ病の躁状態の治療〉通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mgを1日1回経口投与する。ただし、年齢、症状に応じ適宜増減する。〈片頭痛発作の発症抑制〉通常、バルプロ酸ナトリウムとして400～800mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状に応じ適宜増減するが、1日量として1000mgを超えないこと。警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）〈効能共通〉1.重篤な肝障害のある患者2.カルバペネム系抗生物質を投与中の患者3.尿素サイクル異常症の患者［重篤な高アンモニア血症があらわれることがある。］〈片頭痛発作の発症抑制〉4.妊婦又は妊娠している可能性のある女性※本内容は2021年8月18日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年9月改訂（第20版）医薬品インタビューフォーム「セレニカ®R顆粒40％、セレニカ®R錠200mg/R錠400mg」2）興和株式会社：製品情報検索

1 疾患概要■ 定義・概念那須・ハコラ病（OMIM221770）は、1970年代に那須博士とハコラ博士により報告された疾患である。臨床的には、病的骨折、前頭葉症状、進行性の若年性認知症に特徴付けられる。常染色体劣性の遺伝性疾患であり、原因遺伝子はDNAX activating protein of 12 kDa（DAP12）とtriggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）である。　また、本症はpolycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy（PLOSL）とも呼ばれている1）。■ 疫学本疾患は希少疾患であり、わが国と北欧のフィンランドからの報告が多い。フィンランドでは、DAP12のExon1-4の欠失変異（c.-2897_277-1227del5265）の創始者効果のために有病率が高いと考えられており、同国の推定有病率は100万人あたり1～2人である2）。なお、わが国では平成21年度に厚生労働科学難治性疾患克服研究事業「那須・ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究」の研究班が実施したアンケート調査の結果から、患者数は200人程度と推定されている3）。■ 病因那須・ハコラ病は、DAP12またはTREM2の機能喪失変異で発症する。DAP12とTREM2は破骨細胞やミクログリアの細胞膜表面に発現し、複合体を形成する。リガンドがTREM2と結合することで、DAP12/TREM2の複合体から下流にシグナル伝達が生じる。那須・ハコラ病は、DAP12またはTREM2の変異により、下流へのシグナル伝達が阻害されることが原因と考えられている。しかし、その他の詳細な分子生物学機序については明らかになっていない3）。■ 症状那須・ハコラ病は進行性の疾患であり、その臨床経過は4期に分けることができる。（1）特に症状が認められない無症候期（Latent stage）。（2）骨嚢胞や病的骨折が認められる骨症状期（Osseus stage）。（3）脱抑制などの前頭葉症状を中心とした精神症状などが認められる早期精神神経症状期（Early neuropsychiatric stage）。（4）認知機能障害低下が顕著となる晩期精神神経症状期（Late neuropsychiatric stage）、である。無症候期においては特に発達などに異常は認められない。20代で骨症状期に移行する。骨症状期では、軽微な事故などを契機に足関節や足に疼痛や圧痛を認めるようになる。また、最初の骨折は30歳以前で認められる。骨折は主に長管骨で認められる。30代では、早期精神神経症状期へと移行する。この時期には、性格の変化に加え、注意力や判断力の低下、多幸感や社会性の欠如などの前頭葉症状が緩徐に進行する。神経学的には、痙性などの上位運動ニューロン徴候が認められる。さらに、不随意運動としてアテトーゼや舞踏運動が認められ、30代半ばには頻繁にてんかん発作が経験される。40代で晩期精神神経症状期に移行する。この時期では、歩行などは困難となる。50代には、寝たきり、意思疎通が困難となる。これまでに明らかな骨症状を認めずに精神神経症状を呈した症例も報告されている4）。■ 予後本疾患は進行性で、50代には誤嚥性肺炎などを契機に死亡する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）那須・ハコラ病の診断には、（1）骨嚢胞、（2）中枢神経病変、（3）遺伝子変異を確認するために各種検査を実施する必要がある1-3）。骨嚢胞は長管骨の骨端部に多発する。手指や手根骨、足根骨の骨X線検査で嚢胞様病変や骨梁の菲薄化が認められる。これらの異常所見の確認にはCT検査やMRI検査も有用である。骨生検は必ず行う必要はないものの、生検組織で膜嚢胞性変化（lipomembraneous osteodysplasia）が確認できる。中枢神経病変の確認には神経症状に加えて、頭部CT検査や頭部MRI検査が有用である。CT検査では両側性に基底核の石灰化が認められる。側脳室の拡大、基底核や視床の萎縮、脳溝の開大などの萎縮所見も認められる。加えて、頭部MRI T2強調像やfluid-attenuated inversion recovery（FLAIR）では、白質のびまん性高信号所見が認められる。Single photon emission computed tomography（SPECT）やpositron emission tomography（PET）検査では皮質領域、視床、基底核に血流低下が認められる場合がある。遺伝子検査ではDAP12またはTREM2の遺伝子変異が認められる。一般的にはホモ接合性変異であるが、複合ヘテロ接合性変異の症例も確認されている5）。他に進行期の脳波では徐波やてんかん性放電が確認される。なお、わが国では「那須・ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究」研究班が作成した診断基準がある（表）3）。表　那須・ハコラ病の診断基準画像を拡大する本疾患と鑑別疾患としては、前頭側頭型認知症（ピック病など）やスフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids：HDLSまたはadult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia：ALSP）などが挙げられる。HDLSは常染色体優性遺伝形式の疾患で、頭部MRI検査では白質のびまん性高信号所見が認められる。原因遺伝子はcolony stimulating factor l receptor（CSFIR）である。これらの疾患では骨病変が認められない点や遺伝形式の違いが鑑別点となる1-3）。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）那須・ハコラ病の根治的な治療は現時点ではない。骨病変に対しては、骨折については整形外科的な治療が行われる。加えて骨病変に対する疼痛管理や装具装着なども試みられることがある。精神症状については抗精神病薬が用いられる。てんかん発作に対しては、抗てんかん薬が用いられる。4 今後の展望現在、治験などは予定されていない。DAP12/TREM2のシグナル伝達異常がどのように病態に関わっているのかが不明な点が多く、病態の解明が望まれる。5 主たる診療科脳神経内科対症療法として、整形外科、精神科、リハビリテーション科、呼吸器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　那須・ハコラ病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Adam MP, et al.(eds). GeneReviews. Seattle.WA;2020.2）Pekkarinen P, et al. Am J Hum Genet. 1998;62:362-372.3）佐藤準一. 新薬と臨牀. 2016;65:76-81.4）Bock V, et al. J Neurol Sci. 2013;326:115-119.5）Kuroda R, et al. J Neurol Sci. 2007;252:88-91.公開履歴初回2021年8月6日

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを接種するかどうかを決めるのに最も頼れる情報源は医療従事者であることが世界12ヵ国の4万人超の試験で示されました。また、英国からの報告によると神経精神症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は大人に比べて高いようです。COVID-19ワクチン接種の意思決定の柱は医療従事者アジア、アフリカ、南アメリカの低～中所得10ヵ国（LMIC）、中所得国の中で上位のロシア、高所得国の米国の4万人超を調べたところ、LMICの人の8割（80.3％）は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを希望しており、ロシアや米国をだいぶ上回りました1-3)。ロシアでのCOVID-19ワクチン接種希望者はとくに低く僅か約30％、米国は約65％でした。自分の身を守ることがCOVID-19ワクチン接種を望む第一の理由となっており、接種を求めるLMICの人の91％の接種志望動機となっていました。一方、副作用の心配がCOVID-19ワクチンを望まない主な理由であり、接種を希望しないLMICの人の41％の非希望理由となっていました。COVID-19ワクチンを接種するかどうかの判断で最も頼りにされていたのは医療従事者からの情報であり、ワクチン忌避が解消するように社会や行動を変える取り組みに各地の医療従事者が携わることはとくに有効なようです。医療従事者に寄せられる信頼はCOVID-19やCOVID-19ワクチンに関する誤情報の排除にも役立つに違いありません。米国はCOVID-19に関する誤情報の増加を警戒しており、フェイスブック（Facebook）のようなソーシャルメディアがCOVID-19ワクチンの誤った情報の掲載を許していることは米国のバイデン大統領に言わせれば殺戮行為です。ワクチンの間違った情報とFacebookなどのソーシャルメディアに対する見解を記者が先週金曜日に官邸（ホワイトハウス）で尋ねたところ「いまや感染流行はワクチン非接種の人に限られ、ソーシャルメディアは人殺し（killing people）をしている」と大統領は答えました4)。ワクチン接種判断で最も信頼されている医師からの説明はワクチンの誤情報を誤情報と知ってもらうことにも大いに貢献するでしょう。神経精神症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は成人に比べて高いらしい神経や精神の症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は成人に比べてどうやら高いようです。COVID-19で入院した英国イングランドの小児1,334人の3.8％（51人）が神経や精神の症状を呈して入院しており、成人のCOVID-19入院患者のその割合0.9％を4倍ほど上回りました5)。神経精神症状を呈して入院した英国のCOVID-19小児のうち入院時に呼吸器症状を呈していたのは52人中僅か12人（23％）のみであり、初期症状は多くの場合解消していました。52人のうち8人（15％）はそもそもCOVID-19感染症状がなく、PCR検査して初めて新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染が発覚しました。この結果によると急な神経性症状を呈した小児はみなSARS-CoV-2検査をする必要があるようです。神経精神症状を呈して入院したCOVID-19小児のおよそ3人に2人（65％）は無事回復しましたが、3人に1人（33％）は退院時に体の不自由さを呈していました。死亡したのは1人（2％）のみでした。多くは込み入った治療を受けており、しばしば免疫系の制御を目当てとしたそれらの治療の長期経過への影響を今後の試験で調べる必要があります6)。神経症状はCOVID-19入院後の合併症として生じることも知られており、19歳以上のCOVID-19入院成人7万人超を調べた試験ではおよそ20人に1人（4.3％）が神経合併症（髄膜炎、脳炎、てんかん、脳卒中）を入院中に発現しています7)。参考1）Study finds vaccine hesitancy lower in poorer countries / Eurekalert2）Understanding COVID-19 vaccine hesitancy / Nature Medicine3）Solis Arce JS,et al.. Nat Med. 2021 Jul 16. [Epub ahead of print] 4）Biden says Facebook, others 'killing people' by carrying COVID misinformation / Reuters5）Ray STJ, et al. Lancet Child Adolesc Health. 2021 Jul 14:S2352-4642,00193-0.6）New UK study reveals extent of brain complications in children hospitalized with COVID-19 / Eurekalert7）Drake TM, et al.Lancet. 2021 Jul 17. [Epub ahead of print]

18世紀の天才作曲家モーツァルトの音楽はてんかん患者の発作と関連する脳波特徴・てんかん型放電を彼が尊敬した同時代の作曲家ハイドンの音楽とは違って男女問わず抑制しました1)。モーツァルトの音楽はてんかん発作を防ぐのに役立つかもしれません2)。その試験でのてんかん型放電の変化は手術に先立って脳に電極が設置された患者の脳活動を頼りに測定されました。その結果、モーツァルトの「2台のピアノのためのソナタK448（K448）」を聴いた患者のてんかん型放電は32％低下しました。一方、ハイドンの「交響曲第94番」では逆にてんかん型放電は45％上昇しました。ただし、ハイドンの「交響曲第94番」への反応は男女差があり、女性患者のてんかん型放電はモーツァルトの音楽を聴いたときと同様に減少し、男性では上昇しました。音楽を聴くとドパミンが放出されることから、モーツァルトのてんかんへの効果は音楽の情緒作用と関連すると考えられてきました。しかし心地よさを求める脳の報酬系からのドパミン放出で音楽のてんかんへの効果は説明できないようです。というのも今回の試験に参加した患者は取り立てて音楽通というわけではなく、聴いた2つの音楽への感じ方に違いはなく、ハイドンに比べてモーツァルトの音楽でより心地よくなったとは考えられないからです2)。音楽の脳への効果はまだまだ研究が必要ですが、その仕組みはどうあれモーツァルトの音楽を聴くことがてんかん患者の発作を減らすのに有望そうなことは20年も前から知られています。ちょうど1年ほど前に報告された少人数ながら待望の無作為化試験ではてんかん患者の発作がモーツァルトのまさにK448を聴くことで減りました3)。被験者の1人にはとくに効果的だったらしく、K448を毎日聴いた3ヵ月間発作を経験せずに済みました。K448を聴くことの効果はマウス実験でも示されています。その実験は側頭葉てんかん発作への抗てんかん薬とK448の組み合わせの効果を予測することを目当てに実施され、マウスにK448を聴かせるとより少ない用量の抗てんかん薬で発作の重症度が緩和することが示されました4)。てんかんは深刻な神経疾患であり、世界でおよそ5,000万人が患います5)。その多くが辛い発作を経験し、しばしば抗てんかん薬を必要とします。しかしおよそ3人に1人（30％）は服薬しても発作をうまく抑えることができず、てんかん患者が症状とうまく折り合いをつけてより調子よく暮らせる手段を絶えず探し続けねばなりません。モーツァルトを毎日聴くことはその手段の一つとなりうると上述の無作為化試験を率いたカナダの医師Marjan Rafiee氏は示唆しています5)。Rafiee氏等による無作為化試験の結果は有望ですが被験者数は13人と小規模であり、今後の課題としてより多くの患者を長期間追跡する大規模試験を実施する必要があります。参考1）Stillova K,et al.Eur J Neurol. 2021 May;28:1463-1469.2）The 'Mozart effect' shown to reduce epileptic brain activity, new research reveals / Eurekaler3）Rafiee M,et al.Epilepsia Open.2020 May 27;5:285-294.4）Xu CL,et al.CNS Neurosci Ther.2021 Feb 28. [Epub ahead of print]5）Mozart may reduce seizure frequency in people with epilepsy / Eurekalert

＜先週の動き＞1.ワクチン接種50回/日以上の病院に日額10万円交付／厚労省2.オンライン診療、初診でも条件付きで抗がん剤など処方可能に3.骨太方針2021原案、コロナ対策を最優先に4つの原動力を推進4.医学部「地域枠」定員増の延長など、医師確保を目指す知事の会が提言5.全国推計2万人、医療的ケア児の支援法が今秋にも施行へ1.ワクチン接種50回/日以上の病院に日額10万円交付／厚労省厚生労働省は、新型コロナウイルスワクチン接種を担う医療機関への支援策として、個別接種を1日50回以上実施した病院に対して1日当たり10万円の交付を行うことを明らかにした。さらに、人員体制を整えた上で、1週間のうち1日でも条件を満たした週が7月末までに4週間を超えた病院に対しては、医師1人につき7,550円/時、看護師ら1人当たり2,760円/時を上乗せで補助する。また、診療所に対しては、7月末までに（1）1週間で100回以上の接種を4週以上実施した場合2,000円/回、（2）1週間で150回以上の接種を4週以上実施した場合3,000円/回を交付する。なお、いずれの要件も満たさない週に限り、診療所が1日当たり50回以上接種すれば、1日につき10万円を定額で交付する。（参考）資料「新型コロナワクチンをめぐる主な課題と対応・支援策（個別接種を行う医療機関の皆さまへ）」について（厚労省）1日50回超の接種、病院に1日当たり10万円交付　診療所にも手厚く支援、厚労省（CBnewsマネジメント）2.オンライン診療、初診でも条件付きで抗がん剤など処方可能に厚労省は、新型コロナウイルス感染により自宅療養している患者などについては、オンライン診療の初診でも、診療報酬における薬剤管理指導料「1」の対象となる薬剤（抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬など）の処方を、条件付きで認めることを通知した。初診でそれらの薬剤を処方するには、対面診療が原則である。ただし、自宅療養中などを理由に対面診療を実施できない場合には、看護師が患者の側に同席した上で、医師が処方の必要性を判断し、対面診療を含めて必要なフォローアップを行うことを前提に、当該薬剤のうち緊急的に必要な薬剤の処方を実施できることとなった。（参考）資料「新型コロナウイルス感染症の拡大に際しての電話や情報通信機器を用いた診療等の時限的・特例的な取扱いに関するQ&A」の改定について（日本病院会）オンライン診療 抗がん剤など 初診から条件付きで処方 厚労省（NHK）3.骨太方針2021原案、コロナ対策を最優先に4つの原動力を推進9日に開催された内閣府の経済財政諮問会議では、経済財政運営と改革の基本方針（骨太方針）の原案がまとめられた。今回の方針は、新型コロナ対策に最優先で取り組みつつ、1.グリーン社会の実現、2.官民挙げたデジタル化の加速、3.日本全体を元気にする活力ある地方創り～新たな地方創生の展開と分散型国づくり～、4.少子化の克服・子供を産み育てやすい社会の実現と、4つの課題に重点的な投資を行うことが発表された。社会保障制度改革については、（1）感染症を機に進める新たな仕組みの構築、（2）団塊の世代の後期高齢者入りを見据えた基盤強化・全世代型社会保障改革が示され、今回のコロナウイルス対応の検証や、救急医療・高度医療の確保の観点を踏まえ、病院の連携強化や機能強化・集約化の促進を通じて、将来の医療需要に沿った病床機能の分化・連携により地域医療構想を推進する。（参考）経済財政運営と改革の基本方針 2021（仮称）（原案）（内閣府）「医療資源の散財」が課題、地域医療構想の推進、診療報酬の包括化等で「病院の集約化」進めよ―骨太方針2021・原案（GemMed）4.医学部「地域枠」定員増の延長など、医師確保を目指す知事の会が提言医師不足に悩む岩手県、新潟県など12県の知事で組織する「地域医療を担う医師の確保を目指す知事の会」は、9日にWeb会議を開き、医師の養成体制強化のために、医学部の教育体制充実に対する財政支援や大学医学部の入学定員のうち「地域枠」の臨時定員増の延長などを国に求める提言を決議した。今後、国や厚労省に対して、さらなる実効性のある医師不足・偏在対策の働きかけを行なっていくだろう。（参考）医学部定員増、延長を　医師不足の12県知事会提言（茨城新聞）医学教育充実へ財政支援など提言　知事の会が決議（日経新聞）5.全国推計2万人、医療的ケア児の支援法が今秋にも施行へ医療的ケア児に対して、国や自治体による支援を義務づける「医療的ケア児及びその家族に対する支援に関する法律」が11日に参議院本会議にて全会一致で可決、成立した。全国に人工呼吸器など医療的な援助が必要な医療的ケア児は2万人いると推計されるが、医療的ケア児が適切な支援を受けられるように、学校や保育所に喀痰吸引が可能な看護師や保育士を配置することなどを自治体や国に対して求める。今年の9月から施行される見通し。（参考）「医療的ケア児」支援する法律が成立 秋にも施行へ（NHK）「医療的ケア児支援法」が可決　全国医療的ケア児者支援協議会が提言活動を行ってきた医療的ケア児支援が自治体の責務に（認定NPO法人フローレンス）

てんかん学の“ブルーガイド”が7年振りの改訂7年振りの改訂！てんかん学の“ブルーガイド”として世界的に普及している“Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence”（6th edition）の日本語翻訳版。国際抗てんかん連盟（ILAE）の新しい分類図式（2017年）を取り入れ、症候群アプローチの最新情報を盛り込む。豊富な動画（109本）を日本語訳の解説と共に視聴できるVIDEO付録付き。今回も静岡てんかん・神経医療センターのスタッフが総力をあげて翻訳。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    てんかん症候群（第6版）―乳幼児・小児・青年期のてんかん学定価3万1,900円（税込）判型B5変型判頁数720頁発行2021年5月監訳井上有史（国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター 名誉院長）

“最短距離”で書かれた、“みんなの”ための1冊脳梗塞、認知症、てんかん、パーキンソン病、しびれなど、プライマリケア領域や救急で遭遇する脳神経内科領域の主要疾患について、神経診察や画像診断のポイントなど、実際に現場で使える知識や診断テクニックを中心に、研修医や非専門医に向け著者の豊富な経験を基に平易な言葉でわかりやすく“最短距離”で書かれた、“みんなの”ための1冊。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    みんなの脳神経内科定価3,960円 + 税判型A5判頁数240頁　発行2021年5月著者山本 大介電子版でご購入の場合はこちら

どうやって意思決定をするの？それでは、どうやって脳は意思決定をするのでしょうか？　次に、小人たちの働く様子から、脳の意思決定のメカニズムを解き明かしてみましょう。ライリーの頭の中では、小人たちが、感情操縦デスクの前で、イス取りゲームのように、せめぎ合うようにボタンを押しています。ちなみに、ライリーのママとパパの頭の中は、会議室のように小人たちはみんな座って意見を言い合ってボタンを押しています。脳科学的に言えば、これがシグナル伝達です。これは、気質（遺伝素因）、これまでの経験（生育環境）、その時の体調などに照らし合わせた瞬時の感情のアルゴリズムに従って、まさにせめぎ合うように働いています。こうして、意思決定が行われます。さらに、実際は、5人の感情の小人たちの下に、さらに小さな小人たちがたくさんいます。たとえば、顔を認識する小人、親密さ（血縁）を認識する小人、協力を促す小人、裏切りを見抜く小人など特定の働きをするさまざまなサブシステムです（心的モジュール）。ちなみに、かつてフロイトが説いた規範意識（超自我）も、この小人の1人と捉えることができます。彼らは、ライリーの体験（外界からの知覚刺激）に別々に次々と反応しています（並列分散処理）。この膨大な反応（ニューラルネットワーク）を、感情の小人たちが取りまとめ、意識に上げてくるのです（ソマティック・マーカー）。つまり、意思決定は、意識によるトップダウンではなく、脳活動（ニューラルネットワーク）によるボトムアップであるということです。簡単に言うと、意思決定は、ワンマンによる独裁政治ではなく、多数決による民主主義であるということです。これは、脳梁の切断（分離脳）の研究で判明しています。脳梁とは、左右の大脳半球をつなぐ部位です。難治性てんかんへの脳梁離断術後で左右の大脳半球が完全に切り離されると、それぞれの大脳半球が独立して知覚し、ばらばらに動いてしまう症例があることが分かっています（エイリアンハンド症候群）。たとえば、「他人」（エイリアン）の手のように勝手に物を取ろうとしている片方の手を、もう片方の「自分」の手が押さえ込んで、もみ合いになってしまうことです。つまり、脳梁の部位でのネットワークが途切れてしまったために、連携のアルゴリズムがうまく働かなくなってしまったのです。意思決定のアルゴリズムは、SNSのアドワーズ広告にも例えられます。この広告システムは、ユーザーのニーズ（検索ワードの傾向）に合わせた広告を自動的に表示します。これと同じように、脳のシステムは外界刺激に最適化された反応をするのです。「潜在意識」で説明できないの？先ほど紹介した決定論を支持するリベットの実験を「潜在意識」（無意識）という考え方で反論できないでしょうか？　これは、意識が「手を動かそうと意図した瞬間」の0.3秒前の「手を動かす脳の指令信号が出る瞬間」に、まず「潜在意識」が潜在的に「手を動かそうと意図」し始めているからであるという理屈です。しかし、この「潜在意識」の正体は、まさに先ほどご説明した「指令信号が出る瞬間」から0.3秒間の脳活動のせめぎ合い（アルゴリズム）に過ぎません。つまり、「潜在意識」は結局、単一の意識であるという根拠がありません。よくよく考えると、もし「潜在意識」が存在して、これを含む意識がワンマンで決めているとしたら、その役割の脳の部位があるはずです。つまりは「意識を司る脳」の部位です。以前から、それは前頭葉であると考えられてきました。しかし、ここで問題が起きます。たとえば、それを脳の中にいる1人だけの小人としましょう（ホムンクルス）。すると、その小人がどうやって決めるかはまた分かりません。そこで、その小人の「脳」の中に1人のさらに小さな小人がいるはずと考えます。すると、さらにその小さな小人にも・・・と延々と繰り返してしまい、結局、答えが出ないことになってしまいます（ホムンクルス問題）。意思決定のメカニズムから、やはり私たちに自由意志はないのでしょうか？　この答えを探るために、次回に意識はどうやって生まれるのかを解き明かしてみましょう。 <<　前のページへ

第52回　「ランドセン」の名称の由来は？販売名ランドセン錠0.5mg/錠1mg/錠2mgランドセン細粒0.1％/細粒0.5％一般名（和名［命名法］）クロナゼパム（JAN）効能又は効果小型（運動）発作〔ミオクロニー発作、失立（無動）発作、点頭てんかん（幼児けい縮発作、BNSけいれん等）〕精神運動発作自律神経発作用法及び用量通常成人、小児は、初回量クロナゼパムとして、1日0.5～1mgを1～3回に分けて経口投与する。以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量する。通常、維持量はクロナゼパムとして1日2～6mgを1～3回に分けて経口投与する。乳、幼児は、初回量クロナゼパムとして、1日体重1kgあたり0.025mgを1～3回に分けて経口投与する。以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量する。通常、維持量はクロナゼパムとして1日体重1kgあたり0.1mgを1～3回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.急性閉塞隅角緑内障の患者〔抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある｡〕3.重症筋無力症の患者〔筋弛緩作用により症状が悪化するおそれがある｡〕※本内容は2021年5月19日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2019年7月改訂（第10版）医薬品インタビューフォーム「ランドセン®錠0.5mg/1mg/2mg・ランドセン®細粒0.1％/0.5％2）大日本住友製薬：製品基本情報

　全般てんかんおよび分類不能てんかんの治療において、レベチラセタムにはバルプロ酸に匹敵する臨床効果はなく、質調整生存年（QALY）に基づく費用対効果もバルプロ酸のほうが良好であることが、英国・リバプール大学のAnthony Marson氏らが実施した「SANAD II試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年4月10日号で報告された。英国の全般/分類不能てんかんの無作為化第IV相非劣性試験　研究グループは、新たに診断された全般てんかんおよび分類不能てんかんの治療におけるレベチラセタムの長期的な臨床的有効性と費用対効果を、バルプロ酸と比較する目的で、非盲検無作為化第IV相非劣性試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　2013年4月～2016年8月の期間に、英国国民保健サービス（NHS）の69施設で、年齢5歳以上（上限なし）、治療を要する非誘発性てんかん発作が少なくとも2回認められ、臨床的に全般てんかんまたは分類不能てんかんと診断され、登録前の2週間に緊急治療を除き抗けいれん薬治療を受けていない参加者の募集が行われた。　被験者は、レベチラセタムまたはバルプロ酸の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、2年間の追跡が行われた。参加者と担当医はマスクされず、試験薬の割り付け情報を認識していた。　520例が登録され、レベチラセタム群に260例、バルプロ酸群に260例が割り付けられた。全体の年齢中央値は13.9歳（範囲：5.0～94.4）、女性が183例（35％）で、397例が全般てんかん、123例は分類不能てんかんであった。全例がintention-to-treat（ITT）解析に含まれた。重大なプロトコル違反や、後にてんかんではないと診断された参加者を除外したper-protocol（PP）集団は、509例（レベチラセタム群254例、バルプロ酸群255例）だった。女性でのバルプロ酸回避の議論を進めるべき　ITT解析では、12ヵ月の時点におけるてんかん発作の寛解（主要評価項目）に関して、レベチラセタム群はバルプロ酸群に対する非劣性の基準（非劣性マージン：1.314）を満たさなかった（ハザード比[HR]：1.19、95％信頼区間[CI]：0.96～1.47）。　一方、PP解析では、12ヵ月時の発作寛解について、バルプロ酸群のレベチラセタム群に対する優越性（HR：1.68、95％CI：1.30～2.15）が示された。この試験は非劣性を検出するものだが、優越性を示すようにもデザインされていた。　2例（両群1例ずつ）が死亡したが、いずれも試験薬との関連はなかった。有害事象は、バルプロ酸群が96例（37％）、レベチラセタム群は107例（42％）で報告された。レベチラセタム群で精神症状（14％ vs.26％）が多く、バルプロ酸群では体重増加（10％ vs.3％）が多くみられた。　費用効用分析では、バルプロ酸群が優位であった。すなわち、費用対効果の閾値を1 QALY当たり2万ポンドとした場合のレベチラセタム群の増分純健康便益は、－0.040 QALY（95％中央範囲[central range]：－0.175～0.037）とマイナスであり、この閾値でレベチラセタム群の費用対効果が優れる確率は0.17であった。　著者は、「男性では、全般てんかんの第一選択薬は引き続きバルプロ酸とすべきである。女性では、将来の妊娠における潜在的な有害性のリスクを最小化するために、最も有効な治療の回避に関して、実臨床と施策に有益な情報をもたらす議論をさらに進めるべきと考えられる」としている。

　焦点てんかんの治療において、ラモトリギンはレベチラセタムやゾニサミドと比較して、1年後のてんかん発作の寛解率が優れ（per-protocol［PP］解析）、質調整生存年（QALY）に基づく費用効用も良好で、第1選択薬となる可能性があることが、英国・リバプール大学のAnthony Marson氏らが行った「SANAD II試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年4月10日号に掲載された。英国の焦点てんかんの無作為化第IV相非劣性試験　本研究は、新たに診断された焦点てんかん患者の治療におけるレベチラセタムとゾニサミドの長期的な臨床的有効性と費用効果を、ラモトリギンと比較する非盲検無作為化対照比較第IV相非劣性試験（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　2013年5月～2017年6月の期間に、英国国民保健サービス（NHS）の65施設で、年齢5歳以上（上限なし）、抗てんかん薬を要する非誘導性てんかん発作が少なくとも2回認められ、臨床的に焦点てんかんと診断され、過去2週間に緊急治療を除き抗けいれん薬治療を受けていない参加者の募集が行われた。　被験者は、ラモトリギン、レベチラセタム、ゾニサミドのいずれかの投与を受ける群（いずれも経口投与）に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、2年間追跡された。参加者と担当医はマスクされず、試験薬の割り付け情報を認識していた。　990例（intention-to-treat［ITT］集団）が登録され、ラモトリギン群に330例、レベチラセタム群に332例、ゾニサミド群に328例が割り付けられた。全体の平均年齢は39.3（SD 21.2）歳、177例（17.9％）が18歳未満であり、429例（43％）は女性であった。重大なプロトコール違反や、後にてんかんではないと診断された参加者を除外したPP集団は959例（ラモトリギン群324例、レベチラセタム群320例、ゾニサミド群315例）だった。ITT解析では、ゾニサミド群は非劣性基準満たす　ITT解析では、12ヵ月の時点におけるてんかん発作の寛解（主要評価項目）に関して、レベチラセタム群はラモトリギン群に対する非劣性の基準（非劣性マージン：1.329）を満たさなかった（ハザード比[HR]：1.18、97.5％信頼区間[CI]：0.95～1.47）。一方、ゾニサミド群はラモトリギン群に対する非劣性の基準を満たした（1.03、0.83～1.28）。　PP解析では、12ヵ月の時点でのてんかん発作寛解に関して、ラモトリギン群のレベチラセタム群（HR：1.32、97.5％CI：1.05～1.66）およびゾニサミド群（1.37、1.08～1.73）に対する優越性が確認された。　試験期間中に37例が死亡した。内訳は、ラモトリギン群が15例（4例が発作関連の可能性）、レベチラセタム群が12例（同2例）、ゾニサミド群は10例（同2例）であった。有害事象は、ラモトリギン群が108例（33％）、レベチラセタム群が144例（44％）、ゾニサミド群は146例（45％）で報告された。　費用効用分析では、ラモトリギン群の優越性が示された。すなわち、費用効果の閾値を1QALY当たり2万ポンドとした場合の純健康便益は、ラモトリギン群が1.403QALY（97.5％中央範囲［central range］：1.319～1.458）と、レベチラセタム群の1.222（1.110～1.283）、およびゾニサミド群の1.232（1.112～1.307）と比較して高かった。　著者は、「レベチラセタムとゾニサミドは、それぞれ単剤で焦点てんかんに対する有効性のエビデンスはあるが、第1選択薬としての使用を支持するエビデンスはない。今回の結果は、第1選択薬としてのラモトリギンの継続的な使用と、今後の比較試験における標準的な比較対照薬としてのその使用を支持するものである」としている。

第1回　脳卒中　超急性期第2回　脳卒中　急性期～慢性期第3回　免疫性神経疾患（1）第4回　免疫性神経疾患（2）第5回　神経変性疾患第6回　機能性疾患 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。神経については、福島県立医科大学脳神経内科の井口正寛先生がレクチャーします。近年ガイドラインの変更が顕著な脳卒中の血栓溶解療法から、免疫系の希少疾患まで詳しく確認します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　脳卒中　超急性期神経の第1回のテーマは、超急性期の脳卒中。近年では血栓溶解療法や血管内治療が推奨されています。rt-PA静注血栓溶解療法は有効性のエビデンスが蓄積され、発症から治療可能な時間が延長されています。MRIの画像所見を評価スケールに照らし合わせて適応を判断することが重要です。血管内治療は、ステントリトリーバーの登場によって大幅に進歩しました。第2回　脳卒中　急性期～慢性期神経の第2回は、急性期から慢性期の脳卒中について解説します。急性期の脳卒中には、抗血小板薬による薬物療法を行います。重症度によって薬剤の種類と使用法が変わるので注意しましょう。慢性期の脳卒中には、再発防止のための治療をします。ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳塞栓症、潜因性脳梗塞といった病型に応じて、適用できる薬剤やデバイスが異なります。第3回　免疫性神経疾患（1）神経の第3回は、免疫性神経疾患のうち、多発性硬化症とその類縁疾患の視神経脊髄炎関連疾患について解説します。多発性硬化症は、時間的、空間的多発性のある、中枢神経系の脱髄を特徴とする炎症疾患です。近年のガイドラインでは、診断基準が変更されました。視神経脊髄炎関連疾患は、多発性硬化症と比較しながら診断基準や治療法を整理し、新規薬剤を確認します。第4回　免疫性神経疾患（2）神経の第4回は、免疫性疾患のうち、骨格筋の筋力低下を起こす重症筋無力症、急性の末梢神経障害であるギランバレー症候群、自己免疫性脳症について解説します。自己免疫性脳症の抗原には、抗NMDA受容体抗体だけでなく、その他多くの抗体が知られています。また、昨今話題の抗がん剤・免疫チェックポイント阻害薬によって、自己免疫性神経疾患が副作用として引き起こされることがあります。その機序や臨床像なども解説します。第5回　神経変性疾患神経の第5回は、神経変性疾患のパーキンソン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、筋委縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病を取り上げます。パーキンソン病は、他疾患を除外して診断する必要があるため、進行性核上性麻痺や多系統萎縮症といった主な鑑別疾患の特徴を確認しましょう。各神経変性疾患の病態や診断基準、治療法を解説します。第6回　機能性疾患神経の第6回は、てんかん、片頭痛、群発頭痛、本態性振戦について解説します。てんかんを診断するための実用的臨床定義では、新しい概念が定義されました。分類に応じた薬剤選択、発作重積時の対応を確認しましょう。片頭痛は、発作時と予防治療に用いる薬剤を確認します。激しい痛みを伴う群発頭痛は、内服薬ではなく皮下注射と酸素吸入による治療を行います。本態性振戦は、パーキンソン病との鑑別が重要です。