韓国のヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種を受けた11～14歳の女子において、コホート分析では33種の重篤な有害事象のうち片頭痛との関連が示唆されたものの、コホート分析と自己対照リスク間隔分析（self-controlled risk interval［SCRI］ analysis）の双方でワクチン接種との関連が認められた有害事象はないことが、同国・成均館大学校のDongwon Yoon氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2021年1月29日号に掲載された。HPVワクチン接種後の重篤な有害事象は、このワクチンの接種に対する大きな懸念と障壁の1つとなっている。HPVワクチンの安全性に関する実臨床のエビデンスは、西欧では確立しているが、アジアのエビデンスは十分ではないという。韓国の大規模データベースを用いたコホート研究　研究グループは、韓国の思春期女子におけるHPVワクチン接種と重篤な有害事象の関連を評価する目的で、コホート研究を実施した（韓国Government-wide R&D Fund project for infectious disease research［GFID］などの助成による）。　韓国予防接種登録情報システムと国立保健情報データベースのデータを統合し、2017年に11～14歳だった女子の同年1月～2019年12月の大規模データベースを構築した。　44万1,399人のデータが解析に含まれた。このうち、38万2,020人が42万9,377回のHPVワクチン接種を受け（HPVワクチン接種群）、残りの5万9,379人はHPVワクチン接種を受けず、8万7,099回の日本脳炎ワクチンまたは破傷風・ジフテリア・無細胞性百日咳混合ワクチンの接種を受けた（HPVワクチン非接種群）。　主要アウトカムは、33種の重篤な有害事象とした。重篤な有害事象には、内分泌（グレーブス病、橋本甲状腺炎など）、消化器（クローン病、潰瘍性大腸炎など）、心血管（レイノー病、静脈血栓塞栓症など）、筋骨格・全身性（強直性脊椎炎、ベーチェット症候群など）、血液（特発性血小板減少性紫斑病、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病）、皮膚（結節性紅斑、乾癬）、神経系（ベル麻痺、てんかんなど）の疾患が含まれた。　主解析はコホートデザインで行い、SCRI分析を用いて2次解析を実施した。4価ワクチン接種者で片頭痛が増加　ワクチン接種時の平均年齢は、HPVワクチン接種群が12.42（SD 0.82）歳、HPVワクチン非接種群は11.84（0.56）歳であった。接種群のうち38.7％は1回、61.3％は2回のHPVワクチン接種を受け、29万5,365人が4価、8万6,655人は2価ワクチンの接種を受けた。合計51万6,476回のHPVワクチン接種が行われた。　コホート分析では、たとえば橋本甲状腺炎（10万人年当たりの発生率：接種群52.7 vs.非接種群36.3、補正後率比[RR]：1.24、95％信頼区間[CI]：0.78～1.94）や、関節リウマチ（168.1 vs.145.4、0.99、0.79～1.25）などではHPVワクチン接種との関連はみられず、唯一の例外として片頭痛（1,235.0 vs.920.9、1.11、1.02～1.22）で関連が認められた。　SCRI分析による2次解析では、片頭痛（補正後相対リスク：0.67、95％CI：0.58～0.78）を含め、HPVワクチン接種と重篤な有害事象には関連がないことが確かめられた。　フォローアップ期間の違いやHPVワクチンの種類別でも、結果の頑健性は高かった。また、2価ワクチン接種者では、片頭痛の有意な増加はみられなかった（補正後RR：1.07、0.96～1.20）が、4価ワクチン接種者では非接種者に比べ片頭痛が有意に増加していた（1.13、1.03～1.24）。　著者は、「これらの結果は、西欧の集団でHPVワクチン接種の安全性を示した試験と一致する」とまとめ、「片頭痛に関する矛盾した知見については、その病態生理と関心対象の集団を考慮して慎重に解釈すべきである」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義脳腱黄色腫症は、CYP27A1遺伝子変異を原因とする常染色体劣性の遺伝性代謝疾患である。■ 疫学「脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班」が実施した全国調査では、2012年9月～2015年8月の3年間に日本全国で40例の脳腱黄色腫症患者の存在が確認された1）。また、これまでにわが国から約60例の本症患者の報告がある。一方、ExAC（The Exome Aggregation Consortium）のゲノムデータベースを用いた検討による本症の頻度は、東アジア人で64,267～64,712人に1人と推測されており、わが国の潜在的な患者数は1,000人以上である可能性がある。■ 病因脳腱黄色腫症の原因遺伝子であるCYP27A1は、27-水酸化酵素をコードしており、本症の患者では遺伝子変異により本酵素活性が著しく低下している。27-水酸化酵素は、肝臓における一次胆汁酸の合成に必須の酵素であり、酵素欠損によりケノデオキシコール酸などの胆汁酸の合成障害を来す（図1）。また、ケノデオキシコール酸によるコレステロール分解へのネガティブフィードバックが消失するため、コレスタノール・胆汁アルコールの産生が助長される（図1）。上昇したコレスタノールが脳、脊髄、腱、水晶体、血管などの全身臓器に沈着し、さまざまな臓器障害を惹起する。下痢や胆汁うっ滞は、ケノデオキシコール酸の欠乏や胆汁アルコールの上昇などの機序によると推測される。図1　脳腱黄色腫症の病態画像を拡大する■ 症状・分類脳腱黄色腫症の臨床症状は、腱黄色腫、新生児期の黄疸・胆汁うっ滞、小児期発症の慢性下痢、若年性白内障、若年性冠動脈疾患、骨粗鬆症といった全身症状と、精神発達遅滞・認知症、精神症状、錐体路徴候、小脳性運動失調、てんかん、末梢神経障害、錐体外路症状といった神経症状に大別される。臨床病型は、多彩な臨床症状を呈する古典型、痙性対麻痺を主徴とする脊髄型、神経症状を認めない非神経型、新生児胆汁うっ滞型に分類される（表1）。古典型は、小児期に精神発達遅滞/退行、てんかん、歩行障害、慢性の下痢、白内障などで発症することが多い。腱黄色腫（図2）は20歳代に生じることが多くアキレス腱に好発するが、黄色腫を認めない例もまれではない。表1　脳腱黄色腫症の病型画像を拡大する図2　脳腱黄色腫患者のアキレス腱黄色腫画像を拡大する（A）肉眼所見　（B）単純X線所見　（C）MRI所見　T1強調像（文献3の図1A-Cを転載）■ 予後未治療のまま経過すると進行性の神経症状により、高度の日常生活動作障害を呈する。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）腱黄色腫、進行性の神経症状または精神発達遅滞、若年発症の白内障・下痢・冠動脈疾患・骨粗鬆症、新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞など本症を疑う症状を認めた場合、血清コレスタノールの測定を行う。血清コレスタノールは外注検査が可能であるが保険収載はされていない。血清コレスタノールが上昇しており、他疾患が否定されればProbable、さらにCYP27A1遺伝子の変異が証明されればDefiniteの診断となる。遺伝子検査は、脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班のホームページから申し込みが可能である。2018年に改訂された本症の新しい診断基準1,2）を表2に示す。表2　脳腱黄色腫症の診断基準画像を拡大する3 治療治療の基本は、著減しているケノデオキシコール酸の補充（保険適用外）である。ケノデオキシコール酸投与により胆汁酸合成経路の律速酵素であるコレステロール7α-水酸化酵素へのネガティブフィードバック（図1）が正常化し、血清コレスタノールの上昇などの生化学的検査異常が改善する。また、その結果として組織へのコレスタノールの蓄積が抑制される。早期治療により臨床症状の改善も期待できる。ケノデオキシコール酸の投与量は成人例では750mg/日、小児例では15mg/kg/日が推奨されている2）。HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン製剤、保険適用外）も血清コレスタノールの低下作用を有するが、臨床的な有用性のエビデンスは十分に蓄積されていない。LDLアフェレシス（保険適用外）も血清コレスタノールを低下させることが可能であるが、約2週間で治療前値に戻ってしまうことからケノデオキシコール酸やスタチン製剤による治療効果が不十分な例に実施を検討する。4 今後の展望現在わが国で、脳腱黄色腫症に対するケノデオキシコール酸の治験が進行中であり、近い将来保険適用になる可能性がある。わが国で実施した全国調査の結果では、本症の発症から診断までに平均で16.5±13.5年を要しており、特に小児期の未診断例が多いことが明らかになっている1）。現状では、診断の遅れにより重篤な神経系の後遺症を残している患者が多いが、発症早期に治療介入することで本症患者の予後が改善すると期待される。5 主たる診療科脳神経内科、小児神経科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班（医療従事者向けのまとまった情報）原発性高脂血症に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　脳腱黄色腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sekijima Y, et al. J Hum Genet.2018;63:271-280.2）脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班、原発性高脂血症に関する調査研究班編. 脳腱黄色腫症診療ガイドライン 2018. 2018．3）Yoshinaga T, et al. Intern Med.2014;53:2725-2729.公開履歴初回2021年2月15日

1 疾患概要■ 概念・定義限局性皮質異形成（Focal cortical dysplasia：FCD）は、1971年にTaylorらが“Focal dysplasia of the cerebral cortex in epilepsy”として報告し、その後、難治性てんかんの外科切除病変で認められる特異的な病理像を呈する疾患単位として確立された。FCDは、単なる“限局した皮質の形成異常”ではなく、特徴的な臨床症状と画像を呈し、病理学的に確定診断がなされる独立した1つの疾患単位である。FCDの一部と片側巨脳症は病態が共通しており、病変の大きさは異なるが、連続した疾患として位置付けられている。■ 疫学国内、海外ともに正確な頻度は不明である。日本てんかん外科学会による主要な施設を対象とした2005年から2011年のアンケート調査では、1年間に30件程度の皮質形成異常が登録されていた。海外ではてんかん外科手術例の25％がFCDと報告されている。手術に至っていない例も多いと思われ、国内では数千例と見積もられている。■ 病因後述する病理所見の違いによりI〜III型に分類され、型（タイプ）によって病因は異なる。脳の発生段階による区分では、I型とIII型は神経細胞の移動後の発生異常に分類され、II型は異常な細胞増殖に伴う皮質形成異常に分類される。I型ではCOL4A1、SCN1A、STXBP1などの遺伝子変異が症例として報告されているが、共通の病態は不明であり、病因は多様であると推測される。II型では細胞内の信号伝達を担うmTOR経路の遺伝子変異によるmTOR機能の活性化が主要な病因である1）。III型は併発病変により病因が異なると推測される。■ 症状主要な症状である薬剤抵抗性のてんかん発作は乳幼児期に発症することが多く、約60％の症例は4歳まで、約90％の症例は12歳までに発症する。組織学的な変化が軽度（IA型）の場合は60歳以上での成人発症も報告されている。発症時には強直発作・強直間代発作が比較的多く認められる。年齢が上がると病変部位に応じた焦点起始発作が認められる。群発する症例が多く、重積発作は10％程度に認められる。症状が進行すると、認知機能の障害や片麻痺など局所症状の出現を伴う。■ 予後発作は薬剤抵抗性である。17％の症例は薬剤に反応するが、効果は一時的である。焦点切除術により約半数で発作消失が得られる。FCDのタイプによって発作消失率は異なり、I型では43％、II型では75％である。10年間の長期予後では、手術から1年後の発作消失率は61％、5年後42％、10年後33％である。MRIで病変が検出される方が手術成績は良い。1歳未満の発症、てんかん性スパズムの既往、頻回の発作、長い罹病期間、群発や重積発作は知的障害の併発リスクとなる。国内のてんかん専門施設におけるFCD 77例の調査では、53％に知的障害を認め、発達・知能指数の平均は60であった2）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）FCDの確定診断は病理所見によって行われ、国際抗てんかん連盟（ILAE）により細分類されている（表）3）。表 限局性皮質異形成の 病理組織 診断分類画像を拡大するMRIは術前評価の非侵襲的な基本検査である。I型の大多数でMRIは正常であり、術前の診断は困難である。II型では局所的な皮質の肥厚、脳回異常、T2もしくはFLAIRの高信号、皮質と白質の境界不明瞭化が認められる。IIa型で3割程度、IIb型ではほぼ全例でMRIの異常所見が得られる。IIb型では病巣直下の白質内に脳室周囲から脳表に向けてT2とFLAIRで高信号を呈する線状の所見が認められ、“transmantle sign”と呼ばれる。脳波でI型を診断することは困難である。II型では発作間欠期に病変の解剖学的分布範囲と関連して焦点性の律動性てんかん発射が認められる。脳溝深部に限局するbottom-of-sulcus型では頭皮表面の脳波では異常を検出できないこともある。その他に、局在性の多型性徐波polymorphic delta activity、低振幅性速波、多棘波、二次性両側同期棘徐波が認められる。切除範囲を決める術前検査として、SPECT、FDG-PET、SISCOMが有用である。画像で病変範囲が不明確な場合は、頭蓋内電極の埋め込み術を行い皮質脳波を記録する。鑑別診断として、結節性硬化症、ラスムッセン脳炎、low-grade glioma（神経節膠腫、神経節細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍など）が挙げられる。結節性硬化症は、病変が多発性でありCTで石灰化を伴う。また、FCDに比べグリオーシスが強く、皮質下白質のT2高信号が目立つ。ラスムッセン脳炎は、病変が進行性で、初期に脳回の腫大を認めることがあるが、萎縮性変化が主体である。Low-grade gliomaでは、皮質の肥厚は少なく、病変の高信号は不均一である。FCDでは、脳室に向かって皮質下白質の高信号が減弱するが、low-grade gliomaでは同所見は10％にしかみられない。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）発作型に応じ薬剤を選択し、2剤以上の適切な抗てんかん薬を使用しても発作が消失しないときは、発作焦点の皮質切除術を行う。発作焦点が運動野など一次領野にかかっていないことを確認する。発作再発のリスクは焦点の取り残しであり、病変が一次領野から離れ、術後に神経学的脱落症状を来すリスクが低ければ完全切除を目指す。4 今後の展望FCDII型の病因診断として研究レベルで遺伝子解析が行われる。MTOR、PIK3CA、AKT3、TSC1/2などの体細胞モザイク変異とDEPDC5、NPRL2、TSC1/2などの生殖細胞系列変異があり、前者は手術標本の脳組織から、後者は血液からDNAを抽出し、次世代シーケンス技術を用いた変異解析が行われる。FCDII型の主要な病態がmTOR活性の亢進であることが判明し、mTOR阻害剤がてんかん発作の抑制に期待され、医師主導の臨床研究が行われている。5 主たる診療科小児科、神経小児科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）限局性皮質異形成（FCD）研究会（臨床研究を含む一般利用者向けのまとまった情報）てんかん診療ネットワーク（てんかんの診療を行っている施設の検索）1）Nakashima M, et al. Ann Neurol. 2015;78:375-386.2）Kimura N, et al. Brain Dev. 2019;41:77-84.3）Blumcke I, et al. Epilepsia. 2011;52:158-174.公開履歴初回2021年02月09日

国内初の1日2回投与型トラマドール製剤「ツートラム錠50mg/100mg/150mg」今回は、慢性疼痛治療薬「トラマドール塩酸塩徐放錠（商品名：ツートラム錠50mg/100mg/150mg、製造販売元：日本臓器製薬）」を紹介します。本剤は、1日2回（12時間間隔）の投与に最適化された徐放性製剤であり、非オピオイド鎮痛薬で十分な効果が得られない患者の疼痛緩和やアドヒアランス向上が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、非オピオイド鎮痛薬で治療困難な慢性疼痛における鎮痛の適応で、2020年9月25日に承認され、2021年1月8日より発売されています。なお、2022年5月に「疼痛を伴う各種がん」の効能・効果が追加されました。＜用法・用量＞通常、成人にはトラマドール塩酸塩として1日100～300mgを2回（朝、夕が望ましい）に分けて経口投与します。症状に応じて1回200mg、1日400mgを超えない範囲で適宜増減できますが、1回50mg、1日100mgずつ行うことが推奨されています。なお、初回投与は1回50mgから開始することが望ましく、ほかのトラマドール塩酸塩経口薬から切り替える場合は、切り替え前の薬剤の1日投与量、鎮痛効果および副作用を考慮して本剤の初回投与量を設定します。＜安全性＞国内で日本人を対象に実施された第II、III相試験（慢性疼痛6試験併合）において、本剤との因果関係を否定できない有害事象は749例中597例（79.7％）で報告されています。主なものは、悪心329例（43.9％）、便秘308例（41.1％）、傾眠160例（21.4％）、嘔吐113例（15.1％）、浮動性めまい81例（10.8％）、口渇58例（7.7％）、食欲減退43例（5.7％）でした。なお、重大な副作用として、ショック、アナフィラキシー、呼吸抑制、痙攣、依存性、意識消失（いずれも頻度不明）が注意喚起されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、脳内への痛みの伝達を抑え、一般的な鎮痛薬では治療困難な痛みを和らげます。2.眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤を服用中は自動車の運転など危険を伴う機械の操作をしないでください。3.この薬はゆっくり効く部分を持っていますので、割ったり、粉砕したり、かみ砕いたりせずに、そのまま服用してください。4.悪心・嘔吐、便秘、めまい、口が乾く、食欲が低下するなどの症状が現れることがあります。症状が重く、持続する場合はすぐに受診してください。5.有効成分が出た後の錠剤が糞便中に排泄されることがありますが心配ありません。6.飲酒により薬の作用が強くなり、呼吸抑制が起こることがあります。服用中の飲酒は避けてください。＜Shimo's eyes＞本剤は、速やかに有効成分が放出される速放部と、徐々に有効成分が放出される徐放部の2層錠にすることで、安定した血中濃度推移が得られるように設計された国内初の1日2回投与のトラマドール製剤です。厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で検討され、製造販売会社に開発が要請されました。トラマドールを含有する既存の経口薬としては、1日4回服用の速放性製剤（商品名：トラマール）、1日1回服用の徐放性製剤（同：ワントラム）、アセトアミノフェン配合製剤（同：トラムセットなど）が販売されていています。なお、トラマドールはWHO三段階除痛ラダーで「ステップ2」に位置付けられる弱オピオイド鎮痛薬ですが、わが国では麻薬の指定は受けていません。適応症である「慢性疼痛」は、腰痛症、変形性膝関節症、関節リウマチ、脊柱管狭窄症、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群など幅広い原因によって引き起こされます。本剤は、慢性疼痛治療で汎用されているプレガバリンやセレコキシブなどと同じ1日2回投与ですので、併用薬や生活様式に合わせた薬剤を選択することでアドヒアランスが維持・向上できると期待されます。22年5月の改訂で、がん患者の疼痛管理にも本剤が使えるようになりました。本剤を定時服用していても疼痛が増強した場合や突出痛が発現した場合は、即放性のトラマドール製剤（商品名：トラマール錠など）をレスキュー薬として使用します。なお、レスキュー投与の1回投与量は、定時投与に用いている1日量の8～4分の1とし、総投与量は1日400mgを超えない範囲で調節します。鎮痛効果が不十分などを理由に本剤から強オピオイドへの変更を考慮する場合、オピオイドスイッチの換算比として本剤の5分の1量の経口モルヒネを初回投与量の目安として、投与量を計算することが望ましいとされています。禁忌となるのは、ほかのトラマドール製剤と同様に、12歳未満の小児、本剤に対する過敏症、アルコールや睡眠薬、鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬または向精神薬による急性中毒、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬を投与中または投与中止後14日以内、ナルメフェン塩酸塩水和物を投与中または投与中止後1週間以内、てんかん患者などです。副作用としては、高頻度で悪心・嘔吐、便秘が報告されています。必要に応じて制吐薬や下剤の併用を提案するようにしましょう。※2022年6月、添付文書改訂の内容を基に、一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　ツートラム錠50mg／ツートラム錠100mg／ツートラム錠150mg

てんかんまとめ

第1回　【妊娠中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗インフルエンザ薬第2回　【妊娠中】抗てんかん薬・抗うつ薬・麻酔薬第3回　【妊娠中】β刺激薬・チアマゾール・レボチロキシン第4回　【妊娠中】経口血糖降下薬・ワルファリン・制酸薬第5回　【妊娠中】抗リウマチ薬・抗アレルギー薬・タクロリムス外用薬第6回　【妊娠中】漢方薬・CT,MRI検査・悪性疾患の治療方針第7回　【授乳中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗ウイルス薬第8回　【授乳中】抗てんかん薬・向精神薬・全身麻酔第9回　【授乳中】胃腸薬・降圧薬・抗アレルギー薬第10回 【授乳中】ステロイド・乳腺炎への対処・造影検査後の授乳再開 臨床では妊娠中・授乳中であっても薬が必要な場面は多いもの。ですが、薬剤の添付文書を見ると妊婦や授乳婦への処方は禁忌や注意ばかり。必要な治療を行うために、何なら使ってもいいのでしょうか？臨床医アンケートで集めた実際の症例をベースとした30のQ&Aで、妊娠中・授乳中の処方の疑問を解決します。産科医・総合診療医の水谷先生が、実臨床で使える、薬剤選択の基準の考え方、そして実際の処方案を提示します。第1回　【妊娠中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗インフルエンザ薬臨床医アンケートで集めた妊婦・授乳婦への処方の疑問を症例ベースで解説・解決していきます。初回は、妊娠中の解熱鎮痛薬、抗菌薬、抗インフルエンザ薬の選択についてです。明日から使える内容をぜひチェックしてください。第2回　【妊娠中】抗てんかん薬・抗うつ薬・麻酔薬妊娠を機に服薬を自己中断してしまう患者は少なくありません。そして症状の悪化とともに受診することはよくあります。今回は抗てんかん薬、抗うつ薬の自己中断症例から妊娠中の薬剤選択について解説します。緊急手術時に必須の麻酔薬の処方についても必見です。第3回　【妊娠中】β刺激薬・チアマゾール・レボチロキシン喘息は妊娠によって症状の軽快・不変・増悪いずれの経過もとりえます。悪化した場合にβ刺激薬やステロイド吸入など一般的な処方が可能のか？甲状腺関連の疾患では妊娠の希望に応じて、バセドウ病患者はチアマゾールを継続していいのか？橋本病ではレボチロキシンを変更すべきなのか？といった実臨床で遭遇する疑問を解決します。第4回　【妊娠中】経口血糖降下薬・ワルファリン・制酸薬今回のクエスチョンは弁置換術既往の妊婦の抗凝固薬選択。ワルファリンからヘパリンへの変更は適切なのでしょうか？降圧薬の選択では妊娠週数に応じて使用可能な薬剤が変わる点を必ず押さえましょう！そのほか、妊娠中の内視鏡検査の可否とその判断、2型糖尿病の薬剤選択についても取り上げます。2型糖尿病管理は、薬剤選択とともに血糖管理目標についてもチェックしてください。第5回　【妊娠中】抗リウマチ薬・抗アレルギー薬・タクロリムス外用薬膠原病があっても妊娠を継続するにはどのような薬剤選択が必要なのでしょうか？メトトレキサートや抗リウマチ薬の処方変更について解説します。花粉症症状に対する抗アレルギー薬処方、アトピー性皮膚炎へのタクロリムス外用薬の継続可否など、臨床で頻用される薬剤についての解説もお見逃しなく。第6回　【妊娠中】漢方薬・CT,MRI検査・悪性疾患の治療方針妊娠中に漢方薬を希望する患者は多いですが、どういうときに漢方薬を使用すべきなのでしょうか？上気道炎事例を入り口に、妊婦のよくある症状に対する漢方薬の処方について解説します。CTやMRIの適応判断に必要な放射線量や妊娠週数に応じたリスクを押さえ、がん治療については永久不妊リスクのある治療をチェックしておきましょう。第7回　【授乳中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗ウイルス薬今回から授乳中の処方に関する質問を取り上げます。授乳中処方のポイントはRID（相対的乳児投与量）とM/P比（母乳/母体濃度比）。この2つの概念を理解して乳児への影響を適切に検討できるようになりましょう。今回取り上げるのは、解熱鎮痛薬、抗菌薬、抗インフルエンザ薬といった日常診療に必要不可欠な薬剤。インフルエンザについては、推奨される薬剤はもちろん、家庭内での感染予防に対する考え方なども必見です。第8回　【授乳中】抗てんかん薬・向精神薬・全身麻酔ほとんどの母親は服薬中も授乳継続を希望します。多くの薬剤は添付文書上で授乳中止が推奨されていますが、実は授乳を中断しなくてはならないケースはあまり多くありません。育児疲労が増悪因子になりやすい、てんかんや精神疾患について取り上げ、こうした場合の対応を解説します。治療と母乳育児を継続するための、薬剤以外のサポートについても押さえておきましょう。第9回　【授乳中】胃腸薬・降圧薬・抗アレルギー薬授乳中の処方で気を付けるべきは、薬剤の児への移行だけではありません。見落としがちなのが、乳汁分泌の促進・抑制をする薬剤があるということ。症例ベースのQ&Aで、胃腸薬、降圧薬、抗アレルギー薬など日ごろよく処方する薬の注意点を解説していきます。OTC薬で気を付けるべき薬剤やピロリ菌除菌の可否なども押さえておきましょう。第10回　【授乳中】ステロイド・乳腺炎への対処・造影検査後の授乳再開ステロイド全身投与で議論になるのは児の副腎抑制と授乳間隔。どちらも闇雲に恐れる必要はありません。乳腺炎については、投与可能な薬剤だけでなく再発を予防するための知識を押さえておきましょう。造影剤使用後の授乳再開については日米での見解の違いを臨床に活かすための知識を伝授します。

　入院中の高齢患者に対するせん妄予防への薬理学的介入の効果について、スペイン・Canarian Foundation Institute of Health Research of Canary IslandsのBeatriz Leon-Salas氏らがメタ解析を実施し、包括的な評価を行った。Archives of Gerontology and Geriatrics誌2020年9～10月号の報告。　2019年3月までに公表された、65歳以上の入院患者を対象としたランダム化比較試験を、MEDLINE、EMBASE、WOS、Cochrane Central Register of Controlled Trialsの電子データベースよりシステマティックに検索した。事前に定義した基準を用いて研究を抽出し、それらの方法論的な質を評価した。　主な結果は以下のとおり。・各データベースより抽出された1,855件から重複を削除し、1,250件の評価を行った。・メタ解析には、以下の25件のランダム化比較研究が含まれた。　●抗てんかん薬（1件、697例）　●抗炎症薬（2件、615例）　●抗精神病薬（4件、1,193例）　●コリンエステラーゼ阻害薬（2件、87例）　●催眠鎮静薬（13件、2,909例）　●オピオイド（1件、52例）　●向精神薬・認知機能改善薬（1件、81例）　●抑肝散（1件、186例）・プラセボや通常ケアと比較し、せん妄の発生率を減少させた薬剤は、以下のとおりであった。　●オランザピン（RR：0.36、95％CI：0.24～0.52、k＝1、400例）　●リバスチグミン（RR：0.36、95％CI：0.15～0.87、k＝1、62例）　●デクスメデトミジン（RR：0.52、95％CI：0.38～0.71、I2＝55％、k＝6、2,084例）　●ラメルテオン（RR：0.09、95％CI：0.01～0.64、k＝1、65例）・デクスメデトミジンのみが、せん妄期間の短縮（0.70日短縮）、抗精神病薬の使用量低下（48％）と関連が認められた。・死亡率、有害事象、尿路感染症、術後合併症への影響は認められなかった。　著者らは「本メタ解析では、デクスメデトミジンが入院中の高齢患者におけるせん妄の発生率減少と期間短縮に有用であることが示唆された。各研究において、ラメルテオン、オランザピン、リバスチグミンの効果が報告されているが、確固たる結論を導き出すにはエビデンスが不十分である」としている。

　ユーシービージャパン株式会社は、6月11日に抗てんかん剤ラコサミド（商品名：ビムパット点滴静注100mg）を新発売した。　てんかんは、全世界で約6,500万人、わが国には約100万人の患者数が推定され、毎年57,000人が新たにてんかんを発症している。患者の大部分が長期的な薬物療法を必要とするが、既存の抗てんかん薬を使用しても、30％を超える患者がてんかん発作を十分にコントロールできていないとの報告もあり、てんかん治療ではアンメット・ニーズが高い。　今回発売されたラコサミドは、電位依存性ナトリウムチャネルの緩徐な不活性化を選択的に促進することにより、神経細胞の過剰な興奮を低下させる薬剤1)。2016年7月に成人の「てんかん患者の部分発作に対する併用療法」で製造販売承認を取得後、成人の「てんかん患者の部分発作に対する単剤療法」（2017年8月）、4歳以上の小児てんかん患者の部分発作に対する併用療法及び単剤療法に係る新用量（2019年1月）、ドライシロップと点滴静注（2019年1月）とそれぞれ追加承認されている。　ビムパット点滴静注100mgは、一時的に経口投与ができない患者への部分発作（二次性全般化発作を含む）の治療に対し承認されている先行の「同点滴静注200mg」の充填量を半量とした製剤。1回の投与で使い切ることができ、同社では「錠剤とドライシロップ10％、点滴静注200mgに加え、点滴静注100mgを追加することで、患者や医療関係者に一層貢献できる」と期待を寄せている。ビムパットの概要商品名：ビムパット点滴静注100mg一般名：ラコサミド効能または効果：一時的に経口投与ができない患者における、下記の治療に対するラコサミド経口製剤の代替療法てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）用法・ラコサミドの経口投与から本剤に切り替える場合：通常、ラコサミド経口投与と同じ1日用量および投与回数にて、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。・ラコサミドの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：成人：通常、ラコサミドとして1日100mgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を1日200mgとするが、いずれも1日2回に分け、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。小児：通常、4歳以上の小児にはラコサミドとして1日2mg/kgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kgずつ増量し、維持用量を体重30kg未満の小児には1日6mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児には1日4mg/kgとする。いずれも1日2回に分け、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いる。いずれの場合においても、症状により適宜増減できるが、1日最高投与量および増量方法は以下のとおりとする。成人：1日最高投与量は400mgを超えないこととし、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として100mg以下ずつ行う。小児：4歳以上の小児のうち体重30kg未満の小児では1日12mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児では1日8mg/㎏を超えないこととし、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kg以下ずつ行う。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ1日最高投与量および増量方法とする。製造販売承認日：2020年1月27日薬価基準収載日：2020年5月27日薬価：ビムパット点滴静注100mg　1瓶2,459円発売日：2020年6月11日製造販売元：ユーシービージャパン株式会社販売元：第一三共株式会社

痩せてスリムな体になりたいというのは比較的万人に共通した願望ではないだろうか。とりわけ年齢を経れば代謝が低下し、太りやすくなるため、中年太りを解消したいという人は私の周りでも少なくない。ところが食事療法、運動療法は大変だから、なるべく楽に痩せたい。そんな「夢」を逆手に取る行為に日本医師会がご立腹のようである。6月17日の定例会見で、日本医師会（以下、日医）副会長の今村 聡氏が、一部の医療機関においてダイエット向けに糖尿病治療薬のGLP-1受容体作動薬を自由診療で処方していることを問題視し、そのことが報じられた。確かに好ましい話ではない。だが、こうした適応外処方の自由診療、あるいは薬の個人輸入代行業はかなり前から跳梁跋扈（ちょうりょうばっこ）している。実際、私も知人から個人輸入代行で痩せる薬を入手したと見せられたことがある。この時、見せられたのは抗てんかん薬のトピラマート（商品名：トピナ）である。てんかん専門医から肥満傾向のてんかん患者には使いやすいと聞いたことがあるが、こんな難しい薬が医師の管理もなく、ダイエット目的で入手できるのだと改めて驚いたものだ。これ以外にも同じく糖尿病で使われるSGLT2阻害薬も痩せ薬としてアンダーグラウンドで取引されていると聞いたことがある。GLP-1受容体作動薬の場合、既に海外で肥満症治療薬として承認されているのは事実であり、日本国内でも臨床試験中。ちなみにGLP-1受容体作動薬をダイエット目的で処方している自由診療クリニックのホームページを見ると、海外で承認済みであることを強調しながら、「日本では製薬メーカーで治験が行われず、日本では未承認です（原文ママ）」と事実とは異なる記載をしている。記事中ではGLP-1受容体作動薬の副作用として下痢が記述されているが、むしろ私が危惧するのは低血糖発作のほうだ。そもそもダイエットをしている人は、言っちゃ悪いが極端な糖質制限など偏った食事をしている人が通常集団よりも多いと推察される。そんなところにGLP-1受容体作動薬を投与しようものならば、低血糖発作リスクは高いはずである。その辺を会見で今村氏が言及したかどうかは個人的に気になる。というのも、痩せたい願望が強い人にとっては、下痢レベルの副作用を無視することは十分に考えられる。結果として、逆にこの記事が「寝た子を起こす」がごとく、痩せたい願望を持つ人への誘因になってしまう可能性すらある。（ちなみに日本医師会の定例記者会見は決まった企業メディアにしか参加が認められていない。企業メディアの場合は新たに参加が認められるケースもあるが、フリーランスは実績にかかわらず参加不可。私も過去に広報部門に参加を希望したが一蹴されている）問題のある自由診療はGLP-1だけじゃないしかし、このニュースに私は割り切れないものを感じてしまう。確かに今回のGLP-1受容体作動薬の自由診療による処方は問題ありだし、警告すべきものとは思う。しかし、従来から自由診療では、問題がある治療が行われていることをまさか日医執行部が知らぬわけはないだろう。代表例ががん患者に対する細胞免疫療法。要は患者から採取したT細胞などを増やし、活性化させて体内に戻してがんと戦わせるという「治療」だ。だが、これらは科学的エビデンスが確立されていないのは周知のこと。近年、血液がんを対象に承認されたキメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T細胞療法）のキムリアなどの成り立ちを見ても分かるように、ヒトのT細胞を抽出してちょっとやそっと増やしたりして体内に戻しても生存期間延長や治癒など得られないことは医師ならばわかるはずだ。しかし、がん終末期の患者が藁をもすがる思いで1回数十万円から百万円超ものこの「治療」に貴重なお金を注ぎ、期待したであろう効果を得られず患者が亡くなっている現実はもう30年以上横行している。むしろ例え事実上「糠に釘」でも日医が警鐘を鳴らし続けることが望ましいのではないだろうか。生活習慣改善指導は教科書的でいいのか？それ以上に割り切れないと思う点もある。それは痩せたい人への事実上の医療不在である。ちなみにここでいう痩せたい人とは、単に美容のために痩せたい人を意味するのではなく、疾患あるいはその予備群、代表例を挙げると生活習慣病で肥満傾向を持つ人などだ。患者の立場ならば、医師からなるべく体重を減らすため、過食を止め、運動するよう「指導」された経験のある人はいるだろう。だが、誤解を恐れずに言えば「そう言われただけ」の人がほとんどのはずだ。具体的にどんな運動をどれだけやればいいか、過食を止めるためにどうすれば良いか、何をどのように食べるべきか、単に教科書的文章の読み上げではなく、自分の生活に合わせてどのようにすればよいかを具体的に指導を受けた経験がある人は稀ではないだろうか？そのことをうかがわせる実例として、日本糖尿病学会の「糖尿病診療ガイドライン2019」を挙げよう。同ガイドラインは書籍として総ページ数は約380ページだが、食事療法、運動療法に関する記述ページはその1割弱。内容はほぼ国内外のエビデンスをさらりと紹介している程度である。多くの経口糖尿病治療薬の添付文書には判で押したように「本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること」という記載がありながら、医師による食事療法、運動療法の指導も判で押したような教科書的なものばかりだ。もちろん個々の患者に合った運動療法、食事療法を指導することも、それを患者が継続することも容易でないことは分かるが、現状はあまりに受け皿がなさすぎるなかで、自由診療だけをとがめるのは穴の開いたバケツで水をくむようなものである。実際、私も経験がある。血液検査の結果、中性脂肪が若干正常上限値を上回っていた時のことだ。医師から次のように言われ、ポカン口状態になった。「肉、魚、卵はできるだけ控えるように」は？ 何食べればいいんですか？ 大豆？ 豆腐？ 納豆？ 肉、魚、卵はできるだけ控えたら外食では食べるものがない。私たちが聞きたいのは、たとえば「お肉は脂身を残して量は少なめにして、その代わりに豆腐などを副菜に取り入れて」などより具体的なことである。幸いこの中性脂肪高値は一時的なものだったが、後に尿酸値の8.1mg/dLという検査結果に飛び上がらんばかりに驚いたことがある。この時の医師も某ジェネリック医薬品メーカーが作った高尿酸血症・痛風患者向けの冊子の内容を棒読みするだけだった。体重を減らす飲酒を控えるプリン体摂取を控える毎日2Lの飲水唯一棒読みではなかったのは、「体重を減らす」と言った後に「フフッ」と笑ったことぐらい。要はみんなできないんだよねという意味だろう。しかし、私はこれにややカチンときた。さらに飲酒は好きだし、控えるのは限界がある。プリン体をとりわけ多く含む食品はそもそも日常的にそれほど摂取機会がない。ということで体重減少と2L飲水に取り組んだ。いわば「おいしく楽しく酒を飲み続けるため」にそうしたのだ。詳細は省くが1年7ヵ月で14kg減。尿酸値も正常化している。だが、この間、運動をどう習慣化すればいいのか、その内容をどう変化させるかなど試行錯誤の連続。ちなみに一見簡単そうな飲水2Lのほうが楽しくもなく、習慣化までに苦労した。今この原稿を執筆中の傍らに1.5Lと600ｍLのペットボトルがある。こうしたことで医師などから工夫の伝授や励ましがあれば、どれだけ助けになっただろうと今も時々思う。こうした医療不在の隙を自由診療の囁きが埋めてしまっているのが現実ではないだろうか。このように書くと、「医師に何でも求めないで欲しい」と言われるかもしれないが、ならば医師から対応可能な職種へ繋ぐシステムが欲しいと思う。もちろんそうした職種への報酬の財源は医科診療報酬のプラス幅をやや抑えて捻出する。まあ、日医執行部が最も反発しそうではあるが。

1 疾患概要■ 概念・定義ホモシスチン尿症は先天性アミノ酸代謝異常症の一種であり、メチオニンの代謝産物であるホモシステインが血中に蓄積することにより発症する1）。図にメチオニンの代謝経路を示す。メチオニンは、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼによりS-アデノシルメチオニン（SAM）に変換、さらに脱メチル化することでS-アデノシルホモシステイン（SAH）が生成される。SAHが加水分解されるとホモシステインが生成される。ホモシステインはシスタチオニンβ合成酵素（CBS）によりシスタチオニン合成されるだけでなく、メチオニン合成酵素（MS）、もしくはベタインホモシステインによる再メチル化経路をたどり、メチオニンに変換される。CBSの異常は、ホモシスチン尿症I型もしくは古典的ホモシスチン尿症と称され、血中ホモシステイン値、メチオニン値が高値となる。II型はMSの補酵素である細胞内コバラミン（ビタミンB12、Cb1）の代謝異常、III型はN5、N10-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）の障害による葉酸代謝異常であり、II型、III型ともに再メチル化によるメチオニン合成が障害されるため、メチオニン値が低下し、ホモシステイン増加する。ホモシスチン尿症I型は頻度が最も多いとされており、新生児マススクリーニングではメチオニン増加を指標としてスクリーニングが行われている。図　メチオニン代謝経路画像を拡大する■ 疫学CBS欠損症は常染色体劣性遺伝を呈する疾患であり、発症頻度は1,800～90万人に1人と推測されているが、わが国での患者発見頻度は、約80万人に1人である1,2）。■ 病因CBSの活性低下によりホモシステインが蓄積すると、ホモシステインは酸化されて二量体であるホモシスチンが尿中に排泄される。また、蓄積したホモシステインはメチオニンへと再メチル化が促され、血中メチオニンが上昇し、シスタチオニンとシステインが欠乏する。ホモシステインはチオール基を介して生体内の種々のタンパクとも結合する。その過程で生成されるスーパーオキサイドなどにより、血管内皮細胞障害を来すと考えられている。また、ホモシステインがフィブリリンの機能を障害するため、マルファン症候群様の、眼症状や骨格異常を発現すると考えられている1）。■ 症状古典的ホモシスチン尿症の臨床症状は骨格系の異常、眼症状、中枢神経症状、血管系の障が認められる1）。1）中枢神経系異常知的障害、てんかん、精神症状（パーソナリティ障害、不安、抑うつなど）2）骨格異常骨粗鬆症、高身長、くも状指、側弯症、鳩胸、凹足、外反膝（マルファン症候群様体型）3）眼症状水晶体亜脱臼に伴う近視（無治療では10歳までに80％以上の症例で水晶体亜脱臼を呈する）、緑内障4）血管系障害冠動脈血栓症、肺塞栓、脳血栓塞栓症、大動脈解離血栓症■ 分類CBSはビタミンB6（ピリドキシン）を補酵素とする。CBS欠損症には大量のビタミンB6投与により血中メチオニン、ホモシステインが低下するビタミンB6反応型と、低下しないビタミンB6不応型がある。欧米白人ではビタミンB6反応型が約半数を占めるが、日本人ではまれである1）。■ 予後早期に治療導入され、適切にコントロールが行われた症例では、全般的に予後良好とされているが、長期的予後は明らかにされていない。ビタミンB6不応型において無治療の場合には、生命予後は著明に悪化する。ビタミンB6反応型の生命予後は明らかになってない3）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一般血液検査・尿検査では特徴的な所見は認めない。以下の診断の根拠となる特殊検査のうち、血中メチオニン高値（1.2mg/dL〔80μmol/L〕）以上、かつ総ホモシステイン基準値（60μmol/L）以上を満たせば、CBS欠損症の確定診断とする1）。■ 診断の根拠となる特殊検査1）血中メチオニン高値：1.2mg/dL（80μmol/L）以上〔基準値:0.3～0.6mg/dL（20～40μmol/L）〕2）高ホモシステイン血症：60μmol/L以上（基準値:15μmol/L以下）3）尿中ホモシスチン排泄：基準値が検出されない。4）線維芽細胞、あるいはリンパ芽球でのCBS活性低下5）遺伝子解析：CBS遺伝子の両アレルに病因として病原性変異を認める。■ 鑑別診断臨床症状からはマルファン症候群や血栓性疾患との鑑別が必要である3）。生化学的検査所見からの診断を以下に示す、メチオニン高値、またはホモシステイン高値を来す疾患が鑑別に挙がる1）。1）高メチオニン血症を来す疾患（1）メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ欠損症（2）シトリン欠損症（3）新生児肝炎などの肝機能異常2）高ホモシステイン血症（広義の「ホモシスチン尿症」）を来す疾患（1）メチオニン合成酵素欠損症（2）MTHFR欠損症（ホモシスチン尿症II型）（3）ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症（コバラミン代謝異常症C型など）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ホモシスチン尿症の治療目標は、臨床症状の緩和や発症リスクを減らすために、血中ホモシステイン値を正常範囲でコントロールすることである。■ 食事療法メチオニンの摂取制限を実施し、血中メチオニン濃度を1mg/dL（67μmol/L）以下に保つようにする。ヨーロッパのガイドラインにおいては、ビタミンB6反応性ホモシスチン尿症では、総ホモシステイン＜50μmol/Lを目標とすることが推奨されている3）。新生児・乳児期には許容量かつ必要量のメチオニンを母乳、一般粉乳、離乳食などから摂取し、不足分のカロリー、必須アミノ酸などは治療乳メチオニン除去粉乳（商品名：雪印S-26）から補給する1）。幼年期以降の献立は、食事療法ガイドブック（特殊ミルク事務局のホームページより入手可能）を参考にする1）。血中ホモシステイン値のコントロールが不良（100μmol/L以上）の場合には、血栓塞栓症のリスクが高まるため、厳格な食事療法を継続する必要性がある。■ L-シスチン補充ホモシステインの下流にあるL-シスチンを補充する。メチオニン除去乳（同：雪印S-26）にはL-シスチンが添加されている。市販されているL-シスチンのサプリメントを併用することもある1）。■ ビタミンB6大量投与ビタミンB6反応型か否かの確認は、ホモシスチン尿症の確定診断後、まず低メチオニン・高シスチン食事療法を行い、生後6ヵ月時に検査を行う。入院のうえ、食事を普通食にした後に、ピリドキシン40mg/kg/日を10日間経口投与する。血中メチオニン、ホモシスチン値の低下が認められた場合には投与量を漸減し、有効最小必要量を定め継続投与する。反応がなければ食事療法を再開し、体重が12.5kgに達する2～3歳時に再度ピリドキシン500mg/日の経口投与を10日間試みる1）。ビタミンB6反応型では、CBS活性を上昇させるためにピリドキシンの大量投与（30～40mg/kg/日）を併用する。ビタミンB6を併用することで食事療法の緩和が可能であることが多い。■ ベタインベタイン（同：サイスタダン）は再メチル化の代替経路を促進し、過剰なホモシステインをメチオニンへと変換し、血中ホモシステイン値を低下させることができる。ベタインの投与量は11歳以上には1回3g、11歳未満では50mg/kg/日を1日2回経口投与する。ただしベタイン単独でホモシステイン値を50μmol/L以下にコントロールすることは困難であり、食事療法との併用が必要である。ベタイン投与により血中メチオニン上昇を伴う脳浮腫が報告されており、メチオニン値が15mg/dL（1,000μmol/L）を超える場合には、ベタインや自然蛋白摂取量を減量する1）。■ 葉酸、ビタミンB12CBS欠損症では、血中葉酸、ビタミンB12が低下する場合があり、適宜補充する。4 今後の展望CBS欠損症の新規治療法として、ケミカルシャペロン療法の検討がなされている4）。また酵素補充療法の治験が欧米で進行中であり、結果が待たれる。5 主たる診療科小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報先天代謝異常学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）特殊ミルク事務局（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本先天代謝異常学会 編集. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019.2019.p.35-42.2）Jean-Marie Saudubray, et al. Inborn Metabolic Diseases Diagnosis and Treatment 6th Ed.Springer-verlag.;2016.p.314-316.3）Morris AA, et al. J Inherit Metab Dis. 2017;40:49-74.4）Melenovska P, et al. J Inherit Metab Dis. 2015;38:287-294.公開履歴初回2020年05月12日

　てんかん重積状態の小児・成人・高齢者は、レベチラセタム、ホスフェニトイン、バルプロ酸に対して類似した反応を示し、約半数の患者で治療が成功したことが示された。米国・国立小児病院のJames M. Chamberlain氏らが、米国の58施設の救急部門で実施した多施設共同無作為化二重盲検responsive-adaptive試験「ESETT試験」で対象を小児まで拡大した後の、3つの年齢群のアウトカムについての解析結果を報告した。ベンゾジアゼピン抵抗性あるいは確定したてんかん重積状態は、小児と成人で病態生理は同じものと考えられていたが、根本的な病因や薬力学の違いが治療に対して異なった影響を及ぼす可能性があった。結果を踏まえて著者は、「3剤のいずれもベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積状態に対する、第1、第2選択薬の候補と考えられる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2020年3月20日号掲載の報告。ベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積状態の患者で、年齢群別に検討　研究グループは、2歳以上で、5分以上の全身痙攣発作に対し十分量のベンゾジアゼピンで治療を受けたことがあり、救急部門にてベンゾジアゼピン系薬の最終投与後5分以上30分未満の持続性または再発性の痙攣が続く患者を対象に試験を行った。　ベイズ法を用いるとともに年齢を層別化（＜18歳、18～65歳、＞65歳）して、response-adaptive法によりレベチラセタム群、ホスフェニトイン群およびバルプロ酸群に無作為に割り付けた。すべての患者、治験責任医師、治験スタッフおよび薬剤師が、治療の割り付けに関して盲検化された。　有効性の主要評価項目は、薬剤投与後1時間時点での追加の抗てんかん薬を必要としない意識の改善を伴う臨床的に明らかな発作消失とし、安全性の主要評価項目は、致死的な低血圧または不整脈とした。有効性および安全性は、intention-to-treat解析で評価した。年齢群を問わず3剤への反応は同等、約半数の患者が治療成功　2015年11月3日～2018年12月29日に478例が登録され、小児225例（＜18歳）、成人186例（18～65歳）、高齢者51例（＞65歳）の計462例が割り付けられた。レベチラセタム群が175例（38％）、ホスフェニトイン群が142例（31％）、バルプロ酸群が145例（31％）で、ベースラインの特性は各年齢群・治療群間でバランスが取れていた。　有効性の主要評価項目を達成した患者の割合は、レベチラセタム群で小児52％（95％信頼区間[CI]：41～62）、成人44％（95％CI：33～55）、高齢者37％（95％CI：19～59）であり、ホスフェニトイン群で小児49％（95％CI：38～61）、成人46％（95％CI：34～59）、高齢者35％（95％CI：17～59）、バルプロ酸群で小児52％（95％CI：41～63）、成人46％（95％CI：34～58）、高齢者47％（95％CI：25～70）であった。　有効性または安全性の主要評価項目は、各年齢群とも治療群間で差はなかった。また、安全性の副次評価項目は、小児の気管内挿管を除いていずれの年齢群も治療群間による差は認められなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義メチルマロン酸血症は常染色体劣性遺伝形式をとる有機酸代謝異常症である。メチルマロニルCoAムターゼという酵素の活性が低いために、身体が特定のアミノ酸（イソロイシン、バリン、スレオニン、メチオニン）や奇数鎖脂肪酸、コレステロールを適切に処理できず、メチルマロン酸をはじめとする中間代謝産物が蓄積し、代謝性アシドーシスを伴うさまざまな症状を呈する疾患である。■ 疫学わが国における新生児マススクリーニングの試験研究（1997～2012年、被検者数195万人）では、本症は11万人に1人の発症頻度だった。これは有機酸代謝異常症の中ではプロピオン酸血症（5万人に1人）に次ぐ頻度だったが、プロピオン酸血症患者の中には少なくとても小児期にはほぼ無症状の最軽症型が多く含まれるため、臨床的に問題となる有機酸代謝異常症の中では本症が最多の疾患である。■ 病因メチルマロニルCoAを異化する際に必要なメチルマロニルCoAムターゼの活性低下が原因である。先天的にメチルマロニルCoAムターゼの活性が低値の場合と、補酵素であるコバラミン（ビタミンB12）の代謝に異常がある場合に分けられる。いずれの場合も常染色体劣性遺伝形式をとる。■ 症状1）代謝不全発作疾患のコントロールが良好であれば無症状だが、感染症罹患・経口摂取不良、タンパク質過剰摂取時に代謝不全発作を起こしうる。活気不良、哺乳・食事摂取不良、嘔気・嘔吐、筋緊張低下、呼吸障害（多呼吸・努力呼吸・無呼吸）、意識障害といった症状が数時間～数日単位で進行し、アニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシスや高アンモニア血症を伴う。2）中枢神経症状急性代謝不全により高アンモニア脳症や低酸素性虚血性脳症を来すと、重度の神経学的後遺症（精神運動発達遅滞、てんかん、筋緊張亢進など）を残しうる。大脳基底核病変により不随意運動が生じることもある。急性の代謝不全発作を起こさずとも、慢性進行性に上記の症状が出現することがある。3）嘔気・嘔吐メチルマロン酸血症の患者は、臨床的に明らかな代謝不全とは言えない場合でも嘔気・嘔吐の症状を呈することが多い。4）腎機能障害尿細管間質の慢性的な障害により腎機能が徐々に低下し、腎不全に至る例が存在する。正確な発症年齢や合併率はまだ明らかではないが、メチルマロン酸血症のサブタイプにより発症頻度が異なるとの報告がある。この腎機能障害は肝移植を受けた症例でも進行することが知られている。5）その他汎血球減少や視神経委縮、拡張型・肥大型心筋症、膵炎の合併報告がある。■ 分類1）分子遺伝学的分類Mut0:メチルマロニルCoAムターゼの残存酵素活性が測定感度以下の症例Mut-:メチルマロニルCoAムターゼの残存酵素活性が測定可能な症例cblA、cblB、cblD-variant2:コバラミンの代謝異常によるメチルマロン酸単独の増加（なお、cblC、cblE、cblF、cblGはホモシステイン増加を伴う）2）臨床的分類（1）発症前型新生児マススクリーニングにより代謝不全発作を起こす前に診断された症例。（2）急性発症型哺乳によるタンパク負荷が始まる新生児期と、食事間隔が空き、感染症罹患が増える乳幼児期に多い。前者はMut0の症例が多く、新生児マススクリーニングの結果が出る前に発症することもある。（3）遅発型成長発達遅延や食思不振、反復性嘔吐が徐々に進行する症例。小さな代謝発作を周期性嘔吐症や胃腸炎と診断されていることがある。経過中に重篤な代謝不全発作を起こすこともある。■ 予後代謝不全発作により脳症を併発した場合は重度の神経学的後遺症を残すことが少なくない。肝移植を受けた症例の多くで症状の改善が報告されているが、代謝不全発作や中枢神経症状の進行を完全に抑えられるわけではない。また、肝移植実施の有無に関わらず腎機能障害は進行し、腎移植が必要になることがある。移植の有無に関わらず、ほぼ全例でタンパク質摂取制限またはビタミン剤などの内服が生涯必要となる。代謝不全を可能な限り回避することが重要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 新生児マススクリーニング新生児マススクリーニングでC3またはC3/C2高値（C5-OH増加なし）を指摘された場合は、メチルマロン酸血症あるいはプロピオン酸血症を疑って精密検査を開始する。新生児マススクリーニングで指摘された時点で代謝不全になりかけている症例も存在するため、診断を詰めることよりも、まずは急性期治療が必要な状態かどうかを判断することが重要である。メチルマロン酸血症とプロピオン酸血症は、診察と一般検査のみで鑑別することは困難であり、急性期治療がほぼ同じであるため、初期治療の際に診断がついていなくても構わない。■ 外来で代謝疾患を疑う場合メチルマロン酸血症は、新生児マススクリーニングの結果が出る前に症状を呈する症例や、新生児マススクリーニングでは発見できない例が存在するため、新生児マススクリーニングで異常が無かったとしても本疾患を否定することはできない。感染症や絶食後の急激な全身状態の増悪、not doing well、努力呼吸、意識障害、けいれん、筋緊張低下といった病歴の患者を診察する際には、有機酸代謝異常症、脂肪酸代謝異常症、尿路サイクル異常症、ミトコンドリア異常症を念頭に置く必要がある。メチルマロン酸血症はその重要な鑑別診断である。1）問診と診察新生児期には哺乳量と体重増加量、嘔気・嘔吐、活気不良、傾眠傾向、努力呼吸（呻吟やクスマウル呼吸、多呼吸など）といった症状が、生後数日の時点から増悪傾向にないかを特に注意する。メチルマロン酸血症などの有機酸代謝異常症は、胎児期には母親が代謝を担ってくれるため無症状で、出生後哺乳によるタンパク負荷が始まってから症状が出現する。そのため、生直後は元気だったが徐々に活気不良となった、という病歴の方が有機酸代謝異常症らしい。乳幼児期以降では、離乳食が進み食事間隔が空いたときや感染症（特に胃腸炎）に罹患したときに急性代謝発作を起こしやすい。また、代謝不全による慢性の食思不振や反復する嘔気・嘔吐を、周期性嘔吐症やケトン性低血糖症と診断されていることがある。いずれの場合もアニオンギャップ陽性の代謝性アシドーシスを起こし、糖入りの点滴で症状が軽快するため原疾患に気付きにくい。検査ではアンモニアの測定や尿中有機酸分析が鑑別に有用である。2）検査メチルマロン酸血症の鑑別に必要な検査尿中有機酸分析（最低0.5mL、-20℃冷凍）、血漿アミノ酸分析39種類（血漿0.5mL、-20℃冷凍）、血漿総ホモシステイン（0.3mL冷蔵）、ビタミンB12（血清0.6mL冷蔵）、アシルカルニチン分析（ろ紙血最低1スポット、常温乾燥、乾燥後-20℃冷凍保存可）状態の評価に必要な検査血液ガス分析、アンモニア、一般生化学検査、血糖（血液ガス分析で代用可能）、血液像、尿定性（pH、ケトン体）※乳酸・ピルビン酸、遊離脂肪酸、血中ケトン体分画、頭部MRIも全身状態の評価や他の代謝異常疾患を鑑別する際に有用な検査である。3）鑑別（図）メチルマロン酸血症と確定した後は、ビタミンB12を内服させて反応性を評価する。病型診断にはメチルマロニルCoAムターゼ活性測定と遺伝子検査が有用である。図　メチルマロン酸血症の鑑別診断フローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 慢性期の管理母乳や調整粉乳に特殊ミルク（商品名:雪印S-22、S-23）を一定の割合で混合し、自然タンパクを制限しつつ必要なカロリーを確保する。薬物療法としてはメチルマロニルCoAムターゼの補酵素であるビタミンB12や、有機酸の排泄促進目的でL-カルニチンを使用する。乳酸高値の場合はビタミンCを併用することもある。メトロニダゾールやラクツロースによる腸内細菌のプロピオン酸産生抑制も有効である。経口摂取が困難な場合は経管栄養を併用する。これらの治療を行っても代謝発作を起こすリスクが高い場合は肝移植を検討する。学童期以降に問題となりやすい腎機能低下に対して腎移植が必要になることもある。■ 代謝不全発作時基本的には他の有機酸代謝異常症の代謝不全と同じ対応でよい。急性期にはタンパク質摂取を中止し、異化抑制のためブドウ糖液で十分なエネルギーを確保する。ビタミンB12とL-カルニチンの投与も行う。高アンモニア血症に対して、急性期であればカルグルミン酸も有効である。循環・呼吸不全を安定化させても代謝性アシドーシスによるアシデミア（pH5 主たる診療科小児科、神経内科、移植外科、肝臓内科、腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　メチルマロン酸血症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾患情報センター　メチルマロン酸血症（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年03月16日

　製薬会社からの「自主回収のお知らせ」は、ある日突然アナウンスされます。「代替薬はどうしますか？」と医師に丸投げするのではなく、服用理由や副作用リスクを考慮しながら代替薬を提案しましょう。患者情報80歳、男性（在宅）基礎疾患：慢性心不全、心房細動、高血圧症、糖尿病、症候性てんかん、甲状腺機能低下症既 往 歴：1年前に外傷性くも膜下出血で入院服薬管理：一包化処方内容1.エドキサバン錠30mg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠60mg 2錠 分1 朝食後3.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後4.トルバプタン錠7.5mg 1錠 分1 朝食後5.レボチロキシンナトリウム錠50μg 1錠 分1 朝食後6.カルベジロール錠2.5mg 2錠 分2 朝夕食後7.メトホルミン錠250mg 2錠 分2 朝夕食後8.リナグリプチン錠5mg 1錠 分1 朝食後9.テルミサルタン錠20mg1錠 分1 朝食後10.ラメルテオン錠8mg 1錠 分1 夕食後11.ミアンセリン錠10mg 1錠 分1 夕食後本症例のポイントこの患者さんの訪問薬剤管理指導を始めてから3ヵ月目に、MSDよりミアンセリン錠10mgの自主回収（クラスII）のアナウンスが入りました。理由は、安定性モニタリングにおいて溶出性が承認規格に適合せず、効果発現が遅延する可能性があるとのことで、使用期限内の全製品の回収と出荷停止が行われました。そこで、医師にミアンセリンから代替薬への変更を提案することにしました。服用契機は、入院中にせん妄が生じたため処方されたと記録されていました。また、以前からこの患者さんには不眠傾向があり、睡眠薬の代替としていることも考えられました。高齢者では、ベンゾジアゼピン系睡眠薬により、せん妄や意識障害のリスクが懸念されるため、5HT2a受容体遮断作用により睡眠の質を改善するとともに、H1受容体遮断作用により睡眠の量も改善するミアンセリンが代替薬として少量投与されることがあります。なお、ラメルテオンもせん妄リスクのある患者で有効とするデータもあり、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のリスクを回避しつつ、せん妄と不眠症の両方の改善を目指していると思われました1）。これらの背景を考慮したうえで、代替薬としてトラゾドンを考えました。トラゾドンは、弱いセロトニン再取り込み阻害作用と、強い5HT2受容体遮断作用を併せ持つ薬剤です。睡眠に関しては、全体の睡眠時間を増加させ、持続する悪夢による覚醒やレム睡眠量を減らす効果を期待して処方されることもあり、せん妄と不眠症を有するこの患者さんには最適と考えました。処方提案と経過医師に「ミアンセリン自主回収に伴う代替薬」という表題の処方提案書を作成し、トラゾドンへの変更を提案しました。標準用量では過鎮静やふらつき、起立性低血圧など薬剤有害事象の懸念があると考え、少量の25mgを提案し、認知機能や運動機能低下の有害事象をモニタリング項目として観察することを記載しました。その結果、医師の承認を得ることができました。処方変更後、過鎮静やふらつきなどはなく、せん妄の再燃や入眠困難、中途覚醒などの症状もなく経過しています。1）Hatta K, et al. JAMA Psychiatry. 2014;71:397-403.2）山本雄一郎著. 日経ドラッグインフォメーション編. 薬局で使える 実践薬学. 日経BP社;2017.3）Sateia MJ, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2017:13;307-349.doi: 10.5664/jcsm.6470.

　妊娠第1期のマクロライド系抗菌薬の処方は、ペニシリン系抗菌薬に比べ、子供の主要な先天形成異常や心血管の先天異常のリスクが高く、全妊娠期間の処方では生殖器の先天異常のリスクが増加することが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのHeng Fan氏らの調査で示された。妊娠中のマクロライド系抗菌薬処方に関する最近の系統的レビューでは、流産のリスク増加には一貫したエビデンスがあるが、先天異常や脳性麻痺、てんかんのリスク増加には一貫性のあるエビデンスは少ないと報告されている。また、妊娠中のマクロライド系抗菌薬の使用に関する施策上の勧告は、国によってかなり異なるという。BMJ誌2020年2月19日号掲載の報告。マクロライド系抗菌薬の処方と子供の主要な先天異常を評価　研究グループは、妊娠中のマクロライド系抗菌薬の処方と、子供の主要な先天異常や神経発達症との関連を評価する目的で、地域住民ベースのコホート研究を行った（筆頭著者は英国Child Health Research CIOなどの助成を受けた）。　解析には、UK Clinical Practice Research Datalinkのデータを使用した。対象には、母親が妊娠4週から分娩までの期間に、単剤の抗菌薬治療としてマクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン）またはペニシリン系抗菌薬の投与を受けた、1990～2016年に出生した10万4,605人の子供が含まれた。　2つの陰性対照コホートとして、母親が妊娠前にマクロライド系抗菌薬またはペニシリンを処方された子供8万2,314人と、研究コホートの子供の同胞5万3,735人が解析に含まれた。妊娠第1期（4～13週）、妊娠第2～3期（14週～分娩）、全妊娠期間に処方を受けた妊婦に分けて解析した。　主要アウトカムとして、欧州先天異常監視機構（EUROCAT）の定義によるすべての主要な先天異常および身体の部位別の主要な先天異常（神経、心血管、消化器、生殖器、尿路）のリスクを評価した。さらに、神経発達症として、脳性麻痺、てんかん、注意欠陥多動性障害、自閉性スペクトラム障害のリスクも検討した。マクロライド系抗菌薬は研究が進むまで他の抗菌薬を処方すべき　主要な先天異常は、母親が妊娠中にマクロライド系抗菌薬を処方された子供では、8,632人中186人（1,000人当たり21.55人）、母親がペニシリン系抗菌薬を処方された子供では、9万5,973人中1,666例（1,000人当たり17.36人）で発生した。　妊娠第1期のマクロライド系抗菌薬の処方はペニシリン系抗菌薬に比べ、主要な先天異常のリスクが高く（1,000人当たり27.65人vs.17.65人、補正後リスク比[RR]：1.55、95％信頼区間[CI]：1.19～2.03）、心血管の先天異常（同10.60人vs.6.61人、1.62、1.05～2.51）のリスクも上昇した。　全妊娠期間にマクロライド系抗菌薬が処方された場合は、生殖器の先天異常のリスクが増加した（1,000人当たり4.75人vs.3.07人、補正後RR：1.58、95％CI：1.14～2.19、主に尿道下裂）。また、妊娠第1期のエリスロマイシンは、主要な先天異常のリスクが高かった（同27.39 vs.17.65、1.50、1.13～1.99）。　他の部位別の先天異常や神経発達症には、マクロライド系抗菌薬の処方は統計学的に有意な関連は認められなかった。また、これらの知見は、感度分析の頑健性が高かった。　著者は、「マクロライド系抗菌薬は、妊娠中は注意して使用し、研究が進むまでは、使用可能な他の抗菌薬がある場合は、それを処方すべきだろう」としている。

　1980～2016年のデンマークでは、神経疾患の診断を受けた集団は、これを受けていない集団に比べ、自殺率が統計学的に有意に高いものの、その絶対リスクの差は小さいことが、同国Mental Health Centre CopenhagenのAnnette Erlangsen氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年2月4日号に掲載された。神経学的障害は自殺と関連することが示されているが、広範な神経学的障害全体の自殺リスクの評価は十分に行われていないという。約730万人で、神経疾患の有無別の自殺死を評価　研究グループは、神経疾患を有する集団は他の集団に比べ、自殺による死亡のリスクが高いかを検証し、経時的な関連性を評価する目的で、後ろ向きコホート研究を行った（デンマーク・Psychiatric Research Foundationの助成による）。　1980～2016年に、デンマークに居住していた15歳以上の730万395人を対象とした。1977～2016年に、頭部外傷、脳卒中、てんかん、多発ニューロパチー、筋神経接合部疾患、パーキンソン病、多発性硬化症、中枢神経系感染症、髄膜炎、脳炎、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、認知症、知的障害、その他の脳疾患で受診した124万8,252例のデータを用いた。　主要アウトカムは、1980～2016年の期間に発生した自殺死とした。Poisson回帰を用い、社会人口学的因子、併存疾患、精神医学的診断、自傷行為で補正した発生率比（IRR）を推算した。ALSとハンチントン病で自殺死率が最も高い　1億6,193万5,233人年の期間に、730万人以上の集団（男性49.1％）で3万5,483人（追跡期間中央値：23.6年、IQR：10.0～37.0、平均年齢：51.9［SD 17.9］歳）が自殺死した。　自殺死の77.4％が男性で、14.7％（5,141人）が神経疾患の診断を受けていた。自殺死の割合は、神経疾患群が10万人年当たり44.0、非神経疾患群は10万人年当たり20.1で、補正後IRRは1.8（95％信頼区間[CI]：1.7～1.8）であり、神経疾患群で有意に高かった。診断からの期間によって、補正後IRRには違いがみられ、診断後1～3ヵ月が3.1（95％CI：2.7～3.6）と最も高く、10年以降は1.5（1.4～1.6）であった。　自殺死の補正後IRRが最も大きい疾患は、ALS（補正後IRR：4.9、95％CI：3.5～6.9）およびハンチントン病（4.9、3.1～7.7）であった。多発性硬化症の補正後IRRは2.2（1.9～2.6）、頭部外傷は1.7（1.6～1.7）、脳卒中は1.3（1.2～1.3）、てんかんは1.7（1.6～1.8）だった。　非神経疾患群と比較して、認知症（補正後IRR：0.8、95％CI：0.7～0.9）、アルツハイマー病（0.2、0.2～0.3）、知的障害（0.6、0.5～0.8）は、自殺死の補正後IRRが低かったが、認知症では診断から1ヵ月以内の補正後IRRは3.0（1.9～4.6）と高い値を示した。　また、神経疾患群では、神経疾患による受診回数が増えるに従って自殺率が上昇した（受診回数1回の補正後IRR：1.7［95％CI：1.6～1.7］、2～3回：1.8［1.7～1.9］、4回以上：2.1［1.9～2.2］、p＜0.001）。　神経疾患群の自殺死は、1980～99年の10万人年当たり78.6から、2000～16年には10万人年当たり27.3に減少し、同様に非神経疾患群では26.3から12.7に低下した。　他の死因による競合リスクを考慮すると、アルツハイマー病を除く神経疾患群は非神経疾患群に比し、診断から1～3ヵ月に自殺死の累積発生率（絶対リスク）が増加していた。神経疾患群における30年間の自殺死の絶対リスクは0.64％（95％CI：0.62～0.66）であり、そのうちハンチントン病は1.62％（1.04～2.52）、筋神経接合部/筋疾患は1.19％（1.11～1.27）だった。　著者は、「ALSとハンチントン病の自殺死リスクが最も高いが、より頻度の高い疾患である頭部外傷や脳卒中、てんかんでも高い値を示した。認知症の診断直後のリスク増加は、引き続き注目に値する」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義最初の報告は1949年にAlexanderが記載した精神遅滞、難治性痙攣、および水頭症を認めた生後15ヵ月の乳児剖検例である。この症例の病理学的特徴は、大脳白質、上衣下および軟膜下のアストロサイト細胞質内に認められた多数のフィブリノイド変性で、後にこれはローゼンタル線維と同一であることが判明した。以後約50年間にわたりアレキサンダー病は「病理学的にアストロサイト細胞質にローゼンタル線維を認める乳児期発症の予後不良の進行性大脳白質疾患」と認識されてきた。しかし、2001年にBrennerらによりローゼンタル線維の構成成分の1つであるグリア線維性酸性タンパク（GFAP）をコードする遺伝子GFAPが病因遺伝子として報告されて以降、乳児期発症例とは臨床像がまったく異なる成人期発症で緩徐進行性の経過を示す症例が相次いで報告された。現在ではアレキサンダー病は「乳児期から成人期まで幅広い年齢層で発症するGFAP遺伝子変異による一次性アストロサイト疾患で、病理学的にはアストロサイト細胞質のローゼンタル線維を特徴的所見とする」と定義される。■ 疫学新生児期から70歳以上の高齢者まで幅広い年齢層で発症がみられる。わが国の有病者率は270万人あたり1人と推定される。しかし、未診断の症例や他の神経変性疾患（パーキンソン症候群や脊髄小脳変性症など）と診断されている症例が、少なからず存在すると思われる。臨床病型別頻度は、延髄・脊髄優位型が約半数と最も多く、大脳優位型が1/4強、中間型が1/4弱である（臨床病型については後述の「症状・分類」を参照）。わが国での全国調査によると延髄・脊髄優位型の約65％で常染色体優性遺伝形式を示唆する家族内発症がみられるが、遺伝学的あるいは病理学的検査により確定診断された家系の報告は非常に少なく、浸透率も不明である。一方、大脳優位型はほぼ全例がde novo変異である。■ 病因GFAP遺伝子変異による機能獲得性機序が考えられているが、病態には変異GFAPの発現量増加が重要と考えられている。これは、（1）ヒト野生型GFAPを過剰発現させたトランスジェニックマウスにおいてGFAP発現量に比例した寿命の短縮とローゼンタル線維の出現を認める、（2）変異GFAP遺伝子を単一コピーのみ導入したモデルマウスは臨床表現型を十分に示さない、という動物モデルの知見に基づく。ヒトのアレキサンダー病においてはGFAP遺伝子のmultiplicationの報告はなく、変異GFAPの量的変化に影響を与える遺伝的および環境因子の存在が示唆される。変異GFAPによるアストロサイトの機能障害としてプロテアソーム系の機能低下、ストレス経路への影響、異常なカルシウムシグナル変化、炎症性サイトカインの増加、グルタミン酸トランスポーターの発現低下と機能異常などが報告されている。もう1つの病理学的特徴である脱髄については、モデルマウスの研究からK緩衝系の異常によるミエリン形成や維持の障害が推測されているが詳細な機序は不明である。■ 症状・分類発症年齢により乳児型（2歳未満の発症）、若年型（2～12歳未満の発症）および成人型（12歳以上の発症）に分類されるが、近年、神経症状および画像所見に基づいた病型分類が提唱されており、本稿ではこの新しい病型分類を記載する。1）大脳優位型（1型）主に乳幼児期発症で、機能予後不良の重症例が多い。痙攣、大頭症、精神運動発達遅延が主な症状である。痙攣は難治性とされるが、コントロール良好で学童期ごろには軽減する症例も散見される。大頭症は乳児期に目立つ。経過とともに痙性麻痺、構音障害、発声障害、嚥下障害などの延髄・脊髄症状が顕在化する。新生児期発症例では水頭症、頭蓋内圧亢進、難治性痙攣を来し、生命予後は不良である。2）延髄・脊髄優位型（2型）四肢筋力低下、痙性麻痺、四肢・体幹失調、構音障害、発声障害、嚥下障害、自律神経障害（起立性低血圧、膀胱直腸障害、睡眠時無呼吸）といった延髄・脊髄症状が、種々の組み合わせで認められる。筋力低下にはしばしば左右差が認められる。上記以外の症候として約20％に筋強剛、約15％に口蓋振戦を認める（自施設解析データ）。大頭症、精神運動発達遅延は通常認めない。前頭側頭型認知症に類似した認知症を呈する症例もある。一過性の「反復性嘔吐」が唯一の症状で、MRIにて両側延髄背側に結節状病変を示す小児の報告がある。3）中間型（3型）発症時期は幼児期から成人期まで幅広い。大脳優位型および延髄・脊髄優位型の両者の特徴を有する。大脳優位型の長期生存例、および精神運動発達遅延を伴う延髄脊髄優位型のパターンが含まれる。精神運動発達遅延については、初診時まで医療機関で評価されず、小学生時に学力低下により支援学級に編入したなどの経歴をもつ症例がある。また、熱性痙攣やてんかんの既往歴をもつ症例も少なからず存在する。複視や側彎などの脊柱異常を伴うことも多い。■ 予後大脳優位型の生命予後は約14年と報告されている。新生児期発症例は、生後数週～数ヵ月で死亡することが多い。難治性痙攣や栄養障害、感染症などのため学童期までに死亡する症例が多いが、一方で学童期までに痙攣などが消失するなど、大脳症状が安定化する症例も少なからず認められる。このような症例は、学童期以降に歩行障害や嚥下障害などの延髄・脊髄症状が緩徐に進行して中間型に移行する。延髄・脊髄優位型の生命予後は、約25年と大脳優位型と比較すると良好だが、無症候あるいは非常に軽微な異常にとどまる症例から運動麻痺・球症状・呼吸症状が急激に増悪する症例まで症例差が大きい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）頭部および脊髄MRI検査による特徴的な所見がアレキサンダー病を疑う手がかりとなる。確定診断は遺伝子検査および病理学的検査による。近年は、遺伝子検査にて確定診断が行われる傾向にあるが、新規変異や非典型例では慎重な判定が必要となる。■ MRI検査1）大脳優位型前頭部優位の広範な大脳白質異常が特徴的である。その他、脳室周囲の縁取り（T2強調画像で低信号、T1強調画像で高信号を示す）、基底核と視床の異常、脳幹の異常（特に中脳と延髄）、造影効果がみられうる。2）延髄・脊髄優位型延髄・頸髄の萎縮・異常信号が特徴的である。典型的には橋が保たれた延髄・上位頸髄の著明な萎縮が認められ、その形状はオタマジャクシ様の特徴的な所見を示す（tadpole appearance）。高齢者や軽症例では延髄・頸髄の萎縮が目立たないことがあるが、このような症例では延髄錐体の異常信号と延髄外側および最後野付近の萎縮を伴い、水平断にて延髄にメダマチョウの眼状紋様の所見がみられる（eye spot sign）。大脳・中脳・橋の錘体路の異常信号は通常認めない。10代前半から20歳代の若年例では延髄の結節・腫瘤様異常がみられることが多い。その他、小脳歯状核門の信号異常やFLAIR像にて中脳の縁取り（midbrain periventricular rim）も高率にみられる所見である。大脳MRIではT2強調画像にて“periventricular garland”と表現される側脳室壁に沿った花弁状の高信号が認められる。この病変は造影効果を示すこともあり、この部分にはローゼンタル線維が多いとされる。3）中間型大脳優位型と延髄脊髄優位型の両者の特徴をもつ型と定義した通り、比較的広範な大脳白質病変と延髄・頸髄の萎縮・異常信号を認める。成人症例では大脳白質病変は嚢胞化を伴う傾向があり、延髄・頸髄の萎縮は高度である。■ 遺伝子検査これまで100種類以上のGFAP遺伝子変異が報告されている。大多数がミスセンス変異であるが、インフレーム挿入/欠失変異、終止コドン近傍のフレームシフト変異およびスプライス変異の報告もある。CpGが関与するR79、R88、R239、R416が置換される変異は、人種を越えて認められる。前3者が置換される変異は、大脳優位型および中間型に認められ、R416が置換される変異はすべての型で報告されている。一方、延髄・脊髄優位型において頻度の高い変異は特に存在しない。■ 病理学的検査大脳白質、上衣下および軟膜下のアストロサイト細胞質内に特徴的なローゼンタル線維を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点では対症療法にとどまる。痙攣に対する抗てんかん薬の投与、栄養管理、併発する感染症に対する抗菌薬の投与、学習障害や認知機能障害に対する療育・ケアが行われる。痙性麻痺に対して抗痙縮薬や抗てんかん薬の投与が使用されることがある。4 今後の展望変異GFAP発現抑制を治療標的としたアンチセンス核酸とドラッグリポジショニングに関する動物実験レベルの報告がある。アンチセンス核酸を投与したモデルマウスの報告では安全性、髄液中のGFAP蛋白量の劇的な減少、ローゼンタル線維の消失が確認されている。近年、核酸医薬の技術発展は目覚ましく、神経難病領域においても脊髄性筋萎縮症では実用化されている現状を鑑みると、本症に対する治療開発も期待される。一方、ドラッグリポジショニングの候補薬剤としてセフトリアキソン、クルクミン、リチウムが報告されているが、いずれも現時点では臨床応用には至っていない。5 主たる診療科小児科（小児神経科）、脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省科学研究費補助金　難治性疾患等政策研究事業　「遺伝性白質疾患・知的障害をきたす疾患の診断・治療・研究システム構築」班　ホームページ（診断基準や典型的な画像所見なども掲載）難病情報センター　アレキサンダー病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Alexander WS. Brain. 1949;72:373-381.2）Brenner M, et al. Nat Genet. 2001;27:117-120.3）Yoshida T, et al. J Neurol. 2011;258:1998-2008.4）Prust M, et al. Neurology. 2011;77:1287-1294.5）Messing A, et al. Am J Pathol. 1998;152:391-398.6）Hagemann TL, et al. Ann Neurol. 2018;83:27-39.公開履歴初回2020年02月17日

1 疾患概要■ 概念・定義トキソプラズマはトーチ症候群の1つで、胎児感染（先天性感染）を起こすと、胎児・新生児期より水頭症、脳内石灰化、小頭症、網脈絡膜炎、小眼球症、精神神経・運動障害、肝脾腫などを起こす。遅発型として、成人までに痙攣、網脈絡膜炎、精神神経・運動障害などを起こすことがある。小腸粘膜などから母体内に侵入したトキソプラズマ原虫は、マクロファージを含む白血球に侵入し、血流に乗って全身へ広がる。妊婦では、まず胎盤に感染して、その後胎児脳や肝臓などの実質臓器に感染する。胎盤はトキソプラズマ感染が生じやすい組織でシストを形成し持続感染する。母体感染から胎児感染の成立まで、数ヵ月かかる。胎児感染のリスクは母体が感染した時期によって異なり、妊娠14週までの初感染で胎児感染率は10％以下と低いが症状は重度である。15〜30週の初感染で胎児感染率は20％、31週以降では60〜70％と高いが不顕性や軽症が多くなる。生後数年して眼病変が確認され、先天性トキソプラズマ症と診断されるケースもある。■ 疫学わが国の妊婦のトキソプラズマ抗体保有率は2〜10％である。2011年の報告では、妊婦抗体スクリーニングと治療を行った状況下として、先天性トキソプラズマ感染児の発生は、10,000分娩あたり1.26人と推計されている1）。2019年の報告でも、妊娠第1三半期の初感染率は0.13％で、感染児の発生は10,000分娩あたり0.9人（北海道）〜2.6人（宮崎県）と推計されている2）。■ 病因トキソプラズマは、ネコ科動物を終宿主とする細胞内寄生原虫で、中間宿主として多くの恒温動物に感染する。ヒトには感染動物の筋肉に含まれるシストや、ネコ科動物の糞便中のオーシストに汚染された土、食物や水を介して経口感染する。丈夫な壁の内側に多数の虫体を含むシストやオーシストは、環境中でも長期間生存して感染源となる。病原体としては栄養型、シスト、オーシストの3型が知られている。眼、鼻の粘膜や外傷から感染する可能性はあるが、その頻度は低いと考えられる。栄養型は急増虫体と呼ばれており、細胞内に寄生して急激に増殖するが、消毒液や胃酸で容易に不活化されるため、経口摂取による感染はまれである。ヒトへの感染は主に、シストやオーシストの経口感染によって起こる。加熱不十分な食肉中のシスト、飼い猫のトイレ掃除、園芸、砂場遊びなどによって手に付いたオーシスト、または洗浄不十分な野菜や果物に付着していたオーシストが、口から体内に入り感染が成立することが多い。■ 症状本症の3主徴は網脈絡膜炎、脳内石灰化、水頭症であるが、臨床的にそろうことはまれである。そのほかに、小頭症、血小板減少による点状出血、貧血などがある。これらはサイトメガロウイルスやジカウイルスによる先天性感染症でも同様の症状を呈することがあるため、鑑別が必要になる。精神運動発達遅延、てんかん、視力障害などの神経学的・眼科的後遺症につながることがある。■ 予後本症の1〜2％が死亡や知的障害となり、4〜27％に網膜脈絡膜炎を引き起こし、永続的な片側視力障害を残す。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）本症の診断は次の通り行う。また、検査の留意点を下に示す。●AまたはBが確認されれば、先天性感染があると診断する。A. 生後12ヵ月以上まで持続するトキソプラズマIgG陽性（母体からの移行抗体は、通常生後6〜12ヵ月で陰性化）B. 生後12ヵ月未満の場合、以下の項目のうち1つ以上満たす（1）児血のトキソプラズマIgGが母親の抗体価と比べて高値で持続する、または上昇するとき（2）児血のトキソプラズマIgMが陽性（3）児血、尿、または髄液からトキソプラズマDNAがPCR検査で検出（4）トキソプラズマ初感染の母親から出生した児で、児血のトキソプラズマIgGが陽性でかつ、先天性トキソプラズマ症の臨床症状を有するとき■ 疫学新生児血のトキソプラズマIgM陽性は、先天性感染児の1/4程度であること、新生児血でトキソプラズマIgMが陰性であってもトキソプラズマDNAが陽性の症例や、新生児血でトキソプラズマIgMとトキソプラズマDNAがともに陰性だが、羊水でDNA陽性で、かつ出生時に頭蓋内石灰化が見つかり先天性トキソプラズマ症と診断されたわが国の報告1）があるので留意する。Bの項目がすべて無くとも、Aの生後12ヵ月の検査でトキソプラズマIgG陰性が証明されなければ、先天性感染無しとは診断できない。トキソプラズマIgM陽性妊婦からの出生児は所見がなくても全員、生後12ヵ月までフォローアップと血液検査が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）スピラマイシン（商品名：同）が2018年8月に保険適用となった。また、IgG avidityは、標準化された検査法ではなく、検査機関毎に基準値が異なるため、その臨床的な正確性は明らかではない。それらを踏まえて、「トキソプラズマ妊娠管理マニュアル」が改訂され、2020年1月10日に第4版が発行された。妊娠初期にトキソプラズマIgGを測定し、IgG陰性者に妊娠中の初感染予防のための教育と啓発を行う。妊娠後期にIgGを再測定し、妊娠中にIgGが陽性化した初感染妊婦を同定する。IgG陽転化妊婦からの出生児は、精査と診断、フォローアップや治療を行う。IgG陽性妊婦ではIgMを測定する。IgM陽性では初感染疑いとして、胎児超音波断層法などの精査とスピラマイシン治療を行う。必要であれば、同意を得てIgG avidity測定（自費）、IgGを再検する。トキソプラズマIgM陽性妊婦のうち、およそ7割はpersistent IgMないし偽陽性で本当の妊娠中の初感染ではない（図）。図　トキソプラズマの妊婦スクリーニング方法画像を拡大するスピラマイシンによる治療の開始は、IgM値、IgG値の変化、生肉や飲料水以外の水の摂取、洗浄不十分な野菜や果物の摂取、猫の排泄物との接触、土いじり、砂場遊び、海外旅行 （中南米・中欧・アフリカ・中東・東南アジア）などの感染リスク行動の有無、リンパ節腫脹や発熱など症状の有無、および胎児の超音波所見を総合的に評価して決める。不安が強い場合など、羊水中トキソプラズマDNAをPCR検査する選択肢もある。しかし、羊水トキソプラズマDNA PCR検査は標準化されておらず、先天性感染に対して偽陽性および偽陰性があることに留意する。トキソプラズマは細胞内寄生感染を起こすため、羊水PCR陰性でも胎児感染を完全には否定できない。羊水PCR陽性例などで、胎児感染と診断したケースの胎児治療では、スピラマイシンは効果がない。胎児治療として、妊娠16〜27週の間はピリメタミン（同:ダラプリム）＋スルファジアジン（同:同名）＋ホリナート（同:ロイコボリン）による治療を行う。ピリメタミンは催奇形性が報告されており、ピリメタミンとスルファジアジンによる治療は妊娠16週以降とする。妊娠28週以降のスルファジアジンの投与については新生児核黄疸のリスクがあるため、ピリメタミン、スピラマイシンに変更する。一方、欧米では胎児感染例に対しては、ピリメタミンとスルファジアジンが分娩まで使用される。胎児感染が確定的な症例などで、妊娠28週以降もピリメタミンとスルファジアジンで治療する場合は、核黄疸リスクに留意しながら同意を得て行う。核黄疸リスクを回避するため、胎児感染が確定的な症例では妊娠28週以降分娩までピリメタミン＋ロイコボリンで治療する場合もある。4 今後の展望保険適用の治療薬が使用できるようになったため、「トキソプラズマ初感染が疑われる妊婦」とは、トキソプラズマIgG陽性で問診などで症状があった、ないしIgM陽性の妊婦であると判断し、これら初感染疑いの妊婦にスピラマイシン投与が推奨される。現在のIgG avidityの測定は検査機関によって基準値は異なり、その臨床的な正確性は明らかではないため、この結果のみに基づいて保険適用薬の使用の可否を決めることは困難であり、誤って判断する危険性もある。したがって、今回の改定では、まだ標準化されていない保険収載のないIgG avidity検査を、妊婦スクリーニングに必須な検査として組み込むことを避けた。保険適用に向けて、IgG avidity検査を用いた妊婦のトキソプラズマ抗体スクリーニングは臨床研究として行われ、その有用性が証明されることが期待されている。5 主たる診療科産婦人科、小児科、耳鼻咽喉科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報神戸大学産科婦人科母子感染予防のホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）母子感染の予防と診療に関する研究班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報先天性トキソプラズマ&サイトメガロウイルス感染症 患者会「トーチの会」（患者とその家族および支援者の会）1）Yamada H, et al. J Clin Microbiol.2011;49:2552-2556.2）Yamada H, et al. J Infect Chemother.2019;25:427-430.公開履歴初回2020年02月17日

1 疾患概要■ 概念・定義肺高血圧症（pulmonary hypertension:PH）の定義は長らく、安静時の平均肺動脈圧25mmHg以上が用いられてきたが、2018年にニースで開催された第6回肺高血圧症ワールドシンポジウムではPHの定義が平均肺動脈圧「25mmHg以上」から「20mmHg以上」へ変更するという提言がなされた。肺循環は低圧系であり健常者の平均肺動脈圧の上限が20mmHgであること、21～24mmHgの症例は20mmHg以下の症例と比較して、運動耐容能が低くかつ入院率や死亡率が上昇した報告などを根拠としている。また、PAHの定義には平均肺動脈圧20mmHg以上かつ肺動脈楔入圧15mmHg以下とともに「肺血管抵抗3Wood Units以上」が付加された。しかし、21～24mmHgの症例に対する治療薬の効果や安全性は改めて検証される必要があり、当面、実臨床では、PAHの血行動態上の定義として平均肺動脈圧25mmHg以上かつ肺動脈楔入圧15mmHg以下が採用される。■ 疫学特発性PAHは一般臨床では100万人に1～2人、二次性または合併症PAHを考慮しても100万人に15人ときわめてまれである。特発性は30代を中心に20～40代に多く発症する傾向があるが、最近の調査では高齢者の新規診断例の増加が指摘されている。小児は成人の約1/4の発症数で、1歳未満・4～7歳・12歳前後に発症のピークがある。男女比は小児では大差ないが、思春期以降の小児や成人では男性に比し女性が優位である。厚生労働省研究班の調査では、膠原病患者のうち混合性結合織病で7％、全身性エリテマトーデスで1.7％、強皮症で5％と比較的高頻度にPAHを発症する。■ 病因主な病変部位は前毛細血管の細小動脈である。1980年代までは血管の「過剰収縮ならびに弛緩低下の不均衡」説が病因と考えられてきたが、近年の分子細胞学的研究の進歩に伴い、炎症－変性－増殖を軸とした、内皮細胞機能障害を発端とした正常内皮細胞のアポトーシス亢進、異常平滑筋細胞のアポトーシス抵抗性獲得と無秩序な細胞増殖による「血管壁の肥厚性変化とリモデリング（再構築）」 説へと、原因論のパラダイムシフトが起こってきた1, 2）。遺伝学的には特発性/遺伝性の一部では、TGF-βシグナル伝達に関わるBMPR2、ALK1、ALK6、Endoglinや細胞内シグナルSMAD8の変異が家族例の50～70％、孤発例（特発性）の20～30％に発見される3,4）。常染色体優性遺伝の形式をとるが、浸透率は10～20％と低い。また、2012年にCaveolin1（CAV1）、2013年にカリウムチャネル遺伝子であるKCNK3、2013年に膝蓋骨形成不全（small patella syndrome）の原因遺伝子であるTBX4など、TGF-βシグナル伝達系とは直接関係がない遺伝子がPAH発症に関与していることが報告された5-7）。■ 症状PAHだけに特異的なものはない。初期は安静時の自覚症状に乏しく、労作時の息切れや呼吸困難、運動時の失神などが認められる。注意深い問診により診断の約2年前には何らかの症状が出現していることが多いが、てんかんや運動誘発性喘息、神経調節性失神などと誤診される例も少なくない。進行すると易疲労感、顔面や下腿の浮腫、胸痛、喀血などが出現する。■ 分類第6回肺高血圧症ワールドシンポジウムでは、PHの臨床分類については前回の1～5群は踏襲されたものの、若干の修正がなされた。主な疾患を以下に示す8）。1.肺動脈性肺高血圧症（PAH）1.1　特発性（idiopathic）1.2　遺伝性（heritable）1.3　薬物/毒物誘起性1.4　各種疾患に伴うPAH（associated with）1.4.1　結合組織病（connective tissue disease）1.4.2　HIV感染症1.4.3　門脈圧亢進症（portal hypertension）1.4.4　先天性心疾患（congenital heart disease）1.4.5　住血吸虫症1.5　カルシウム拮抗薬に長期反応を示すPAH1.6　肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease:PVOD）/肺毛細血管腫症（pulmonary capillary hemangiomatosis:PCH）の明確な特徴を有するPAH1.7　新生児遷延性PH（persistent pulmonary hypertension of newborn）2.左心疾患によるPH3.呼吸器疾患および/または低酸素によるPH3.1　COPD3.2　間質性肺疾患4.慢性血栓塞栓性PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension: CTEPH）5.原因不明の複合的要因によるPH■ 予後1990年代まで平均生存期間は2年8ヵ月と予後不良であった。わが国では1999年より静注PGI2製剤エポプロステノールナトリウムが臨床使用され、また、異なる機序の経口肺血管拡張薬が相次いで開発され、併用療法が可能となった。以後は、この10年間で5年生存率は90％近くに劇的に改善してきている。一方、最大限の内科治療に抵抗を示す重症例には、肺移植の待機リストを照会することがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）右心カテーテル検査による「肺動脈性のPH」の診断とともに、臨床分類における病型の確定、および他のPHを来す疾患の除外診断が必要である。ただし、呼吸器疾患 および/または 低酸素によるPH では呼吸器疾患 および/または 低酸素のみでは説明のできない高度のPHを呈する症例があり、この場合はPAHの合併と考えるべきである。2017年に改訂されたわが国の肺高血圧症治療ガイドラインに示された診断手順（図1）を参考にされたい9）。 画像を拡大する■ 主要症状および臨床所見1）労作時の息切れ2）易疲労感3）失神4）PHの存在を示唆する聴診所見（II音の肺動脈成分の亢進など）■ 診断のための検査所見1）右心カテーテル検査（1）肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で25mmHg以上、肺血管抵抗で3単位以上）（2）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（15mmHg以下）2）肺血流シンチグラム区域性血流欠損なし（特発性または遺伝性PAHでは正常または斑状の血流欠損像を呈する）■ 参考とすべき検査所見1）心エコー検査にて、三尖弁収縮期圧較差40mmHg以上で、推定肺動脈圧の著明な上昇を認め、右室肥大所見を認めること2）胸部X線像で肺動脈本幹部の拡大、末梢肺血管陰影の細小化3）心電図で右室肥大所見3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SC/ERS（2015年）のPH診断・治療ガイドラインを基本とし、日本人のエビデンスと経験に基づいて作成されたPAH治療指針を図2に示す9）。画像を拡大するこれはPAH患者にのみ適応するものであって、他のPHの臨床グループ（2～5群）に属する患者には適応できない。一般的処置・支持療法に加え、根幹を成すのは3系統の肺血管拡張薬である。すなわち、プロスタノイド（PGI2）、ホスホジエステラーゼ 5型阻害薬（PDE5-i）、エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）である。2015年にPAHに追加承認された、可溶性guanylate cyclase賦活薬リオシグアト（商品名：アデムパス）はPDE5-i とは異なり、NO非依存的にNO-cGMP経路を活性化し、肺血管拡張作用をもたらす利点がある。欧米では急性血管反応性が良好な反応群（responder）では、カルシウム拮抗薬が推奨されているが、わが国では、軽症例には経口PGI2誘導体べラプロスト（同：ケアロードLA、ベラサスLA）が選択される。セレキシパグ（同：ウプトラビ）はプロスタグランジン系の経口肺血管拡張薬として、2016年に承認申請されたPGI2受容体刺激薬である。3系統の肺血管拡張薬のいずれかを用いて治療を開始する。治療薬の選択には重症度に基づいた予後リスク因子（表１）を考慮し、リスク分類して治療戦略を立てることが推奨されている。重症度別（WHO機能分類）のPAH特異的治療薬に関する推奨とエビデンスレベルを表2に示す。従来は低リスク群では単剤療法、中等度リスク以上の群では複数の肺血管拡張薬を導入することが基本とされてきたが、肺動脈圧が高値を示す症例（平均肺動脈圧40mmHg以上）では、2剤、3剤の異なる作用機序をもつ治療薬の併用療法が広く行われている。併用療法には治療目標に到達するように逐次PAH治療薬を追加していく「逐次併用療法」と初期から複数の治療薬をほぼ同時に併用していく「初期併用療法」があるが、最近では後者が主流になっている。画像を拡大する画像を拡大する単剤治療を考慮すべき病態には下記のようなものがある。1）カルシウム拮抗薬のみで1年以上血行動態の改善が得られる、2）単剤治療で5年以上低リスク群を維持している、3）左室拡張障害による左心不全のリスク要因を有する高齢者（75歳以上）、4）肺静脈閉塞性疾患（PVOD）/肺毛細血管腫症（PCH）の特徴を有することが疑われる、5）門脈圧亢進症を伴う、6）先天性心疾患の治療が十分に施行されていない、などでは単剤から慎重に治療すべきと考えられる。経口併用療法で機能分類-III度から脱しない難治例は時期を逸さぬようPGI2持続静注療法を考慮する。右心不全ならびに左心還流血流低下が著しい最重症例では、体血管拡張による心拍出量増加・右心への還流静脈血流増加に対する肺血管拡張反応が弱く、かえって肺動脈圧上昇や右心不全増悪を来すことがあり、少量から開始し、急速な増量は避けるべきである。また、カテコラミン（ドブタミンやPDEIII阻害薬など）の併用が望まれ、体血圧低下や脈拍数増加、水分バランスにも留意する。エポプロステノール（同：フローラン、エポプロステノールACT）に加えて、2014年に皮下ならびに静脈内投与が可能なトレプロスチニル（同：トレプロスト注）が承認された。皮下投与は、注射部位の疼痛対策に課題を残すが、管理が簡便で有利な点も多い。エポプロステノールに比べ力価がやや劣るため、エポプロステノールからの切り替え時には用量調整が必要とされる。さらにPGI2吸入薬イロプロスト（ベンテイビス）、選択的PGI2受容体作動薬セレキシパグ（ウプトラビ）が承認され、治療薬の選択肢が増えた。抗腫瘍薬のソラフェニブ（multikinase inhibitor）、脳血管攣縮の治療薬であるファスジル（Rhoキナーゼ阻害薬）、乳がん治療薬であるアナストロゾール（アロマターゼ阻害薬）も効果が注目されている。4 今後の展望近年、肺血管疾患の研究は急速に成長をとげている。PHの発症リスクに関わる新たな遺伝的決定因子が発見され、PHの病因に関わる新規分子機構も明らかになりつつある。特に細胞の代謝、増殖、炎症、マイクロRNAの調節機能に関する研究が盛んで、これらが新規標的治療の開発につながることが期待される。また、遺伝学と表現型の関連性によって予後転帰の決定要因が明らかとなれば、効率的かつテーラーメイドな治療戦略につながる可能性がある。5 主たる診療科循環器内科、膠原病内科、呼吸器内科、胸部心臓血管外科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター/肺動脈性肺高血圧症（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）グラクソ・スミスクライン肺高血圧症情報サイトPAH.jp（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）肺高血圧症治療ガイドライン（2017年改訂）（医療従事者向けのまとまった情報）2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension（European Respiratory Journal, 2015）.（医療従事者向けのまとまった情報:英文のみ）患者会情報NPO法人　PAHの会（PAH患者と患者家族の会が運営している患者会）Pulmonary Hypertension Association（PAH患者と患者家族の会　日本語選択可能）1）Michelakis ED, et al. Circulation. 2008;18:1486-1495.2）Morrell NW, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54:S20-31.3）Fujiwara M, et al. Circ J. 2008;72:127-133.4）Shintani M, et al. J Med Genet. 2009;46:331-337.5）Austin ED, et al. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5:336-343.6）Ma L, et al. N Engl J Med. 2013;369:351-361.7）Kerstjens-Frederikse WS, et al. J Med Genet. 2013;50:500-506.8）Simonneau G, et al. Eur Respir J. 2019;53. pil:1801913.9）日本循環器学会. 肺高血圧症治療ガイドライン（2017年改訂版）公開履歴初回2013年07月18日更新2020年02月03日

1 疾患概要■ 概念・定義ウエスト症候群（West syndrome:WS）は、頭部前屈する特徴的な発作のてんかん性スパズム（以下、スパズム）と発作間欠時脳波においてヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）を呈する乳児期のてんかん症候群である。難治性の発達性てんかん性脳症の1つで、1841年にWilliam James WestがLancet誌に自身の子どもの難治な発作と退行の経過について報告し、新たな治療の示唆を求めたことが疾患名の由来となっている。“Infantile spasms”、「点頭てんかん」などの呼称もあるが、それらの用語は発作型名と症候群名の両者で使用されることから混乱を招きやすいため、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy:ILAE）では診断名として「ウエスト症候群」、発作型名として「てんかん性スパズム」を用いている。なお、WSは2歳未満で群発するスパズムを発症し、ヒプスアリスミアを呈するものとされ、発作型としてのスパズムは、2歳以上でもWS以外でも認められ、それらの症例ではヒプスアリスミアを伴わないことも多い1）。■ 疫学発生頻度は出生10,000に対し3～5例、男児が60～70％を占める。■ 病因ILAEの2017年版分類において、病因は構造的、感染性、代謝性、素因性（遺伝子異常症）などに分類されており、WSの病因としてはどれもあり得る。具体的な基礎疾患としては、周産期低酸素性脳症などの周産期脳障害、先天性サイトメガロウイルス感染などの胎内感染症、結節性硬化症などの神経皮膚症候群、滑脳症、片側巨脳症、限局性皮質形成異常、厚脳回などの皮質形成異常、 ダウン症候群などの染色体異常症などと極めて多彩である。さらに近年の遺伝子研究の進歩により、ARX、STXBP1、SLC19A3、SPTAN1、CDKL5、KCNB1、GRIN2B、PLCB1、GABRA1などの遺伝子変異がWSの原因として明らかになっている。多様な原因遺伝子が判明する中、現時点ではその病態生理は解明されていない。■ 症状スパズムは四肢･体幹の短い筋収縮（0.5〜2秒）で、筋収縮の持続時間はミオクロニー発作より長く、強直発作よりも短い。頸部･体幹は前屈することが多く、四肢は伸展肢位、屈曲肢位ともみられる。数秒〜30秒程度の間隔で群発し、わが国ではシリーズ形成と表現される。重篤で難治のてんかん症候群であるにもかかわらず、乳児にみられる一瞬の運動症状で、軽微な動作のため看過されることがまれではない。発作の動画は、医学書など成書の添付資料の他、ウエスト症候群患者家族会のホームページでも一般向けに公開されている。■ 分類従来はILAEの1989年分類に基づき症候性、潜因性に2分されていた。明確な病因、脳の器質的疾患がある症例、または発症前から発達が遅滞し、既存の病因が推定される症例を症候性、それ以外は潜因性と分類され、症候性が70〜80％を占めるとされていた。 2017年に発表された新たな分類では、てんかん発作型、てんかん病型、てんかん症候群の3つのレベルの分類と、それとは異なる軸として、病因と合併症の軸で分類されている。WSはてんかん症候群の中の1つの症候群として位置付けられ、下位の分類項目は定められていない。なお、発作型は焦点性、全般性、起始不明と分類され、スパズムは3型いずれにも位置付けられている。てんかん病型としても焦点、全般、全般焦点合併、病型不明の4型に分類されており、合併発作型に応じてWSではいずれの病型分類にも属し得る。病因は先述のように、構造的、素因性、感染性、代謝性、免疫性、病因不明の6病因に分類され、WSでは構造的、素因性、感染性、代謝性病因が多い。■ 予後発作予後に関して、6～10歳時点において50～90％で何らかの発作が残存する。レノックス･ガストー症候群への移行は10～50％とされるが、近年は移行例が減少傾向にある。一般に極めて難治性であるが、まれに感染症などを契機に寛解する症例も存在する。発達予後も不良で、正常知能は10～20％に過ぎず、70～90％は中等度以上の知的障害･学習障害を呈する。また約30％に自閉症、約40％に運動障害を合併する。なお、発症後早期の治療介入が重要で、特に発症時まで正常発達の症例では早期の治療介入が長期的な発達予後を改善すると報告されている2-5）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査では脳波が最も重要である。発作間欠時の特徴的所見であるヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）は通常、200μVを越える高振幅（hyps-）で、多形性・多焦点性の徐波と棘波が無秩序・不規則（-arrhythmia）に混在し、同期性が欠如した混沌とした外観である。WSの診断は、ヒプスアリスミアとスパズムから比較的容易である。鑑別すべきてんかん発作では、ミオクロニー発作、強直発作があげられ、非てんかん性運動現象･症状としては、モロー反射･驚愕反応、ジタリネス、生理的ミオクローヌス、身震い発作、自慰、脳性麻痺児の不随意運動などである。これらは群発の有無、発達退行、不機嫌などの合併、脳波上のヒプスアリスミアの有無からも鑑別可能であるが、確実な鑑別には発作時脳波が必要である。病因診断、および合併症診断として、身体所見、頭部画像検査、血液･尿･髄液の一般検査･生化学検査、感染･免疫検査、染色体検査、発達検査などを実施する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）WSに対して最も有効性が確立している治療法はACTH療法2,3）であるが、具体的な治療法（投与量、投与期間）は確立していない1,5）。ついで有効性が示されているのは、ビガバトリン（VGB）〔商品名：サブリル〕で、特に結節性硬化症に伴う症例では際立った有効性が報告されている2,3）。海外では、ACTH製剤が高額なため経口プレドニゾロン（PSL）大量療法が行われる事も多く、ACTH療法に次ぐ有効性が報告されている2,3）。その他、ビタミンB6大量療法、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、ニトラゼパム、ケトン食療法、免疫グロブリン療法、TRH療法などの有効例も報告されているが、いずれもACTH療法に比し有効率は低い。そのため、通常はACTH療法、VGB導入までの検査･準備期間、もしくはACTH療法、VGB導入後の治療選択肢となる。旧分類による潜因性病因の症例では、早期のACTH療法が発達予後を改善する可能性が高いことが示され 2-5）、発症後早期に有効性が高い治療法を順次導入する事が望まれている。長期的な知的予後では、ACTH療法がVGBに比し優位とされている。そのため、副作用の観点からACTH療法を控えるべき合併症の状況がなければ、原則的にはACTH療法の早期導入が望ましいだろう1）。ACTH療法を控えるべき合併症の状況としては、心臓腫瘍合併例の結節性硬化症、先天性感染症、直前にBCG、水痘、麻疹、風疹、ロタウイルスなどの生ワクチン接種症例、重度の重複障害児などがあげられ、これらの症例ではVGB先行導入を考慮すべきであろう1）。ACTH療法、VGBによる初期治療が無効の場合、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、そしてケトン食療法などを合併症と副作用を勘案し、順次試みていく。焦点性スパズムを呈する症例、限局性皮質形成異常、片側巨脳症などの片側･限局性脳病変の構造的病因症例では、焦点局在の確認を進め、早期に焦点切除、機能的半球離断術、脳梁離断術等を含めてんかん外科治療の適応を検討する。4 今後の展望WSに特化した治療ではないが、難治てんかんに関しては、世界的にはいくつかの治験が進んでいる。1つはもともと食欲抑制剤として使用され、その後に心臓弁膜症、肺高血圧症などの重大な副作用により使用が制限されたfenfluramineで、もう1つはcannabinoidの1つであるcannabidiolである。海外の使用経験からは、難治てんかんの代表であるドラベ症候群、そしてWSからの移行例が多いレノックス･ガストー症候群に対して高い有効性が報告されている。今後、治療選択肢増加の観点からもわが国における治験の進展と承認に期待したい。5 主たる診療科小児科（小児神経専門医、日本てんかん学会専門医在籍が望ましい）、小児神経科、小児専門病院の神経（内）科※ 医療機関によって診療科目の呼称は異なります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　点頭てんかん（ウエスト（West）症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ウエスト症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）稀少てんかん症候群登録システム　RES-R（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本小児神経学会（専門医検索）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本てんかん学会ホームページ（専門医名簿）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウエスト症候群 患者家族会（患者とその家族および支援者の会）1）浜野晋一郎. 小児神経学の進歩. 2018;47:2-16.2）Wilmshurst JM, et al. Epilepsia. 2015;56:1185-1197.3）Go CY, et al. Neurology. 2012;78:1974-1980.4）Hamano S, et al. J Pediatr. 2007;150:295-299.5）伊藤正利ほか. てんかん研究. 2006;24:68-73.公開履歴初回2020年02月10日

　精神科医をしていると、世界はいまも謎に満ちていると感じる。ほかの科ではどうであろうか？ 教科書だけ見ていると、多くのことが既知になり、予測可能になったように思われる。でも臨床現場はいまだにわからないことだらけだ。医師になって17年が過ぎたが、闇の中で意思決定をし続けなければならない臨床医学に、私はいまだに戦慄することがある。　精神医学の例を挙げだすと深みにはまるので、神経学の例を挙げよう。たとえば、てんかん重積状態である。ベンゾジアゼピンが効かない場合どうすればよいのだろうか？ 日本神経学会のガイドラインでは、ホスフェニトインあるいはフェノバルビタールあるいはミダゾラムあるいはレベチラセタムとある。要するに、どれが優れているかわからないのだ。　いま、てんかん重積状態の患者がいるとしよう。初めにベンゾジアゼピンを使うところまでは、自信を持って進める。それでも止まらない場合…そこから先は闇の中を歩まねばならない。　本研究は、米国で一般的に使われるホスフェニトイン、レベチラセタム、バルプロ酸の静脈投与を救命救急科において多施設ランダム化二重盲検試験で比較したものである。連邦規則21 CFR 50.24に基づき、本人の同意は取られることなく試験が行われた。てんかん重積が止まらない状態では生命の危険があり、何が最も効くかはわかっておらず、意識消失しているので同意は取れないため、同意を集めていては研究のしようがないからである。また、現状でも3つの薬剤のどれを使うかは、その施設や担当医の裁量に任されており、患者サイドの体験（何が最も効くかはわからないが何かを投与される）は変わらない。　さて結果は、3剤の優劣は見いだされなかった（いずれも45～47％の効果）。この結果はこれまでの観察研究などの結果とも整合する。　本研究こそは、臨床医が日々接している謎（あるいは闇）を照らすものだ。いま再び、てんかん重積状態の患者がいるとして、初めにベンゾジアゼピンを使うところまでは自信を持って進める。しかし止まらない。この論文が出るまでは、この時点でもはや見える世界の端に到達してしまっていた。しかしこの論文を知ったいま、どれを使ってもほぼ同じ効果が見込めることがわかったので、闇を前にしたときの戦慄は多少抑えられることだろう。人間を相手にしているのだから、私たち臨床医は永久に闇に囲まれてはいるのだけれど。