てんかん薬スチリペントールががん治療に役立ちそうがん細胞はエネルギーを生成するのに無酸素での糖分解を好んで利用します。それゆえがん細胞は無酸素解糖系（anaerobic glycolysis）というその反応の最終産物である乳酸を溜め込みます。がん細胞が化学療法を寄せ付けなくすること（化学療法耐性）をその乳酸が後押しすることを示した英国Institute of Cancer Research（ICR）の成果が先月7月初めにNature誌に掲載されました1）。放射線やほとんどの化学療法薬はDNA損傷を引き起こすことで細胞を死なせます。がん細胞が生き残って増えるには損傷DNAを素早く修復しなければなりません。2-ヒドロキシグルタル酸、フマル酸、コハク酸などの代謝産物の蓄積がDNA修復を阻止してゲノム不安定性を促すことがわかっています。一方、がんの生存を促しうるDNA修復を促進する代謝産物はほとんど知られていません。いまだほとんど未踏のDNA修復促進代謝産物を探ることでがんの新たな泣き所が見つかるかもしれません。そう考えたICRの研究者らは手始めに白金化学療法耐性（治療抵抗性）の15例を含む胃がん患者24例の手術後のがん検体の解析に取り組みました。締めて2,347種類のタンパク質を定量して327の代謝産物が同定され、治療抵抗性のがんでは解糖系の一員である乳酸デヒドロゲナーゼA（LDHA）が多く発現していました。また、LDHAによって生成される乳酸もより豊富でした。乳酸が化学療法耐性に寄与しているなら、乳酸を減らすことでがんの化学療法耐性を解消できそうです。その予想は正しく、乳酸生成を減らすLDHA阻害薬スチリペントールが化学療法や放射線治療（照射）を後押しすることがマウス実験で示されました。化学療法耐性の胃がんマウスに化学療法薬シスプラチンか照射と共にスチリペントールを投与したところ腫瘍が縮小して生存が延長しました。乳酸はタンパク質のアミノ酸・リシンの乳酸化に携わることが先立つ研究で示されています。今回の研究によると乳酸はDNA修復に携わる蛋白質NBS1のアミノ酸配列388番目のリシン（K388）の乳酸化によってDNA修復を助けます。NBS1は他の2つのタンパク質・MRE11とRAD50と複合体を形成し、DNA二本鎖切断を感知してDNA修復経路活性化することに与します。NBS1 K388乳酸化はその複合体・MRE11-RAD50-NBS1（MRN）の形成やDNA二本鎖切断部位での相同組換え修復タンパク質の蓄積に不可欠なことが今回の研究で示唆されました。LDHAやNBS1 K388乳酸化を頼りとするのは胃がんに限ったことではないようです。がんと正常組織の遺伝子発現のデータベースGene Expression Profiling Interactive Analysis（GEPIA）を調べたところ、LDHAの発現は胃がんを初め膵がん、肺がん、卵巣がんで有意に上昇していました。続く胃がん患者94例の検討で、LDHAやNBS1 K388乳酸化が盛んなことは実際により有害らしいと示唆されました。検体を解析したところ、LDHAが多いほどNBS1 K388はより乳酸化されており、LDHAやNBS1 K388乳酸化がより多い患者は少ない患者に比べてだいぶ短命でした。今回の結果を受け、治療抵抗性胃がん患者への化学療法の効果がスチリペントールで復活するかどうかを調べる臨床試験が早くも発足しています。スチリペントールはてんかんの治療に長く使われており、ヒトでもマウスと同様の効果があるならがん治療としての利用がより早く実現しそう、と著者の1人Axel Behrens氏は言っています2）。参考1）Chen H, et al. Nature. 2024;631:663-669.2）Epilepsy drug could keep chemotherapy for stomach cancer working for longer / Institute of Cancer Research

　人工知能（AI）が100年の歴史を持つ脳波（EEG）検査の潜在的な有用性を高め、この昔ながらの検査に新たな輝きを与えつつあると、米メイヨー・クリニック神経学AIプログラムのディレクターであるDavid Jones氏らが報告した。EEG検査は頭部に取り付けた十数個の電極を通して脳の活動を測定する検査で、てんかんの検査によく使われている。しかし、EEG検査で記録された波形は判読が難しいため、医師は、認知症やアルツハイマー病の初期兆候を見つけ出すために、より高額な費用がかかるMRIやCTなどの選択肢に頼ってきたという。こうした中、AIにより、人間には検出が難しいかすかなEEGの異常を検出できる可能性のあることが新たな研究で示されたのだ。詳細は、「Brain Communications」に7月31日掲載された。　今回の研究では、メイヨー・クリニックで10年にわたってEEG検査を受けた1万1,001人の患者の1万2,176件のEEGデータが使用された。Jones氏らは、機械学習とAIを使用して、複雑なEEGパターンから無視すべき要素を自動的に排除してデータを簡素化し、アルツハイマー病などの認知症に特徴的な6つのパターンを抽出。これらのパターンに焦点を合わせた解析を行えるモデルを設計した。　Jones氏らは、「AIを活用したEEG検査は、医師によるアルツハイマー病やレビー小体型認知症のような認知症の判別に役立つ日が来るかもしれない」と述べている。同氏は、「EEGには脳の健康状態に関する多くの医学的な情報が含まれている。認知機能に問題がある人ではEEGが遅くなり、わずかな違いが見られることは広く知られている」とニュースリリースの中で説明している。　論文の筆頭著者で、メイヨー・クリニック臨床行動神経学フェローのWentao Li氏は、「ベッドサイドでの認知機能検査や体液バイオマーカーの検査、脳画像検査といった従来の認知症の評価方法と比べると、EEGパターンを迅速に抽出するこの技術の有用性は驚くべきものだった」とニュースリリースの中で述べている。　この種のコンピューター支援による分析が、医師によるEEGの判読を後押しする可能性があると、Jones氏は言う。同氏は、「現在、医療データのパターンを定量化する一般的な方法の一つは、専門家の意見によるものだ。では、そのパターンが実際に存在しているということは、どうして分かるのか。専門家が『存在する』と判断したから、というのがその答えだ。しかし、AIと機械学習によって専門家には見えないものが見えるようになっただけでなく、専門家に見えるものを正確に数値化できるようになった」と説明する。　とはいえ、EEG検査は必ずしもMRIやPET、CTといった他のタイプの検査の代わりとなるものではないとJones氏らは言う。ただ、EEG検査はより多くの場所で受けられる検査であり、他の検査よりも費用がかからず、侵襲性も低い。例えば、EEG検査であれば脳活動をスキャンするためのX線や磁場は必要ない。Jones氏は、「専門科のクリニックやハイテクな装置には簡単にアクセスできない地域において、AIを活用したEEG検査は、脳の問題を早期の段階で発見するためのより経済的でアクセスしやすいツールとなり得る」と話す。　Jones氏は、「記憶力の問題を、それが明確になる前の段階で見つけることは極めて重要だ」と指摘。その上で、「早期段階での正確な診断は、患者に適切な見通しを与え、最善の治療を施す助けとなる。われわれが検討している方法は、髄液検査や脳グルコース代謝を調べる画像検査、記憶力検査といった現行の検査と比べて早期の記憶障害や認知症がある人を特定できる、より低コストの方法となり得る」と述べ、期待を示している。　ただし、AIを微調整してEEG分析を向上させるには、さらに数年の研究が必要になると、Jones氏は話している。

腎機能障害患者でも用量調節が不要な抗てんかん薬「ブリィビアクト錠25mg/錠50mg/静注25mg」今回は、抗てんかん薬「ブリーバラセタム（商品名：ブリィビアクト錠25mg/錠50mg/静注25mg、製造販売元：ユーシービージャパン）」を紹介します。本剤は、既存薬の課題であった眠気や精神症状が少なく、腎機能障害患者でも用量調節が不要な薬剤として期待されます。＜効能・効果＞下記の適応で、2024年6月24日に製造販売承認を取得しました。錠 てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）静注一時的に経口投与ができない患者における、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）の治療に対するブリーバラセタム経口製剤の代替療法＜用法・用量＞錠 通常、成人にはブリーバラセタムとして1日50mgを1日2回に分けて経口投与します。静注ブリーバラセタムの経口投与から本剤に切り替える場合は、通常、ブリーバラセタム経口投与と同じ1日用量および投与回数で、1回量を2～15分かけて静脈内投与します。ブリーバラセタムの経口投与に先立ち本剤を投与する場合は、通常、成人にはブリーバラセタムとして1日50mgを1日2回に分け、1回量を2～15分かけて静脈内投与します。いずれの場合においても、症状により適宜増減できますが、1日最高投与量は200mgです。＜安全性＞重大な副作用に攻撃性（0.3％）があります。本剤の服用中は、攻撃性、激越、精神病性障害、易刺激性などの精神症状が現れ、自殺企画に至ることがあるので、患者の状態および病態の変化を注意深く観察する必要があります。その他の副作用として、傾眠（14.9％）、浮動性めまい（10.9％）、疲労（3％以上）、易刺激性、不安、不眠症、悪心、食欲減衰、回転性めまい（いずれも1～3％未満）、うつ病、激越、精神病性障害、好中球減少症、便秘、嘔吐、上気道感染、咳嗽（いずれも1％未満）、インフルエンザ、1型過敏症（いずれも頻度不明）があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に使用されます。脳内の神経の過剰な興奮を鎮めて、てんかん発作を抑えます。2.この薬は、指示どおり飲み続けることが重要です。自己判断で服用を中止したり、量を加減したりすると、発作の悪化やてんかん重積状態が現れることがあります。3.傾眠やめまいなどが起こることがあるので、自動車の運転などの危険を伴う機械の操作は行わないようにしてください。4.妊婦または妊娠している可能性がある人は医師に相談してください。5.アルコールを含む飲食物はこの薬に影響しますので、控えてください＜ここがポイント！＞ブリーバラセタムは2ピロリドン誘導体で、脳内のシナプス小胞タンパク質2A（SV2A）に選択的に結合して、てんかん発作抑制作用を発揮します。作用機序は、レベチラセタム（商品名：イーケプラ）と同様ですが、レベチラセタムに比べてカルシウムチャネルおよびAMPA受容体に対する作用がほとんどなく、SV2Aに対する親和性も高いことから、眠気や精神症状が軽減されることが期待されます。また、レベチラセタムとは異なり、腎機能障害を有する患者での用量調節は不要です。剤形としては錠剤と注射剤がありますが、基本は錠剤です。注射剤は、一時的に経口投与ができない患者における代替療法として、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に使用されます。部分発作を有する成人てんかん患者（アジア人）を対象としたブリーバラセタム併用療法の国際共同第III相試験（EP0083試験）において、治療期間の28日あたりの部分発作回数のプラセボ群に対する減少率は、全体集団で50mg/日群が24.5％および200mg/日群が33.4％であり、いずれの本剤群もプラセボ群との間に優越性が検証されました（それぞれp=0.0005およびp＜0.0001、ANCOVA）。また、日本人集団においては、50mg/日群が14.5％および200mg/日群が30.0％であり、全体集団と同様に、いずれの本剤群もプラセボ群と比較して高い減少率でした。しかし、日本人被験者は例数が少ないため、統計解析処理は実施されませんでした。

1 疾患概要■ 概念・定義2009年にクリーフストラらが9番染色体長腕サブテロメア欠失を持つ複数の症例について、重度から中等度の知的障害、筋緊張低下、てんかんに加え、特徴的な顔貌など、共通する臨床症状があることを報告した。その論文の中で、共通欠失領域に位置していたEHMT1遺伝子が責任遺伝子である可能性を疑い、同様の症状を示しながら9番染色体長腕サブテロメア欠失がない患者を調べたところ、EHMT1遺伝子の病的なバリアントが認められたため、EHMT1の機能喪失が原因であることを明らかにした。これにより、EHMT1遺伝子を含む9番染色体長腕サブテロメア欠失と、EHMT1遺伝子の病的バリアントによって引き起こされる病態をクリーフストラ症候群と称するようになった。■ 疫学正確な疾患頻度は明らかでないが、厚生労働省・山本研究班による複数施設での定点観測では、1万人～1万5,000人に1人と推測され、わが国には推定数千人の患者が存在すると考えられている。■ 病因9番染色体長腕末端から約1-Mbに位置するEHMT1を含む9番染色体長腕の部分欠失による場合と、EHMT1の機能喪失変異による場合がある。染色体欠失による場合の多くはサブテロメア欠失であるが、その切断端は多様であり、欠失サイズもさまざまである。基本的に染色体欠失も遺伝子の機能喪失変異も突然変異によって生じるが、サブテロメア欠失の場合は、他の染色体サブテロメア領域との不均衡転座によっても生じる可能性があり、その場合は両親のどちらかが均衡転座保因者の可能性があるため、次の妊娠時に同じ染色体異常が繰り返されたり、反復流産の原因となることがある。■ 症状知的障害、筋緊張低下、小頭症、先天性心疾患（とくに円錐幹の欠陥）、てんかん（約30％）、および特徴的顔貌（癒合したアーチ型の眉、眼間解離、短鼻、開いた口、および突出した舌など）を示す。その他、先天性心疾患（全患者の50％）、腎泌尿器奇形（全患者の10～30％）、睡眠障害や常同行為などの行動異常、外性器異常、難聴などが認められることがある。■ 予後合併症によるが、一般的に生命予後が不良であるという報告はない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）染色体異常の場合、マイクロアレイ染色体検査などで9番染色体長腕サブテロメア領域のEHMT1遺伝子を含んだ欠失を確認することにより診断される（図）。遺伝子変異の場合、ターゲット解析、網羅的解析に関わらず、EHMT1の機能喪失変異を確認することにより診断される。図　9番染色体長腕サブテロメア欠失の確認画像を拡大するUCSC genome browserにより、3例のクリーフストラ症候群自験例の欠失範囲を表示した。全例欠失範囲内にEHMT1遺伝子（赤丸）を含む。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はない。てんかんに対しては、発作型に合わせた治療が必要である。神経発達症に由来する多動や行動障害に対しては、環境調整や必要に応じた薬物療法を要することがある。　4 今後の展望疾患概念が明らかになってきたばかりであり、疾患特性の理解や治療法の開発はこれからである。5 主たる診療科小児の場合は小児科遺伝学的検査の場合は遺伝診療科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「マイクロアレイ染色体検査で明らかになる染色体微細構造異常症候群を示す小児から成人の診断・診療体制の構築」研究班ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報クリーフストラ症候群日本家族会（患者とその家族および支援者の会）1）Kleefstra T, et al. J Med Genet. 2009;46:598-606.2）Kleefstra T, et al. Am J Hum Genet. 2012;91:73-82.3）Yang Q, et al. Front Neurol. 2024;15:1340458.4）今泉太一、山本俊至. 脳と発達.2024;56:270-272.公開履歴初回2024年08月15日

1 疾患概要■ 概念・定義アイカルディ症候群は、1965年にJean Aicardiによって報告された神経疾患である。脳梁欠損、脈絡網膜裂孔、点頭てんかん （infantile spasm） を典型的な3主徴とし、主に女児に認められる。なお、Aicardi-Goutie(eはアクサン・グラーヴ)res症候群とは別の疾患である。■ 疫学まれな疾患であり、正確な頻度は不明である。民族差はないと言われており、欧米では9～17万人に1例程度との報告がある。■ 病因現時点で不明である。患者の大部分が女児であることから、X染色体顕性遺伝（男児では致死性）または常染色体上の限性発現遺伝子の異常により女児にのみ発症するとも考えられている。■ 症状脳梁欠損、脈絡網膜裂孔、点頭てんかんを典型的な3主徴とするが、必ずしも3つがそろっているとは限らない。また、この3主徴以外にもさまざまな大脳形成異常、視神経の異常、その他のタイプのけいれん、さまざまな重症度の知的障害、側弯などの骨格異常が認められる。1）神経症状てんかんは、大部分の症例（＞95％）に認められる。大部分の症例は1歳未満に発症する。点頭てんかんは早期にみられ、経過中にさまざまなタイプの薬剤治療抵抗性てんかんを発症する。脳波所見として、非対称性のサプレッション・バーストや両半球間の解離を伴う非同期の多巣性てんかん様異常がよくみられる。頭部MRIでは脳梁の異形成があり、大部分は完全脳梁欠損であるが、部分欠損の場合もある。主に前頭葉と傍シルビウス裂領域の多小脳回や厚脳回は典型的である。脳室周囲と皮質内の異所性灰白質もよくみられる。大脳の左右非対称、脈絡叢乳頭腫、脳室拡大、第3脳室や脈絡叢の脳内嚢胞がしばしばみられる。2）眼症状本症候群の特徴である脈絡膜裂孔は、網膜色素上皮とその下にある脈絡膜の白色または黄白色での円形で、境界部にさまざまな濃さの色素沈着を伴う、境界明瞭な色素脱失領域であり、視神経周囲の球後極に集簇することがある。 3）頭蓋顔面症状特徴的な顔貌として、短い鼻尖、鼻先が上向きで鼻梁の角度が小さい前顎骨、大きな耳、まばらな眉毛が含まれる。斜頭、顔面非対称性、時に口唇口蓋裂も報告されている。4）骨格症状半椎体、ブロック椎体、癒合椎体、肋骨の欠損などの肋椎体の異常はよくみられる。患者の1/3が著しい側弯症になる可能性がある。5）消化器症状便秘、胃食道逆流、下痢、摂食障害が認められる。管理上、てんかんの次に大きな問題となる症状である。6）悪性腫瘍腫瘍の発生率が増加することが示唆されている。良性腫瘍として脈絡叢乳頭腫や脂肪腫など、悪性腫瘍として血管肉腫、肝芽腫、髄芽腫、胚性がん、奇形腫など、さまざまなまれなタイプの腫瘍が報告されている。7）成長身長は7歳、体重は9歳まで一般集団と同じ程度であるが、それ以降になると一般集団より低くなるとの報告がある。8）内分泌思春期早発症、思春期遅延症の報告がある。■ 分類とくになし。■ 予後生命予後は不良である。個人差が大きくけいれんの重症度にもよる。平均余命は8.3歳との報告がある一方、寿命の中央値は18.5歳との報告がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は臨床所見のみで行う。症状がそろっていれば男児でも診断される。1999年に報告されたAicardiによる診断基準案は以下の通りである。古典的3徴候の存在が本症候群の診断となる。古典的3徴候の2つに加え、少なくとも2つの他の主要な特徴または補助的な特徴の存在は、本症候群の診断を強く示唆する。■古典的3徴候での診断【古典的3徴候】点頭てんかん （infantile spasms）特徴的な脈絡膜裂孔脳梁欠損（部分的な場合もある）【主な特徴】皮質奇形（多くは小脳回）脳室周囲および皮質下の異形成症第3脳室および/または脈絡叢周囲の嚢胞視神経・視神経乳頭のコロボーマまたは低形成【支持特徴】椎骨および肋骨の異常小眼球症もしくは他の眼症状“Split-brain” 型脳波肉眼的大脳半球非対称性■研究班による診断基準わが国の研究班においても以下のような診断基準が提唱されている。【A.症状】●主要徴候1．スパズム発作［a］2．網脈絡膜ラクナ（lacunae）［b］3．視神経乳頭（と視神経）のcoloboma、しばしば一側性4．脳梁欠損（完全／部分）5．皮質形成異常（大部分は多小脳回）［b］6．脳室周囲（と皮質下）異所性灰白質［b］7．頭蓋内嚢胞（たぶん上衣性）半球間または第3脳室周囲8．脈絡叢乳頭腫●支持徴候9．椎骨と肋骨の異常10．小眼球または他の眼異常11．左右非同期性’split brain’脳波（解離性サプレッション・バースト波形）12．全体的に形態が非対称な大脳半球a．他の発作型（通常は焦点性）でも代替可能b．全例に存在（またはおそらく存在）【B.検査所見】1．画像検査所見：脳梁欠損をはじめとする中枢神経系の異常（脳回・脳室の構造異常、異所性灰白質、多小脳回、小脳低形成、全前脳胞症、孔脳症、クモ膜嚢胞、脳萎縮など）がみられる。2．生理学的所見：脳波では左右の非対称または非同期性の所見がみられる。ヒプスアリスミア、非対称性のサプレッション・バーストまたは類似波形がみられる。3．眼所見：網脈絡膜ラクナが特徴的な所見。そのほか、視神経乳頭の部分的欠損による拡大、小眼球などがみられる。4．骨格の検査：肋骨の欠損や分岐肋骨、半椎、蝶形椎、脊柱側弯などがみられる。【C.鑑別診断】以下の疾患を鑑別する：線状皮膚欠損を伴う小眼球症。先天性ウイルス感染。＜診断のカテゴリー＞A-1、2、4を必須とし、さらにA-5、6、7、8のいずれかの所見を認めた場合に診断できる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本治療法はなく、対症療法のみである。スパズム発作と薬剤治療抵抗性けいれんの管理が必須である。診断時からの理学療法、作業療法、言語療法の開始が望ましい。側弯に伴う合併症予防のための適切な筋骨格系のサポートと治療が必要である。また、成長、栄養状態、発達の経過、呼吸機能と誤嚥のリスク、側弯の程度などについての定期的な評価が必要である。4 今後の展望原因遺伝子は未同定であるが、今後同定された場合には、発症のメカニズムが解明され、治療法が確立することが望まれる。5 主たる診療科小児神経科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病センター アイカルディ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター アイカルディ（Aicardi）症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Gene Reviews　Aicardi syndrome（医療従事者向けのまとまった情報）OMIM　Aicardi syndrome（医療従事者向けのまとまった情報）1）Adam MP, et al（eds）. GeneReviews. 1993.2）Kroner B, et al. J Child Neurol. 2008;23:531-535.3）Aicardi, et al. International Pediatrics. 1999;14:5-8.4）加藤光弘. てんかん症候群 診断と治療の手引き（日本てんかん学会編集）. メディカルデビュー;2023.p.21-25.5）「稀少てんかんに関する調査研究」班　アイカルディ症候群 診療ガイドライン（第2版）公開履歴初回2024年7月4日

　慢性硬膜下血腫に対する穿頭ドレナージ術について、硬膜下洗浄を行わない場合（洗浄なし群）の6ヵ月以内の再手術率は、行った場合（洗浄あり群）より6.0％ポイント高率であり、洗浄なし群の洗浄あり群に対する非劣性は示されなかったことを、フィンランド・ヘルシンキ大学のRahul Raj氏らFinnish study of intraoperative irrigation versus drain alone after evacuation of CSDH（FINISH）試験グループが報告した。慢性硬膜下血腫に対する穿頭ドレナージ術には、アクセス用穿頭孔の作成、硬膜下腔の洗浄、硬膜下ドレーンの挿入という3つの要素が含まれる。硬膜下ドレーンの有益性は確立されているが、硬膜下洗浄の治療効果は検討されていなかった。結果を踏まえて著者は、「機能的アウトカムや死亡率について群間差がなかったことを考慮すると、硬膜下洗浄を行うことを支持するものであった」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年6月6日号掲載の報告。術後6ヵ月以内の再手術率を評価、非劣性マージン7.5％　FINISH試験はフィンランドの5つの脳神経外科ユニットで実施された、研究者主導の実践的多施設共同無作為化並行群間非劣性試験であり、穿頭ドレナージを要する慢性硬膜下血腫を有する18歳以上の成人を登録して行われた。　被験者は、硬膜下洗浄を行う穿頭ドレナージ群（洗浄あり群）または硬膜下洗浄を行わない穿頭ドレナージ群（洗浄なし群）に1対1の割合で無作為に割り付けられた。コンピュータ生成ブロック無作為化法（4、6、8ブロックサイズ）が用いられ、試験地による層別化も行われた。　脳神経外科医および手術室スタッフを除き、すべての患者およびスタッフは治療割り付けが盲検化された。　両群ともに、穿頭孔は血腫厚が最大の部位に開けられ、硬膜下腔を洗浄せずに硬膜下ドレーンを挿入、または硬膜下腔を洗浄したうえで硬膜下ドレーンを挿入。ドレーンは48時間留置された。　再手術、機能的アウトカム、死亡および有害事象を、手術後6ヵ月間記録し評価した。主要アウトカムは、6ヵ月以内の再手術とし、非劣性マージンは7.5％で設定した。非劣性を結論付けるためには重要な副次アウトカムの達成も求められた。重要な副次アウトカムは、6ヵ月時点の機能的アウトカムが不良（すなわち修正Rankinスケールスコア4～6、スコア範囲：0［症状なし］～6［死亡］）であった被験者の割合および死亡率であった。主要アウトカムおよび重要な副次アウトカムの解析評価はいずれもITT集団およびper-protocol集団で行われた。群間差6.0％ポイントで洗浄なし群の非劣性は示されず　2020年1月1日～2022年8月17日に1,644例が適格性の評価を受け、589例（36％）が無作為化され、割り付けられた治療を受けた（洗浄なし群295例、洗浄あり群294例、女性165例［28％］、男性424例［72％］）。6ヵ月フォローアップは、2023年2月14日まで延長された。　ITT解析では、再手術が必要となった被験者は洗浄なし群54/295例（18.3％）、洗浄あり群37/294例（12.6％）であった（群間差：6.0％ポイント、95％信頼区間：0.2～11.7、p＝0.30、試験地補正済み）。　修正Rankinスケールスコア4～6の被験者の割合（洗浄なし群37/283例［13.1％］vs. 洗浄あり群36/285例［12.6％］、p＝0.89）、死亡率（18/295例［6.1％］vs.21/294例［7.1％］、p＝0.58）のいずれも両群間で有意差は認められなかった。　主要ITT解析の結果は、per-protocol解析でも実質的に変わらなかった。　有害事象の発現件数は両群間で有意差はなく、最も多くみられた重篤な有害事象は全身性感染（洗浄なし群26/295例［8.8％］vs.洗浄あり群22/294例［7.5％］）、頭蓋内出血（13/295例［4.4％］vs.7/294例［2.4％］）、てんかん発作（5/295例［1.7％］vs.9/294例［3.1％］）であった。

五百二十六の段　準備万端、講義上々！日本は筍を食べる数少ない国なのだとか。この季節、筍や蕗を食べると五体に染み渡る気がします。自分も同じ土から生まれてきたんだと感じるのはこんな時ですね。さて新年度から、看護学校で神経解剖を教えることになりました。これまで神経解剖を担当していた先生が「そろそろ終わりにしたい」と引退したからです。一方、私のほうは、昨年度まであまり得意でもない神経内科を教えていました。これを新任の神経内科医にバトンタッチしてホッとしていたところだったのですが……実際、脳神経外科と神経内科は似ているようで違っています。認知症やてんかんは脳外科でもよく遭遇しますが、筋萎縮性側索硬化症とか筋ジストロフィーに出くわしたことはほとんどありません。見たことのない疾患をあたかも知っているかのように教えるのは、内心忸怩たるものがありました。ついにその思いから解放される時が来たわけです。引き継いでくれた神経内科医は熱心な人で「何か先生から受け取っておくスライドとかはありますか」とか「準備には何時間くらいかけるものでしょうか」とかいろいろと尋ねられました。素人スライドなんかをお渡ししても迷惑をかけるだけなので「とくにありません」と答えておきます。講義の準備にかける時間については「最初に手間暇かけてスライドを作っておけば、次年度から楽ですよ」とアドバイスし「手抜きするとなぜか学生にバレてしまいますよ」と付け加えました。かの神経内科医は「聞いておいて良かったです」と喜んでおられたのですが、どこまでも真面目な人のようです。さて、看護学校の講義について自分が心掛けていることを、ちょっと述べておきましょう。読者の皆さんの中には、私と同じような立場の先生もおられることと思います。1. 全体の中のどの部分を講義しているかを明確に示す神経解剖といってもいろいろな階層があります。情報の入出力を担うシステムとしての神経系なのか、上位・下位ニューロンの話なのか、最小単位にあたる細胞体と軸索について述べているのか。講義で論じているのがどの階層なのかを学生に示しておけば、見通しよく話ができるというもの。2. できるだけ教科書に沿って教える私自身は教科書に出て来る図や表の見方を中心に教えています。結局、講義というのは学生が教科書を理解するための手ほどきではないでしょうか。3. 神経解剖の知識が実際にどう役立つのかを示す単に神経の名前や伝達物質の名前を暗記するだけでは面白くありません。まさに自分が医学生の時がそうでした。だから個々の知識が臨床のどの場面で役立つのかを示すことが大切です。とはいえ、必ずしもピッタリの例を思いつくわけではありません。そんな時は、国家試験にどういう形で出題されるかを示すと良いかと思います。そうすれば学生にとっても現世利益になるというもの。ただし、看護師国家試験だけだと神経解剖の過去問の数は限られています。なので薬剤師とか理学療法士など、他の医療職の国家試験から引用するといいですね。活動電位とか跳躍伝導だけでも、たくさんの問題があります。しかもありがたいことには、解剖なんてものは変わりません。多分1,000年先でも人体の構造は同じはず。病気の治療法が目まぐるしく変わるのとは大違いです。というわけで最初の講義。準備に何時間かけたかわかりません。多分、合計で12時間とか24時間とか。その甲斐あってか学生のレスポンスは非常に良く、講義が終わってからも質問の列が……案外、学生の質問が共通だったのには驚かされました。シナプス伝達と跳躍伝導の違い、脱分極と再分極の違い、などです。次の講義の冒頭はFAQに対する回答から始めるべきかもしれない、と思わされました。それにしても学生を相手にしていると、こちらも気を若く保つことができそうで、ありがたいことです。最後に1句解剖を　筍パワーで　講義する

解説ある診療所のレセプト点検において、抗てんかん薬が2剤処方されている患者に、B001「2」特定薬剤治療管理料1（以下「同管理料1」）」が、1回のみ算定されている事例を数件確認しました。紙カルテを拝見したところ、2剤以上投与の患者に対しては、抗てんかん薬ごとに血中濃度を測定され、薬剤の投与量の判定が記録されていました。同管理料1の注4・注5とその留意事項には、「2種類以上の抗てんかん剤の血中濃度を測定し、その結果に基づき投与量を決定する管理をしている場合、同管理料を同月内に2回まで算定できる。4月目からの減額も不要」との趣旨の記載があります。抗てんかん薬2種類分まで同管理料が算定できることがわかります。事例では、1種類分のみの算定でした。診察室では抗てんかん薬2剤以上投与の場合には、それぞれの薬剤の血中濃度測定値と簡潔な治療方針をSOAP記録にて記載していただくようにお願いしました。また、レセプト作成担当者には、同管理料の規程を説明し、抗てんかん薬が複数剤処方されている場合には、処方の種類と血中濃度について、必ず紙カルテを確認して算定することをお願いして対策としています。なお、各種のレセプトチェックシステムでは対応済みの項目ですが、警告の解消に手が回らず、算定漏れを来している事例も散見されています。

産業医をしていると、「産業医の独立性や中立性」という言葉を聞くことがあります。2018年の働き方改革関連法案において産業医の権限が強化されたことで、産業医の独立性や中立性の強化について明記されるようになりました。実際、産業医の活動の中でも独立性や中立性が重要であると語られる機会が増えていますが、具体的にはどういうことなのでしょうか。今回は、産業医の独立性や中立性について考察します。独立性と中立性の意味「独立性」とは、外部の影響や圧力に屈せず、自らの意思に基づいて行動する能力を意味します。産業医においては、企業や労働者からの影響に左右されることなく、公正な医学的判断を下すことが求められます。一方、「中立性」は、対立する双方の立場に偏りない立場からアドバイスや判断を行うことを指します。産業医は、企業と労働者の間の健康に関する課題に対して、どちらか一方の側に立つことなく、中立的な立場を保つ必要があります。独立性と中立性の共存の難しさ産業医が独立性と中立性を保つことが理想的ですが、実際には多くの課題が存在します。たとえば、産業医が企業から報酬を受け取ることで生じる潜在的な利害の衝突があります。また、産業医が従業員の主治医としての役割を担う場合、その独立性が妨げられる可能性があります。産業医として、独立性と中立性を完全に保つのは困難だと認識する必要があります。しかし、独立性と中立性を同時に追求する努力が必要で、それを担保するのが意思決定プロセスです。産業医の判断が行われた医学的な根拠を明確にし、倫理的考慮を基に、関係者への説明責任を果たす努力が必要になります。具体的な事例で考えてみましょう「てんかん発作の既往がある労働者の高所作業の職務適性に関して判断する」という場面を例に挙げてみましょう。独立性と中立性を同時に追求するためには、次のようないくつかのステップを踏むことが重要です。1）情報の収集と評価労働者の医療記録、てんかん発作の頻度や重度、現在の治療法やその効果、作業環境の詳細など、関連する情報を収集します。この情報収集の段階で、産業医は中立性を保ち、必要な情報を集められているか、情報源の信頼性や偏りがないかを慎重に評価する必要があります。2）リスク評価収集した情報に基づき、高所作業中にてんかん発作が発生した場合のリスクを評価します。リスク評価には、労働者自身や周囲の人々への危害の可能性、安全配慮義務の観点などが含まれます。この過程でも、中立性を保ちつつ、客観的な判断が求められます。3）倫理的考慮労働者の健康と安全を優先に考えると同時に、職場での公平性や個人の働く権利についても考慮します。この段階では、独立性と中立性の維持がとくに重要となり、産業医は慣例や先入観に影響されずに判断することが求められます。4）説明責任と透明性最終的な判断を下した際には、その理由と根拠を明確に説明することが重要です。高所作業を禁止する場合でも、労働者本人、企業や職場に対して、医学的な根拠と意思決定プロセスの公正さを示すことで、独立性を担保します。5）継続的な評価とフォローアップ職場環境や労働者の健康状態に変化があった場合、再評価を行い、必要に応じて判断を見直します。このプロセスでは、新たに得られた情報を基に、独立性と中立性を意識しつつ、柔軟に対応する能力が求められます。産業医が独立性と中立性を担保することは、産業医の重要な責務であり、その専門性の証です。これらの原則を維持することは簡単ではありませんが、産業医の専門知識、倫理観、判断能力を結集し、職場の公平性や労働者の働く権利を考慮することが求められています。

　出生前に抗てんかん薬に曝露された児は、曝露されていない児より自閉症スペクトラム障害の発生率が高いことが示された。ただし、適応症やその他の交絡因子で調整すると、トピラマートとラモトリギンへの曝露児では実質上その関連がみられなくなったのに対し、バルプロ酸への曝露児ではリスクが高いままであった。米国・ハーバード大学T.H. Chan公衆衛生大学院のSonia Hernandez-Diaz氏らが、米国の2つの医療利用データベースを用いた解析結果を報告した。母親の妊娠中のバルプロ酸使用は、児の神経発達障害のリスク上昇との関連が示されている。一方で母親のトピラマート使用に関連した児の自閉症スペクトラム障害のリスクに関しては、限定的だが相反するデータが示されていた。NEJM誌2024年3月21・28日号掲載の報告。曝露群vs.非曝露群で、自閉症スペクトラム障害のリスクを比較　研究グループは、米国のメディケイド受給者の医療利用に関するデータを含むMedicaid Analytic eXtract-Transformed Medicaid Statistical Information System Analytic Files（MAX-TAF）の2000～18年のデータ、および民間医療保険に関するデータを含むMerative MarketScan Commercial Claims and Encounters Database（MarketScan）の2003～20年のデータを用い、妊婦とその児を同定した。　解析対象は、推定最終月経日の3ヵ月以上前から出産1ヵ月後まで保険に加入していた12～55歳の女性（とその児）を全体集団とし、てんかんと診断されている女性に限定した集団についても解析を行った。　妊娠19週目から出産まで（妊娠後期）にトピラマートの投薬を1回以上受けた妊婦とその児を曝露群（トピラマート群）、最終月経の90日前から出産まで抗てんかん薬の投薬を受けていない妊婦とその児を非曝露群とした。また、トピラマート群の陽性対照としてバルプロ酸、陰性対照としてラモトリギンの投薬を1回以上受けた妊婦とその児を設定した。　主要アウトカムは、児の自閉症スペクトラム障害の臨床診断（自閉症スペクトラム障害のコードが2回以上の受診で記載されていること）で、曝露群の児と非曝露群の児について自閉症スペクトラム障害のリスクを比較した。トピラマート群6.2％、バルプロ酸群10.5％、ラモトリギン群4.1％、非曝露群4.2％　解析対象の全体集団は429万2,539例で、このうち2,469例がトピラマート群、1,392例がバルプロ酸群、8,464例がラモトリギン群、非曝露群が419万9,796例であった。また、てんかんの診断を有する女性の限定集団は2万8,952例で、トピラマート群1,030例、バルプロ酸群800例、ラモトリギン群4,205例、非曝露群8,815例であった。　全体集団において、非曝露群の児（419万9,796例）における8歳時の自閉症スペクトラム障害の推定累積発症率は1.9％（95％信頼区間[CI]：1.87～1.92）であった。　てんかんと診断されている母親の限定集団では、8歳時の自閉症スペクトラム障害の推定累積発症率は、非曝露群4.2％に対して、トピラマート群6.2％、バルプロ酸群10.5％、ラモトリギン群4.1％であった。ベースラインの交絡因子を補正した傾向スコア加重ハザード比は、トピラマート群0.96（95％CI：0.56～1.65）、バルプロ酸群2.67（1.69～4.20）、ラモトリギン群1.00（0.69～1.46）であった。

　MSDが製造販売を行う15価肺炎球菌結合型ワクチン（商品名：バクニュバンス、PCV15）は、2022年9月に国内で成人を対象として承認を取得し、2023年6月には小児における肺炎球菌感染症の予防についても追加承認を取得した。小児への肺炎球菌ワクチンは、2013年4月に7価ワクチン（PCV7）が定期接種化され、2013年11月より13価ワクチン（PCV13）に切り替えられたが、2023年12月20日の厚生労働省の予防接種基本方針部会において、2024年4月から本PCV15を小児の定期接種に用いるワクチンとする方針が了承された。同社は2月22日に、15価肺炎球菌結ワクチンメディアセミナーを実施し、峯 眞人氏（医療法人自然堂峯小児科）が「小児における侵襲性肺炎球菌感染症の現状と課題」をテーマに講演した。集団生活に備え0歳からワクチンを　近年の子供の生活環境の変化として、年少の子供たちも家庭以外の集団の場所で過ごす時間が長くなっている。子供の集団生活の開始とともに急増する感染症への対策として、予防接種はきわめて重要だという。とくに、小児の侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）では、0～1歳にかけてかかりやすい肺炎球菌性髄膜炎や敗血症は、非常に重篤になりやすい。　峯氏は、かつて自身が経験した生後10ヵ月児の肺炎球菌性髄膜炎の症例について言及し、発症後まもなく救急を受診し処置をしても、死に至ることもまれではなく、回復後も精神発達や運動機能の障害、てんかん・痙攣といった後遺症が残る確率が高いと述べた。5歳未満の肺炎球菌性髄膜炎の死亡率は15％、後遺症発現率は9.5%だという1,2）。10年ぶりの新たな肺炎球菌ワクチン　2013年の小児肺炎球菌ワクチン定期接種導入後、小児の肺炎球菌性髄膜炎の患者数は、0歳児で83.1％、1歳児で81.4％減少したという2）。2024年4月から定期接種に導入される方針のPCV15は、PCV13と共通する血清型に対する免疫原性は非劣性を満たしたうえで、PCV13に含まれていなかった血清型の22Fと33Fが追加されている。これらの血清型は、小児でIPDを引き起こす頻度の高い24血清型のなかでも、33Fは2番目に、22Fは6番目に高い侵襲性であることが示されている3）。　峯氏は、IPDである肺炎球菌性髄膜炎が増加する生後5ヵ月までに、3回のワクチン接種を終了していることが望ましく、そのため生後2ヵ月からワクチンを開始する「ワクチンデビュー」と、さらに、3～5歳に一定数みられる肺炎球菌性髄膜炎を考慮して、1歳過ぎてからブースター接種を受ける「ワクチンレビュー」の重要性を述べた。また、すでにPCV13で接種を開始した場合も、途中からPCV15に切り替えることが可能だ。PCV15は筋注も選択可、痛みを軽減　PCV15の小児への接種経路は、皮下接種または筋肉内接種から選択可となっている。諸外国ではすでに筋注が一般的であるが、日本では筋注が好まれない傾向にあった。新型コロナワクチンにより国内でも筋注が一般化し、PCV15でも筋注が可能となった4,5）。峯氏によると、肺炎球菌結合型ワクチンは痛みを感じやすいワクチンだが、筋肉内は皮下よりも神経が少ないため、筋注のほうが接種時に痛みを感じにくく、接種後も発赤を生じにくいというメリットがあるという。筋注の場合は、1歳未満は大腿前外側部に、1歳以上は上腕の三角筋中央部または大腿前外側部に接種し、皮下注の場合は上腕伸側に接種する。　日本では、小児の定期接種として肺炎球菌ワクチンが導入されて以来、IPDは減少傾向にあり、大きな貢献を果たしてきた。峯氏は、ワクチンで防げる病気（VPD）は可能な限りワクチンで防ぐことが重要であることと、肺炎球菌は依然として注意すべき病原体であることをあらためて注意喚起し、とくにワクチンが導入されて10年以上経過したことで、実際にIPDの診療を経験したことがない小児科医が増えていることにも触れ、引き続き疾患に関する知識の普及が必要であるとまとめた。

　正期産（在胎期間39週0日～40週6日）で出生した子供と比較して、中等度早産（同32週0日～33週6日）および後期早産（同34週0日～36週6日）で出生した子供は、有害な神経発達アウトカムのリスクが高く、このリスクは在胎週数32週から41週まで徐々に低下することが、スウェーデン・カロリンスカ研究所のAyoub Mitha氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2024年1月24日号で報告された。スウェーデンの128万人の子供のコホート研究　本研究は、異なる在胎週数で出生した子供における長期的な神経発達アウトカムの評価を目的とするスウェーデンの全国規模のコホート研究である（スウェーデン・カロリンスカ研究所研究基金などの助成を受けた）。　解析には、Swedish Medical Birth Registerといくつかの全国的な登録システムのデータを用いた。対象は、1998～2012年に、在胎期間32週0日～41週6日の単胎の生児として出生し、先天奇形のない子供128万1,690人であった。　主要アウトカムは、16歳までに診断された運動障害、認知障害、てんかん発作、視覚障害、聴覚障害、およびあらゆる神経発達障害の複合であった。神経発達障害は1万人年当たり47.8人で発生　7,525人（0.6％）が在胎週数32～33週（中等度早産）、4万8,772人（3.8％）が同34～36週（後期早産）、25万7,591人（20.1％）が同37～38週（早期正期産）、71万3,952人（55.7％）が同39～40週（正期産）、25万3,850人（19.8％）が同41週（後期正期産）に出生した。　追跡期間中央値は13.1年（四分位範囲[IQR]：9.5～15.9）で、この間に7万5,311人（47.8人/1万人年）の子供が、少なくとも1回の神経発達障害の診断を受けた。内訳は、運動障害が5,899人（3.6人/1万人年）、認知障害が2万7,371人（17.0人/1万人年）、てんかん発作が1万1,870人（7.3人/1万人年）、視覚障害が1万9,700人（12.2人/1万人年）、聴覚障害が2万393人（12.6人/1万人年）であった。同胞比較解析でも、ほぼ同様の関連性　あらゆる神経発達障害の複合リスクは、正期産児と比較して、中等度早産児（ハザード比[HR]：1.73［95％信頼区間[CI]：1.60～1.87］、リスク群間差：4.75％［95％CI：3.88～5.60］）および後期早産児（1.30［1.26～1.35］、2.03％［1.75～2.35］）で高かった。　同様に、運動障害、認知障害、てんかん発作、視覚障害、聴覚障害、重度障害のリスクはいずれも、正期産児に比べ中等度早産児および後期早産児で高かった。　また、運動障害、認知障害、てんかん発作、視覚障害、聴覚障害、あらゆる神経発達障害の複合、重度障害のリスクはいずれも、在胎週数32週に出生した子供で最も高く、41週まで徐々に低下しており、正期産（在胎週数39～40週）と比較して早期正期産（同37～38週）の子供で高かった。　一方、同胞比較解析（34万9,108人）では、在胎週数とてんかん発作および聴覚障害には関連がなかったが、これらを除けば、在胎週数と神経発達障害の関連性は安定的に維持されていた。　著者は、「これらの早産児は、早産児全体の中でも大きな割合を占めるため、絶対リスクが小さくても過小評価すべきではない。今回の知見は、医療従事者と家族が中等度/後期早産児のリスク、フォローアップ、医療システム計画のより良い評価を行うのに役立つだろう」としている。

神経細胞死の病因を取り除くアルツハイマー病治療薬「レケンビ点滴静注」今回は、ヒト化抗ヒト可溶性アミロイドβ凝集体モノクローナル抗体「レカネマブ（遺伝子組換え）製剤（商品名：レケンビ点滴静注200mg/500mg、製造販売元：エーザイ）」を紹介します。本剤は、アルツハイマー病の進行を抑制し、認知機能と日常生活機能の低下を遅らせることを実証した世界初かつ唯一の薬剤で、医療者のみならず患者・介護者からも注目されています。＜効能・効果＞アルツハイマー病による軽度認知障害および軽度の認知症の進行抑制の適応で、2023年9月25日に製造販売承認を取得しました。本剤は承認を受けた診断方法（例：アミロイドPET、脳脊髄液［CSF］検査または同等の診断法）によりアミロイドβ病理を示唆する所見が確認され、アルツハイマー病と診断された患者のみに使用することができます。＜用法・用量＞通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として、10mg/kgを2週間に1回、約1時間かけて点滴静注します。＜安全性＞本剤の使用により、副作用としてアミロイド関連画像異常（ARIA［アリア］が現れることがあります。ARIAの多くは無症状ですが、頻度は低いものの重篤な神経症状（脳症、局所神経症状、痙攣、てんかん重積状態など）が起こることがあります。ARIAには、MRIで脳実質の脳浮腫または滲出液貯留として観察されるARIA-E、微小出血または脳表ヘモジデリン沈着が認められるARIA-Hがあります。アルツハイマー病による軽度認知障害および軽度認知症患者を対象とした国際共同第III相試験（301試験）において、本剤群で発現した主な副作用は、注入に伴う反応（26.1％）、ARIA-H（16.5％）、ARIA-E（12.6％）、頭痛（1.8％）、過敏症（1.7％）などでした。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、アルツハイマー型認知症になる前の段階や軽度の認知症の進行を遅らせる薬です。症状の進行を完全に止める、または治癒させるものではありません。2.2週間に1回、約1時間かけて点滴で投与します。3.この薬を使用しているときは、薬の効果や副作用を確認するために、定期的にMRI検査が行われます。4.顔や手足の筋肉がぴくつく、一時的にボーっとする、手足の筋肉が硬直しガクガクと震えるなどの症状が現れた場合は、すぐに医師または薬剤師に相談してください。5.妊婦または妊娠している可能性のある人、授乳中の人は、必ず医師または薬剤師に相談してください。＜ここがポイント！＞アルツハイマー病患者の脳では、アミロイドβ（Aβ）が老人斑と呼ばれる水に溶けない線維状の凝集体を形成しています。以前から老人斑が神経細胞の死を引き起こし、認知症を発症すると考えられていました（アミロイド仮説）。しかし、最近、不溶性Aβ凝集体（Aβフィブリル）が神経毒性を引き起こすのではなく、その前段階である可溶性Aβ凝集体（Aβプロトフィブリル）が神経細胞死の原因であることが明らかになりました（オリゴマー仮説）。レカネマブは、ヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、Aβプロトフィブリルに選択的に結合して脳内から除去することで、アルツハイマー病による軽度認知障害および軽度認知症の進行を抑制します。従来の治療で用いられているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬やNMDA受容体拮抗薬は認知症の臨床症状を緩和することが狙いでしたが、本剤は神経細胞死の病因を取り除くことで臨床症状の進行抑制が期待できます。アルツハイマー病による軽度認知障害および軽度認知症を対象とした国際共同第III相試験において、18ヵ月（隔週）の静脈内投与で臨床認知症尺度（CDR-SB）のスコア悪化を、プラセボ群に対して本剤投与群では27.1％抑制しました。また、CDR-SBのベースラインからの変化量は、本剤群とプラセボ群で－0.45の群間差がありました。また、ADAS-Cog14、ADCOMS、日常生活動作評価指標ADCS MCI-ADLを指標とした臨床症状の悪化抑制も認められ、本剤群における悪化抑制率はそれぞれ25.8％、23.5％、36.6％でした。なお、Science誌に2022年7月22日に掲載された記事で、Aβオリゴマーの一種である「Aβ*56」の神経細胞毒性に関する論文の捏造疑惑が報じられ、アミロイド仮説およびオリゴマー仮説への懐疑的な意見が出ていました。しかし、エーザイはAβプロトフィブリルとAβ*56は異なるため、このAβ*56論文の問題と本剤とは「一切関係がない」とするコメントを発表しています。参考エーザイ：米国科学誌Scienceに掲載されたAβ関連論文について　

＜先週の動き＞1.医師の過重労働、年間残業時間960時間超過は依然2割／厚労省2.ジェネリック薬の供給不安解消へ、企業の貢献度評価を提案／厚労省3.コロナ補助金を除くと公立病院の経営状況、19年度より大幅な悪化／全自病4.医療広告は規制強化へ、違反事例の解説書の新版リリース／厚労省5.医療用大麻解禁へ、不正使用には7年以下の懲役／厚労省6.国立がん研究センターの不正謝礼問題、元医長は再逮捕、病院は対策を強化1．医師の過重労働、年間残業時間960時間超過は依然2割／厚労省厚生労働省は10月12日に「医師の働き方改革の推進に関する検討会」を開き、医師の勤務実態調査の結果を公表した。来年度から本格化する医師の働き方改革では、時間外や休日労働の上限が年間960時間となるが、調査の結果、年間960時間を超える医師は4年前より減少したものの、依然として2割に上ることが判明した。医師の労働時間短縮計画の評価申し込みに関しては、医療機関からの受審申し込みが9日時点で471件に上り、約3割の評価が終了している。参考1）第18回医師の働き方改革の推進に関する検討会 資料（厚労省）2）令和5年版 過労死等防止対策白書（同）3）医師の時間外労働 年間960時間超が2割 去年の勤務実態調査（NHK）4）過労死白書“労働時間が長くなるほど うつ病などの割合増加”（同）2．ジェネリック薬の供給不安解消へ、企業の貢献度評価を提案／厚労省厚生労働省は、2023年10月11日に開催した「後発医薬品の安定供給等の実現に向けた産業構造のあり方に関する検討会」で、後発医薬品（ジェネリック薬）の安定供給に関する中間報告を公表した。この報告では、各製薬企業の供給体制を可視化するための仕組み作りが強調され、後発薬の供給状況や、安定供給への貢献に関する情報の公開を企業に求めている。具体的には、企業が自社製品の出荷状況や停止・回収事例、緊急時の対応としての生産能力などの情報を公開することが提案されている。さらに、少量多品種生産という後発薬産業の構造的課題を解消するための対策として、製造ラインの増設手続きの簡素化や不要な製品の整理、新規参入を抑制する方針も盛り込まれている。一連の取り組みは、2020年以降、後発薬の供給が不安定になっている現状を受けて進められており、有識者検討会では、企業の貢献度を評価し、その結果を薬価制度などに反映させる方針を明らかにした。参考1）後発医薬品の安定供給等の実現に向けた産業構造のあり方に関する検討会　中間取りまとめ（厚労省）2）後発薬「企業の供給力、評価を」 厚労省検討会（日経新聞）3）ジェネリック医薬品の供給不足解消へ…多数メーカーの「少量多種」生産を集約、厚労省会議が対策案（読売新聞）4）後発薬の安定供給、企業の貢献度を評価へ めりはり付けも、厚労省検討会が中間まとめ（CB news）3．コロナ補助金を除くと公立病院の経営状況、19年度より大幅な悪化／全自病国による新型コロナウイルスに対応する医療機関への支援が見直しの影響が懸念される中、全国自治体病院協議会は、記者会見で新型コロナウイルスの流行前の2019年度と比較して、公立病院の収支状況が悪化していることを明らかした。全自病が、今年7月19日～9月1日に行ったアンケート調査によると、2019年度と比較して、重点・協力医療機関や病床割り当て病院以外の公立病院の収支状況が悪化していた。その一方で、コロナ関連の補助金を支給された重点医療機関の収支状況は補助金により一時的に改善されているものの、補助金を除くと悪化することが判明した。2022年度の医業損益は、3,079億円の赤字で、19年度の2,005億円の赤字を上回っていた。10月以降に行われる「病床確保料」の上限をほぼ2割減らし、重症や中等症IIの患者に支給対象を限定するなどの補助金の大幅な減額や打ち切りが与える影響を危惧する声が高まっている。参考1）10月以降のコロナ対応に懸念表明、全自病会長 病床確保料や診療報酬の特例縮小で（CB news）2）重点・協力医療機関以外の公立病院の収支状況悪化 全自病調査、コロナ補助金打ち切りの影響を危惧（同）4．医療広告は規制強化へ、違反事例の解説書の新版リリース／厚労省厚生労働省は、不適切な医療ウェブ広告に対処するため、10月に「医療広告規制におけるウェブサイトの事例解説書（第3版）」を公開した。新たな解説書には、規制の内容や、実際に問題とされる事例がイラスト付きで紹介されている。厚労省は、2017年に医療に関する広告規制の見直しを行い、ウェブ上の情報提供も規制の対象とした。厚労省は、この解説書を通じて、どのような広告が不適切で、どのように改善すれば良いかを示している。国民生活センターは、広告をきっかけに高額な美容医療サービスに関する相談件数が年々増加しているとして、注意を呼びかけている。参考1）医療広告規制におけるウェブサイトの事例解説書［第3版］（厚労省）2）ウェブ上の医療広告、違反事例の解説書を公開 厚労省（womAn‘s LABO）3）「どういった医療WEB広告が不適切で、どう改善すれば良いか」を詳説した解説書をさらに改善・充実－厚労省（Gem Med）4）「今やらなければ」不安あおる美容医療契約の相談増 注意を（NHK）5．医療用大麻解禁へ、不正使用には7年以下の懲役／厚労省10月11日に開かれた自民党厚生労働部会で、厚生労働省は大麻草由来の成分を使用した医薬品の使用を可能とする大麻取締法の改正法案を提示し、了承された。今月20日に臨時国会に法案は提出される予定。今回の法改正により、これまでわが国で禁止されていた大麻草由来の医薬品の使用が解禁されることになる。　欧米では、抗てんかん薬などとしての価値が高まる中で、その使用が認められてきた。政府は乱用の防止策として、大麻取締法の範疇に「テトラヒドロカンナビノール（THC）」など依存性のある成分を位置付け、不正使用・所持に対する罰則として「7年以下の懲役」が設けられることとなった。一方、医薬品以外の目的での大麻草栽培には免許が必要となり、2種類の免許が設けられる見通し。さらに、一部のCBD製品には微量のTHCが含まれるため、残留限度値が設定される予定。参考1）医療用大麻の解禁、改正法案提出へ 大麻使用罪は7年以下の懲役（朝日新聞）2）大麻取締法、改正案を了承 自民、医薬品の使用可能に（東京新聞）3）自民・厚労部会「医療用大麻」使用可能とする法案を部会で了承（TBS NEWS）6．国立がん研究センターの不正謝礼問題、元医長は再逮捕、病院は対策を強化国立がん研究センター東病院の医療機器選定を巡る汚職事件で、元医長が贈賄側との「市販後調査」報告書に関連する不正な契約の疑いで再逮捕された。同医師は、医療機器メーカー「ゼオンメディカル」からの謝礼として約150万円を受け取っていたとされる。調査報告書には多数の誤記載があり、実際の症例や施術内容と異なる記載が確認された。同センターでは、機器の選定や使用に関して、現場の幹部が大きな権限を持っており、外部の専門家によるチェックの強化が求められている。同センターは、医療機器選定のプロセスに問題があったとしており、今後の対策として、業者との直接の連絡を禁止するなどの措置を取ることを公表した。参考1）「今にして思えば不自然」だった…再逮捕された国立がん研元医長が贈賄側と交わした「契約」（東京新聞）2）調査報告書に多数の誤記載 別の収賄容疑で元医長再逮捕－がん研究センター汚職・警視庁（時事通信）3）がんセンター汚職、医療メーカーが製品調査代行…「みなしPMS」で元医長に謝礼支払いか（読売新聞）

1 疾患概要■ 概念・定義神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS：hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid）は、大脳白質を病変の主座とする神経変性疾患である。ALSP（adult-onset leukoencephalopathy with spheroid and pigmented glia）やCSF1R関連脳症（CSF1R-related leukoencephalopathy）と呼ばれることもある。本稿では、HDLS/ALSPと表記する。常染色体顕性（優性）遺伝形式をとるが、約半数は家族歴を欠く孤発である。脳生検もしくは剖検による神経病理学的検査により、HDLSは従来診断されていたが、2012年にHDLS/ALSPの原因遺伝子が同定されて以降は、遺伝学的検査により確定診断が可能になっている。■ 疫学HDLS/ALSPは世界各地から報告されているが、日本人を含めたアジア人からの報告が多い。HDLS/ALSPの正確な有病率は不明である。特定疾患受給者証の保持者は、2015年13人、2016年25人、2017年35人、2018年43人、2019年54人、2020年65人と年々増加傾向にある。HDLS/ALSPの有病率が増加している可能性は否定できないが、診断基準の策定など疾患についての認知度が高まり、確定診断に至る症例が増えたことが、患者数増加の要因だと思われる。しかしながら、確定診断にまで至らないHDLS/ALSP患者が依然として少なからず存在すると推察される。■ 病因HDLS/ALSPは colony stimulating factor-1 receptor（CSF1R）の遺伝子変異を原因とする。既報のCSF1R遺伝子変異の多くは、チロシンキナーゼ領域に位置している。ミスセンス変異、スプライスサイト変異、微小欠失、ナンセンス変異、フレームシフト変異、部分欠失など、さまざまなCSF1R遺伝子変異が報告されている。ナンセンス変異、フレームシフト変異例では、片側アレルのCSF1Rが発現しないハプロ不全が病態となる。中枢神経においてCSF1Rはミクログリアに強く発現しており、HDLS/ALSPの病態にミクログリアの機能不全が関与していることが想定されている。そのためHDLS/ALSPは一次性ミクログリア病と呼ばれる。■ 症状発症年齢は平均45歳（18～78歳に分布）であり、40～50歳台の発症が多い。発症前の社会生活は支障がないことが多い。初発症状は認知機能障害が最も多いが、うつ、性格変化や歩行障害、失語と思われる言語障害で発症するなど多彩である（図1）。主症状である認知機能障害は、前頭葉機能を反映した意思発動性の低下、注意障害、無関心、遂行機能障害などの性格変化や行動異常を特徴とする。動作緩慢や姿勢反射障害を主体とするパーキンソン症状、錐体路徴候などの運動徴候も頻度が高い。けいれん発作は約半数の症例で認める。図1　HDLS/ALSPで認められる初発症状画像を拡大する■ 予後進行性の経過をとり、発症後の進行は比較的速い。発症後5年以内に臥床状態となることが多い。発症から死亡までの年数は平均6年（2～29年に分布）、死亡時年齢は平均52 歳（36～84歳に分布）である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）脳MRI検査により大脳白質病変を認めることが、診断の契機となることが多い。頭部MRI所見は、初期には散在性の大脳白質病変を呈することがあるが、病勢の進行に伴い対称性、融合性、びまん性となる。白質病変は前頭葉・頭頂葉優位で、脳室周囲の深部白質に目立つ（図2A、B）。病初期から脳梁の菲薄化と信号異常を認めることが多く、矢状断面・FLAIRの撮像が有用である（図2C）。ただし、脳梁の変化はHDLS/ALSP以外の大脳白質変性症でも認めることがある。内包などの投射線維に信号異常を呈することもある。拡散強調画像で白質病変の一部に、持続する高信号病変を呈する例がある（図2D）。ガドリニウム造影効果は認めない。CT撮像により、側脳室前角近傍や頭頂葉皮質下白質に石灰化病変を認めることがある（図2E）。この所見は“stepping stone appearance”と呼ばれ（図2F）、HDLS/ALSPに特異性が高い。石灰化は微小なものが多いため、1mm厚など薄いスライスCT撮像が推奨される。HDLS/ALSPの診断基準としてKonno基準が国内外で広く用いられている。Konno基準に基づき、厚生労働省「成人発症白質脳症の実際と有効な医療施策に関する研究班」において策定された診断基準が難病情報ホームページに掲載されている（表）。図2　HDLS/ALSPの特徴的な画像所見画像を拡大する両側性の大脳白質病変を認める（A、B：FLAIR画像）。脳梁は菲薄化している（C：FLAIR画像）。拡散強調画像で高信号領域を認める（D）。CTでは微小石灰化を認める（E、F）。表　HDLS/ALSPの診断基準主要項目1.60歳以下の発症（大脳白質病変もしくは2の臨床症状）2.下記のうち2つ以上の臨床症候a.進行性認知機能障害または性格変化・行動異常b.錐体路徴候c.パーキンソン症状d.けいれん発作3.常染色体顕性（優性）遺伝形式4.頭部MRIあるいはCTで以下の所見を認めるa.両側性の大脳白質病変b.脳梁の菲薄化5.血管性認知症、多発性硬化症、白質ジストロフィー（ADL、MNDなど）など他疾患を除外できる支持項目1.臨床徴候やfrontal assessment battery（FAB）検査などで前頭葉機能障害を示唆する所見を認める2.進行が速く、発症後5年以内に臥床状態になることが多い3.頭部CTで大脳白質に点状の石灰化病変を認める除外項目1.10歳未満の発症2.高度な末梢神経障害3.2回以上のstroke-like episode（脳血管障害様エピソード）。ただし、けいれん発作は除く。診断カテゴリーDefinite主要項目2、3、4aを満たし、CSF1R変異またはASLPに特徴的な神経病理学的所見を認めるProbable主要項目5項目をすべてを満たすが、CSF1R変異の検索および神経病理学的検索が行われていないPossible主要項目2a、3および4aを満たすが、CSF1R変異の検索および神経病理学的検索が行われていない鑑別診断としては、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体顕性（優性）脳動脈症（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy：CADASIL）など多彩な疾患が挙げられる。HDLS/ALSPと診断された症例で、病初期に多発性硬化症が疑われ、ステロイド治療を受けた例が複数報告されている。HDLS/ALSPはステロイド治療に効果を示さないため、大脳白質病変と運動症状を呈する若年女性を診察した場合には、HDLS/ALSPを鑑別する必要がある。HDLS/ALSPのための診断フローチャートを図3に示した。臨床的な鑑別診断は必ずしも容易ではなく、遺伝学的検査により確定診断を行う。2022年4月にCSF1R遺伝学的検査が保険収載され、かずさ遺伝子検査室に検査委託が可能である。図3　HDLS/ALSP診断のフローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）系統的な治療法は確立していない。HDLS/ALSPの経過中に出現する症状に応じた対症療法が行われる。痙性に対しては抗痙縮薬、パーキンソニズムに対して抗パーキンソン薬の使用を考慮する。症候性てんかんには抗てんかん薬を単剤で開始し、発作が抑制されなければ、作用機序が異なる抗てんかん薬を併用する。4 今後の展望HDLS/ALSPに対する造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation：HSCT）が海外で行われている。現在までに15例のHDLS/ALSP患者がHSCTを受けている。HSCTを受けた約4割の症例で臨床的効果を認めている。ドナー由来の細胞がHDLS/ALSP患者脳に到達し、衰弱したミクログリアの機能を補完している可能性が考えられる。ミクログリア機能を回復される治験としてアゴニスト効果を有する抗TREM2抗体薬を用いた治験が海外で行われている。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）かずさ遺伝子検査室（本症の遺伝学的検査を受託している）患者会情報Sister’s Hope Foundation（米国のHDLS/ALSPの患者会の英語ホームページ）（米国の患者とその家族および支援者の会/ホームページは英語）1）Konno T, et al. Neurology. 2018;91:1092-1104. 2）下畑享良 編著. 脳神経内科診断ハンドブック. 中外医学社;2021.3）池内 健ほか. 日本薬理学雑誌. 2021;156:225-229.4）池内 健ほか. 実験医学. 2019;37:118-122.5）池内 健. CLINICAL NEUROSCIENCE. 2017;35:1354-1355.公開履歴初回2023年9月28日

1 疾患概要カテコラミン誘発多形性心室頻拍（Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia：CPVT）は比較的まれな疾患で、その頻度は10,000人に1人程度と言われているが正確な数は不明である1-3）。通常10歳前後で運動や興奮時、カテコラミン投与などにより心室頻拍（VT）や心室細動（VF）を発症し、若年者の失神発作や突然死の原因として重要である4）。無治療では10年生存率が60％程度と推定され2）、きわめて予後不良な疾患である。CPVT患者の安静時心電図は明らかな異常所見はなく、心臓超音波検査、CT、MRIなども正常であり、無症状のCPVT患者を通常の臨床検査から診断することは非常に難しい。一方、器質的心疾患を認めず安静時心電図では異常所見のない40歳未満で、運動もしくはカテコラミン投与により他に原因が考えられない2方向性VT（図1）、多形性VT・期外収縮（PVC）が誘発される場合には、CPVTと比較的容易に診断可能である。また、CPVT患者の60～70％に遺伝子異常がみつかり、CPVTは遺伝学的検査によっても診断可能である。図1　CPVTに特徴的な2方向性心室頻拍（矢印）と心室細動の発生2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断CPVT患者の初発症状は失神発作であり、運動あるいは感情ストレスが誘因となる1、2）。学童期の運動やストレス時の意識消失発作の場合、CPVTを疑う必要がある。最初の失神は主に7～12歳ごろで少なくとも20歳までに発生することが多い5）。初発が心停止の場合もあり、乳幼児突然死症候群や特発性心室細動の原因がCPVTであることもある。トレッドミルなどの運動負荷心電図は、CPVTを診断するうえで最も有力な検査法である（図2）3）。運動により多形性VT、2方向性VT（1拍ごとにQRSの極性が180度変わり、VT波形間の連結期がほぼ一定の頻拍）が出現し、きわめて速いVT/VFが誘発されると失神や突然死を惹起する2）。図2　CPVT1患者のトレッドミル運動負荷検査画像を拡大するA：治療前、B：β遮断薬とフレカイニド治療後、C：検査中の心拍数の変化、D：検査中のPVC数の変化。CPVTの特徴として運動負荷のピーク（心拍数>120bpm）で多形性PVCや二方向性PVC（VT）が出現する。VPB： ventricular premature beat.（島本恵子ほか. 循環器病研究の進歩. 2022;Vol.XLIII No.1:67-75.）一方、未発症（無症状）CPVTに対する臨床診断は容易ではない。2方向性VTはCPVTに特徴的で特異度は高いが、その出現率は必ずしも高くなく感度は50％程度とも言われる。さらに軽症例ではPVCの単発あるいは2段脈しか認められないことがある3）。アドレナリン（エピネフリン）負荷試験は、運動負荷試験を実施できない症例の診断のために有用と考えられるが、やはり特徴的な2方向性PVCやVTが誘発されれば診断的な特異度は高いものの、感度（誘発率）は運動負荷よりさらに低い（28％）。ホルター心電図も日常生活や学校生活上での不整脈検出に有用であるが、実際の不整脈検出率は運動負荷検査よりも低い。なお、心臓電気生理学的検査（EPS）は、CPVTの診断的価値は低く、心臓突然死のリスク評価としてEPSによるVT/VF誘発は禁忌である。鑑別診断としては、失神発作の原因である「てんかん」、パニック発作なども臨床的に鑑別が必要である。とくに「てんかん」と診断されていたが、実際には失神の原因はCPVTによる不整脈が原因であった例は多い。また、同じ遺伝性不整脈の中で先天性QT延長症候群（とくにLQT1型）、Andersen-Tawil症候群（ATS）などは、運動中の失神発作や多形性PVC、2方向性VT/PVCなどCPVTと共通点が多く遺伝子検査による鑑別が重要である。■ 遺伝学的検査CPVTの60～70％に原因遺伝子が同定され、そのほとんどが心筋リアノジン受容体（RyR）の遺伝子RYR2であり常染色体顕性遺伝形式である（表）6）。患者の病歴、家族歴、心電図所見などから臨床的にCPVTと診断あるいは疑われた患者に対して、診断確定のため遺伝学的検査が推奨（クラスI）される（ただし保険適用外）。また、家族に対しては、当該患者（発端者）においてみつかった遺伝子異常の有無を検査することが推奨される。しかし、RYR2遺伝子はエクソンが105個の巨大な遺伝子であり、健常者にも多くのバリアントが報告されている。そのほとんどはCPVTとは無関係または関係性が不明なVUS（Variant of unknown significance）である。したがってRYR2にVUSのバリアントがみつかった場合、表現型あるいは家族整合性が不明瞭な場合には安易にCPVTと診断すべきではない。RYR2の他にはCASQ2を始めCALM1、TECRL、TRDNなど複数の遺伝子が報告されているが、いずれもきわめてまれで、通常CPVTの遺伝子検査としてはRYR2（CPVT1）とCASQ2（CPVT2）が推奨される。なお、若年者の運動・ストレス時の失神発作の場合、LQT1やATSとの鑑別も重要である。臨床的にLQTSと診断または疑われたが遺伝子検査ではLQT関連遺伝子には疾患原因遺伝子を同定できない場合は、RYR2遺伝子も検査を考慮する。以上からCPVTは運動誘発性の失神発作や2方向性VTなど典型的な臨床像を呈する場合は比較的容易に診断可能であるが、逆にそうでない患者・家族などの場合には積極的に疑って負荷心電図検査などを行わないと診断は容易とは言えない。さらに遺伝学的検査も診断確定や鑑別診断に非常に有用である。表　CPVTとその類縁疾患の遺伝子画像を拡大する（日本循環器学会・日本不整脈心電学会合同ガイドライン. 2022年改訂版不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン. 2022;62.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 生活指導CPVTと診断された場合、原則として運動（とくに競技スポーツ）は禁止すべきである。また、日常生活でも、可能な範囲で精神的・肉体的ストレスは避けることが望ましい。ただし、CPVTは運動のピーク時（心拍数≧110bpm）で心室不整脈が出現する場合が多く（図2）、逆に言えば薬物治療により心拍数が110～120まで増加しない程度にコントロールされていれば、通常の日常生活程度で不整脈による失神発作や突然死を来す可能性は低い。■ 薬物治療CPVTと診断された場合、薬物治療としてはβ遮断薬（クラスI適応）、フレカイニド（クラスIIa）の2つが有用である。一般的にはβ遮断薬が第1選択とされ、β遮断薬の中でもナドロール（商品名：ナディック）が推奨される。β遮断薬内服下でも不整脈抑制の効果不十分な場合にフレカイニド（同：タンボコール）を追加投与する。しかし、実際には多くの患者で両方の薬が必要となり、また、β遮断薬は徐脈や血圧低下、倦怠感など副作用のため十分な量を内服できない例も多く、フレカイニドの役割が重要となっている。■ 植込み型除細動器（ICD）ICDは不整脈疾患における心臓突然死を予防するもっとも優れた機器であるが、ICDによる電気的除細動によって交感神経がさらに緊張状態となり、CPVTを惹起しVFストーム化が懸念され、CPVT患者におけるICDの予後改善の効果は疑問視されている。では、薬物治療のみで絶対に安全か？　との不安も完全には解消されない。現実的にはVF蘇生後患者では突然死の2次予防目的としてICD植込みが絶対適応（クラスI）とされる。問題は薬物治療下で失神発作を繰り返す場合であるが、最近発表された国際研究の結果からも、薬剤抵抗性のCPVTに対するICD植込みに肯定的な結果7）と否定的な結果8）が報告され結論は出ていない。若年者の場合、突然死予防効果とICD長期留置が及ぼすさまざまなデメリット（感染、リード断線、静脈閉塞、精神的問題など）を検討し、総合的に判断すべきと考える。4 今後の展望CPVTの家系内でRYR2遺伝子変異をもつ同胞（兄弟姉妹）の心イベント発生率は高く、両親、同胞への遺伝学的検査は患者本人のみならず、家族の心臓突然死を防ぐ早期診断、予防的治療介入に非常に有用である。遺伝学的検査の保険診療化が期待される。薬物治療として近年フレカイニドの有効性が報告されたが、β遮断薬とどちらを第1選択とすべきかについては結論が出ていない。また、今後はCPVTに対する新たな薬剤の開発が期待されている。非薬物治療としては、わが国ではあまり実施されていないが、星状神経節ブロックも有効である。今後は薬剤抵抗性患者でICD作動を回避したい患者への効果が期待される。5 主たる診療科循環器内科（できれば遺伝性不整脈専門外来）小児循環器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　カテコラミン誘発多形性心室頻拍（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立循環器病研究センター カテコラミン誘発多形性心室頻拍（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Leenhardt A, et al. Circulation. 1995;91:1512-1519.2）Sumitomo N, et al. Heart. 2003;89:66-70.3）Lieve KV, et al. Circ J. 2016;80:1285-1291.4）Roston TM, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:633-6425）Shimamoto K, et al. Heart. 2022;108:840-847.6）Priori SG, et al. Circulation. 2001;103:196-200.7）Mazzanti A, et al. JAMA Cardiol. 2022;7:504-512.8）van der Werf C, et al. Eur Heart J. 2019;40:2953-2961.公開履歴初回2023年9月12日

認知症専門クリニックの当院を訪れる患者さんの平均年齢は75歳、偏差は10歳くらいかと思う。だから40～65歳の患者さんが来られると、「若年性認知症か？」とまずは疑う。実際にはそれもあるが、複雑部分発作のようなてんかん性疾患や、睡眠時無呼吸症候群だと診断される人も少なくない。ところがここ数年、認知機能についても脳画像などの生物学的な診断指標についても問題なく、最終的に正常と診断する例が増えてきた印象がある。そこでこうした患者さんには、何か共通する背景があるのではないかと思うようになった。理系の学校卒、技術職で働いてきた人で、いわゆる理屈屋さんの傾向があるか？とまず思い当たった。そこで「そもそもどうして来院されたのですか？」と改めて尋ねると、「実は自分でも悪いとは思っていない。上司（あるいは女房）が認知症かどうか専門医に調べてもらうように言ったから」という回答が多いことがわかった。たまたまこの頃、「60歳以上の注意欠如・多動症ADHD（Attention Deficit Hyperactivity Disorder）にご注意を」という主旨の英文記事1）を読んだ。「60歳以上のADHD」という言葉に、「ほーっ」と感心した。実は20年ほど前に「大人になったADHD」という言葉を知ったとき、まず驚いたものだ。というのは、子供の頃の同級生や知友を思い浮かべても、ADHDは児童期には目立っても成長とともに改善し、多くの場合、成人になると治るものとずっと私は思っていたからである。ADHDは大人になってから表面化することもその専門家である岩波 明氏によると、「ADHDは、成人の3〜4％が持っているといわれており、診断を受ける大人が増えている。とくに症状が軽い場合、また周囲の環境によっては見過ごされることもある。しかし大人になると、就職や結婚などによって行動の範囲や人間関係が複雑になるため、それに対処しきれなくなったときに問題が表面化し、症状に気付くことがある」と述べられている。そして注意に関わる特徴として、「注意を持続するのが難しい」、「ケアレスミスが多い」、「片付けが苦手・忘れ物が多い」などを指摘されている2）。それを思い出した上で、60歳以上のADHDの特徴を丁寧に読み返してみた。（1）スイスチーズ記憶：覚えているものもあるが、スコンと抜けるものもある、いわゆる斑ぼけ。（2）気を逸らされるとやりかけの仕事を忘れてしまう。（3）物を定位置に戻さない。（4）くり返し、真っ白になる。（5）家計などの金銭収支を合わせられない。（6）周りに配慮せずしゃべり過ぎる。（7）他者を遮る。（8）他者と安定した関係が保てない。とあった。こうした目で認知症疑いの受診者を見直してみると、先ほどは最終的に知的正常とした中にも、ADHDと考え直すケースが少なくないと考えた。だから最近では、テストが正常であっても、ADHDでは？と思い直して、そのチェックのためにAQ（自閉症スペクトラム指数）3）を施行している。上記の症状のうち、とくに（1）～（5）は認知機能がらみである。一方で（6）～（8）は、従来からのいわゆる「キャラ」関連であろう。そもそもどうして初老期以降になってADHDが顕在化するのか？ 答えはわからないのだが、やはり加齢化による機能低下は重要だろう。認知症は、以前は「痴呆症」と呼ばれたように、知性や知識の病である。ところで精神現象を包括する語に「知情意」がある。「情」とは心、「意」とは意欲である。ADHD の素因がある人は、年齢を重ねた時に、ミニメンタルステート検査（MMSE）、改訂長谷川式簡易知能評価スケール（HDSR）などで定量化しやすい知のみならず、情意についても、ほころびを生じやすいのではなかろうか。（6）～（8）は、本来の傾向が、この情意のほころびによって強められた現れなのかもしれない。こうしたことで、当事者の周囲が見て取る「知情意」の変化が認知症の初期症状と捉えられ、認知症専門外来という話になるのかもしれない。初老期のADHD治療さて治療においては、まず自分にはどんな問題があるかを、初老期になった当事者に自覚してもらう必要がある。上記報告1）はこれを簡潔に述べている。（1）先送りにしがちだ。（2）苛つきやすい自分をコントロールする必要がある。（3）制限時間を意識した段取りと進行が求められる。（4）落ち着かなさ、雑念が頭の中を駆け巡る、しゃべり過ぎ。などは過活動の残骸と考えよう。またADHDに適応がある薬物には、メチルフェニデート（商品名：コンサータ）、アトモキセチン（ストラテラ）、グアンファシン（インチュニブ）、リスデキサンフェタミン（ビバンセ）の4剤がある。いずれも副作用など危険性も高く、その処方にはADHDに精通した医師の関わりが求められているだけに、医師なら誰でもとはいかないだろう。終わりに、初老期以降のADHDと思しき人の病識、あるいは自覚について。それがある人と、まったくといっていいほどない人にきれいに二分されるという印象がある。筆者がADHD疑いと思っても本人が否定する場合は、本人と近しい人にもAQをやってもらう。それと本人の回答が明らかに乖離することが、こうしたケースの特徴のようだ。参考1）Nadeau K. A Critical Need Ignored: Inadequate Diagnosis and Treatment of ADHD After Age 60. ADDITUDE. 2022 July 14.2）NHK健康チャンネル　大人の「注意欠如・多動症（ADHD）」とは？特徴や治療を解説！（2023年7月21日）3）若林明雄ほか. 自閉症スペクトラム指数(AQ)日本語版の標準化. 心理学研究. 2004;75:78-84.

　わが国における実臨床データから、脳転移や髄膜がん腫症（LMC）を有するHER2陽性（HER2+）乳がんにトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）が有効であることが示唆された。琉球大学の野村 寛徳氏が第31回日本乳癌学会学術総会で発表した。T-DXdはDESTINY-Breast01/03試験において、安定した脳転移を有するHER2+乳がんに対して有望な効果が報告されているが、活動性脳転移やLMCを有する患者におけるデータはまだ限られている。　本研究（ROSET-BM）はわが国における多機関共同レトロスペクティブチャートレビュー研究である。2020年12月31日時点でHER2+乳がんの治療にT-DXdを使用した医療機関から、2020年5月25日～2021年4月30日にT-DXd治療を受けた脳転移またはLMCを有するHER2+乳がん患者（20歳以上、臨床試験でT-DXd治療を受けた患者は除外）の実臨床データおよび脳画像データを収集した（データカットオフ：2021年10月31日）。評価項目は、治療成功期間（TTF）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、脳画像による頭蓋内病変（IC）-ORR、IC-臨床的有用率（CBR）など。　主な結果は以下のとおり。・国内62施設からの適格基準を満たした104例を解析対象とした。うち89例が評価可能な脳画像データを有していた。・前治療レジメン数の中央値は4.0（Q1：3.0、Q3：7.0）であった。・脳転移の随伴症状があった患者は30.8％で、随伴症状に対する薬剤はステロイドが14.4％、抗てんかん薬が10.6％であった。・脳転移は、LMCを伴わない活動性脳転移が73例、LMCを伴う活動性脳転移が17例、安定した脳転移が6例、LMCのみが2例、判定不能が6例だった。・全体でのPFS中央値は16.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.0～NA）、OSは中央値に達しておらず、12 ヵ月OS率は74.9％（同：64.5～82.6）であった。・脳転移のサブグループ別にみた生存率は、活動性脳転移（T-DXd投与前30日以内に全脳照射を受けた患者を除く）において、PFS中央値が13.4ヵ月、OS中央値は未達だった。また、LMC患者においても、12ヵ月PFS率が60.7％、12ヵ月OS率が87.1％と持続的な全身性疾患のコントロールを示した。・TTF中央値は9.7ヵ月、間質性肺疾患/肺障害による投与中止は18.3％であった。・IC-ORRは62.7％、IC-CBR（6ヵ月時点）は70.6％であった。　野村氏は最後に、転移性脳腫瘍の増大で昏睡状態になった40代の乳がん女性が、T-DXd投与によって昏睡状態の回復および脳転移の改善がみられ、驚愕したという経験を紹介し、「脳転移やLMCを有するHER2+乳がん患者に対して、T-DXdは既報と同様の有効性と臨床的有用性を示した」とまとめた。

急速に進行する認知症（後編）「うちの家族の認知症は進行が速いのでは？」と問われる付き添い家族の対応には、とくに注意して臨む。筆者が働く認知症専門のクリニックでよくある急速進行性認知症（RPD：Rapid Progressive Dementia）は、やはり基本的にアルツハイマー病（AD）やレビー小体型認知症（DLB）が多いようだ。こうした質問に対する説明では、次のようにお答えする。まず変わった治療や指導法をしているわけではないこと。また一言でADやDLBと言っても、進行速度などの臨床経過は多彩であること。そのうえで、処方薬の変更などの提案をする。しかし、時に難渋する例がある。それは、aducanumabやlecanemabなど新規薬の治験を行っている症例が、たまたまRPDだったと考えざるを得ないケースである。こちらが何を言おうと、ご家族としては治験薬に非があるという確固とした思いがある。筆者は経験的に、ADでは個人ごとにほぼ一定の進行速度があり、肺炎や大腿骨頸部骨折などの合併症がない限りは、速度はそうそう変わらないと思ってきた。つまり、固有の速さでほぼ直線的に落ちると考えていた。今回、RPDを論じるうえで、改めてADの臨床経過を確認してみた。まずあるレビュー論文によれば、認知機能の低下具合は、病初期はゆっくりと立ち上がり、その後ほぼ直線的に経過し終末期には水平に近づくことが示されていた1）。次に神経心理学所見のみならず、バイオマーカーの観点からも、ADの経過の多彩性を扱った論文があった。ここでは、「代償的なメカニズムも働くが、進行具合は遺伝子が強く規定している」と述べられていた2）。とすると、筆者の経験則は「当たらずとも遠からず」であろう。単純にADもしくはDLBで急速悪化する例では、その速度はプリオン病ほど速くはないが、半年ごとの神経心理学テストで、「えーっ、こんなに低下した？」と感じる。こういうケースは一定数あるし、そんな例にはこれという臨床的な特徴がないことが多いと思ってきた。それだけに低下速度は遺伝子により強く規定されているという報告には、なるほどと思う。そうはいっても、RPDのADには中等度から強度のアミロイドアンギオパチーが多いと述べられていた。このことは、血管障害が発生する危険性が高いと解釈される。なお有名なAPOE4遺伝子の保有との関りも述べられていたが、非RPDのものと変わらないとする報告が多く、なかには有意に少ないとする研究もあるとのことであった。ADに別の疾患を併発することで急速悪化することもADなどの変性疾患に別の疾患が加わることもある。上に述べた脳血管障害や硬膜下血腫の場合には、かなり急性（秒から週単位）に悪化する。麻痺や言語障害など目立った神経学的徴候があればわかりやすいが、必ずしもそうではない。また、せん妄など意識障害が前景に立つ場合も少なくない。こうした例では、せん妄の特徴である急性増悪と意識障害の変動への注目が重要である。次に、正常圧水頭症は、潜行性に失禁、歩行障害が現れてくる。その「いつの間にか」の進行ゆえに、ある程度長期に診ていると、逆に合併の出現には気付きにくくなることに要注意である。一方であまり有名でないが、よく経験するのが夏場の熱中症、あるいは脱水である。7月の梅雨明け頃から9月下旬にかけて、「このごろ急に認知症が悪化した」とご家族が申告される例は多い。主因は、当事者が暑いと感じにくくなっていて窓開けやエアコン使用など環境調整ができないこと、また高齢化とともに進行しがちな喉の渇きを感知しにくくなることによる水分摂取の低下である。典型的な熱中症ではない、比較的軽度な例が多いので、家族からは「認知症が最近になって悪化した」と訴えられやすい。なお初歩的かもしれないが、若い時からうつ病があった人では、老年期に至って新たなうつ病相が加わることがある。これが半年から1年も続くとRPDと思われるかもしれない。ごくまれながら、認知症に躁病が加重されることもあって、周囲はびっくりする。なお誤嚥性肺炎、複雑部分発作のようなてんかんもRPDに関与しうる。どのように悪化したかを聞き出すことが第一歩さて、これまでADやDLBとして加療してきた人が、RPDではないかと感じたり、家族から訴えられたりした時の対応が問題である。多くの家族は「悪化した、進んだ」という言い方をされるので、何がどのように悪いのかを聞き出すことが第一歩だろう。普通は記憶や理解力などの低下だろうが、たとえば正常圧水頭症が加わった場合なら、失禁や歩行障害という外から見て取れる変化なのかもしれない。次に治療法の変更は、本人や家族が安心されるという意味からもやってみる価値があるだろう。まずは薬物の変更、あるいは未使用ならデイサービス、デイケアも有効かもしれない。さらに大学病院の医師等への紹介という選択肢もある。それには、まずプリオン病など希少疾患の検索依頼の意味がある。またADのRPDかと思われるケースでは、認知症臨床に経験豊かな先生に診てもらうことは、患者・家族のみならず、非専門医の先生にとっても良いアドバイスが得られるだろう。参考1）Hermann P, et al. Rapidly progressive dementias - aetiologies, diagnosis and management. Nat Rev Neurol. 2022;18:363-376.2）Koval I, et al. AD Course Map charts Alzheimer’s disease progression. Sci Rep. 2021 13;11:8020.

高度アルツハイマー型認知症にも使用できるドネペジル貼付薬「アリドネパッチ27.5mg/55mg」今回は、アルツハイマー型認知症治療薬「ドネペジル経皮吸収型製剤（商品名：アリドネパッチ27.5mg/同55mg）、製造販売元：帝國製薬」を紹介します。本剤は、軽度～高度のアルツハイマー型認知症患者に使用することができる貼付薬であり、アドヒアランス向上や投薬管理の負担軽減が期待されています。＜効能・効果＞アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制の適応で、2022年12月23日に製造販売承認を取得しました。なお、既存のドネペジル経口薬には、レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制の適応が追加されていますが、本剤にはこの適応はありません。＜用法・用量＞通常、軽度～中等度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、1日1回27.5mgを貼付します。高度のアルツハイマー型認知症患者には、27.5mgで4週間以上経過後に55mgに増量しますが、症状により27.5mgに減量することができます。本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付し、24時間ごとに貼り替えます。なお、他のコリンエステラーゼ阻害作用を有する同効薬（ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン、ガランタミン）とは作用機序が重複するため併用することはできません。＜安全性＞国内第III相試験において、382例中214例（56.0％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主なものは、適用部位そう痒感95例（24.9％）、適用部位紅斑93例（24.3％）、接触皮膚炎48例（12.6％）などでした。なお、重大な副作用として、QT延長（1～3％未満）、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）（0.1～1％未満）、失神、心筋梗塞、心不全、消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血、肝炎、肝機能障害（0.1～1％未満）、黄疸、脳性発作（てんかん、痙攣など）、脳出血、脳血管障害、錐体外路障害、悪性症候群（Syndrome malin）、横紋筋融解症、呼吸困難、急性膵炎、急性腎障害、原因不明の突然死、血小板減少が設定されています（発現率の記載のないものはいずれも頻度不明）。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、脳内の神経伝達物質を分解する酵素の働きを抑えることで、認知症症状の進行を遅らせます。2.アルツハイマー型認知症によって機械操作能力が低下する可能性があります。また、本剤によって意識障害、めまい、眠気などが現れることがあるため、自動車の運転など危険を伴う機械の操作には従事しないようにしてください。3.皮膚刺激を避けるため、貼付部位は毎回変更し、同一部位への貼付は7日以上の間隔を空けてください。4.光線過敏症を避けるため、貼付部位を衣服で覆うなど直射日光を避けてください。また、本剤を剥がした後も、貼付していた部位への直射日光を避けてください。＜Shimo's eyes＞わが国では、軽度～高度のアルツハイマー型認知症（AD）の治療薬であるドネペジル経口薬（商品名：アリセプトなど）の他、軽度～中等度ADの治療薬としてリバスチグミン貼付薬（同：リバスタッチ、イクセロンなど）やガランタミン経口薬（同：レミニールなど）、中等度～高度ADの治療薬としてメマンチン経口薬（同：メマリーなど）が承認されています。本剤は、高度ADにも適応を有する初の経皮吸収型製剤です。ドネペジル経口薬と同じく軽度～高度ADの適応を有しているため、認知症の早期から使用可能であるとともに、リバスチグミン貼付薬の投与対象とならない高度ADに対しても使用が可能です。有効成分はドネペジル経口薬の体内における活性本体です。経皮吸収型製剤は、多剤を経口服薬している患者や、嚥下困難や寝たきり状態の患者であっても治療継続がしやすく、アドヒアランスの向上が期待されています。また、介護者にとっても投薬管理の負担軽減だけでなく、貼付の有無や投与量の視認が可能であるため投与過誤のリスクも低減することができます。また、食事の有無や時間に関係なく投与ができることもメリットと言えます。本剤は既存の内服薬であるドネペジル塩酸塩錠5mgおよび10mgを1日1回経口投与したときと、本剤27.5mgおよび55mgを貼付したときに同等の効果を得られるように設計されています。経口薬と比較して血中薬物濃度の上昇が緩やかであるため、経口薬と異なり軽度～中等度ADでは漸増せずに投与が可能です。副作用では、胃腸障害の発現状況は、下痢や悪心を除き、本剤群と経口薬群で明らかな差は認められませんでした。しかし、全身性の有害事象とともに、貼付薬に特有の適用部位の有害事象にも注意する必要があります。