2014年7月に本邦で承認されたレベチラセタムの静注製剤は、日本を除く世界の実臨床で数年にわたり使用されている。ベルギー・UCB Pharma社のNathalie Toublanc氏らは、日本人健康成人ボランティアにおいて、レベチラセタムの静注製剤と経口製剤の生物学的同等性を評価するとともに、日本人vs. 白人のレベチラセタム静注製剤の薬物動態を検討した。その結果、日本人健康成人においてレベチラセタム1,500mgの、単回静脈内投与と単回経口投与の生物学的同等性は示されなかった。また、レベチラセタム1,500mgの単回および反復静脈内投与後の薬物動態プロファイルについて、日本人と白人でおおむね類似していることを報告した。European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics誌オンライン版2014年10月5日号の掲載報告。　Study AとStudy Bの、2件のオープンラベル試験が実施された。それぞれの試験概要および主な結果は以下のとおりであった。【Study A】［試験概要］・日本人健康成人ボランティアにおける静注製剤と経口錠剤の、生物学的同等性を評価するため無作為化two-wayクロスオーバーデザインにより実施。・レベチラセタムの投与方法は、1,500mgを15分かけて単回静脈内投与、500mg錠を3錠経口投与であった。［主な結果］・27例中26例が試験を完了した。・幾何最小二乗平均（LSM）比（静注vs 経口）の推定値（90％信頼区間[CI]）は、AUClastは0.97（0.95～0.99）であり、血漿濃度-時間曲線下面積の0～lastにおいて生物学的同等の範囲内（0.85～1.25）にあった。ただし、最大血漿中濃度（Cmax）は1.64（1.47～1.83）であり、生物学的同等の範囲外であった。・レベチラセタムの忍容性は良好であった。・Study Aでは、日本人健康成人において、レベチラセタム1,500mgの単回静脈内投与と単回経口投与の生物学的同等性は示されなかった。【Study B】［試験概要］・日本人健康成人と白人ボランティアにおけるレベチラセタム静注製剤の薬物動態を比較。・レベチラセタムの投与方法は、1,500mgを15分かけて単回および反復静脈内投与。［主な結果］・32例全例（日本人16例、白人16例）が試験を完了した。・単回静脈内投与後の幾何LSM比の推定値（90％CI）（日本人vs白人）は、体重標準化Cmaxが1.21（1.07～1.36）、AUClastは0.97（0.90～1.04）であった。・反復静脈内投与後の対応値は、Cmax, ssが1.01（0.91～1.12）、AUCT,SSが0.89（0.83～0.96）であった。・レベチラセタムの忍容性は良好であった。・Study Bでは、レベチラセタム1,500mgの単回および反復静脈内投与後の薬物動態プロファイルは、日本人成人と白人成人でおおむね類似していることが示された。■関連記事低用量EPA＋DHA、てんかん発作を抑制レベチラセタムの神経活性阻害、新たな機序が判明：熊本機能病院難治性てんかん患者に対するレベチラセタムの有用性はどの程度か抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証

　低用量の魚油（EPA＋DHA 1,080mg[3カプセル/日]）は、てんかん発作を抑制し、その改善効果は薬剤抵抗性てんかん（DRE）における抗てんかん薬に関する最近の試験結果と同程度であったことが示された。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のChristopher M DeGiorgio氏らによる低用量と高用量をプラセボと比較した第II相無作為化クロスオーバー試験の結果、報告された。高用量魚油に関する試験はこれまでにも行われているが、その効果は示されていなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「低用量魚油はてんかん発作を抑制し、てんかん患者の健康を改善することが示された」と述べ、「DREにおける低用量魚油（1,080mg/日未満）の大規模な無作為化試験の実施が正当化された」とまとめている。Journal of Neurol Neurosurg Psychiatry誌オンライン版2014年9月8日号の掲載報告。低用量魚油でてんかん発作頻度が33.6％低下　n-3脂肪酸は、神経興奮性を抑制し、てんかん発作を抑制することが動物モデルにおいて示されている。これまで、高用量魚油投与について、DREにおける2件の無作為化試験が行われたが、いずれもネガティブな結果が示されていた。　本検討で研究グループは、低用量と高用量の魚油の第II相無作為化クロスオーバー試験を行い、低用量または高用量魚油、てんかん発作を抑制もしくは心血管系を改善するかどうかを調べた。　試験は、24例のDRE患者を対象とし、低用量または高用量の魚油vs. プラセボ（コーン油、リノール酸）で検討。クロスオーバー期間は3期を設定し、試験は投与期間3期（各10週間）とウォッシュアウト期間2期（各6週間）の計42週間にわたって行われた。全被験者は、二重盲検下で無作為化され、異なるシーケンスでプラセボ、高用量、低用量の投与を受けた。主要アウトカムは、全てんかん発作頻度の割合変化であった。　低用量または高用量魚油がてんかん発作を抑制するかどうかを調べた主な結果は以下のとおり。・低用量魚油は、プラセボと比較して、てんかん発作頻度を33.6％低下した。・また、低用量魚油は、血圧を緩やかだが有意に低下した。・高用量魚油は、てんかん発作の抑制についてプラセボとの差がみられなかった。心血管リスク因子の改善も認められなかった。関連医療ニュース どの尺度が最適か、てんかん患者のうつ病検出 うつ病補助療法に有効なのは？「EPA vs DHA」 統合失調症の再発予防、ω-3脂肪酸＋α-LAは有用か

2014年9月3日、都内にて開催された、大塚製薬株式会社・ユーシービージャパン株式会社主催のてんかんプレスセミナーにおいて、東北大学大学院 医学系研究科てんかん学分野教授 中里 信和氏が「てんかん『発作』を『見て』学ぶ」と題して講演を行った。100人に1人が罹患するといわれている「てんかん」。しかしその多様性については、医療従事者の認識が浅い現状がある。この現状を改善するために中里氏は「てんかん発作ビデオ集」の制作に携わった。この「てんかん発作ビデオ集」はどのように利用され、どう役立つのだろうか。てんかん発作を見ることで学ぶ、てんかんの多様性について紹介していく。てんかんの発作というと、意識喪失、全身硬直、激しいけいれんといったイメージが強いのではないだろうか。しかし中里氏は「そのイメージは間違いであり、大きな偏見のスタートだ」と語る。なかには、意識を失わない発作、匂い、味を感じるだけの発作、何かが見える、音が聞こえる、皮膚がしびれるといった発作など、実に多くの種類が存在している。つまり5感のすべて、脳で起こるすべての感覚がてんかん発作になりうるのだ。さらに第6感ともいうべき精神症状のてんかん発作も存在する。その代表的なものが「恐怖感の発作」であり、この場合しばしば誤診され精神科の強い薬を処方されてしまうこともある。また、てんかんとわかっていても、種類に応じた正しい薬の選び方、手術の有無、生活指導を選択できていない場合もある。このような現状から、精神科患者の中に多くのてんかん患者が埋もれているのではないかと、てんかん専門医は考えている。てんかん発作はその多様性から、「誤診されても仕方がない病気」（中里氏）であるといえる。そこで用いられるのが「長時間ビデオ脳波モニタリング」という診断方法である。この方法は、患者を脳波測定とビデオモニタリングによって長時間観察し、てんかんの診断の精度を上げるものである。この方法であれば脳波測定で異常があった瞬間の症状を見ることができる。このような自然の発作を「見る」ことがてんかんの確実な診断につながるのだ。現在、日本のてんかん患者を100万人と想定すると、ビデオ脳波モニタリングの受診が推奨される患者は少なくとも30万人いると考えられている。しかし診療報酬点数が低いといった医療経済的理由からその1/100程度しか受けられていないのが実際の状況だ。つまり、回復する可能性のある約30万人が、検査の必要性を十分に理解していない世の中のシステムの影に埋もれているのである。「このように埋もれている患者さんをどうにかして引っ張り込み、もっとビデオ脳波モニタリングをしなければと多くの方に思ってもらいたい」（中里氏）との思いで制作されたのが、この「てんかん発作ビデオ集」である。動画で紹介されている症例は代表的な強直間代発作（大発作）をはじめ、小児欠神発作（小発作）、焦点性運動発作、ミオクロニー発作など種類は多彩で、てんかん発作の9割の症例を網羅するのだという。動画は、短いドラマ仕立てのようになっている。動画が開始すると、画面下側には時間のバーが表示され、時間がバーの赤色部に達すると発作がスタートとなる。バーの上にはテロップが表示され、発作の自覚が始まったことや、どの部位に何が起こっているのかがわかりやすく解説されている。動画イメージ画像（クリックできません）　実際の患者の発作ビデオでは、顔（表情）が見せられない、映像が暗い、また視聴者の精神的負担が大きいといった問題があり、てんかん発作の教育ビデオとしては質が悪かった。しかし今回は役者を起用し医師監修の下、撮影を行うことで、それらの問題を克服した。現在、中里氏は講演会などを通し「てんかん発作ビデオ集」の上映を行い、大きな反響を集めている。今後は、てんかんに対する誤解や偏見が生じさせないため、ビデオ利用については、まずてんかんに対してある程度知識を持つ人が教育の目的で使用することから始めていく予定だ。てんかん発作を「見る」ことができるこのビデオは、てんかんの正しい理解に大きく貢献するだろう。

2014年9月3日（水）、グラクソ・スミスクライン株式会社は「てんかんの薬物療法の課題と今後の展望」をテーマに、都内で第2回てんかんメディアセミナーを開催した。本セミナーでは、大澤 真木子氏（日本てんかん学会理事長）より「学会・医師の立場から見た本邦のてんかん診療における課題・背景」と題した講演、山本 貴道氏（聖隷浜松病院院長補佐/てんかんセンター長）より「本邦におけるてんかん診療の現況と新規抗てんかん薬ラミクタール単剤療法認可の意義」と題した講演が行われた。てんかん治療の現状わが国のてんかん患者の割合は、およそ100人に1人と言われている。てんかんは、子供に多いが、近年高齢者における発症率も上昇傾向にあり1)、幅広い年齢で発症する脳神経の疾患である。てんかんの治療には薬物治療と外科治療があるが、通常は薬物治療が行われ、これは基本的に単剤治療が主である。その理由としては、約6割の患者が1剤で発作をコントロールできていること2)、副作用や薬物間相互作用の軽減による安全性の確保などが挙げられる。新規抗てんかん薬の課題しかしながら、近年相次いで発売されている新規抗てんかん薬は、わが国では併用療法での承認にとどまり、単剤で用いることができていなかった。そのため、いまだに旧来薬中心の治療が行われ、新規抗てんかん薬における単剤療法時の副作用データや、単剤療法の第一選択薬としての治療実績に関するデータが十分に収集できていない現状であった。新規抗てんかん薬単剤治療の利点わが国とは異なり欧米などでは、単剤療法の第一選択薬として新規抗てんかん薬が処方されるケースも少なくない3)。これは、新規抗てんかん薬は、従来の抗てんかん薬よりも、重篤となりやすい晩期型の副作用（脳症、白血球減少、再生不良性貧血など）が現れにくいという特徴があるためである4)。このような状況の中、ようやくわが国でも、先月初めて新規抗てんかん薬ラミクタールの単剤療法が承認された。現時点でラミクタール単剤療法の経験は未だ多くはないが、投与初期の漸増段階から効果が発揮され、患者の約9割が発作の消失ないし減少に至ることが報告されている5)。とくに、全身けいれんを起こすような症例では有効性が高く、第一選択となりうる。また、妊娠を希望している、もしくは将来的に妊娠を視野に入れている女性も、ラミクタール単剤療法が適していると言え、今回の単剤療法の承認によって従来薬からラミクタールへのさらなるシフトが起こる可能性がある。今回の承認により、てんかん患者が受ける身体的負担が軽減し、患者の生活の質をより高く保つことができる可能性が出てきた。さらに、医療者側にとっても、てんかんを治療するうえで薬剤の選択肢が広がったことは喜ばしく、このたびの承認の意義は大きいと言えよう。1）Cloyd J, et al. Epilepsy Res. 2006; 68 suppl 1: S39-S48.2）Kwan P, et al. N Engl J Med. 2000; 342: 314-319.3）Pickrell WO, et al. Seizure. 2014; 23: 77-80.4）Schmidt D, et al. BMJ. 2014; 348: g254.5）Yamamoto T, et al. Brain & Nerve. 2014; 66: 59-69.

　てんかん患者のうつ病併発検出には、一般的なスクリーニングツールが用いられているが、現在使用されている尺度について、ゴールドスタンダードによる検証は行われていなかった。カナダ・カルガリー大学のKirsten M. Fiest氏らは、てんかん患者のうつ病併発を見つけるために一般的に用いられている3つのスクリーニング尺度について、検証と新たなカットポイント値の評価を行った。結果、感度が最も高かったのは、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）、特異度が最も高かったのはPatient Health Questionnaire（PHQ）-9であったことなどを報告した。Epilepsia誌オンライン版2014年8月28日号の掲載報告。　研究グループは、大都市のてんかん専門クリニックで300例を対象に、質問調査（社会人口統計、有害事象プロファイル）と、3つのうつ病スクリーニングツール（HADS、PHQ-9、PHQ-2）による評価を行った。うつ病評価のためのゴールドスタンダードの構造化臨床面接には、185例が参加。うつ病尺度の診断精度について、種々のスコアリングカット値とうつ病診断のゴールドスタンダードとを比較評価した。　主な結果は以下のとおり。・本集団におけるうつ病有病率は、ゴールドスタンダードでは14.6％であった。・最も感度が高かったのはHADSのカット値6による尺度であった（84.6％）。最も特異度が高かったのは、PHQ-9によるアルゴリズム評価においてであった。・全体的に、PHQ-9のカット値9と、HADSのカット値7が、感度と特異度のバランスが最も良かった（AUCはそれぞれ88％、90％）。・スクリーニング目的には、PHQ-9アルゴリズム評価が理想的である（特異度が最適）。一方で、症例を見つけるにはHADSのカット値6が最良であった（感度が最適）。・これらを踏まえて著者は、「適切な尺度のカット値は、試験目的と入手したリソースに基づき選ぶことが必要である」とまとめている。関連医療ニュース てんかん患者のうつ病有病率は高い てんかんを持つ人のうつ病発症を理解することが急務 うつ病診断は、DSM-5＋リスク因子で精度向上  担当者へのご意見箱はこちら

　妊娠中に抗てんかん薬治療を受けることと自然流産のリスク増大との間に関連はみられず、抗てんかん薬使用と死産との関連も分析データがわずかではあったが確認できなかったことが、デンマーク・オーフス大学のBodil Hammer Bech氏によるレジストリベースの研究の結果、報告された。妊娠中の抗てんかん薬服用については、先天奇形との関連が認められることが報告されている。しかし、同服用と自然流産および死産のリスクとの関連についてはほとんど報告されていなかった。BMJ誌オンライン版2014年8月21日号掲載の報告より。過去10年のデンマーク国内の妊娠の記録と抗てんかん薬服用を照合し分析　研究グループは、妊娠中の抗てんかん薬使用が自然流産や死産のリスクを増大するかを確認するため、レジストリベースの検討を行った。対象は、1997年2月1日～2008年12月31日に、デンマークの病院出産レジスターおよび全国病院退院レジスターで妊娠記録が特定された98万3,305例であった。それらを、Medicinal Product Statisticsの抗てんかん薬服用の情報と結び付けて分析した。　主要評価項目は、妊娠中の抗てんかん薬服用後の自然流産および死産のリスク比とした。二項回帰分析法を用いて、年齢、併存疾患、収入、教育、重症の精神疾患歴、薬物依存歴などの潜在的交絡因子で補正後に推算した。病歴のある人のリスク上昇はみられず　抗てんかん薬の服用は、4,700例（0.5％）で認められた。　自然流産発生は、抗てんかん薬使用者で100人当たり16例、非使用者で13例であった。　潜在的交絡因子で補正後、自然流産の発生リスク比は、抗てんかん薬服用群が13％高いことが示された（補正後リスク比1.13、95％信頼区間[CI]：1.04～1.24）。しかしながら同リスクの上昇は、てんかんの診断を有していた女性ではみられず（同：0.98、0.87～1.09）、診断されていなかった女性でのみみられた（同：1.30、1.14～1.49）。　また、最初の妊娠中には服用したが2回目の妊娠中には服用しなかったなど、2回以上の妊娠で抗てんかん薬の服用がばらついていた女性を対象とした分析では、妊娠中曝露の非曝露に対する自然流産の補正後ハザード比は0.83（95％CI：0.69～1.00）であった。　抗てんかん薬を服用した女性における死産は、18例であった（非補正後リスク比：1.29、95％CI：0.80～2.10）。

　抗てんかん薬フェニトイン（商品名：アレビアチン、ヒダントールほか）に関連するスティーブンス・ジョンソン症候群など重度の皮膚有害反応について、特定の遺伝子が関与していることが明らかになった。台湾・林口長庚紀念醫院のWen-Hung Chung氏、日本の国立医薬品食品衛生研究所の鹿庭 なほ子氏ら国際共同研究チームが報告した。JAMA誌2014年8月6日号の掲載報告。　フェニトインは皮膚有害反応を引き起こすことが知られ、症状は斑点状丘疹から、好酸球増加、全身性症状、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症などの重度例までにわたる。　研究グループは、これらの遺伝的素因を明らかにすることを目的にケースコントロール試験を行った。　台湾、日本、マレーシアから2002～2014年にフェニトイン関連の重度皮膚有害反応を呈した105例（スティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症61例、好酸球増加および全身性症状44例）、斑点状丘疹例78例、フェニトイン耐容の対照130例および一般対照3,655例を試験に組み込んだ。　台湾からのサンプルでゲノムワイド関連解析（GWAS）、関連遺伝子座のシーケンス分析、複製分析を実施。まず、台湾からのフェニトイン関連重度皮膚有害反応例60例と一般対照412例でGWASが行われた。検証には、（1）台湾からフェニトイン関連重度皮膚有害反応例30例、フェニトイン耐容対照130例、（2）日本からスティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症9例、一般対照2,869例、（3）マレーシアから6例と一般対照374例が参加した。　主要評価項目は、フェニトイン関連重度皮膚有害反応の特定遺伝要因とした。　主な結果は以下のとおり。・GWASにより、10q23.33のCYP2C遺伝子で16個の一塩基遺伝子多型の一群を発見した。・CYP2Cの直接シーケンスで、rs1057910（CYP2C9*3）でミスセンス異型を特定した。それらは、フェニトイン関連重度皮膚有害反応と有意な関連を示した（オッズ比[OR]：12、95％信頼区間[CI]：6.6～20、p＝1.1×10(－17)）。・CYP2C9*3とフェニトイン関連重度皮膚有害反応の統計的に有意な関連は、台湾、日本、マレーシアいずれの追加サンプルにおいても観察された。・3ヵ国集団データを用いたメタ解析の結果、CYP2C9*3とフェニトイン関連重度皮膚有害反応の関連性について、全体ORは11（95％CI：6.2～18、z＝8.58、p＜0.00001）だった。・血中フェニトインの遅延クリアランスが、重度皮膚有害反応を呈した、とくにCYP2C9*3キャリア患者で検出された。

　抗てんかん薬の選択に影響を及ぼす要因は何なのか。ドイツ・エアランゲン大学のHajo M. Hamer氏らは、同国における抗てんかん薬（AED）の使用実態を、大規模データベースを用いて後ろ向きに分析し調査した。その結果、AEDによる治療は個人の置かれている状況によりさまざまで、性別、保険の種類および住んでいる場所により異なることを報告した。CNS Drugs誌2014年8月号の掲載報告。　調査は、ドイツの大規模データベースDisease Analyzerを用いて行った。同データベースには、一般開業医および専門医の診療コンピュータシステムから得られた匿名の医療行為（診断、処方）のデータが収集されている。その中から、2010～2012年の間に神経科医346名がてんかんと診断（ICD10コード: G40.X）した成人患者4万3,712例について、社会人口学的特性、併存症、およびAED治療に関して調べた。多変量ロジスティック回帰を用いて調整オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・男性は女性に比べ、ラモトリギンの使用が少なく（OR：0.68、95％CI：0.65～0.72、p＜0.001）、むしろカルバマゼピンが多く処方されていた（OR：1.29、95％CI：1.23～1.35、p＜0.001）。・民間保険（PHI）でカバーされていた患者と比べ、公的健康保険（SHI）でカバーされていた患者はバルプロ酸が多く使用されており（OR：1.19、95％CI：1.07～1.31、p＜0.001）、肥満の割合が高かった。（SHI：3.1％、PHI：1.6％、p＜0.001）。・一方、PHIはレベチラセタムの投与と関連していた（OR：1.27、95％CI：1.16～1.4、p＜0.001）。・カルバマゼピン（OR：1.25、95％CI：1.17～1.31、p＜0.001）およびプリミドン（OR：1.23、95％CI：1.08～1.38、p＜0.001）は、都会に比べ田舎でより多く使用されていた。・ラモトリギン（OR：1.31、95％CI：1.23～1.39、p＜0.001）は、東ドイツに比べ西ドイツでより多く使用されていた。・都会での生活は、レベチラセタムによる治療機会の増加と関連していた（OR：1.23、95％CI：1.17～1.28、p＜0.001）。・診療ガイドラインは存在するものの、ドイツのてんかん患者に対するAED治療は個人の置かれている状況によりさまざまであり、性別に加え、加入している保険の種類および住んでいる場所がAED治療に強く影響していた。関連医療ニュース 新規の抗てんかん薬16種の相互作用を検証 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は 新規抗てんかん薬の催奇形性リスクは  担当者へのご意見箱はこちら

　新規抗てんかん薬（とくに、ラモトリギン、レベチラセタム、トピラマート）の催奇形性リスクを評価するため、オーストラリア・メルボルン大学のF J E Vajda氏らは検討を行った。Acta neurologica Scandinavica誌オンライン版2014年7月18日号の報告。　胎児の催奇形性リスクは、妊娠初期の妊婦における抗てんかん薬曝露群（1,572例）と非曝露群（153例）で比較した。信頼区間は回帰法を用いて検討を行った。新規抗てんかん薬の催奇形性リスクを分析　新規抗てんかん薬による催奇形性リスクの主な分析結果は以下のとおり。・妊娠初期に治療を受けていなかったてんかん女性における胎児の催奇形性率（3.3％）と比較して、新規抗てんかん薬の曝露群ではラモトリギン4.6%、レベチラセタム2.4%、トピラマート2.4%（いずれも単剤投与）と、統計学的な有意差は認められなかった。・ただし、トピラマート併用投与の一部で14.1%、バルプロ酸単剤投与13.8%、バルプロ酸併用投与10.2%であり、いずれも統計学的に有意に高かった。・新規抗てんかん薬の単剤投与と併用投与のデータを合わせた回帰分析では、ラモトリギンとレベチラセタムは、催奇形性リスクの有意な増加は認められなかった。しかし、妊娠初期のトピラマート（p＝0.01）およびバルプロ酸（p＜0.0001）では、催奇形性リスクは統計学的に有意であり、かつ用量依存的であった。

　グルタミン酸は中枢神経系（CNS）の主な興奮性神経伝達物質であり、多くの主要な神経機能に必要な物質である。しかし、過剰なグルタミン酸はグルタミン酸受容体活性化を介した有害な興奮毒性により、重度の神経細胞死と脳害を引き起こす。イスラエル・School of Behavioral Sciences, Academic College of Tel-Aviv-YafoのMia Levite氏は、抗グルタミン酸受容体抗体に関して、これまでに得られている知見をレビューした。抗AMPA-GluR3B抗体、抗NMDA-NR1 抗体、抗NMDA-NR2A/B抗体、抗mGluR1抗体、抗mGluR5抗体、以上5種類の抗グルタミン酸受容体抗体について言及し、いずれもさまざまな神経疾患に高頻度に認められ、神経系にきわめて有害な影響を及ぼしていることを示唆した。Journal of Neural Transmission誌オンライン版2014年8月号の掲載報告。　グルタミン酸による興奮毒性は、多くのタイプの急性および慢性CNS疾患および傷害に生じる主要な病理学的プロセスである。近年、過剰なグルタミン酸だけでなく、いくつかのタイプの抗グルタミン酸受容体抗体もまた、重度の脳傷害を引き起こしうることが明らかになってきた。抗グルタミン酸受容体抗体は神経疾患患者の血清および脳脊髄液（CSF）中に存在し、CNSにおいて何らかの強い病理学的影響を誘導することにより、脳に傷害を引き起こす。抗グルタミン酸受容体自己免疫抗体ファミリーは、これまでに開発されたなかで最も広範かつ強力、危険で興味深い抗脳自己免疫抗体だと思われる。ヒトの神経疾患および自己免疫疾患において種々のタイプの抗グルタミン酸受容体抗体が認められ、髄腔内産物に由来しCNS内に高濃度存在し、脳にさまざまな病理学的影響を及ぼし、またユニークかつ多様なメカニズムでグルタミン酸受容体とシグナル伝達に作用し、神経伝達を障害して脳に傷害を誘導する。2つの主な自己免疫抗グルタミン酸受容体抗体ファミリーが神経および/または自己免疫疾患患者においてすでに発見されており、抗AMPA-GluR3抗体、抗NMDA-NR1抗体、抗NMDA-NR2抗体などイオンチャンネル型のグルタミン酸受容体に直接作用する抗体、そして抗mGluR1抗体、抗mGluR5抗体など代謝型のグルタミン酸受容体に直接作用する抗体などがCNSに有害な影響を及ぼすことが示されている。　この包括的レビューでは、それぞれの抗グルタミン酸受容体抗体について、発現が認められたヒト疾患、神経系における発現と産物、さまざまな精神/行動/認知/運動障害との関連、特定の感染臓器との関連の可能性、マウス、ラット、ウサギなど動物モデルにおけるin vivoでの有害な作用そしてin vitroにおける有害な作用、多様でユニークなメカニズム、以上についてそれぞれの抗グルタミン酸受容体抗体別に言及する。また、これら抗グルタミン酸受容体抗体を有し、さまざまな神経疾患および神経系の問題を抱える患者における免疫療法に対する反応性についても言及する。5種類の抗グルタミン酸受容体抗体について、それぞれ項目を立て有用な図を用いて解説し、最後にすべての主要な知見をまとめ、診断、治療、ドラッグデザインおよび今後の検討に関する推奨ガイドラインを提示する。　ヒトを対象とした試験、in vitro試験、マウス、ラット、ウサギなど動物モデルを用いたin vivo試験から、5種類の抗グルタミン酸受容体抗体に関して得られた知見は以下のとおり。（1）抗AMPA-GluR3B抗体・さまざまなタイプのてんかん患者で~25～30％に認められる。・てんかん患者にこれら抗グルタミン酸受容体抗体（またはその他のタイプの自己免疫抗体）を認める場合、およびこれら自己免疫抗体がしばしば発作や認知/精神/行動障害を誘発または促進していると思われる場合、てんかんは“自己免疫性てんかん”と呼ばれる。・“自己免疫性てんかん”患者の中には、抗AMPA-GluR3B抗体が有意に精神/認知/行動異常に関連している者がいる。・in vitroおよび/または動物モデルにおいて、抗AMPA-GluR3B抗体自身が多くの病理学的影響を誘発する。すなわち、グルタミン酸/AMPA受容体の活性化、“興奮毒性”による神経細胞死、および/または補体調節タンパク質による補体活性化により脳への複数のダメージ、痙攣誘発化学物質による発作、行動/運動障害の誘発などである。・抗AMPA-GluR3B抗体を有する“自己免疫性てんかん”患者の中には、免疫療法に対する反応性が良好で（時々一過性ではあるが）、発作の軽減および神経機能全体の改善につながる者がいる。（2）抗NMDA-NR1 抗体・自己免疫性“抗NMDA受容体脳炎”に認められる。・ヒト、動物モデルおよびin vitroにおいて、抗NMDA-NR1抗体は海馬神経に発現している表面NMDA受容体を著しく減少させうること、そしてNMDA受容体のクラスター密度ならびにシナプス性局在もまた減少させることから重要な病因となりうる。・抗NMDA-NR1抗体は、NMDA受容体と架橋結合およびインターナリゼーションを介してこれらの作用を誘発する。・このような変化はNMDA受容体を介するグルタミン酸シグナル伝達を障害し、さまざまな神経/行動/認知/精神の異常を来す。・抗NMDA-NR1抗体は、その髄腔内産物により抗NMDA受容体脳炎患者のCSF中にしばしば高濃度に認められる。・抗NMDA受容体脳炎患者の多くは、いくつかの免疫療法に良好に反応する。（3）抗NMDA-NR2A/B抗体・神経精神的問題の有無にかかわらず、全身性エリテマトーデス（SLE）患者の多くに認められる。・抗NMDA-NR2A/B抗体を有するSLE患者の割合は報告により14～35％とさまざまである。・ある1件の試験では、びまん性神経精神的SLE患者の81％、焦点性“神経精神的SLE”患者の44％で抗NMDA-NR2A/B抗体が認められることが報告されている。・抗NMDA-NR2A/B抗体は、いくつかのタイプのてんかん、いくつかのタイプの脳炎 （慢性進行性辺縁系脳炎、傍腫瘍性脳炎または単純ヘルペス性脳炎など）、統合失調症、躁病、脳卒中またはシェーグレン症候群患者にも認められる。・患者の中には、抗NMDA-NR2A/B抗体が血清とCSFの両方に認められる者がいる。・dsDNAと交差反応する抗NMDA-NR2A/B抗体もある。・いくつかの抗NMDA-NR2A/B抗体は、SLE患者の神経精神/認知/行動/気分障害と関連している。・抗NMDA-NR2A/B抗体は、NMDA受容体の活性化により神経死をもたらすこと、“興奮毒性”を誘発して脳を傷害する、膜NMDA受容体発現の海馬神経における著明な減少、そして動物モデルにおいて認知行動障害を誘発することなどから、病因となりうることは明らかである。・しかし、抗NMDA-NR2A/B抗体の濃度は、グルタミン酸受容体に対するポジティブまたはネガティブな影響、神経の生存を決定付けていると思われる。・このため、低濃度において抗NMDA-NR2A/B抗体は受容体機能のポジティブモジュレーターであり、NMDA受容体を介した興奮性シナプス後電位を増加させる一方、高濃度ではミトコンドリア膜透過性遷移現象を介した“興奮毒性”を促進して病因となる。 （4）抗mGluR1抗体・これまでに、少数の傍腫瘍性小脳運動失調患者に認められており、これら患者では髄腔内で産生されるため血清中よりもCSF中濃度のほうが高い。・抗mGluR1抗体は、基本的な神経活性の減弱、プルキンエ細胞の長期抑圧の誘導阻害、プルキンエ細胞の急性および可塑反応の両方に対する速やかな作用による脳運動調節欠乏、慢性的な変性などにより脳疾患のきわめて大きな原因になりうる。・抗mGluR1抗体をマウス脳に注射後30分以内に、マウスは著しい運動失調に陥る。・運動失調患者に由来する抗mGluR1抗体は、動物モデルにおいて眼球運動もまた障害する。・抗mGluR1抗体を有する小脳性運動失調患者の中には、免疫療法が非常に効果的な者がいる。（5）抗mGluR5抗体・これまでに、ホジキンリンパ腫および辺縁系脳炎（オフェリア症候群）患者の血清およびCSF中にわずかに認められている。・抗GluR5抗体を含むこれら患者の血清は、海馬の神経線維網およびラット海馬ニューロン細胞表面と反応し、培養ニューロンを用いた免疫沈降法および質量分析法により抗原がmGluR5であることが示された。　以上のエビデンスから、著者は「抗グルタミン酸受容体抗体は、これまでに認識されていた以上にさまざまな神経疾患に高頻度に存在し、神経系に対してきわめて有害であることがわかった。したがって、診断、治療による抗グルタミン酸受容体抗体の除去あるいは鎮静化、および将来の研究が求められる。広範な抗グルタミン酸受容体抗体ファミリーに関しては、興味深く、新規でユニークかつ重要であり、将来に向けた努力はいずれも価値があり必須であることがわかった」とまとめている。関連医療ニュース 精神疾患におけるグルタミン酸受容体の役割が明らかに：理化学研究所 精神疾患のグルタミン酸仮説は支持されるか グルタミン酸作動薬は難治性の強迫性障害の切り札になるか

　注意欠如・多動症（ADHD）に地域特性はどのような影響を及ぼすのか。米国・カリフォルニア大学のNooshin Razani氏らは、個人的および家族的要素を加味したうえで、ADHDと地域の社会的・物理的特性との関連について調査した。Journal of attention disorders誌オンライン版2014年7月15日号の報告。　2007年の全米小児健康調査データを使用した（n=64,076）。検討にあたっては、3つの地域スケールを設定した［社会的支援、設備（amenities）、秩序の乱れ（disorder）］、ロジスティックおよび順序ロジスティック回帰を用い、個人や家族の特性を調整したうえで、これらのスケールとADHDの診断および重症度との関連を調査した。　主な結果は以下のとおり。・ADHD児は8%であった。重症度別にみると、軽度47%、中等度40%、重度13%であった。・調整モデルでは、地域サポートの低さはADHDの診断増加（OR=1.66 [1.05～2.63]）や、重症度（OR=3.74 [1.71～8.15]）と関連していた。地域の設備や秩序の乱れとの有意な関連は認められなかった。・親のメンタルヘルスが悪いことは、ADHDの有病率および重症度と関連していた。・地域の社会的サポートは、ADHD児やその保護者にとって重要な介入方法である可能性が示唆された。関連医療ニュース 小児ADHD、食事パターンで予防可能か ADHDの世代間伝達に関連する独立リスク因子は 抗てんかん薬によりADHD児の行動が改善：山梨大学  担当者へのご意見箱はこちら

　てんかんの疫学について経済的な側面から考察を行った結果、貧困がてんかんの罹患率および死亡率増加のリスク因子であることを、イタリア・IRCCS Mario Negri Institute for Pharmacological ResearchのEttore Beghi氏らが報告した。また、貧困問題を解決することで、てんかんによる死亡を防ぐことも可能であると指摘している。Epilepsia誌オンライン版2014年6月25日号の掲載報告。　著者らは、経済的な側面からてんかんの考察をする意義について、次のように述べている。・てんかんの罹患率、有病率および死亡率は、それぞれの国のさまざまな経済情勢により違いがみられる。・それらの相違は、方法論の問題、若年死亡率、発作の抑制、社会経済的要因およびスティグマなどにより説明されうる。しかし、急性症候性または非誘発性の孤発発作の患者を含めた場合は、診断分類に誤りが生じ、結果的にてんかんの疫学に影響する可能性がある。・そのほかにも、対象とした集団の年齢、人種、てんかんの定義、調査方法が前向きか後ろ向きか、症例の報告源および経験的および予想されるスティグマなどがバイアスとなる。・若年死亡率は、低所得国における課題であり、同国では治療の格差、脳の感染症および外傷性脳損傷が、高所得国と比べて頻度が高い。また、未治療のまま放置されているてんかん患者または急性症候性てんかん患者がいる場合、これが死亡率に反映されている可能性が考えられる。　上記を踏まえた考察の結果、低所得国における主な課題として以下を提示している。・貧しい地域社会において、抗てんかん薬のコンプライアンス欠如は死亡リスクの増加、入院の増加、交通事故および骨折の増加と関連している。・てんかんは50％の症例において自然寛解する臨床状態である。・低所得国における未治療患者を対象とした研究において、寛解の割合は、患者が治療を受けている国のデータとオーバーラップしていた。自発的な報告（ドア・ツー・ドアの調査など）に基づく場合、寛解状態にある患者は、恥ずかしさのあまり、また何のベネフィットもないため自身の疾患を公表しない傾向がある。これは、てんかん生涯有病率の過小評価につながる可能性がある。 ・低所得国では、貧困者の割合が高所得国に比べてきわめて多い。・貧困は、てんかんの罹患率、死亡率増加のリスク因子である。・低所得国でみられるてんかんの高い罹患率と有病率は、高所得国の低所得層でもみられる。・てんかん発作の状態は死亡率増加と関連しており、これは低所得国におけるてんかん罹患率と有病率の違いから一部説明がつく。・低所得国および高所得国における貧困は、てんかんの死亡を予防しうる原因といえる。 関連医療ニュース 「抗てんかん薬による自殺リスク」どう対応すべきか？ 小児てんかん患者、最大の死因は？ てんかん治療の改善は健康教育から始まる  担当者へのご意見箱はこちら

　現在のところ睡眠時持続性棘徐波（CSWS）の治療に関して、エビデンスに基づくアプローチは文献で明らかにされていない。米国ハーバード・メディカル・スクールのIvan Sanchez Fernandez氏らは、CSWSの治療選択について、アメリカてんかん学会（AES）の会員を対象にアンケート調査を実施した。その結果、約8割が「顕著な睡眠-増強てんかん様活動に対して治療を行うべき」と回答し、第1選択薬として最も多く挙げられたのは高用量ベンゾジアゼピン（47％）で、次いでバルプロ酸（26％）、コルチコステロイド（15％）であったという。Epilepsia誌オンライン版2014年6月10日号の掲載報告。　本研究の目的は、北米のCSWS患者のケアにおける臨床医の治療選択を明らかにすることであった。CSWSに対する治療選択に関する24の質問からなる調査票をAESの会員に配布。調査票には臨床例を提示し、それに対する治療選択を問いかけた。自己記入方式を用いた、ウェブサイトによるオンライン調査とした。　主な結果は以下のとおり。・232例が質問票に全回答した。・顕著な波睡眠-増強に対し、「治療は妥当である」と回答したのは81％であった。・波睡眠-増強に対する有効な治療中に認知機能改善を認めた患者の割合について、「＞75％」と回答した者が16％、「25～75％」が52％、「25％未満」が20％、そして「認知機能の変化なしまたは不明」とした者が12％であった。・睡眠-増強てんかん様活動の軽減に対する第1選択薬として挙げられたのは、高用量ベンゾジアゼピン（47％）、バルプロ酸（26％）、コルチコステロイド （15％）であった。・第2選択薬は、バルプロ酸（26％）、高用量ベンゾジアゼピン （24％）、コルチコステロイド（23％）であった。・高用量ベンゾジアゼピンとしての選択が多かったのは、ジアゼパム1mg/kg夜1回、以降0.5mg/kg/日であった。・バルプロ酸の用量で選択が多かったのは、30～49mg/kg/日であった。・同じくコルチコステロイドは、経口プレドニゾン2mg/kg/日であった。・最も一般的な有効性のエンドポイントは、多い順に、脳波（EEG）におけるてんかん様活動の反応性、認知機能、発作の減少であった。・回答者らの習熟度および臨床経験はさまざまであったが、本研究で得られた結果には一貫性がみられた。・神経科医の中でも扱う患者が小児または成人かで、方針および治療アプローチに相違がみられた。・大半の臨床医が、顕著な睡眠-増強てんかん様活動は治療すべきだと考えていた。最良の治療について見解の一致は得られていないが、高用量ベンゾジアゼピン、バルプロ酸、レベチラセタムおよびコルチコステロイドなどは有望な候補となることが示された。関連医療ニュース 難治性てんかん患者に対するレベチラセタムの有用性はどの程度か てんかんにVNSは有効、長期発作抑制効果も てんかん患者の50％以上が不眠症を合併  担当者へのご意見箱はこちら

　スチリペントールは、2007年1月に欧州で承認され、日本国内ではディアコミット ドライシロップ/カプセルとして2012年11月より販売開始となっているドラベ症候群治療薬である。ドラベ症候群は、原因不明のてんかん症候群であり、発生頻度は2～4万人に1人とされ、発達などへの影響を伴う小児てんかんの中でもきわめて治療が困難な疾患である。　今回、フランス・パリ第五大学のSophie Peigne氏らはスチリペントールの消失段階での特性を明らかにし、非線形の薬物動態学的挙動を示すことを確認した。著者らは、さらなる薬力学的・薬物動態学的研究は、成人のドラベ症候群患者の治療におけるスチリペントールの最適な用量を決定するのに有用だと述べている。Epilepsy research誌2014年7月号掲載の報告。　治験段階を含め、スチリペントールが小児のドラベ症候群患者に投与され始めてから10年以上が経ち、患者は青年へと成長している。著者らは、ここでいま一度、成人におけるスチリペントールの薬物動態を正確に再評価することが重要であるとして、本検討を行った。　そこで、12人の健康成人に対して、スチリペントールの忍容性と薬物動態を調査するために二重盲検プラセボ対照用量範囲探索試験を行った。各群、それぞれ1週間のウォッシュアウト期間を経て、スチリペントールの3つの用量（500、1000、2000mg）を投与された。スチリペントールの薬物動態は、非コンパートメント解析により各用量について分析した。血中薬物濃度時間曲線下面積（AUC）、消失半減期（t1/2,z）および最高血中濃度（Cmax）は用量間比較のために算出した。安全性は、臨床的および生物学的基準の両方をもとに評価された。　主な結果は以下のとおり。・先行研究の結果とは反対に、消失相における濃度のリバウンドは見られなかった。これは、食物摂取の結果である可能性がある。・AUCは用量が増えるにつれて、比例以上の増加がみられた。これはt1/2,zの大幅な増加と関連し、スチリペントールのミカエリス・メンテンの薬物動態が確認された。（500、1000、2000mgそれぞれ：AUC中央値：8.3、31、88mgh/L、t1/2,z中央値：2、7.7、10時間）。・しかしながら、標準化用量でのCmaxは、有意な用量間の差がみられなかった。・ミカエリス・メンテン変数の中央値は、最大消失速度（Vmax）が117mg/h、ミカエリス定数（Km）が1.9mg/Lであった。・本研究中に、安全性に関する懸念は認められなかった。スチリペントール（ディアコミットⓇドライシロップ/カプセル）新薬情報(2012/11)

　成熟ラットモデルを用いて有機リン中毒誘発のてんかん重積状態（SE）の転帰ならびにベンゾジアゼピン系薬の有用性について、イスラエル・テルアビブ大学のShai Shrot氏らは検討を行った。その結果、SE発症後迅速なミダゾラム投与により、SEから慢性てんかんへの移行を抑制しうることを報告した。Toxicology誌オンライン版2014年6月2日号の掲載報告。　有機リン中毒はSEを誘発し、重篤な脳障害につながる可能性がある。本研究では、有機リンに誘発されたSEが慢性てんかんを示唆する自発性反復発作（SRSs）の発現につながるのか、もしそうであればSE発症後のてんかん発作に対しベンゾジアゼピン系薬による治療が有効であるかについて調べた。さらに同じモデルを用いて、興奮性の神経細胞である海馬錐体細胞の早期変化についても検討した。成熟ラットをパラオキソン（450μg/kg）に曝露した直後、末梢アセチルコリンエステラーゼ阻害による急性死亡を減少させる目的でアトロピン（3mg/kg）およびオビドキシム（20mg/kg）を投与。パラオキソン曝露後4～6週の間に、電気的脳活動を2週間にわたり遠隔測定頭蓋内皮質脳波記録法により評価した。　主な結果は以下のとおり。・有機リン中毒の動物はすべてSEを発症し、ミダゾラムにより抑制された。・ミダゾラムを投与されなかったラットの大半（88％）はSRSsを発症し、慢性てんかんの存在が示唆された。・SE発症1分後にミダゾラムを投与したところ、有意なてんかん発作抑制効果が認められた（発作を認めたラットは11％のみ、ミダゾラム非投与ラットとの比較のp＝0.001）。・SE発症30分後にミダゾラムを投与した場合には、慢性てんかんの有意な抑制はみられなかった。・海馬切片を用いてCA1錐体細胞の電気生理学的性質を評価したところ、有機リン誘発性SEによる変化はみられなかった。 ・以上のように本検討において、ラットにおける有機リン誘発性SEの単一エピソードは慢性てんかんに移行すること、しかし、これはミダゾラムの迅速な投与によりほぼ抑制されうることが初めて示された。・ヒトに置き換えて考えると、有機リン中毒に対する速やかな薬物治療として、アトロピンならびにオキシムとともにミダゾラムを投与すべきであることが示唆された。関連医療ニュース てんかん患者、脳内ネットワークの一端が明らかに 難治性てんかん患者に対するレベチラセタムの有用性はどの程度か てんかんにVNSは有効、長期発作抑制効果も  担当者へのご意見箱はこちら

　米国・カリフォルニア大学のIrene Tung氏らは、注意欠如・多動症（ADHD）を有する親の子育て行動が、子供のADHD症状とどう関連するかを検討した。その結果、ADHDが子供に受け継がれる有意かつ独立した因子として“体罰”が挙げられることを報告した。子供のADHDの主要なリスク因子は、親のADHD症状を基礎とする複合的な関与の可能性が考えられているが、説明可能な因子は明らかになっていなかった。Journal of Clinical Child & Adolescent Psychology誌オンライン版2014年6月13日号の掲載報告。　研究グループは、子育て行動における正ならびに負の側面（体罰、一貫性に欠けるしつけ、ポジティブな子育て行動、ネガティブな発言、ほめるなど）における相違が、親と子のADHDを関連づけるかどうかを検討した。アウトカム（子供のADHD症状）の予測因子（親のADHD症状など）ならびにメディエーター（子育て行動など）に着目したプロスペクティブ研究として実施した。ADHDの有無を問わず背景が明らかな小児120例（Wave 1：5～10歳、Wave 2：7～12歳）とその実の親を対象とし、複数の方法（観察、自己報告など） でポジティブおよびネガティブな子育て行動を評価し、Wave 1の親とWave 2の子供のADHD症状が連動して関連するかどうかを検討した。　主な結果は以下のとおり。・厳格なブートストラップ法からなる多様な媒介フレームワークを用いて検討した。・親のうつ症状、子供のベースライン時のADHDおよび反抗挑発症、子供の年齢を補正後、Wave 1の親のADHD症状とWave 2の子供のADHDを関連づけたのは、体罰が有意かつ唯一の因子であった。・子育て行動はADHDの世代間伝達に関連しており、これらの結果は小児ADHDへの介入と予防に応用可能と思われた。関連医療ニュース 小児ADHD、食事パターンで予防可能か 抗てんかん薬によりADHD児の行動が改善：山梨大学 ADHDリスクファクターは「男児」「母親の就労」  担当者へのご意見箱はこちら

　これまでに、統合失調症患者において長期の抗精神病薬服用により骨粗鬆症/骨減少症の高リスクが引き起こされる可能性を示唆するエビデンスが蓄積されてきた。しかし、抗精神病薬服用がどの程度、骨密度（BMD）低下を引き起こすのかについては明らかになっていなかった。千葉大学の沖田 恭治氏らは、統合失調症患者における第二世代抗精神病薬と骨代謝との関連について検討した。その結果、統合失調症患者のBMD低下について複雑な原因を示唆する知見が得られたことを報告した。Schizophrenia Research誌オンライン版2014年5月30日号掲載の報告。　研究グループは、精神疾患患者を対象として、骨状態の進行を正確に予測できる骨代謝マーカーを用いて試験を行った。被験者（統合失調症患者167例、健常対照60例）のプロラクチン、エストラジオール、テストステロン、骨吸収マーカー（TRACP-5b）を測定し評価した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者は健常対照と比較して、プロラクチン値が有意に高値であり、TRACP-5b値は有意に低値であった。・さらに、すべての男性被験者群および男性患者において、プロラクチンとエストラジオールおよびテストステロンとの間に、負の関連性が認められた。・TRACP-5bは、女性患者ではプロラクチンと正の関連性が、すべての女性被験者群ではエストラジオールと負の関連性が認められた。・骨吸収率は、健常対照と比べて患者のほうでかなり低かったことが示され、統合失調症患者におけるBMD低下の原因は複雑であることが示唆された。・本研究によりキーとなる因子間でいくつかの意味がある関連が確認された。すなわち高プロラクチン血症が性ホルモンの抑制を誘発し、高骨代謝に結びついている可能性が示された。・これらの結果を踏まえて著者は、「骨吸収マーカーであるTRACP-5b測定が、BMD低下の病理を明らかにするのに役立つ可能性があることが示唆された」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症患者は“骨折”しやすいって本当？ 抗てんかん薬の長期服用者、80％が骨ミネラル障害 抗精神病薬誘発性持続勃起症への対処は  担当者へのご意見箱はこちら

　外来でのアルコール依存症治療について、アカンプロサート（商品名：レグテクト）と経口ナルトレキソン（国内未承認）は、いずれも同等に再飲酒を防止する効果があることを、米国・ノースカロライナ大学のDaniel E. Jonas氏らが、システマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。アルコール依存症に対する薬物治療はあまり行われておらず、減酒薬治療を受けている人に限ってみれば10％未満であるという。研究グループは、大規模な報告例をレビューし、米国FDAおよびその他が承認する薬物療法の有効性、健康アウトカムの改善や有害事象について明らかにするため本検討を行った。JAMA誌2014年5月14日号の掲載報告。アカンプロサート、ナルトレキソンまたは両者を評価した試験が大半　研究グループは、PubMed、Cochrane Library、PsycINFO、CINAHL、EMBASE、FDAウェブサイト、臨床試験レジストリを介して、1970年1月1日～2014年3月1日の報告論文を検索。2名のレビュワーが、試験期間が12週間以上で適格アウトカムを報告していた無作為化試験、および健康アウトカムや有害事象を報告していた直接比較の前向きコホート試験を適格とし、論文の選択を行った。　メタ解析はランダム効果モデルを用いて行い、有益性に関する必要治療数（NNT）または有害性に関する必要治療数（NNH）を算出し、アルコール消費（あらゆる再飲酒、大量飲酒に回帰、飲酒日数など）、健康アウトカムのアクシデント（自動車衝突事故、外傷、QOL、機能性、死亡）、有害事象について評価した。　検索の結果、無作為化試験122本、コホート試験1本（計2万2,803例）を解析に組み込んだ。大半が、アカンプロサート（27試験、7,519例）、ナルトレキソン（53試験、9,140例）または両者を評価した試験だった。アカンプロサートと経口ナルトレキソンは同等の減酒効果　あらゆる再飲酒防止のNNTは、アカンプロサートは12（95％信頼区間[CI]：8～26、リスク差[RD]：－0.09、95％CI：－0.14～－0.04）、経口ナルトレキソン（50mg/日）は20（同：11～500、－0.05、－0.10～－0.002）だった。　大量飲酒回帰防止のNNTは、アカンプロサートでは改善との関連は認められなかった。経口ナルトレキソン（50mg/日）は12（同：8～26、－0.09、－0.13～－0.04）だった。　アカンプロサートとナルトレキソンの比較試験のメタ解析からは、あらゆる再飲酒（RD：0.02、95％CI：－0.03～0.08）、大量飲酒回帰（同：0.01、－0.05～0.06）について、両者間の統計的な有意差はみられなかった。　ナルトレキソン注射薬のメタ解析では、あらゆる再飲酒（同：－0.04、－0.10～0.03）、大量飲酒回帰（同：－0.01、－0.14～0.13）との関連はみられなかったが、大量飲酒日数短縮との関連はみられた（加重平均差[WMD]：－4.6％、95％CI：－8.5～－0.56％）。　一方、適応外薬では、ナルメフェン（国内未承認）とトピラマート（抗てんかん薬として商品名：トピナ）で中程度のエビデンスが認められた。ナルメフェンは、1ヵ月当たりの大量飲酒日数（WMD：－2.0、95％CI：－3.0～－1.0）、1日当たりの飲酒（同：－1.02、－1.77～－0.28）について、トピラマートは、％でみた大量飲酒日数（同：－9.0％、－15.3～－2.7％）、1日当たりの飲酒（同：－1.0、－1.6～－0.48）について効果がみられた。　ナルトレキソンとナルメフェンの、有害事象による試験中止のNNHは、48（95％CI：30～112）、12（同：7～50）であった。なおアカンプロサート、トピラマートでは、リスクについて有意な増大はみられなかった。　結果を踏まえて著者は、「アカンプロサートと経口ナルトレキソンは、減酒との関連が認められ、それらはアルコール依存症患者の飲酒アウトカム改善に最善のエビデンスを有していた。直接比較試験では、両者に有意な差はみられなかった」と述べ、「適応外薬では、ナルメフェンとトピラマートに若干だが改善と関連する中程度のエビデンスがみられた」とまとめ、投薬頻度や予想される有害事象および治療の有効性などの要因は薬物治療の選択においてガイドとなるだろうとまとめている。

　薬剤抵抗性てんかんに関する新たな定義が、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy：ILAE）より最近発表された。これまで、同定義のコンセンサスは得られているものの、適用性に関する臨床的および探求的な検討は行われていなかった。カナダ・サスカチュワン大学のJose F. Tellez-Zenteno氏らは、同定義について、臨床集団を対象とした信頼性および妥当性についての初となる検証を行った。その結果、従来定義と比べても遜色なく、普遍的な臨床的重要性を有するものであったと報告している。Epilepsia誌オンライン版2014年5月14日号の掲載報告。　試験は二相にわたって行われた。第I相試験では、2名の独立した評価者が、カルテから無作為に抽出した97例のてんかん患者を評価して行われた。患者はいずれも反復性の発作を有していた。これらの患者について、ILAEコンセンサスと標準的な診断基準の両方を用いて評価を行った。カッパ係数、重み付けカッパ係数、級内相関係数（ICC）を用いて、観察者間および観察者内変動を測定した。第II相試験では、ILAEコンセンサス基準をてんかん患者250例に適用し、薬剤抵抗性てんかんと関連するリスク因子について評価を行い、有病率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・4つの定義に関する観察者間の一致状況は次のとおりであった。Bergの定義0.56、Kwan＆Brodieの定義0.58、Camfield&Camfieldの定義0.69、そしてILAE定義0.77であった。・観察者内変動の一致状況は、それぞれ、0.81、0.82、0.72、0.82であった。・薬剤抵抗性てんかんの有病率は、各定義においてそれぞれ28.4％、34％、37％、33％であった。・ILAEのホームページで、ILAEの診断定義の論文をまとめたパワーポイントスライドをみることができ有用である。関連医療ニュース 難治性てんかん患者に対するレベチラセタムの有用性はどの程度か 新規の抗てんかん薬16種の相互作用を検証 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は？