RET変異甲状腺髄様がん治療において、セルペルカチニブはカボザンチニブまたはバンデタニブに比べて、無増悪生存期間（PFS）および治療成功生存期間（FFS）の延長をもたらすことが、米国・マサチューセッツ総合病院のJulien Hadoux氏らが行った第III相無作為化試験の結果で示された。セルペルカチニブは、選択性が高く強力なRET阻害薬で、第I・II相試験で進行RET変異甲状腺髄様がんに対する有効性が示されていたが、マルチキナーゼ阻害薬と比較した場合の有効性については明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2023年10月21日号掲載の報告。切除不能の局所進行、転移のあるキナーゼ阻害薬未治療の患者を対象に試験　本試験の対象は、病理学的に確認された切除不能の局所進行または転移のあるRET変異甲状腺髄様がんで、キナーゼ阻害薬未治療であり、試験登録前14ヵ月間に病勢進行が認められた12歳以上の患者とした。1次治療として、セルペルカチニブ（160mg、1日2回）と医師の選択によるカボザンチニブ（140mg、1日1回）またはバンデタニブ（300mg、1日1回）を非盲検で比較した。　被験者はセルペルカチニブ群または医師の選択によるカボザンチニブ/バンデタニブ群（対照群）に2対1の割合で無作為に割り付けられた。対照群の患者は、病勢進行後にセルペルカチニブ群へのクロスオーバーが認められた。　プロトコル規定の中間有効性解析での主要評価項目は、盲検下独立中央判定で評価したPFSだった。なお、PFSの有意性が認められた場合にのみ、FFSを副次評価項目として検証した。その他の副次評価項目は、全奏効率および安全性だった。セルペルカチニブ群はPFS、FFSとも未到達　2020年2月～2023年3月に19ヵ国176施設で、合計291例が無作為化された（セルペルカチニブ群193例、対照群98例［うちカボザンチニブ73例］）。　追跡期間中央値12ヵ月時点で、PFS中央値は、セルペルカチニブ群は未到達、対照群は16.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.2～25.1）だった（病勢進行または死亡に関するハザード比[HR]：0.28、95％CI：0.16～0.48、p＜0.001）。12ヵ月時点のPFS率は、セルペルカチニブ群86.8％（95％CI：79.8～91.6）、対照群65.7％（51.9～76.4）だった。　FFS中央値は、セルペルカチニブ群は未到達、対照群は13.9ヵ月だった（病勢進行や治療関連有害事象または死亡による治療中止に関するHR：0.25、95％CI：0.15～0.42、p＜0.001）。12ヵ月時点のFFS率は、セルペルカチニブ群86.2％（95％CI：79.1～91.0）、対照群62.1％（48.9～72.8）だった。　全奏効率は、セルペルカチニブ群69.4％（95％CI：62.4～75.8）、対照群38.8％（29.1～49.2）だった。　減量に至った有害事象の発現割合は、対照群77.3％に対してセルペルカチニブ群は38.9％だった。治療中止に至ったのは対照群26.8％に対してセルペルカチニブ群は4.7％だった。

　狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患（IHD）のリスク抑制には、肝臓と腎臓の病気の予防が肝腎であることを示唆する研究結果が報告された。代謝異常関連脂肪性肝疾患（MAFLD）と慢性腎臓病（CKD）が併存している人は、既知のリスク因子の影響を調整してもIHD発症リスクが有意に高いという。札幌医科大学循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座の宮森大輔氏、田中希尚氏、古橋眞人氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of the American Heart Association（JAHA）」に7月8日掲載された。　MAFLDとCKDはどちらも近年、国内で患者数の増加が指摘されている慢性疾患。MAFLDは、脂肪肝とともに過体重/肥満、糖尿病もしくはその他の代謝異常（血糖や血清脂質、血圧の異常など）が生じている状態で、最近では動脈硬化性疾患の新たなリスク因子と位置付けられている。一方、CKDは腎機能の低下を主徴とする疾患だが、腎不全のリスクというだけでなく、動脈硬化性疾患のリスクとしても重視されている。肝臓と腎臓はともに生体の恒常性維持に重要な役割を担っており、動脈硬化性疾患に関しても、MAFLDとCKDが存在した場合にはリスクがより上昇する可能性がある。ただし、そのような視点での研究はこれまで報告されていない。古橋氏らの研究グループは、健診受診者のデータを用いた縦断的解析により、この点を検討した。　解析対象は、2006年に渓仁会円山クリニック（札幌市）で定期健診を受けた人のうち、2016年までに1回以上、再度健診を受けていて追跡が可能であり、ベースライン時（2006年）にIHDの既往がなく、解析データに欠落のない1万4,141人（平均年齢48±9歳、男性65.0％）。このうち、ベースライン時点でMAFLDは4,581人（32.4％）、CKDは990人（7.0％）に認められ、両者併存は448人（3.2％）だった。　平均6.9年（範囲1～10年）の追跡で、479人がIHDを発症。1,000人年当たりの発症率は、男性6.3、女性2.4だった。IHD発症リスクとの関連の解析に際しては、年齢と性別の影響を調整する「モデル1」、モデル1に現喫煙とIHDの家族歴を追加する「モデル2」、モデル2に過体重/肥満（BMI23以上）、糖尿病、脂質異常症、高血圧を追加する「モデル3」という3通りで検討した。なお、モデル3で追加した調整因子は、一般的にIHD発症に対して調整される必要があるが、MAFLDの診断基準と重複していることにより多重共線性の懸念（有意な関連を有意でないと判定してしまうこと）があるため、最後に追加した。　ベースライン時点でMAFLDとCKDがともにない群を基準とすると、MAFLDのみ単独で有していた群のIHD発症リスクは、モデル1〔ハザード比（HR）1.42〕とモデル2（HR1.40）では有意な関連が示された。ただし、モデル3では非有意となった。ベースライン時点でCKDのみを有していた群は、全てのモデルで関連が非有意だった。それに対して、MAFLDとCKDの併発群は、モデル1〔HR2.16（95％信頼区間1.50～3.10）〕、モデル2〔HR2.20（同1.53～3.16）〕、モデル3〔HR1.51（1.02～2.22）〕の全てで、IHD発症リスクが高いことが示された。　なお、性別の違いは上記の結果に影響を及ぼしていなかった（モデル3での交互作用P＝0.086）。また、モデル3において、MAFLDの有無、およびCKDの有無で比較した場合は、いずれもIHDリスクに有意差がなかった。　続いて、IHDリスクの予測に最も適したモデルはどれかを、赤池情報量規準（AIC）という指標で検討した。AICは値が小さいほど解析に適合していることを意味するが、モデル1から順に、8585、8200、8171であり、モデル3が最適という結果だった。　次に、IHDの古典的なリスク因子（年齢、性別、現喫煙、IHDの家族歴）にMAFLDとCKDの併存を追加した場合のIHD発症予測能への影響をROC解析で検討。すると、古典的リスク因子によるAUCは0.678であるのに対して、MAFLDとCKDの併存を加えると0.687となり、予測能が有意に上昇することが分かった（P＜0.019）。　著者らは本研究の限界点として、食事・運動習慣やがんの既往などが交絡因子に含まれていないこと、脂肪肝の重症度が考慮されていないことなどを挙げている。その上で、「日本人一般集団においてMAFLDとCKDの併存は、それらが単独で存在している場合よりもIHD発症リスクが高いことが示された」と結論付け、「MAFLD、CKD、IHDの相互の関連の理解を進めることが、IHDの新たな予防戦略につながるのではないか」と述べている。

　HER2低発現（IHC 1+またはIHC 2+/ISH-）の乳がん患者に対する治療薬の臨床的ベネフィットが示され、その割合や治療パターン、転帰などについて理解を深めることが求められる。HER2陰性転移乳がんにおけるHER2低発現患者の割合を10ヵ国13施設で評価したRetroBC-HER2L試験の日本人解析結果を、昭和大学病院の林 直輝氏が第61回日本癌治療学会学術集会（10月19～21日）で発表した。日本からは3施設が参加している。・対象：2014年1月～2017年12月に切除不能および/または転移を有するHER2陰性（IHC 0、1+、2+/ISH-）乳がんと診断され治療を受けた患者・評価項目：［主要評価項目］過去のHER2固定組織スライドを実施医療機関の検査室で（ベンタナ4B5または他の検査法を用いて）再評価した結果に基づくHER2低発現の割合、ベースライン特性、治療パターン、アウトカム（治療成功期間［TTF］、最初の後治療開始または死亡までの期間［TFST］、全生存期間［OS］）［副次評価項目］HER2低発現の病理組織学的・臨床病理学的特徴、過去のHER2検査と再検査結果の一致状況など　主な結果は以下のとおり。・日本人サブセットには155例が組み入れられ、ホルモン受容体陽性（HR+）が120例/陰性（HR-）が35例、HER2再検査にベンタナ4B5が用いられたのが130例/その他の検査法が25例だった。・再評価の結果、過去にHER2陰性と評価された患者におけるHER2低発現の患者の割合は61.3％（155例中95例）だった（全体集団では67.2％）。ホルモン受容体の状態ごとにみると、HR+患者の68.3%（120例中82例）、HR-患者の37.1%（35例中13例）が該当した。なお検査法別にみると、ベンタナ4B5で63.8%（130例中83例）、その他の検査法で48.0%（25例中12例）だった。・HER2低発現とHER2 IHC 0の患者の間で、年齢中央値（HR+：56.5歳vs.55.0歳、HR-：50.0歳vs.47.0歳）、閉経状態（閉経後がHR+：63.4％ vs.65.8％、HR-：53.8％ vs.40.9％）のほか、ベースラインでの転移箇所や転移個数について有意な差はみられなかった。・治療パターンについては、一次治療としてHR+では内分泌療法単独が53.4% vs.66.7%、HR-では単剤化学療法が45.5% vs.38.9%用いられていた。・アウトカムについて、TTF中央値（HR+：5.6ヵ月vs.6.0ヵ月、HR-：3.7ヵ月vs.3.8ヵ月）およびTFST中央値（HR+：8.3ヵ月vs.6.0ヵ月、HR-：4.1ヵ月vs.5.0ヵ月）はホルモン受容体の状況によらずHER2発現による顕著な差はみられなかったが、OS中央値はHER2 IHC 0かつHR-（トリプルネガティブ乳がん）で短い傾向がみられた（HR+：38.7ヵ月vs.32.4ヵ月、HR-：29.8ヵ月vs.14.4ヵ月）。・過去のHER2検査と再検査結果の一致率は82.6%（κ＝0.636）。過去にHER2 IHC 0と診断された症例の陽性一致率は76.2%（63例中48例）、過去にHER2低発現と診断された症例の陽性一致率は87.0%（92例中80例）となり、IHC 0がHER2低発現と再評価される頻度よりもHER2低発現がIHC 0と再評価される頻度のほうが低いという点で、全体集団と同様の傾向がみられた。・ベンタナ4B5が用いられた症例についてみると、過去にHER2 IHC 0と診断された症例の陽性一致率は72.4%（54例中39例）、過去にHER2低発現と診断された症例の陽性一致率は89.5%（76例中68例）となり、過去にHER2 IHC0と診断された約3人に1人がトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の治療適応になりうるHER2低発現と再評価される可能性があり、適切な治療選択のためにHER2発現の再評価を考慮すべきことが示された。

　中国・Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeのYuejin Yang氏らは、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）におけるガイドライン準拠治療への上乗せ補助療法として、中国伝統医薬（中医薬）のTongxinluo（複数の植物・昆虫の粉末・抽出物からなる）は30日時点および1年時点の両方の臨床アウトカムを有意に改善したことを、大規模無作為化二重盲検プラセボ対照試験「China Tongxinluo Study for Myocardial Protection in Patients With Acute Myocardial Infarction（CTS-AMI）試験」の結果で報告した。Tongxinluoは有効成分と正確な作用機序は不明なままだが、潜在的に心臓を保護する作用があることが示唆されている。中国では1996年に最初に狭心症と虚血性脳卒中について承認されており、心筋梗塞についてはin vitro試験、動物実験および小規模のヒト試験で有望であることが示されていた。しかし、これまで大規模無作為化試験では厳密には評価されていなかった。JAMA誌2023年10月24・31日合併号掲載の報告。対プラセボの大規模無作為化試験でMACCE発生を評価　CTS-AMI試験は2019年5月～2020年12月に、中国の124病院から発症後24時間以内のSTEMI患者を登録して行われた。最終フォローアップは、2021年12月15日。　患者は1対1の割合で無作為化され、STEMIのガイドライン準拠治療に加えて、Tongxinluoまたはプラセボの経口投与を12ヵ月間受けた（無作為化後の負荷用量2.08g、その後の維持用量1.04g、1日3回）。　主要エンドポイントは、30日主要有害心脳血管イベント（MACCE）で、心臓死、心筋梗塞の再発、緊急冠動脈血行再建術、脳卒中の複合であった。MACCEのフォローアップは3ヵ月ごとに1年時点まで行われた。　3,797例が無作為化を受け、3,777例（Tongxinluo群1,889例、プラセボ群1,888例、平均年齢61歳、男性76.9％）が主要解析に含まれた。30日時点、1年時点ともMACCEに関するTongxinluo群の相対リスク0.64　30日MACCEは、Tongxinluo群64例（3.4％）vs.プラセボ群99例（5.2％）で発生した（相対リスク[RR]：0.64［95％信頼区間[CI]：0.47～0.88］、群間リスク差[RD]：－1.8％［95％CI：－3.2～－0.6］）。　30日MACCEの個々のエンドポイントの発生も、心臓死（56例［3.0％］vs.80例［4.2％］、RR：0.70［95％CI：0.50～0.99］、RD：－1.2％［95％CI：－2.5～－0.1］）を含めて、プラセボ群よりもTongxinluo群で有意に低かった。　1年時点でも、MACCE（100例［5.3％］vs.157例［8.3％］、ハザード比[HR]：0.64［95％CI：0.49～0.82］、RD：－3.0％［95％CI：－4.6～－1.4］）および心臓死（85例［4.5％］vs.116例［6.1％］、HR：0.73［0.55～0.97］、RD：－1.6％［－3.1～－0.2］）の発生は、Tongxinluo群がプラセボ群よりも依然として低かった。　30日脳卒中、30日および1年時点の大出血、1年全死因死亡、ステント内塞栓症（＜24時間、1～30日間、1～12ヵ月間）など、その他の副次エンドポイントでは有意差はみられなかった。　薬物有害反応（ADR）は、Tongxinluo群がプラセボ群よりも有意に多く（40例［2.1％］vs.21例［1.1％］、p＝0.02）、主に消化管症状であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「STEMIにおけるTongxinluoの作用機序を確認するため、さらなる研究が必要である」とまとめている。

日常診療で生じる疑問をエキスパートが解説「皮膚科の臨床」65巻6号（2023年5月臨時増刊号）「皮膚科の用語ってとにかくわかりにくい！」「臨床写真はスマートフォンで撮影してもいい？」など、日常で生じるそんな“もやもや”を、名だたる皮膚科のエキスパートたちがあなただけの特別指導医となってやさしく解説します。外来診療の基本からキャリアデザインまで網羅した、専攻医の先生におすすめの1冊。すでに専門医を取得している先生にとっても、新薬の使用法など最新知識のアップデートに役立つ内容が満載です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    教えて先輩！ 皮膚科診療の困りごと定価8,800円（税込）判型B5判頁数360頁発行2023年5月編集「皮膚科の臨床」編集委員会電子版でご購入の場合はこちら

動画解説医学部2年生の男性から、今の時期の勉強の取り組み方について、アドバイスを求める声が届きました。部活とバイトでいっぱいいっぱいで勉強まで手が回らないとのこと。民谷先生は、2年生時点だけでなく、各学年の勉強法について指南します。

レポーター紹介はじめにESMO Congress2023が10月20日から24日の間、スペイン・マドリードで開催されました。155の国から3万3,000人以上の参加者があり、2,600演題を超える研究成果が発表されました。今年は、非常に重要なPhase3試験の結果が数多く報告され、今後の診療に影響を与える興味深い結果も多く報告されました。今回は乳がん領域で、非常に話題となったいくつかの演題をピックアップして今後の展望を考えてみたいと思います。周術期乳がん演題1）ホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性（HER2-）乳がん今年は、術前化学療法を行うようなHR+/HER2-乳がんに対して、周術期に免疫チェックポイント阻害薬を使用するランダム化比較第III相試験が2つ報告されました（CheckMate 7FL試験とKEYNOTE-756試験）。いずれも、主要評価項目である病理学的完全奏効割合（pCR［ypT0/is ypN0］）については、免疫チェックポイント阻害薬併用によって向上することが示されました。CheckMate 7FL試験（NCT04109066、LBA20）本試験では、新規発症のER陽性（ER+）/HER2-乳がん（病期T1c～2、N1～2個またはT3～4、N0～2個、Grade2［かつER 1～10％］またはGrade3［かつER≧1％］）と診断された早期乳がん患者521例が組み入れられました。患者は抗PD-1抗体のニボルマブ群またはプラセボ群に無作為に割り付けられました。術前化学療法相では、患者はニボルマブまたはプラセボとパクリタキセルの併用投与を受け、次いでニボルマブまたはプラセボとAC療法の併用投与を受けました。ニボルマブ360mgを3週ごとに、または240mgを2週ごとに投与されました。手術後、両群の患者は、治験責任医師が選択した内分泌療法を受けました。ニボルマブ投与群では、術後治療としてニボルマブ480mgを4週ごとに7サイクル投与されています。全体として、ニボルマブ群では89％、プラセボ群では91％の患者が手術を受けました。結果として、pCR率はニボルマブ群で24.5％、プラセボ群で13.8％（オッズ比[OR]：2.05、95％信頼区間[CI]：1.29～3.27、p=0.0021）であり、統計学的に有意な改善を示しました。とくに、SP142のPD-L1陽性（IC≧1）患者のpCR率はニボルマブ群で44.3％、プラセボ群で20.2％（OR：3.11、95％CI：1.58～6.11）であり、24.1％の差を認めました。KEYNOTE-756試験（NCT03725059、LBA21）本試験では、新規発症のER+/HER2-乳がん（病期T1c～2かつN1～2個、またはT3～4かつN0～2個、Grade3、中央判定）と診断された早期乳がん患者1,278例が組み入れられ、抗PD-1抗体のペムブロリズマブ群またはプラセボ群に無作為に割り付けられました。術前化学療法相では、患者はペムブロリズマブまたはプラセボとパクリタキセルの併用投与を受け、次いでペムブロリズマブまたはプラセボとAC療法またはEC療法の併用投与を受けました。手術後、患者はペムブロリズマブ200mgまたはプラセボを3週間ごとに6ヵ月間投与され、内分泌療法を最長10年間受け、適応があれば放射線療法を受けました。本試験の2つの主要評価項目は、ITT集団における最終手術時pCR（ypT0/TisおよびypN0）割合、およびITT集団における治験責任医師評価による無イベント生存期間（EFS）でした。主要評価項目のpCR割合は、ペムブロリズマブ群24.3％、プラセボ群15.6％であり、統計学的に有意な改善を示しました（推定差：8.5％［95％CI：4.2～12.8］、p＝0.00005）。とくに、75％程度を占める22C3のPD-L1陽性（CPS≧1）患者において、pCR割合の差は9.8%（95％CI：4.4～15.2)であり、PD-L1陰性（CPS2）トリプルネガティブ乳がん　NeoTRIP試験（NCT002620280、LBA19）NeoTRIP試験は、TNBC患者を、nab-パクリタキセルとカルボプラチンを8サイクル投与する群（化学療法群）とnab-パクリタキセルとカルボプラチンにアテゾリズマブを追加投与する群（アテゾリズマブ群）に無作為に割り付けた試験です。主要評価項目はEFS、副次評価項目はpCR割合で、以前にpCR割合のみが報告されていました。ITT解析において、アテゾリズマブ投与後のpCR割合（48.6％）は、アテゾリズマブ非投与（44.4％；OR：1.18、95％CI：0.74～1.89、p＝0.48）と比較して統計学的有意な改善を認めませんでした。多変量解析では、PD-L1発現の有無がpCR率に最も影響する因子でした（OR：2.08）4）。今回発表のあった、追跡期間中央値54ヵ月後のEFS率は、アテゾリズマブ非投与の化学療法単独群74.9％に対してアテゾリズマブ＋化学療法群70.6％でした（HR： 1.076、95％CI：0.670～1.731）。このため、主要評価項目のEFSも統計学的有意差を示せなかったという結果でした。アテゾリズマブを使用した術前抗がん剤として、IMpassion 031試験はpCRの改善は認めましたが、DFSやOSは検討できない症例数で、ESMO BC2023における報告では、明らかな有意差を示していませんでした。一方で、KEYNOTE-522の結果は、前述の通りペムブロリズマブ追加でpCRも改善して、EFSも改善していましたので、真逆の結果でした。NeoTRIP試験のKEYNOTE-522試験と異なる点は、術後療法では免疫チェックポイント阻害薬を使用しないこと、術前抗がん剤治療として免疫チェックポイント阻害薬の併用ではアントラサイクリン系薬剤は使用しないこと、異なる免疫チェックポイント阻害薬を使用していることがありましたが、どのくらいこういった要素が影響するかは定かではありません。転移・再発乳がん演題1）HR+/HER2-乳がん　TROPION-Breast01試験（NCT05104866、LBA11）本試験では、手術不能または転移を有するHR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+またはIHC 2+、ISH陰性）乳がん患者732例が組み入れられました。ECOG PS 0～1、内分泌療法で進行を認め内分泌療法が適さない患者であり、全身化学療法を1～2ライン受けた患者が対象となっています。患者は、datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）（6mg/kgを1日目に投与、3週おき）を投与する群、または医師が選択した化学療法（エリブリン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン）を投与する群に1：1で無作為に割り付けられました。主要評価項目は、RECISTv1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）でした。本試験の結果、BICRによるPFS中央値はDato-DXd群6.9ヵ月、医師選択化学療法群4.9ヵ月、HR0.63（95% CI：0.52～0.76、p＜0.0001）と、有意にDato-DXd群のPFSが良好でした。奏効割合はDato-DXd群36.4％、医師選択化学療法群22.9％でした。OSについては、イベントが不十分な状況でしたが、Dato-DXd群で良好な傾向が認められ、HR0.84（95% CI：0.62～1.14）でした。治療関連有害事象（TRAE）はDato-DXd群で94％、医師選択化学療法群で86％に発生したのですが、Grade 3以上のTRAE割合は、Dato-DXd群で21％対医師選択化学療法群で45％と、Dato-DXd群で低い頻度でした。また、薬剤関連の間質性肺疾患はDato-DXd群で3％、ただしほとんどがGrade 1か2でした。画像を拡大するこれまでにHR+/HER2-（低発現）乳がんに対するランダム化比較第III相試験で、有効性を検証した抗体薬物複合体（ADC：antibody drug conjugate）は3つ目ということになります。HER2低発現に対するT-DXdはすでに保険適用となっていますが、Destiny Breast 04試験の結果、2次治療以降の症例でPFS、OSが医師選択化学療法よりも良好であることが示されています。ESMOではOSのupdate結果が報告され、HR陽性群のT-DXd群の成績は、OS中央値が23.9ヵ月で、HR0.69（95%CI：0.55～0.87）と、これまでの報告の有効性が維持されていました。また、TROP2に対するADCとして、sacituzumab govitecan（SG）があり、こちらもTROPiCS-02試験の結果、PFS、OSが医師選択化学療法よりも良好であることが示されています。SGは2023年10月時点で、まだ日本では承認されていませんが、将来的に承認されることが期待されている薬剤です。実臨床ではまだDato-DXdは使用できませんが、仮にこれら3剤が使用可能な場合のHR陽性HER2陰性乳がんのADCシークエンスはどうなるでしょうか。いずれにせよ、臨床試験で組み入れられた症例はTROPION-Breast01とDestiny Breast04試験は1～2ラインの抗がん剤治療歴がある患者、TROPiCS-02試験は全身化学療法を2～4ライン受けた患者が対象でした。このため、2次治療以降のADCシークエンスが検討されます。HER2低発現であればOS改善効果が証明されている現状では、T-DXdが2次治療では優先されると思います。さらに、3次治療となればSGのほうはOS改善効果が証明されているので、同じTROP2のADCではSGの方が優先されると思います。一方で、HER2 0の症例では、現時点ではT-DXdは使用されませんので、2次治療での有効性はDato-DXdが優先され、3次治療でSGが検討されるのかと考えます。今後、現在進行中のDESTINY-Breast06試験の結果により、1次治療や、HER2 0の症例でのT-DXdの有効性が報告されることが期待されます。さらに、ADCのシークエンスが本当に臨床試験通り有効か？ という点は非常に議論されているところですので、今後のリアルワールドデータや、臨床研究の結果が待たれます。2）トリプルネガティブ乳がん　BEGONIA試験（NCT03742102、379MO）BEGONIA試験は、進行転移トリプルネガティブ乳がん患者として化学療法歴がない患者を対象とした、デュルバルマブとその他の薬剤との併用療法の有効性を複数のコホートで検討するPhaseIb/II試験です。いくつもの試験治療群がありますが、Dato-DXdと抗PD-L1療法であるデュルバルマブの併用療法を検討したアーム7の有効性と安全性については、昨年2022年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS）において、7.2ヵ月のフォローアップ中央値の結果として報告されていました。PD-L1発現が低い症例が53例(86.9%) (Tumor Area Positivity1）von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1796-804.2）Masuda J, et al. J Immunother Cancer. 2023;11:e007126.3）Jerusalem G, et al. Breast. 2023;72:103580.4）Gianni L, et al. Ann Oncol. 2022;33:534-543.5）Modi S, et al. N Engl J Med. 2022;387:9-20.6）Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022;40:3365-3376.7）Rugo HS, et al. Lancet. 2023;402:1423-1433.

眼科医として知っておきたい合併症47項目をピックアップ「眼科」65巻10号（2023年10月臨時増刊号）どこから読んでもすぐ診療に役立つ、気軽な眼科の専門誌です。本年の臨時増刊号は「知っておきたい 眼科処置・手術の合併症対策と予防」と題し、眼科医であれば施術や診療のために是非とも押さえておきたい、多種多様な処置・手術とそれに伴う合併症を47項目ピックアップし、それぞれへの予防と対策をエキスパートの先生に解説していただきました。患者さんとのコミュニケーションの向上やより良い医療の提供へとつながる1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    知っておきたい 眼科処置・手術の合併症対策と予防定価9,350円（税込）判型B5判頁数252頁発行2023年10月編集後藤 浩／飯田 知弘／雑賀 司珠也／門之園 一明／石川 均／根岸 一乃／福地 健郎電子版でご購入の場合はこちら

　冠動脈心疾患（CHD）の既往のある高齢者におけるリポ蛋白（a）（Lpa）濃度の上昇は、CHD再発の予測因子であるという研究結果が、「Current Medical Research and Opinion」に6月12日掲載された論文で明らかにされた。　Lpaは、LDLの一部で、線溶因子であるプラスミノーゲンと相同性があるため、プラスミノーゲンと競合してその働きを阻害することによって動脈硬化を促進すると考えられている。LpaはCHDと死亡率の原因因子としてLDLと同等である可能性が示唆されている。Lpa濃度の上昇は、動脈硬化性心血管疾患および大動脈疾患の発症に関与することが明らかにされているが、CHD再発のリスク因子であるかどうかは明らかにされていない。そこで、ニューサウスウェールズ大学（オーストラリア）のLeon A. Simons氏および St. Vincent’s Hospital（オーストラリア）のJudith Simons氏は、オーストラリアのダボで1930年以前に生まれた高齢者を対象に、Lpa濃度の上昇とCHD再発との関連を調べる縦断的研究を実施した。　CHDの既往がある607例（平均年齢71歳、男性54％）を16年間追跡した。ベースライン時（1988～1989年）に脂質やその他のCHDリスク因子の検査を実施した。Cox比例ハザードモデルを用いて、Lpa濃度がCHDイベント再発の独立した寄与因子であるかどうかを評価した。　16年間の追跡期間中にCHDを再発した参加者は399例であった。CHD再発例のLpa濃度の中央値は130mg/L（四分位範囲60～315）、非再発例では105mg/L（同45～250）で、再発例の方が有意に高かった（Mann-WhitneyのU検定のP＜0.07）。Lpa濃度が300mg/L以上の参加者の割合は、CHD再発例で26％、非再発例で19％と再発例の方が高く、Lpaが500mg/L以上の参加者の割合も、再発例で18％、非再発例で8％と再発例の方が高かった。　Lpa濃度の第1五分位（50mg/L未満）を基準とした場合、第5五分位（355mg/L以上）におけるCHD再発のハザード比（HR）は1.53〔95％信頼区間（CI）1.11～2.11、P＝0.01〕であったことから、Lpa濃度の第5五分位はCHD再発の有意な予測因子であることが示された。その他のリスク因子（Lpa濃度の第5五分位を除く五分位数、年齢、性別など）は、CHD再発の有意な予測因子ではなかった。　Lpa濃度500mg/L未満を基準とした場合、500mg/L以上はCHD再発の有意な予測因子であった（HR 1.59、95％CI 1.16～2.17、P＝0.004）。Lpa濃度300mg/L未満を基準とした場合、300mg/L以上はCHD再発の有意な予測因子であった（HR 1.37、95％CI 1.09～1.73、P＝0.007）。　著者は、「本研究の結果は、Lpa濃度高値を改善することを目的として開発中の新規治療法が、CHD再発の予防に有効である可能性を示唆している。しかし、この治療法の潜在的な臨床効果はまだ確認できていない」と述べている。　なお、ノバルティスファーマは、本研究の解析を支援するために教育助成金を提供した。一名の著者は、脂質降下薬の製造会社との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の急性期以後もさまざまな症状が持続している状態を指す「long COVID」という言葉は、今やすっかり認識されている。しかし、このような長引く健康への影響を引き起こす呼吸器系ウイルスは、新型コロナウイルスだけではないようだ。英ロンドン大学クイーン・メアリー校のGiulia Vivaldi氏らの研究で、風邪やインフルエンザなどのCOVID-19以外の急性呼吸器感染症（acute respiratory infection；ARI）でも、急性期後にさまざまな症状が4週間以上も続く、いわゆる「long cold」が生じ得ることが明らかになった。詳細は、「eClinicalMedicine」に10月6日掲載された。　この研究では、英国の成人でのARIに関する集団ベースの前向き研究（COVIDENCE UK）のデータを用いて、COVID-19への罹患歴がある人、COVID-19以外のARIへの罹患歴がある人、ARIへの罹患歴がない人（対照）を対象に、長期にわたり持続する症状の比較を行い、COVID-19とそれ以外のARIそれぞれで一定数見られる症状の特定を試みた。COVID-19以外のARIは、肺炎、インフルエンザ、気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、中耳炎、風邪、新型コロナウイルス以外のウイルスを原因とする上・下気道感染症、新型コロナウイルス検査で陰性だった人の自己報告による症状から判断されたARIとされた。　対象は、2021年の1月21日から2月15日の間に実施された追跡調査に回答した、新型コロナワクチン未接種者1万171人（平均年齢62.8歳、女性68.8％）。このうち、1,311人（12.9％、COVID-19群）は4週間以上前にCOVID-19に罹患した経験を、472人（4.6％、ARI群）はCOVID-19以外のARIに罹患した経験を持っていた。COVID-19の症状は、咳、睡眠障害、記憶障害、集中力の低下、筋肉や関節の痛み、味覚障害/嗅覚障害、下痢、腹痛、声の異常、脱毛、心拍数の異常な増加、軽度の頭痛やめまい、異常な発汗、息切れ（呼吸困難）、不安や抑うつ、倦怠感の16種類とし、これらの症状の有病率や重症度（評価尺度で評価可能な呼吸困難、不安や抑うつ、倦怠感のみ）を評価した。また健康関連の生活の質（HRQoL）についての評価も行った。　その結果、COVID-19群では対照群に比べて、全ての症状の有病率や重症度が高く、HRQoLが低かったが、ARI群でも、筋肉や関節の痛み、味覚障害/嗅覚障害、脱毛を除くその他の症状の有病率や重症度が対照群よりも高く、HRQoLが低いことが明らかになった。研究グループは、「この結果は、認識されてはいないものの、COVID-19以外のARIでも『long cold』とでもいうべき後遺症が生じていることを示唆するものだ」との見方を示している。COVID-19群とARI群を比べると、前者では特に、味覚障害/嗅覚障害と軽度の頭痛やめまいが生じる傾向が強く、オッズ比は同順で19.74（95％信頼区間10.53〜37.00）、1.74（同1.18〜2.56）であった。　論文の上席著者である、ロンドン大学クイーン・メアリー校のAdrian Martineau氏は、「この結果は、新型コロナウイルス検査の結果が陰性だったにもかかわらず、呼吸器感染症への罹患後に症状が長引いて苦しんでいる人々の経験と一致するのではないかと思う」と話す。同氏は、COVID-19以外の呼吸器感染症への罹患後に症状が持続する病態についての認識や、その病態を言い表す共通の用語さえないことを指摘し、「long COVIDに関する研究を続ける必要はあるが、それとともに、他のARIが及ぼす持続的な影響について調査・検討することも重要だ。それにより、一部の人で症状が長引く理由を探ることが可能となり、最終的にはそうした患者に対する最適な治療やケアの特定に役立つ」と述べている。

8年ぶりの改訂、Mindsに準拠した最新指針がん薬物療法により発現する悪心・嘔吐を適切に評価し抑制することは、がん患者のQOL改善と治療完遂のための重要な課題です。8年ぶりの全面改訂となる今版は、Minds2017に準拠し作成しました。各章の総論・Questionを充実させ、非薬物療法による制吐療法、患者サポート、医療経済などについても新たにQuestionや解説を追加し、制吐療法における、患者と医療従事者の意思決定支援に必要な情報提供を目指しました。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版定価3,080円（税込）判型B5判頁数208頁（図数：44枚）発行2023年10月編集日本癌治療学会電子版でご購入の場合はこちら

※なお、タイトル、本文中の“Dube”の“e”にはアクサン・テギュが付くが正しい表記となる。（web上では、一部の異体字などは正確に示すことができないためご理解ください）1 疾患概要■ 疾患概念・定義バート・ホッグ・デュベ症候群（Birt-Hogg-Dube syndrome：BHDS）は17番染色体にあるFLCN遺伝子（以下「FLCN」）の生殖細胞系列遺伝子変異によって生じるまれな常染色体顕性（優性）遺伝性疾患である（OMIM#135150）。臨床症状は、皮膚、肺、腎臓に年齢依存性に病変が発症する。皮膚病変は、顔面から上半身にかけて、皮膚良性腫瘍である線維毛包腫（fibrofolliculoma）あるいは毛盤腫（trichodiscoma）が多発する。肺には多発肺嚢胞を生じ自然気胸を繰り返す。腎臓では、腎嚢胞や特徴的な組織型の腎腫瘍を両側に多発性に生じる。■ BHDSの疾患概念の歴史1977年にカナダ人の皮膚科医のBirt、病理医のHogg、内科医のDubeらは、25歳以降から頭頸部～胸背部にかけて数mm大の皮疹が出現する1家系を発見し、4世代70人の詳細な検討を行った。皮疹は、病理組織学的に線維毛包腫（fibrofolliculoma）を主体に毛盤腫（trichodiscoma）や軟性線維腫（acrochordon）からなり、常染色体顕性（優性）遺伝形式であった。甲状腺髄様がんの家系内多発も認めたが皮疹と分離して遺伝しており、皮疹は別個の遺伝性皮膚疾患と考えられた。一方、Birtらの報告より2年前の1975年に、ドイツ人皮膚科医のHornsteinとKnickenbergは、顔面・頸部・体幹の毛包周囲線維腫（perifollicular fibromas）を生じた同胞2人を発見した。うち1人は大腸ポリープと大腸がんを合併しており、また、父親にも同様の皮疹および多発肺嚢胞と両側腎嚢胞を認めたことから腫瘍発生を伴う遺伝性疾患であると報告した。現在では両論文に報告された皮膚腫瘍は同一と認識されており、HornsteinとKnickenberg は皮膚以外の内臓腫瘍のリスクを含めた疾患概念を提唱したが、Birtらは言及していなかった。そのため、現在広く用いられている疾患名は誤解であり、Hornstein-Birt-Hogg-Dube syndromeと呼称すべきであるとの意見がある。■ 疫学まれな常染色体顕性（優性）疾患で、罹患頻度に性差はないと考えられている。代表的な臨床症状すべてを呈することはまれであり（不完全浸透）、未診断症例も数多く存在する可能性が指摘されている。そのため人口当たりの有病率ははっきりとはわかっていない。自施設では、2006年頃から、気胸や肺嚢胞を契機にBHDSが疑われFLCN検査で診断確定した家系は500家系近くとなり、比較的よく遭遇する可能性のある遺伝性疾患と感じている。■ 病因と病態2002年にBHDS患者において17p11.2.領域にあるFLCNの生殖細胞系列遺伝子変異が同定された。FLCN遺伝子は14個のexonから構成され、579アミノ酸からなる64kDaのタンパク質であるフォリクリン（folliculin）をコードする。日本人を中心とした298家系のBHDSコホート研究では71種類の病的バリアントが同定され、重複（46.3％）、欠失（28.9％）、置換（7.0％）、挿入（0.7％）、欠失挿入（0.3％）、large genomic deletion （4.4％）、スプライシング異常（12.4％）であった1）。全体の80％の患者の遺伝子バリアントは、exon7・9・11・12・13に集中していた。特定の遺伝子型が臨床症状に影響するかについて、明らかな相関関係は認められていない。フォリクリンの機能は十分解明されたわけではないが、細胞周囲環境からのエネルギーや増殖シグナルを伝えるAkt-mTOR経路で機能している。腎腫瘍においては生殖細胞系列FLCN変異（first hit）に加え、もう一方の野生型FLCNに機能喪失型のsecond-hitが起こり、フォリクリンの機能が完全に失われることが腎腫瘍の形成に関与している （Knudsonの2-hit理論）。しかし、良性皮膚腫瘍である線維毛包腫や肺病変においてはsecond-hitの報告例はなく、ハプロ不全（haploinsufficiency）の状態が病変形成に関わると推測されている。一方、細胞接着を介したWnt/βカテニン経路、一次線毛の形成や機能、ミトコンドリア代謝、など多彩な細胞機能に関与することが報告されている。■ 臨床症状1）皮膚病変顔面（鼻翼・頬部）、頸部、耳、体幹上部を中心に、皮膚色と同じ～やや白色で痛みや発赤を伴わない数ミリ大のドーム状小丘疹が25歳以降に出現する（図1A）。病理所見は、毛包周囲を取り囲む良性腫瘍である線維毛包腫（fibrofolliculoma）を認める（図1B）。皮膚病変の有病率は検討したコホートにより異なり、欧米人では有病率70～80％、アジア人では18～49％低いとの指摘もある。日本人BHDS患者31人についてダーモスコピーを用いて観察し、必要に応じて皮膚生検を行った研究では、83.9％の症例で皮疹を診断できたと報告している2）。また、皮膚病変の平均発症年齢は42.5歳であり、欧米人より発症年齢が遅く、若年者では皮疹が未発症である可能性に留意する必要があると報告している2）。図1　Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の皮膚病変画像を拡大するABHDSの皮膚所見。鼻部にドーム状の丘疹を多数認める。B線維毛包腫（fibrofolliculoma）の病理組織像。毛包漏斗部が拡張し、毛包上皮が索状・網状に増殖し(矢印）、それを取り囲むように膠原線維が増生している。2）腎病変BHDSの患者は、FLCN変異バリアントを持たない血縁者と比較して腎腫瘍を発症するリスクが約7倍高く、40歳以降に好発することが報告されている3）。BHDS患者の12～34％が、48～52歳でさまざまな組織型の腎がんを発症するとされる。組織型としてはHybrid oncocytic/chromophobe tumor（HOCT）または嫌色素性腎がんが多く（図2）、まれに淡明細胞型腎がんや乳頭状腎がんなどもみられ、両側多発性にさまざまな組織型が出現する。腫瘍は緩徐発育型が多いとされるが、悪性度が高く遠隔転移を伴う症例の報告もある。図2　Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の腎病変画像を拡大するA腹部造影CT。右腎に2個の腎腫瘍を認める（矢印部）。B嫌色素性腎細胞がんの組織像（細胞質が染色されにくく、核周囲にハローを認める特徴に注目）3）肺病変両肺に肺嚢胞が多発し、気胸を繰り返すことが特徴である（図3）。BHDS患者はFLCN変異バリアントを持たない血縁者と比較して50倍の気胸リスクを有することが報告された3）。肺嚢胞はBHDS患者の85％前後に認められ、気胸は25％前後に認めるとされるが、BHDSの皮膚、肺、腎臓のどの病変に注目して集積したコホート研究なのかにより異なる。肺嚢胞は自然経過で数が増え、嚢胞も大きくなることが報告されている4）。嚢胞の数が増えると気胸の発症リスクが上がることが指摘されている。嚢胞数が少ない頃は、一般的に呼吸機能は正常範囲内であるが、嚢胞数が増えるにつれ閉塞性換気障害が出現する。図3　 Birt-Hogg-Dube症候群（BHDS）の肺病変画像を拡大するA、B：胸部CT画像下葉、縦隔側優位や葉間部に接して、薄くスムースな壁を有する不整形の嚢胞が多数存在する。血管を取り囲む嚢胞を認める。C、D：胸腔鏡所見肺底部や縦隔面に、広基性で内部が透けてみえるような薄壁嚢胞が突出している。炎症所見はほとんどなく、大きな嚢胞では嚢胞表面に血管を含む索状の結合組織が豊富に認められる。E、F：病理組織像（HE染色とEVG染色）嚢胞は小葉間間質に接して形成されるため、腔内に静脈の突出がみられる。小葉間隔壁に接していない嚢胞壁は肺胞組織からなり、嚢胞には炎症細胞の浸潤や線維化はみられない。4）その他の臨床像大腸ポリープおよび大腸がんとの関連を示唆する報告が複数あったが、オランダの399人のBHDS患者と健常血縁者を比較したコホート研究では、ポリープの数および大腸がんの発生に有意差はみられなかった。その他、耳下腺腫瘍、甲状腺腫瘍、メラノーマ、副腎腫瘍、血液腫瘍、などを合併した症例報告があるが、関連性は明らかではない。■ 予後生命予後に最も影響するのは腎腫瘍であるが、治療後の予後についてのデータは乏しい。BHDSに特徴的なオンコサイトーマや嫌色素性腫瘍の増殖は比較的遅く、遠隔転移もしにくいが、aggressiveな経過を示す組織型の腎腫瘍の合併もある。一方、皮膚病変は美容上の問題、肺病変は気胸で入院加療を繰り返すと経済的あるいは就業上の問題などで生活の質に影響が大きい。BHDSは、「特定の疾病に罹患しやすい体質」であり、診断後は定期的な健診による健康管理に務めることが重要である。適切な健診間隔についてエビデンスはないが、各病変の好発年齢を参照し、必要な検査を受けるよう指導する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）European BHD consortiumによる診断基準（表1）5）と、米国NIH（NCI）のSchmidtらの診断基準（表2）6）が発表されている。前者では皮疹の診断価値に重きが置かれている。一方、後者では診断確定には生殖細胞系列のFLCN変異の同定が必須、という立場である。国内ではFLCN検査は保険適用外のままである。そのため、BHDSを疑って皮膚生検を行ったが病理組織診断で線維毛包腫あるいは毛盤腫の診断が得られなければ、診断確定するすべがなくなる。FLCNの遺伝子検査を希望する場合には、非保険で公益財団法人かずさDNA研究所に検査の依頼をすることが可能である。また、遺伝性疾患であることから検査に際しては遺伝カウンセリング提供体制を構築することも重要である。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）皮膚病変線維毛包腫や毛盤腫は生命および機能予後に影響しないため基本的には経過観察されることが多いが、整容上の観点から切除されることがある。線維毛包腫に対するラパマイシン外用剤のPhaseIII試験が行われたが、プラセボと比較して有意な整容上の改善を認めなかった。2）腎病変異時・同時を含めて多発することから定期的な画像所見でフォローを行う。治療介入の目安として“3cmルール”があり、3cmに達する頃には腎機能温存のために腫瘍核出術（nephron-sparing surgery）が推奨されている6）。発見時にすでに3cmを超えていた場合には腎腫瘍のステージに応じた標準的治療を選択する。3）肺病変筆者らのグループは、気胸の既往歴がある314人のBHDS患者の解析を行った1）。初回の気胸発症年齢は中央値32歳（14～78歳）で、男性の方が女性よりも初回気胸年齢が若かった。25歳未満の発症は24.2％で認めた。特徴的と考えられたのが両側同時気胸を初発時と再発時合わせて11.8％の患者が経験していた。気胸が起こりやすい年齢分布としては、男女合わせて30代にピークがきているが、女性の方が男性と比較をして中年以降も気胸発症が続く傾向を認めた。気胸発症時の対応は、“British Thoracic Society”誌の発表している“pleural disease guideline 2010”に示される治療アルゴリズムなどを参考に治療の個別化が求められる。気胸の程度、肺機能障害の程度により慎重な外来経過観察、あるいは外来管理可能な簡易型ドレナージキットを用いた治療を行う。胸腔ドレーン挿入後にエアリークが停止しない場合には、外科治療が考慮される。標準的外科治療は胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery：VATS）であるが、エアリーク部の処置のみならず気胸再発を予防することを目的として、全肺胸膜カバリング術（total pleural covering：TPC）が専門施設では実施され、良好な再発防止効果が報告されている7）。TPCでは壁側胸膜との癒着を生じにくい吸収性素材である再生酸化セルロース（ORC）を使用し、葉間も含めた臓側胸膜全体を胸腔鏡下にORCで被覆し、フィブリン糊を滴下して手術を終了する。日常生活の注意点として気圧変化による気胸発症のリスクが挙げられる。研究対象としたコホートの大きさや対象者により違いがありうるが、フライトに関連した気胸のリスクは、患者当たり7.4％、1フライト当たり0.27％とする報告もある。肺嚢胞のある患者ではスキューバダイビングは禁忌である。4 今後の展望現時点でBHDSの病変に対して有効な薬剤は存在しないが、BHDS関連の腎腫瘍に対して散発性腎がんで適用のあるエベロリムスの有効性を検証する臨床試験がアメリカを中心に行われているなど薬剤開発が期待される。未診断例も数多くあることから、呼吸器内科医、皮膚科医、泌尿器科医を中心に疾患を認識し、レジストリ制度の構築により生涯にわたっての疾患表現型を追跡する必要があると考える。5 主たる診療科呼吸器内科、呼吸器外科、皮膚科、泌尿器科。肺病変は皮膚・腎臓病変より若年で発生するため気胸を契機にBHDSの診断に至る可能性が高い。呼吸器内科・外科では気胸や多発肺嚢胞を契機に的確に診断し、その後の健康管理を指導するうえで役割が大きい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報気胸・肺のう胞スタディグループ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）バート・ホッグ・デュベ症候群情報ネット（BHD-net）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報BHD Foundation（患者団体とMyrovlytis Trustにより設立された英国の団体）1）Namba Y et al. PLoS One. 2023;18:e0289175.2）Iwabuchi C, et al. J Dermatol Sci. 2018;89:77-84.3）Zbar B, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:393-400.4）Hoppe BPC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:1474-1475.5）Menko FH, et al. Lancet Oncol. 2009;10:1199-1206.6）Schmidt LS, et al. Nat Rev Urol. 2015;12:558-569.7）Mizobuchi T, et al. Orphanet J Rare Dis. 2018;13:78.公開履歴初回2023年10月31日

動画解説第15回は、医学部6年生の男性からのお悩み。試験勉強が辛くモチベーションを上げるためにも医師になってからの将来像をイメージしたいとのこと。多くの試練を乗り越えて医師になったえど先生が伝える、医師の姿とは。

　adagrasibは、半減期が長く（23時間）、用量依存的な薬物動態を示し、中枢神経系への移行性を有するKRAS G12C阻害薬である。また、肝臓やその他の臓器部位に対するoff-target作用も少ないと考えられている。KRAS G12C変異を有する進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、adagrasibとペムブロリズマブの併用療法を検討したKRYSTAL-7試験が実施され、PD-L1高発現（TPS 50％以上）の患者において有望な結果が示された。本結果は、米国・シカゴ大学メディカルセンターのMarina Garassino氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。adagrasibの併用療法はPD-L1高発現のNSCLC患者に有望な有効性試験デザイン：海外第II相試験対象：未治療のKRAS G12C変異を有する進行・転移NSCLC患者148例試験群：adagrasib（400mg、1日2回）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価に基づく奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、治験担当医師評価に基づく無増悪生存期間（PFS）、安全性など本発表では、PD-L1高発現（TPS 50％以上）の患者51例における有効性と治療を受けた全患者148例の安全性のデータが報告された。　adagrasibとペムブロリズマブの併用療法を検討したKRYSTAL-7試験の主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢中央値は67歳、女性が48％であり、追跡期間中央値は8.7ヵ月であった（PD-L1高発現の患者の追跡期間中央値は10.1ヵ月）。・PD-L1高発現の患者におけるORRは63％（CR：1例、PR：31例）、病勢コントロール率は84％であった。・奏効までの期間中央値は1.4ヵ月、DOR中央値は未到達（95％信頼区間[CI]：12.6～推定不能）であった。・PFS中央値は未到達（95％CI：8.2～推定不能）であり、1年PFS率は60.8％であった。・全患者における主な治療関連有害事象（40例以上に発現）は、悪心（34.5％）、下痢（29.7％）であった。・全Gradeの免疫関連有害事象（irAE）は18％、Grade3以上のirAEは5％に認められた。・Grade5の治療関連有害事象が2例（1％）に認められ、内訳は肺臓炎、肺炎であった。・adagrasibとペムブロリズマブの両剤の中止に至った治療関連有害事象は4％に認められた（adagrasibのみ中止：6％、ペムブロリズマブのみ中止：11％）。・ALT/AST上昇やその他の肝関連の治療関連有害事象により両剤の中止に至った患者はいなかった。　本結果について、Garassino氏は「adagrasibとペムブロリズマブの併用療法は、PD-L1高発現のNSCLC患者における有望な有効性、管理可能な安全性プロファイルを示した。PD-L1高発現の患者におけるORRは63％であり、ペムブロリズマブ単剤によって得られると予測されるORR（39～45％）よりも良好であった。これらの結果は、未治療のKRAS G12C変異を有するPD-L1 TPS 50％以上の進行・転移NSCLC患者を対象として、adagrasibとペムブロリズマブの併用療法とペムブロリズマブ単剤療法を比較する第III相試験の開始を支持するものである」とまとめた。

　アストラゼネカ（AZ）は2023年10月20日付のプレスリリースにて、日本における重症喘息の前向き観察研究であるPROSPECT studyの1年時解析から、実臨床における生物学的製剤の喘息コントロール改善効果が示されたことを発表した。本研究結果を踏まえて「本邦の実臨床でコントロール不良の重症喘息患者に対して適切に生物学的製剤を開始することで、疾病負荷を軽減できることが示された」としている。　重症喘息は頻回な増悪を繰り返し、著しい呼吸機能の低下、生活の質の低下を余儀なくされる。さらに、社会経済的な負担も大きく、その医療費は非重症喘息と比べて高いことが報告されている。複数のガイドラインで、コントロール不良の重症喘息患者に対して生物学的製剤の使用が推奨されているが、日本の実臨床における生物学的製剤の使用実態とその有用性はこれまで示されていなかった。　PROSPECT studyは、高用量吸入ステロイド剤とその他の長期管理薬を使用してもコントロール不良の成人（20歳以上）重症喘息患者を対象とする、国内34施設にて実施された追跡調査期間2年間の前向き観察試験である。主要評価項目は、試験登録12週間以内に生物学的製剤を開始した群（127例）と開始しなかった群（162例）における2年後の気管支拡張薬吸入後のFEV1※1（Forced Expiratory Volume in one second）のベースラインからの変化量の差と設定された。　今回のリリースでは、1年時解析の結果が発表された。　生物学的製剤開始群と非開始群における気管支拡張薬投与後の変化は以下のとおりであった（いずれもベースラインのリスク因子で調整）。・FEV1のベースラインからの変化量の差は130mL、p＝0.007・喘息増悪発生率比は0.46、p＝0.012・ACQ-5スコア※2のベースラインからの変化量の差は－0.67、p＜0.001　本研究のScientific Advisory Committee委員長である、日本喘息学会理事長であり近畿大学病院病院長の東田 有智氏は、コントロール不良の重症喘息患者における疾病負荷と、適切な生物学的製剤の使用が推奨されながらも限定的である導入実態を振り返り、「この結果が、コントロール不良の重症喘息患者への生物学的製剤導入の治療機会の均てん化の促進に寄与することを願う」とコメントしている。※1　FEV1：1秒量（努力肺活量の1秒量）※2　ACQ-5スコア：5種類の症状（「夜間覚醒」「起床時の症状」「日常生活の制限」「息切れ」「喘鳴」）に関する質問から構成される喘息コントロール状態を評価する指標

　統合失調症や再発性精神疾患の患者には、抗精神病薬の継続投与が推奨されているが、副作用の負担が大きく、長期アウトカムに関するエビデンスは不十分である。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJoanna Moncrieff氏らは、抗精神病薬の段階的な減量プロセスの有益性と有害性を維持療法と比較し評価するため、本検討を行った。その結果、2年間のフォローアップ調査では、抗精神病薬の段階的な減量プロセスは、社会機能に影響を及ぼさないことが明らかとなった。The Lancet Psychiatry誌2023年11月号の報告。　「PADAR試験」は、イングランドのNational Health Service Trustの19施設で実施された並行群間無作為化オープンラベル試験である。抗精神病薬の減量により、社会的機能が改善し短期的には再発リスクが増加する、と仮説を立て検証を行った。対象は、再発性非感情性精神病性障害と診断され、抗精神病薬を投与された18歳以上の患者。除外基準には、過去1ヵ月間でメンタルヘルスの不調または入院を経験した患者、自身または他者に重大なリスクをもたらすと治療臨床医が判断した患者、英国の精神保健法に基づき抗精神病薬の投与が義務付けられている患者を含めた。　対象患者は、独立したインターネットベースのシステムを通じて、治療臨床医の管理の下で段階的かつフレキシブルに抗精神病薬を減らす減量群、または維持群に1対1の割合でランダムに割り付けられた。試験参加者と治療臨床医はどちらの群に割り当てられたかを認識していたが、評価者はマスキングされた。フォローアップ期間は2年、主要アウトカムは社会機能評価尺度で評価した社会機能とした。主な副次的アウトカムは、要入院と定義された重度の再発とした。分析にはITT分析を用い、グループの独自性は考慮しなかった。　主な結果は以下のとおり。・スクリーニングを行った4,157例中253例がランダムに割り付けられた。・内訳は、男性168例（66％）、女性82例（32％）、トランスジェンダー3例（1％）であり、平均年齢は46±12歳（範囲：22～79歳）、白人171例（67％）、黒人52例（21％）、アジア人16例（6％）、その他12例（5％）であった。・試験期間中の任意の時点における減量率の中央値は67％であり、24ヵ月時点で33％であった。・24ヵ月時点で、減量群126例中90例、維持群127例中94例を評価したところ、社会機能評価尺度に差は認められなかった（β＝0.19、95％信頼区間[CI]：－1.94～2.33、p＝0.86）。・重度の有害事象は、減量群では49例で93件（主にメンタルヘルスの再発による入院）、維持群では29例で64件が認められた。

　タキサン未治療でアンドロゲン受容体経路阻害薬（ARPI）治療歴のある、前立腺特異的膜抗原（PSMA）陽性の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者において、ルテチウム-177[177Lu]Lu-PSMA-617は別のARPIによる治療と比較して画像上の無増悪生存期間（rPFS）を改善し、良好な安全性プロファイルを示した。米国・メイヨー・クリニックのOliver Sartor氏が第III相PSMAfore試験の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。同試験については1次解析において主要評価項目（rPFS）の達成が報告されており（ハザード比[HR]：0.41、95％信頼区間[CI]：0.29～0.56、p＜0.0001）、今回は2次解析結果となる。・対象：[68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CTによるPSMA陽性、1種類の第2世代ARPIによる治療後に進行したタキサン未治療のmCRPC患者（ECOG PS 0～1）　・試験群：[177Lu]Lu-PSMA-617（7.4GBq±10％）を6週ごと6サイクル　234例・対照群：別のARPI（アビラテロンもしくはエンザルタミド）　234例※盲検下独立中央判定（BICR）評価によるX線所見の進行が認められた場合は試験群へのクロスオーバーが可能・評価項目：［主要評価項目］BICRによるrPFS［主要副次評価項目］RPSFTクロスオーバー調整解析による全生存期間（OS）［副次評価項目］PSA50、症候性骨関連事象（SSE）までの時間、健康関連QOL（HRQOL）、安全性など［探索的評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者特性は、年齢中央値が試験群71歳vs.対照群72歳、ARPI治療歴はアビラテロンが50.9％ vs.55.6%、PSA中央値18.4μg/L vs.14.9μg/Lで、その他の項目も両群でバランスがとれていた。・対照群においてX線所見の進行により治療中止となった146例中123例（84.2％）が試験群にクロスオーバーされた。・主要評価項目のBICRによるrPFS中央値は、試験群12.02ヵ月（95％CI：9.30～14.42）vs.対照群5.59ヵ月（95％CI：4.17～5.95）となり（HR：0.43、95％CI：0.33～0.54）、1次解析に引き続き達成された。・主要副次評価項目のRPSFT解析によるOS中央値は、試験群19.25ヵ月（95％CI：16.95～NE）vs.対照群19.55ヵ月（95％CI：14.95～NE）だった（HR：0.80、95％CI：0.48～1.33）。・ITT解析によるOS中央値は、試験群19.25ヵ月（95％CI：16.95～NE）vs.対照群19.71ヵ月（95％CI：17.81～NE）だった（HR：1.16、95％CI：0.83～1.64）。OSのデータ解析は引き続き行われる予定。・ORRは試験群50.7％ vs.対照群14.9％、完全奏効は21.1％ vs.2.7％。DOR中央値は13.63ヵ月（95％CI：11.56～NE）vs.対照群10.05ヵ月（95％CI：4.63～NE）だった。・PSA値について、ベースラインから50％以上の低下がみられたのは、試験群57.6％ vs.対照群20.4％だった。・SSEまでの時間のHRは0.35（95％CI：0.22～0.57）、FACT-P QOL調査スコアのHRは0.59（95％CI：0.47～0.72）、BPI-SF疼痛強度スケールによる評価結果のHRは0.69（95％CI：0.56～0.85）だった。・Grade3以上の治療下で発現した有害事象（TEAE）は試験群33.9％ vs.対照群43.1％で、多くみられたのは貧血（6.2％ vs.6.0％）、口内乾燥（1.3％ vs.0％）などだった。　Sartor氏は、クロスオーバー調整解析によるOSは[177Lu]Lu-PSMA-617群で良好な傾向がみられたもののITT解析によるOSではみられなかったことについて、84.2％という高いクロスオーバー率が関係している可能性があるとした。

　冠動脈疾患（CAD）成人患者においてロスバスタチンvs.アトルバスタチンは、3年時点の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中または冠動脈血行再建術の複合に関して有効性は同等であった。ロスバスタチンはアトルバスタチンと比較し、LDLコレステロール（LDL-C）値の低下に対して有効性が高かったが、糖尿病治療薬を必要とする糖尿病の新規発症および白内障手術のリスクが上昇した。韓国・延世大学校医科大学のYong-Joon Lee氏らが、韓国の病院12施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験「Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Targeting Statin Therapy Versus Intensity-Based Statin Therapy in Patients With Coronary Artery Disease trial：LODESTAR試験」の2次解析結果を報告した。LDL-Cの低下作用はスタチンの種類によって異なり、冠動脈疾患患者におけるロスバスタチンとアトルバスタチンの長期的な有効性および安全性を直接比較した無作為化試験はほとんどなかった。BMJ誌2023年10月18日号掲載の報告。CAD患者4,400例をロスバスタチン群とアトルバスタチン群に無作為化　研究グループは2016年9月～2019年11月に、冠動脈疾患を有する19歳以上の患者4,400例を、2×2要因デザイン法を用いて、ロスバスタチン群（2,204例）またはアトルバスタチン群（2,196例）に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、3年時点の全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・冠動脈血行再建術の複合で、副次アウトカムは安全性（糖尿病の新規発症、心不全による入院、深部静脈血栓症または肺塞栓症、末梢動脈疾患に対する血管内血行再建術、大動脈インターベンションまたは手術、末期腎不全、不耐容による試験薬の中止、白内障手術、および臨床検査値異常の複合）とした。3年時点の複合アウトカム、両群で同等　4,400例中4,341例（98.7％）が試験を完遂した。3年時点の試験薬の1日投与量（平均±SD）は、ロスバスタチン群17.1±5.2mg、アトルバスタチン群36.0±12.8mgであった（p＜0.001）。　主要アウトカムの複合イベントは、ロスバスタチン群で189例（8.7％）、アトルバスタチン群で178例（8.2％）に確認され、ハザード比（HR）は1.06（95％信頼区間[CI]：0.86～1.30、p＝0.58）であった。　投与期間中のLDLコレステロール値（平均±SD）は、ロスバスタチン群1.8±0.5mmol/L、アトルバスタチン群1.9±0.5mmol/Lであった（p＜0.001）。　ロスバスタチン群はアトルバスタチン群と比較し、糖尿病治療薬の導入を要する糖尿病の新規発症率（7.2％ vs.5.3％、HR：1.39［95％CI：1.03～1.87］、p＝0.03）、ならびに白内障手術発生率（2.5％ vs.1.5％、1.66［1.07～2.58］、p＝0.02）が有意に高かった。その他の安全性エンドポイントは、両群で差は確認されなかった。

　睡眠は健康と密接な関係があることが知られているが、研究の多くは睡眠時間に焦点が当てられており、睡眠の規則性と死亡リスクの関係は明らかになっていない。そこで、オーストラリア・Monash UniversityのDaniel P. Windred氏らの研究グループは、英国のUKバイオバンクの6万人超のデータを用いて、睡眠時間および睡眠の規則性と死亡リスクとの関連を検討した。その結果、睡眠時間と睡眠の規則性はいずれも全死亡リスクの予測因子であることが示されたが、睡眠の規則性のほうがより強い予測因子であった。Sleep誌オンライン版2023年9月21日号に掲載の報告。　本研究では、UKバイオバンクに登録された40～69歳のうち、手首に加速度センサーを7日間装着し、データが取得できた6万977人が対象となった。睡眠時間と睡眠の規則性は加速度センサーのデータを基に推定した。対象を睡眠時間と睡眠の規則性でそれぞれ五分位に分類し、第1五分位群（0～20パーセンタイル）に対する第2～5五分位群（20～40、40～60、60～80、80～100パーセンタイル）の全死亡、原因別死亡（がん、心代謝性疾患、その他）のリスクを検討した。Cox比例ハザードモデルを用い、最小限の調整をしたモデル（年齢、性別、民族で調整）と完全調整モデル（最小限の調整をしたモデルに身体活動レベルなどの10因子を追加して調整）の2つのモデルで解析した。　主な結果は以下のとおり。・本研究の対象となった6万977人の平均年齢は62.8歳、平均睡眠時間は6.77時間、平均追跡期間は6.30年であった。・追跡期間中の死亡数は1,859人であった（1,000人年当たり4.3人）。・睡眠の規則性の第2～5五分位群は、最小限の調整をしたモデルおよび完全調整モデルのすべての群で全死亡リスクが有意に低下した（20～48％低下）。・同様に、がん死亡リスク（16～39％低下）、心代謝性疾患による死亡リスク（22～57％低下）もすべての群で有意に低下し、その他の原因による死亡リスクも完全調整モデルの第2五分位群を除くすべての群で有意に低下した。・睡眠時間の第2～5五分位群も、同様にすべての群で全死亡リスクが有意に低下したが（18～31％低下）、がん死亡リスクとの関連はいずれの群でも認められなかった。・赤池情報量基準（AIC）に基づくモデル比較において、睡眠の規則性は睡眠時間よりも全死亡リスクの強い予測因子であった。　本研究結果について、著者らは「死亡リスクの予測において、睡眠時間が重要な役割を果たしていることが確認されたが、睡眠の規則性は睡眠時間よりも強い予測因子であることが明らかになった。睡眠の規則性を向上させるためには、睡眠時間を増やすことよりも、毎日の睡眠時間をそろえることのほうが現実的かもしれない」とまとめた。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部（G/GEJ）がん患者における免疫チェックポイント阻害薬の開発が進められているが、今年の米国臨床腫瘍学会（ASCO 2023）において術後療法にニボルマブの上乗せを検証したATTRACTION-5試験では上乗せ効果は示されなかった。同じくG/GEJがん患者を対象として、術前術後の化学療法にペムブロリズマブの上乗せ効果を検証した無作為化二重盲検第III相KEYNOTE-585試験においても、無イベント生存期間（EFS）に有意な延長はみられなかったことがすでに報告されている。本試験の詳細について、国立がん研究センター東病院の設楽 紘平氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。・対象：未治療の局所進行、切除可能G/GEJがん、PS0～1・試験群（メインコホート）：術前にペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン＋カペシタビンまたはシスプラチン＋5-FU）を3サイクル、術後にペムブロリズマブ＋化学療法を3サイクル実施、さらにペムブロリズマブ単剤を最大11サイクル投与（ペムブロ群）・対照群：術前・術後にプラセボ＋化学療法、さらにプラセボ単剤投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］病理学的完全奏効率（pCR率）、EFS、全生存期間（OS）［副次評価項目］安全性　主な結果は以下のとおり。・804例が登録され、ペムブロ群とプラセボ群に1対1で割り付けられた。追跡期間中央値は47.7ヵ月だった。アジア人47％、欧米人26％、その他27％だった。・pCR率はペムブロ群で12.9％（95％信頼区間[CI]：9.8～16.6）、プラセボ群で2.0％（95％CI：0.9～3.9）だった。・EFSはペムブロ群で改善したが（中央値44.4ヵ月vs.25.3ヵ月、HR：0.81、95％CI：0.67～0.99、p＝0.0198）、わずかな差であったものの、事前に規定された有意差を示すには至らなかった。・OS中央値はペムブロ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月で、有意差はなかった。・Grade3以上の薬物関連有害事象はペムブロ群で64％、プラセボ群で63％で発生した。　設楽氏は「未治療の局所進行切除可能G/GEJがん患者において、周術期のペムブロ＋化学療法は残念ながらEFSに有意な改善はみられなかったが、pCR率は大幅に改善した。周術期における免疫チェックポイント阻害薬の有効性を確かめるためには、さらなる研究が必要だ」とした。　続いて発表された、本試験同様に胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬投与を検討するMATTERHORN試験（術前化学療法にデュルバルマブ上乗せ）がポジティブな結果となったことを踏まえ、発表後のディスカッションでは、差異が出た要因や適切な化学療法の種類、恩恵を受ける患者の特性などについて、盛んな議論が交わされた。