横紋筋融解症に対する抗精神病薬の影響は、まだ十分に理解されているわけではない。そのメカニズムとして、セロトニンやドパミン作動性遮断との関連が示唆されている。米国・クレイトン大学のKathleen Packard氏らは、抗精神病薬の使用と横紋筋融解症との関連を調べた。Journal of pharmacy practice誌オンライン版2013年1月15日号の報告。　対象は、横紋筋融解症を有する入院患者（2009年1月から2011年10月）673例。人口統計学的情報、検査、病歴、併用薬などのデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者のうち71例（10.5%）は抗精神病薬を使用していた。抗精神病薬使用率は一般的な米国人（1.3%）と比較し著しく高かった（p＜0.0001）。・横紋筋融解症の原因は、38%の症例で記載されていなかった。そして、10％の症例では、原因として抗精神病薬の使用が疑われた。・抗精神病薬のタイプとその他の患者の特異的パラメータとの間に有意な相関は認められなかった。・2種類以上の抗精神病薬が使用されていた患者は17例（25%）であった。・最も使用されていた抗精神病薬はクエチアピン（米国で最も一般的に処方されている抗精神病薬）であった。・抗精神病薬の使用は横紋筋融解症のリスクファクターであり、複数の薬剤を服用している患者においては、より一般的であると考えられる。・今後、どの抗精神病薬の横紋筋融解症リスクが高いのか、どの受容体が関与しているのかを明らかにする研究が望まれる。関連医療ニュース 月1回の持効性抗精神病薬、安全に使用できるのか 抗精神病薬治療は予後にどのような影響を及ぼすのか 統合失調症患者への抗精神病薬追加投与、うまくいくポイントは

レストレスレッグス症候群におけるドパミンアゴニストの使い方のコツは？本邦でレストレスレッグス症候群（restless legs syndrome：RLS）治療薬として承認されているドパミンアゴニストには、プラミペキソール（商品名：ビ・シフロール）とロチゴチン（同：ニュープロパッチ）がある。プラミペキソールが錠剤（内服）で、ロチゴチンが経皮吸収剤（貼付）と投与方法が異なる点が使い分けの大きなポイントとなる。どちらの薬剤も、RLSならびにRLSに高頻度に伴う周期性四肢運動の両者に有効性が高い点は共通であるが、夜間の症状を主体とする場合には、プラミペキソールを夜に1回内服することで十分効果が得られる。日中症状を有する場合は、プラミペキソールを日中にも追加して服用する、あるいは血中濃度が一日を通じて一定となる貼付剤（ロチゴチン）が良い適応となる。副作用の観点からは、消化器症状は共通してみられる。ただし、ロチゴチンでは、初回の貼付時に消化器症状が出現しても、血中濃度が安定すると以後は消化器症状がみられなくなる場合もある。貼付剤に特有の問題としては、貼付部位の適応部位反応があり、貼付部位を毎日変える、適度な保湿をするなどの対策が必要である。両薬剤は代謝・排泄経路が異なっており、プラミペキソールが腎排泄性の薬剤であるのに対し、ロチゴチンは肝臓で代謝される。腎不全患者ではRLSは高頻度にみられ、日中症状もしばしば伴うが、肝臓で代謝されるロチゴチンは、腎不全患者においても血中濃度が健常者とほぼ同様に推移することから、安全に使用できると考えられる。レストレスレッグス症候群の原因として、鉄不足以外にどういったものがありますか？レストレスレッグス症候群（RLS）は、特発性と二次性に大別される。RLSはあらゆる年齢層でみられるが、中年期以降のRLSでは二次性RLSの可能性が高まる。二次性RLSの原因疾患としては、鉄欠乏性貧血、胃切除後のほかに、慢性腎不全、妊娠、神経疾患（パーキンソン病、末梢神経障害、脊髄疾患等）、リウマチ性疾患などがあげられる。薬剤性RLSの原因としては、ドパミンに拮抗する薬剤（抗精神病薬、メトクロプラミド）、抗うつ薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬）などがあり、アルコール、カフェイン、ニコチンもRLSの増悪因子である。慢性腎不全、とくに透析患者においてはRLSは高頻度で、国内外の報告では約2～4割にRLSがみられ、周期性四肢運動障害の合併も多い。妊娠中のRLSは、妊娠後期に増悪する傾向があり、出産前後に消失もしくは改善することが多い。妊娠を繰り返すごとに症状が増悪するケースもある。神経疾患に伴うRLSでは、下肢の異常感覚が神経疾患に伴うものか、神経疾患による二次性RLSによるものかの判断が時に困難であり、両者が併存する場合もある。こうした症例では、RLS治療薬の効果が必ずしも十分得られない。不眠症は薬物療法で改善する症例が少ないように感じるのですが、いかがでしょうか？プライマリ・ケアにおける不眠症治療は、（非）ベンゾジアゼピン系薬剤を中心とする薬物療法に偏りがちであるが、不眠の背景にある睡眠習慣や睡眠衛生の問題、不眠を呈する睡眠障害が見過ごされているケースも多い。不眠≠不眠症であり、不眠の背景要因の把握がまず不可欠といえる。たとえば、不眠があり夜眠れないからと日中に2時間以上も昼寝をしていれば、日中の長時間の昼寝が夜の入眠を妨げ、不眠の解消を阻害してしまう。高齢者では夜間の睡眠時間は減少する傾向となるが、9時間以上も寝床で過ごすことで、夜中に何度も目が覚める、熟眠感が得られないといった訴えにつながっている場合もあり、睡眠習慣の見直しが先決である。また、睡眠時無呼吸症候群では夜間の覚醒や熟眠障害を生じうるが、本人は多くの場合いびきや無呼吸を自覚しておらず、原因をそのままに睡眠薬を処方されても不眠は解消しない。薬物治療で改善がみられない多くの症例では、このような背景が見過ごされており、うつ病等の精神疾患による不眠の可能性も含めて、睡眠障害、睡眠衛生の問題にも留意する必要がある。不眠症治療薬についても、現状では薬剤の使い分けが必ずしも十分なされていない。たとえば、体内時計の乱れが不眠の背景にある場合には、睡眠・覚醒リズムの調整を図りつつ、体内時計機構に作用する薬剤を選択することが有用である。脳の覚醒システムであるオレキシンをターゲットとした新たな不眠症治療薬も現在承認申請中であり、治療の選択肢も増えつつある。高血圧や糖尿病などでは薬剤のタイプによる使い分けが一般的に行われており、不眠症治療においても病状に応じた薬剤の選択が行われるようになることが期待される。外来で睡眠時無呼吸症候群を疑うチェックポイントなどありますか？睡眠時無呼吸症候群（sleep apnea syndrome : SAS）は、睡眠中の無呼吸・低呼吸といった呼吸イベントにより、睡眠の質的低下、低酸素状態を生じる疾患である。心疾患および循環疾患リスクを高めることが知られており、生活習慣病のマネジメントのうえでも注目すべき疾患といえる。しかし、患者の多くはいびきや無呼吸を症状として自覚しておらず、多くは周囲がこれらの症状に気づくことで受診につながっている。SASが注目されるようになったきっかけの一つは、新幹線運転手の居眠り事故である。これにより、SASと眠気の関連がクローズアップされたが、眠気を自覚していないSAS患者も少なくないことから、眠気の有無は必ずしもSASを疑う（あるいは否定する）ポイントとはなりえない。SASを疑ううえでは、いびきや無呼吸に気づいている可能性が高いベッドパートナーへの問診は非常に有用である。本人のみが受診している場合には、周囲からそのような指摘があるかどうかを尋ねるとよい。いびきによる覚醒、窒息感を伴う覚醒を本人が自覚している場合もある。無呼吸を指摘されたことがなくても、習慣的な大きないびきの指摘があれば、SASを疑い精査することが望ましい。本人が自覚しうるその他の症状としては、夜間頻回の（トイレ）覚醒、熟眠感の欠如、起床困難、起床時の頭痛、日中の眠気、集中力の低下などがあげられる。いびきの指摘に加えてこうした自覚症状を伴っていれば、SASを疑うポイントとなりうる。理学的所見も重要である。SASのリスクとして肥満はよく知られているが、扁桃腺肥大、顎顔面形態（小顎や下顎後退）も必ず確認する。とくにアジア人において非肥満のSASも多いことに留意する。逆に、不眠や夜間の異常行動といった何らかの睡眠の訴えがある場合には、その背景にSASが存在する可能性を常に考慮する必要があるともいえる。必ずしも自覚症状が明らかではない患者も多いこと、終夜パルスオキシメトリ等のスクリーニング検査が比較的安価に施行できることを考慮すれば、SASが多少なりとも疑わしい場合には積極的にスクリーニングすることが望ましい。※エキスパートに聞く！「睡眠障害」Q&A　Part2はこちら

　知的障害者の多くは、精神疾患の診断がなされていなくても、攻撃的行動のマネジメント目的で向精神薬の投与を受けていることが知られている。しかし、これまでその投与経過については、とくに一般的な精神病薬だけでなく抗精神病薬が投与されているにもかかわらず、前向きに検討した報告がなかった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドン/チャリングクロス病院のS. Deb氏らは、攻撃的行動がみられる成人知的障害者への向精神薬投与の特徴と経過について、6ヵ月間にわたる初となるクリニックベースの前向き研究を行った。その結果、向精神薬だけでなく、抗精神病薬（通常量または高用量）との多剤併用療法が半数近くで行われていることなどを明らかにした。Journal of Intellectual Disability Research誌オンライン版2014年1月22日号の掲載報告。知的障害患者への抗精神病薬処方で攻撃的行動の重症度が有意に減少　研究グループは、地域のクリニックをベースに、100例の成人知的障害者で攻撃的行動がみられるサンプルを抽出し、6ヵ月間にわたり前向きに向精神薬の使用について追跡し、人口統計学的・精神医学的および攻撃的行動変数で比較した。　攻撃的行動がみられる成人知的障害者への向精神薬投与の特徴と経過について前向き研究を行った主な結果は以下のとおり。・向精神薬は、ベースライン時89％、追跡6ヵ月時点で90％の攻撃的行動がみられる成人知的障害患者に投与されていた。・最も投与の割合が高かった抗精神病薬はリスペリドンであった。続いてクロルプロマジン、ハロペリドール、オランザピン、ズクロペンチキソール（国内未承認）、クエチアピンであった。・その他一般的に用いられていた薬物の種類は、抗うつ薬のSSRI［シタロプラム（国内未承認）、パロキセチン、フルオキセチン（国内未承認）など］であり、続いて気分安定薬（カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムなど）であった。一方で、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム処方例の多くは、てんかん治療のために用いられていた。・攻撃的行動がみられる成人知的障害患者の多く（45％）が、ベースライン時に複数の種類の向精神薬を受けていた。同割合は、追跡6ヵ月時点ではわずかに減少し41％であった。・とくに抗精神病薬が処方されていた割合はベースライン時75％、追跡6ヵ月時点73％と同程度であった。多剤併用療法についてもそれぞれの時点で、10％、9％と同程度であった。・クロルプロマジン換算300mg/日以上の抗精神病薬を投与されていた患者は、ベースライン時に23％、追跡6ヵ月時点で20％であった。・一方で、攻撃的行動の重症度については、ベースライン時から追跡6ヵ月時点の間に全体的に有意に減少していた。・抗精神病薬の高用量処方は、より重度の攻撃的行動、物体への身体的攻撃、自傷行為、年齢が高いことと明らかな関連がみられた。しかしその他の人口統計学的変数、身体的健康状態または精神科診断との間には、有意な関連はみられなかった。・ベースライン時と追跡6ヵ月時点の間の、平均攻撃性重症度スコアの変化と抗精神病薬1日量の変化とには有意な相関性は何も認められなかった。・これらの結果を踏まえて著者は、「攻撃的行動がみられる成人知的障害者では、向精神薬の使用が一般的であることが示された。また一般的な精神病薬または高用量の抗精神病薬による向精神薬の多剤併用療法も一般的であることが示唆された。場合によっては、精神科医が変わることで、抗精神病薬が重複投与されている可能性もあった」と指摘している。関連医療ニュース 非定型抗精神病薬との併用、相互作用に関するレビュー 抗精神病薬多剤併用による代謝関連への影響は？ ベンゾジアゼピン系薬剤の使用で抗精神病薬多剤併用率が上昇？！

　米国FDAの新薬承認申請で、初回申請が受理されなかった主な理由は、用量選択の不確実性や試験エンドポイントの不適切性などであることが明らかになった。こうしたあらかじめ回避できる理由などにより生じる承認の遅れは、中央値で435日にもなることも判明した。FDAのLeonard V. Sacks氏らが、302件の新薬承認申請について調べ明らかにした。JAMA誌2014年1月22・29日号掲載の報告より。初回申請で承認は50％　申請の非受理はコスト高を招き、上市が遅れ、患者の新薬利用の遅れを招く。Sacks氏らは、FDAの文書などについてレビューを行い、2000年10月～2012年9月にFDAに申請した新規分子化合物（NME）のうち、初回申請で承認を受けなかった理由を分析した。　その結果、同期間中に申請を行った302件のうち、初回申請で承認を受けたのは151件（50％）、最終的に承認されたのは222件（73.5％）だった。　初回申請が受けられなかった151件のうち71件が、最終的な申請までに1つ以上の追加書類の提出を求められ、初回申請からの遅延は中央値で435日だった。最終的非承認群の理由、有効性の欠如の割合が76.3％　初回非承認の理由としては、24件（15.9％）が用量選択に関する不確実性、20件（13.2％）が試験のエンドポイントが臨床的意義を適切に反映していない、20件（13.2％）が他のエンドポイントを評価した際の一貫性のない結果、17件（11.3％）が他の試験や他試験サイトと比較した際の一貫性のない結果、20件（13.2％）が標準的治療と比べて実際的有効性が低いことだった。　最終的に承認を受けたものと、受けなかったものを比べると、安全性の欠如の割合は承認群で52.1％に対し、非承認群で53.8％で同等だった（群間差：1.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－14.86～18.05、p＝0.87）。一方で、有効性の欠如は承認群で39.4％に対し、非承認群で76.3％と有意に高率だった（同：36.9ポイント、20.25～50.86、p＜0.001）。　著者は、「検討により、新薬承認が遅れる理由として、至適用量の選択の誤り、エンドポイントの不適切性などが明らかとなった。これらは回避可能な点でもあり、本検討の結果を理解することは新薬の臨床開発の効率性を改善することにつながるであろう」とまとめている。

　新薬承認に際してFDAが用いている臨床試験エビデンスの質は、ばらつきが大きいことを、米国・イェール大学医学大学院のNicholas S. Downing氏らが検証の結果、報告した。医師および患者は新薬の安全性および有効性は十分に評価がされているものだと確信している。しかし、ばらつきが明らかになったことで著者は、「新薬使用の決定に際して医師および患者に、重大な影響をもたらすものである」と指摘している。これまで、FDAが承認した新薬のエビデンスを支持する臨床試験の質について、評価が行われたことはなかったという。JAMA誌2014年1月22日号掲載の報告より。2005～2012年に承認された新薬についてFDA公開文書を入手し調査　Downing氏らは本検討において、承認新薬の有効性評価の臨床試験（FDAが承認の根拠とした臨床試験）の特徴を明らかにすることを目的とした。2005～2012年に承認された新薬についてFDA公開文書を入手し断面調査を行った。　主要有効性試験について、無作為化、盲検化、比較群、エンドポイントの項目デザインで層別化し評価を行った。臨床効果が予測できたと思われるバイオマーカーをエンドポイントに用いていた場合は代用アウトカムであると定義し、被験者数、試験期間、試験を完了した被験者の割合についても調べた。36.8％の新薬は1試験をベースに承認　2005～2012年の間に、FDAが承認した新薬は188件であった。448件の主要有効性試験に基づき206の適応が承認されていた。　1適応当たりの主要有効性試験数の中央値は、2試験（四分位範囲：1～2.5）であった。一方で、74の適応（36.8％）は1試験をベースに承認されていた。　ほとんどすべての試験は、無作為化（89.3％）、二重盲検化（79.5％）、試験薬 vs. プラセボ比較（87.1％）にて行われていた。全主要有効性試験における1適応ごとの登録被験者数の中央値は、760例（四分位範囲：270～1,550）だった。　少なくとも1試験が6ヵ月以上の試験期間である主要試験が、68（33.8％）の適応の根拠となっていた。　主要アウトカムとして代用エンドポイントを用いていた主要有効性試験は、91の適応について独占承認の基礎を形成していた。一方で臨床的アウトカムを用いていたものは、67の適応（33.3％）、臨床尺度を用いていたものは、36の適応（17.9％）であった。　また、各試験には、治療や適応の特徴ごとに（治療領域、予想される治療期間、希少性、急がれた承認など）異なる特色が認められた。

小児科最終判決判例時報 1630号111-122頁概要約10日間持続する発熱・嘔吐を主訴として総合病院小児科を受診した2歳男児。アセトン血性嘔吐症、急性咽頭炎の診断で入院となり、補液、抗菌薬投与が開始された。入院治療にもかかわらず発熱・嘔吐は続き、やがて意識障害も出現、入院後5日目に行われた腰椎穿刺ではじめて結核性髄膜炎と診断、抗結核薬が開始された。ところが意識障害は改善せず、重度の脳障害が残存した。詳細な経過患者情報生後とくに問題なく経過していた2歳男児経過1974年11月25日10日前から嘔吐・発熱が出現し、「近医にかかっても症状が改善されない」という理由で総合病院小児科を受診。体温38.9℃、咽頭発赤、腹部陥凹あり（項部硬直をみたかどうかは担当医は覚えていない）、尿のアセトン（3＋）、CRP（2＋）、ESR32mm/hr、担当医師はアセトン血性嘔吐症、および急性咽頭炎と診断した。母親へは、「点滴でもすれば2～3日でよくなる」と説明し、入院となる。解熱薬、抗菌薬などが投与されたが、38℃台の発熱と腹痛が続いていた。11月27日腹痛、嘔吐あり。顔色不良、脱力感著明、尿中アセトン（3＋）。点滴の量を増やして対応した。11月28日腹痛を訴え、胆汁様のものを嘔吐。活気なく、ぐったりしていたため、抗菌薬を変更。11月29日体温38.9℃、活気なく嗜眠状態。抗菌薬を変更しガンマグロブリンを追加（主治医ではない研修医が訪室し、髄膜炎の疑いがあると母親に説明）。11月30日顔色不良、項部硬直、意識障害がみられ、主治医はこの時はじめて髄膜炎を疑う。腰椎穿刺を行って結核性髄膜炎と診断し抗結核薬を開始した。12月5日国立療養所へ転院し、抗結核薬、ステロイド薬などによる治療を開始。1975年12月24日右片麻痺、言語障害、聴力障害などを残して退院。1981年 責任を認めない主治医や医師会に憤りをぶつけ警察沙汰へと発展。8月12日金100万円の見舞金で示談成立。1986年 不自然な歩行を続けていたところ、股関節の亜脱臼を起こし、その後歩行不能、日常生活に全面介助を要する状況へと悪化した。12月20日12月20日付の新聞で、化膿性髄膜炎の診断が遅れて脳障害を残した医療過誤例が報道されたのを契機に裁判を決意。1989年5月31日裁判提起。当事者の主張患者側（原告）の主張外来受診前10日間も高熱と嘔吐が持続して「結核性髄膜炎」を疑うべき状態であったのに、「アセトン血性嘔吐症、急性咽頭炎」と誤診したため、適切な治療を受ける機会を失い、重度の身体障害が発生した。病院側（被告）の主張結核性髄膜炎の診断に遅れはなく、もし最初から結核性髄膜炎と診断しても後遺症を残すことなく治癒する可能性は低かった。裁判所の判断初診時に結核性髄膜炎を疑うのは困難としても、抗菌薬を3日間投与して効果がみられなかった時点で「アセトン血性嘔吐症、急性咽頭炎」という診断を見直しするべきであった。ところが担当医が項部硬直をみたり、髄液検査をしたのはさらに状態が悪化した入院5日後であり、診断を誤り適切な治療開始を遅らせた重大な過失がある。患者側1億2,700万円の請求に対し、7,260万円の判決考察この裁判では、「容態の悪い息子を総合病院に連れていき、点滴でもすれば2～3日でよくなるといわれたのに、誤診によって寝たきりとなってしまった」という主張が何度もくり返されました。一方病院側の立場でみると、2日遅れの「髄液を調べてみようか」という意思決定が重大な過失につながったことになりますが、このような背景には、「とりあえず抗菌薬を投与しておけば大丈夫だ」という油断もあったのではないでしょうか。問題点を整理すると以下のようになると思います。1. 髄膜炎の可能性をいつ認識できたかやはり最大の問題点は「いつ（結核性）髄膜炎の可能性を認識できたか」ということに尽きると思います。後方視的にみれば、受診前10日間も継続していた発熱・嘔吐、初診時にも元気がなく入院後の補液・抗菌薬にも反応しなかったこと、などを考えると、「このケースは通常の感冒、アセトン血性嘔吐症などとは違うから髄膜炎を除外した方がよい」という判断にたどり着くのは比較的容易ではなかったかと思います。もし初診時に腰椎穿刺を行ったとしても、けっして過剰検査とはいえないと思います。ただし今回の施設は超多忙な地域の中核病院であり、しかも問題とされた入院後5日間の間に主治医不在の日があったことなど、病院側には同情するべき事情も随所にみられました。しかし裏を返せば、主治医不在時のバックアップが杜撰ではないかという判断にもつながると思われるし、その間に研修医らしき医師から「髄膜炎かもしれない」という説明を受けているくらいですから、診断の遅れに対してなかなか抗弁は難しいと思います。また、近年は小児の結核が著減したために、不明熱、嘔吐、神経症状などを呈する小児をみた場合に結核性髄膜炎が念頭に浮かびにくくなったことが指摘されています。そのため本件のようにとりあえず抗菌薬が投与され、いよいよ悪くなった状態で結核性髄膜炎の診断がつくという「診断の遅れ」が発生することになります。したがって結核性髄膜炎の早期診断のためには、小児を診るすべての医師が本症を念頭におくべきであり、また、乳幼児の結核では髄膜刺激症状にかかわらず髄液検査を実施することが重要です。2. コミュニケーションの問題次に問題となるのが医師同士のコミュニケーションです。前述したように本件では主治医不在時に「研修医らしきドクター」が訪室して、なかなか熱が下がらず嘔吐をくり返している患児を診察し、「髄膜炎かもしれませんね」と告げたことが問題視されました。もちろんこのドクターに悪気はなかったと思いますが、もしそういう説明をするのであればただちに主治医に報告して指示を仰ぐとか、主治医が不在であれば指導医に連絡して腰椎穿刺を施行するとか、何らかの手を打つべきであったと思います。ところが、研修医という立場もあって遠慮でもしたのでしょうか。何もアクションがないまま髄液検査は先送りされました。このように、医師の一言を発端として思わぬ紛争へ発展することがありますので、不用意な発言（病院スタッフの批判や治療方針に関する意見など）には十分な注意が必要だと思います。3. 医事紛争の時効今回の事故発生は1974年でした。担当された先生は最初から一切責任を認めようとせず、途中で医師会が介入したり警察沙汰になったりなどすったもんだのあげく、ようやく6年後の1981年に示談（100万円の見舞金）が成立しました。それでも解決は得られず、ほかの医療過誤裁判例の報道に刺激されて提訴されたのが1989年、そして、今回の判決が1996年で、現在も高等裁判所で係争中です。実にこの間26年も経過したことになり、医師としてのキャリアの半分以上の年月をこのような医事紛争に費やしたことになります。裁判では民事紛争の時効である10年を持ち出して損害賠償請求権は1985年で消滅していると主張しましたが、「病院側の法的責任を問えるかどうか弁護士に相談した頃まで時効はない」とされました。この判断はこれから発生する医事紛争にも適用されますので、何か問題が発生した時にはその場限りの対応はせず、きちんとした解決を図らなければならないと思います。小児科

■今回のテーマのポイント1.腎疾患で一番訴訟が多い疾患は腎不全であり、争点としては、感染症および透析導入の遅れが多い2.添付文書に従った薬剤の使用は、保険診療上適正な診療といえる3.添付文書の内容に解釈の余地がある場合には、ガイドラインなどを参照し判断する事件の概要原告は、慢性腎不全患者に対する人工透析を専門に行っている医療法人社団AクリニックおよびAクリニックの開設者であるX医師です。X医師は、人工透析施行中の腎性貧血患者に対し、ヘモグロビン濃度12.0g/dLを超えた場合には、休薬または減薬をするという方針で、エリスロポエチン製剤を投与していました。エリスロポエチン製剤の添付文書には、【使用上の注意】として、「a　本剤の投与は貧血症に伴う日常生活活動の支障が認められる腎性貧血患者に限定すること。なお、投与対象はヘモグロビン濃度で10g/dl（ヘマトクリット値で30パーセント）未満を目安とする。b　本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的（投与初期には週1回、維持投与期には2週に1回程度）に観察し、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で12g/dl以上、あるいはヘマトクリット値で36パーセント以上を目安とする）にならないように十分注意すること。必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること」と記載されていました。X医師は、被告である神奈川県国民健康保険診療報酬審査委員会（以下「審査委員会」と略します）に対し、診療報酬の支払請求をしたところ、審査委員会は、ヘモグロビン濃度10.0g/dLを超えた投与について、「過剰と認められるもの」または「その他不適当または不必要と認められるもの」を減額事由として減額査定をしました。これに対し、原告は、再審査部会に再審査を申し立てたところ、一部の投与単位数および投与回数については増額査定がなされたものの、約237万円分につき、査定が維持されました。そこで、XおよびAクリニックは、神奈川県国民健康保険診療報酬審査委員会に対し、慰謝料を含め287万円の支払いを求める訴訟を提起しました。事件の判決原告の勝訴国民健康保険法40条1項は、保険医療機関等が国民健康保険の療養の給付を担当する場合の準則については厚生労働省令である療養担当規則の例によるものと定めていることから、委任の本旨に従った適正な療養の給付がなされたか否かについては、第1次的には保険医療機関等の行った医療行為が療養担当規則に適合しているか否かが判断基準となる。しかし、療養担当規則は、投薬については、その20条で、「投薬は、必要があると認められる場合に行う」とか、「同一の投薬は、みだりに反覆せず、症状の経過に応じて投薬の内容を変更する等の考慮をしなければならない」等のごく概括的な基準を定めるのみであるから、エリスロポエチン製剤のような個々の薬剤の投与が適正な療養の給付にあたるか否かの判断の具体的な基準とはなり得ない。他方、医薬品は、薬事法に定める製造承認を受けて薬価基準に収載されることによって保険診療上の医薬品としての取扱いを受けるものであるが、このような医薬品については、当該医薬品の適用を受ける患者の安全を確保し適正使用を図るために、薬事法52条により、その医薬品の添付文書に「用法、用量その他使用及び取扱い上の必要な注意」を記載すべきものとされており、この添付文書の記載が個別具体的な薬剤毎の投与の際の基準となるものであるから、保険医療機関等がこの添付文書の記載に従った投与をしたのであれば適正な療養の給付を行ったものといえる。もっとも、さまざまに異なる症状や身体条件の患者を扱う医療行為の性質上、このような添付文書の記載も、薬剤の用法、用量等を一義的・固定的な基準で定めるのではなく、使用する医師に一定の裁量的判断の余地を残した記載となっている場合も多く、また、ときには添付文書の記載自体が必ずしも明確でないために異なった解釈が生じうることもあるが、このような場合には、実際の臨床の場における標準的な取扱いや医学的知見も参酌しながら、当該薬剤の投与が添付文書の記載する用法、用量等の基準に従った適正な療養の給付といえるか否かを判断することとならざるを得ない。本件においては、原告らがエリスロポエチン製剤を添付文書の記載する用法、用量その他の基準に従って透析施行中の腎性貧血患者に投与したのであれば、適正な療養の給付を行ったものと認められ、原告らは、被告に対し、診療報酬の支払を請求することができるものというべきである。・・・・・（中略）・・・・・添付文書は、「使用上の注意」として、「本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で12g/dl以上、あるいはヘマトクリット値で36パーセント以上を目安とする）にならないように十分注意すること。必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること」と記載しており、投薬開始後の患者についてはヘモグロビン濃度が10g/dlを超えた検査値となることを当然の前提とする記載内容となっている上、必要以上の造血とはヘモグロビン濃度で12g/dl以上（ヘマトクリット値で36パーセント以上）が目安となることを明示している。・・・・・（中略）・・・・・また、全国の透析治療に携わる医師らで構成される日本透析医会の作成した保険診療マニュアル（平成10年改訂版）（甲第55）でも、「腎性貧血の治療は透析患者の全身倦怠等の症状を著しく改善するだけでなく死亡のリスクを低下させるためにも大切であり、ヘマトクリット値30ないし35パーセント程度を目標にエリスロポエチン製剤等を用いて治療する」旨が記載されており、保険診療においても改善目標値がヘマトクリット値で35パーセント程度まで及びうることが前提とされている。・・・・・（中略）・・・・・以上のとおりであるから、添付文書はエリスロポエチン製剤の投与による腎性貧血の治療の結果ヘモグロビン濃度が12g/dl（ヘマトクリット値で36パーセント）程度に至ることを想定しており、被告主張のように、ヘモグロビン濃度が10g/dl（ヘマトクリット値で30パーセント）を超えたからといって、直ちに原則として投与対象から除外されたり、維持投与量に限定されたりするものとはいえない。保険医療機関等としては、必要以上の造血であるヘモグロビン濃度12g/dl（ヘマトクリット値で36パーセント）以上にならないように注意しつつ、上記のような患者の症状や生活状況等を考慮して添付文書所定の投与量の範囲内で投与し、定期的に行った検査の値がヘモグロビン濃度12g/dl（ヘマトクリット値で36パーセント）以上となった場合には休薬その他の適切な処置をとっていれば、エリスロポエチン製剤を添付文書の記載する用法、用量その他の基準に従って投与したものということができ、適正な療養の給付を行ったものと認められる。（＊判決文中、下線は筆者による加筆）（横浜地判平成15年2月26日判時1828号81頁）ポイント解説■腎疾患の訴訟の現状今回は、腎疾患です。腎疾患で最も訴訟となっているのは腎不全です（表1）。腎不全に関する訴訟で最も多く争点となっているのは、感染症治療に関してであり、2番目に多い争点が透析導入の遅れとなっています（表2）。■診療報酬の審査と添付文書今回紹介した判例は、腎不全に関する訴訟ではありますが、医療過誤訴訟ではなく、診療報酬の審査に関する事案となっています。医療機関が、保険診療を行った場合、診療報酬の一部（現役世代は3割）を患者本人より受け取り、残余については、保険者である健康保険組合などに対し、診療報酬明細書（レセプト）を提出し、診療報酬の支払いを請求することとなります。保険医療機関より提出されたレセプトは、健康保険組合から審査および支払に関する事務を委託された国民健康保険団体連合会において、支払を行うか否か審査されます。支払いの可否は、保険医療機関および保険医療養担当規則（以下「療担規則」と略します）に基づいて判断されるのですが、本判決にも示されているように、療担規則は、「投薬は、必要があると認められる場合に行う」とか、「同一の投薬は、みだりに反覆せず、症状の経過に応じて投薬の内容を変更する等の考慮をしなければならない」など、抽象的な文言で書かれていますので、個別具体的な判断基準とはなり難いといえます。本判決の1つ目のポイントは、添付文書に従った薬剤の使用は、療担規則上、適正といえるとしたことです。第12回で解説したように、添付文書に違反した場合には、過失が推定される（最判平成8年1月23日民集50号1巻1頁）こととなりますが、その反面、添付文書に従った薬剤の使用をしている限りにおいては、療担規則上適正と判断されるのですから、当然、医療行為としても適法であるということになります。本判決の2つ目のポイントは、添付文書の解釈に幅がある（グレーゾーン）場合には、実臨床の場での標準的な取扱いや医学的知見を参酌して、添付文書の解釈を行うと示したことです。そして、実臨床の場での標準的な取扱いを判断するにあたっては、学会が作成したガイドラインが大きな役割を担うこととなります。上記2つのポイントをまとめると（表3）のようになります。添付文書も、ガイドラインもそれぞれ一長一短の面があることは事実ですが、少なくとも標準的な治療については、しっかりとしたガイドラインを作成していくことは、医師自身の適法行為の予見可能性を高めるすなわち、実際に診療している際に、自身がこれから行おうとする医療行為が適法か否かを予想できるようになることに加え、本判決で示されたように、診療報酬請求においても有用といえますので積極的に推進されるべきと考えます。裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）横浜地判平成15年2月26日 判時1828号81頁本事件の判決については、最高裁のサイトでまだ公開されておりません。最判平成8年1月23日 民集50号1巻1頁

　イタリア・ミラノ大学のF. Turati氏らは、塗るだけでセルライトを減らす（cellulite reduction）効果をうたうコスメ製品について、システマティックレビューとメタ解析を行った。同製品の有効性を調べたオリジナル研究論文は、過去10年間で急速に増加したが、これまでシステマティックレビューとメタ解析は行われていなかった。検討の結果、有効性は大腿囲減少についてわずかに認められるとする知見が得られたことを報告した。Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology誌2014年1月号の掲載報告。　研究グループは、PRISMAガイドラインを適用しているヒトに対するin vivo のシステマティックレビューを行った。また、メタ解析的アプローチを用いて、1アーム10例以上の被験者を組み込み、転帰尺度として大腿囲減少を用いていた対照試験から痩身クリームの全体的な有効性を推算した。　主な結果は以下のとおり。・Medline、Embaseにより2012年8月までに発表された論文から適格試験を検索した。・結果、オリジナル試験は21件であった。全試験が臨床試験であり、大半は女性だけを対象としており、67％は患者内試験として設計されたものであった。・検証されていた痩身クリーム製品の約半数は、キサンテン、ハーブあるいはレチノイドのうち1種類の活性成分を含むだけのものであった。・その他の試験では、痩身クリームをより複雑な手法で検証していたが、試験対象の大部分がキサンテンを含むものであった。・メタ解析の適格基準を満たした対照試験は計7件であった。・治療群と対照群間の大腿囲減少のプール平均差は、－0.46cm（95％信頼区間[CI]：－0.85～－0.08）であった。試験間の不均一性は有意であった（p＜0.001）。・以上を踏まえて著者は、「本稿は、セルライトを減らすというコスメ製品の有効性について、科学的エビデンスの系統的な評価を示すとともに、大腿囲減少の効果がわずかにあることを支持するものである」とまとめている。

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　システマティックレビューの有害事象報告の質は不十分であると、カナダ・アルバータ大学のLiliane Zorzela氏らが報告した。309本の有害事象を評価していたシステマティックレビューまたはメタ解析論文をシステマティックレビューした結果、その多くで有害事象の定義が不明瞭であったり、介入の有害事象を評価する際にリスク因子や追跡期間を考慮していないものがみられ、良好と呼べるレビュー論文は約半数であったという。BMJ誌オンライン版2014年1月8日号掲載の報告より。主要アウトカムに有害事象を含むシステマティックレビュー論文を評価　研究グループは本検討において、システマティックレビューにおける有害事象報告の質を調べ、有害性レビュー報告に関するガイドラインの必要性を確定することを目的とした。　Cochrane Database of Systematic Reviews（CDSR）、Database of Abstracts of Reviews of Effects （DARE）をソースに、2008年1月～2011年4月に発表された、主要アウトカムに有害事象を含むシステマティックレビュー論文を検索した。　有害事象の定義は、あらゆる医療介入と関連した有害反応、危害、または合併症などとした。なお、介入の安全性プロファイルの調査を主要目的に含んでいた論文も検討対象とした。　各レビュー論文の有害事象報告の質を測定するために、37項目のリストを開発して評価を行った。良質なレビュー論文の割合は0.56　4,644本のレビュー論文が検索され、そのうち309本のシステマティックレビューまたはメタ解析論文が有害事象を主要評価に含んでいた。CDSRから選定された論文が13本、DAREからの論文が296本だった。　2008年から2010-11年の間の報告の質の差は、短期間の評価であるが有意な差はみられなかった（p＝0.079）。　タイトルで有害事象に言及しているレビュー論文は半数に満たなかった（言及レビュー論文が占める割合：0.46、95％信頼区間[CI]：0.40～0.52）。　DAREからの選定レビュー論文のうち、約3分の1（0.26、95％CI：0.22～0.31）は有害事象の定義が明確でなく、方法論を含む試験デザイン選択の指定がなされていなかった。　約半数のレビュー論文（170本）が、介入の有害事象を評価する際に、患者のリスク因子や追跡期間を考慮していなかった。手術・手技などに関連した合併症のレビュー論文は67本あったが、介入者の有資格を報告していたのは4本のみであった。　全体として、良質なレビュー論文の割合は0.56（95％CI：0.55～0.57）であった。各年でみると、2008年0.55（同：0.53～0.57）、2009年0.55（0.54～0.57）、2010-11年0.57（0.55～0.58）だった。　これらの結果を踏まえて著者は、「システマティックレビューの有害事象報告を改善することは、介入をバランスよく評価するためのステップとして重要である」と述べている。

　抗うつ薬は禁煙を助ける可能性があるといわれている。米国・バーモント大学のJohn R Hughes氏らは、抗うつ薬が禁煙を補助するかどうかを検討するため、Cochrane Tobacco Addiction Group Specialised Registerを用いてレビューを行った。その結果、ブプロピオン（国内未承認）とノルトリプチリンは長期的に禁煙を補助する可能性があること、一方でSSRIやモノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬は禁煙を助けないことを報告した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2014年1月8日号の掲載報告。ブプロピオンほか抗うつ薬治療による長期禁煙を助ける効果の安全性を評価　抗うつ薬が禁煙を助ける可能性があるとされる背景には、少なくとも3つの理由がある。第1に、ニコチン離脱によりうつ症状が引き起こされる、あるいは大うつ病エピソードが促される可能性があるため、抗うつ薬がこれらを軽減する可能性がある。第2に、ニコチンは抗うつ作用を有している可能性があり、それが喫煙の継続につながっていると考えられる。このため、抗うつ薬がニコチンの作用を代替しうるという理由である。3つ目の理由として、いくつかの抗うつ薬は、ニコチン依存の背景に存在する神経経路に対するMAO阻害や、受容体に対するニコチン性アセチルコリン受容体阻害など、特異的な作用を示す可能性が挙げられる。　本レビューでは、長期禁煙を助けるための抗うつ薬治療の効果と安全性を評価した。Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、MEDLINE、EMBASE、PsycINFOにおける試験の報告、および2013年7月におけるその他のレビュー、会議録を含むCochrane Tobacco Addiction Group Specialised Registerを検索した。禁煙について抗うつ薬とプラセボまたは代替の薬物療法を比較した無作為化試験を適格とし、再発予防、禁煙再開または喫煙量の軽減を図る薬物療法の用量比較試験も含めた。追跡期間が6ヵ月未満の試験は除外した。検討した抗うつ薬はブプロピオン、イミプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セレギリン、セルトラリン、ドキセピン（以下、国内未承認）、フルオキセチン、ラザベミド、モクロベミド、S-アデノシル-L-メチオニン [SAMe]、セントジョーンズワート、トリプトファン、ベンラファキシン、ジメリジンであった。データを抽出し、Cochrane Collaborationによる標準的手法でバイアスを評価した。主要アウトカムは、ベースライン時における喫煙者の追跡6ヵ月以降の禁煙とし、リスク比（RR）を算出した。禁煙については各試験で適用可能な最も厳格な定義を用い、可能であれば生化学的妥当性の割合を算出した。適切と考えられる場合は固定効果モデルを用いてメタ解析を行った。ブプロピオンとノルトリプチリンの作用機序はニコチン置換において有効　ブプロピオンほか抗うつ薬治療による長期禁煙を助ける効果の主な評価結果は以下のとおり。・2009年以降にアップデートされた24件の新しい試験が特定され、計90件の試験を検索した。このうちブプロピオンに関する試験が65件、ノルトリプチリンに関する試験が10件あり、大半はバイアスリスクが低いか不明であった。・単剤療法で質の高いエビデンスが認められた。ブプロピオンは長期禁煙を有意に延長させた（44試験、1万3,728例、RR：1.62、95％信頼区間[CI]：1.49～1.76）。・試験の数と被験者数が少ないため、中等度の質のエビデンスは限られていた。ノルトリプチリンは単剤療法において、長期禁煙を有意に延長した（6試験、975例、RR：2.03、95％CI：1.48～2.78）。・ニコチン置換療法（NRT）へのブプロピオン追加（12試験、3,487例、RR：1.9、95％CI：0.94～1.51）またはノルトリプチリン追加（4試験、1,644例、RR：1.21、95％CI：0.94～1.55）による長期的ベネフィットの追加について、十分なエビデンスは示されなかった。・直接比較のデータは限られていたが、ブプロピオンとノルトリプチリンの効果は同等で、NRTへの影響は同程度であった（ブプロピオン対ノルトリプチリン　3試験、417例、RR：1.30、95％CI：0.93～1.82/ ブプロピオン対NRT　8試験、4,096例、RR：0.96、95％CI：0.85～1.09/ ノルトリプチリンとNRTの直接比較試験はなし）。・ブプロピオンとバレニクリンを比較した4試験のプール分析から、ブプロピオンはバレニクリンと比較して有意に中断が少なかった（1,810例、RR：0.68、95％CI：0.56～0.83）。・メタ解析により、ブプロピオン服用者における重篤な有害事象の発現率について、有意な増加は検出されなかった。信頼区間が狭く有意差は出ていなかった（33試験、9,631例、RR：1.30、95％CI：1.00～1.69）。・ブプロピオン使用に際し、約1,000人に1人で痙攣のリスクがあることが示唆されていた。また、ブプロピオンには自殺のリスクもあるが、因果関係は明らかではない。・ノルトリプチリンは重篤な副作用を示す可能性があるが、禁煙に関する少数の小規模試験では重篤な副作用はみられなかった。・SSRIそのものによる有意な影響はみられなかった［RR：0.93、95％CI：0.71～1.22、1,594例、2試験はフルオキセチン、1試験はパロキセチン、1試験はセルトラリン］。また、NRTへの追加に関しても有意な影響はみられなかった （3試験フルオキセチン、466例、RR：0.70、95％CI：0.64～1.82）。・MAO阻害薬［RR：1.29、95％CI：0.93～1.79、827例、1試験はモクロベミド、5試験はセレギリン］、非定型抗うつ薬ベンラファキシン（1試験、147例、RR：1.22、95％CI：0.64～2.32）、セントジョーンズワートによるハーブ療法（ヒペリカム）（2試験、261例、RR：0.81、95％CI：0.26～2.53）、または栄養サプリメントSAMe（1試験、120例、RR：0.70、95％CI：0.24～2.07）において、有意な影響はみられなかった。・以上のように、抗うつ薬のブプロピオンとノルトリプチリンは長期禁煙を助け、両薬剤とも治療中断に至る重篤な有害事象はほとんどないことが判明した。ブプロピオンとノルトリプチリンの作用機序はその抗うつ作用に依存せず、ニコチン置換において同程度の有効性を示すことが示唆された。なお、ブプロピオンはバレニクリンと比較して有効性が低かったが、この知見を確認するためにはさらなる研究が求められる。

　原発性大腸がんで根治目的の手術後、定期的にがん胎児性抗原（CEA）検査やCT検査を実施しても、症状がある時のみ診察するという最少のフォローアップに比べ、死亡率は減少しないようだ。一方で、再発した大腸がんに対する根治目的手術の実施率は、定期的にCEA検査やCT検査を行った群で有意に高率だった。英国・サウサンプトン大学のJohn N. Primrose氏らが行った無作為化前向き比較試験の結果、明らかにした。JAMA誌2014年1月15日号掲載の報告より。CEA検査、CT検査、CEA＋CT検査、症状がある時のみフォローアップで比較　Primrose氏らは2003年1月～2009年8月にかけて、英国内39ヵ所のNHS病院を通じ、原発性大腸がんの根治目的の手術を行った1,202例について試験を行った。被験者は、適応があれば補助療法を行い、また残存病変の疑いはなかった。　研究グループは被験者を無作為に4群に分け、CEA検査のみ（300例）、CT検査のみ（299例）、CEA検査とCT検査（302例）、症状がある時のみフォローアップ（301例）を、それぞれ実施した。血中CEA値は、当初2年間は3ヵ月ごとに、その後3年間は6ヵ月ごとに測定した。胸部、腹部、骨盤部CT検査は、当初2年間は6ヵ月ごとに、その後3年間は毎年行った。　主要アウトカムは、再発時の根治目的手術の実施とした。副次アウトカムは、全死亡率と大腸がん死亡率、再発診断までの期間、再発後の根治目的手術後の生存率だった。CEAやCT実施の有無で、再発がんの手術率は有意差あるが全死亡率は有意差なし　平均追跡期間は4.4年（SD 0.8）だった。その間にがんの再発が認められたのは199例（16.6％）であり、再発時に根治目的手術を行ったのは71例（5.9％）だった。　それぞれの群について見てみると、症状がある時のみフォローアップした最少追跡群の再発がん手術率は2.3％（301例中7例）、CEA群で6.7％（300例中20例）、CT群で8％（299例中24例）、CEA＋CT群で6.6％（302例中20例）だった。最少追跡群と比較した場合の同率絶対格差は、CEA群が4.4％、CT群が5.7％、CEA＋CT群が4.3％といずれも有意に高率だった（各群の補正後オッズ比は3.00、3.63、3.10）。　一方、全死亡率については、最少追跡群が15.9％に対し、その他3群では18.2％と、有意差はなかった（絶対格差：2.3％、95％信頼区間：－2.6～7.1）。　著者は、「いずれのスクリーニング戦略をとっても、生存ベネフィットはわずかなようだ」と結論している。

EC→T vs FEC→T：アンスラサイクリンへの5-FUの上乗せ及びタキサンdose denseの意義イタリアからの報告である。4群の無作為化比較試験（2×2要因計画）であり、リンパ節転移陽性の乳癌術後補助療法としてアンスラサイクリンとタキサンを用いる場合、1つは5-FUをアンスラサイクリンに上乗せすることの意義、もう1つはdose denseの意義を確かめるものである。レジメンとしてはEC（90/600）またはFEC（600/75/600）を4サイクル行った後、タキサンとしてパクリタキセル（P 175）を4サイクル行うものである。A群：EC x 4 → P x 4 q. 3 wB群：FEC x 4 → P x 4 q. 3 wC群：EC x 4 → P x 4 q. 2 w + PegfilgrastimD群：FEC x 4 → P x 4 q. 2 w + Pegfilgrastimプライマリエンドポイントは無再発生存率であり、セカンダリーエンドポイントは全生存率と安全性である。再発と第2の腫瘍、あるいは死亡について、20％のリスク低減が検出（OR=0.8）でき、α=0.05，1-β=0.80と仮定して、平均5.5～9年の観察期間で2,000例の必要症例数で、635例のイベントが要求された。最終的に2,091例が登録された（A：545例、B：544例、C：502例、D：500例）。閉経前後がほぼ半数ずつ、リンパ節転移1～3個が約60％、4～9個約25％、10個以上約15％であった。組織学的異型度はグレード1が6～8％、HER2陽性が20％以上に認められた。ホルモン受容体は約80％で陽性であった。治療完遂率はいずれもほぼ同様で、88～89％であった。EC（A+C）とFEC（B+D）を比較したとき、無再発生存率に差はなかった（p=0.526）。2週毎のdose denseと3週毎のstandardと比較したとき、dose denseのほうが有意に無再発生存率が高かった（p=0.002）。全生存率もdose denseで有意に良好であった。グレード3以上の有害事象は、好中球減少がdose denseに比べstandardで有意に多かったが、貧血はdose denseで有意に多かった。その他はほぼ変わりなかった。これらの結果からアンスラサイクリンとタキサンを逐次投与で併用するとき、5-FUによる生存率改善効果はないようにみえる。逆に5-FUが加わることによって、特有の有害事象が上昇する可能性はある。若干解釈を難しくしているのは、各薬剤の投与量の差である。さらに本邦の多くの施設ではFEC（500/100/500）が用いられており、EC（90/600）と比較するとE10、F500の増加および、C100の減少となる。参考になる過去の報告を挙げてみる。転移性乳癌390例におけるFEC3週毎6サイクルで、投与量500/50/500と500/100/500の比較では、奏効率はE100のほうが良いものの、無増悪生存期間、全生存期間にはまったく差がなかった（Brufman G, et al. Ann Oncol. 1997; 8: 155-162.）。このようなデータも加味すると、FEC（600/75/600、500/100/500あるいは500/50/500など）が、EC（90/600）に対して優越性をもっているとはいえない。タキサンが加わると投与量のわずかな差はさらに意味を持たなくなるだろう。またdose denseの意義であるが、本試験でのコントロールがパクリタキセル3週投与であり、これは標準とはいえない。通常臨床では術後補助療法でも転移性乳癌でもパクリタキセルの12回毎週投与が行われており、そのほうが効果も高いことが知られている（Sparano JA, et al. N Engl J Med.2008; 358:1663-1671. / Seidman AD, et al. J Clin Oncol. 2008;26: 1642-1649.）。そのことから本試験におけるdose denseが、効果面で真に現在のスタンダードレジメンより優れているかどうかは、少なくとも本試験からは不明である。後は治療期間、毒性、コスト、QOL評価も加味して今後の臨床での意義を議論していく必要があろう。過去の報告でも投与薬剤、投与量、投与スケジュールが一定していないため、何ら結論的なことを言うことはできない。本試験とは直接関係ないが、AC（60/600）とEC （90/600）ではどうだろうか。過去に治療効果と毒性の両面からしっかりした大規模な試験は残念ながら存在しない。小規模な臨床試験データを解釈するとエピルビシンのほうが毒性面（心毒性）で若干よいようにもみえるのだが、試験によって投与量や投与スケジュールが異なり、エピルビシンの明らかな優越性も証明できていない。エピルビシンはドキソルビシンに比べ高価であるという事実も加味して、日常臨床での使用を考えることが必要であろう。参考にdose denseに関する論文を2つ紹介するので、参考にしてほしい。Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 1431-1439.米国からの報告で、リンパ節転移陽性乳癌に対する4群の無作為化比較試験（2×2要因計画）。1）sequential A(60) x4 → P(175) x4 → C(600) x4 with doses every 3 weeks2）sequential Ax4 → Px4 → Cx4 every 2 weeks with filgrastim3）concurrent ACx4 → Px4 every 3 weeks 4）concurrent ACx4 → Px4 every 2 weeks with filgrastim観察期間中央値36ヵ月，リンパ節転移1～3個59～60％、エストロゲン受容体陽性64～66％。無再発生存期間、全生存期間とも dose-dense＞3週毎（p=0.010、p=0.013）。sequentialかconcurrentかでは差なし。Venturini M, et al. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1724-1733.イタリアからの報告である。FEC（600/60/600） 6サイクルを2週毎（604例、Filgrastim使用）と3週毎（610例）で比較。リンパ節転移陰性36％、腫瘍のグレード15％、エストロゲン受容体陽性52％。観察期間中央値10.4年。死亡222例。10年生存率80％対78％（p=0.35）。無再発生存率63％対57％（p=0.31）。グレード1以上の有害事象はFEC2週群で多かったが、白血球減少は3週群で多かった（G-CSF）。グレード3以上の心毒性は両群とも0.2％。

　急性躁病のファーストライン治療は薬物療法であり、まず初めに興奮、攻撃性、危険な行動を迅速にコントロールすることが目的とされている。非定型抗精神病薬アリピプラゾールは、躁病治療において、単独また他剤との併用いずれもが行われている。また、英国精神薬理学会（British Association of Psychopharmacology）のガイドラインでは、単独療法プラセボ対照試験において、アリピプラゾールを含む非定型抗精神病薬は急性躁病また混合性エピソードに有効であることが示唆されたとしている。そこで、英国・Oxford Health NHS Foundation TrustのRachel Brown氏らは、急性躁病症状または混合性エピソードの軽減について、アリピプラゾールの単独または他の抗躁薬との併用治療の有効性と忍容性を評価するとともに、プラセボまたは他剤との比較を行った。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2013年12月17日号の掲載報告。　研究グループは、急性躁病症状または混合性エピソードの軽減について、アリピプラゾールの単独または他の抗躁薬との併用治療の有効性と忍容性を評価するとともに、プラセボまたは他剤との比較を行った。また、アリピプラゾール治療に対する受容性、有害反応、またアリピプラゾール治療患者における全死亡率なども調べた。　評価は、Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group's Specialised Registerにて2013年7月末以前に発表された文献を検索して行った。また、Bristol-Myers Squibb臨床試験レジスタ、WHO試験ポータル、ClinicalTrials.gov（2013年8月まで）の検索も行った。文献の適格基準は、急性躁病もしくは混合性エピソードの治療において、アリピプラゾールをプラセボあるいは他剤と比較した無作為化試験とした。2人のレビュワーがそれぞれ、有害事象など試験報告データを抽出し、バイアスを評価した。欠落データについては、医薬品製造会社または文献執筆者に問い合わせを行った。　主な結果は以下のとおり。・レビューには、10試験（被験者3,340例）のデータが組み込まれた。・7試験（2,239例）が、アリピプラゾール単独療法とプラセボを比較したものであった。そのうち2試験が3比較アームを含んだ試験で、1試験はリチウムを（485例）、もう1つはハロペリドール（480例）を用いていた。・2試験は、アリピプラゾールを、バルプロ酸またはリチウムもしくはプラセボに追加した場合を比較したものであった（754例）。1試験は、アリピプラゾールとハロペリドールを比較したものであった（347例）。・全体のバイアスリスクは不明であった。また、大半の試験で被験者の脱落率が高く（8試験の各介入において20％超）、相対的な有効性の推定に影響がある可能性があった。・以上を前提とした解析の結果、アリピプラゾールは、プラセボと比べて、成人と小児・若者の躁症状の軽減に有効であることを示すエビデンス（格差はわずか）が認められた。軽減効果は、3週、4週時点でみられ6週時点ではみられなかった（Young Mania Rating Scale[YMRS]の3週時点のランダム効果による平均差[MD]：－3.66、95％信頼区間[CI]：－5.82～－2.05、6試験・1,819例、エビデンスの質：中程度）。・アリピプラゾールと他剤療法との比較は3試験（1試験は、成人対象のリチウム投与、2試験はハロペリドール）であった。躁症状の軽減について、アリピプラゾールと他剤療法との統計的な有意差は、3週時点（3週時点のランダム効果のYMRS MD：0.07、95％CI：－1.24～1.37、3試験・972例、エビデンスの質：中程度）、および12週までのいかなる時点においても示されなかった。・プラセボと比較して、アリピプラゾールは、運動障害をより多く引き起こしていた（Simpson Angus Scale[SAS]、Barnes Akathisia Scale[BAS]の測定と、参加者が報告したアカシジアによる、エビデンスの質：高度）。抗コリン作用性の薬物による治療を必要としていた患者で、より多く認められた（ランダム効果によるリスク比：3.28、95％CI：1.82～5.91、2試験：730例、エビデンスの質：高度）。・また、アリピプラゾール服用群は、胃腸障害（悪心[エビデンスの質：高度]、便秘）が多く、小児・若者でプロラクチン値の正常下限値以下への低下がみられた。・アリピプラゾールとその他治療とを比較した運動障害との関連に関するメタ解析には有意な不均一性があり、多くはリチウムとハロペリドールのさまざまな副作用プロファイルによるものであった。・3週間時点のメタ解析は、データ不足のためできなかった。しかし12週時点の解析において、ハロペリドールはアリピプラゾールよりも、有意に運動障害の発生が多かったことが、SAS、BASとAbnormal Involuntary Movement Scale（AIMS）、被験者報告のアカシジアの測定によって認められた。・一方12週時点までに、アリピプラゾールとリチウムとの差について、被験者報告のアカンジア（RR：2.97、95％CI：1.37～6.43、1試験・313例）を除き、SAS、BAS、AIMSに関しては研究者による報告はなかった。関連医療ニュース バイポーラの躁症状に対するアリピプラゾールの位置付けは？ アリピプラゾールが有用な双極性障害の患者像とは？ うつ病の5人に1人が双極性障害、躁症状どう見つける？

　京都大学大学院薬学研究科 医薬産業政策学講座は、2月14日（金）午後2時から7時まで、東京駅前の丸ビルホールにてシンポジウム「社会保障および経済成長のエンジンとしての医療 ―二つの視点から医療問題を考えよう」を開催する。開催概要は以下のとおり。【日時】平成26年2月14日（金）　14：00～19：00（開場13：30）【会場】丸ビルホール（東京駅）【プログラム】14：00 　開会の辞　伍藤 忠春 氏（日本製薬工業協会理事長）14：10～17：00　第1部：パネリストによる講演　第1講演：社会保障の充実と効率性の両立―国民にとっての幸せとは　　　　　　橘木 俊詔 氏（同志社大学教授）　第2講演：社会保障給付と負担をどうするか　　　　　　土居 丈朗 氏（慶應義塾大学教授）　第3講演：国民負担率とは何か？医療費の増大は経済成長を阻害するのか？　　　　　促進するのか？　　　　　　柿原 浩明 氏（京都大学教授）　第4講演：医薬品産業を日本のリーディング産業に　　　　　　　中村 洋 氏（慶應義塾大学教授）17：10 　社会保障および経済成長のエンジンとしての医療　　　　　―ディスカッションに期待すること　　　　　　古川 俊治 氏（参議院議員・慶應義塾大学教授）17：25～18：45　第2部：パネルディスカッション　　　　　パネリスト：橘木 俊詔 氏、土居 丈朗 氏、柿原 浩明 氏、中村 洋 氏　　　　　　司会：西村 周三 氏（国立社会保障・人口問題研究所所長）18：50　 閉会によせて―わが国の医療と経済のあるべき姿を求めて 　　　　　　佐藤 敏信 氏（厚生労働省　健康局長）【参加費】無料【定員】400名（事前申し込み）※申し込み多数の場合は抽選【申込方法】E-mailにて、①氏名　②ご所属　③ご連絡先（Emailアドレスまたは電話番号）をお知らせください。【申込先】E-mail：iyaku@pharm.kyoto-u.ac.jp【お問い合わせ先】京都大学大学院薬学研究科 医薬産業政策学講座 事務局TEL/FAX：075-753-9273【後援】日本製薬工業協会、日本医師会、東京都医師会、医療経済フォーラムジャパン本シンポジウムの詳細はこちら

　閉経後に骨密度（BMD）が低下した女性に対する抗スクレロスチン抗体romosozumab投与は、腰椎BMDを12ヵ月で5～11％改善することが示された。米国・オレゴン骨粗鬆症センターのMichael R. McClung氏らが、romosozumabの有効性について検討した第2相臨床試験の結果、報告した。NEJM誌オンライン版2014年1月1日号で発表した。主要エンドポイントは腰椎BMDの変化　McClung氏らは、閉経後の55～85歳女性でBMDの低下が認められる419例を対象に、 12ヵ月間にわたるromosozumabの有効性と安全性を評価する第2相多施設共同国際無作為化プラセボ対照並行群（8群）試験を行った。被験者は、腰椎、全股関節あるいは大腿骨頚部のTスコアが－2.0以下、あるいは3部位いずれも－3.5以上だった。　研究グループは被験者を無作為に8群に分けて、70mg、140mg、210mgのromosozumab皮下投与を毎月、140mg、210mgを3ヵ月ごと、プラセボ、アレンドロン酸経口投与（70mg/週）、テリパラチド皮下投与（20μg/日）をそれぞれ投与した。　主要エンドポイントは、12ヵ月後の腰椎BMDのベースライン時からの変化だった。副次エンドポイントは、その他の部位である全股関節、大腿骨頚部のBMDの変化、骨代謝マーカーの値などだった。romosozumab投与群すべてで腰椎BMDが有意に改善　結果、romosozumab投与群では、すべての投与量群で腰椎BMDの有意な改善が認められた。210mg毎月投与群のベースライン時からの変化率は11.3％、140mg毎月投与群では9.1％、70mg毎月投与群では5.4％であり、3ヵ月ごとの210mg投与群は5.5％、同140mg投与群では5.4％だった。　一方、アレンドロン酸群の同BMDの変化は4.1％、テリパラチド群7.1％、プラセボ群－0.1％だった。　また、romosozumab投与は、全股関節と大腿骨頚部の骨密度を大幅に増加し、骨形成マーカーの一時的増加と、骨吸収マーカーの持続的減少に関与していた。　romosozumab投与群で軽度の注射部位反応が認められたほかは、各群の有害イベントは同等だった。　著者は、「romosozumabは骨密度が低下した閉経後女性において、骨密度と骨形成の増大、および骨吸収減少と関連することが認められた」と結論している。

　うつ病患者において、抗うつ薬単独療法で寛解が得られるのは約3分の1にすぎず、その他の抗うつ薬に変更した場合でも累積寛解率は50～55％にとどまる。このような背景から、治療抵抗性うつ病のマネジメントとして増強療法への関心が高まっている。米国・IMS HealthのRolin L. Wade氏らは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬/ 選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SSRI/SNRI）に、第二世代非定型抗精神病薬（SGAs）またはL-メチルフォレートを併用する増強療法時のアドヒアランス、ならびに医療コストについて比較検討した。その結果、L-メチルフォレートのほうがSGAと比べて、抗うつ薬のアドヒアランスが高く保たれ、うつ病に特化したコストおよび全医療コストが低いことが示されたことを報告した。Journal of managed care pharmacy誌2014年1月号の掲載報告。　本研究では、以下の2点について検討を行った。・SGAsまたはL-メチルフォレートを併用する増強療法時のSSRI/SNRIのアドヒアランスについて。アドヒアランスは、Healthcare Effectiveness Data and Information Set（HEDIS）急性薬物マネジメント（AMM）の改訂アプリケーションにより評価。・2種類の増強療法について、うつ病に特化したコストおよび全医療コストを比較する。　2006年1月1日～2009年12月31日（index date）にうつ病と診断され、SSRI/SNRIが投与され、SGAまたはL-メチルフォレートのいずれか（augmentation date）を併用した患者をMarketScan databaseにより特定し、231日間追跡した。index date前90日に抗うつ薬またはSGAを服用した者、index date前6ヵ月にL-メチルフォレートを服用した者、index date時18歳未満、index date前12ヵ月に妊娠していた、または認知症、精神病に関連する精神障害、アルツハイマー病、パーキンソン病と診断された者は除外した。　最終的な試験コホートの選択に当たり、年齢、性別、併存症、index SSRI/SNRIおよび index SSRI/SNRI 用量を共変数とし、傾向スコアマッチング（非定型抗精神病薬とL-メチルフォレートの比率は3:1）を行った。抗うつ薬のアドヒアランスは、augmentation date以降から測定し、改訂HEDIS（mHEDIS）AMMアプリケーションの急性期、慢性期、6ヵ月治療期を含めた。保険利用とコストの状況については、増強療法開始後6ヵ月間評価し、うつ病に特化したコストと、全医療コストを算出した。SGAおよびL-メチルフォレートコホート間の比較は、バイナリ変数に関してはカイ二乗検定で、連続変数に関してはt検定で比較した。　主な結果は以下のとおり。・傾向スコアマッチング後、index date 12ヵ月以内のindex SSRI/SNRIにおいて、SGAによる増強療法が4,053例、L-メチルフォレートによる増強療法が1,351例に行われた。・比較グループは年齢、性別、併存症およびSSRI/SNRI の種類・用量において偏りがなくバランスがとれていた。・両群で効果増強が行われた主な抗うつ薬は、エスシタロプラム、デュロキセチン、ベンラファキシン（国内未承認）であった。・index dateからaugmentation dateまでの平均日数（標準偏差：SD）は、SGAが73.5（96.7）日、L-メチルフォレートが105.9（108.7）日であった（p ＜0.001）。・増強療法に最も多く使用されたSGAsは、クエチアピン、アリピプラゾール、リスペリドンであった。・L-メチルフォレートに関しては、主に7.5mg/日の用量が使用された。・mHEDIS AMM 急性期のアドヒアランスは、SGAコホートが68.7％、L-メチルフォレートコホートが78.7％であった（p＜0.001）。・増強療法後のmHEDIS継続期のアドヒアランスは、SGAコホートが50.3％、L-メチルフォレートコホートが62.1％であった（p ＜0.001）。・医療費（入院、救急、外来）はSGA群で有意に高かったが、合計処方数はL-メチルフォレート群で有意に高かった。・増強療法後6ヵ月間の平均（SD）コストは、SGA群が8,499（1万3,585）ドル、L-メチルフォレート群が7,371（1万2,404）ドルであった（p＝0.005）。・増強療法後6ヵ月間のうつ病関連コストは、SGA群が2,688（4,201）ドル、L-メチルフォレート群が1,613（2,315）ドルであった（p＜0.001）。・以上より、SGAまたはL-メチルフォレート併用による増強療法において、mHEDIS AMM急性期のSSRI/SNRIのアドヒアランスは69～79％、継続期では50～62％であった。・これらのスコアは、2012年に国のベンチマークとして示された改訂前HEDIS AMMの値を上回るものであった。・以上のように、L-メチルフォレートによる増強療法は、SGAによる増強療法と比較して抗うつ薬のアドヒアランスが高く保たれることが示された・さらに、L-メチルフォレート増強療法群はSGAによる増強量群に比べてうつ病に特化したコストおよび全医療コストが低いことも示された。関連医療ニュース 日本人のうつ病予防に期待？葉酸の摂取量を増やすべき SSRI＋非定型抗精神病薬の併用、抗うつ作用増強の可能性が示唆 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か

出生率低迷が続く日本。そんな中で、若手医師は「子どもを持つこと」をどのように考えているのか！「子どもはたくさん欲しい」のか？それとも「子どもは望まない」のか？また、子どもを産み育てていくために何が必要なことなのでしょうか？20代30代の若手医師にご自身の挙児に対する考えについて聞いてみました！コメントはこちら結果概要4割を超える若手医師が3人以上の子どもを希望20代30代の若手医師に希望する子どもの人数を尋ねたところ、40.5％の医師が「3人以上欲しい」と考えているという結果となった。希望する理由としては、「にぎやかで楽しそう」「兄弟で協力しあえる」「子どもの中で社会性が養える」「自分がそうだったから」などのコメントが多数寄せられた。また、2人希望（50.4％）を加えると、9割以上が複数人の子どもを希望しており、日本の現在の平均よりも多く子どもを持ちたいと考えている。「子どもを望まない」と回答した女性医師が男性医師を上回る一方で、子どもが欲しくないと答えた割合は、全体で3.4％とわずかだった。内訳を見てみると既婚0.9％に対し、未婚10.9％と大きな開きが見られた。男女比では男性2.3％に対し、女性6.8％と、女性医師の方が男性医師よりも「子どもを望まない」とする割合が高かった。その理由としては、「結婚するつもりはない」「産みたくない」といった意見が目立った。半数以上の医師が保育施設や産休育休制度の整備が必要と回答出生率を上げるために必要な施策を尋ねたところ、保育施設の整備・拡充（67.7％）、産休・育児休業制度の整備（56.2％）、子育て世帯の税制優遇（52.3％）が上位となり、それぞれ半数以上の医師が必要であると考えていることがわかった。フリーコメントの回答では「病児保育の充実」「不妊治療に対する助成」などの意見も見られた。設問詳細「日本の出生率」についてのお考えをお尋ねします。厚生労働省は2012年の合計特殊出生率が1.41と発表しました。前年と比較してわずかに上昇はしているものの、まだまだ低迷を続けています。 そこで20代、30代の先生にお尋ねします。Q1．先生ご自身が希望する子どもの人数をお選びください（必須）0人1人2人3人4人5人以上Q1-2．その理由をお聞かせください　（任意）［　　　　　　　　　　　　］Q2．出生率を上げるために必要な施策は何だと思われますか（複数回答可）（必須）保育施設の整備・拡充教育の無償化子育て世帯の税制優遇児童手当の増額勤務先からの養育手当の支給・増額産休・育児休業制度の整備短時間勤務制度の整備非正規雇用の割合の引き下げ正規・非正規の均等待遇の確保地域社会の支えその他【　　】Q3．コメントをお願いします（出生率についてのお考えや、その他ご意見など何でも結構です）（任意）［　　　　　　　　　　　　］2013年12月20日（金）～27日（金）実施有効回答数1,000件調査対象CareNet.com若手医師会員（20代・30代）コメント抜粋（一部割愛、簡略化しておりますことをご了承下さい）子育ては親だけではできません。教育なども含めて親が地域・社会に関わっていかないといけないなと、自分が親になって思います。仕事をしていると職場の人間関係だけになりがちですが、まず地域とのコミュニケーションを取る努力が必要だと思います。（30代,女性,既婚）医師だと年収が高くなるため、いろいろな場面で手当てが受けられないことがある。それならば、税の優遇措置をとってもらわないと不公平を感じる。（30代,男性,既婚）やはり、子育ては思った以上に体力も使いますし、お金もかかります。駆け出しの場合、経済的にきついので支えがなければやってられません（20代,男性,既婚）勤務先における養育環境の整備が最も重要課題であると考える。（30代,男性,未婚）子供を産みにくい社会は皆が生活しにくい社会になっているということだと思います。出生率の向上を目指すことにより、女性を含め社会的弱者が社会生活しやすい社会になればと思います。（20代,女性,未婚）仕事で夜勤や当直がある場合に24時間預けられる施設が必要、また保育施設に預けている間に発熱して迎えが必要になった場合に仕事を休めない、頼れる家族も近くにいない場合、仕事が続けられない。（30代,女性,既婚）子供は大切だと思いますが、まずは結婚相手を探すところからはじめなければいけませんね（笑）（30代,女性,未婚）出生率が低いことも危惧されるが、結婚する人の減少がさらに危惧される。（30代,男性,既婚）女性だけでなく、男性にも育児休暇などを取らせやすい環境を作らないと改善は難しいと思う。（30代,男性,既婚）正直なところ, 出生率を上げる必然性を感じない。高額所得者でも平等に補助が受けられるような制度が望ましい。子供が子どもを育てるような国に成り下がっているのが現状で,国力は落ちる一方だと思う。（30代,男性,既婚）日本の場合、「晩婚化・少子化、一生を独身で過ごす人の増加」といった問題があり、早期に対策すべきと思う。自分も早く結婚して、子供を育てたいと思う。（最近は、医師としてのキャリアを積む方が幸せか、子供をきっちり育てられる方が幸せかと、悩みつつある。）（20代,男性,未婚）いじめのIT化など、私たちの常識の通用しない社会に生きていく子供がたいへん。気楽に子ども増やせばとか言えない。親の育てる環境だけでなく、子どもを守るものも確立していったほうがいい。（IT専門家などの知識が必要）（30代,男性,未婚）勤務先の関係で欲しい子供の数を諦めざるをえません。（30代,女性,既婚）子供をほしいと思っている人はいっぱいいます。でも、晩婚化で、子供に恵まれず、不妊治療をしたり、また産まれても保育施設にいれることが困難であったりと問題はかなりあると思います。女性に対する仕事の調整ができたり（結婚前後、出産前後）保育施設がしっかりとできることで、経済がもっとまわるようになると思います。（30代,女性,既婚）不妊治療の助成をもっと積極的にやれば少しは上昇すると思う。（30代,男性,既婚）現状の日本の一番重要かつ対策が殆どなされていない問題です。人口減でもしょうがないという対策なのか、なんとか人口をあげようとしているのかが分かりづらく、明確な方向性を持った施策が必要と思っています。（30代,男性,既婚）若い世代が年金や非正規雇用などの問題で将来に希望が持てない社会だといつまでもこの傾向は進むであろう（20代,男性,未婚）晩婚化は時代の流れとして仕方ないので、不妊治療についての知識と重要性を普及すること。卵子の老化についてもきちんと教育し、パートナーが見つかる前に予め採卵を行っておくようなシステムも検討すべし。経済的なサポートももっと必要。（30代,女性,既婚）産休・育休、職場復帰を望んでいますが、職場の未婚女性からのプレッシャーが怖いです。（30代,女性,既婚）実際に三人の子育てをしつつ、パートタイムで週3日小児科医をしています。子供が幼児の間はまだいいのですが、小学生になったら、習い事の送り迎えや学校行事との兼ね合いをどうするかなど、悩みは満載です。週5日仕事に戻らないかというお話もいただきますが、なかなかその踏ん切りはつきません。（30代,女性,既婚）男性のトップの意識改革が最も重要と考えます。世界経済フォーラムから出ている、ジェンダーギャップレポートの結果について、ダイバシティーマネジメントについて、など今後の医療における国際競争力強化のために、何をすべきかを知らな過ぎると思います。（30代,女性,既婚）女性だけが子育てをがんばればいい、という雰囲気はまだまだ根強いです。交代勤務とそのシステムを充実させればいいと思います。（30代,女性,既婚）通常の保育施設に関しては整備を進めようとする試みがみられるようになってきているが、病児保育に関してはまだまだ整備が整っていない状態である。働き始めて大変なのは子供が病気になったときの対応である。病児保育に関して整備を進めるのも一つの手だと考える。（30代,男性,既婚）小児科受診を無料にするのは、無駄な受診が増えるのでそこは考えてほしいです。特に夜間。（30代,女性,未婚）まだまだ、職場での「常勤」の時短勤務、当番、当直の免除等の対応を取ってもらえないところが多いです。子育てをしている職員に対する意識がもっと高まれば、働きやすくなり、子どもを出産する人数も変わってくるのかな、と思います。（30代,女性,既婚）子供の教育費用や医療費が親の所得により違うのはおかしい。子供は平等。親から子供のことを考えるのではなく、子供を守るにはどうすればよいかを考えた政策を考えてほしい。（30代,男性,既婚）最近は昔よりも働いていても子供を作りやすい環境ができてきているとは思います。（30代,女性,既婚）経済的な問題ももちろん大きいが、娯楽が発達し過ぎて、いい大人の年齢であっても趣味、仕事などに熱中し、子供をもつほど精神的に成熟出来ていないのではないかと感じる。（30代,男性,既婚）3人欲しかったが、自分の年と、妊娠中の大変さと、経済面で2人でやめることにしている（今のところ）。このご時世、共働きはあたりまえ。保育所の拡充などは注目されて改善が見られると思うが、小学校時代の児童館の整備やせめて高校まで無償化などにしないと、自信をもって産もうとする人は減ると思う。（30代,女性,既婚）子供を持つ女性医師は、仕事がどうしても少ないように優遇される。その分男性医師の負担が大きい。給料は同じなのに。少子化対策では職場の理解を推進するという意見があるかもしれないが、他の医師の負担が増えるだけ。別の対策が望まれる。（30代,男性,既婚）第二次ベビーブーム世代の駆け込み出産も終わり、出生率はまた低下していくと思う。海外では働く女性が親やお手伝いさんに家事や育児を任せていることが多い。日本もそのような風習が根付き、産後の女性の社会復帰がしやすい環境になれば、出生率の低下を少しは食い止められるのではないだろうか。（30代,女性,既婚）女性の社会進出率の増加が悪影響を及ぼしている。主婦と仕事の両立は甘いものではない。（20代,男性,未婚）同年代の優秀な女性の多くに子供がいません（30代後半～40代前半）。これは医師に限りません。社会的に大きな損失と思います。仕事を継続しキャリアアップしていく上で、出産・育児が支障になり過ぎないような職場側の仕組みの改善は、緊急の課題と思います。（30代,女性,既婚）待遇面などは少しずつ改善はされてきていると思う。結婚率低下や高齢化問題もあるので、急に出生率が上がるのは難しいのではないか。（20代,男性,既婚）現在の日本に希望が持てないから出生率低下は当然（20代,女性,未婚）妊娠出産にかかる費用の減額、不妊治療に対する補助などの充実（30代,女性,既婚）3人4人生んでいる人と独身で全く生まない人の差や地域柄による差がひどく大きいと思う（20代,女性,未婚）子供は社会で育てるとか言っておきながらの所得制限、保育園料の違いなど納得できないことが多い（30代,男性,既婚）収入が少ない世帯には国の経済的な補助が出生率をあげる重要な施策となると思う。しかしある程度の収入があり、責任ある仕事を持っている女性にとっては、出産適応年齢を逃してしまうことへの対策、不妊治療の充実が必要かと思う。（30代,女性,既婚）一人で生きていける人が多い、楽しいことが多い、自分の食い扶持で手がいっぱい？都会はやることが多いので子供欲しいと思うまで年齢が必要になり、さて作ろうという時には、なかなかできない人が多い気がする。（30代,男性,既婚）子供が小さいときの当直は家族にも負担大です。（30代,男性,既婚）本当に女性の社会進出と出生率増加を両立させたいのであれば、男性でも育児休暇をとったり、あるいは子供の体調が悪いときに父親が仕事を休んで子供の面倒を見ることを「普通」と考えるように、われわれの観念を変えていかなければならない。（30代,男性,既婚）