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1 疾患概要■ 概念・定義肥厚性皮膚骨膜症（pachydermoperiostosis：PDP）は、ばち指、長管骨を主とする骨膜性骨肥厚、皮膚肥厚性変化（頭部脳回転状皮膚を含む）を3主徴とする単一遺伝性疾患である。特発性肥大性骨関節症（primary hypertrophic osteoarthropathy：PHO）と原因遺伝子が同一の疾患である。■ 疫学2011年の厚生労働省研究班による全国調査では、全国推定患者数42例であった。その後、遺伝子診断により確定診断できた症例のみを渉猟した44例の集計ではHPGD変異は1例のみ、女性例は1例のみであった。SLCO2A1遺伝子変異例43例中、変異の種類は17種類検出された。これら変異の頻度を日本人集団のゲノムデータベースより集計したところ、0.5％（1/200）だった。したがって、日本人SLCO2A1遺伝子変異によるPDP患者は、（1/200）×（1/200）×（1/4）＝1/160,000と推定された。2023年発表の全国調査でのわが国の人口は1億2,200万人であることより、推計患者数は762.5人であった。患者のほとんどが男性であり、日本人男女比1：1から推計患者数は388人であった。■ 病因2つの原因遺伝子が知られている。HPGD（プロスタグランジンE2分解酵素）遺伝子、およびSLCO2A1（プロスタグランジンE2輸送蛋白）遺伝子による常染色体潜性（劣性）遺伝形式が報告されている。両者の確定診断時の臨床症状には大きな差はないが、いくつか経過、検査値、合併症に違いがある（表1）。また、両者ともばち指のみの症例が報告されている（isolated digital clubbing）。表1 肥厚性皮膚骨膜症における原因遺伝子による比較画像を拡大する■ 症状（図）1）皮膚症状手足の太鼓ばち指（ばち指）、皮膚肥厚性変化（皮膚肥厚；主に前額に生じるが進行すると顔全体にみられ、獅子様顔貌を呈する）、頭部脳回転状皮膚（cutis verticis gyrata［CVG］；ばち指や皮膚肥厚に続いて生じる症例がある。CVGのみ生じる症例はPDPと鑑別する）は診断基準になっている。その他、（広義の皮膚症状として）掌蹠多汗症、眼瞼下垂、脱毛斑に加え、皮膚症状というより結合組織の症状として下腿肥大（膝から足関節までが肥大し、正座ができなくなる）、下腿潰瘍などがある。2）骨・関節症状主に長管骨を主体とした骨膜性骨肥厚および骨関節炎を生じる。前者はPDPの診断基準の1つであり、後者はPHOの診断基準となっている3）皮膚外症状低カリウム血症、貧血、骨髄線維症、胃・十二指腸巨大皺襞、SLCO2A1遺伝子関連腸症（chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene：CEAS）などがある。症状（図）画像を拡大する■ 分類（後掲表2：診断のカテゴリー）（1）完全型（complete form）後述の診断基準4症状をすべて発症した症例。（2）不全型（incomplete form）診断基準のうちCVGを欠く症例を指す。（3）初期型（fruste form）骨変化が欠如または軽度で（ばち指と）皮膚肥厚のみを有する■ 予後いまだ予後を確実に改善する治療法は確立されていない。20代をピークとし30代になると活動性が低下するといった報告もあるが40代以降の経過について記載はみられない。2 診断 （検査・鑑別診断も含む）表2に厚生労働省科学研究班で策定した診断基準を示す。確定診断は3主徴をみたすことにより可能である。2項目の場合は除外診断と皮膚生検、遺伝子診断を組み合わせることにより正確な診断に近付けることができる。同じく表2、3に鑑別すべき疾患を示した。鑑別の手順を以下に記す。1）完全型鑑別すべき疾患がない（特異度が高い）ので4つの症状を正確に診断していけば確定できる。今のところ厚生労働省科学研究班で渉猟した完全型症例の内HPGD、SLCO2A1遺伝子変異がみつからなかった症例は経験していない。2）不全型診断基準項目1～3のみが該当する症例には、2次性肥大性骨関節症が含まれてしまうため除外診断が必要である。ただし、女性例では閉経以降に不全型で発症する例があるので、遺伝子診断が有用である。3）診断基準2項目以下（probable, possible）これらの症例には前述の初期型を含んでいるが、鑑別診断に挙げた他の疾患である可能性が高いので丁寧に確認していく必要がある。初期型の場合には、次第に不全型または完全型に移行する。ただし、完全型は必ず不全型を経るとは限らない。除外診断が完了すれば遺伝子診断が有用である。表2 厚生労働省による肥厚性皮膚骨膜症の診断基準（2015）Definite、Probableを対象とする。■ 肥厚性皮膚骨膜症の診断基準A 症状1.太鼓ばち状指（ばち指）2.長管骨を主とする骨膜性骨肥厚3.皮膚肥厚性変化4.頭部脳回転状皮膚B 鑑別診断以下の疾患を鑑別する。（1）2次性肥大性骨関節症（secondary hypertrophic osteoarthropathy）：疾患リストは別掲表3を参照（2）成長ホルモン過剰症および先端肥大症（3）骨系統疾患（3）－1高アルカリフォスファターゼ血症（3）－2骨幹異形成症（Camurati-Engelmann病）C 遺伝学的検査1.HPGD、SLCO2A1遺伝子の変異D 合併症（括弧内は2011年全国調査結果より）【皮膚症状】脂漏・油性光沢（69％）、ざ瘡(65.5％)、多汗症（34,5％）、脂漏性湿疹(16.7％)【関節症状】関節痛（51.7％）［運動時関節痛(30.3％)、安静時関節痛（9.1％）］、関節腫脹(42.4％)、関節水腫(24.2％)、関節の熱感(9.1％)、骨折歴(6.3％)【その他】貧血(18.2％)、発熱(15.6％)、胃・十二指腸潰瘍(9.4％)、低カリウム血症(9.1％)、自律神経症状(9.1％)、易疲労性(6.1％)、思考力減退(3％) ＜診断のカテゴリー＞Definite完全型Aのうち4項目すべてを満たすもの不全型A1～3がみられ、B（1）に該当する基礎疾患を除外したものProbable初期型A1、3を満たしBの鑑別すべき疾患を除外し、Cを満たすものPossibleAのうち2項目以上を満たしBの鑑別すべき疾患を除外したもの診断に際しての諸注意「不全型」「初期型」は年余にわたり進行し、「完全型」に移行することがあるため遺伝子診断が有用であるが、症状がそろうまで「完全型」とは呼ばない。D合併症は診断の参考になるが確定診断に用いてはならない。表3 二次性肥大性骨関節症の原因疾患画像を拡大する3 治療 （治験中・研究中のものも含む）発熱や関節痛などの急性期症状については非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）が奏効する。最近では、皮膚肥厚に選択的COX-2阻害薬が奏効したとの報告が複数ある。ただし、長期服用例の報告にはいたっていない。顔面皮膚皺襞、眼瞼下垂、CVGには形成外科的なアプローチが試みられている。4 今後の展望選択的COX-2阻害薬の長期使用例や家族歴のある患者での早期介入試験などが待たれる。5 主たる診療科ばち指の鑑別診断：内分泌内科、小児科骨膜性骨肥厚：整形外科、小児放射線診断医皮膚肥厚、頭部脳回転状皮膚：皮膚科（皮膚生検のため）消化器症状：消化器内科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 肥厚性皮膚骨膜症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター 肥厚性皮膚骨膜症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）新関寛徳. 新薬と臨牀. 2018;67:1117-1123.2）三森経世. 日本内科会誌. 1994;83:1943-1947.3）Shakya P, et al. J Dermatol Sci. 2018;90:21-26.4）Yuan L, et al. J Orthop Translat. 2018;18:109-118.公開履歴初回2024年10月17日
