米国食品医薬品局（FDA）は2020年5月5日、SGLT2阻害薬のダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）について、2型糖尿病合併の有無にかかわらず、左室駆出率が低下（NYHA心機能分類：II～IV）した心不全（HFrEF）の成人患者の心血管死および心不全入院のリスク低下に対する適応を承認した。英国・AstraZeneca社が発表した。HFrEFに対してFDAが承認した初のSGLT2阻害薬となる。　本承認は、第III相DAPA-HF試験の良好な結果に基づいている。本試験では、ダパグリフロジンを標準治療への追加治療として用い、HFrEF患者において、主要複合評価項目である心血管死または心不全悪化の発現率をプラセボと比較し26%低下させた（絶対リスク減少率［ARR］＝5%［100患者・年当たりのイベント率換算で、それぞれ11.6例vs.15.6例］、p＜0.0001）。試験期間中、ダパグリフロジン投与群では、21患者当たり1件の心血管死または心不全による入院/緊急受診を回避した。　なお、わが国における適応症は「2型糖尿病」および「1型糖尿病」であり、心血管死および心不全による入院リスク低下に対する適応は取得していない。

はじめに　安定型狭心症に対する治療戦略は1970年代頃からいろいろな構図で比較されてきた。最初はCABG vs.薬物療法、1990年代はPCI（BMS） vs.CABG、そして2000年代後半からPCI（+OMT）vs.OMT（最適な薬物療法）の議論が展開された。PCI vs.OMTの代表格がCOURAGE試験（n＝2,287）1）やBARI-2D（n＝2,368）、FAME2試験（n＝888）である。とりわけ米国・カナダで行われ、総死亡＋非致死性心筋梗塞に有意差なしの結果を伝えたCOURAGE試験のインパクトは大きく、米国ではその後の適性基準見直し（AUC：appropriate use criteria）や待機的PCI数減少につながった。一方COURAGEはBMS時代のデータであり、症例選択基準やPCI精度にバイアスが多いなど議論が沸騰、結局「虚血領域が広ければPCIが勝る」とのサブ解析2）が出て何となく収束した。しかしこの仮説は後に否定され3）、本試験15年後のfollow-up4）も結論に変化はなかった。ISCHEMIA試験：主要評価項目安定冠動脈疾患、侵襲的戦略と保存的戦略に有意差なし／NEJM　上記PCI vs.OMTの試験はサンプルサイズ・デバイス（BMSが主体）・虚血評価不十分・低リスクなどが問題点として指摘された。ISCHEMIA試験はこうしたlimitationを払拭し COURAGEから10年以上の時を経て発表されたが、そのインパクトはさらに大きかった。構図は侵襲的戦略 vs.保存的戦略、すなわち血管造影を行い可能なら血行再建療法（PCI or CABG）を行う群と、基本的にはOMTで抵抗性の場合のみ血行再建療法を加える群との比較である。米国の公的施設（NHLBI）の援助を受けた37ヵ国の国際共同試験で、対象はストレスイメージング・FFRや運動負荷試験によって中等度～高度の虚血が証明された安定型狭心症である。そもそもOMTで事足りるということか、血管造影は行わず冠動脈CT で左冠動脈主幹病変を除外してランダム化された（n＝5,179）のも特徴的であり、結果として造影による選択バイアスは減少した。実際の血行再建はそれぞれ79％（PCI 76％、CABG 24%）と21%に施行され、PCIはDESを原則とした。　今度こそは侵襲的戦略（血行再建療法）有利と思われたが、3.2年以上（中間値）の追跡期間で、主要評価項目（心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症・心不全・心停止後の蘇生に伴う入院、の複合エンドポイント）の血行再建群の調整後ハザード比は0.93（95％CI：0.80～1.08、p＝0.34）と優位性は示されなかった。　ACSの多くは非狭窄部から発生することが以前から指摘されている。したがってPCIで stable plaqueをつぶしても予後改善や心筋梗塞発症抑制につながらない。これが永らくPCI がCABGに勝てない理由である。しかしISCHEMIA試験ではそのCABGを仲間に加えてもOMTに勝てなかった。ソフトエンドポイント：QOLの改善効果　ISCHEMIA試験の「key secondary outcomes」の1つに狭心症由来のQOLが加えられ、今回その詳細が報告された。1次エンドポイントである「SAQ Summary score：Angina Frequency score・Physical Limitation score・Quality of Life scoreの平均値」は両群とも平均70強（登録時）だった。Angina Frequency scoreは登録時平均80強（週1回程度の狭心症状に相当）で、それ以上（毎日あるいは週数回）が２割、無症状も1/3を占めていた。少なくとも36ヵ月までは血行再建群で症状緩和効果は維持され、登録時に狭心症状が強い症例ほど恩恵が多い、という骨子は常識的な結論であろう。　しかし同様の検討が行われたCOURAGE試験では、24ヵ月まで保たれたQOLの改善効果が36ヵ月後には消滅してしまった5）。確かに本試験でもポイント差が縮まってきており、この先を注視する必要がある。予後もイベントも抑えないから「不急」であるが、もし症状を抑える効果も限定的なら「不要」の議論も起こり得る。そして折しも　新たなデバイスや手技の進化に閉塞感が漂う血行再建術と、PCSK9阻害薬・SGLT2阻害薬・新規P2Y12受容体拮抗薬など次々EBMが更新される薬物療法、両者の位置付けはこれからどうなるだろうか？　日本でも数年前から安定冠動脈疾患に対する治療戦略が問われており、PCIへの診療報酬はAUCを前提にしつつ冷遇の方向に改定されている。折しも、新型コロナウイルスパンデミックへの緊急事態宣言発令を受けて、日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）から“感染拡大下の心臓カテーテル検査及び治療に関する提言”が出された。曰く「慢性冠症候群、安定狭心症に対するPCIで、緊急性を要しないものについては延期を推奨する」である。時同じくして掲載されたISCHEMIA試験はこれにお墨付きを与えることになった。　今回のパンデミックにより今まで当たり前だったことが当たり前ではなくなった。人々の価値観や人生観・死生観までもが変容するに違いない。虚血性心疾患に対する医療もアフター・コロナでは新たなパラダイムシフトで臨むことになるのかもしれない。

　第69回米国心臓病学会年次学術集会は、新型コロナウイルス感染症の拡大を受け開催は見送られたが、心不全増悪の既往を有する心不全患者5,050例を対象として、可溶型グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬の効果をプラセボ群と比較したVICTORIA試験の結果は2020年3月28日にWEB上で公開され、同日、New Engl J Med誌に掲載となった1）。結論として、左室駆出率（LVEF）が45％未満の症候性慢性心不全において、ガイドラインに準じた治療にsGC刺激薬であるvericiguat（1日1回、10mgまで増量）を追加投与することで、心血管死ならびに心不全入院からなる複合エンドポイントを10％有意に減少させることが明らかになった（35.5％ vs.38.5％、ハザード比[HR]0.90、95％信頼区間[CI]0.82～0.98、p＝0.02）。ただし、心血管死単独、心不全入院単独では2群間に有意差を認めなかった。全死亡と心不全入院を合わせた複合エンドポイントは、1次エンドポイントと同様にvericiguat群でプラセボ群に比較し、有意に低率であった（HR：0.90、95％CI：0.83～0.98、p＝0.02）。また、同薬剤の治療効果は、併用する心不全治療薬に関係なく、一貫して認められ、治験開始時のN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値が比較的低値の患者集団においてより有効であった。症候性低血圧や失神などの有害事象に有意差は認めず、従来の治療を行いつつも入院加療あるいは心不全増悪を来した症例に対して、良好な予後改善効果をもたらす新規治療薬として着目されるに至った。また、1件の主要アウトカムイベントを予防するために1年間の治療が必要な症例数（NNT：number needed to treat）は約24例であった。　心不全治療薬の中でも、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNI）であるsacubitril-バルサルタンは、sGC刺激薬と同様に膜結合型グアニル酸シクラーゼ（pGC）の活性化を介して細胞内のcGMPを増加させる薬剤であるが、同薬剤を併用している群においても有効性が示された意義は大きい。LVEFの低下した心不全（HFrEF）における一酸化窒素（NO）の利用能障害の存在は古くからいわれているが2-4）、あらためてNO-sGC-sGMP経路の重要性が示唆されたといえる。　心不全におけるNO利用能障害には、酸化ストレスなどによる血管内皮機能障害が関与しており、HFrEFの併存症として頻度の高い冠動脈疾患、高血圧、慢性腎臓病などでも血管内皮機能障害を認めることから5）、結果として血管拡張反応を減弱させ、前・後負荷を増大させることにより心不全を悪化させる要因となる。また、肺高血圧を合併した心不全においては、肺動脈における血管内皮機能障害も生じ6）、心不全の増悪因子になるほか、骨格筋における血管内皮機能障害は運動耐容能低下にも関与する7）。sGC刺激薬によるcGMP増加は、こうした全身における内皮機能障害を代償するとともに、心筋においては虚血の改善と同時に心筋細胞内のcGMP産生を増加させることで、プロテインキナーゼG（PKG）の活性化を介して心筋の拡張能を改善し、左室充満圧の上昇を抑制する可能性も考えられる。　VICTORIA試験では、治験開始時のNT-proBNP値が2,816pg/mlであり、最近行われたARNIを用いたPARADIGM-HF試験やSGLT2阻害薬を用いたDAPA-HF試験9）におけるNT-proBNP値の1,608pg/ml、1,437pg/mlに比べ高値であったが、sGC刺激薬の効果は、NT-proBNP値が低値であった全体の4分の3の患者集団で認められていた。したがって、1次エンドポイントの抑制効果がこれらの試験よりも低かった原因として、より重症の症例がエントリーされていた可能性があり、sGC刺激薬の効果を得るには、NT-proBNP値が著明に上昇し重症心不全に至る前の段階で追加投与すべきと考えられる。VICTORIA試験では、アジア人の登録が全体の22.4％を占めており、10mgに対するアドヒアランスも89％と良好であったことより、いずれ本邦においても入退院を繰り返す心不全症例に対して積極的な使用が推奨されるものと考えられる。引用文献1）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 28. [Epub ahead of print]2）Kubo SH, et al. Circulation. 1991;84:1589-1596.3）Ramsey MW, et al. Circulation. 1995;92:3212-3219.4）Katz SD, et al. Circulation. 2005;111:310-314.5）Zuchi C, et al. Heart Fail Rev. 2020;25:21-30.6）Elkayam U, et al. J Card Fail. 2002;8:15-20.7）Carbone S, et al. Current Prob Cardiol. 2019:100417.8）McMurray JJV, et al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.9）McMurray JJV, et al. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008.

　2020年3月17日、米国食品医薬品局（FDA）は、2型糖尿病治療として使用されるすべてのSGLT2阻害薬において、術前休薬に関する添付文書の変更を承認した。手術前のSGLT2阻害薬休薬後は血糖値を注意深く監視　当局は、「カナグリフロジン（商品名：カナグル）、ダパグリフロジン（同：フォシーガ）、エンパグリフロジン（同：ジャディアンス）は少なくとも予定手術の3日前、エルツグリフロジン（国内未承認）は少なくとも4日前に休薬する必要がある」とプレスリリースを配信した。また、手術前のSGLT2阻害薬休薬後は血糖値を注意深く監視し、適切に管理すべき、と記している。　「患者の経口摂取が通常に戻り、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）・その他の危険因子が解決したら、SGLT2阻害薬を再開できるだろう」と当局は付け加えている。　今回の変更の承認理由は、手術により患者がDKAを発症するリスクが高まるためである。DKAの症状は、吐き気、嘔吐、腹痛、疲労感、呼吸困難など。　このほか、SGLT2阻害薬の副作用は各薬剤によって異なるが、尿路・性器感染症、低血糖、急性腎障害、会陰の壊死性筋膜炎、下肢切断リスクの上昇などが報告されている。当局は、重度の腎機能障害もしくは末期腎不全の患者、透析治療中の患者、薬物過敏症患者には、SGLT2阻害薬を使用しないよう求めた。

難病対策は未来への架け橋わが国では1972年の難病対策要綱の制定から、世界でも類をみない難病対策、すなわち研究推進と患者支援が行われてきましたが、認定疾患が少ない、国の予算確保が難しいなど様々な課題を抱えていました。多くの議論を経て2015年から「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が施行され、一定の要件を満たすものは指定難病として認定され、その数は今年度には333に増加しています。指定難病には、免疫不全症、脊髄小脳変性症などのように包括病名が多数あり、各々何十ものあるいは百を超える個別の疾患を含むため、実際は1000を超える個別の疾患が含まれており、非常に多くの疾患が指定されています。難病は原因や発症機序が不明で有効な治療法が無く、しばしば進行性で長期の療養を要することから、患者さんやご家族にとってはまさに塗炭の苦しみです。このような中、一定の要件を満たした難病は数の制限なく指定を受けることができることはまさに画期的と言えます。とくに近年の医学の進歩はめざましく、発症機序の解明が進み、自己免疫疾患などでは分子標的薬の開発が着実に発展しています。近い将来、現在の「難病」が十分に治療可能な普通の病気になることを祈念する次第です。すなわち「難病」の無くなる日こそが難病関係者の究極の目標とも言えます。実は、そのような中にあって、まだ診断すらついていない稀な難病といえる「未診断疾患」が多数存在しています。2019年11月で9027の遺伝性疾患の内3306で原因が不明です*。これらを一刻も早く解明し、病的遺伝子（変異）の全容を解明することで、難病に限らず多くの疾患の病的代謝経路（病的分子ネットワーク）の解明に大きく貢献すると期待されます。既に糖尿病のSGLT2阻害薬、高脂血症のPCSK9阻害薬、骨粗鬆症の抗RANKL抗体など、稀少難病の原因遺伝子から開発されたコモンな疾患の治療薬は良く知られていますが、難病研究の貢献は決して難病患者さんの為だけに止まらないことは明白です。なお、研究推進や経済的支援のみならず、住み慣れた地域社会での生活や就労の支援までを含めた包括的な対策が難病法のめざす処と思います。各都道府県には難病診療連携拠点病院や難病医療協力病院の認定が、全国的には難病医療支援ネットワークの構築が進みつつ有ります。さらに小児の患者さんでは小児慢性特定疾患の患者さんも多く、指定難病とのスムースな連携が進められており、小児期から成人期への移行期医療のモデルとしての発展が期待されています。わが国の難病対策が未来への架け橋となることを祈念いたします。（＊OMIMによる）

第14回　高齢糖尿病患者の動脈硬化、介入や治療強化のタイミングは？Q1 ABIだけで十分？ それとも他の検査も行うべき？頸動脈エコーや足関節上腕血圧比（ABI）は簡便であり、後述の通り冠動脈スクリーニングの意味もあるので、糖尿病の患者であれば一度は行っておくとよいと思います。頸動脈狭窄やABI低下はいずれも冠動脈疾患とよく合併します1)。頸動脈内膜剥離術（CEA）を行った頸動脈狭窄症例での冠動脈疾患合併は約40％みられるとの報告があります2)。ABI低下がなくても無症候頸動脈狭窄と冠動脈狭窄を呈する症例もあるので、やはり頸動脈エコーは行っておくべきでしょう。また頸動脈エコーを行うとQ2で述べる不安定プラークの有無を知ることができるので有意義です。Q2 頚動脈エコーの結果と治療法選択の判断について教えてくださいIMT肥厚がその後の心血管疾患の発症予測に使えることが知られていますが、軽度のIMT肥厚は糖尿病患者では高頻度で認められるため、これらの患者においては一般的な動脈硬化のリスク因子の介入を行っています。すなわち、禁煙の他、適切な血糖・血圧・脂質のコントロールです。この段階での抗血小板薬の投与は行いません。高度の肥厚があるものについては、冠動脈病変をスクリーニングしています（後述）。無症候頸動脈狭窄の患者への抗血小板薬の投与で、脳梗塞一次予防の介入エビデンスはありません。しかし観察研究では、≧50%あるいは≧70%狭窄のある患者で抗血小板薬投与が同側の脳卒中発症抑制に関連したという報告があり、2015年の脳卒中ガイドラインでも、中等度以上の無症候頸動脈狭窄では他の心血管疾患の併存や出血性合併症のリスクなどを総合的に評価した上で、必要に応じて抗血小板療法を考慮してよいとしています3)。われわれもこれに準じ、通常50%以上（NASCET法）の狭窄例では抗血小板薬を投与していることが多いです。一方、無症候頸動脈狭窄や高度のIMT肥厚は冠動脈疾患を合併していることが多いので、これらの症例では通常の12誘導心電図だけでなく、一度循環器内科を紹介し、心エコーの他、冠動脈CTや心筋シンチグラムなどを考慮しています（高齢者ではトレッドミルテストが困難なことが多いため）。2型糖尿病患者で冠動脈インターベンションやバイパス術を必要とするような、高度な冠動脈病変を伴う患者を検出するために適正なIMT最大値（Max IMT）のカットオフ値としては2.45mmという報告があり、参考になると思います4)。冠動脈病変が疑われれば、抗血小板薬（アスピリンやクロピドグレル）を投与する意義はさらに大きくなります。抗血小板薬による消化管出血リスクは年齢リスクとともに増加し、日本人では海外の報告より高いといわれます。胃十二指腸潰瘍の既往があるものや、NSAIDs投与中の患者ではとくに消化管出血に注意を払わなければなりません。冠動脈疾患をともなわない無症候頸動脈狭窄でとくに出血リスクが高いと考えられる症例には、患者に説明のうえ投与を行わないこともあります。あるいは出血リスクが低いといわれているシロスタゾールに変更することもありますが、頭痛や頻脈などの副作用がありえます。とくに頻脈には注意が必要で、うっ血性心不全患者には禁忌であり、冠動脈狭窄のある患者にも狭心症を起こすリスクがあることから慎重投与となっています。このため必ず冠動脈病変の評価を行ってから投与すべきと考えます。なお、すでに他の疾患で抗凝固薬を投与されているものでは、頸動脈狭窄に対しての抗血小板薬の投与は控えています。なお、無症候性の頸動脈狭窄が認知機能低下5)やフレイル6) に関連するという報告もみられます。これらの患者では認知機能やフレイルの評価を行っておくことが望ましいと考えられます。頚動脈エコー所見で低輝度のプラークは、粥腫に富んだ不安定プラークであり脳梗塞のリスクとなります7)。潰瘍形成や可動性のあるものもリスクが高いプラークです。このような不安定プラークが観察されれば、プラーク安定化作用のあるスタチンを積極的に投与しています。糖尿病治療薬については、頸動脈狭窄症のある患者に対し、とくに有効だというエビデンスをもつものはありません。SGLT2阻害薬は最近心血管イベントリスクを低下させるという報告がありますが、高齢者では脱水をきたすリスクがあるので、明らかな頸動脈狭窄症例には慎重に投与すべきと考えます。Q3 専門医への紹介のタイミングについて教えてください脳卒中ガイドラインでは高度無症候性狭窄の場合、CEAやその代替療法としての頸動脈ステント留置術（CAS）を考慮してよいとされています3)。脳神経外科に紹介し、手術になることは高齢者では少ないように思いますが、内科治療を十分行っていても狭窄が進展したり、不安定プラークが残存したりする症例などはCASを行うことが多くなっています。また、TIAなどの有症状症例で50%以上狭窄の症例では紹介しています。手術は高齢者のCEAやCASに熟練した施設で行うことが望まれます。最近、CEAやCASを行った症例において認知機能の改善が認められたという報告がみられており、エビデンスの蓄積が期待されます8)。末梢動脈疾患では跛行や安静時痛のある患者や、ABIの低下があり下肢造影CTを撮影して狭窄が疑われる場合に血管外科に紹介しています。腎機能が悪い患者については下肢動脈エコーや非造影MRAで代用することが多いですが、エコーは検査者の技量に左右されることが多く、またいずれの検査も造影CTよりは精度が劣ると考えられます。最近炭酸ガスを用い、造影剤を使用しない血管造影がありますが9) 、施行している施設は限られます。このような施設で検査を受けるか、透析導入のリスクを説明のうえ造影剤検査を行うか、しばらく内科治療で様子をみるかは、外科医と患者さんで相談のうえ、決めていただいています。 Q4 頚動脈エコー検査の頻度は？ 何歳まで検査を行うべき？頚動脈エコーのフォロー間隔についてのエビデンスはありませんが、われわれは通常1年に1回フォローしています。無症候の頸動脈狭窄や不安定プラークが出現した場合、内科治療の強化や冠動脈のスクリーニングの検討が必要と考えますので、80～90代でも冠動脈インターベンションを行う今日では、このような高齢の方でも評価を行っています。IMTは年齢とともに健常者でも肥厚しますが、平均IMTは90歳代でも1mmを超えないという報告もあり10)、高度の肥厚は異常と考えます。また上述のように、無症候頸動脈狭窄に対して内科治療を十分行っていても病変が進展した際には、外科医に紹介する判断の一助となります。一方、頸動脈狭窄あるいは冠動脈CTで石灰化がある方でも、すでにしっかり内科的治療が行われており、かつ冠動脈検査やインターベンションの希望がない場合は検査の頻度は減らしてもよいかもしれません。 1）Kawarada O. et al. Circ J .2003;67; 1003-1006. 2）Shimada T et al. J Neurosurg. 2005;103: 593-596.3）日本脳卒中学会. 脳卒中治療ガイドライン2015[追補2017対応].pp88-89.協和企画;2017.4）Irie Y, et al. Diabetes Care. 2013;36: 1327-1334.5）Dutra AP. Dement Neuropsychol. 2012;6:127-130.6）Newman AB, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56: M158–166.7）Polak JF, et al. Radiology. 1998;208: 649-654.8）Watanabe J, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26:1297-1305.9）Merz CN, et al. Angiology. 2016;67:875-881.10）Homma S, et al. Stroke. 2001; 32: 830-335, 2001.

　ESC2019にはPARAGON-HF目当てで参加を決めていたが、直前になってDAPA-HFの結果が同じ日に発表されることとなり、パリまでの旅費もむしろ安いくらいの気持ちになった。もう少し発表まで時間がかかると思っていたのでESCでの発表は若干驚きであったが、プレスリリースで聞こえてきたprimary endpoint達成ということ自体は想定内であったので、焦点は非糖尿病患者での振る舞い一点といってもよかった。　なぜ、HFrEFに有効であることに驚きがなかったか、それはDECLAREのACC.19で発表された2つのサブ解析による。1つが陳旧性心筋梗塞の有無による層別化、もう1つがHFrEF/HF w/o known EF/no history of HFの3群間の比較である。ともに心血管死亡と心不全再入院というDECLAREのco-primary endpointに対する解析である。陳旧性心筋梗塞を有する群で明らかに早期からイベント抑制効果が認められ、EMPA-REG OUTCOMEやCANVASで心血管疾患の既往を有する患者で知られてきたSGLT2阻害薬の心不全予防効果が投与早期から現れるということは、言い換えると大半が虚血性心疾患であり、そしてそれは陳旧性心筋梗塞の患者であるということである。　心筋梗塞からHFrEFへ至る遠心性リモデリングは以前から研究された心不全モデルであり、β遮断薬やRAS阻害薬、MRAの有効性の根拠を与えるものである。そして、それはもう1つのサブ解析でHFrEFの患者だけ取り出すとより明確な形で示された。HFrEF患者のイベント発生数は他と比較して群を抜いて多く、そしてダパグリフロジンはHFrEF患者でやはり早期からきわめて明確にイベント抑制を果たした一方で、HFrEF以外の群では早期からカプランマイヤーが分離することはなかった。　この2つのサブ解析を見ると、今まで報じられてきたSGLT2阻害薬の投与初期からのイベント抑制は、実は大半陳旧性心筋梗塞またはHFrEFあるいはその両方を有する患者からの導出とすら言えるのではないかと思われる。DECLAREのサブ解析ではno history of HFの患者の、すなわちstage A/Bの患者ではほとんどイベントが起きておらず、また（とてもたくさんの患者がエントリーされて比較的長期間フォローされているにもかかわらず）ダパグリフロジンの効果は目に見えないほどである。EMPA-REG OUTCOMEでは心不全の既往がある患者でエンパグリフロジンの有効性が有意でなかったが、その後のCANVASではむしろ心不全の既往がある患者のほうでカナグリフロジンがはっきり有効であった。DECLAREの結果を合わせたメタ解析の結果を見れば、心不全患者に対する治療効果はすでに異論のないところであろう。　ここまで見てくると、SGLT2阻害薬はβ遮断薬やRAS阻害薬と同じカテゴリーで論じる必要がある薬剤と考えるべきであるし、そのメカニズムについていまだ明確ではないものの心筋梗塞から虚血性心筋症に至るHFrEFモデルでの解析が待たれる。こうして、ESC2019の前からHFrEFでは間違いなくダパグリフロジンが効くという確信があった。そして事実そうなったのであるが、これが糖尿病患者に限定した効果でないことも今回DAPA-HFで示されたことの意義は絶大である。非糖尿病患者でもSGLT2は近位尿細管に存在するわけで、とくにup-regulateされていない状況でもSGLT2阻害薬による浸透圧利尿効果は有用であるということのようである。　一方で、これまでの結果からやや予想し難いデータがあり、それは腎保護作用である。DAPA-HFにおいてはworsening renal functionについてプラセボより少なめではあったが有意差がなかった。これまでSGLT2阻害薬による腎保護作用は一貫して認められてきたところであり、ここは糖尿病性腎症の進展予防という観点で腎保護作用があると考えれば非糖尿病患者ではその有効性が認め難いのかもしれず、この辺りに関しては今後出てくるサブ解析を待ちたい。いずれにせよ、わが国の心不全ガイドラインのHFrEF治療薬にsacubitril-バルサルタンとイバブラジンと、そしてSGLT2阻害薬を書き加える日が近い。この余勢を駆ってHFpEFまで攻め込めるかどうか、今までのデータからは微妙であるが、これも今後続々と出てくる結果に期待したい。陳旧性心筋梗塞を有するEF＜60％くらいまでは、PARAGON-HFと同様にSGLT2阻害薬が有用であろうと予想する。

　日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝）は、『糖尿病診療ガイドライン2019』を発行し、同会のホームページ上で公開を始めた。　糖尿病診療ガイドラインは、エビデンスに基づく糖尿病診療の推進と糖尿病診療の均てん化を目的に3年ごとに改訂されて、今回の第6版が最新版となる。糖尿病診療ガイドライン2019はCQ・Q方式を踏襲し、付録も充実　糖尿病診療ガイドライン2019の記載方式は2016年版と同様に「CQ・Q方式」とし、推奨グレードも策定委員の投票で決定し、合意率も記載されている。また、今般では、CQ・Qの各項目を適宜見直すとともに、必要に応じ新たなCQ・Qを設定している。　糖尿病診療ガイドライン2019の内容としては、新しい文献をできうる限り引用し、これらの知見を取り上げているほか、付録としてわが国における大規模臨床試験「J-DOIT 1〜3」「JDCP study」「J-DREAMS」を紹介している。とくに食事療法に関しては、従来の標準体重の代わりに目標体重という概念を取り入れ、より個々の症例に対応可能な柔軟な食事療法が示されている。もちろん日本動脈硬化学会や日本高血圧学会の最新のガイドラインを参考に、これらとの齟齬がないような改訂が行われている。糖尿病診療ガイドライン2019は21項目で詳細に診療方針を記載　糖尿病診療ガイドライン2019は「糖尿病診断の指針」から始まり、「糖尿病治療の目標と指針」「食事療法」「運動療法」「血糖降下薬による治療（インスリンを除く）」など大きく21項目に分け、その中にCQまたはQ、その両方が記載される構成である。　たとえば、「血糖降下薬による治療（インスリンを除く）」のQ5-1「血糖降下薬の適応はどう考えるべきか？」に対し、ステートメントとして2項目が詳細に説明されている。　糖尿病診療ガイドライン2019の策定に関する委員会では、「このガイドラインがわが国での糖尿病診療の向上に貢献することを期待するとともに、さらに発展を続けていくことを願っている」と糖尿病診療への活用に期待を寄せている。　詳しくは、同学会のホームページを参照されたい。また、糖尿病診療ガイドライン2019の書籍については10月中旬に南江堂より発刊される予定。

　駆出率（EF）が低下した心不全患者に対し、標準治療に加えたSGLT2阻害薬ダパグリフロジンの投与は、糖尿病の有無にかかわらず、心不全増悪および心血管死のリスクを有意に低下することが示された。英国・グラスゴー大学のJohn J. V. McMurray氏らが、 4,744例の患者を対象に行った第III相プラセボ対照無作為化試験で明らかにした。2型糖尿病（DM）患者では、SGLT2阻害薬が心不全の初発入院リスクを低下することが示されている。その機序はグルコースとは独立していると考えられており、研究グループは、2型DMの有無を問わず、EF低下心不全患者におけるSGLT2阻害薬の作用に関するデータを集めるため本試験を行った。NEJM誌オンライン版2019年9月19日号掲載の報告。心不全増悪または心血管死を比較　研究グループは、NYHA心機能分類II～IVでEFが40％以下の心不全患者4,744例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはダパグリフロジン（1日1回10mg）を、もう一方にはプラセボを、推奨されている治療に加えて投与した。　主要アウトカムは、心不全増悪（心不全の静注療法を要する入院もしくは緊急受診）または心血管死の複合だった。心不全増悪の初回発生リスク、ダパグリフロジン群で3割減　追跡期間中央値18.2ヵ月において、主要アウトカムの発生は、プラセボ群502/2,371例（21.2％）に対し、ダパグリフロジン群は386/2,373例（16.3％）だった（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.65～0.85、p＜0.001）。　初発の心不全増悪は、プラセボ群326例（13.7％）、ダパグリフロジン群237例（10.0％）だった（HR：0.70、95％CI：0.59～0.83）。心血管死はそれぞれ273例（11.5％）、227例（9.6％）で（同：0.82、0.69～0.98）、全死因死亡は329例（13.9％）、276例（11.6％）だった（同：0.83、0.71～0.97）。　糖尿病の有無による所見の違いはみられなかった。循環血液量減少や腎機能不全、低血糖に関連した有害事象の発現頻度も、両群間で差はなかった。

　2型糖尿病合併の有無を問わず、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者における心血管死と心不全悪化の発現率を有意に低下させた。フランス・パリで開催された欧州心臓病学会（ESC2019）で、グラスゴー大学循環器リサーチセンターのJohn McMurray氏が、第III相DAPA-HF試験の結果を発表した。　DAPA-HF試験は、2型糖尿病合併および非合併の成人HFrEF患者を対象に、心不全の標準治療（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬［ARB］、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］およびネプライシン阻害薬を含む薬剤）への追加療法としてのダパグリフロジンの有効性を検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。　HFrEF患者（NYHA心機能分類IIからIV、LVEF；40％以下、NT-proBNP≧ 600pg/mL）に対し、標準治療への追加療法としてダパグリフロジン10mgを1日1回投与し、その有効性をプラセボとの比較で評価した。主要複合評価項目は、心不全イベント発生（入院または心不全による緊急受診）までの期間、または心血管死であった。　主な結果は以下のとおり。・ダパグリフロジン群に2,373例、プラセボ群に2,371例が無作為に割り付けられた。・ベースライン特性は、両群ともに平均LVEF：31％、平均eGFR：66mL/分/1.73m2、2型糖尿病罹患率：45％でバランスがとれていた。・心不全治療薬の使用状況は、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬：ダパグリフロジン群94％ vs.プラセボ群93％、β遮断薬：両群ともに96％、MRA：両群ともに71％。・心血管死または心不全悪化の主要複合評価項目は、ダパグリフロジン群において有意に低下した（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.65～0.85、p＝0.00001）。各項目の解析をみると、心不全悪化の初回発現リスク（HR：0.70、95％CI：0.59～0.83、p＝0.00003）、心血管死のリスク（HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.029）ともにダパグリフロジン群で低下した。主要複合評価項目におけるダパグリフロジンの影響は、2型糖尿病の有無を含む、検討された主要サブグループ全体でおおむね一貫していた。・全死亡率においても、100患者・年当たり１イベント換算で患者7.9例 vs.9.5例とダパグリフロジンで名目上有意な低下を示した（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.022）。・Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire （カンザスシティ心筋症質問票：KCCQ）の総合症状スコアに基づいた、患者報告アウトカムの有意な改善が確認された。・安全性プロファイルについて、心不全治療において一般的な懸念事項である体液減少の発現率は7.5％ vs.6.8％、腎有害事象の発現率は6.5％ vs.7.2％、重症低血糖の発現率はともに0.2％であった。

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者：パスカル・ソリオ）は2019年8月26日までに、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の心不全に対する有効性を検討した第III相DAPA-HF試験において、主要評価項目を達成したことを発表した。2型糖尿病合併の有無を問わず、心不全患者の標準治療への追加治療として、SGLT2阻害薬の有効性および安全性が実証されたのは初となる。　第III相DAPA-HF試験は、2型糖尿病合併および非合併の成人HFrEF（左室駆出率が低下した心不全）患者を対象に、心不全の標準治療（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬［ARB］、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］およびネプライシン阻害薬を含む薬剤）への追加療法としてのダパグリフロジンの有効性を検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。　HFrEF（NYHA心機能分類IIからIV、LVEF；40％以下）患者に対し、標準治療への追加療法としてダパグリフロジン10mgを1日1回投与し、その有効性をプラセボとの比較で評価した。主要複合評価項目は、心不全イベント発症（入院または心不全による緊急受診）までの期間、もしくは心血管死であった。　ダパグリフロジン群ではプラセボ群と比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるリスク低下を示し、主要複合評価項目を達成した。本試験におけるダパグリフロジンの安全性プロファイルは、これまでに確立された同剤のプロファイルと一貫していた。AstraZenecaはプレスリリースの中で、同試験の全結果は、今後の学術集会において発表予定としている。　なお、ダパグリフロジンについては、HFpEF（左室駆出率が保持された心不全）患者対象の第III相DELIVER試験、HFrEFおよびHFpEF患者対象の第III相DETERMINE試験も進行中である。

　GLP-1受容体作動薬を用いた心血管アウトカム試験CVOTは、経口セマグルチドによるPIONEER 6を除くと、これまでにELIXA（リキシセナチド）、LEADER（リラグルチド）、EXSCEL（徐放型エキセナチド）、SUSTAIN-6（セマグルチド）、Harmony Outcomes（アルビグルチド）の5試験が報告されている。これら5試験と比較して本試験REWINDの特徴は、（1）非劣性試験ではなく優越性試験である、（2）心血管イベントの既往のない1次予防患者が多く含まれている（2次予防患者は全体の31.5％）、（3）女性が多く含まれている（全体の46.3％）、（4）HbA1cが比較的低い（平均7.3％）、（5）観察期間が長い（中央値5.4年）が挙げられる。対象患者の糖尿病罹病期間は10.5年であり、80％以上がメトホルミン、45％以上がSU薬を投与されていることから初回治療患者ではないが、心血管イベントリスクの低い、われわれが日常診療で出会う患者像に比較的近いといって良い。CVOTはすべてランダム化比較試験であるため、介入の有効性efficacy、因果関係causalityを明らかにすることができるが、一般化可能性generalizabilityに問題があるとされている。これまでに発表されたGLP-1受容体作動薬のCVOTの結果が心血管イベントリスクのきわめて高い患者で得られたのに対して、REWINDはより低リスクである患者が多く含まれているため、その結果はわれわれの日常臨床で多くの患者に適用できる可能性がある。　主要評価項目の3-point MACEはプラセボ群の663例（13.4％、2.7件/100人年）に比べ、デュラグルチド群は594例（12.0％、2.4件/100人年）、ハザード比[HR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.79～0.99、p＝0.026とデュラグルチド群で有意に減少した。その内訳は、非致死的脳卒中（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95、p＝0.017）はデュラグルチド群で有意に減少したが、心血管死（0.91、0.78～1.06、p＝0.21）と非致死的心筋梗塞（0.96、0.79～1.16、p＝0.65）は両群間に有意差を認めなかった。さらに総死亡も両群間に差はなかった（デュラグルチド群536例［10.8％］vs.プラセボ群592例［12.0％］、HR：0.90、95％CI：0.80～1.01、p＝0.067）。　SGLT2阻害薬のCVOTの結果はすべての試験でほぼ一貫した結果が得られているが、GLP-1受容体作動薬の結果は各試験間のばらつきが大きい印象がある。それを長時間作用型vs.短時間作用型、ヒトGLP-1由来vs. exendin-4（トカゲ）由来などの各薬剤間の差に基づいて説明する意見もあるが、筆者は各試験デザインの差、特に患者背景と観察期間の差ではないかと考えている。つまり、患者背景と観察期間を一致させて各薬剤を用いた試験を実施すれば、ほぼ同じような結果が出るだろうと予測している。もしそうであれば、注射回数は少ないほうが良いと思われるので、週1回製剤であるデュラグルチドは他剤に比べて有利だろう（持効型エキセナチドはデバイスと適応の点で難がある）。問題は日本での投与量上限が0.75mgであり、本試験で使用された1.5mgではない点にある。同じGLP-1受容体作動薬であるリラグルチドも長らく投与量上限が0.9mgに設定されていたが、先日国際標準量である1.8mgに変更された。なぜ日本人だけが投与量を少なくする必要があるのか筆者には不明であるが、REWINDのエビデンスを活用するためにも一日でも早く投与量上限が1.5mgに変更されることを期待したい。

　2019年7月25日、日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝）は、2014年に策定され、過去3度のアップデートを行っている「SGLT2阻害薬適正使用に関するRecommendation」のアップデート版を公開した。現在、同学会のホームページ上で公開され、学会員などへの周知が図られている。　SGLT2阻害薬は、現在6成分7製剤が臨床使用され、なかには1型糖尿病患者でインスリン製剤との併用療法としての適応を取得した製剤もある。しかし、ケトアシドーシスのリスクの増加が報告され、海外では、SGLT2阻害薬の成人１型糖尿病への適応が慎重にされていることもあり、１型糖尿病患者への使用に際し、十分な注意と対策が必要であるとしている。そのため、同学会の「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」では、「これらの情報をさらに広く共有することにより、副作用や有害事象が可能な限り防止され、適正使用が推進されるよう、Recommendationをアップデートする」と今回の目的を述べている。また、今回のアップデートでは、今までに副作用情報や高齢者の特定使用成績調査の結果を踏まえた、使用上での重要な注意点についても追加されている。　委員会では、「本薬剤は適応やエビデンスを十分に考慮した上で、添付文書に示されている安全性情報に十分な注意を払い、また本Recommendationを十分に踏まえて、適正使用されるべきである」としている。　今回のアップデートは次の通り。1型糖尿病患者の治療の態様に注意を向ける　“Recommendation”では、次の3点のアップデートが行われた。1.1型糖尿病患者の使用には一定のリスクが伴うことを十分に認識すべきであり、使用する場合は、十分に臨床経験を積んだ専門医の指導のもと、患者自身が適切かつ積極的にインスリン治療に取り組んでおり、それでも血糖コントロールが不十分な場合にのみ使用を検討すべきである。6.全身倦怠・悪心嘔吐・腹痛などを伴う場合には、血糖値が正常に近くてもケトアシドーシス（euglycemic ketoacidosis：正常血糖ケトアシドーシス）の可能性があるので、血中ケトン体（即時にできない場合は尿ケトン体）を確認するとともに専門医にコンサルテーションすること。特に1型糖尿病患者では、インスリンポンプ使用者やインスリンの中止や過度の減量によりケトアシドーシスが増加していることに留意すべきである。7.本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、外陰部と会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）を疑わせる症状にも注意を払うこと。さらに、必ず副作用報告を行うこと。1型糖尿病患者のSGLT2阻害薬併用時のインスリン減量法が詳細に　副作用の事例と対策では、主に追加記載として以下のアップデートが行われた。・重症低血糖　1型糖尿病患者では、インスリンの過度の減量によりケトアシドーシスリスクが高まる可能性に留意し、慎重に減量する（方法については下記参照）。［方法］1-a　血糖コントロール良好（HbA1c＜7.5％）な場合、開始時に基礎および追加インスリンを10～20％前後を目安に減量することを検討する。1-b　血糖コントロール良好でない（HbA1c≧7.5％）場合、服薬開始時の基礎および追加インスリンは減量しないかあるいはわずかな減量にとどめる。2-a　経過中、血糖コントロールが改善し低血糖が顕在化した場合は、血糖自己測定や持続血糖モニタリングの結果に応じ、患者自身で責任インスリン量をすみやかに減量できるよう指導する。2-b　ただし、上記の場合でも患者にはインスリンを極端に減量することは控えるよう指導する。特に基礎インスリンの減量は治療前の20％を越えることは避け、慎重に減量すべきである。・ケトアシドーシス　1型糖尿病ではインスリンポンプ使用者のポンプトラブルや予測低血糖マネージメント（PLGM）機能による基礎インスリンの中断が原因として重要であり注意を要する。臨床試験の報告では、アルコール多飲者、感染症や脱水など、女性、非肥満・やせ（BMI

経口GLP-1受容体作動薬　日本では未発売の製剤であるが、GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドと構造が類似した週1回注射製剤セマグルチド（商品名：Ozempic）は、2型糖尿病患者の心血管イベントを抑止することがすでに確認されている（Holman RP, et al. N Engl J Med. 2017;377:1228-1239.）。また、セマグルチドには経口製剤があり（吸収促進剤により胃粘膜でのセマグルチドの分解を阻害し、胃粘膜細胞間隙から薬剤が吸収される製剤）、1日1回の経口投与によって注射製剤と同等のHbA1c低下作用と体重減少作用が示されている（Davies M, et al. JAMA. 2017;318:1460-1470.）。今回、経口セマグルチドの承認申請前に実施する心血管系に対する安全性を評価する試験の結果が公表された（Husain M, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 11. [Epub ahead of print]）。経口セマグルチドの心血管系に対する安全性検証試験　心血管疾患ないしは慢性腎臓病を合併した50歳以上、ないしは、心血管イベントのリスクを持った60歳以上の2型糖尿病3,183例を対象に、経口セマグルチドまたはプラセボを標準治療に追加する二重盲検、プラセボ対照試験である。　主要評価項目を心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の最初の発現までの時間に関する複合アウトカムとしている。追跡期間（中央値16ヵ月）中に、延べ137件のイベントが発生し、経口セマグルチドのプラセボに対するハザード比は0.79（95％信頼区間：0.57～1.11）であり、非劣性が確認された。個々のイベントについては、心血管死、非致死性脳卒中はセマグルチド投与群で減少傾向であったが、非致死性心筋梗塞の発症については差がなかった。試験薬の中止に至った有害事象の発現頻度はセマグルチド群11.6％、プラセボ群6.5％であり、最も多いのは消化器症状による中止であった。観察期間中における網膜症やその関連疾患および悪性腫瘍の発生頻度は、それぞれ、セマグルチド群7.1％、2.6％、プラセボ群6.3％、3.0％であった。心血管安全性は確認できた　欧米のガイドラインでは、心血管リスクの高い2型糖尿病患者には、比較的早い段階からのSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬の使用が推奨されている。今回の試験でも経口セマグルチドはHbA1cを1.0％、体重を4.2kg減少させ（プラセボ群：0.3％、0.8kg）、糖尿病治療薬としての有用性が再認識された。　今回、確認できたのは、心血管系の安全性についてである。一部の報道では『心血管死・全死亡が半減』などと過大な解釈が行われているが、主要評価項目である複合アウトカムには差がなく、非致死性心筋梗塞や非致死性脳卒中も減少していない。観察期間の中央値が16ヵ月と短い期間に心血管死のみが減少していることの理由も不明であり、経口セマグルチドが心血管イベントの抑止に対して有効な薬剤なのかどうか、今後の展開が期待される。

REWIND研究の結論　2型糖尿病においてGLP-1受容体作動薬、デュラグルチドのadd-on療法は、新規アルブミン尿発症を抑制する。REWIND研究の概要　インクレチン薬であるGLP-1受容体作動薬の腎作用が解明されつつある。現在までにGLP-1受容体作動薬に関する大規模研究は、セマグルチドのSUSTAIN-6研究、リラグルチドのLEADER研究、リキシセナチドのELIXA研究の3つ報告がある。この中で、前二者において腎複合イベントに改善作用が示唆された（ELIXA研究では腎イベントは事前設定されていない）。　REWIND研究（Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes）は、GLP-1受容体作動薬に関する4つ目の大規模研究である。研究結果は、第79回米国糖尿病学会（ADA 2019、6月7日～11日）においてDr. Gerstein氏により報告され、6月10日のLancet誌に2つの論文として発表された。1つは心血管アウトカム（便宜上、第1報）、もう1報は腎アウトカムの予備解析（第2報）である。　REWINDの主要評価項目として心血管死、非致死性心筋梗塞と脳卒中（MACE）初発（第1報）、副次的評価項目として腎複合イベントを観察した（第2報）。本研究は、世界24ヵ国の371施設における国際的規模で、50歳以上の2型糖尿病患者9,901例（平均年齢66.2歳、白人76％、女性46.3％、心血管疾患の既往歴31.5％、ベースラインHbA1c中央値7.2％、BMI 32％、糖尿病罹病歴9.5年、eGFR 77mL/min/1.73m2）を登録した大規模研究である。併用薬は、BG薬（プラセボ群81.3％ vs.デュラグルチド群81.1％）、SU薬（45.9％ vs.46.1％）、ARBあるいはACE阻害薬（81.0％ vs.82.0％）などである。これらの糖尿病治療薬に追加して、週1回の長時間作用型の注射製剤であるデュラグルチド1.5mgを投与する群（4,949例）とプラセボを投与する群（4,952例）に1：1でランダム化割り付けをし、中央値で5.4年間追跡した。REWIND研究の結果　第1報において、主要評価項目とした追跡期間中のMACE初発は、プラセボ群の663例（13.4％、100人・年当たり2.7例）に比べてデュラグルチド群では594例（12.0％、同2.4例）と有意に低値であった（ハザード比[HR]：0.88、95％CI：0.79～0.99、p＝0.026）。このデュラグルチドによるMACE抑制効果は、心血管疾患の既往歴の有無、ベースラインのHbA1c値、年齢、性、糖尿病の罹病期間、心血管疾患既往、BMI、地域差を問わず認められた。ただし、全死亡に関してはプラセボ群（12.0％、100人・年当たり2.3例）とデュラグルチド群（10.8％、同2.1例）で有意差はなかった（HR：0.90、95％CI：0.80～1.01、p＝0.067）。　第2報ではexploratory analysis（予備解析）が発表され、副次的評価項目とした腎疾患の発症に関して解析が行われた。腎評価項目は、「微量アルブミン尿（UACR＞33.9mg/mmol）の発症」、「基礎値から30％以上のeGFRの持続性低下」、「腎代替療法開始」、である。その結果、腎複合イベント発症数は、プラセボ群の970例（19.6％、100人・年当たり4.1例）に比べてデュラグルチド群では848例（17.1％、同3.5例）と有意に低値を呈した（HR：0.85、95％CI：0.77～0.93、p＝0.0004）。その腎アウトカムの最も明らかな原因は、「新規の微量アルブミン尿発症抑制」（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87、p＜0.0001）であり、「30％以上の持続性eGFR低下」（HR：0.89、95％CI：0.78～1.01、p＝0.066）と「腎代替療法開始」（HR：0.75、95％CI：0.39～1.44、p＝0.39）には有意差を認めなかった。以上から、従来の糖尿病治療に加えて、デュラグルチドの長期追加投与は、腎複合イベントを抑制することが示唆された。この主因は、新規の微量アルブミン尿発症抑制であった。さらに、デュラグルチド群においては軽度の体重減少、HbA1cの低下、LDLコレステロール値の低下、収縮期血圧の低下効果なども認められた。一方、心拍数は軽度の上昇がみられた。　なお、事前設定した、投薬中止率、有害事象である重篤な低血糖、膵がんや甲状腺がん、急性膵炎、不整脈などの点でデュラグルチド群とプラセボ群で差はなかった。ただし、消化管有害事象として、便秘および下痢を含む消化管有害事象の発現率は、プラセボ群（34.1％）に比べてデュラグルチド群（47.4％）で高かった（p＜0.0001）。REWIND研究の腎予備解析：新知見は？ 問題点は？　本研究の第2報である腎複合イベント解析は、副次的評価項目を予備解析したもので、REWINDの主要評価項目ではない。この解析結果を一言で要約すれば、「デュラグルチドのadd-on療法は新規の微量アルブミン尿発症を抑制する」ことである。腎複合イベント改善に、「腎機能低下抑制」や「腎代替療法開始抑制」は関与しなかった。本研究の対象が、腎機能良好群であること（eGFR 60mL/min/1.73m2以上でアルブミン尿なしが47％）を考慮すると、後二者が有意差に至らないのは自明でもある。なぜなら、一般的に糖尿病発症後の自然経過は、尿蛋白陽性例は5年間で30％、その後の経過観察25年間で30％が血清クレアチニン（Cr）値1.5mg/dL以上の慢性腎不全に至るとされる。つまり、糖尿病の自然経過を30年間追跡すると30％が慢性腎不全に至る。このことから、「30％以上のeGFR低下」と「腎代替療法開始」を腎アウトカムとした場合には相当な長期間観察を設定しなければ（仮にありうるにしても）有意差には至らない。インクレチン薬のアルブミン尿発症抑制の想定機序　現在、明確な腎保護作用のエビデンスが知られる薬剤は唯一RAS抑制薬（ACE阻害薬とARBの二者）であった。しかし、最近の新知見としてSGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、Class effectとして腎保護作用があることが、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58、CREDENCEにおいて明らかにされ、第3の腎保護薬として認識されつつある。　薬剤が腎保護を惹起する病態生理学的機序は複雑だ。腎の解剖学的見地からは、Glomerulopathy（糸球体障害）、Tubulopathy（尿細管障害）そしてVasculopathy（血管障害）の3系統を念頭に論じる必要がある。RAS阻害薬やSGLT2阻害薬は、糸球体高血圧を是正しGlomerulopathyを改善することが、主たる腎保護機序である（Tubulo-glomerular feedback：TGF）。また、これらの薬剤は、腎間質の低酸素環境改善や線維化抑制を介しTubulopathyやVasculopathyを改善する報告もある。　さて、GLP-1受容体が腎糸球体や尿細管に発現しているか否かには、いまだ議論がある。一方、腎血管系に発現している事実にはまったく異論はない。基礎実験でのインクレチン薬の主たる腎作用は、血圧低下作用、腎尿細管NHE3を介したNa利尿作用、ANP増加作用を介したNa利尿、そして、血圧低下作用と連関し、TGFを介した輸入細動脈収縮と腎内アンジオテンシンII低下による輸出細動脈拡張による糸球体内圧低下を惹起する（Tsimihodimos V, et al. Eur J Pharmacol. 2018;818:103-109.）。糸球体内圧低下は、アルブミン尿低下を惹起し腎保護的に働く。これらの作用はあたかもSGLT2阻害薬に類似するが、インクレチン薬の主たる薬理作用であるNa利尿作用は、利尿薬としてのpharmacological potencyは強くないためTGFを介した腎保護機序の関与度は、SGLT2阻害薬に比較して低いと想像される。実臨床における道のり　REWIND研究の患者背景は、平均年齢60代、白人中心（76％）、肥満者（BMI 32）、腎機能はeGFRが77mL/min/1.73m2と保たれている患者での成績であり、本邦の糖尿病患者とは一致しない面がある。GLP-1受容体作動薬は、初期治療から用いられることは推奨されておらず、既存の糖尿病薬にステップ3ないし4でadd-onされる位置付けの薬剤である。　冒頭のDr. Gerstein氏はADA 2019での発表を、「幅広い中年の2型糖尿病患者において、デュラグルチドは血糖・血圧・脂質そして体重などに改善をもたらし心血管イベントならびに腎イベントを安全に低減されることが示された」、として締めくくったと取材班は伝えている。しかし、著者を含め腎臓・高血圧専門医の大多数は、同剤が腎イベントに対して有効との発言には、いささか抵抗感がある。現時点ではREWIND研究の結果から、「2型糖尿病の腎イベントを改善する」、との推論はいかにも時期早尚であり、正確には、「2型糖尿病の新規のアルブミン尿発症抑制に関連する」にとどめるべきである。今後、多くの研究と議論の集積が必要である。

　2型糖尿病の患者に対するGLP-1受容体作動薬は、現在、皮下注製剤のみが承認されている。米国・AdventHealth Translational Research Institute for Metabolism and DiabetesのRichard Pratley氏らは、開発中のセマグルチドの経口製剤について、リラグルチド皮下注（商品名：ビクトーザ）またはプラセボと比較した第IIIa相無作為化ダブルダミー二重盲検試験「PIONEER 4」の結果を発表した。経口セマグルチドはリラグルチド皮下注に対して、HbA1c値の低下について非劣性であり、体重減少については優越性が示された。安全性と忍容性は同等であった。また、プラセボに対しては、HbA1c値の低下、体重減少ともに優越性が示された。結果を踏まえて著者は、「経口セマグルチドによって、一連の糖尿病治療におけるGLP-1受容体作動薬治療の導入を早めることが可能になるだろう」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年6月8日号掲載の報告。経口セマグルチド、リラグルチド皮下注、プラセボを52週間投与　研究グループは2016年8月10日～2017年2月7日にかけて、12ヵ国、100ヵ所の医療機関を通じて、18歳以上の2型糖尿病患者950例をスクリーニングし、そのうち711例を対象に試験を開始した。試験対象としたのは、HbA1c値が7.0～9.5％（53～80.3mmol/mol）、メトホルミンの投与量が1,500mgまたは最大許容量で安定している患者を適格とした。SGLT2阻害薬の服用の有無は問わなかった。　被験者を血糖降下薬の種類と開発国で層別化後、無作為に3群（2対2対1）に割り付け、経口セマグルチド（1日1回、14mgまで漸増、285例）、リラグルチド皮下注（1日1回、1.8mgまで漸増、284例）、プラセボ（142例）を、それぞれ52週間投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週後のHbA1c値の変化で、経口セマグルチド対プラセボと、経口セマグルチド対リラグルチド皮下注の比較・検証（非劣性と優越性、非劣性マージン0.4％）を行った。副次エンドポイントは、ベースラインから26週までの体重変化で、セマグルチド対プラセボまたはリラグルチド皮下注の優越性を検証した。また、安全性の評価は1回以上の試験薬投与を受けた全被験者を対象とした。　評価に当たっては、治療指針に基づく推定使用量（試験薬の中止やレスキュー治療の有無を問わない用量）と、試験薬の推定使用量（全被験者がレスキュー治療不要で試験薬投与を受けられると仮定した用量）を定義し、主要評価は前者の治療指針に基づく推定使用量で行われた。経口セマグルチド、体重減少では対リラグルチド皮下注に優越性示す　被験者の48％（341例）が女性で、平均年齢は56歳（SD 10）だった。全被験者が試験薬を1回以上服用した。試験を完遂したのは経口セマグルチド群97％、リラグルチド皮下注群96％、プラセボ群94％であった。　26週時点のベースラインからのHbA1c値の平均変化値は、経口セマグルチド群－1.2％（SE 0.1）、リラグルチド皮下注群－1.1％（0.1）、プラセボ群－0.2％（0.1）だった。　治療指針に基づく推定使用量での評価の結果、HbA1c値の低下について、経口セマグルチド群はリラグルチド皮下注群に対し非劣性を示し（推定治療差[ETD]：－0.1％、95％信頼区間[CI]：－0.3～0.0、p＜0.0001）、プラセボ群に対しては優越性を示した（同：－1.1％、－1.2～－0.9、p＜0.0001）。試験薬の推定使用量に基づく評価では、26週時点の経口セマグルチド群のHbA1c値は、リラグルチド皮下注群（ETD：－0.2％、95％CI：－0.3～－0.1、p＝0.0056）およびプラセボ群（同：－1.2％、－1.4～－1.0、p＜0.0001）の両者よりも有意に大きな低下を示した。　ベースラインから26週後の体重変化については、治療指針に基づく推定使用量での評価において、経口セマグルチド群の体重減少（－4.4 kg［SE 0.2］）は、リラグルチド皮下注群（－3.1kg［SE 0.2］、ETD：－1.2kg［95％CI：－1.9～－0.6］、p＝0.0003）、プラセボ群（－0.5kg［SE 0.3］、同：－3.8kg［－4.7～－3.0］、p＜0.0001）の両群に対して優越性を示した。試験薬の推定使用量に基づく評価では、26週時点の体重減少は、経口セマグルチド群がリラグルチド皮下注群（ETD：－1.5kg［95％CI：－2.2～－0.9］、p＜0.0001）およびプラセボ群（同：－4.0kg［－4.8～－3.2］、p＜0.0001）よりも、有意に大きいことが示された。　有害事象の発生率は、経口セマグルチド群80％（229例）とリラグルチド群74％（211例）が、プラセボ群67％（95例）に比べて高率だった。

　NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR/理事長 桑島 巖氏）は2019年4月20日、都内においてJ-CLEAR講演会を開催。6名の講演者が特定臨床研究の現状や糖尿病領域の臨床試験の変遷などについて発表した。　本稿では、第1部「特定臨床研究法施行のあとさき」に続き、第2部、第3部の話題をお届けする。SGLT2阻害薬は腎機能を保護するか　第2部では、「相次ぐ糖尿病新規治療薬：助っ人、それとも敵？」をテーマに2題の講演が行われた。　はじめに「SGLT2阻害薬の腎機能保護作用に関する最近の知見」をテーマに栗山 哲氏（東京慈恵会医科大学 客員教授）が講演を行った。患者数が1,330万人と推定される慢性腎臓病（CKD）をコモンディジーズと位置付けた上で、CKDによる心血管イベント発生のリスクと関連性を概括し、腎臓を守ることは生命予後の改善になると述べた。そして、心・腎保護作用としてSGLT2阻害薬によるEMPA-REG、CANVAS、DECLARE TIMI 58、CREDENCEの各試験結果を示し、試験内容を説明した。　腎臓保護のためには「糸球体障害、尿細管障害、血管障害」の3つがターゲットとなり、「KDIGOガイドライン2014」で示されたように血圧、血糖、ACE阻害薬/ARBなどを優先して考慮するとともに、脂質、尿酸、貧血、減塩なども同時に考えるべきと提案する。　これらの保護に作用するのがSGLT2阻害薬であり、その作用は、食塩感受性改善など食塩関連、血糖低下・糖毒性改善など血糖関連に多面的に作用するとともに、尿酸値の低下、LDL-Cの低下などにも作用する。これらの作用が先述の3つのターゲットを改善するとともに、腎機能障害進行抑制に寄与すると考えられると効果の仕組みを説明した。　最後に今後のSGLT2阻害薬の課題として、諸効果の持続可能性、副作用のリスクを挙げ、レクチャーを終えた。臨床研究結果が医師の行動を変えるためには　次に「医療の現実、教えます：脚気論争から糖尿病治療薬論争まで」をテーマに名郷 直樹氏（武蔵国分寺公園クリニック 院長）が、明治期の脚気論争から最近のディオバン事件までを振り返り、臨床研究の問題点を糖尿病治療薬とも絡め説明した。　「脚気論争」は医学史の中でもよく知られた史実で、「臨床試験の正確さよりも、なぜ治療に結びつく医療がなされなかったのか、“負の歴史”として語られている」と同氏は語るとともに、コレラ菌論争や現在の治療薬の偏重傾向にある糖尿病治療薬に関しても触れた。これら過去の反省を医療者は踏まえ、「病態生理から臨床データをひとつながりにする」「日々の実践教育にRCTによるEBM教育を入れる」「研究結果と現場のギャップを明確にする」などを今後の臨床研究に活かすべきだと提言を行った。　最後に、同氏は「臨床研究は医者の行動を変えないが、間違いながらも（軌道）修正可能な医療を進めていきたい。どういう研究をするかだけでなく、どう研究が使われるかも視野に入れる必要がある」と語り、講演を終えた。わが国が見習うべき臨床研究方法“TIMI Study”　第3部では「負けない臨床研究の作り方：TIMI Study＊に学ぶ」をテーマに後藤 信哉氏（東海大学循環器内科 教授）が、最近臨床研究で目にする機会の多い“TIMI Study”の概要とわが国が進むべき方向性を解説した。　はじめに臨床研究の利害関係者を「臨床医・臨床研究者」「企業（薬剤、機器）」「規制当局」「患者」の4つに分け、それぞれの立場から臨床研究の目的・目標を説明した。それぞれの利益とは、臨床医・臨床研究者は質の高いジャーナルに論文を多数掲載すること、企業として製品で利益を生むこと、規制当局として許認可のために役立つ科学的根拠を得ること、患者にとって疾患が治癒することである。この4つの利害関係者の思いが合致し、目的を充足させていると思える体制の構築に成功しているのが“TIMI Study Group”だと語る。　具体的には、「ランダム化比較試験が、標準治療の転換を目指す唯一正しい方法とコンセプトを確立させている」「標準プロトコールとして、ランダム化比較試験が有効性と安全性を検証するものと完成させている」「同グループと協調して標準的プロトコールの症例登録をするため、各国のコーディネーターが決まっている」「同グループに臨床研究を委託することで薬剤開発メーカーは投資リスクを低くすることができる」「同グループが検証した臨床試験の結果は、アカデミアにはNEJMなどのhigh impact journalへの論文発表、規制当局には認可承認に必要な科学的データの提供、新薬開発メーカーには認可承認とその後の販売拡大に必要な科学的根拠を提供する」と5つの要素を挙げ説明した。　実際、同氏も参加したSGLT2阻害薬ダパグロフロジンの“DECLARE TIMI 58試験”を例に、試験がどのような目的とプロセスで行われ、結果どのような影響があったかを報告した。DECLARE TIMI 58試験では、企業と規制当局は同薬剤が心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を増やさないことを示すことで、心不全入院、腎不全悪化予防の可能性を示唆した。臨床医・臨床研究者では本試験の論文がNEJMを含め他のジャーナルにも17本掲載され、患者には同薬剤への懸念を減らすインパクトがあったという。補足で同氏へのメリットとしては、共著の研究者になったことと“Circulation”への掲載のほか、わが国の研究貢献度の比重が増したと考えていると感想を語った。　そして、「こうした四者にメリットとなる研究を創造したTIMI Studyグループに、わが国の臨床研究も見習うべきところがある」と述べ、（1）「何が正しいか」を定義し、検証する方法を確立することが重要（2）検証する理論ができたら、その理論を広報して「世界を一色に染める」ことが重要（3）利害関係のある四者すべてが「Win/Win/Win」であると納得しながら、結果としては一人勝ちになる仕組みを考えることが重要と3つのポイントを提言し、レクチャーを終えた。＊TIMI Study Groupとは、循環器領域に特化したアカデミック臨床研究機関。設立から約70以上の臨床研究を手掛け、いずれの結果も一流医学雑誌に発表・掲載されている。（ケアネット　稲川 進）■参考臨床研究適正評価教育機構■関連CLEAR!ジャーナル四天王

　インスリン非依存性に血糖降下作用を発揮するSGLT2阻害薬が、インスリン分泌不全が主病態である1型糖尿病患者の血糖コントロールに有効であることは理解しやすい。わが国ではイプラグリフロジンが最初に1型糖尿病患者に対する適応を取得し、次いでダパグリフロジンも1型糖尿病患者に対して使用可能となった。SGLT2阻害薬は近位尿細管に存在するSGLT2を特異的に阻害することによって尿糖排出を増加する。それとは異なりsotagliflozinはSGLT2のみならず腸管に存在するSGLT1も阻害するdual inhibitorであり、尿糖排泄に加えて腸管からのグルコース吸収をも阻害する。　本論文は、これまでに実施された1型糖尿病患者におけるsotagliflozinの有効性を検討した6つのRCT（3,238例）のメタ解析である。有効性の指標としてはHbA1c、空腹時血糖、各種CGMパラメータ、インスリン投与量、重症低血糖、体重などが検討された。有害事象としてはDKA、性器感染症、尿路感染症、下痢、体液量減少イベントなどが評価された。その結果はSGLT2阻害薬のダパグリフロジンを用いたDEPICT-1試験とほぼ同様であったが1）、注目すべきは、低血糖（－9.09イベント/人年、95％CI：－13.82～－4.36）および重症低血糖（相対リスク[RR]：0.69、95％CI：0.49～0.98）のリスクがsotagliflozinの投与により減少した点である。DKAとりわけeuglycemic DKAがSGLT2阻害薬を併用した1型糖尿病患者で懸念されるが、sotagliflozin投与によるDKAのリスクは治療開始時のHbA1cおよび基礎インスリン量の減少量と関連していることが明らかとなった。　SGLT2阻害薬のメタ解析ではSGLT2阻害薬の投与により重症低血糖の頻度は減少しないと報告されている2）。これはsotagliflozinのSGLT1阻害作用により食後血糖上昇が抑制され、それが追加インスリン量の減少につながった結果ではないかと推測される。低血糖に対する懸念から血糖コントロールが不十分なまま経過している1型糖尿病患者は少なくない。HbA1cの低下、インスリン投与量の減少、体重減少、重症低血糖リスクの減少が期待できるSGLT1/2阻害薬sotagliflozinは、1型糖尿病治療におけるunmet needsに応える新たな血糖降下薬となるかもしれない。

第10回　高齢者糖尿病の薬物療法（メトホルミン、SGLT2阻害薬）Q1 腎機能低下を考慮した薬剤選択・切り替え（とくにメトホルミンの使用法）について教えてくださいeGFR 30mL/分/1.73m2未満の腎機能低下例では、メトホルミン、SU薬、SGLT2阻害薬は使用しないようにします。腎機能の指標としては血清クレアチニン値を用いたeGFRcreがよく用いられますが、筋肉量の影響を受けやすく、やせた高齢者では過大評価されてしまうことに注意が必要です。このため、われわれは筋肉量の影響を受けにくいシスタチンC （cys）を用いたeGFRcysにより評価するようにしています。メトホルミンの重大な副作用として乳酸アシドーシスが知られており、eGFR 30mL/分/1.73m2未満でその頻度が増えることが報告されています1)。したがって、本邦を含めた各国のガイドラインでは、eGFR 30未満でメトホルミンは禁忌となっています。しかし30以上であれば、高齢者でも定期的に腎機能を正確に評価しながら投与することで、安全に使用できると考えています。各腎機能別のメトホルミンの具体的な使用量は、eGFR 60以上であれば常用量を投与可能、eGFR 45～60では500mgより開始・漸増し最大1,000mg/日、eGFR 30～45では最大500mg/日とし、eGFR 30未満では投与禁忌としています。なお、重篤な肝機能障害の患者への使用は避け、手術前後やヨード造影剤検査前後の使用も中止するようにします。心不全に関しては、メトホルミン使用の患者では死亡のリスクが減少することが報告されており、FDAでは禁忌ではなくなっています。ただし、本邦ではまだ禁忌となっているので注意する必要があります。また腎機能は定期的にモニターし、eGFRが低下するような場合には、上記の原則に従って減量する必要があります。また経口摂取不良、嘔気嘔吐など脱水のリスクがある場合（シックデイ時）には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが重要です2)。SGLT2阻害薬については、次のQ2で解説します。Q2 高齢者でのSGLT2阻害薬の適否の考え方は？近年、心血管リスクの高い糖尿病患者に対する、SGLT2阻害薬の心血管イベント抑制作用や腎保護作用が相次いで報告されています。SGLT2阻害薬は腎機能が高度に低下しておらず（eGFR≧30 mL/分/1.73m2が目安）、肥満・インスリン抵抗性が疑われる患者には適しており、これらの患者には、メトホルミンと同様に治療早期から使用しているケースも多いです。ただし、下記に挙げるさまざまな注意点があり、通常は75歳まで、最高でも80歳前後までの患者への投与を原則とし、80歳以上の患者にはとくに慎重に投与しています。75歳未満の患者では下記に留意し、対象患者を定めています：1.脱水や脳梗塞のリスクがあるため、認知機能やADLが保たれており飲水が自主的に十分できる患者かどうか（利尿薬投与中の患者ではとくに注意が必要）2.性器・尿路感染のリスクがあるため、これらの明らかな既往がないかどうか3.明らかなエビデンスはないが、筋肉量減少の懸念があるため、サルコペニアが否定的で定期的な運動を行えるかどうかそのほか、メトホルミンと同様に、シックデイ時には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが非常に重要です3)。Q3 認知症で服薬アドヒアランスが低下、投薬の工夫があれば教えてください認知症患者の服薬管理においては、認知機能の評価とともに、社会サポートがあるかどうかの確認が重要です。家族のサポートが得られるか、介護保険の申請はしてあるか、要支援・要介護認定を受けているかを確認し、服薬管理のために利用できるサービスを検討します。実際の投薬の工夫としては、以下に示すような方法があります。1.服薬回数を減らし、タイミングをそろえるたとえば食前内服のグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）にあわせて、他の薬剤も食直前にまとめる方法がありますが、そもそも1日3回投与薬の管理が難しい場合は、1日1回にそろえてしまうことも考えます。最近、DPP-4阻害薬で週1回投与薬が登場しており、単独で投与する患者にはとくに有用ですが、他疾患の薬剤も併用している場合にはむしろ服薬忘れの原因となることもあるので、注意が必要です。なお、最近ではGLP-1受容体作動薬の週1回製剤も利用できますが、これはDPP-4阻害薬よりも血糖降下作用が強く、さらに訪問や施設看護師による注射が可能なため、われわれは認知症患者に積極的に使用しています。2.配合薬を利用するDPP-4阻害薬とメトホルミンなど、複数の成分をまとめた薬剤が次々登場しています。配合薬は、服薬錠数を減らし、服用間違いや負担感を減らすと考えられますが、たとえば経口摂取不能時や脱水時などシックデイの状態のときにSU薬やメトホルミンなど特定の薬剤だけを減量・中止したいときに扱いづらいという欠点があり、リスクの高い患者にはあえて使用しないこともあります。3.一包化する服薬タイミングごとの一包化も服薬忘れの軽減に有用ですが、配合薬と同様、シックデイ時にSU薬などを減量・中止することが難しくなるため、リスクの高い患者には当該薬剤だけを別包にするケースもあります。2、3ともに、シックデイ時にどの薬剤を減量・中止するのか、医療機関に連絡させ受診させるのか、という点について、介護者を含めて事前に話し合い、伝えておくことが重要です。4.配薬、服薬確認の方法を工夫するカレンダーや服薬ボックスにセットする方法が一般的であり、家族のほか、訪問看護師や訪問薬剤師にセットを依頼することもあります。しかしセットしても患者が飲むことを忘れてしまっては意味がありません。内服タイミングに連日家族に電話をしてもらい服薬を促す方法もありますが、それでも難しい場合、たとえば連日デイサービスに行く方であれば、昼1回に服薬をそろえて、平日は施設看護師に確認してもらい、休日のみ家族にきてもらって投薬するという方法も考えられます。 1）Lazarus B et al. JAMA Intern Med. 2018; 178:903-910.2）日本糖尿病学会.メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）3）日本糖尿病学会.SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）

第9回　高齢者糖尿病の薬物療法（総論、SU薬）Q1 低血糖リスクを考慮した薬剤選択の原則について教えてください高齢者の糖尿病治療では、まずは患者ごとに適正な血糖コントロール目標値を設定することが重要です（第4回参照）。そのうえで、低血糖リスクを考慮しつつ各薬剤をどのように使い分けるか、考え方を以下にご紹介します。DPP-4阻害薬は、単独では低血糖リスクがきわめて低く、腎障害があっても使用できる薬剤があります。またSU薬に加えることで、SU薬の減薬や中止をする際に非常に有用です。また、同じインクレチン関連薬であるGLP-1受容体作動薬の使用も考慮されることがあります。フレイルの高齢者で、SU薬以外の内服薬±GLP-1受容体作動薬が、SU薬やインスリンを中心とした場合に比べ低血糖の発症が1/5になったというデータもあります（図）1）。画像を拡大するメトホルミンは高齢者で唯一投与できるビグアナイド薬です。高齢者でもメトホルミンの使用は心血管疾患、死亡のリスクを減らし、サルコペニア、フレイルなどへの好影響を及ぼすという報告があります。したがって、海外のガイドラインでは高齢者でもメトホルミンは第一選択薬とされており、低血糖リスクを考慮すると、DPP-4阻害薬とともに高齢者でまず選択すべき薬剤の1つとなります。メトホルミンはeGFR 30mL/分/1.73m2以上を確認して使用します（第10回、Q1で詳述）。DPP-4阻害薬、メトホルミンでも血糖コントロールが不良の場合には、少量のSU薬、SGLT2阻害薬、グリニド薬、αグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）、チアゾリジン薬のいずれかを選択します。SU薬は高用量で投与すると低血糖の重大なリスクとなるため、SU薬使用者では血糖コントロール目標値に下限値が設けられています（第6回参照）。したがって、SU薬はなるべく使わず、使用したとしても少量の使用にとどめることにしています。グリクラジドで20mg（できれば10mg）/日、グリメピリドで0.5mg（できれば0.25mg）/日以下にとどめます。肥満がなくインスリン分泌が軽度低下している場合、少量のSU薬が血糖コントロールに有用なケースもあります。この場合の投与量は空腹時血糖が低血糖にならないレベルに設定するべきであり、可能であればCGM（Continuous Glucose Monitoring）を行って、夜間・空腹時低血糖がないことを確認することが望まれます。なお、グリニド薬はSU薬に比べ重症低血糖のリスクは少ないものの、やはり注意が必要です。α‐GIは腸閉塞など腹部症状のリスクがあり、開腹歴のある患者では使用を控えます。チアゾリジン薬は浮腫・心不全、またとくに女性において骨折のリスクが知られており、心不全患者には投与しないようにします。女性では少量（たとえば7.5 mg）から開始し、慎重に投与します。Q2 SU薬の減量と他剤への切り替えのポイントは？SU薬は腎排泄なので、腎機能低下例（eGFR＜45mL/分/1.73m2）では減量、 eGFR＜30では原則中止して、DPP-4阻害薬などの他剤へ切り替えます。しかし、SU薬をDPP-4阻害薬にいきなり切り替えると高血糖になることが少なくありません。そのため、まずはSU薬の用量を半分に減らし、DPP-4阻害薬を追加することをおすすめします。さらに、腎機能低下が軽度にとどまる場合は、メトホルミン、また肥満・インスリン抵抗性が疑われる場合はSGLT2阻害薬へ切り替えるケースもありますが、それぞれ第10回で後述する注意点があります。このほか、グリニド薬、α‐GI、チアゾリジン薬などのいずれかを追加することで、徐々にSU薬を減らしていくといいと思います。しかし、これらの薬剤のアドヒアランス低下がある場合や使用できない場合は、DPP-4阻害薬をGLP-1受容体作動薬に変更するとうまくいく場合があります（第10回、Q3）。食事量にムラがある場合は、インスリン分泌に影響のある薬剤を投与すると低血糖を起こしやすいため、やはりDPP-4阻害薬を中心としたレジメンとなります。また、中等度以上の認知症で食事量が不規則な場合、体重減少が著しい場合、HbA1c値が目標下限値を下回った場合（たとえばHbA1c 6.0％未満または6.5％未満）には低血糖リスクが高い薬剤から減薬を試みます。1）Heller SR, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:148-156.