外傷の処置（7）消化管出血へのトラネキサム酸Q97前回に続き、トラネキサム酸関連で話題をもう1つ。外勤先の診療所に黒色便を主訴として76歳男性が受診した。ピロリ菌除菌歴があるが、その後の内視鏡フォローはされていない。最近、元々の腰痛が増悪し、近医でNSAIDs定期内服が始まっていたようだ。粘膜保護薬程度で、制酸薬の内服はない。バイタルサインは安定しており、身体所見上貧血を示唆する所見はないようだ。後方医療機関に送る上で、前投薬はどうしようか。

症例情報の後半には特異度の高い所見が来やすい§2 臨床実地問題Question〈109D38〉70歳の男性。腎機能悪化を指摘されたため来院した。2カ月前から発熱、咳嗽および全身倦怠感が出現し次第に体重が減少してきた。心配になり自宅近くの診療所を受診し、血清クレアチニンの上昇が認められたため紹介されて受診した。喫煙は20本/日を50年間。飲酒は日本酒1合/日を50年間。意識は清明。身長153cm、体重48kg。体温37.2℃。脈拍76/分、整。血圧150/76mmHg。呼吸数22/分。SpO298 ％（room air）。眼瞼結膜は貧血様である。心音に異常を認めない。両側の背下部でfine crackles を聴取する。顔面と下腿とに浮腫を認める。尿所見蛋白1＋、蛋白定量0.87g/日、糖（－）、潜血3＋、沈渣に赤血球 多数/1 視野、白血球1～5/1 視野。血液所見赤血球352万、Hb 10.2g/dL、Ht 32％、白血球10,700（桿状核好中球2％、分葉核好中球87％、好酸球1％、単球1％、リンパ球9％）、血小板36万。血液生化学所見総蛋白6.3g/dL、アルブミン3.1g/dL、尿素窒素34mg/dL、クレアチニン2.5mg/dL、尿酸7.6mg/dL、Na 138mEq/L、K 4.5mEq/L、Cl 106mEq/L。免疫血清学所見CRP 4.5mg/dL、HBs 抗原陰性、HCV 抗体陰性、MPO-ANCA 160EU/mL（基準20未満）、抗核抗体陰性。腎生検のPAS 染色標本を次に示す。蛍光抗体法で糸球体に免疫グロブリンの沈着を認めない。直ちに行うべき治療はどれか。（a）血液透析（b）赤血球輸血（c）副腎皮質ステロイドのパルス療法（d）非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）投与（e）アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬投与画像を拡大する

　変形性手関節症に対する一般的な治療法であるステロイド薬やヒアルロン酸の注射は、ガイドラインでも推奨されているにもかかわらず、実際には症状を緩和する効果がないとする研究結果が報告された。Parker研究所（デンマーク）リウマチ科のAnna Døssing氏らによるこの研究結果は、「RMD Open」に9月21日掲載された。　Døssing氏らは、MEDLINE、Embase、およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）を検索して、2021年12月26日までに発表された、変形性手関節症の患者に対する薬物療法の効果に関するランダム化比較試験（RCT）を65件選出。これらの研究結果から痛みに対する治療の効果量を計算し、それぞれの治療法の効果をネットワークメタアナリシスおよびペアワイズメタアナリシスで評価した。これらのRCTでは、総計5,975人を対象に、29種類の治療法について検討されていた。　解析の結果、プラセボに比べて、経口非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）と経口糖質コルチコイドには変形性手関節症の痛みを軽減する効果のあることが示された〔効果量はNSAIDsで−0.18（95％信頼区間−0.36〜0.02）、経口糖質コルチコイドで−0.54（同−0.83〜−0.24）〕。また、NSAIDsでは、手の機能、患者全般評価、握力に改善が、糖質コルチコイドでは、手の機能、患者全般評価、健康関連QOLに改善が認められた。　これに対して、研究対象者の多くが母指手根中手関節症（母指CM関節症）に対する治療として受けていたヒアルロン酸や糖質コルチコイドの関節内注射、全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどに使用されるヒドロキシクロロキン、および局所NSAIDsがプラセボよりも変形性手関節症の症状軽減に有効であることを示す結果は得られなかった。また、痛みに対する局所クリームやジェルの有効性に関する明確なエビデンスは得られなかった。　この研究報告を受けて、米レノックス・ヒル病院ニューヨーク手関節センターの共同ディレクターであるDaniel Polatsch氏は、「変形性手関節症、特に母指CM関節症に対しては、以前より糖質コルチコイドの関節内注射が基本的な治療法として実施されている。しかし、今回の研究により、この治療法の有効性に対するエビデンスが驚くほど欠如していることが明らかになった」と話し、「自分も含めた多くの手外科医が共有している考え方や、臨床現場で経験していることとは真逆の結果だ」と驚きを表す。　Polatsch氏は、変形性手関節症の治療は個別化されるべきだとの考えを示す。「私は常に、最もリスクの低い選択肢から治療を開始するべきことを提唱している。経口NSAIDsや経口糖質コルチコイドの短期使用は、その意味で合理的なアプローチだと言える」と話す。とはいえ、これらの薬の長期使用は副作用を引き起こす可能性があることにも留意すべきだ。例えば、NSAIDsの長期使用は、出血性潰瘍と関連することが指摘されている。また、経口ステロイド薬の長期間の服用は、高血圧、体重増加、皮膚の菲薄化、感染症を招く可能性がある。　Polatsch氏は、「変形性手関節症の患者は、医療従事者とさまざまな治療法について話し合い、一緒に計画を立てるべきだ」と助言する。また、「症状が長引く患者は、薬物療法、スプリント療法、ハンドセラピー、注射、そして最終手段として手術など、あらゆる選択肢を徹底的に評価できる手外科医に診てもらうのも良いだろう」と話している。

　アセトアミノフェン含有製剤の添付文書について、2023年10月12日、厚生労働省が改訂を指示し、「重篤な腎障害のある患者」「重篤な心機能不全のある患者」「消化性潰瘍のある患者」「重篤な血液の異常のある患者」及び「アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者」の5集団に対する禁忌解除を行った。添付文書における禁忌への記載が、成書やガイドラインで推奨される適切な薬物治療の妨げになっていたことから、今年3月に日本運動器疼痛学会が禁忌解除の要望を厚生労働省に提出していた。禁忌解除の対象に含まれていないアセトアミノフェンを含有する配合剤に注意　アセトアミノフェンの禁忌解除対象製剤は以下のとおり。・アセトアミノフェン［経口剤、商品名：カロナール原末ほか］・アセトアミノフェン［坐剤、同：カロナール坐剤小児用50ほか］・アセトアミノフェン［注射剤、同：アセリオ静注液1000mgバッグ］・トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤［同：トラムセット配合錠ほか］・ジプロフィリン・アセトアミノフェン等配合剤［同：カフコデN配合錠］　具体的な変更点として、アセトアミノフェン含有製剤の添付文書について、5集団のうち「重篤な心機能不全」「消化性潰瘍」「重篤な血液異常」の3集団を禁忌の項から削除し、『特定の背景を有する患者に関する注意』（慎重投与）の項で注意喚起する。「重篤な腎障害のある患者」は禁忌解除に伴い、投与量・投与間隔の調節を考慮する旨を追記した。「アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者」については、1回あたりの最大用量はアセトアミノフェンとして300mg以下とすることが注意喚起として追記された。　また、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤については、添付文書の用法・用量に関連する使用上の注意の項に、慢性疼痛患者で、アスピリン喘息又はその既往歴のある患者に対して本剤を投与する場合は、1回1錠とすることという記載が加わった。鎮咳薬ジプロフィリン・アセトアミノフェン等配合剤については、アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者/アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがあると記された。　なお、今回の検討はアセトアミノフェン単剤に加え、アセトアミノフェンを含有する配合剤も併せて行われたが、以下の配合剤はNSAIDsを含有することから今般の禁忌解除の対象品目には含まれていないので、注意が必要である。・サリチルアミド・アセトアミノフェン・無水カフェイン・プロメタジンメチレンジサリチル酸塩配合剤（商品名：PL配合顆粒）・サリチルアミド・アセトアミノフェン・無水カフェイン・クロルフェニラミンマレイン酸塩配合剤（同：ペレックス配合顆粒）・イソプロピルアンチピリン・アセトアミノフェン・アリルイソプロピルアセチル尿素・無水カフェイン配合剤（同：SG配合顆粒）

　認知機能が正常な高齢者の服用薬と、長期にわたる運転パフォーマンスとの関連を調査した前向きコホート研究の結果、抗うつ薬や睡眠導入薬、NSAIDsなどを服用していた高齢者は、非服用者と比べて時間の経過とともに運転パフォーマンスが有意に低下していたことを、米国・ワシントン大学のDavid B. Carr氏らが明らかにした。JAMA Network Open誌2023年9月29日号掲載の報告。　米国運輸省と米国道路交通安全局は、90種類以上の薬剤が高齢ドライバーの自動車事故と関連していることを報告している。しかし、自動車事故リスクの上昇が薬剤の副作用によるものなのか、治療中の疾患によるものなのか、ほかの薬剤や併存疾患によるものなのかを判断することは難しい。そこで研究グループは、認知機能が正常な高齢者において、特定の薬剤が路上試験における運転パフォーマンスと関連しているかどうかを前向きに調査した。　参加者は、有効な運転免許証を持ち、ベースライン時およびその後の来院時の臨床的認知症尺度のスコアが0（認知機能障害がない）で、臨床検査、神経心理学的検査、路上試験、投薬データが入手可能であった65歳以上の198人（平均年齢72.6［SD 4.6］歳、女性43.9％）であった。データは、2012年8月28日～2023年3月14日に収集され、2023年4月1～25日に分析された。　主要アウトカムは、Washington University Road Testによる路上試験の成績（合格または限界/不合格）であった。多変量Cox比例ハザードモデルを用いて、運転に支障を来す可能性のある薬剤の服用と、路上試験の成績との関連性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間5.7（SD 2.45）年で、70人（35％）が路上試験で限界/不合格の評価を受けた。・非服用者と比べて、すべての抗うつ薬（調整ハザード比[aHR]：2.82、95％信頼区間[CI]：1.69～4.71）、SSRI/SNRI（aHR：2.68、95％CI：1.54～4.64）、鎮静薬/睡眠導入薬（aHR：2.72、95％CI：1.41～5.22）、NSAIDs/アセトアミノフェン（aHR：2.72、95％CI：1.31～5.63）の服用は、路上試験で限界/不合格となるリスクの増加と有意に関連していた。・脂質異常症治療薬を服用している参加者は、非服用者に比べて限界/不合格となるリスクが低かった。・抗コリン薬や抗ヒスタミン薬と成績不良との間に統計学的に有意な関連は認められなかった。　これらの結果より、研究グループは「この前向きコホート研究では、特定の薬剤の服用が経時的な路上試験の運転パフォーマンスの低下と関連していた。臨床医はこれらの薬剤を処方する際には、この情報を考慮して患者に適宜カウンセリングを行うべきである」とまとめた。

　本研究は、デンマークにおける15～49歳の約200万例の女性の約2,100万人年のデータである。観察期間内に、8,710例に退院時の診断として深部静脈血栓または肺塞栓症が起こっていた。症例を集めてバイアスを排除して、しっかり観察しようとの態度は学ぶべきである。　観察データから仮説の検証は基本的にできない。本研究では、いわゆる避妊ピルとNSAIDsが深部静脈血栓または肺塞栓症に及ぼすインパクトの有無を調べようとしている。多数の交絡因子が寄与するので統計学的モデリングが必要になる。NSAIDsの使用が深部静脈血栓または肺塞栓症を増やすと報告しているが、モデリングの結果なので、あくまでも将来検証すべき仮説を提示したと理解する必要がある。とくに避妊ピルを用いている症例でのNSAIDsの使用が、深部静脈血栓または肺塞栓症の発症と関連しているかもしれない。観察研究は科学研究の第一歩であるが、今後さらなる研究が必須である。

　慢性便秘症は、2010年代にルビプロストン（商品名：アミティーザ）、リナクロチド（同：リンゼス）、エロビキシバット（同：グーフィス）、ポリエチレングリコール（PEG）製剤（同：モビコール）、ラクツロース（同：ラグノス）といった新たな治療薬が開発されている。このように、治療の進歩とエビデンスの蓄積が進む慢性便秘症について、約6年ぶりにガイドラインが改訂され、『便通異常症診療ガイドライン2023―慢性便秘症』が2023年7月に発刊された。そこで、便通異常症診療ガイドラインの作成委員長を務める伊原 栄吉氏（九州大学大学院医学研究院 病態制御内科学）に改訂のポイントを聞いた。新たな慢性便秘症のガイドライン作成が求められていた　慢性便秘症は、QOLが低下するだけでなく、長期生命予後に影響するコモンディジーズである1）。慢性便秘症には、結腸運動機能（便の運搬機能）障害（排便回数減少型）と直腸肛門機能（便の排泄機能）障害（排便困難型）の2つの病態が存在するため、病態に基づいた治療が必要となる。また、2010年代には新たな慢性便秘症治療薬が複数開発されており、これらのエビデンスをまとめ、非専門医向けに診療フローチャートを作成する必要があった。さらに、オピオイド誘発性便秘症の治療法も明らかにする必要もあった。これらの背景から、新たな慢性便秘症のガイドラインの作成が求められており、今回『便通異常症診療ガイドライン2023―慢性便秘症』が作成された。また、便秘は下痢と表裏一体であることから、慢性下痢症のガイドラインも新しく作成することになり、『便通異常症診療ガイドライン』という形で、「慢性便秘症」と「慢性下痢症」に分けて作成された。便通異常症診療ガイドライン2023にフローチャート　慢性便秘症には、上述のとおり「排便回数減少型」と「排便困難型」の2つの病態が存在する。伊原氏は「前版の慢性便秘症診療ガイドライン20172）では、排便困難型に重点が置かれていたため、バランスを取った便秘の定義を作成する必要があった」と述べた。そこで、今回の便通異常症診療ガイドライン改訂では、これら2つの病態が考慮され、便秘は「本来排泄すべき糞便が大腸内に滞ることによる兎糞状便・硬便、排便回数の減少や、糞便を快適に排泄できないことによる過度な怒責、残便感、直腸肛門の閉塞感、排便困難感を認める状態（下線部が排便回数減少型に該当）」と新たに定義された。また、慢性便秘症は「慢性的に続く便秘のために日常生活に支障をきたしたり、身体にも種々の支障をきたしうる病態」と定義された。なお、便秘は状態名であり、（慢性）便秘症は疾患名である。つまり、「便秘のために日常生活に支障をきたしているものが便秘症（疾患）である」と伊原氏は述べた。　今回の便通異常症診療ガイドラインの診断基準は、前版の『慢性便秘症診療ガイドライン2017』に準じており、内容には変更がない。しかし、ここでも「排便回数減少型」と「排便困難型」の2つの病態が考慮され、従来の6項目が排便中核症状（排便回数減少型に相当）と排便周辺症状（排便困難型に相当）に分けて記載された。　慢性便秘症の診療について、今回の便通異常症診療ガイドライン2023ではフローチャートが作成されている。そこにも記載されているが、腫瘍性疾患や炎症性疾患が隠れている可能性もあるため、警告症状や徴候の有無を調べることの重要性を伊原氏は強調した。「警告症状にあてはまるものがあれば、大腸内視鏡検査などを実施してほしい。そこで、機能性便秘症であることがわかってから、慢性便秘症の治療に進んでいただきたい」と述べた。警告症状・徴候の詳細については、便通異常症診療ガイドライン2023の「CQ4-1：慢性便秘症における警告症状・徴候は何か？（p.55）」を参考にされたい。フローチャートで診療の流れが明確に、刺激性下剤はオンデマンド治療　伊原氏によると、機能性便秘症の多くが排便回数減少型であるという。そこで、排便回数減少型の治療について解説いただいた。　便秘症の治療薬について、今回の便通異常症診療ガイドライン2023で強い推奨（エビデンスレベルA）となったのは、「浸透圧性下剤（塩類下剤、糖類下剤、高分子化合物［PEG］）」「上皮機能変容薬（ルビプロストン、リナクロチド）」「胆汁酸トランスポーター阻害薬（エロビキシバット）」であった。そこで、これらの薬剤を中心に機能性便秘症治療のフローチャートが作成された。ここでの基本的な治療の流れは「生活習慣の改善→浸透圧性下剤→上皮機能変容薬または胆汁酸トランスポーター阻害薬」である。エビデンスが十分でないと判断された「プロバイオティクス」「膨張性下剤」「消化管運動機能改善薬」「漢方薬」は代替・補助治療薬として記載され、「刺激性下剤」「外用薬（坐剤、浣腸）、摘便」はオンデマンド治療であることが明記された。また、このフローチャートは、2023年5月にAmerican Gastroenterological Association（AGA）およびAmerican College of Gastroenterology（ACG）によって発表された『AGA/ACG Clinical Practice Guideline3）』と細かな違いはあるものの、おおむね同様の内容となっている。　新規作用機序の治療薬の使い分けについても、関心が高いのではないだろうか。そこで、今回の便通異常症診療ガイドライン2023では「FRQ 5-1：ルビプロストン、リナクロチド、エロビキシバットを用いるべき臨床的特徴は何か？（p103、104）」が設定された。回答は「ルビプロストン、リナクロチド、エロビキシバットを用いるべき臨床的特徴は明らかになっておらず、今後のさらなる検討が必要と考えられる」となっており、ガイドライン上では便秘症治療薬の使い分けについて明確には示されなかった。しかし、「少しずつわかってきたこともある」と伊原氏は述べた。「ルビプロストンは若い女性で嘔気が起こりやすいため、若い女性にはエロビキシバットやPEG製剤を選択する」「痛みを伴う便秘症にはリナクロチドを選択する」「PPIを用いている患者は酸化マグネシウムの効果が落ちること、ルビプロストンには粘膜バリアを修復する機能があることから、NSAIDsやPPIを服用している患者にはルビプロストンを選択する」「糖尿病患者など、腸の運動が落ちている可能性がある患者には、腸の運動を亢進させるエロビキシバットを選択する」といった便秘症治療薬の使い分けも考えられるとのことである。ただし、「実際に使用して、効果を判定しながら治療を行ってほしい」とも述べた。　今回、オピオイド誘発性便秘症に対する治療のフローチャートも作成された。ガイドラインには「オピオイド誘発性便秘症が疑われる患者には、浸透圧性下剤、刺激性下剤、ナルデメジン、ルビプロストンが有効である」と記載されているが、伊原氏は「ナルデメジンについては、オピオイドの副作用としての便秘に対する効果はあるが、それ以外の機能性便秘症には効果がないので、どちらが主体の便秘症であるか考えて選択する必要がある」と付け加えた。詳細については、便通異常症診療ガイドライン2023の「CQ5-4：オピオイド誘発性便秘症に対する治療法は何か？（p.101）」と「フローチャート5」を参考にされたい。便通異常症診療ガイドライン2023に慢性便秘症の病態評価　慢性便秘症の病態評価において、放射線不透過マーカー法やMRI/CTの有用性が報告されており、今回の便通異常症診療ガイドライン2023にも取り上げられている（CQ4-3、4-4）。しかし、日常診療での実施は難しいのが現状である。そこで、注目されるのが直腸エコー検査（CQ4-2）であると伊原氏は述べた。「直腸エコーで直腸内に便の貯留がみられない場合は直腸感覚閾値の異常、柔らかい便がみられた場合は便排出障害、三日月状の固い便がみられた場合は坐剤や摘便により改善する可能性が考えられる」と解説した。また、「浣腸を行う前に直腸エコーを行うことで、浣腸の必要性がわかるのではないか」とも述べた。　また、病態評価について「病態評価が難しい現状にあるため、症状分類で構わないので『排便回数減少型』『排便困難型』の分類を行い、排便困難型で症状が重い場合は直腸視診や直腸エコーを実施してほしい。そこで明らかな便排出障害が認められる場合は、専門医への紹介を検討していただきたい」とまとめた。便通異常症診療ガイドライン2023改訂ポイントのまとめ　伊原氏は、今回の便通異常症診療ガイドライン2023改訂のポイントを以下のようにまとめた。（1）便秘と慢性便秘症の定義を改訂した（状態名を便秘、病態［疾患名］を［慢性］便秘症とした）（2）「病態（疾患名）」は、「症」を語尾につけることで、病気ではない「状態名」と区別した（3）定義、分類、診断、治療とすべてにわたり、便が直腸へ運搬できない結腸運動機能障害型（排便回数減少型）、直腸に貯留した便が排泄できない直腸肛門機能障害型（排便困難型）の2つの病態を念頭にいれて作成した（4）慢性便秘症の病態評価において直腸エコー（便秘エコー）の有用性を初めて記載した（5）オピオイド誘発性便秘症の治療法を初めて記載した（6）診療のフローチャートを初めて作成した

　心房細動患者における出血リスクの評価には、HAS-BLEDスコアが多く用いられているが、このスコアはワルファリンを用いる患者を対象として開発されたものであり、その性能には限界がある。そこで、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らは直接経口抗凝固薬（DOAC）による出血リスクを予測する「DOACスコア」を開発・検証した。その結果、大出血リスクの判別能はDOACスコアがHAS-BLEDスコアよりも優れていた。本研究結果は、オランダ・アムステルダムで2023年8月25日～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology 2023（ESC2023、欧州心臓病学会）で発表され、Circulation誌オンライン版2023年8月25日号に同時掲載された。　RE-LY試験1）のダビガトラン（150mgを1日2回）投与患者5,684例、GARFIELD-AFレジストリ2）のDOAC投与患者1万2,296例を対象として、DOACスコアを開発した。その後、一般化可能性を検討するため、COMBINE-AF3）データベースのDOAC投与患者2万5,586例、RAMQデータベース4）のリバーロキサバン（20mg/日）投与患者、アピキサバン（5mgを1日2回）投与患者1万1,1945例を対象に、DOACスコアの有用性を検証した。　以下の10項目の合計点（DOACスコア）に基づき、0～3点：非常に低リスク、4～5点：低リスク、6～7点：中リスク、8～9点：高リスク、10点以上：非常に高リスクに患者を分類し、DOACスコアの大出血リスクの判別能を検討した。また、DOACスコアとHAS-BLEDスコアの大出血リスクの判別能を比較した。【DOACスコア】＜年齢＞　65～69歳：2点　70～74歳：3点　75～79歳：4点　80歳以上：5点＜クレアチニンクリアランス/推算糸球体濾過量（eGFR）＞　30～60mL/分：1点　30mL/分未満：2点＜BMI＞　18.5kg/m2未満：1点＜脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、塞栓症の既往＞　あり：1点＜糖尿病の既往＞　あり：1点＜高血圧症の既往＞　あり：1点＜抗血小板薬の使用＞　アスピリン：2点　2剤併用療法（DAPT）：3点＜NSAIDsの使用＞　あり：1点＜出血イベントの既往＞　あり：3点＜肝疾患※＞　あり：2点※ AST、ALT、ALPが正常値上限の3倍以上、ALPが正常値上限の2倍以上、肝硬変のいずれかが認められる場合　主な結果は以下のとおり。・RE-LY試験の対象患者5,684例中386例（6.8％）に大出血が認められた（追跡期間中央値：1.74年）。・ブートストラップ法による内部検証後において、DOACスコアは大出血について中等度の判別能を示した（C統計量＝0.73）。・DOACスコアが1点増加すると、大出血リスクは48.7％上昇した。・いずれの集団においても、DOACスコアはHAS-BLEDスコアよりも優れた判別能を有していた。　-RE-LY（C統計量：0.73 vs.0.60、p＜0.001）　-GARFIELD-AF（同：0.71 vs.0.66、p＝0.025）　-COMBINE-AF（同：0.67 vs.0.63、p＜0.001）　-RAMQ（同：0.65 vs.0.58、p＜0.001）　本研究結果について、著者らは「DOACスコアを用いることで、DOACを使用する心房細動患者の出血リスクの層別化が可能となる。出血リスクを予測することで、心房細動患者の抗凝固療法に関する共同意思決定（SDM）に役立てることができるだろう」とまとめた。

今回は「熱中症」についてです。夏場では熱中症はCommonな疾患で、さまざまな原因によって生じます。地球温暖化も相まって、熱中症は気象の影響による死亡の中で最も多いという報告があり1）、すべてのかかりつけ医にとって必修の疾患と言えるでしょう。私も救命センターで働いていると、熱中症患者の搬送や受診が年々増えていることを実感しています。熱中症の診療を若手医師に教える機会は多いのですが、しばしば「言葉の定義や治療方法があやふやだな」と感じることがあります。これは自分が研修医のときに上級医に言われたことでもありますが、系統立てて熱中症を勉強した経験が少ないことが影響しているのではないかと思います。今回は熱中症の定義や臨床像を整理し、かかりつけ医が熱中症患者を診る際のポイントや対処法をお伝えし、さらに帰宅時に「暑い中で作業する時は水分をしっかり取ってね」と指導する「しっかり」がどの程度かを解説します。熱中症の診断熱中症の診断で重要なのは「病歴の聴取」です。熱中症以外の疾患を見落とさないために、どんな場所で何をしていたか、随伴症状がないか、など聞ける範囲でしっかりと聴取しましょう。私が以前経験した苦い症例を挙げます。公園で遊んでいた母親と2人の子供が救急外来を受診。トリアージには一言「熱中症」と記載があり、体温は3人とも37.5℃程度であった。救急外来が混雑しており、3人ともぐったりしていたため、すぐに冷たい点滴を施行した。子供はすぐに元気になったが、母親はガタガタ震え、体温は39℃になり、嘔吐し始めた。よくよく聞くと、公園に着いたあたりから母親は倦怠感を感じて木陰で休んでいたとのことで、実は胃腸炎であった。この母親は運動性（労作性）熱中症にアンカリング（先に与えられた数字や情報を基に検討を始めることにより、その後の意思決定に影響を及ぼすこと）され、病歴をしっかりと聴取できていませんでした。熱中症診断の難しさを再確認した反省症例です。なお、古典的（非労作性）熱中症では、認知症や意識障害などにより病歴聴取が困難なことが多く、高温の環境から離れられなかった理由（図1）をしっかりと調べる必要があります2）。図1　熱中症と鑑別が必要な疾患例画像を拡大する熱中症の治療古典的熱中症は死亡率が高く、ほとんどの症例が総合病院に搬送されるため、ここからは、一般外来でもよく出会う運動性熱中症を中心にお話しします。目の前に熱中症患者がいた場合、まず現場で対応できるかどうかの判断が求められます。つまり、総合病院に搬送すべきかどうかという判断です。III度熱中症でジャパン・コーマ・スケール（JCS）2以上（見当識障害があり場所、日付、周囲の状況が正確に言えない）であれば、すぐに総合病院に搬送すべきです。JCS２程度であっても急性腎不全や横紋筋融解症など早期加療が必要な疾患を合併する可能性は高くなります。I度熱中症とII度熱中症の違いは、JCS0かJCS1かの違い、つまり意識清明か、見当識障害はないがぼーっとしているかの違いです。両方とも高温の環境から涼しい環境に移し、経口補水液を摂取させることが重要な治療です。ただし、II度熱中症で加療を開始して30分経っても意識が清明にならない場合は総合病院への搬送を検討しましょう3）。I度熱中症でも失神した場合はしっかりと鑑別を行い、病院での検査が必要になることがあるため搬送を検討します。熱痙攣（こむら返り）が収まらない場合は痛みで満足に水分摂取ができないことがあり、その際も搬送を検討します。私は熱痙攣が治まらず満足な水分摂取が困難な場合、生理食塩水の点滴と除痛目的のアセトアミノフェンを投与します。脱水による急性腎不全を合併していることがあるためNSAIDsの使用は控えます。また、報告は限られますが、芍薬甘草湯は熱中症に伴うこむら返りに効果があるという報告があり、頑張って1包（2.5g）を服薬してもらっています4）。これらの処置により1時間ほどで症状が改善することがしばしばあります。基本的にII度熱中症までは体温中枢が働いていて深部体温の上昇は軽度であるため、体表面の冷却が推奨されます。一般外来や院外でできることは、うちわや扇風機を使用する氷嚢を頸部、腋下、鼠経に設置する（直接では凍傷を生じることがあるので、必要に応じて間にタオルなどをはさむ）体に霧吹きで水をかけるなどがあります。氷水のプールに全身を浸して冷却するという方法が最も効果的だという報告がありますが、実行できる設備が少ないので現実的ではありません5）。霧吹きにはよく冷えた水を入れたほうがよいと思われがちですが、実はこれはお勧めできません。霧吹きによる体温降下は、水が蒸発する際に周囲の熱を奪うことで体内の熱を空気中に逃がすことができます（気化熱）。よって、常温～温かい水を使用するのがベストです。熱中症のピットフォール熱中症診療で注意しなければならないのが横紋筋融解症です。国家試験などにも出るほどメジャーな疾患ですが、診断が難しい疾患の1つでもあります。適切に治療しないと電解質異常や腎不全などを合併する恐れがあるため、早期診断・加療が必要です。熱中症の後に横紋筋融解症を合併した場合、尿がコーラ色になることがあります。これはミオグロビン尿と言われ、赤血球が尿沈渣では陰性で、尿定性では陽性になるのが特徴です。しかし、横紋筋融解症でミオグロビン尿が発現するのは19％程度であまり高くはありません6）。そこで診断基準に多く使われるのがクレアチニンキナーゼ（CK）です。多くの文献では正常値の5倍（1,000U/L）超を診断基準にしています。5,000U/L以下であれば横紋筋融解症の発症率は低いとされていますが、遅れて上がってくることもあるため注意が必要です7,8）。これらを聞くと「結局どうすればいいの？」となると思います。I度・II度熱中症であれば基本的に重症の横紋筋融解症は合併しないため、患者全員を病院に搬送して血液検査を行うというのは現実的ではありません。横紋筋融解症の治療は水分摂取が第1であり、認知症や意識レベルが低下している患者など水分摂取に懸念がある場合は積極的に病院受診を促すべきと考えます。私は患者を自宅に帰すときには、尿が出ない、尿が黒くなるなどの症状が現れた場合はすぐに病院を受診するよう指導しています。熱中症の予防最後に熱中症の予防です。環境省は熱中症の予防として、涼しい服装日陰の利用日傘・帽子の使用水分摂取を推奨しています。私も熱中症の患者さんは、水分摂取が少ないなと感じます。私が熱中症になった方に「水分を取りましたか？」と聞くと、多くの人が「取っている」と答えますが、よくよく聞くと「暑い環境で5時間働いていたのにコーヒー牛乳500mLを1本だけ」だったという経験があり、その量はさまざまです。では、よく言われる「こまめな水分摂取」とはどの程度でしょうか？ 私が探した範囲では日本語で具体的に水分摂取量を記載しているものは見つかりませんでしたが、米国CDCによると、暑い環境で作業するときは水を15～20分ごとに8ounces（240mLくらい）、1時間で1Lくらいが摂取の目安となっています。この際、糖分の多いジュースなどは控えてもらいます。スポーツドリンクも糖分が多いので長時間継続的に摂取することは勧められませんが、状況に応じて活用しましょう。気温や活動の負荷によって異なりますが、最低基準としてこちらを患者へ説明してはいかがでしょうか。今回は、熱中症の診断、治療、予防について紹介しました。熱中症はCommonな病気であり、しっかりと治療し、適切に予防することが重要です。これからさらに暑くなると熱中症患者さんが増えてくるため、復習になれば幸いです。先生自身の熱中症対策もお忘れなく！熱中症の基礎知識＜発熱と高体温＞発熱とは体温中枢による調整によって体温が上昇することを指し、高体温は体温中枢のコントロールが破綻してしまっている状態を指します。前者の代表は感染症であり、後者は熱中症や甲状腺機能亢進症などが挙げられます。前者による体温上昇であればアセトアミノフェンなどの解熱鎮痛薬は効果がありますが、後者は解熱鎮痛薬で体温低下は期待できず、原因を解除する必要があります9）。＜運動性（労作性）熱中症と古典的（非労作性）熱中症＞運動性熱中症とは読んで字のごとく、屋外や炎天下で活動して水分摂取が足りないときに生じます。数時間以内で急激に発症し、発汗と脱水が必ず伴います。一方、古典的熱中症とは、小児や高齢者が安静時であっても高温の環境に置かれたときに生じます。毎年夏になると親がパチンコに行き子供を車に放置して熱中症で亡くなる、高齢者がクーラーをつけずに自宅にいて熱中症で亡くなるというニュースを聞くと思います。これらが古典的熱中症で、体温が急速に上がった結果、中枢神経の機能が破綻して発症します。発汗がないのが特徴であり、高度の脱水を伴わないこともあります3）。運動性熱中症は、若年～中年に多いということもあり死亡率は低く、5％未満ですが、古典的熱中症は高齢者が多く、また室内で発生することが多いため発見が遅れることもあり、死亡率は約50％と非常に高いです10）。＜重症度分類＞熱中症の重症度分類であるI度、II度、III度は日本救急学会の定義であり、日本オリジナルの分類です。従来から言われている熱失神（Heat syncope）、熱痙攣（Heat cramp）、熱疲労（Heat exhaustion）、熱射病（Heat stroke）では重症度のイメージがつきにくいため作成されました（図2）。ちなみに、熱痙攣は痙攣発作のことではなくこむら返りのことを指し、熱失神は立ち眩み～失神を指します。図2　日本救急学会提唱の熱中症重症度分類画像を拡大する 1）Summary of Natural Hazard Statistics for 2017 in the United States2）Epstein Y, et al. NEJM;380:2449-2459.3）Glazer JL. Am Fam Physician. 2005;71:2133-2140.4）中永 士師明. 日本東洋医学雑誌. 2013;64:177-183.5）Ito C, et al. Acute Medicine & Surgery. 2021;8:e635.6）Melli G, et al. Medicine. 2005;84:377-385.7）Stahl K, et al. J Neurol. 2020;267:8778-8782.8）Giannoglou GD, et al. Eur J Intern Med. 2007;18:90-100.9）Stitt JT. Fed Proc. 1979;38:39-43.10）Bouchama A, et al. NEJM. 2002;346:1978-1988.

第8回　心不全患者とポリファーマシーの本質を考えるKey Pointsポリファーマシーの「質」と「量」を考えるポリファーマシーへの対策潜在的不適切処方、有害事象を起こす可能性のある薬剤はないか？本気の多職種連携で各施設・地域に合った効率良い対策を考えるはじめにこれまで、心不全患者において、診療ガイドラインに準じた標準的心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）を行うことの重要性を詳しく説明してきた。ただ、その際、常に議論となるのが、ポリファーマシー（多剤併用）問題である。この問題の本質は何か、そしてその対策としてすぐにできることは何か、本稿ではこのポリファーマシーを取り上げてみたい。 ポリファーマシーの「質」と「量」を考えるポリファーマシーを考える上で大切になってくるのが、「質」と「量」という視点である。「質」的なポリファーマシーとは、臨床的に必要とされる以上に多くの薬剤を処方されている状態であり、「量」的なポリファーマシーとは、5種類以上の薬剤内服と定義される。「量」的なポリファーマシーの中でも、10種類以上を内服している場合を“ハイパーポリファーマシー”と呼ぶが、TOPCAT試験（EF≥45％、平均69歳）のサブ解析1）にて、このような症例では入院のリスクが1.2倍であったという報告もあり（図1）、数が多いということも予後に大きく関連することがわかっている。つまり、「質」と「量」の両面から、このポリファーマシーというものをしっかり考えることが、薬剤数を適切に減らすうえで、極めて重要となる。（図1）心不全患者のポリファーマシー画像を拡大するでは、「質」的なポリファーマシーを考えるうえで何が一番重要となるか。それは、患者の生命予後やQOLに最も影響を及ぼす疾患・病態をしっかり把握し、薬剤の中でもできる限りの優先順位をつけておくことであろう。この連載のテーマは、心不全診療であるので、今回は、患者の生命予後やQOLに最も影響を及ぼすものが心不全である場合を考えていきたい。たとえば、駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者においては、第1回で説明した通り、生命予後・QOL改善のために、原則4剤（RAS阻害薬/ARNi、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）の投与が推奨されており、どれだけ薬剤数が多くて何かを減らしたいとしても、この4剤は原則最後まで残しておくべきである。もちろん、食事摂取状況やADLなどの患者背景、腎機能などの検査所見などから、この4剤のうちどれかを中止せざるを得ない場面に遭遇することもあるが、安易な中断はかえって予後を悪化させるリスクもあり、注意が必要である。さらに例えて言うと、高カリウム血症よりも心不全予後改善薬を中止するほうが、長期的には予後やQOLを悪化させる可能性もあり2）、一旦中止してもその後に再開できないかを常に検討することが重要と考えられる。そして、もしその4剤の中のどれか1つでも投与開始や再開を見送る場合は、その薬剤を『投与しないリスク』についても患者側としっかり共有しておくことも忘れてはならない。そして、ポリファーマシーを考える上で、もう一つのキーとなる言葉が、『服薬アドヒアランス』である。この大きな原因は、患者自身がなぜその薬剤を飲んでいるか理解していないことが挙げられる。ある研究では、心不全患者の41％において、服薬アドヒアランスの低下を認め、この群では、アドヒアランス良好な群と比較して、心不全入院または死亡のリスクが2.2倍に上昇していたと報告されている3） 。つまり、ポリファーマシー対策を考える上で、患者といかに共同意思決定（Shared Decision Making）を行うか、など服薬アドヒアランス向上のための戦略もセットで、それぞれの施設や地域に適した形で考えることも大変意義のあることである。では少し具体的な対策について考えてみたい。ポリファーマシーへの対策1. 潜在的不適切処方（Potentially inappropriate medications：PIMs）、有害事象を起こす可能性がある薬剤（Potentially harmful drug：PHD）はないか？ポリファーマシー改善の第一歩は、PIMsがないか、適宜、処方されているすべての薬剤の見直しを行うことである。とくに、外来主治医が一人ではない場合、システム上それが漏れてしまうことが多く、年に1回でもよいので、総点検を実施することが大切である（できれば病院のシステムとして）。その際に参考となるプロトコル、アルゴリズムを表と図2に示す。（表）処方中止プロトコル画像を拡大する（図2）処方薬の中止/継続を判断するためのアルゴリズム画像を拡大するこのようなものをベースに、それぞれの施設に合った形で実施していただければ、大変効果的であると考える。そして、もう一つ重要なのが、心不全患者で注意すべき有害事象を起こす可能性がある薬剤（PHD）を服用していないか、ということにも注意を払うことである。その薬剤については、米国のガイドラインに明記されており、（1）抗不整脈薬、（2）Ca拮抗薬（アムロジピン以外）、（3）NSAIDs、（4）チアゾリジン薬（商品名：アクトスほか）である10）。とくに、抗不整脈薬は、加齢に伴い生理・代謝機能が低下することで、体内の薬物動態が変化し、本来の目的ではない催不整脈作用や併用薬の相互作用が顕在化するリスクがあるので、きわめて注意が必要である。また、NSAIDsは、腎臓の血管拡張を抑制（低下）させる腎プロスタグランジンの合成を阻害し、太いヘンレ係蹄上行脚や集合管でのナトリウム再吸収を直接阻害することで、ナトリウムと水分の貯留を引き起こし、利尿薬の効果を鈍らせる可能性がある4-9）。いくつかのコホート研究にて、心不全患者がNSAIDsを使用することで罹患率、死亡率が増加すること、また2型糖尿病患者のデータで、1ヵ月以内の短期のNSAIDsの使用であっても、その後の心不全新規発症率上昇と有意に関連していたという報告も最近されており、たとえ短期の使用であっても定期内服はかなり注意が必要と言える11）。 なお、心不全入院からの退院後90日以内に処方された潜在的有害薬物と再入院・死亡との関連をみた観察研究によると、潜在的有害薬物が実際に処方されていた割合は約12％で、最も頻繁に処方されていた薬剤はNSAIDs（6.7％）であった。次に多かったのが、非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（4.7％）で、Ca拮抗薬はその後の再入院とも有意に関連していた12）。これらのことから、とくに高齢心不全患者では、上記4種の薬剤のなかでも、抗不整脈薬、NSAIDsの定期投与は、必要最小限に留め、処方する場合も常に中止を検討することが望ましいと考える。2. 本気の多職種連携で、それぞれの施設、地域に合った効率良い対策を考えるこれまで述べてきたポリファーマシー対策を効率よく実施し、それを長続きさせるには、医師だけでできることは時間的にも大変限られており、薬剤師、看護師、心不全療養指導士の皆さまにも積極的に介入してもらえるようなシステム作りが重要と考える。薬剤師による介入は、高齢者における薬剤有害事象のリスクを軽減することに有用であるという報告もあるし13）、これらのスタッフ全員がうまく役割分担をして、尊重し合い、サポートし合いながら、ポリファーマシー対策を実施することが、高齢心不全患者が増加しているわが国ではとくに必要であり、今後その重要性はますます増してくるであろう。このような多職種が介入する心不全の疾病管理プログラムの重要性は本邦の心不全診療ガイドラインでも明記されており14）、ぜひ、年に1回は、『処方薬、総点検週間』を設けるなど、積極的なポリファーマシーへの介入を実施していただければ幸いである。1）Minamisawa M, et al. Circ Heart Fail. 2021;14:e008293.2）Rossignol P, et al. Eur Heart Fail. 2020;22:1378-1389.3）Wu JR, et al. J Cardiovasc Nurs. 2018;33:40-46.4）Gislason GH, et al. Arch Intern Med. 2009;169:141-149.5）Heerdink ER, et al. Arch Intern Med. 1998;158:1108-1112.6）Hudson M, et al. BMJ. 2005;330:1370.7）Page J, et al. Arch Intern Med. 2000;160:777-784.8）Feenstra J, et al. Arch Intern Med. 2002;162:265-270.9）Mamdani M, et al. Lancet. 2004;363:1751-1756.10）Yancy CW, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147-239.11）Holt A, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;81:1459–1470.12）Alvarez PA, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:1862-1871.13）Vinks THAM, et al. Drugs Aging. 2009;26:123-133.14）日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン：急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）

はじめまして！聖マリアンナ医科大学病院 救急医学の沼田と申します。主に救急科で勤務しながら、総合診療医、小児救急、集中治療を勉強してきました。最近は緩和ケアを勉強しています。オフ・ザ・ジョブトレーニングでは、外科系救急初期診療を学ぶ「T&Aマイナーエマージェンシーコース」のコアメンバーとして活動しています。このコラムでは、かかりつけ医が診る機会の多い軽症救急疾患の治療を、救急医の視点でわかりやすく解説していきます。初回は熱傷の中でもI、II度の軽度熱傷の治療についてです。熱傷にはさまざまな原因がありますよね。天ぷらを揚げていた、子供が電気ケトルを倒した、カセットコンロが爆発した…など。熱傷の加療の方向性はほぼ同一ですが、医師によって使用する薬剤や被覆材にはばらつきがあると感じています。大まかな治療に関してはAmerican family physicianの「Outpatient burns: prevention and care」と日本熱傷学会の「熱傷診療ガイドライン（改訂第3版）」を基に、私の経験も交えながらポイントを解説します1,2）。22歳男性。夜間にカップラーメンを食べようとして、カップに熱湯を入れて移動した際に転倒し、熱湯が両腕にかかり受診。既往歴なし、内服歴なし、アレルギー歴なし、バイタル特記事項なし。右前腕に5cm程度の発赤、左前腕に3cm程度の発赤と水疱が2ヵ所ある。水疱の1つは1cm程度、もう1つは3cm程度で破れている。これは、私が近くに皮膚科がない地方の内科外来で働いていたときに経験した症例です。熱傷の治療は、ステップを踏んで診察をしていくことが重要ですので、今回はこの症例を基にどういう判断や対応を行ったかお話しします。1. すぐに入院が必要かどうかの判断（1）受傷部位私の専門が救急であり、火災などによる熱傷に遭遇することもありますが、その場合に最も警戒するのは気道熱傷です。火災が関連している熱傷では、顔面熱傷がないかどうかを確認し、気道熱傷がある場合は人工呼吸管理を行うため入院が必要です。今回の症例は、両腕に熱湯がかかったことによる熱傷ですので気道熱傷はありません。（2）熱傷面積熱傷の面積によっては病院や熱傷センターなどへの搬送が必要になりますので、熱傷の範囲を把握します。よく使われるのが「9の法則」です。頭部、右上肢、左上肢をそれぞれ9％、体幹部の前面、後面をそれぞれ18％、右下肢、左下肢をそれぞれ18％、陰部を1％として熱傷面積を推定します。画像を拡大するまた、熱傷面積が小さく、散在しているときは「手掌法」を用います。これは、手のひらの大きさを体表面積の1%と換算して熱傷面積を推定します。患者の入院の必要性を判断するにあたっては、「Artzの基準」がよく用いられます。II度熱傷の面積が15～30％、III度熱傷の面積が2～10％で一般病院での入院加療が必要とされています。逆に言えば、この面積以下であれば外来通院でよいでしょう。今回の症例の熱傷範囲は1～2%程度ですので、外来通院としました。2. 後日専門医への相談が必要かどうかの判断（1）受傷部位受傷部位で専門的な加療が必要かどうか変わってきます。顔面、手指、肛門、陰部の熱傷や、大関節（肩、膝、股関節）を超える熱傷は、美容や機能予後に影響を与えるので、可能であればなるべく早く専門医に診察してもらいましょう。（2）深達度熱傷には、I度、II度、III度があります。I度は発赤のみ、II度（浅達）は水疱を形成して水疱底の真皮が赤色、II度（深達）は水疱を形成して水疱底の真皮が白色、III度は白色皮革様もしくは褐色皮革様で感覚が消失します。III度熱傷は、適切に治療したとしても拘縮して植皮が必要になる可能性が高いため、専門医に紹介するべきです。II度の浅達か深達かの判別は専門医でなくては困難ですが、治療もとくに変わらないので必ずしも判別する必要性はないと考えます。この患者は、右前腕は発赤のみでI度、左前腕は水疱を形成していてII度熱傷となります。3. 治療（1）冷水での洗浄ここからは、症例のような軽症熱傷を通院加療する流れを記載します。どこで受傷したとしてもまず推奨されるのが冷水での洗浄です。実は強いエビデンスはないと言われていますが、熱傷を負った人の治療で「水で洗う vs.水で洗わない」の検証は倫理的に問題があり行えないため、実際の効果を検証することは困難です。どこでも、すぐに、安価にできるので、受傷後なるべく早く10分程度洗ってもらいましょう。ただし、20分以上の冷水での洗浄や氷水の使用は組織障害や低体温を起こすことがあるため控えます。●右腕（I度）右腕のI度熱傷の治療は、基本的には適切な鎮痛薬の内服のみで完了します。しかし、熱傷は時間とともに進行することがあり、今日はI度であったとしても翌日には水疱を形成してII度に進行していることはしばしば経験するので、進行する可能性があることをしっかりと説明しましょう。進行した場合はII度として治療を行います。●左腕（II度）II 度熱傷の場合は、まずは水疱が保たれているかどうかを確認しましょう。水疱内は清潔ですので、破れていなければ基本的には保存的に加療します。American Family physicianでは水疱のサイズが6mmを超える場合は破膜するよう指導されていますが、私は2～3cmでも保存的に加療しています。重要なのは、患者自身が水疱を保護できるかどうかで、難しいようであれば破膜します。保存的に加療する場合は、ガーゼをかぶせて保護し、もし破れてしまった場合は受診するよう指導します。この症例では、3cmの大きいほうの水疱が破れていました。水疱が破けている場合や、水疱を破膜した場合の治療はどうでしょうか？ 私はまずリドカイン塩酸塩ゼリー（商品名：キシロカインゼリー）を塗布してから創部を洗浄しています。その後、破れた水疱の膜を残しておくと感染のリスクがあるため除去します。なお、アルコールやポビドンヨード液などによる消毒は組織障害が生じるため、参考文献2つはいずれも推奨していません。私も創部がよほど汚染されていない限り使用はしません。（2）創部の被覆被覆材にはさまざまなものがあります。メディカルオンラインで「創傷・熱傷被覆材（ドレッシング材）」と検索すると、サイズや用途はさまざまですが130個ほど出てきます。これらの有意性に関する報告は限られていますが、元々熱傷にはスルファジアジン銀が使用されており、それに対する非劣性や有意性を示した論文はあるため、どれを選択しても大きくは変わらないと考えます。その中で、私は基本的には白色ワセリン＋ガーゼを使用しています。理由はどこの施設でも置いていて、安価で簡便だからです。患者には、ワセリンをたっぷりと塗って、最低1日1回交換するよう指導して帰宅とします。私がインストラクターとして参加しているT&Aマイナーエマージェンシーコースでは、ガーゼ1枚の範囲を覆う場合、約20gの白色ワセリンの使用を推奨しています。画像のとおり「ぷにゅっとする」くらい厚塗りします。画像を拡大する熱傷の範囲に合わせて調節しますが、熱傷の初期は浸出液が多く、頻回にガーゼ交換が必要ですので、私は患者に白色ワセリンを最低100g渡しています。以前、とある外来で、軟膏がすぐになくなったのでガーゼのみを張って、乾燥して創部に引っ付いてしまった患者がいて、剥ぐのに苦労したことがありました。必ず「軟膏なしでガーゼのみを張るのは控えましょう」と伝えてください。ちなみに、白色ワセリンはドラッグストアでも販売しているので、必ずしも病院を受診して受け取る必要はありません。（4）ステロイド軟膏ステロイド軟膏は、有用性を示すエビデンスに乏しく、安易に使用するべきではないという意見がある一方で、局所の炎症兆候に対して推奨する意見もあるのが現状です。American Family physicianでは使用を推奨せず、本邦の熱傷診療ガイドラインでは「専門医が抗炎症効果を期待して使用する際は、ステロイドの副作用に十分注意しながら、受傷早期（2日間程度）に使用することが望ましい」とされているので、非専門医である私は原則使用しません。（5）外来フォロー推奨された通院間隔はなく、あくまで私のプラクティスを紹介させていただきます。I度熱傷であれば通院の必要はなく、鎮痛薬の処方で終診です。しかし、II度へ移行した場合は再診するよう指導しています。II度熱傷は状況により通院間隔が異なります。その見極めは自力で被覆交換ができるかどうかです。自力で被覆交換が可能であれば、患者の症状に合わせて3～7日程度のサイクルで通院してもらいます。自力での被覆交換が難しい場合は1～3日ごとに通院してもらいます。被覆終了のタイミングは、「ガーゼに浸出液が付かなくなったとき」と伝えています。フォロー中に患者からよく訴えられる症状は、疼痛と掻痒感です。疼痛は初期から生じますので、私は初めからNSAIDsかアセトアミノフェンで対応しています。ただし、数日経って急激に痛みが増悪する、創部に熱感が生じる場合は感染した可能性があるため受診するよう指導します。かゆみが出た場合は抗ヒスタミン薬の有効性が示されているため処方します。今回は、軽度熱傷の症例を例に挙げながら、どういう判断や対応を行ったかお話ししました。軽度熱傷はかかりつけ医が診る機会がありますが、美容や機能予後に影響を与えることも多々あるので、重症度や受傷部位によっては専門医へ相談しましょう。これから定期的に非専門医向けの軽症救急処置のコラムを連載いたします。可能な限り根拠に基づきながら、自身の経験を織り交ぜていこうと思いますのでどうぞよろしくお願いします！1）Lanham JS, et al. Am Fam Physician. 2020;101:463-470.2）日本熱傷学会編. 熱傷診療ガイドライン（改訂第3版）.2021.

第43回　社会的苦痛って何だろう緩和ケアについては、医師でもあまり聞き慣れない言葉や分野が出てくるかと思います。今日のテーマ「社会的苦痛」というのも、わかりにくい例の1つではないでしょうか。今日の質問緩和ケアについて勉強していると必ず出てくる「社会的苦痛」という単語。医療者としては具体的に何をすればよいのでしょうか？「社会的苦痛」、少なくとも私の年代の医学部教育では出てこなかった用語です。しかし、緩和ケアを実践していく中では非常に大切な概念なのです。イメージしやすいよう具体的な例を見ていきましょう。――80歳で骨転移を伴う肺がん患者さん。骨転移部の痛みを訴えます。医師のあなたは外来で診察、評価して鎮痛薬を処方します。腎機能などをチェックした上で、NSAIDsや症状によってはオピオイドも必要になるでしょう。こういった身体症状に対する症状の緩和はイメージしやすいですよね。でも、この患者さんが置かれた状況に対して、薬剤の処方だけで十分な支援が提供できているでしょうか？聞けばこの患者さん、年の近い高齢の奥さんと二人暮らしだそうです。もともと家の中では伝い歩きで生活していましたが、痛みが強くなって排泄のたびに手助けが必要となり、奥さんの負担が急激に重くなっています。ご本人たちは自宅で過ごしたいと考えていますが、介護の負担がさらに大きくなるようなら、在宅療養は諦めざるを得ないでしょう…。こうした状況は、皆さんも日常的に目にするでしょう。このような、「疾患によって引き起こされる、生活や社会活動に対する影響」を「社会的苦痛」と呼んでいます。医師としては介護保険の活用や見直しを勧め、今後の病状変化や介護負担の予測をケアマネジャーと共有することが重要です。今回のような高齢者の場合、社会的苦痛の議論は要介護状態に対する支援や介護者の負担軽減が中心になります。一方、若年者の場合、たとえばまだ幼いお子さんがいる終末期がん患者さんであれば、家事・育児支援やお子さんとのコミュニケーション支援が必要でしょう。一家の稼ぎ手であれば休職や退職による家計の困窮状態を避ける支援が必要です。家計だけでなく、社会とのつながりを保つ意味でも、患者さんの就労支援はとても重視されるようになっています。このように解きほぐしていくと、社会的苦痛に対して医師が担う役割を認識しやすくなります。患者さんごとの状況に合わせ、病気の見通しや注意点を共有することで、さまざまな支援の可能性が見出せます。具体的なケアプラン作成などは介護職が対応してくれるでしょうが、専門職と情報を共有し、しっかり連携することが大切です。「社会的苦痛」の概念を知ると、多職種で取り組むことの必然性も理解できるでしょう。今回のTips今回のTips「社会的苦痛」の概念を理解することで、緩和ケアの実践の幅が広がります。

　12～20歳の若年者へのCOVID-19mRNAワクチン接種後の心筋炎に関連する臨床的特徴および早期転帰を評価するため、米国The Abigail Wexner Research and Heart Center、Nationwide Children’s Hospitalの安原 潤氏ら日米研究グループにより、系統的レビューとメタ解析が行われた。本研究の結果、ワクチン接種後の心筋炎発生率は男性のほうが女性よりも高く、15.6％の患者に左室収縮障害があったが、重度の左室収縮障害（LVEF＜35％）は1.3％にとどまり、若年者のワクチン関連心筋炎の早期転帰がおおむね良好であることが明らかとなった。JAMA Pediatrics誌オンライン版2022年12月5日号に掲載の報告。　本研究では、2022年8月25日までに報告された、12～20歳のCOVID-19ワクチン関連心筋炎の臨床的特徴と早期転帰の観察研究および症例集積研究を、PubMedとEMBASEのデータベースより23件抽出し、ランダム効果モデルメタ解析を行った。抽出されたのは、前向きまたは後ろ向きコホート研究12件（米国、イスラエル、香港、韓国、デンマーク、欧州）、および症例集積研究11件（米国、ポーランド、イタリア、ドイツ、イラク）の計23件の研究で、COVID-19ワクチン接種後の心筋炎患者の合計は854例であった。被験者のベースラインは、平均年齢15.9歳（95％信頼区間[CI]：15.5～16.2）、SARS-CoV-2感染既往者3.8％（1.1～6.4）。心筋炎の既往や心筋症を含む心血管疾患を有する者はいなかった。　本系統レビューおよびメタ解析は、PRISMAガイドライン、およびMOOSEガイドラインに従った。バイアスリスクについて、観察研究はAssessing Risk of Bias in Prevalence Studies、症例集積研究はJoanna Briggs Instituteチェックリスト、各研究の全体的品質はGRADEを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・接種したワクチンは、ファイザー製（BNT162b2）97.5％、モデルナ製（mRNA-1273）2.2％であった。・ワクチン接種後に心筋炎を発症した患者では、男性が90.3％（87.3～93.2）であった。・ワクチン接種後に心筋炎を発症した患者では、1回目接種後（20.7％、95％CI：58.2～90.5）よりも2回目接種後（74.4％、58.2～90.5）のほうが多く、心筋炎の発生率は、1回目接種後が100万人あたり0.6～10.0例、2回目接種後が100万人あたり12.7～118.7例であった。・ワクチン接種から心筋炎発症までの平均間隔のプールされた推定値は2.6日（95％CI：1.9～3.3）であった。・左室収縮障害（LVEF＜55%）は患者の15.6％（95%CI：11.7～19.5）に認められたが、重度の左室収縮障害（LVEF＜35％）を有する患者は1.3%（0～2.6）にすぎなかった。・心臓MRI検査（CMR）では、87.2％の患者にガドリニウム遅延造影（LGE）所見が認められた。・92.6％（95％CI：87.8～97.3）の患者が入院し、23.2％（11.7～34.7）の患者がICUに収容されたが、昇圧薬投与は1.3％（0～2.7）にとどまり、入院期間は2.8日（2.1～3.5）で、入院中の死亡や医療機器の支援を必要とした患者はいなかった。・最もよく見られた心筋炎の臨床的特徴は、胸痛83.7%（95%CI：72.7～94.6）、発熱44.5%（16.9～72.0）、頭痛33.3%（8.6～58.0）、呼吸困難/呼吸窮迫25.2%（17.2～33.1）だった。・心筋炎の治療に使用された薬剤は、NSAIDsが81.8％（95％CI：75.3～88.3）、グルココルチコイド13.8％（6.7～20.9）、免疫グロブリン静注12.0％（3.8～20.2）、コルヒチン7.3％（4.1～10.4）であった。　著者によると、SARS-CoV-2感染後の心筋炎発症リスクは、mRNAワクチン接種後の心筋炎発症リスクよりも有意に高いという。本結果は、複数の国や地域の多様な若年者の集団において、ワクチン関連心筋炎の早期転帰がおおむね良好であり、ワクチン接種による利益は潜在的リスクを上回ることを裏付けるとしている。

　Helicobacter pylori（H. pylori）除菌は、アスピリンによる消化性潰瘍出血に対する1次予防効果があるものの、その効果は長期間持続しない可能性があることが、英国・ノッティンガム大学のChris Hawkey氏らが英国のプライマリケア診療所1,208施設で日常的に収集された臨床データを用いて実施した、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Helicobacter Eradication Aspirin Trial：HEAT試験」の結果、明らかとなった。アスピリンによる消化性潰瘍は、H. pylori感染と関連していることが知られていた。Lancet誌2022年11月5日号掲載の報告。H. pylori陽性者約5,300例を除菌群とプラセボ群に無作為化　HEAT試験の対象は、アスピリン（1日325mg以下、過去1年で28日分の処方を4回以上）の投与を受けている60歳以上の高齢者で、スクリーニング時にH. pylori C13尿素呼気試験が陽性の患者であった。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）または胃保護薬の投与を受けていた患者は、除外された。　適格患者を、H. pylori除菌群（ランソプラゾール30mg、クラリスロマイシン500mg、メトロニダゾール400mgを1日2回7日間投与）またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、試験終了（2020年6月30日）、同意撤回または死亡まで追跡調査した。試験期間中、患者、担当医師および医療従事者、リサーチナース、試験チーム、判定委員会および解析チームは、治療の割り付けに関して盲検化された。追跡調査は、プライマリケアおよび2次医療施設における電子データを用いて実施された。　主要評価項目は、definite/probable消化性潰瘍出血による入院または死亡までの時間とし、intention-to-treat集団を対象にCox比例ハザードモデルを用いて解析した。　2012年9月14日～2017年11月22日の期間に、計3万166例がH. pyloriの呼気検査を受けた。陽性者は5,367例で、このうち5,352例が無作為化された（除菌群2,677例、プラセボ群2,675例）。追跡期間中央値は、5.0年（四分位範囲[IQR]：3.9～6.4）であった。消化性潰瘍出血による入院/死亡、最初の2.5年未満は除菌群で65％低下　主要評価項目の解析の結果、Schoenfeld検定で比例ハザード性の仮定からの有意な逸脱（p＝0.0068）が認められた。すなわち、Kaplan-Meier生存曲線が治療群間で早期に分離したが、その差が時間の経過と共に減少した。そこで、無作為化後2.5年未満と2.5年以降に分けて解析した結果、主要評価項目のイベント発生率は2.5年未満において、対照群と比較し除菌群で有意に低下した。definite/probable消化性潰瘍出血と判定されたエピソードは、除菌群6件（1,000人年当たり0.92［95％信頼区間[CI]：0.41～2.04］）vs.対照群17件（2.61［1.62～4.19］）だった（ハザード比[HR]：0.35［95％CI：0.14～0.89］、p＝0.028）。　この有益性は、死亡の競合リスクで補正後も維持されたが（p＝0.028）、追跡期間が長期になると消失した（無作為化後2.5年以降でのHR：1.31［95％CI：0.55～3.11］、p＝0.54）。　有害事象は5,307例から報告され、最も多かった有害事象は味覚障害（787例）であった。

　アナフィラキシーガイドラインが8年ぶりに改訂され、主に「1.定義と診断基準」が変更になった。そこで、この改訂における背景やアナフィラキシー対応における院内での注意点についてAnaphylaxis対策委員会の委員長である海老澤 元宏氏（国立病院機構相模原病院 臨床研究センター長）に話を聞いた。アナフィラキシーガイドライン2022で診断基準が改訂　改訂となったアナフィラキシーガイドライン2022の診断基準では、世界アレルギー機構（WAO）が提唱する項目として3つから2つへ集約された。アナフィラキシーの定義は『重篤な全身性の過敏反応であり、通常は急速に発現し、死に至ることもある。重症のアナフィラキシーは、致死的になり得る気道・呼吸・循環器症状により特徴づけられるが、典型的な皮膚症状や循環性ショックを伴わない場合もある』としている。海老澤氏は「基準はまず皮膚症状の有無で区分されており皮膚症状がなくても、アナフィラキシーを疑う場面では血圧低下または気管支攣縮または喉頭症状のいずれかを発症していれば診断可能」と説明した。◆診断基準［アナフィラキシーガイドライン2022 p.2］※詳細はガイドライン参照　以下の2つの基準のいずれかを満たす場合、アナフィラキシーである可能性が非常に高い。1.皮膚、粘膜、またはその両方の症状（全身性の蕁麻疹、掻痒または紅潮、口唇・下・口蓋垂の腫脹など）が急速に（数分～数時間で）発症した場合。さらに、A～Cのうち少なくとも1つを伴う。　　A. 気道/呼吸：呼吸不全（呼吸困難、呼気性喘鳴・気管支攣縮、吸気性喘鳴、PEF低下、低酸素血症など）　　B. 循環器：血圧低下または臓器不全に伴う症状（筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁など）　　C. その他：重度の消化器症状（重度の痙攣性腹痛、反復性嘔吐など［特に食物以外のアレルゲンへの曝露後］）2.典型的な皮膚症状を伴わなくても、当該患者にとって既知のアレルゲンまたはアレルゲンの可能性がきわめて高いものに曝露された後、血圧低下または気管支攣縮または喉頭症状が急速に（数分～数時間で）発症した場合。　また、アナフィラキシーガイドライン2022はさまざまな国内の研究結果やWAOアナフィラキシーガイダンス2020に基づいて作成されているが、これについて「国内でもアナフィラキシーに関する疫学的な調査が進み、ようやくアナフィラキシーガイドライン2022に反映させることができた」と、前回よりも国内でのアナフィラキシーの誘因に関する調査や症例解析が進んだことを強調した。アナフィラキシーガイドライン2022に盛り込まれた変更点　今回の取材にて、同氏は「アナフィラキシーに対し、アドレナリン筋注を第一選択にする」ことを強く訴えた。その理由の一つとして、「2015年10月1日～2017年9月30日の2年間に医療事故調査・支援センターに報告された院内調査結果報告書476件のうち、アナフィラキシーが死因となる事例が12件もあった。これらの誘因はすべて注射剤で、造影剤、抗生物質、筋弛緩剤などだった。アドレナリン筋注による治療を迅速に行っていれば死亡を防げた可能性が高いにもかかわらず、このような事例が未だに存在する」と、アドレナリン筋注が必要な事例へ適切に行われていないことに警鐘を鳴らした。　ではなぜ、アナフィラキシーに対しアドレナリン筋注が適切に行われないのか？ これについて「アドレナリンと聞くと心肺蘇生に用いるイメージが固定化されている医師が一定数いる。また、アドレナリン筋注を経験したことがない医師の場合は最初に抗ヒスタミン薬やステロイドを用いて経過を見ようとする」と述べ、「アドレナリン筋注をプレホスピタルケアとして患者本人や学校の教員ですら投与していることを考えれば、診断が明確でさえあれば躊躇する必要はない」と話した。　アナフィラキシーを生じやすい造影剤や静脈注射、輸血の場合、症状出現までの時間はおよそ5～10分で時間的猶予はない。上記に述べたような症状が出現した場合には、原因を速やかに排除（投与の中止）しアドレナリン筋注を行った上で集中治療の専門家に委ねる必要がある。　また、アドレナリン筋注と並行して行う処置として併せて読んでおきたいのが“補液”の項目（p.24）である。「これまでは初期対応に力を入れて作成していたが、今回はアナフィラキシーの治療に関しても委員より盛り込むことの提案があった」と話した。　以下にはWAOガイダンスでも述べられ、アナフィラキシーガイドライン2022に盛り込まれた点を抜粋する。◆治療 2.薬物治療：第一選択薬（アドレナリン）［アナフィラキシーガイドライン2022 p.21］・心疾患、コントロール不良の高血圧、大動脈瘤などの既往を有する患者、合併症の多い高齢患者では、アドレナリン投与によるベネフィットと潜在的有害事象のリスクのバランスをとる必要があるものの、アナフィラキシー治療におけるアドレナリン使用の絶対禁忌疾患は存在しない1）・アドレナリンを使用しない場合でもアナフィラキシーの症状として急性冠症候群（狭心症、心筋梗塞、不整脈）をきたすことがある、アドレナリンの使用は、既知または疑いのある心血管疾患患者のアナフィラキシー治療においてもその使用は禁忌とされない1）・経静脈投与は心停止もしくは心停止に近い状態では必要であるが、それ以外では不整脈、高血圧などの有害作用を起こす可能性があるので、推奨されない2）◆治療 2.薬物治療：第二選択薬（アドレナリン以外）［アナフィラキシーガイドライン2022 p.23］・H1およびH2抗ヒスタミン薬は皮膚症状を緩和するが、その他の症状への効果は確認されていない3）　このほか、同氏は「食物アレルギーの集積調査が進み、国内でも落花生やクルミなどのナッツ類や果物がソバや甲殻類よりも誘因として高い割合を示すことが明らかになった」と話した。さらに「病歴の聞き取りが不十分なことで起こるNSAIDs不耐症への鎮痛薬処方なども問題になっている」と指摘した。　なお、アナフィラキシーガイドライン2022は小児から成人までのアナフィラキシー患者に対する診断・治療・管理のレベル向上と、患者の生活の質の改善を目的にすべての医師向けに作成されている。日本アレルギー学会のWebからPDFが無料でダウンロードできるのでさまざまな場面でのアナフィラキシー対策に役立てて欲しい。

第33回　実は変わってますよ！ WHOの「がん疼痛ガイドライン」今日は緩和ケアにおけるメジャートピックである、がん疼痛に対する鎮痛アプローチのお話です。皆さんはWHOの「がん疼痛ガイドライン」って、聞いたことがある方が多いのではないでしょうか？この中の「WHOラダー」は、実際の臨床に活用している方も多いと思います。実は最近このアプローチが大きく変わってきているので、一緒に学んでいきましょう。今日の質問がん疼痛における基本指針といえば、WHOラダーですよね。私も長年、ラダーに従って実践してきたのですが、最近、変更があったと聞きました。どういった点が変更されたんでしょうか？ご質問者のおっしゃる通り、WHOのがん疼痛治療が変更になりました。そして私たち、長年緩和ケアに関わってきた医療者にとって非常になじみ深かった、「WHOラダーの推奨」が削除されることになりました。え！ と思われた方も多いかもしれませんので、その背景をお話ししていきましょう。1990年代から2000年代に緩和ケアを学んだ方は「がん疼痛といえばWHOラダー！」と教わったと思います。「がん疼痛を見たら、まずはNSAIDsを使用し、弱オピオイドを導入、その後は強オピオイドを用いる」というアプローチです。この「ステップを踏んでいく」のが、ラダー（梯子）の名称たるゆえんです。ただ、最初から強い痛みを訴えるがん患者さんに対し、ラダー通りに「手順を踏む」よりも、最初から強いオピオイドを使用したほうがよいのでは？ というのは長く議論されていた点でした。そして、2019年にがん疼痛のWHOガイドラインが改定され、従来の「がん疼痛の5原則」から「ラダーに基づいて」の項目が削除され、4原則となりました。この変更はわれわれにとってどういった意味を持つのでしょうか？ ここからは私見になりますが、「今まで以上に、個別の患者さんごとに、最適ながん疼痛への対応が求められる」のだと感じます。「ラダーに従えば、次は弱オピオイドなので、とりあえずそれで処方しよう」といった実践ではなく、痛みの程度や経過の予測を踏まえて、適切な介入が求められているのだと思います。緩和ケアに関わるほとんどの方が耳にしてきた「WHOのガイドライン」もこうして時代に合わせて改定されます。目の前の患者さんにベストの治療を提供するためにわれわれもアップデートしていく必要性を感じます。今回のTips今回のTipsWHOのがん疼痛への鎮痛アプローチが変更されています。これまで以上に個別の患者さんごとに、最適ながん疼痛への対応が求められるでしょう。

第15回　ないがしろにできない高齢者の関節痛、その注意点は？―Key Point―急性の単関節炎では、化膿性関節炎、結晶性関節炎（痛風/偽痛風）、関節内出血（外傷、血友病）を考える結晶性関節炎と化膿性関節炎は合併することがある関節液の白血球が5万/μL以上なら化膿性を示唆するが、それ以下でも否定はできない症例：81歳 男性主訴）左膝関節痛現病歴）2週間前に左肘関節痛あり。整形外科でシャント感染を疑われたが、治療ですぐに軽快。昨日深夜の転倒後から左膝関節腫脹を伴う関節痛あり。夕方からは発熱もあった。本日近医の検査でCRP 22だったため、救急室に紹介受診となった。既往歴）アルツハイマー型認知症、糖尿病腎症：3年前に血液透析を開始身体所見）意識清明、体温38.6℃、血圧149/61mmHg、脈拍108回/分、呼吸回数20回/分、SpO2 100%（室内気）眼瞼結膜は軽度の蒼白あり、胸腹部に異常所見なし、左膝関節に腫脹/熱感/圧痛あり経過）血液検査でWBC 12,000/μL、Hb 10.8 g/dL、Cr 6.15 mg/dL、CRP 23.9 mg/dLであった左膝関節のレントゲン写真では半月板に線状の石灰化を認めた関節穿刺を施行し、やや混濁した黄色の関節液を採取した（図1）。関節液のWBCは 9,000/μL（好中球86％）であった。白血球に貪食された菱形および長方形の結晶を認めた（図2）グラム染色および関節液培養では細菌を検出しなかった偽痛風と診断しNSAIDsにて軽快した画像を拡大する◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！高齢者における関節痛の訴えは多い化膿性関節炎を見逃すと関節の機能障害が起こる急性vs.慢性、単関節vs.多関節、炎症性vs.非炎症性を区別することで、鑑別診断を絞り込むことができる【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】症状を確認する急性発症か慢性発症か。急性は2週間以内、慢性は6週間以上の症状持続である単関節炎か多関節炎か。単関節炎は1つの関節、多関節炎は5関節以上の関節に炎症がある【STEP2-2】炎症性か非炎症性か炎症性では30分以上続く朝のこわばり（多くは1時間以上）、安静後に増悪、体を動かしていると次第に改善する関節に熱感、発赤、腫脹があれば炎症性である炎症性は血沈やCRP上昇を認める【STEP3】鑑別診断を絞り込む2）3）脊椎関節炎には反応性関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、強直性脊椎炎、分類不能脊椎関節炎が含まれる（表1）画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）MKSAP19. Rheumatology. 2022. p1-17.2）Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21th edition. 2022 p2844-2880.3）山中 克郎ほか. UCSFに学ぶできる内科医への近道. 南山堂. 2012. p211-221.

第14回　リンパ節腫脹の鑑別、患者が話さない内容をしつこく聞こう！―Key Point―後頸部リンパ節腫脹では全身の感染症、悪性リンパ腫、頭頸部がん、菊池病を想起するEBウイルスによる伝染性単核球症では、眼瞼浮腫、頸部リンパ節腫脹、咽頭炎、肝機能障害、肝脾腫、倦怠感、頭痛が特徴である1）。Kissing diseaseと呼ばれるように唾液からの感染が原因となる。10～20代に多い症例：21歳 男性主訴）発熱、頸部腫瘤現病歴）5日前から37℃前半の発熱と咽頭痛あり。2日前から両側眼瞼の腫脹と両側頸部に腫瘤を触知することに気がついた。昨日から咽頭痛が悪化し、38℃台の発熱になったため、心配になり来院した。既往歴）なし薬剤歴）なし生活歴）飲酒：ビール500mL/毎日喫煙：10本/日（20歳～）職業：建設業身体所見）体温38.7℃、血圧142/78mmHg、心拍数98回/分、呼吸回数20回/分、意識：清明眼瞼：両側に浮腫あり口蓋扁桃：発赤腫大し白苔を認める頸部：両側の胸鎖乳突筋後方に径1～2cmのリンパ節を数個触知する。リンパ節は軟で圧痛あり腹部：平坦、軟、右肋骨弓下に肝臓を2cm、左肋骨弓下に脾臓を3cm触知する経過）血液検査：末梢血中の異型リンパ球増加あり。ASTとALTの上昇あり伝染性単核球症を考えEBウイルス抗体価を測定し、抗VCA-IgM抗体の上昇と抗VCA-IgG抗体および抗EBNA抗体の陰性を認めた新しいガールフレンドとの交際をしつこく聞いたがまったくないという。1ヵ月前に同僚たちと日本酒の回し飲みをしたとのことであった。無症状であるEBウイルス既感染者の90%は唾液にウイルスを排泄していると言われる1）NSAIDsの定期内服で症状は軽快した。脾臓破裂の可能性があるので、激しく体が接触するスポーツを1ヵ月間は避けるように指導した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！伝染性単核球症はEBウイルスにより起こるアンピシリンの服用により皮疹が出現するサイトメガロウイルスによる伝染性単核球様症状では咽頭痛や頸部リンパ節腫脹を認めないことが多い。性的に活発な年代に多いHIVやトキソプラズマの急性感染、薬剤でも同様の症状が起こる菊池病は若年女性に好発し、頸部リンパ節腫脹、発熱、皮疹、体重減少、関節痛、肝脾腫、無菌性髄膜炎など多彩な臨床像を示す。SLEへ移行することがある【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】症状を確認する急性発症か慢性発症かどの部位のリンパ節が腫れているか発熱、体重減少（体重の5%以上の減少）、盗汗（下着を変える必要があるほどの夜間の発汗）を伴っているか【STEP2-2】診察で詳細に確認するすべての表在リンパ節を触診する。2ヵ所以上の離れたリンパ節が腫れる全身性？ 局所性？腫大したリンパ節の大きさと数を記載する圧痛があれば炎症性、圧痛がなければ悪性腫瘍の可能性が高まる炎症性では柔らかく、悪性リンパ腫では消しゴムの硬さ、癌では石のような硬さであることが多い可動性なら炎症性か悪性リンパ腫、可動性がなければ癌を示唆する肝腫大と脾腫の有無を触診で確認する直径3cm以上、硬い、可動性なし、鎖骨上窩リンパ節腫大、体重減少があれば重大な疾患の可能性がある2）【STEP3】鑑別診断を想起する3）胸鎖乳突筋の後方にある後頸部リンパ節腫脹があれば、全身の感染症（EBウイルス、サイトメガロウイルス、風疹ウイルス、HIV、結核）、悪性リンパ腫、頭頸部がん、菊池病を考える鎖骨上窩リンパ節腫大があれば、第一に悪性腫瘍を疑う。左鎖骨上窩リンパ節は消化器がんの転移部位として有名である（Virchow転移）腋窩リンパ節はネコひっかき病、乳がんで腫れる鼠径リンパ節は下肢からの感染、性感染症で腫れることが多い全身性リンパ節腫脹あれば、ウイルス感染症、結核、膠原病、成人Still病、悪性リンパ腫を疑う＜参考文献・資料＞1）Harrison’s Principles of Internal Medicine 20th edition. 2018. p1358-1365.2）McGee Evidence-Based Physical Diagnosis 5th edition. 2022. p221-231.3）石井義洋. 卒後10年目 総合内科医の診断術. 2015. p361-370.

※なお、タイトル「α1-アンチトリプシン欠乏症」の「α1」は「α1」が正しい表記となる。（web上では、一部の異体字などは正確に示すことができないためご理解ください）1 疾患概要■ 定義α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）は、血液中のα1-アンチトリプシン（AAT）の欠乏により肺疾患や肝疾患を生じる常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性疾患である1）。肺では若年性に肺気腫を生じ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を発症する。気管支拡張症を合併する例もある。肝臓では、新生児期に黄疸や肝機能障害を認める場合があり、成人期には肝硬変・肝不全に移行し、肝細胞がんを発症することがある。欧米では、COPDの1～2％はAATDによるとされる。頻度は少ないが、皮下脂肪織炎や肉芽腫性血管炎を合併することがある。AATDは難病法に基づいて疾病番号231番の指定難病となり、重症度に応じて医療費助成対象疾患となった。■ 疫学ほぼ世界中で報告されているが、ヨーロッパや北米では比較的多い疾患で、約1,600～5,000人出生あたり1人とされている1）。わが国では極めてまれであり、呼吸不全に関する調査研究班と日本呼吸器学会による全国疫学調査では14名（重症9人、軽症5人）の発端者が集積され、有病率は24家系（95％信頼区間：22－27）と推計された2）。■ 病因AATDは、第14染色体長腕（14q32.1）にあるSERPINA1遺伝子の異常により生じる単一遺伝子疾患である。AATは394個のアミノ酸からなる分子量約52kDaの糖タンパク質で、血清蛋白分画のα1-グロブリン分画の約9割を占める（図1）。セリンプロテアーゼインヒビタ－として機能し、生体内で最も重要な標的は好中球エラスターゼである。主に肝臓で産生されて流血中に放出されるが、他に好中球、単球、マクロファージ、肺や腸管の上皮細胞からも産生される。図1　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）患者の血清蛋白電気泳動画像を拡大する健常者（A）と比べ、AATD（B）ではα1-グロブリン分画が欠損している（矢印）。SERPINA1遺伝子は共優性co-dominantに発現して遺伝様式に寄与する。150種類以上の変異型（バリアント）が報告されており、（a）質的・量的に正常なAATを産生する正常型バリアント、（b）流血中にAATがまったく検出されないnull型バリアント、（c）減少するdeficient型バリアント、あるいは （d）機能が変化してしまうdysfunctional型バリアントなどに分類される。正常型バリアント以外の病的バリアントを両方の対立遺伝子として受け継いでいる個体はAATDを発症するが、片方が正常型バリアントである場合には血清AAT濃度の低下は軽度で、通常は肺疾患や肝疾患の発症リスクとはならず保因者と呼ばれる。AATは、遺伝子変異によるアミノ酸置換により蛋白全体の荷電状態が変化し、等電点電気泳動における泳動位置、すなわち、AATの“表現型”が変化する。泳動位置の違いから、陽極pH4に近い位置からアルファベットの若い“B”、陰極pH5に近いものを“Z”と命名される。中央部は90％以上の遺伝子頻度を占める“M”となる。新規に同定されたSERPINA1バリアントの表現型には、表現型アルファベットに下付の小文字で同定された地名が付される。AATDの原因となるバリアントの多くはdeficient型バリアントであり、欧米ではZ型（Glu342Lys）とS型（Glu264Val）が最も多いのに対し、わが国ではSiiyama型（Ser53Phe）が85％と高頻度に検出される。わが国では遺伝学的に明らかにされたZ型の報告はない。deficient型バリアントでは変異AAT分子の折りたたみ構造が変化し、肝細胞の小胞体内で重合体polymerを形成して蓄積し流血中へ分泌できなくなるため、血清中濃度が低下する。さらに、好中球エラスターゼ阻害活性自体も低下している。　dysfunctional型バリアントは血液中のAAT蛋白量は正常であるが好中球エラスターゼ阻害活性が低下したタイプで、F型（Arg223Cys）が知られている。■ 病態生理1）好中球エラスターゼ阻害活性の低下～喪失によりもたらされる影響血清AAT濃度は通常20～50μMであり、気道被覆液中に拡散し好中球エラスターゼに代表されるセリンプロテアーゼによる組織破壊に対し防御的に働いている。しかし、11μM以下（＜50mg/dL）になるとプロテアーゼによる組織破壊を十分防げず肺気腫が進行する（プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡）。Z型では、血清AAT濃度は約2～10μMと著明に低下している。喫煙は、AAT正常者でもCOPD発症の最大の危険因子であるが、AATDでは喫煙感受性が非常に高く、より若年で肺気腫が進行しCOPDを発症する。一方、MZなど正常型とdeficient型のヘテロ接合型は、その中間の血清AAT濃度（＞11μM）を呈するため、COPDを発症するリスクはないとされてきたが、最近の研究ではCOPD発症リスクがあるとする成果も報告されている。2）小胞体内や細胞外での変異AAT重合体の蓄積変異AATは小胞体内で重合体を形成して貯留し、小胞体ストレスとなり細胞を障害する。これが肝障害の主たる要因である。変異AAT重合体は、流血中、肺の気道被覆液中、肺組織などの組織間液中などの細胞外でも検出される。細胞外の変異AAT重合体は炎症を誘起する作用があり、好中球や単球に対する走化性因子や活性化因子として作用し、肺での炎症のみならず、脂肪織炎や血管炎の発症に関与すると考えられている。■ 臨床症状労作時息切れ、咳や痰などの呼吸器症状はもっともよくみられる初発症状であるが、本症に特異的な症状はない。肺疾患の有病率は主に患者の喫煙歴に依存し、喫煙歴のあるAATD患者では70％以上がスパイロメトリーでCOPDの基準を満たすが、非喫煙者では約20～30％程度である。AATDの肺気腫は汎細葉性肺気腫であり、細葉中心性肺気腫の病理像を示すAAT正常者とは異なる。胸部単純X線所見では、AAT正常者のCOPDと異なり下肺野優位に肺気腫を示唆する透過性亢進を認める（図2）。胸部CTでは汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認め、気管支拡張を伴う例もある（図3）。図2　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部X線所見画像を拡大する肺野全体の透過性亢進、血管影の減少を認めるが、両側下肺野に著しい。図3　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部高分解能CT画像画像を拡大する（A）AAT正常のCOPD症例。細葉中心性肺気腫を示唆する低吸収領域を認める。（B）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認める。（C）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域とともに気管支拡張像を認める。■ 経過と予後非喫煙AATD患者ではCOPDの発症は少なく、喫煙AATD患者より生存期間も長い。例えば、非喫煙AATDでCOPDを発症した症例の死亡年齢の中央値は65歳であるのに対し、喫煙AATDでCOPDを発症した症例は40歳と報告されている。さらに、PI*ZZ（Z型バリアントのホモ接合）のAATDの非喫者で無症状の場合は、ほぼ正常の寿命が期待できる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ どのような状況でAATDを疑い、血清AAT濃度を測定するか？AATDを疑って血清AAT濃度（ネフェロメトリー法）を測定する事が何よりも重要である 3,4）。従来から、一般的COPDとはやや異なる臨床像（若年者、非喫煙者、喫煙歴があったとしても軽度、COPDの家族歴など）を示すCOPD患者などでは血清AAT濃度を測定するべき3）とされてきた（表　ATR/ERSステートメント）。しかし、有病率の高いヨーロッパや北米でさえ、今だにAATDのunderdiagnosis状況が持続しており、2016年の成人AATD患者の管理・治療ガイドライン4）やGOLD 2022レポートでは、「すべてのCOPD患者には、年齢、人種を問わず、AATDの診断テストを行うべきである」と述べている（表）。表　どのようなときにAATDを疑い、診断のための検査を考慮するべきか？画像を拡大する■ 診断基準AATDは、血清AAT濃度＜90mg/dL（ネフェロメトリー法）と定義され、AAT欠乏の程度は、軽症（血清AAT濃度50～90mg/dL）あるいは重症（＜50mg/dL）の2つに分類される5）。AATは急性相反応蛋白質であるため感染症などの炎症性疾患では増加すること、一方、肝硬変、ネフローゼ症候群、タンパク漏出性胃腸症などの他の原因でも減少しうるので、診断に際してはこれらの病態を除外する必要がある。指定難病では、重症度2以上が医療費助成の対象となる。重症度の評価方法については難病情報センターを参照されたい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 予防を含めた全般的考え方肺疾患の予防には、喫煙しない、受動喫煙も含めて有害粒子の吸入曝露を避けること、が大切である。AATD患者では、定期的にスパイロメトリーあるいは胸部CTを行い、肺疾患の発症あるいは進行をモニタリングする。COPDを発症している場合には、COPDの治療と管理のガイドラインに準じて治療を行う。呼吸不全に至った症例では肺移植の適応となる。肝疾患発症の危険因子についてはよくわかっていないが、肥満は肝疾患のリスクを高め、男性は女性よりリスクが高い。AATD患者では肝炎ウイルス（HAV、HBV）のワクチン接種、アルコールを摂取しすぎない、健康的な食事を心がけることが推奨されている。AATD患者では、年1回程度の採血による肝機能のモニタリング、腹部超音波検査による肝がんのスクリーニングを適宜行う。■ AAT補充療法（augmentation therapy）病因・病態に則した治療としてAAT補充療法がある。ヒトのプール血漿から精製されたAAT製剤を週1回点滴静注（60mg/kg）する治療であり、CT画像における気腫病変の進行を遅らせる効果、死亡率を低下させる効果が報告されている。わが国では4名の重症AAT患者が参加した治験が実施され6）。欧米人で示されている安全性と薬物動態、すなわち、AAT（60mg/kg）を週1回点滴静注することにより、肺胞破壊に対し防御的な血清AAT濃度＞11μM（＞50mg/dL）を維持できることが示された。その結果、ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター（商品名：リンスパッド）点滴静注用1,000mg（凍結乾燥製剤）（海外商品名：Prolastin-C）として2021年7月に上市された。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビターは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気流閉塞を伴う肺気腫などの肺疾患を呈し、かつ、重症AATDと診断された患者［血清AAT濃度＜50mg/dL（ネフェロメトリー法で測定）］に投与する。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター1,000mgを添付溶解液20mLで溶解し、ヒトAATとして60mg/kgを週1回、患者の様子を観察しながら約0.08mL/kg/分を超えない速度で点滴静注する。最後に、ルート内のAATすべてが患者に投与されるよう生理食塩液25mLに換えて同じ速度で点滴して終了する。体重60kgの成人では、全体で約20分以上を要する。AAT補充療法を開始するタイミングについて明確な基準はない。週1回の点滴静注を非常に長期にわたって継続する必要があるが、数十年以上にわたって投与し続けると想定した場合、長期投与における有害事象のリスクに関する情報は乏しい。成人AATDの治療と管理のガイドラインでは、FEV1＜65％predの症例では、患者の意向を確認した上でAAT補充療法を検討するとされている3,4）。肝障害に対する特異的治療はなく、栄養指導、門脈圧亢進症の管理などの支持療法が主体である。門脈圧亢進症がある場合には、出血のリスクがあるためNSAIDsの投与は避ける。重症の肝不全では肝移植が適応となる。4 今後の展望患者細胞からiPS細胞を樹立し、肝細胞に分化させた後にゲノム編集で病的バリアントを正常バリアントに換えて患者に移植する研究、siRNAによる肝細胞でのSERPINA1発現のサイレンシング、異常AATのポリマー形成を阻害する薬剤などの試みがある。近年、AATDの正確な実態把握と治療効果の追跡を継続的に行い、長期的な管理戦略を構築することを目的に、欧州では多国間にわたる臨床研究協力の取り組みが始まっている。わが国においては、呼吸器財団、日本呼吸器学会、厚生労働省難治性疾患政策研究事業、難病プラットホームの4者の支援を受け、本症を含めた希少肺疾患を対象としたレジストリ（登録制度）が開設されている。希少肺疾患登録制度5 主たる診療科主たる診療科は呼吸器内科となる。肝疾患については消化器内科、脂肪織炎や肉芽腫性血管炎では皮膚科および関連する診療科と連携する必要がある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　α1-アンチトリプシン欠乏症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Alpha-1 Foundation 米国の患者団体ホームぺージ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）希少肺疾患登録制度（医療従事者向けのレジストリ情報サイト）1）Greene CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16051. 2）Seyama K, et al. Respir Investig. 2016;54:201-206. 3）American Thoracic Society;European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818-900. 4）Sandhaus RA, et al. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016;3:668-682.5）佐藤晋ほか、難治性呼吸器疾患・肺高血圧に関する調査研究班．α1-アンチトリプシン欠乏症診療の手引き2021 第2版. 2021.6）Seyama K, et al. Respir Investig. 2019;57:89-96. 公開履歴初回2022年5月12日

第27回　オピオイドの投与量、どのくらいまで増やしてよい？基本原則を押さえれば、そんなに難しくないオピオイドの調整。といっても、やはり難しく感じる時はあります。どの分野も「その難しさを知って、やっと一人前」という側面はありますからね。今回はオピオイドの投与量についての質問をいただきました。今日の質問大学病院から紹介された頭頸部がんの患者さん、訪問診療で在宅緩和ケアを担当しています。難治性がん疼痛のようで、経口モルヒネ換算で1日に300mgもオピオイドを使っています。こんなに高用量のオピオイドが必要な患者さんを担当したことがないのですが、オピオイドはどのくらいの量まで使うものなのでしょうか。緩和ケアが診療の中心となった10年以上前、私も同じように感じたことがありました。経口モルヒネ換算で300mg/日というと、確かに多く感じますよね。それでも患者さんが痛みを訴える場合、どのくらいの量まで増やしてよいのでしょうか？緩和ケアを学び始めた頃に、驚いたことの1つが、「オピオイドには最大投与量がない」ということでした。通常の鎮痛剤であれば「NSAIDsなら1日3錠まで」といった具合に、1日の最大投与量があり、それ以上増やしても鎮痛効果は期待できません。このことを天井効果と呼びます。一方、オピオイドは「副作用で増量が難しい」といった状況でない限り、鎮痛効果が確認できる間は投与量を増量します。増量幅は患者さんごとに異なり、最大量はありません。これがオピオイドと非オピオイドの大きな違いです。びっくりしませんか？ 当時、痛み止めといえばNSAIDsしか知らなかった私にとっては衝撃でした。では、患者さんが「痛い」と言う限り、とりあえずオピオイドを増量すればよいのでしょうか？ 当然、そんな訳はありません。通常、多くの患者に鎮痛効果が期待できる量のオピオイドを使っても、痛みが残存する場合、それなりの理由があるはずです。本当にオピオイドが不十分という場合もあるでしょうが、気を付けなければならないのは「そのほかの原因」が潜んでいる場合です。例を挙げると、腸管閉塞などでオピオイドが吸収できていない急な痛み（突出痛）に対するレスキューがうまく調整できていない神経の痛みなど、オピオイドの効果が乏しいタイプの痛みであるこういった状況でオピオイドをどんどん増やすのは、ちょっとまずいのはわかりますよね。投与量の限界はないと言いながら、ある程度の量で効果がない時にはその原因をきちんと考える必要があります。では、どの程度の投与量から、この「見直し」作業が必要になるでしょうか？ 目安となるのは緩和ケアの研修会で示されていたもので、ここでは「経口モルヒネ換算で120mg/日を超えたら、評価を見直すことや、専門家と相談すること」を勧めています。対応に困ったらがん拠点病院の緩和ケア担当部門に問い合わせしてみましょう。今回のTips今回のTipsオピオイドに最大投与量はないため、適切に増量しよう。増量しても鎮痛効果が不十分な時には原因を考え、評価を見直そう。