6月17日、日本医師会の記者会見で、今村 聡副会長は自由診療における糖尿病治療薬の不適切使用について言及した。「GLP-1ダイエット」などと称した自由診療が横行　近年、糖尿病治療薬の一部が、個人輸入や美容クリニックにおいて、“痩せ薬”として不適切使用されている実態がある。今村氏は、具体的な事例として、近年承認されたGLP-1受容体作動薬を用いた自由診療が、「GLP-1ダイエット」などと称されている例を挙げた。これに対し、「健康な方が医薬品を使用することのリスクおよび医薬品適正使用の観点からも、このような行為を禁止すべきである」と強い懸念を示した。　同薬には重大な副作用リスクや禁忌があることについても説明し、医薬品を投与する前提として、「リスクがあるとしてもなお、治療が必要で効果が期待される方に対して投与されるべきであり、国民の健康を守るべき医師が、治療の目的を外れた使い方をすることは“医の倫理”にも反する」と厳しく指摘した。医薬品流通業界や医療広告の取り締まり強化を　GLP-1受容体作動薬のほかにも、経口服用できるメトホルミンやSGLT-2阻害薬が、ダイエット目的に不適切使用される事例もある。今村氏は、医薬品の卸売業者や製薬企業など、流通業界における対応にも課題があるとの見方を示し、厚生労働省による医薬品の適正な流通確保を要望する姿勢を示した。医療広告のあり方に関しても、とくにインターネット上でガイドラインの規定を外れた表記が散見されることから、日医として取り締まりの強化を関係部局へ申し入れていく方針だという。

痩せてスリムな体になりたいというのは比較的万人に共通した願望ではないだろうか。とりわけ年齢を経れば代謝が低下し、太りやすくなるため、中年太りを解消したいという人は私の周りでも少なくない。ところが食事療法、運動療法は大変だから、なるべく楽に痩せたい。そんな「夢」を逆手に取る行為に日本医師会がご立腹のようである。6月17日の定例会見で、日本医師会（以下、日医）副会長の今村 聡氏が、一部の医療機関においてダイエット向けに糖尿病治療薬のGLP-1受容体作動薬を自由診療で処方していることを問題視し、そのことが報じられた。確かに好ましい話ではない。だが、こうした適応外処方の自由診療、あるいは薬の個人輸入代行業はかなり前から跳梁跋扈（ちょうりょうばっこ）している。実際、私も知人から個人輸入代行で痩せる薬を入手したと見せられたことがある。この時、見せられたのは抗てんかん薬のトピラマート（商品名：トピナ）である。てんかん専門医から肥満傾向のてんかん患者には使いやすいと聞いたことがあるが、こんな難しい薬が医師の管理もなく、ダイエット目的で入手できるのだと改めて驚いたものだ。これ以外にも同じく糖尿病で使われるSGLT2阻害薬も痩せ薬としてアンダーグラウンドで取引されていると聞いたことがある。GLP-1受容体作動薬の場合、既に海外で肥満症治療薬として承認されているのは事実であり、日本国内でも臨床試験中。ちなみにGLP-1受容体作動薬をダイエット目的で処方している自由診療クリニックのホームページを見ると、海外で承認済みであることを強調しながら、「日本では製薬メーカーで治験が行われず、日本では未承認です（原文ママ）」と事実とは異なる記載をしている。記事中ではGLP-1受容体作動薬の副作用として下痢が記述されているが、むしろ私が危惧するのは低血糖発作のほうだ。そもそもダイエットをしている人は、言っちゃ悪いが極端な糖質制限など偏った食事をしている人が通常集団よりも多いと推察される。そんなところにGLP-1受容体作動薬を投与しようものならば、低血糖発作リスクは高いはずである。その辺を会見で今村氏が言及したかどうかは個人的に気になる。というのも、痩せたい願望が強い人にとっては、下痢レベルの副作用を無視することは十分に考えられる。結果として、逆にこの記事が「寝た子を起こす」がごとく、痩せたい願望を持つ人への誘因になってしまう可能性すらある。（ちなみに日本医師会の定例記者会見は決まった企業メディアにしか参加が認められていない。企業メディアの場合は新たに参加が認められるケースもあるが、フリーランスは実績にかかわらず参加不可。私も過去に広報部門に参加を希望したが一蹴されている）問題のある自由診療はGLP-1だけじゃないしかし、このニュースに私は割り切れないものを感じてしまう。確かに今回のGLP-1受容体作動薬の自由診療による処方は問題ありだし、警告すべきものとは思う。しかし、従来から自由診療では、問題がある治療が行われていることをまさか日医執行部が知らぬわけはないだろう。代表例ががん患者に対する細胞免疫療法。要は患者から採取したT細胞などを増やし、活性化させて体内に戻してがんと戦わせるという「治療」だ。だが、これらは科学的エビデンスが確立されていないのは周知のこと。近年、血液がんを対象に承認されたキメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T細胞療法）のキムリアなどの成り立ちを見ても分かるように、ヒトのT細胞を抽出してちょっとやそっと増やしたりして体内に戻しても生存期間延長や治癒など得られないことは医師ならばわかるはずだ。しかし、がん終末期の患者が藁をもすがる思いで1回数十万円から百万円超ものこの「治療」に貴重なお金を注ぎ、期待したであろう効果を得られず患者が亡くなっている現実はもう30年以上横行している。むしろ例え事実上「糠に釘」でも日医が警鐘を鳴らし続けることが望ましいのではないだろうか。生活習慣改善指導は教科書的でいいのか？それ以上に割り切れないと思う点もある。それは痩せたい人への事実上の医療不在である。ちなみにここでいう痩せたい人とは、単に美容のために痩せたい人を意味するのではなく、疾患あるいはその予備群、代表例を挙げると生活習慣病で肥満傾向を持つ人などだ。患者の立場ならば、医師からなるべく体重を減らすため、過食を止め、運動するよう「指導」された経験のある人はいるだろう。だが、誤解を恐れずに言えば「そう言われただけ」の人がほとんどのはずだ。具体的にどんな運動をどれだけやればいいか、過食を止めるためにどうすれば良いか、何をどのように食べるべきか、単に教科書的文章の読み上げではなく、自分の生活に合わせてどのようにすればよいかを具体的に指導を受けた経験がある人は稀ではないだろうか？そのことをうかがわせる実例として、日本糖尿病学会の「糖尿病診療ガイドライン2019」を挙げよう。同ガイドラインは書籍として総ページ数は約380ページだが、食事療法、運動療法に関する記述ページはその1割弱。内容はほぼ国内外のエビデンスをさらりと紹介している程度である。多くの経口糖尿病治療薬の添付文書には判で押したように「本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること」という記載がありながら、医師による食事療法、運動療法の指導も判で押したような教科書的なものばかりだ。もちろん個々の患者に合った運動療法、食事療法を指導することも、それを患者が継続することも容易でないことは分かるが、現状はあまりに受け皿がなさすぎるなかで、自由診療だけをとがめるのは穴の開いたバケツで水をくむようなものである。実際、私も経験がある。血液検査の結果、中性脂肪が若干正常上限値を上回っていた時のことだ。医師から次のように言われ、ポカン口状態になった。「肉、魚、卵はできるだけ控えるように」は？ 何食べればいいんですか？ 大豆？ 豆腐？ 納豆？ 肉、魚、卵はできるだけ控えたら外食では食べるものがない。私たちが聞きたいのは、たとえば「お肉は脂身を残して量は少なめにして、その代わりに豆腐などを副菜に取り入れて」などより具体的なことである。幸いこの中性脂肪高値は一時的なものだったが、後に尿酸値の8.1mg/dLという検査結果に飛び上がらんばかりに驚いたことがある。この時の医師も某ジェネリック医薬品メーカーが作った高尿酸血症・痛風患者向けの冊子の内容を棒読みするだけだった。体重を減らす飲酒を控えるプリン体摂取を控える毎日2Lの飲水唯一棒読みではなかったのは、「体重を減らす」と言った後に「フフッ」と笑ったことぐらい。要はみんなできないんだよねという意味だろう。しかし、私はこれにややカチンときた。さらに飲酒は好きだし、控えるのは限界がある。プリン体をとりわけ多く含む食品はそもそも日常的にそれほど摂取機会がない。ということで体重減少と2L飲水に取り組んだ。いわば「おいしく楽しく酒を飲み続けるため」にそうしたのだ。詳細は省くが1年7ヵ月で14kg減。尿酸値も正常化している。だが、この間、運動をどう習慣化すればいいのか、その内容をどう変化させるかなど試行錯誤の連続。ちなみに一見簡単そうな飲水2Lのほうが楽しくもなく、習慣化までに苦労した。今この原稿を執筆中の傍らに1.5Lと600ｍLのペットボトルがある。こうしたことで医師などから工夫の伝授や励ましがあれば、どれだけ助けになっただろうと今も時々思う。こうした医療不在の隙を自由診療の囁きが埋めてしまっているのが現実ではないだろうか。このように書くと、「医師に何でも求めないで欲しい」と言われるかもしれないが、ならば医師から対応可能な職種へ繋ぐシステムが欲しいと思う。もちろんそうした職種への報酬の財源は医科診療報酬のプラス幅をやや抑えて捻出する。まあ、日医執行部が最も反発しそうではあるが。

　サノフィ株式会社は、2020年6月8日に2型糖尿病治療薬「ソリクア配合注ソロスター」（以下「本剤」という）を発売し、同日にメディア向けWEBセミナーを開催した。セミナーでは、本剤の説明のほか、日本人の糖尿病患者の特徴と本剤の治療へのコミットなどが解説された。　「ソリクア配合注ソロスター」は、持効型溶解インスリン グラルギン（遺伝子組み換え）とGLP-1受容体作動薬リキシセナチドが配合された治療薬。インスリン グラルギンが主に空腹時血糖をコントロールし、リキシセナチドが主に食後血糖をコントロールする。注目すべきは、日本人の2型糖尿病患者の特性を考慮し、日本独自の配合比1単位：1μgとして開発された。なお、本剤は薬用量を「ドーズ」で示し、1ドーズには、インスリン グラルギン1単位：リキシセナチド1μgの配合比で含有されている（例：5ドーズはインスリン グラルギン5単位：リキシセナチド5μg）（販売承認は2020年3月25日）。難しい“かくれ高血糖”患者の血糖コントロール　WEBセミナーでは、「2型糖尿病治療のNext Stage～日本人患者特有のアンメットニーズ“かくれ高血糖”の新たな選択肢～」をテーマに、寺内 康夫氏（横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授）を講師に迎え、かくれ高血糖患者の治療にどのように介入するべきかが説明された。　日本人の糖尿病患者は欧米人に比較し、インスリン分泌能が低いのが特徴であり、HbA1cの上昇に伴い、空腹時血糖値と併せて食後血糖値も大きく上昇し、食後高血糖がHbA1c悪化に大きな影響を果たすことが示唆されている。　日本糖尿病学会では、合併症予防のためのHbA1c目標値を7.0％未満、それに対応する血糖値の目安を、空腹時血糖値130mg/dL未満、食後2時間血糖値180mg/dL未満と定めているが、実臨床では空腹時血糖値を目標値まで下げたとしても、食後の高血糖が存在し、HbA1c目標値を達成できない「かくれ高血糖」の患者も散見されるという。　かくれ高血糖患者の治療では、「低血糖と体重増加リスクを抑えながら、いかに空腹時血糖値だけでなく、食後高血糖も同時に改善するかが求められる」と寺内氏は臨床上の課題を提起する。かくれたメリットもあるソリクアの特徴　寺内氏は、国内で行われた第III相試験であるLixiLan試験（インスリン未治療のHbA1cコントロール不良の2型糖尿病患者）でJP-01試験（リキスミアと本剤を52週で評価）と同JP-02試験（ランタスと本剤を26週で評価）を示し、説明を行った。　ランタスと比較したJP-02試験では、本剤＋経口血糖降下薬群（n=260）とランタス注＋経口血糖降下薬群（n=261）を26週にわたり投与した。26週時のHbA1cの変化量でみるとベースラインからの変化量は本剤群で-1.40％（ベースライン時の平均HbA1c：8.18％）、ランタス群で-0.76％（同：8.12％）と有意に低下し、空腹時血糖の変化量では本剤群で-31.84mg/dL、ランタス群で-24.75mg/dLだった。また、食後2時間血糖の変化量では、本剤群で-109.60mg/dL、ランタス群で-23.53mg/dLだった。HbA1cが7.0％未満になった割合では、本剤群で71.5％、ランタス群で38.5％だった。体重の変化量ではベースラインから本剤群では0.26kg、ランタス群では1.33kgの増加だったほか、低血糖の出現は本剤群で低い結果だった。安全性では、本剤群で悪心、腹部不快感、食欲減退などが報告されたが、死亡にいたる副作用は報告されなかった。以上から、ランタスに対し、本剤の優越性が示されるとともに、新たな安全性シグナルも確認されず、本剤が新たな治療選択肢となる根拠が示された結果となった（同様に本剤とリキスミアを比較したJP-01試験でも効果、安全性ともに本剤の優越性が示された）。　寺内氏は、質疑応答の中で「ソリクアは、新医薬品に係る投薬期間制限の対象外のため、患者の通院回数を減らすことができるかくれたメリットもある」と述べレクチャーを終了した。ソリクアの概要一般名：インスリン グラルギン（遺伝子組換え）/リキシセナチド製品名：ソリクア配合注ソロスター効能・効果：インスリン療法が適応となる2型糖尿病用法・用量：通常、成人には、5～20ドーズ（インスリン グラルギン/リキシセナチドとして5～20単位/5～20μg）を1日1回朝食前に皮下注射。ただし、1日1回5～10ドーズから開始し、患者の状態に応じて増減するが、1日20ドーズを超えないこと。なお、本剤の用量単位である1ドーズには、インスリン グラルギン1単位およびリキシセナチド1μgが含まれる。製造販売承認取得日：2020年3月25日薬価収載日：2020年5月20日発売日：2020年6月8日薬価：6,497円投薬制限に関して：新医薬品に係る投薬期間制限（14日分を限度とする）の対象外

　インスリン療法時の低血糖回避が血糖コントロール不良を招き、心疾患の発症に影響を及ぼすことがある。このようなジレンマを新たな薬剤が解決してくれるかもしれない－。　2019年9月26日、ノボノルディスクファーマがゾルトファイ配合注フレックスタッチの発売を記念してプレスセミナーを開催。綿田 裕孝氏（順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学 教授）が「インスリン デグルデク/リラグルチド（IDegLira）：2型糖尿病治療の新たな選択肢」と題して、新薬の有用性について語った。新たな配合剤の適応やメリットは？　今回発売されたIDegLira（商品名：ゾルトファイ配合注）は、インスリンとGLP-1受容体作動薬を組み合わせた製剤で、インスリン療法が適応となる2型糖尿病に投与可能である。1日1回の用法で2剤が同時投与でき、“注射時刻は原則として毎日一定とする”という条件を守れば、患者のライフスタイルに応じた投与スケジュールを作成できる。これに対し、綿田氏は「患者QOLやアドヒアランス向上にも寄与する」と、コメントした。持効型インスリン/GLP-1配合剤はこれまでの治療不安を払拭できるか　2型糖尿病のインスリン治療には、「低血糖」「体重増加」「血糖コントロール」の3つのアンメットメディカルニーズが存在する。低血糖を起こすと、救急搬送や入院にかかる費用だけではなく、事故や就労不能、業務効率低下といった社会経済にも影響を及ぼし、さらにはHbA1cの目標値達成を阻害する。そして、インスリン治療がもたらす体重増加がHbA1cの目標達成の障壁となり、Basalインスリンを投与する2型糖尿病患者の半数以上はHbA1cの目標値を達成していない。　このような問題が生じることから、インスリン治療に抵抗を示す医師も少なくない。綿田氏が示したデータによると、医師の理想より、実際にインスリン治療を開始する時期は遅れており、患者が実際にインスリン治療を医師から薦められた際の平均HbA1cは9.6％であった1）。GLP-1受容体作動薬との組み合わせで副作用軽減　GLP-1受容体作動薬は血糖依存性にインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制するため、インスリンと比べても低血糖リスクは少ない。心血管疾患リスク低下や体重減少も報告されていることから、GLP-1受容体作動薬の併用はインスリン治療のデメリット改善につながる。GLP-1受容体作動薬を単独で投与すると胃腸障害（悪心、嘔吐、下痢）の出現頻度は高いが、「IDegLiraは10ドーズにリラグルチドとして0.36mg含有と少量のため、徐々に用量を増加していくと、単独で使用するよりも副作用の出現は低いと考えられる」と、同氏は述べた。　日本人を対象としたIDegLiraの大規模臨床試験（DUAL I JAPAN試験2）、DUAL II JAPAN試験3））結果によると、低血糖リスクや体重増加、悪心などのリスクを回避しながらHbA1cの変化量および平均値の改善を達成した。これを踏まえて同氏は「インスリン製剤、GLP-1受容体作動薬はそれぞれの課題を有しているが、併用することでお互いを補い合う作用が期待できる治療法である。ほかのインスリン療法と比較しても好ましい治療法であることがメタ解析からも示唆された」と述べ、「IDegLiraはBasalインスリンからの治療強化だけではなく、新規にインスリン療法を開始する際の選択肢にもなる」と締めくくった。

国内初のインスリン＋GLP-1受容体作動薬の配合注射液「ゾルトファイ配合注フレックスタッチ」今回は、持効型溶解インスリンアナログ/ヒトGLP-1アナログ配合注射液「インスリン デグルデク/リラグルチド（商品名：ゾルトファイ配合注フレックスタッチ）」を紹介します。本剤は、持効型インスリンとGLP-1受容体作動薬を1回で投与できる国内初の配合注射製剤で、より簡便で確実な血糖コントロールが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、インスリン療法が適応となる2型糖尿病の適応で、2019年6月18日に承認されています。＜用法・用量＞通常、成人では、初期は1日1回10ドーズ（インスリン デグルデク/リラグルチドとして10単位/0.36mg）を皮下注射します。投与量は患者の状態に応じて適宜増減しますが、1日50ドーズを超える投与はできません｡注射時刻は原則として毎日一定とします。なお、投与量は1ドーズ刻みで調節可能です。＜副作用＞国内で実施された臨床試験において、安全性評価対象症例380例中126例（33.2％）に224件の臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、便秘28例（7.4％）､下痢18例（4.7％）、悪心16例（4.2％）、糖尿病網膜症11例（2.9％）、および腹部不快感9例（2.4％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、低血糖、アナフィラキシーショック、膵炎、腸閉塞（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、不足している基礎インスリン分泌を補充する薬と、血糖値が高くなるとインスリンの分泌を促す薬の2種類が配合されており、血糖コントロールを改善します。2.めまいやふらつき、動悸、冷や汗などの低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転など、危険を伴う作業には注意してください。これらの症状が認められた場合は、ただちに糖質を含む食品を摂取してください。3.嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛などが現れた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けてください。4.未使用の薬剤は冷蔵庫内に保管してください。凍ってしまった場合は使えなくなるので注意してください。なお、旅行などに際して短期間ならば室温に置いても差し支えありません。5.使用開始後は、30℃以下の室内で遮光して保管してください。25℃以下の環境であれば4週間以内、30℃に近くなる環境では3週間以内に使用してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内初の持効型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬の配合皮下注射製剤です。インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）と、リラグルチド（同：ビクトーザ）が固定比率で配合され、デバイスにはプレフィルドペン型注入器「フレックスタッチ」が採用されています。インスリンを用いた治療では、経口血糖降下薬と持効型インスリン製剤を組み合わせた「BOT（Basal Supported Oral Therapy）」や、持効型インスリン製剤と（超）速効型インスリン製剤を組み合わせた「強化インスリン療法」がよく行われています。本剤のような、持効型インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬を組み合わせた治療法は「BPT（Basal supported post Prandial GLP-1 Therapy）」と呼ばれています。1日1回の投与で空腹時血糖と食後血糖両方の改善を期待できることから、BOTから強化インスリン療法にステップアップする前段階の治療として、近年注目されています。これまでBPTを行う場合は2種類の注射薬が必要でしたが、本剤によって1種類での治療が可能となったため、長期治療を必要とする糖尿病患者さんのアドヒアランスの向上と血糖コントロールの改善が期待できます。臨床試験では、本剤は基礎インスリン製剤に比べて低血糖のリスクを上げることなく、空腹時および食後の血糖コントロールを改善していますが、外来で変更する場合はとくに低血糖発現時の対応方法や連絡方法をしっかりと確認しましょう。なお、リラグルチドとDPP-4阻害薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有しているため、併用処方の場合には疑義照会が必要です。参考KEGG　医療用医薬品 : ゾルトファイ

　2019年6月、米国食品医薬品局（FDA）は10歳以上の2型糖尿病患者に対してGLP-1受容体作動薬であるリラグルチドの適応を承認した。米国において小児2型糖尿病治療薬が承認されるのは、2000年のメトホルミン以来のことである。　わが国における『糖尿病診療ガイドライン2016』（日本糖尿病学会編･著）には、小児･思春期における2型糖尿病の治療薬について、メトホルミン（10歳以上）とグリメピリドを除いた薬剤は「『小児などに対する安全性は確立していない』ことを本人ならびに保護者に伝え、使用に際しては説明に基づいた同意を得るようにする」と記載されている。　NEJM誌8月15日号に、基礎インスリンの併用の有無を問わず、メトホルミンによる治療を受けている小児・思春期2型糖尿病患者にリラグルチドを追加投与することの有用性について検討した成績が発表されている（Tamborlane WV, et al. N Engl J Med. 2019;381:637-646.）。10～16歳の患者135例を、リラグルチドを最大1.8mg/日まで追加投与する群とプラセボ群に分け、26週間二重盲検試験を行い、その後、非盲検試験として26週間延長して追跡を行っている。リラグルチド投与群では26週でHbA1cが0.64ポイント低下し、プラセボ群では0.42ポイント上昇しており、その差は－1.06ポイント、52週では群間の差が－1.30ポイントとなった。リラグルチド投与群では、嘔気、嘔吐、下痢など消化器系の有害事象が投与開始8週目までに多かったものの、小児･思春期糖尿病患者においてGLP-1受容体作動薬を併用することの血糖コントロール改善に対する有用性が確認されたと結論付けている。　2型糖尿病では経年的に膵β細胞の容積が減少し、それに伴い、インスリン分泌能が低下する。その要因として、膵β細胞のアポトーシスや分化転換（trans-differentiation）が関与していると想定されている。膵β細胞が脱分化し、α細胞などの非β細胞に分化するのではないかというのである。マウスのデータではあるが、GLP-1が膵α細胞を分化転換させ、膵β細胞を新生させるという実験成績もある（Lee YS, et al. Diabetes. 2018;67:2601-2614.）。膵細胞の分化転換に重要な役割を担っていると推定されるGLP-1 の受容体は多くの臓器に存在している。さまざまな臓器においてGLP-1受容体を長期にわたって刺激することの安全性は確立されておらず、膵腫瘍の発生リスクに関しても一定の結論は得られていない。　臨床の現場において、新たに、有用性が高い革新的な治療を行うことは重要であろうが、保守的であっても、安全性の高い医療を心掛ける姿勢も忘れてはならないのではなかろうか。

第12回　低血糖、シックデイ、アドヒア―注射剤にまつわる問題への対処法前回に引き続き、GLP-1受容体作動薬とインスリンそれぞれについて、高齢者での使い方のポイントをご紹介します。低血糖や、GLP-1受容体作動薬での消化器症状、そしてきちんと打てているかが心配な注射剤のアドヒアランスについて、状態を確認する方法と対処法をまとめます。Q1 低血糖や消化器症状、シックデイが心配。どのようにコントロールしますか？1）低血糖について高齢者では発汗・動悸といった典型的な低血糖症状が出づらく、めまいや脱力感が前面に出る場合が多く、低血糖症状が見逃されることがあります。また、低血糖症状がせん妄として現れることもあり、注意が必要です。インスリン使用者あるいはGLP-1製剤にSU薬やグリニド薬を併用している例では、低血糖のリスクがあるため、定期受診時に非典型的な症状も含めて症状の有無を確認します。また、HbA1cの下限も意識し、過度のコントロールにならないようにインスリンやSU薬、グリニド薬を減量します。2）消化器症状について肥満の非高齢者では好ましいGLP-1受容体作動薬の食欲低下作用ですが、高齢者では脱水やサルコペニアを惹起する可能性があり、食思不振や過度の体重減少に注意が必要です。そのため、筋肉量が少ないと予想される「やせ型」の高齢者にはあまりいい適応ではありません。週1回のGLP-1受容体作動薬は消化器症状が比較的出づらいといわれていますが、リスクはあるため、定期外来受診時は食欲と体重の推移に注意する必要があります。3）シックデイについて水分や炭水化物の摂取などの一般的なシックデイ対応が前提ですが、ここでは注射製剤の取扱いについて記述します。GLP-1受容体作動薬は血糖依存性にインスリン分泌を促進するため、基本的には食事量が少なくても中止する必要はありませんが、嘔気などの消化器症状が強い場合は増悪させる危険性があるため中止します。持効型や中間型などの作用時間の長いインスリンは中止しないことが原則です。とくに、1型糖尿病などインスリン依存状態の場合は、たとえ食事摂取ができなくとも持効型製剤は絶対に中止しないように指導します。2型糖尿病でインスリン分泌能が保たれている場合には投与量を減量する場合もあります。超即効型製剤は、食事（炭水化物）量に応じ調整（例：食事摂取量が半量ならインスリン半量など）するように指導し、紙に書いて渡していますが、高齢者では対応困難な場合が多く、強い症状が半日以上続く、24時間以上経口摂取ができないなどといった場合1)は医療機関を受診するように指導しています。Q2 手技指導のポイントがあれば、教えてください。1）自己注射の可否の判断認知機能の低下した高齢者にとって新たに注射手技を獲得することは非常に困難です。DASC-8や時計描画試験を含むMini-Cogなどを用いて認知機能をスクリーニングし（第4回参照）、本人への指導を行うかを検討します。本人が難しい場合には介護者への指導を行うことになりますが、老々介護の世帯も多く、介護者への指導も難しいこともあり、インスリン分泌能が保たれている場合には、訪問看護やデイケアの看護師が行う週1回のGLP-1製剤が有用な選択肢として考えられます。また、注射自体は患者本人が可能なものの、インスリンの準備やその単位設定が困難な場合があるので、注射手技の一部を介護者に依頼することもよくあります。2）自己血糖測定本人や介護者が注射手技は獲得できても、自己血糖測定が困難な場合もあるため、指導状況をみながら自己血糖測定の指導を行うかどうか検討します。GLP-1製剤のみを使用している場合で、低血糖リスクが少ないと判断した場合は、血糖測定は必須ではありません。インスリン注射の場合で血糖測定が困難なときには、低血糖回避のため、やむを得ず血糖コントロール目標を緩和することがあります。自己血糖測定が可能な場合には、低血糖を回避するために、食前または眠前の血糖値100mg/dL未満が継続する場合にその前の責任インスリンの減量(1～2単位)を考慮します。また、血糖値の変動が大きい場合には、インスリンボールができていないかどうかを確認し、固くない場所に注射するように指導します。3）注射のアドヒアランス自己注射を行えていた例でも、加齢に伴って打ち忘れがあったり、注射の実施が困難になったりする場合もあります。明らかな誘因がなくコントロールが悪化したときは、注射の打ち忘れと注射手技を確認します。とくに眠前の持効型インスリンは、つい早く寝てしまって、打ち忘れが起こりやすいので、朝食前や夕食後に変更することがあります。外出や旅行の際のインスリンの打ち忘れも起こりやすいので、あらかじめバッグに予備の注射薬を入れておくように指導します。インスリン注射は実施できていても単位を間違えることが懸念される場合は、多少の血糖上昇には目をつぶり、毎回のインスリン量を同じにする、10単位など覚えやすい単位数に設定するなどの工夫をすることもあります。インスリン単位数は処方箋の記載だけでなく、必ず紙に書いて（多くは自己血糖記録用紙に）渡すようにし、外来受診時に何単位打っているかを患者さんに答えてもらって、単位数の間違えがないかを確認しています。独居で介護者がいない場合は低血糖リスクを極力下げるため、血糖管理目標を緩和します。訪問看護を導入すると、インスリンの残量を確認することで実際に打てているかどうかをわかることがあります。インスリン注射が必要であるが、自己管理が困難で、かつ介護者が不在の場合は外来での対応は困難であり、入院あるいは短期入所のうえ環境調整が必要です。入院・入所を拒否された場合でも、説得を続けながら地域包括支援センターなどに相談します。1）日本老年医学会・日本糖尿病学会編著. 高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂;2017.

　GLP-1受容体作動薬を用いた心血管アウトカム試験CVOTは、経口セマグルチドによるPIONEER 6を除くと、これまでにELIXA（リキシセナチド）、LEADER（リラグルチド）、EXSCEL（徐放型エキセナチド）、SUSTAIN-6（セマグルチド）、Harmony Outcomes（アルビグルチド）の5試験が報告されている。これら5試験と比較して本試験REWINDの特徴は、（1）非劣性試験ではなく優越性試験である、（2）心血管イベントの既往のない1次予防患者が多く含まれている（2次予防患者は全体の31.5％）、（3）女性が多く含まれている（全体の46.3％）、（4）HbA1cが比較的低い（平均7.3％）、（5）観察期間が長い（中央値5.4年）が挙げられる。対象患者の糖尿病罹病期間は10.5年であり、80％以上がメトホルミン、45％以上がSU薬を投与されていることから初回治療患者ではないが、心血管イベントリスクの低い、われわれが日常診療で出会う患者像に比較的近いといって良い。CVOTはすべてランダム化比較試験であるため、介入の有効性efficacy、因果関係causalityを明らかにすることができるが、一般化可能性generalizabilityに問題があるとされている。これまでに発表されたGLP-1受容体作動薬のCVOTの結果が心血管イベントリスクのきわめて高い患者で得られたのに対して、REWINDはより低リスクである患者が多く含まれているため、その結果はわれわれの日常臨床で多くの患者に適用できる可能性がある。　主要評価項目の3-point MACEはプラセボ群の663例（13.4％、2.7件/100人年）に比べ、デュラグルチド群は594例（12.0％、2.4件/100人年）、ハザード比[HR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.79～0.99、p＝0.026とデュラグルチド群で有意に減少した。その内訳は、非致死的脳卒中（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95、p＝0.017）はデュラグルチド群で有意に減少したが、心血管死（0.91、0.78～1.06、p＝0.21）と非致死的心筋梗塞（0.96、0.79～1.16、p＝0.65）は両群間に有意差を認めなかった。さらに総死亡も両群間に差はなかった（デュラグルチド群536例［10.8％］vs.プラセボ群592例［12.0％］、HR：0.90、95％CI：0.80～1.01、p＝0.067）。　SGLT2阻害薬のCVOTの結果はすべての試験でほぼ一貫した結果が得られているが、GLP-1受容体作動薬の結果は各試験間のばらつきが大きい印象がある。それを長時間作用型vs.短時間作用型、ヒトGLP-1由来vs. exendin-4（トカゲ）由来などの各薬剤間の差に基づいて説明する意見もあるが、筆者は各試験デザインの差、特に患者背景と観察期間の差ではないかと考えている。つまり、患者背景と観察期間を一致させて各薬剤を用いた試験を実施すれば、ほぼ同じような結果が出るだろうと予測している。もしそうであれば、注射回数は少ないほうが良いと思われるので、週1回製剤であるデュラグルチドは他剤に比べて有利だろう（持効型エキセナチドはデバイスと適応の点で難がある）。問題は日本での投与量上限が0.75mgであり、本試験で使用された1.5mgではない点にある。同じGLP-1受容体作動薬であるリラグルチドも長らく投与量上限が0.9mgに設定されていたが、先日国際標準量である1.8mgに変更された。なぜ日本人だけが投与量を少なくする必要があるのか筆者には不明であるが、REWINDのエビデンスを活用するためにも一日でも早く投与量上限が1.5mgに変更されることを期待したい。

第11回　高齢者でも！注射剤の活用法高齢者は個人差が大きく、ひとくくりに高齢者といっても、認知機能が保たれており、予後が10年以上見込まれる75歳の方と、認知症など多くの並存疾患があり、予後不良が予想される65歳の方では治療方針が異なります。注射剤の使用で問題となるのは自己管理が困難な高齢者だと思いますので、そうした方々を念頭に、私が普段の診療で行っていることを中心に記述します。なお、インスリン依存状態や、注射製剤（とくにインスリン）の導入や中止の判断に迷う場合には専門医への紹介をぜひご検討ください。また、GLP-1受容体作動薬とインスリンは同じ注射薬ではありますが、効果や使用目的が根本的に異なるため、分けて考える必要があります。Q1 高齢者でのインスリン注射のはじめどきは？高齢者でも、インスリン注射の適応は非高齢者と同様です1)。（1） インスリン分泌能の低下、（2）抗GAD抗体陽性あるいは抗IA-2抗体陽性、（3） 経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（4） 重度の肝障害、腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（5） ステロイドの使用、（6）感染症などの急性期、（7）高血糖が持続し、積極的に糖毒性の解除を行うときなどの場合に、インスリン注射を検討します。インスリン療法では、超即効型製剤を各食前と持効型製剤による強化インスリン療法が血糖管理のうえでは理想的ですが、インスリン分泌能や本人・介護者の能力・実行力に応じて、注射回数を決定し、それに応じたインスリン製剤を選択します。頻回注射は難しいことが多く、持効型製剤を1回、介護者が可能な時間帯に打つか、本人の注射手技を確認してもらいます。インスリン グラルギン（商品名：ランタスXR）では±3時間、インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）では±8時間の注射時刻のずれは効果・安全性に影響しないことが示されており、日による注射時刻の変動は許容できます。Q2 高齢者でのGLP-1受容体作動薬のはじめどきは？（1）インスリン分泌は保たれているが、経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（2）高齢者でも減量のメリットが得られる場合、（3）腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（4）認知機能障害などで服薬アドヒアランス不良、かつサポート不足があるなどの場合に、GLP-1受容体作動薬を検討します。とくに（4）の場合はアドヒアランスを重視し、週1回製剤を選択することが多いです。週1回の注射を介護者あるいは訪問看護師、デイケアなどの施設看護師が打つようにすると打ち忘れることもなく、複数回の経口薬と比べ、アドヒアランスが上がる場合があり、独居で注射手技の獲得が困難な高齢者でも使用できます。Q3 インスリンの注射の減量・中止を考えるとき注射製剤の中止を考える場合は、良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となった場合や、患者あるいは家族の強い希望があった場合などです。インスリンを中止する場合には、たとえ少量のインスリン使用で良好なコントロールが得られている場合でも、インスリン分泌能や抗GAD抗体を測定したうえで、中止を検討します。インスリン分泌能が保持されている場合は、経口薬を調整しながらインスリンを漸減し、インスリンの中止を試みます。一方、インスリン分泌能が高度に低下している場合には、インスリンを中止することは難しいため、介護サービスなどを利用し、持効型製剤1回でもどうにか注射できる体制を構築する必要がありますが、実際には外来診療ではなかなか時間がとれず、入院していただき環境調整を行うことも多くあります。入院ではまず、強化インスリン療法で糖毒性を解除します。インスリン依存状態でなければインスリンの中止、あるいは持効型1回打ちへの変更を目標として、忍容性があれば入院早期からメトホルミンを投与し、経過に応じてDPP-4阻害薬あるいはGLP-1受容体作動薬を検討します。GLP-1受容体作動薬を追加しても食後血糖がコントロールできない場合はグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）を考慮します。外来でのインスリン治療の簡略化は米国糖尿病学会のposition statementが参考になります（図）2)。強化インスリン療法を行っている場合には基礎インスリン（持効型・中間型インスリン）は継続し、空腹時血糖値が目標内（90～150mg/dL、個々の症例に応じて要調整）に入るように調整。SMBGにおける空腹時血糖値の半数が150mg/dL以上の場合は基礎インスリンを2単位増加し、血糖が80mg/dL以下の場合は2単位減量。食前インスリン（速攻型・超速効型インスリン）については、経口薬を追加し、10単位以下であればそのまま中止、10単位より多い場合は半量とするとされています。画像を拡大する本邦では、３単位以下ぐらいが追加インスリン中止の目安であろうと思います。追加する経口薬は、eGFR≧45mL/minで忍容性があればメトホルミン500mg分2を、すでにメトホルミンが投与されているか使用できない場合にはDPP-4阻害薬などを使用し、追加インスリンの中止を検討。混合型インスリンを使用している場合には総インスリン投与量の7割の持効型製剤に変更し、インスリン量、経口薬を調整するようにしています。Q4 GLP-1受容体作動薬の中止を考えるときGLP-1受容体作動薬もインスリンと同様に良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となったときに、DPP-4阻害薬等に変更し、中止を検討します。週1回のGLP-1受容体作動薬を使用している場合にはかえってアドヒアランスが落ちる場合もありますので、経口薬の管理が可能かを介護者や、場合によってはケアマネージャーに確認して中止しています。本人が自己管理困難になってきた場合には、連日投与から週1回製剤への切り替えを行います。また、GLP-1受容体作動薬の作用である食欲低下作用が強く出過ぎてしまい、過度の体重減少をきたし、サルコペニアが懸念される場合にも中止します。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2018-2019.文光堂;2018.2）American Diabetes Association.Diabetes Care.2019;42:S139-147.

　われわれが使用できるインクレチン関連薬には、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬がある。これまでに報告された心血管アウトカム試験（CVOT）の結果から考えると、GLP-1受容体作動薬がDPP-4阻害薬に比べて、動脈硬化性心血管病（ASCVD）の再発予防に関しては積極的に選択される薬剤であるのは異論がないだろう。しかし注射薬のハードルは高く、とくにわが国ではGLP-1受容体作動薬が十分に使用されていないのが現状である。経口セマグルチドは経口GLP-1受容体作動薬であり、この状況を大きく変化させる可能性がある。　PIONEER programは経口セマグルチドの第III相臨床試験プログラムでありPIONEER 1から10までの10試験、組み込み総数9,543人（8,845人と記載しているものもあるが約9,000人と理解しておいて支障ない）から構成される。グローバル開発プログラムであるが対象患者が日本人のみの試験が2試験（PIONEER 9、PIONEER 10）含まれている。各試験の概略を列記すると、PIONEER 1は vs.プラセボ、PIONEER 2は vs.エンパグリフロジン、PIONEER 3（「経口セマグルチドは注射薬と同様にHbA1cを改善し体重を減少させる」）は vs.シタグリプチン（投与量固定）、PIONEER 4が本試験で vs.リラグルチド、PIONEER 5は対象がCKD合併患者、PIONEER 6（経口GLP-1受容体作動薬の心血管安全性を確認［解説：吉岡 成人氏］）はCVOT、PIONEER 7は vs.シタグリプチン（投与量調節可）、PIONEER 8は対象がインスリン投与患者、PIONEER 9は日本人対象のPIONEER 4、PIONEER 10は日本人対象の vs.デュラグルチドである。これを見ると開発メーカーであるNovo社の経口セマグルチドに対する期待と、日本市場への戦略が見て取れる。　結果であるが主要評価項目である26週後のHbA1c低下量は、経口セマグルチド14mg群はリラグルチド1.8mg群に対して非劣性であった（非劣性のp＜0.0001）。また副次評価項目である26週後の体重減少量は、経口セマグルチド14mg群4.4kgに対して、リラグルチド群3.1kgであり経口セマグルチド群で有意に減少した（p＝0.0003）。有害事象の発生率は経口セマグルチド群80％、リラグルチド群74％でありプラセボ群67％に比べて高率であった。　比較対象であるGLP-1受容体作動薬注射製剤がリラグルチドとデュラグルチドであり、なぜセマグルチド注射薬ではないのかという点には少し疑問がある。しかしGLP-1受容体作動薬としての使用頻度はこの2剤が他を凌駕していると思われるので現実的な選択ともいえる。PIONEER programにより経口セマグルチドのエビデンスは強固なものとなり、GLP-1受容体作動薬が注射薬から経口薬へと大きくシフトする可能性は十分にある。最後に、日本人における安全性を考慮してわが国での経口セマグルチド投与量が最大7mgに制限されて、PIONEER programで得られたエビデンスが日本人糖尿病患者において活用されないような状況（これは多くのCVOTで認められている問題である）にならないことを期待している。

1 疾患概要■ 概念・定義ウェルナー症候群（Werner syndrome：WS）とは、1904年にドイツの眼科医オットー・ウェルナー（Otto Werner）が、「強皮症を伴う白内障症例（U［ウムラウト］ber Kataract in Verbindung mit Sklerodermie：Cataract in combination with scleroderma）」として初めて報告した常染色体劣性の遺伝性疾患である。思春期以降に、白髪や脱毛、白内障など、実年齢に比べて“老化が促進された”ようにみえる諸症状を呈することから、代表的な「早老症候群（早老症）」の1つに数えられている。■ 疫学第8染色体短腕上に存在するRecQ型のDNAヘリカーゼ（WRN）遺伝子のホモ接合体変異が原因と考えられる。これまで全世界で80種類以上の変異が同定されているが、わが国ではc.3139-1G>C（通称4型）、c.1105C>T（6型）、c3446delA（1型）の3大変異が症例の90％以上を占める。一方、この遺伝子変異が、本疾患に特徴的な早老症状、糖尿病、悪性腫瘍などをもたらす機序の詳細は未解明である。■ 病因希少な常染色体劣性遺伝病だが、日本、次いでイタリアのサルデーニャ島（Sardegna）に際立って症例が多いとされる。1997年に松本らは、全世界1,300例の患者のうち800例以上が日本人であったと報告している。症状を示さないWRN遺伝子変異のヘテロ接合体（保因者）は、日本国内の100～150例に1例程度存在し、WS患者総数は約2,000例以上と推定されるが、その多くは見過ごされていると考えられる。かつては血族結婚に起因する症例がほとんどとされたが、最近では両親に血縁関係を認めない患者が増え、患者は国内全域に存在する。遺伝的にも複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）の増加が確認されている。■ 症状思春期以降、白髪・脱毛などの毛髪変化、両側性白内障、高調性の嗄声、アキレス腱に代表される軟部組織の石灰化、四肢末梢の皮膚萎縮や角化と難治性潰瘍、高インスリン血症と内臓脂肪蓄積を伴う耐糖能障害、脂質異常症、骨粗鬆症、原発性の性腺機能低下症などが出現し進行する。患者は低身長の場合が多く、四肢の骨格筋など軟部組織の萎縮を伴い、中年期以降にはほぼ全症例がサルコペニアを示す。しばしば、粥状動脈硬化や悪性腫瘍を合併する。内臓脂肪の蓄積を伴うメタボリックシンドローム様の病態や高LDLコレステロール（LDL-C）血症が動脈硬化の促進に寄与すると考えられている。また、間葉系腫瘍の合併が多く、悪性黒色腫、骨肉腫や骨髄異形成症候群に代表される造血器腫瘍、髄膜腫などを好発する。上皮性腫瘍としては、甲状腺がんや膀胱がん、乳がんなどがみられる。■ 分類WRN遺伝子の変異部位が異なっても、臨床症状に違いはないと考えられている。一方、WSに類似の症状を呈しながらWRN遺伝子に変異を認めない症例の報告も散見され、非典型的ウェルナー症候群（atypical Werner syndrome：AWS）と呼ばれることがある。AWSの中には、LMNA遺伝子（若年性早老症の1つハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候の原因遺伝子）の変異が同定された症例もあるが、WSに比べてより若年で発症し、症状の進行も早いことが多いとされる。■ 予後死亡の二大原因は動脈硬化性疾患と悪性腫瘍であり、長らく平均死亡年齢が40歳代半ばとされてきた。しかし、近年、国内外の報告から寿命が5～10年延長していることが示唆され、現在では60歳を超えて生活する患者も少なくない。一方、足部の皮膚潰瘍は難治性であり、疼痛や時に骨髄炎を伴う。下肢の切断を必要とすることも少なくなく、患者のADLやQOLを損なう主要因となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）WSの診断基準を表1に示す。早老症候はさまざまだが、客観的な指標として、40歳までに両側性白内障を生じ、X線検査でアキレス腱踵骨付着部に分節型の石灰化（図）を認める場合は、臨床的にほぼWSと診断できる。診断確定のための遺伝子検査を希望される場合は、千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学へご照会いただきたい。なお、本疾患は、難病医療法下の指定難病であり、表2に示す重症度分類が3度または「mRS、食事・栄養、呼吸の各評価スケールを用いて、いずれかが3度以上」または「機能的評価としてBarthel Index 85点以下」の場合に重症と判定し、医療費の助成を受けることができる。表1　ウェルナー症候群の診断基準画像を拡大する図 ウェルナー症候群のアキレス腱にみられる特徴的な石灰化像 画像を拡大する分節型石灰化（左）：アキレス腱の踵骨付着部から近位側へ向かい、矢印のように“飛び石状”の石灰化がみられる。火焔様石灰化（右）：分節型石灰化の進展した形と考えられる（矢印）。表2　ウェルナー症候群の重症度分類 画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 薬物療法WSそのものの病態に対する根本的治療法は未開発である。糖尿病は約6割の症例に見られ、高度なインスリン抵抗性を伴いやすい。通常、チアゾリジン誘導体が著効を呈する。これに対してインスリン単独投与の場合は、数十単位を要することも少なくない。ただし、チアゾリジン誘導体は、骨粗鬆症や肥満を助長する可能性を否定できないため、長期的かつ客観的な観察結果の蓄積が望まれる。近年、メトホルミンやDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬の有効性を示唆する報告が増え、合併症予防や長期予後に対する知見の集積が期待される。高LDL-C血症に対しては、非WS患者と同様にスタチンが有効である。四肢の皮膚潰瘍に対しては、皮膚科的な保存的治療を第一とする。各種の外用薬やドレッシング剤に加え、陰圧閉鎖療法が有効な症例もみられる。感染を伴う場合は、耐性菌の出現に注意を払い、起炎菌の同定と当該菌に絞った抗菌薬の投与を心掛ける。足部の保護と免荷により皮膚潰瘍の発生や重症化を予防する目的で、テーラーメイドの靴型装具の着用も有用である。■ 手術療法白内障は手術を必要とし、非WS患者と同様に奏功する。40歳までにみられる白内障症例を診た場合、一度は、鑑別診断としてWSを想起して欲しい。四肢の皮膚潰瘍は難治性であり、しばしば外科的デブリードマンを必要とする。また、保存的治療で改善がみられない場合は、形成外科医との連携により、人工真皮貼付や他部位からの皮弁形成など外科的治療を考慮する。四肢末梢とは異なり、通常、体幹部の皮膚創傷治癒能はWSにおいても損なわれていない。したがって、甲状腺がんや胸腹部の悪性腫瘍に対する手術適応は、 非WS患者と同様に考えてよい。4 今後の展望2009年以降、厚生労働科学研究費補助金の支援によって研究班が組織され、全国調査やエビデンス収集、診断基準や診療ガイドラインの作成や改訂と普及啓発活動、そして新規治療法開発への取り組みが行われている（難治性疾患政策研究事業「早老症の医療水準やQOL向上をめざす集学的研究」）。また、日本医療研究開発機構（AMED）の助成により、難治性疾患実用化研究事業「早老症ウェルナー症候群の全国調査と症例登録システム構築によるエビデンスの創生」が開始され、詳細な症例情報の登録と自然歴を明らかにするための世界初の縦断的調査が行われている。一方、WSにはノックアウトマウスに代表される好適な動物モデルが存在せず、病態解明研究における障壁となっていた。現在、AMEDの支援により、再生医療実現拠点ネットワークプログラム「早老症疾患特異的iPS細胞を用いた老化促進メカニズムの解明を目指す研究」が推進され、新たに樹立された患者末梢血由来iPS細胞に基づく病因解明と創薬へ向けての取り組みが進んでいる。なお、先述の全国調査によると、わが国におけるWSの診断時年齢は平均41.5歳だが、病歴に基づいて推定された“発症”年齢は平均26歳であった。これは患者が、発症後15年を経て、初めてWSと診断される実態を示している。事実、30歳前後で白内障手術を受けた際にWSと診断された症例は皆無であった。本疾患の周知と早期発見、早期からの適切な管理開始は、患者の長期予後を改善するために必要不可欠な今後の重要課題と考えられる。5 主たる診療科内科、皮膚科、形成外科、眼科（白内障）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学 ウェルナー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター ウェルナー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）米国ワシントン州立大学：ウェルナー症候群国際レジストリー（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウェルナー症候群患者家族の会（患者とその家族および支援者の会）1）Epstein CJ, et al. Medicine. 1966;45:177-221.2）Matsumoto T, et al. Hum Genet. 1997;100:123-130.3）Yokote K, et al. Hum Mutat. 2017;38:7-15.4）Takemoto M, et al. Geriatr Gerontol Int. 2013;13:475-481.5）ウェルナー症候群の診断・診療ガイドライン2012年版（2019年中に改訂の予定）公開履歴初回2019年7月23日

経口GLP-1受容体作動薬　日本では未発売の製剤であるが、GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドと構造が類似した週1回注射製剤セマグルチド（商品名：Ozempic）は、2型糖尿病患者の心血管イベントを抑止することがすでに確認されている（Holman RP, et al. N Engl J Med. 2017;377:1228-1239.）。また、セマグルチドには経口製剤があり（吸収促進剤により胃粘膜でのセマグルチドの分解を阻害し、胃粘膜細胞間隙から薬剤が吸収される製剤）、1日1回の経口投与によって注射製剤と同等のHbA1c低下作用と体重減少作用が示されている（Davies M, et al. JAMA. 2017;318:1460-1470.）。今回、経口セマグルチドの承認申請前に実施する心血管系に対する安全性を評価する試験の結果が公表された（Husain M, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 11. [Epub ahead of print]）。経口セマグルチドの心血管系に対する安全性検証試験　心血管疾患ないしは慢性腎臓病を合併した50歳以上、ないしは、心血管イベントのリスクを持った60歳以上の2型糖尿病3,183例を対象に、経口セマグルチドまたはプラセボを標準治療に追加する二重盲検、プラセボ対照試験である。　主要評価項目を心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の最初の発現までの時間に関する複合アウトカムとしている。追跡期間（中央値16ヵ月）中に、延べ137件のイベントが発生し、経口セマグルチドのプラセボに対するハザード比は0.79（95％信頼区間：0.57～1.11）であり、非劣性が確認された。個々のイベントについては、心血管死、非致死性脳卒中はセマグルチド投与群で減少傾向であったが、非致死性心筋梗塞の発症については差がなかった。試験薬の中止に至った有害事象の発現頻度はセマグルチド群11.6％、プラセボ群6.5％であり、最も多いのは消化器症状による中止であった。観察期間中における網膜症やその関連疾患および悪性腫瘍の発生頻度は、それぞれ、セマグルチド群7.1％、2.6％、プラセボ群6.3％、3.0％であった。心血管安全性は確認できた　欧米のガイドラインでは、心血管リスクの高い2型糖尿病患者には、比較的早い段階からのSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬の使用が推奨されている。今回の試験でも経口セマグルチドはHbA1cを1.0％、体重を4.2kg減少させ（プラセボ群：0.3％、0.8kg）、糖尿病治療薬としての有用性が再認識された。　今回、確認できたのは、心血管系の安全性についてである。一部の報道では『心血管死・全死亡が半減』などと過大な解釈が行われているが、主要評価項目である複合アウトカムには差がなく、非致死性心筋梗塞や非致死性脳卒中も減少していない。観察期間の中央値が16ヵ月と短い期間に心血管死のみが減少していることの理由も不明であり、経口セマグルチドが心血管イベントの抑止に対して有効な薬剤なのかどうか、今後の展開が期待される。

REWIND研究の結論　2型糖尿病においてGLP-1受容体作動薬、デュラグルチドのadd-on療法は、新規アルブミン尿発症を抑制する。REWIND研究の概要　インクレチン薬であるGLP-1受容体作動薬の腎作用が解明されつつある。現在までにGLP-1受容体作動薬に関する大規模研究は、セマグルチドのSUSTAIN-6研究、リラグルチドのLEADER研究、リキシセナチドのELIXA研究の3つ報告がある。この中で、前二者において腎複合イベントに改善作用が示唆された（ELIXA研究では腎イベントは事前設定されていない）。　REWIND研究（Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes）は、GLP-1受容体作動薬に関する4つ目の大規模研究である。研究結果は、第79回米国糖尿病学会（ADA 2019、6月7日～11日）においてDr. Gerstein氏により報告され、6月10日のLancet誌に2つの論文として発表された。1つは心血管アウトカム（便宜上、第1報）、もう1報は腎アウトカムの予備解析（第2報）である。　REWINDの主要評価項目として心血管死、非致死性心筋梗塞と脳卒中（MACE）初発（第1報）、副次的評価項目として腎複合イベントを観察した（第2報）。本研究は、世界24ヵ国の371施設における国際的規模で、50歳以上の2型糖尿病患者9,901例（平均年齢66.2歳、白人76％、女性46.3％、心血管疾患の既往歴31.5％、ベースラインHbA1c中央値7.2％、BMI 32％、糖尿病罹病歴9.5年、eGFR 77mL/min/1.73m2）を登録した大規模研究である。併用薬は、BG薬（プラセボ群81.3％ vs.デュラグルチド群81.1％）、SU薬（45.9％ vs.46.1％）、ARBあるいはACE阻害薬（81.0％ vs.82.0％）などである。これらの糖尿病治療薬に追加して、週1回の長時間作用型の注射製剤であるデュラグルチド1.5mgを投与する群（4,949例）とプラセボを投与する群（4,952例）に1：1でランダム化割り付けをし、中央値で5.4年間追跡した。REWIND研究の結果　第1報において、主要評価項目とした追跡期間中のMACE初発は、プラセボ群の663例（13.4％、100人・年当たり2.7例）に比べてデュラグルチド群では594例（12.0％、同2.4例）と有意に低値であった（ハザード比[HR]：0.88、95％CI：0.79～0.99、p＝0.026）。このデュラグルチドによるMACE抑制効果は、心血管疾患の既往歴の有無、ベースラインのHbA1c値、年齢、性、糖尿病の罹病期間、心血管疾患既往、BMI、地域差を問わず認められた。ただし、全死亡に関してはプラセボ群（12.0％、100人・年当たり2.3例）とデュラグルチド群（10.8％、同2.1例）で有意差はなかった（HR：0.90、95％CI：0.80～1.01、p＝0.067）。　第2報ではexploratory analysis（予備解析）が発表され、副次的評価項目とした腎疾患の発症に関して解析が行われた。腎評価項目は、「微量アルブミン尿（UACR＞33.9mg/mmol）の発症」、「基礎値から30％以上のeGFRの持続性低下」、「腎代替療法開始」、である。その結果、腎複合イベント発症数は、プラセボ群の970例（19.6％、100人・年当たり4.1例）に比べてデュラグルチド群では848例（17.1％、同3.5例）と有意に低値を呈した（HR：0.85、95％CI：0.77～0.93、p＝0.0004）。その腎アウトカムの最も明らかな原因は、「新規の微量アルブミン尿発症抑制」（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87、p＜0.0001）であり、「30％以上の持続性eGFR低下」（HR：0.89、95％CI：0.78～1.01、p＝0.066）と「腎代替療法開始」（HR：0.75、95％CI：0.39～1.44、p＝0.39）には有意差を認めなかった。以上から、従来の糖尿病治療に加えて、デュラグルチドの長期追加投与は、腎複合イベントを抑制することが示唆された。この主因は、新規の微量アルブミン尿発症抑制であった。さらに、デュラグルチド群においては軽度の体重減少、HbA1cの低下、LDLコレステロール値の低下、収縮期血圧の低下効果なども認められた。一方、心拍数は軽度の上昇がみられた。　なお、事前設定した、投薬中止率、有害事象である重篤な低血糖、膵がんや甲状腺がん、急性膵炎、不整脈などの点でデュラグルチド群とプラセボ群で差はなかった。ただし、消化管有害事象として、便秘および下痢を含む消化管有害事象の発現率は、プラセボ群（34.1％）に比べてデュラグルチド群（47.4％）で高かった（p＜0.0001）。REWIND研究の腎予備解析：新知見は？ 問題点は？　本研究の第2報である腎複合イベント解析は、副次的評価項目を予備解析したもので、REWINDの主要評価項目ではない。この解析結果を一言で要約すれば、「デュラグルチドのadd-on療法は新規の微量アルブミン尿発症を抑制する」ことである。腎複合イベント改善に、「腎機能低下抑制」や「腎代替療法開始抑制」は関与しなかった。本研究の対象が、腎機能良好群であること（eGFR 60mL/min/1.73m2以上でアルブミン尿なしが47％）を考慮すると、後二者が有意差に至らないのは自明でもある。なぜなら、一般的に糖尿病発症後の自然経過は、尿蛋白陽性例は5年間で30％、その後の経過観察25年間で30％が血清クレアチニン（Cr）値1.5mg/dL以上の慢性腎不全に至るとされる。つまり、糖尿病の自然経過を30年間追跡すると30％が慢性腎不全に至る。このことから、「30％以上のeGFR低下」と「腎代替療法開始」を腎アウトカムとした場合には相当な長期間観察を設定しなければ（仮にありうるにしても）有意差には至らない。インクレチン薬のアルブミン尿発症抑制の想定機序　現在、明確な腎保護作用のエビデンスが知られる薬剤は唯一RAS抑制薬（ACE阻害薬とARBの二者）であった。しかし、最近の新知見としてSGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、Class effectとして腎保護作用があることが、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58、CREDENCEにおいて明らかにされ、第3の腎保護薬として認識されつつある。　薬剤が腎保護を惹起する病態生理学的機序は複雑だ。腎の解剖学的見地からは、Glomerulopathy（糸球体障害）、Tubulopathy（尿細管障害）そしてVasculopathy（血管障害）の3系統を念頭に論じる必要がある。RAS阻害薬やSGLT2阻害薬は、糸球体高血圧を是正しGlomerulopathyを改善することが、主たる腎保護機序である（Tubulo-glomerular feedback：TGF）。また、これらの薬剤は、腎間質の低酸素環境改善や線維化抑制を介しTubulopathyやVasculopathyを改善する報告もある。　さて、GLP-1受容体が腎糸球体や尿細管に発現しているか否かには、いまだ議論がある。一方、腎血管系に発現している事実にはまったく異論はない。基礎実験でのインクレチン薬の主たる腎作用は、血圧低下作用、腎尿細管NHE3を介したNa利尿作用、ANP増加作用を介したNa利尿、そして、血圧低下作用と連関し、TGFを介した輸入細動脈収縮と腎内アンジオテンシンII低下による輸出細動脈拡張による糸球体内圧低下を惹起する（Tsimihodimos V, et al. Eur J Pharmacol. 2018;818:103-109.）。糸球体内圧低下は、アルブミン尿低下を惹起し腎保護的に働く。これらの作用はあたかもSGLT2阻害薬に類似するが、インクレチン薬の主たる薬理作用であるNa利尿作用は、利尿薬としてのpharmacological potencyは強くないためTGFを介した腎保護機序の関与度は、SGLT2阻害薬に比較して低いと想像される。実臨床における道のり　REWIND研究の患者背景は、平均年齢60代、白人中心（76％）、肥満者（BMI 32）、腎機能はeGFRが77mL/min/1.73m2と保たれている患者での成績であり、本邦の糖尿病患者とは一致しない面がある。GLP-1受容体作動薬は、初期治療から用いられることは推奨されておらず、既存の糖尿病薬にステップ3ないし4でadd-onされる位置付けの薬剤である。　冒頭のDr. Gerstein氏はADA 2019での発表を、「幅広い中年の2型糖尿病患者において、デュラグルチドは血糖・血圧・脂質そして体重などに改善をもたらし心血管イベントならびに腎イベントを安全に低減されることが示された」、として締めくくったと取材班は伝えている。しかし、著者を含め腎臓・高血圧専門医の大多数は、同剤が腎イベントに対して有効との発言には、いささか抵抗感がある。現時点ではREWIND研究の結果から、「2型糖尿病の腎イベントを改善する」、との推論はいかにも時期早尚であり、正確には、「2型糖尿病の新規のアルブミン尿発症抑制に関連する」にとどめるべきである。今後、多くの研究と議論の集積が必要である。

　心血管疾患の既往または心血管リスク因子を有する2型糖尿病の中年～高齢患者の血糖コントロールにおいて、デュラグルチド（商品名：トルリシティ）皮下注は有用なマネジメントの方法となりうることが、カナダ・マックマスター大学のHertzel C. Gerstein氏らが実施した「REWIND試験」で示された。研究の詳細はLancet誌オンライン版2019年6月10日号に掲載された。デュラグルチドは多くの国で、2型糖尿病患者の高血糖のマネジメントに資するとして承認を得ている、長時間作用型のGLP-1受容体作動薬であり、心血管疾患の既往のある患者において、心血管アウトカムの改善効果が報告されている。50歳以上の心血管リスク因子を持つ患者が対象　本研究は、血糖コントロールの状態がさまざまな2型糖尿病患者において、既存の血糖降下レジメンへのデュラグルチド追加による主要有害心血管イベント（MACE）への影響を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（Eli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、年齢50歳以上、BMI≧23で、2剤以内の安定用量の経口血糖降下薬を服用している2型糖尿病（HbA1c≦9.5％、下限値は設けない）で、心血管イベントの既往または心血管リスク因子を有する患者であった。　被験者は、デュラグルチド（1.5mg）またはプラセボを毎週1回皮下注射する群に無作為に割り付けられた。少なくとも6ヵ月ごとにフォローアップし、心血管および他の重篤な臨床アウトカムの評価が行われた。　主要評価項目は、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心血管死の複合エンドポイントの新規発症とした。HbA1c、体重、収縮期血圧、心拍数の改善効果も良好　2011年8月～2013年8月の期間に、24ヵ国371施設で9,901例（平均年齢66.2［SD 6.5］歳、女性4,589例［46.3％］、HbA1c中央値7.2％［IQR：6.6～8.1］）が登録され、デュラグルチド群に4,949例、プラセボ群には4,952例が割り付けられた。　フォローアップ期間中央値5.4年（IQR：5.1～5.9）の時点で、主要複合エンドポイントは、デュラグルチド群は594例（12.0％、2.4件/100人年）で認められ、プラセボ群の663例（13.4％、2.7件/100人年）に比べ有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.79～0.99、p＝0.026）。　非致死的脳卒中（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95、p＝0.017）はデュラグルチド群で有意に少なかったが、心血管死（0.91、0.78～1.06、p＝0.21）と非致死的心筋梗塞（0.96、0.79～1.16、p＝0.65）は、両群間に差はみられなかった。また、全死因死亡にも、両群間に差はなかった（デュラグルチド群536例［10.8％］ vs.プラセボ群592例［12.0％］、HR：0.90、95％CI：0.80～1.01、p＝0.067）。　フォローアップ期間中に、ベースラインとの差が、プラセボ群よりもデュラグルチド群で優れた評価項目として、HbA1c（最小二乗平均［LSM］が0.61％低い、p＜0.0001）、体重（同1.46kg低い、p＜0.0001）、BMI（同0.53低い、p＜0.0001）、収縮期血圧（同1.70mmHg低い、p＜0.0001）、平均動脈圧（同0.49mmHg［95％CI：0.25～0.73］低い）、脈圧（同1.82mmHg［1.53～2.12］小さい）、心拍数（同1.87拍/分高い、p＜0.0001）、総コレステロール（同0.07mmol/L［0.03～0.10］低い）、LDLコレステロール（同0.05mmol/L［0.02～0.08］低い）などが挙げられた。　事前に規定されたとくに注目すべき有害事象（重篤な消化器イベント、重症低血糖、がん、膵炎）や、重篤な有害事象の頻度は、両群間に差はなかった。一方、フォローアップ期間中に、消化器有害事象がデュラグルチド群の2,347例（47.4％）で報告され、プラセボ群の1,687例（34.1％）と比較して有意に多かった（p＜0.0001）。　著者は、「これらの結果により、心血管リスク因子を有する糖尿病患者のマネジメントにデュラグルチドを加えることにより、血糖値が低下し、低血糖の発生は最小化し、減量と血圧降下をもたらし、心血管イベントを抑制する可能性があることが示唆される」としている。■「デュラグルチド」関連記事デュラグルチドのREWIND試験は1次予防の壁を越えるか

　心血管リスクが高い2型糖尿病患者を対象とした、標準治療への経口セマグルチド追加投与の安全性を評価した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment 6：PIONEER 6試験」の結果が報告された。カナダ・トロント大学のMansoor Husain氏らによる検討で、心血管安全性について、経口セマグルチドのプラセボに対する非劣性が示された。GLP-1受容体作動薬セマグルチドは、現在国内外で承認・発売されているのは皮下注射剤のみで、経口剤の心血管安全性を確立することが望まれていた。NEJM誌オンライン版2019年6月11日号掲載の報告。心血管ハイリスクの2型糖尿病患者3,183例を対象に試験　PIONEER 6試験は、21ヵ国214施設で実施された。対象は、心血管リスクが高い（50歳以上で心血管疾患またはCKDを有する、もしくは60歳以上で心血管リスク因子を有する）2型糖尿病患者3,183例で、2017年1月～8月の期間に、標準治療に加え経口セマグルチド1日1回投与を受けるセマグルチド群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、time-to-event解析における主要心血管イベント（MACE：心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中）の初回発生で、最低122件のイベントが発生するまで追跡した。非劣性マージンを主要評価項目のハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値1.8とし、層別Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。　3,183例の患者背景は、平均年齢が66歳で、2,695例（84.7％）が心血管疾患またはCKDを有する50歳以上の患者であった。経口セマグルチド群のMACE発生、プラセボに対して非劣性（HR：0.79）　追跡期間中央値15.9ヵ月において、MACEの発生はセマグルチド群3.8％（61/1,591例）、プラセボ群4.8％（76/1,592例）であった。HRは0.79、95％CIは0.57～1.11であり、心血管安全性に関してセマグルチドのプラセボに対する非劣性が示された（非劣性のp＜0.001）。　主要評価項目の個別イベントの発生については、心血管死がセマグルチド群0.9％（15/1,591例）、プラセボ群1.9％（30/1,592例）（HR：0.49、95％CI：0.27～0.92）、非致死的心筋梗塞は2.3％（37/1,591例）と1.9％（31/1,592例）（HR：1.18、95％CI：0.73～1.90）、非致死的脳卒中は0.8％（12/1,591例）と1.0％（16/1,592例）（HR：0.74、95％CI：0.35～1.57）に認められた。また、全死因死亡率は、セマグルチド群1.4％（23/1,591例）、プラセボ群2.8％（45/1,592例）であった（HR：0.51、95％CI：0.31～0.84）。　治験薬の投与中止に至った有害事象の発現頻度は、セマグルチド群11.6％、プラセボ群6.5％であり、理由として最も多かったのは消化器症状であった。■「セマグルチド」関連記事2型DMへのGLP-1、経口薬vs.皮下注／Lancet

　2型糖尿病の患者に対するGLP-1受容体作動薬は、現在、皮下注製剤のみが承認されている。米国・AdventHealth Translational Research Institute for Metabolism and DiabetesのRichard Pratley氏らは、開発中のセマグルチドの経口製剤について、リラグルチド皮下注（商品名：ビクトーザ）またはプラセボと比較した第IIIa相無作為化ダブルダミー二重盲検試験「PIONEER 4」の結果を発表した。経口セマグルチドはリラグルチド皮下注に対して、HbA1c値の低下について非劣性であり、体重減少については優越性が示された。安全性と忍容性は同等であった。また、プラセボに対しては、HbA1c値の低下、体重減少ともに優越性が示された。結果を踏まえて著者は、「経口セマグルチドによって、一連の糖尿病治療におけるGLP-1受容体作動薬治療の導入を早めることが可能になるだろう」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年6月8日号掲載の報告。経口セマグルチド、リラグルチド皮下注、プラセボを52週間投与　研究グループは2016年8月10日～2017年2月7日にかけて、12ヵ国、100ヵ所の医療機関を通じて、18歳以上の2型糖尿病患者950例をスクリーニングし、そのうち711例を対象に試験を開始した。試験対象としたのは、HbA1c値が7.0～9.5％（53～80.3mmol/mol）、メトホルミンの投与量が1,500mgまたは最大許容量で安定している患者を適格とした。SGLT2阻害薬の服用の有無は問わなかった。　被験者を血糖降下薬の種類と開発国で層別化後、無作為に3群（2対2対1）に割り付け、経口セマグルチド（1日1回、14mgまで漸増、285例）、リラグルチド皮下注（1日1回、1.8mgまで漸増、284例）、プラセボ（142例）を、それぞれ52週間投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週後のHbA1c値の変化で、経口セマグルチド対プラセボと、経口セマグルチド対リラグルチド皮下注の比較・検証（非劣性と優越性、非劣性マージン0.4％）を行った。副次エンドポイントは、ベースラインから26週までの体重変化で、セマグルチド対プラセボまたはリラグルチド皮下注の優越性を検証した。また、安全性の評価は1回以上の試験薬投与を受けた全被験者を対象とした。　評価に当たっては、治療指針に基づく推定使用量（試験薬の中止やレスキュー治療の有無を問わない用量）と、試験薬の推定使用量（全被験者がレスキュー治療不要で試験薬投与を受けられると仮定した用量）を定義し、主要評価は前者の治療指針に基づく推定使用量で行われた。経口セマグルチド、体重減少では対リラグルチド皮下注に優越性示す　被験者の48％（341例）が女性で、平均年齢は56歳（SD 10）だった。全被験者が試験薬を1回以上服用した。試験を完遂したのは経口セマグルチド群97％、リラグルチド皮下注群96％、プラセボ群94％であった。　26週時点のベースラインからのHbA1c値の平均変化値は、経口セマグルチド群－1.2％（SE 0.1）、リラグルチド皮下注群－1.1％（0.1）、プラセボ群－0.2％（0.1）だった。　治療指針に基づく推定使用量での評価の結果、HbA1c値の低下について、経口セマグルチド群はリラグルチド皮下注群に対し非劣性を示し（推定治療差[ETD]：－0.1％、95％信頼区間[CI]：－0.3～0.0、p＜0.0001）、プラセボ群に対しては優越性を示した（同：－1.1％、－1.2～－0.9、p＜0.0001）。試験薬の推定使用量に基づく評価では、26週時点の経口セマグルチド群のHbA1c値は、リラグルチド皮下注群（ETD：－0.2％、95％CI：－0.3～－0.1、p＝0.0056）およびプラセボ群（同：－1.2％、－1.4～－1.0、p＜0.0001）の両者よりも有意に大きな低下を示した。　ベースラインから26週後の体重変化については、治療指針に基づく推定使用量での評価において、経口セマグルチド群の体重減少（－4.4 kg［SE 0.2］）は、リラグルチド皮下注群（－3.1kg［SE 0.2］、ETD：－1.2kg［95％CI：－1.9～－0.6］、p＝0.0003）、プラセボ群（－0.5kg［SE 0.3］、同：－3.8kg［－4.7～－3.0］、p＜0.0001）の両群に対して優越性を示した。試験薬の推定使用量に基づく評価では、26週時点の体重減少は、経口セマグルチド群がリラグルチド皮下注群（ETD：－1.5kg［95％CI：－2.2～－0.9］、p＜0.0001）およびプラセボ群（同：－4.0kg［－4.8～－3.2］、p＜0.0001）よりも、有意に大きいことが示された。　有害事象の発生率は、経口セマグルチド群80％（229例）とリラグルチド群74％（211例）が、プラセボ群67％（95例）に比べて高率だった。

第10回　高齢者糖尿病の薬物療法（メトホルミン、SGLT2阻害薬）Q1 腎機能低下を考慮した薬剤選択・切り替え（とくにメトホルミンの使用法）について教えてくださいeGFR 30mL/分/1.73m2未満の腎機能低下例では、メトホルミン、SU薬、SGLT2阻害薬は使用しないようにします。腎機能の指標としては血清クレアチニン値を用いたeGFRcreがよく用いられますが、筋肉量の影響を受けやすく、やせた高齢者では過大評価されてしまうことに注意が必要です。このため、われわれは筋肉量の影響を受けにくいシスタチンC （cys）を用いたeGFRcysにより評価するようにしています。メトホルミンの重大な副作用として乳酸アシドーシスが知られており、eGFR 30mL/分/1.73m2未満でその頻度が増えることが報告されています1)。したがって、本邦を含めた各国のガイドラインでは、eGFR 30未満でメトホルミンは禁忌となっています。しかし30以上であれば、高齢者でも定期的に腎機能を正確に評価しながら投与することで、安全に使用できると考えています。各腎機能別のメトホルミンの具体的な使用量は、eGFR 60以上であれば常用量を投与可能、eGFR 45～60では500mgより開始・漸増し最大1,000mg/日、eGFR 30～45では最大500mg/日とし、eGFR 30未満では投与禁忌としています。なお、重篤な肝機能障害の患者への使用は避け、手術前後やヨード造影剤検査前後の使用も中止するようにします。心不全に関しては、メトホルミン使用の患者では死亡のリスクが減少することが報告されており、FDAでは禁忌ではなくなっています。ただし、本邦ではまだ禁忌となっているので注意する必要があります。また腎機能は定期的にモニターし、eGFRが低下するような場合には、上記の原則に従って減量する必要があります。また経口摂取不良、嘔気嘔吐など脱水のリスクがある場合（シックデイ時）には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが重要です2)。SGLT2阻害薬については、次のQ2で解説します。Q2 高齢者でのSGLT2阻害薬の適否の考え方は？近年、心血管リスクの高い糖尿病患者に対する、SGLT2阻害薬の心血管イベント抑制作用や腎保護作用が相次いで報告されています。SGLT2阻害薬は腎機能が高度に低下しておらず（eGFR≧30 mL/分/1.73m2が目安）、肥満・インスリン抵抗性が疑われる患者には適しており、これらの患者には、メトホルミンと同様に治療早期から使用しているケースも多いです。ただし、下記に挙げるさまざまな注意点があり、通常は75歳まで、最高でも80歳前後までの患者への投与を原則とし、80歳以上の患者にはとくに慎重に投与しています。75歳未満の患者では下記に留意し、対象患者を定めています：1.脱水や脳梗塞のリスクがあるため、認知機能やADLが保たれており飲水が自主的に十分できる患者かどうか（利尿薬投与中の患者ではとくに注意が必要）2.性器・尿路感染のリスクがあるため、これらの明らかな既往がないかどうか3.明らかなエビデンスはないが、筋肉量減少の懸念があるため、サルコペニアが否定的で定期的な運動を行えるかどうかそのほか、メトホルミンと同様に、シックデイ時には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが非常に重要です3)。Q3 認知症で服薬アドヒアランスが低下、投薬の工夫があれば教えてください認知症患者の服薬管理においては、認知機能の評価とともに、社会サポートがあるかどうかの確認が重要です。家族のサポートが得られるか、介護保険の申請はしてあるか、要支援・要介護認定を受けているかを確認し、服薬管理のために利用できるサービスを検討します。実際の投薬の工夫としては、以下に示すような方法があります。1.服薬回数を減らし、タイミングをそろえるたとえば食前内服のグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）にあわせて、他の薬剤も食直前にまとめる方法がありますが、そもそも1日3回投与薬の管理が難しい場合は、1日1回にそろえてしまうことも考えます。最近、DPP-4阻害薬で週1回投与薬が登場しており、単独で投与する患者にはとくに有用ですが、他疾患の薬剤も併用している場合にはむしろ服薬忘れの原因となることもあるので、注意が必要です。なお、最近ではGLP-1受容体作動薬の週1回製剤も利用できますが、これはDPP-4阻害薬よりも血糖降下作用が強く、さらに訪問や施設看護師による注射が可能なため、われわれは認知症患者に積極的に使用しています。2.配合薬を利用するDPP-4阻害薬とメトホルミンなど、複数の成分をまとめた薬剤が次々登場しています。配合薬は、服薬錠数を減らし、服用間違いや負担感を減らすと考えられますが、たとえば経口摂取不能時や脱水時などシックデイの状態のときにSU薬やメトホルミンなど特定の薬剤だけを減量・中止したいときに扱いづらいという欠点があり、リスクの高い患者にはあえて使用しないこともあります。3.一包化する服薬タイミングごとの一包化も服薬忘れの軽減に有用ですが、配合薬と同様、シックデイ時にSU薬などを減量・中止することが難しくなるため、リスクの高い患者には当該薬剤だけを別包にするケースもあります。2、3ともに、シックデイ時にどの薬剤を減量・中止するのか、医療機関に連絡させ受診させるのか、という点について、介護者を含めて事前に話し合い、伝えておくことが重要です。4.配薬、服薬確認の方法を工夫するカレンダーや服薬ボックスにセットする方法が一般的であり、家族のほか、訪問看護師や訪問薬剤師にセットを依頼することもあります。しかしセットしても患者が飲むことを忘れてしまっては意味がありません。内服タイミングに連日家族に電話をしてもらい服薬を促す方法もありますが、それでも難しい場合、たとえば連日デイサービスに行く方であれば、昼1回に服薬をそろえて、平日は施設看護師に確認してもらい、休日のみ家族にきてもらって投薬するという方法も考えられます。 1）Lazarus B et al. JAMA Intern Med. 2018; 178:903-910.2）日本糖尿病学会.メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）3）日本糖尿病学会.SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）

第9回　高齢者糖尿病の薬物療法（総論、SU薬）Q1 低血糖リスクを考慮した薬剤選択の原則について教えてください高齢者の糖尿病治療では、まずは患者ごとに適正な血糖コントロール目標値を設定することが重要です（第4回参照）。そのうえで、低血糖リスクを考慮しつつ各薬剤をどのように使い分けるか、考え方を以下にご紹介します。DPP-4阻害薬は、単独では低血糖リスクがきわめて低く、腎障害があっても使用できる薬剤があります。またSU薬に加えることで、SU薬の減薬や中止をする際に非常に有用です。また、同じインクレチン関連薬であるGLP-1受容体作動薬の使用も考慮されることがあります。フレイルの高齢者で、SU薬以外の内服薬±GLP-1受容体作動薬が、SU薬やインスリンを中心とした場合に比べ低血糖の発症が1/5になったというデータもあります（図）1）。画像を拡大するメトホルミンは高齢者で唯一投与できるビグアナイド薬です。高齢者でもメトホルミンの使用は心血管疾患、死亡のリスクを減らし、サルコペニア、フレイルなどへの好影響を及ぼすという報告があります。したがって、海外のガイドラインでは高齢者でもメトホルミンは第一選択薬とされており、低血糖リスクを考慮すると、DPP-4阻害薬とともに高齢者でまず選択すべき薬剤の1つとなります。メトホルミンはeGFR 30mL/分/1.73m2以上を確認して使用します（第10回、Q1で詳述）。DPP-4阻害薬、メトホルミンでも血糖コントロールが不良の場合には、少量のSU薬、SGLT2阻害薬、グリニド薬、αグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）、チアゾリジン薬のいずれかを選択します。SU薬は高用量で投与すると低血糖の重大なリスクとなるため、SU薬使用者では血糖コントロール目標値に下限値が設けられています（第6回参照）。したがって、SU薬はなるべく使わず、使用したとしても少量の使用にとどめることにしています。グリクラジドで20mg（できれば10mg）/日、グリメピリドで0.5mg（できれば0.25mg）/日以下にとどめます。肥満がなくインスリン分泌が軽度低下している場合、少量のSU薬が血糖コントロールに有用なケースもあります。この場合の投与量は空腹時血糖が低血糖にならないレベルに設定するべきであり、可能であればCGM（Continuous Glucose Monitoring）を行って、夜間・空腹時低血糖がないことを確認することが望まれます。なお、グリニド薬はSU薬に比べ重症低血糖のリスクは少ないものの、やはり注意が必要です。α‐GIは腸閉塞など腹部症状のリスクがあり、開腹歴のある患者では使用を控えます。チアゾリジン薬は浮腫・心不全、またとくに女性において骨折のリスクが知られており、心不全患者には投与しないようにします。女性では少量（たとえば7.5 mg）から開始し、慎重に投与します。Q2 SU薬の減量と他剤への切り替えのポイントは？SU薬は腎排泄なので、腎機能低下例（eGFR＜45mL/分/1.73m2）では減量、 eGFR＜30では原則中止して、DPP-4阻害薬などの他剤へ切り替えます。しかし、SU薬をDPP-4阻害薬にいきなり切り替えると高血糖になることが少なくありません。そのため、まずはSU薬の用量を半分に減らし、DPP-4阻害薬を追加することをおすすめします。さらに、腎機能低下が軽度にとどまる場合は、メトホルミン、また肥満・インスリン抵抗性が疑われる場合はSGLT2阻害薬へ切り替えるケースもありますが、それぞれ第10回で後述する注意点があります。このほか、グリニド薬、α‐GI、チアゾリジン薬などのいずれかを追加することで、徐々にSU薬を減らしていくといいと思います。しかし、これらの薬剤のアドヒアランス低下がある場合や使用できない場合は、DPP-4阻害薬をGLP-1受容体作動薬に変更するとうまくいく場合があります（第10回、Q3）。食事量にムラがある場合は、インスリン分泌に影響のある薬剤を投与すると低血糖を起こしやすいため、やはりDPP-4阻害薬を中心としたレジメンとなります。また、中等度以上の認知症で食事量が不規則な場合、体重減少が著しい場合、HbA1c値が目標下限値を下回った場合（たとえばHbA1c 6.0％未満または6.5％未満）には低血糖リスクが高い薬剤から減薬を試みます。1）Heller SR, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:148-156.

　注射薬であるGLP-1受容体作動薬セマグルチドは、心血管イベントを増加しない新規血糖降下薬としてわが国以外の多くの国ですでに販売されている。とくにCVOTであるSUSTAIN-6において3-point MACEを減少させることが報告されたので、今後も使用量は増加すると考えられる。経口セマグルチドは、ペプチドホルモンを消化管から吸収させる新たな方法を採用することで開発が進められてきた（「経口semaglutideがもたらした血糖降下薬のパラダイムシフト」）。第II相臨床試験の結果はすでに報告されていたが、シタグリプチンを対照薬として実施された第III相臨床試験の結果が本論文である。　1,864例が無作為に4群に割り付けられ、経口セマグルチド1日1回3mg（466例）、7mg（466例）、14mg（465例）またはシタグリプチン100mg（467例）がそれぞれ投与された。その結果、HbA1cおよび体重は26週後に7mg/日群と14mg/日群においてシタグリプチン群に比べ有意な減少が認められた。しかし3mg/日群においては、シタグリプチン群に対するHbA1c減少の非劣性は示されなかった。経口セマグルチド群およびシタグリプチン群ともに最も多い有害事象は消化器症状であったが、その頻度は両群で差を認めなかった。　効果の同じ週1回注射薬と経口薬のどちらかを選べ、といわれて注射薬を選ぶ患者は多くはない。週1回注射のセマグルチドと経口セマグルチドの場合も、おそらく経口セマグルチドを希望する患者が多いのではないかと思われる。しかし注射薬は週1回1mg投与に対して、経口セマグルチドは7mg/日としても49mg/週になり注射薬の投与量の約50倍になる。経口セマグルチドがどのような薬価になるかは現時点で不明であるが、有用な薬剤であるので多くの2型糖尿病患者に投与できるように適切な薬価設定がなされることを期待したい。

　メトホルミン（単剤またはSU薬併用）でコントロール不良の成人2型糖尿病患者に対し、セマグルチド7mg/日、14mg/日の投与は、シタグリプチン投与に比べ、26週の試験期間中の糖化ヘモグロビン（HbA1c）値を、より大きく有意に抑制したことが示された。セマグルチド3mg/日では有意なベネフィットは示されなかったという。米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが、約1,900例を対象に行った第IIIa相ダブルダミー無作為化並行群間比較試験「PIONEER 3試験」の結果で、GLP-1受容体作動薬セマグルチドについて、他のクラスの血糖降下薬と直接比較した初となる第III相試験だという。結果を踏まえて著者は「臨床設定での有効性の評価について、さらなる検討を行う必要がある」と述べている。JAMA誌オンライン版2019年3月23日号掲載の報告。セマグルチドを1日3mg、7mg、14mg投与　研究グループは、メトホルミン（SU薬併用も含む）を服用するもコントロール不良の2型糖尿病成人患者を対象に、1日1回の経口セマグルチドvs.シタグリプチン100mgのアドオン療法の有効性を比較し、長期有害イベントを評価した。試験は2016年2月～2018年3月にかけて、14ヵ国206ヵ所の医療機関を通じ、78週にわたって行われた。　2,463例がスクリーニングを受け、1,864例が無作為に4群に割り付けられ、セマグルチドを1日1回3mg（466例）、7mg（466例）、14mg（465例）またはシタグリプチン100mg（467例）をそれぞれ投与された。セマグルチドの投与量は当初3mg/日で開始し、4週後に7mg/日へ、さらに4週後に14mg/日へと増量した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週までのHbA1c値の変化だった。主な副次エンドポイントは、同期間の体重変化や、HbA1c値と体重の52週および78週時の変化だった。エンドポイントについて、HbA1c値減少の非劣性（非劣性マージン：0.3％）を検証したうえで、HbA1c値・体重減少の優越性を検証した。セマグルチド7mg/日群と14mg/日群は26週後にHbA1c値減少　被験者の平均年齢は58歳（SD 10）で、ベースラインの平均HbA1c値は8.3％（SD 0.9）、BMIは32.5（同6.4）、女性は47.2％（879例）だった。試験を完遂したのは1,758例（94.3％）で、298例が早期に試験を中止した（セマグルチド3mg/日群16.7％、7mg/日群15.0％、14mg/日群19.1％、シタグリプチン群13.1％）。　ベースラインから26週までのHbA1c値は、セマグルチド7mg/日群と14mg/日群は、シタグリプチン群に比べ有意な減少が認められた（それぞれ群間差：－0.3％［95％信頼区間[CI]：－0.4～－0.1］、－0.5％［－0.6～－0.4］、いずれもp＜0.001）。また、体重についても有意に減少した（それぞれ群間差：－1.6kg［－2.0～－1.1］、－2.5kg［－3.0～－2.0］、いずれもp＜0.001）。　一方で、セマグルチド3mg/日群については、HbA1c値に関してシタグリプチン群に対する非劣性は示されなかった。　ベースラインから78週後のHbA1c値、体重の変化は、セマグルチド14mg/日群でシタグリプチン群に比べ有意な減少が認められた。