米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMuthiah Vaduganathan氏らの研究グループは、左室駆出率（LVEF）40％以上の心不全（HFpEF/HFmrEF）患者を対象としてフィネレノンの有用性を検討した1試験、2型糖尿病を合併する慢性腎臓病（CKD）患者を対象としてフィネレノンの有用性を検討した2試験の計3試験のメタ解析を実施した。その結果、フィネレノンは全死亡、心不全による入院、複合腎イベントのリスクを低下させ、心・腎・代謝（CKM）症候群へのフィネレノンの有用性が示唆された。本研究結果は、8月30日～9月2日に英国・ロンドンで開催されたEuropean Society of Cardiology 2024（ESC2024、欧州心臓病学会）で発表され、Nature Medicine誌オンライン版2024年9月1日号に同時掲載された。　　本研究は、フィネレノンに関するHFpEF/HFmrEF患者を対象とした1試験（FINEARTS-HF）、2型糖尿病を合併するCKD患者を対象とした2試験（FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD）の参加者1万8,991例を対象とした。主要評価項目は心血管死、副次評価項目は全死亡、心不全による入院、複合腎イベント（eGFR 50％以上低下、腎不全、腎死）などとした。　主な結果は以下のとおり。・HFpEF/HFmrEF、2型糖尿病、CKDのうち1つのみ（すなわちHFpEF/HFmrEFのみ）を有する割合は10.4％（1,974例）、2つを有する割合は77.5％（1万4,710例）、3つを有する割合は12.1％（2,307例）であった。・主要評価項目の心血管死はプラセボ群5.0％（471例）、フィネレノン群4.4％（421例）に認められ、両群間に有意差はみられなかった（ハザード比[HR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.78～1.01、p＝0.076）。しかし、事前に規定された感度分析として、原因不明の死亡も含めて解析すると、フィネレノン群で有意なリスク低下がみられた（同：0.88、0.79～0.98、p＝0.025）。・全死亡はプラセボ群12.0％（1,136例）、フィネレノン群11.0％（1,042例）に認められ、フィネレノン群で有意なリスク低下がみられた（HR：0.91、95％CI：0.84～0.99、p＝0.027）。・心不全による入院についても、フィネレノン群で有意なリスク低下がみられた（HR：0.83、95％CI：0.75～0.92、p＜0.001）。・複合腎イベントについても、フィネレノン群で有意なリスク低下がみられた（HR：0.80、95％CI：0.72～0.90、p＜0.001）。

　統合失調症は、臨床的にも遺伝学的にも特殊な疾患であり、自閉スペクトラム症（ASD）や注意欠如多動症（ADHD）とも遺伝的因子が類似している。最近、ADHDとASDを鑑別するゲノムワイド関連研究（GWAS）が実施されている。岐阜大学の蔵満 彩結実氏らは、ASDとADHDを鑑別する多遺伝子リスクスコア（PRS）が、統合失調症患者の認知障害や皮質構造の変化と関連しているかを調査した。European Child & Adolescent Psychiatry誌オンライン版2024年8月7日号の報告。　GWASデータ（ASD：9,315例、ADHD：1万1,964例）に基づき、統合失調症患者168例におけるASDとADHDを鑑別するPRS（ADHD高リスクでASD低リスク）を算出した。言語理解（VC）、知覚統合（PO）、ワーキングメモリー（WM）、処理速度（PS）などの認知機能は、WAIS-IIIを用いて評価した（145例）。34の両側脳領域の表面積および皮質厚は、FreeSurferを用いて調べた（126例）。PRSと統合失調症患者の認知機能および皮質構造との関連性を調査した。　主な結果は以下のとおり。・ADHD高リスクを示す高PRSは、4つの認知領域のうち、WMの障害と関連が認められた（β＝−0.21、p＝0.012）。・ASD高リスクを示す低PRSは、統合失調症患者の次の脳領域の表面績の減少と関連が認められた。【左内側眼窩前頭皮質】β＝0.21、p＝0.000829【左嗅内皮質】β＝0.21、p＝0.025【左中心後回】β＝0.18、p＝0.00752【右紡錘状皮質】β＝0.17、p＝0.00664【左紡錘状皮質】β＝0.17、p＝0.00777・高PRSは、左右の横側頭葉における皮質厚の減少と関連していた（左：β＝−0.17、p＝0.039、右：β＝−0.17、p＝0.045）。　著者らは、「ADHDとASDを鑑別するPRSは、統合失調症患者の皮質構造および認知機能と関連していることが明らかとなった。これらの知見は、統合失調症の異質性は、統合失調症以外の神経発達および精神疾患に関連する遺伝的因子が部分的に関与している可能性があることを示唆している」としている。

　β遮断薬は、左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）、LVEFが軽度低下した心不全（HFmrEF）を有する患者にも用いられているが、その安全性や臨床転帰への影響は明らかになっていない。そこで、松本 新吾氏（英国・グラスゴー大学/東邦大学医療センター大森病院）らの研究グループは、HFpEF/HFmrEF患者を対象とした4つの大規模臨床試験の参加者を対象として、β遮断薬の臨床転帰への影響を検討する観察研究を実施した。その結果、β遮断薬はHFpEF/HFmrEF患者の臨床転帰を悪化させないことが示唆された。本研究結果は、8月30日～9月2日に英国・ロンドンで開催されたEuropean Society of Cardiology 2024（ESC2024、欧州心臓病学会）で発表され、European journal of heart failure誌オンライン版2024年8月31日号に同時掲載された。　本研究は、HFpEF/HFmrEF患者を対象とした4つの大規模臨床試験（I-Preserve、TOPCAT、PARAGON-HF、DELIVER）の参加者1万6,951例を対象とし、ベースライン時のβ遮断薬の使用の有無で2群（使用群、未使用群）に分けて比較した。主要評価項目は心血管死または心不全による入院の初回発現とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者のLVEF平均値は56.8％であり、HFpEF患者の割合は79.1％（1万3,400例）であった。・対象患者のうち75.6％（1万2,812例）がベースライン時にβ遮断薬を用いていた。β遮断薬の用量（ビソプロロール換算）の中央値は5.0mgであり、1年継続率95.1％、2年継続率93.1％であった。・主要評価項目の発現リスクは、使用群のほうが未使用群と比較して低く（調整ハザード比：0.81、95％信頼区間：0.74～0.88）、LVEFによる影響は受けなかった（p for interaction＝0.88）。・主要評価項目の結果は、ほとんどのサブグループで一貫していた。しかし、心房細動の有無別にみると、心房細動を有するサブグループは有さないサブグループと比較して、β遮断薬の使用が良好な転帰と関連していた（p for interaction＝0.02）。　本研究結果について、著者らは「β遮断薬がHFpEF/HFmrEFの転帰を悪化させる可能性は低いことが示唆された。因果関係を確認するためには、大規模な無作為化比較試験が必要である」とまとめた。

　ST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）患者の臨床転帰を左右する決定因子として、最終的な梗塞サイズが挙げられる。今回、最終的な梗塞サイズを縮小させる可能性がある方法として、梗塞早期でのグルココルチコイドのパルス療法による効果を検証するため、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のJasmine Melissa Madsen氏らが医師主導二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験を実施した。その結果、STEMI患者に対し、入院前治療としてグルココルチコイドのパルス療法を行っても、3ヵ月後の最終的な梗塞サイズは縮小しなかったことが示された。この研究は8月30日～9月2日に英国・ロンドンで開催されたEuropean Society of Cardiology 2024（ESC2024、欧州心臓病学会）のセッションで報告され、JAMA Cardiology誌オンライン版2024年8月30日号オンライン版に同時掲載された。　本研究は、18歳以上で急性胸痛から12時間未満、心電図でSTEMIと診断された患者を対象に、2022年11月14日～2023年10月17日にデンマーク国立病院のRigshospitaletで実施された。最終追跡調査は2024年1月17日までであった。　対象者は入院前の段階で、グルココルチコイド（メチルプレドニゾロン250mg）静注群、またはプラセボ（9％NaCl 4mL）投与群に1対1で無作為に割り付けられ、Rigshospitaletで心臓MRI検査（CMR）のために受け入れられ次第すぐに、割り付け薬剤のボーラス投与が行われた。主要評価項目は3ヵ月後のCMRによる最終的な梗塞サイズ。副次評価項目は急性期および3ヵ月後のCMR結果、心臓バイオマーカーのピーク、3ヵ月後の臨床転帰、有害事象であった。　主な結果は以下のとおり。・割り付け後に適格基準を満たしたSTEMI患者530例の内訳は、年齢中央値65歳（［四分位範囲[IQR]：56～75］、男性：418例（78.9％）だった。そのうち主要評価項目の評価を行うことができたのは401例（76％）で、グルココルチコイド群198例、プラセボ群203例だった。・最終的な梗塞サイズの中央値は治療群間で差はなかった（グルココルチコイド群5％［IQR：2～11］vs.プラセボ群6％［IQR：2～13］、p＝0.24）。・ただし、プラセボ群と比較して、グルココルチコイド群では梗塞サイズが小さく（オッズ比[OR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.61～1.00）、微小血管閉塞（microvascular obstruction：MO）が少なく（相対リスク比[RR]：0.83、95％CI：0.71～0.99）、左室駆出率が有意に高かった（平均差：4.44％、95％CI：2.01～6.87）。・副次評価項目である心筋サルベージインデックス（MSI）や各種心筋マーカー（トロポニンTやCK-MBのピークなど）も両群間で差はなかった。・有害事象のうち30件（4％）は感染症に関連し、5件（0.7％）は皮膚合併症に関連したものであった。　本結果に対し、研究者らは「対象者の最終的な梗塞サイズが予想よりも小さかったため、この試験は検出力が不十分だった可能性がある」としている。

　精密医療に基づく腫瘍学（precision oncology）は、とくに進行性の治療抵抗性症例に対するがん治療を変革しつつあるが、多くの遺伝子変異の臨床的重要性は依然として不明とされる。米国・ハーバード大学医学大学院のAriadna Tibau氏らは、National Comprehensive Cancer Network（NCCN）が推奨する分子標的とゲノム標的がん治療薬を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO）の2つの枠組みを用いて評価し、固形がんに対するゲノムに基づく治療薬のうち、患者に高い臨床的有益性をもたらす可能性があるのは約8分の1で、約3分の1は有望ではあるが実質的な有益性は証明されていないことを示した。研究の詳細は、BMJ誌2024年8月20日号で報告された。標的の有効性と治療薬の臨床的有益性を横断研究で評価　研究グループは、NCCNが実臨床で推奨しているゲノム標的がん治療薬とその分子標的について、臨床的有益性と有効性を評価する目的で横断研究を行った（Kaiser Permanent Institute for Health Policy and Arnold Venturesなどの助成を受けた）。　NCCNガイドラインが進行がんに対して推奨しているゲノム標的がん治療薬を対象とした。分子標的の有効性は、ESMO-Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets（ESCAT、レベルI～Xの10段階、レベルが低いほど有効性のエビデンスが高度）を用いて評価し、ゲノム標的がん治療薬の臨床的有益性（効果、有害事象、生活の質のデータに基づく）の評価には、ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale（ESMO-MCBS）を使用した。　実質的な臨床的有益性（ESMO-MCBSのグレード4または5）を示し、ESCATカテゴリーのレベルIに該当する分子標的を有する薬剤を有益性の高いゲノムに基づくがん治療と判定した。また、ESMO-MCBSのグレードが3で、ESCATカテゴリーのレベルIに該当する分子標的を有する薬剤は、有望ではあるが有益性は証明されていないがん治療と判定した。FDA承認は60％、第I/II相78％、単群試験76％　50のドライバー変異を標的とする74のゲノム標的薬に関する411件の推奨について調査した。411件の推奨のうち、米国食品医薬品局（FDA）の承認を得ていたのは246件（60％）で、165件（40％）は適応外使用であった。　薬剤クラスは、低分子の阻害薬が286件（70％）、免疫療法薬が66件（16％）、抗体製剤が37件（9％）、抗体薬物複合体が14件（3％）だった。がん種は、肺がんが83件（20％）、乳がんが49件（12％）、大腸がんが17件（4％）、前立腺がんが5件（1％）であった。　ほとんどの推奨（346/411件［84％］）は、さまざまな相の臨床試験に基づいていたが、16％（65/411件）は症例報告または前臨床研究のみに依存していた。多くの臨床試験は、第I相または第II相（271/346件［78％］）であり、単群試験（262/346件［76％］）が多かった。また、主要評価項目は、多くが全奏効率（271/346件［78％］）であり、生存率は3％（12/346件）だった。NCCNガイドラインは実臨床で重要な役割　ESCATのレベルIは60％（246/411件）であり、レベルIIまたはIIIは35％（142/411件）、レベルIV～Xは6％（23/411件）であった。また、ESMO-MCBSのスコア化が可能であった267試験では、実質的な臨床的有益性（グレード4/5）を示したのはわずか12％（32/267試験）で、グレード3は45％（121/267試験）だった。　これら2つの枠組みを組み合わせると、約8分の1（12％［32/267試験］）の試験が高い有益性を、約3分の1（33％［88/267試験］）は有望ではあるが証明されていない有益性を示した。また、NCCNガイドラインが、好ましいとして支持する118個の介入のうち、62個（53％）が高い有益性または有望ではあるが証明されていない有益性を有する治療に分類され、これらの治療はFDAの承認を得る可能性が高かった（61％ vs.16％、p＜0.001）。　著者は、「このようにNCCNの推奨と期待される臨床的有益性との一致を確認することは、エビデンスベースのゲノムに基づく治療決定を促進するためにきわめて重要である」とし、「ESMO-MCBSやESCATのような有益性の評価の枠組みは、どのゲノム標的治療が最も質の高いエビデンスに裏付けられているかを見極めるのに役立つ」と述べ、「NCCNガイドラインは実臨床において重要な役割を果たしており、今後ともNCCNの推奨の改善に注力する必要がある」としている。

　米国・NYU Grossman School of MedicineのRachel S. Gross氏らは、RECOVER Pediatric Observational Cohort Study（RECOVER-Pediatrics）において、小児（6～11歳）と思春期児（12～17歳）の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染後の罹患後症状（postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection：PASC）を特徴付ける研究指標を開発し、これらの年齢層で症状パターンは類似しているものの区別できることを示した。これまでPASC（またはlong COVID）に関する研究のほとんどは成人を対象としたもので、小児におけるPASCの病態についてはあまり知られていなかった。JAMA誌オンライン版2024年8月21日号掲載の報告。6～11歳の約900例と12～17歳の約4,500例について解析　RECOVER-Pediatricsコホート研究は、4つのコホートで構成され、前向き研究と後ろ向き研究を併合して解析した。今回は、SARS-CoV-2感染歴の有無にかかわらず医療機関および地域から新規に募集した0～25歳の参加者を含むde novo RECOVERコホートと、米国最大の思春期の脳の発達に関する長期研究であるAdolescent Brain Cognitive Development（ABCD）コホートのデータの解析結果が報告された。　対象は2022年3月～2023年12月に登録された6～17歳の、初感染日が明らかなSARS-CoV-2感染既往者（感染群）と、SARS-CoV-2ヌクレオカプシド抗体陰性が確認された非感染者（非感染群）であった。　9つの症状領域にわたる89の遷延症状に関する包括的な症状調査を行った。　主要アウトカムは、COVID-19パンデミック以降に発症または悪化した、調査完了時（感染後少なくとも90日以上）の4週以上持続する症状とした。4週以上続く症状を有していたが調査完了時に症状がなかった場合は、対象に含まなかった。　小児898例（感染群751例、非感染群147例）および思春期児4,469例（感染群3,109例、非感染群1,360例）が解析対象集団となった。背景は、小児が平均年齢8.6歳、女性49％、黒人またはアフリカ系アメリカ人11％、ヒスパニック系、ラテン系またはスペイン人34％、白人60％、思春期児がそれぞれ14.8歳、48％、13％、21％、73％であった。初感染から症状調査までの期間の中央値は、小児で506日、思春期児で556日であった。小児は神経認知症状、疼痛、消化器症状、思春期児は嗅覚/味覚障害、疼痛、疲労が多い　小児では感染者の45％（338/751例）、非感染者の33％（48/147例）、思春期児ではそれぞれ39％（1,219/3,109例）、27％（372/1,369例）が、持続する症状を少なくとも1つ有していると報告した。　性別、人種、民族で調整したモデルにおいて、小児と思春期児の両方で非感染者と比較して感染者で多くみられた症状（オッズ比の95％信頼区間下限が1を超えるもの）は14個あり、さらに小児のみでみられた症状は4個、思春期児のみでみられた症状は3個であった。これらの症状はほとんどすべての臓器系に影響を及ぼしていた。　感染歴と最も関連の高い症状の組み合わせを特定し、小児と思春期児のPASC研究指標を作成した。いずれも、全体的に健康や生活の質の低下と相関していた。小児では神経認知症状、疼痛、消化器症状、思春期児では嗅覚や味覚の変化や消失、疼痛、疲労に関連する症状が多かった。　クラスタリング解析により、小児では4個、思春期児では3個のPASC症状表現型（クラスター）が同定された。両年齢群ともに症状の負荷が大きいクラスターが1個存在し（成人と同様）、疲労と疼痛の症状が優勢なクラスターも同定された。その他のクラスターは年齢群で異なり、小児では神経心理および睡眠への影響を有するクラスター、消化器症状が優勢なクラスターが、思春期児では、主に味覚と嗅覚の消失を有するクラスターが同定された。

　うつ病や双極症の季節性は、ICD-10/11やDSM-Vにおいても認識されている。デンマーク・Mental Health Services Capital RegionのCarlo Volf氏らは、デンマーク国内におけるうつ病および双極症の診断や抗うつ薬の初回処方パターンに対する季節性の影響を評価した。Nordic Journal of Psychiatry誌オンライン版2024年7月24日号の報告。　デンマーク患者登録（Danish National Patient Registry）より、1999～2019年にうつ病または双極症と初めて診断された患者の日付と年を検索した。疾患の定義には、うつ病はICD-10 F32-F33、双極症はF30またはF31を用いた。1999～2021年の抗うつ薬処方（ATC分類：N06A）の初めての購入の日付と年は、1995年以降に薬局で調剤されたすべての処方薬に関する情報を含む処方登録（Danish National Prescription Registry）から収集した。2012～21年の日照時間に関するデータは、デンマーク気象研究所より入手した。　主な結果は以下のとおり。・うつ病および双極症の診断発生率と薬剤処方は、月および季節により違いが認められた。・月ごとの変動は、抗うつ薬で最も大きく、双極症で最も小さかった。・多重線形回帰分析では、うつ病または双極症の初回診断数は、季節と相関しないことが示唆された。・抗うつ薬の初回処方は、冬季と比較し、夏季のほうが有意に少なかった。　著者らは「抗うつ薬の初回処方に関して、季節変動性が明らかとなった。うつ病重症度、双極症の症状やタイプ、日照時間、年間光周期の特定については、さらに調査する必要性がある」とまとめている。

　インターロイキン（IL）-23のp19サブユニットに結合し、IL-23の活性を阻害するグセルクマブを用いた尋常性乾癬の維持療法について、16週ごと投与は8週ごと投与に対して非劣性であることが、ドイツ・フライブルク大学のKilian Eyerich氏らによる海外第IIIb相二重盲検無作為化比較試験「GUIDE試験」で示された。慢性の炎症性皮膚疾患である乾癬には、個別化治療およびde-escalation治療戦略に関するアンメットニーズが存在する。試験結果を踏まえて著者は、「今回の試験は、2回の連続した診察時（20週時および28週時）に皮膚症状が完全に消失した患者において、グセルクマブの投与間隔を延長しても疾患活動性をコントロール可能であるとのエビデンスを示した初の無作為化比較試験となった」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2024年7月31日号掲載の報告。　GUIDE試験は中等症～重症の尋常性乾癬患者を対象に、グセルクマブの早期介入と投与間隔の延長を評価する試験で、現在も進行中である。ドイツとフランスの80施設で行われており、「早期介入の影響」「投与間隔の延長」「治療中止後の有効性の維持」を評価する3パートで構成されている。　本論で報告されたのは投与間隔の延長を評価するパート2の結果で、最初の患者は2019年9月、最後の患者は2022年3月に受診した。　パート1（0週～28週）では、患者は0週時、4週時、12週時、20週時にグセルクマブ100mgの投与を受けた。このうち20週時と28週時にPsoriasis Area and Severity Index（PASI）スコア0を達成した患者をスーパーレスポンダー（SRe）とし、パート2（28週～68週）では、これらSReを8週ごとまたは16週ごとのグセルクマブ100mg投与群に無作為化した。非SReは、非盲検下で8週ごとにグセルクマブの投与を継続した。　試験の主要目的は、SReにおける疾患コントロール（68週時点でPASI＜3）達成率（主要エンドポイント）について、16週ごと投与群の8週ごと投与群に対する非劣性（マージン10％）を検証することであった。バイオマーカーに関するサブスタディでは、皮膚および血液における免疫学的効果を評価した。　主な結果は以下のとおり。・パート2では、822例がグセルクマブの投与を受けた（SRe 297例［36.1％］、非SRe 525例［63.9％］）。・SRe（8週ごと投与群148例、16週ごと投与群149例）は、平均年齢39.4（SD 14.1）歳、女性95例（32.0％）、男性202例（68.0％）であった。・主要エンドポイントの疾患コントロール達成率は、16週ごと投与群91.9％（137/149例、90％信頼区間：87.3～95.3）、8週ごと投与群92.6％（137/148例、88.0～95.8）であり、グセルクマブ16週ごと投与の8週ごと投与に対する非劣性が示された（非劣性のp＝0.001）。・臨床的有効性は免疫学的変化と一致していた。CD8陽性組織常在型メモリーT細胞数はベースラインから速やかに減少し、両群ともに低値を維持していた。同様に、血漿中のIL-17A、IL-17F、IL-22、βディフェンシン2値もベースラインから有意に低下し、68週時点まで両群ともに低値を維持した。・グセルクマブの忍容性は良好であり、新たな安全性シグナルは確認されなかった。

腎盂腎炎のときによく使う抗菌薬セフトリアキソンを極める！Teaching point（1）セフトリアキソンは1日1回投与が可能で、スペクトラムの広さ、臓器移行性のよさ、腎機能での調整が不要なことから、腎盂腎炎に限らず多くの感染症に対して使用される（2）セフトリアキソンとセフォタキシムは、スペクトラムがほぼ同じであるが、投与回数の違い、腎機能での調整の有無の違いがある（3）セフトリアキソンは利便性から頻用されているが、効かない菌を理解し状況に合わせて注意深く選択する必要があることや、比較的広域な抗菌薬で耐性化対策のために安易に使用しないことに注意する（4）セフトリアキソンは、1日1回投与の特徴を活かして、外来静注抗菌薬療法（OPAT）に使用される1.セフトリアキソンの歴史セフトリアキソンは、1978年にスイスのF. Hoffmann-La Roche社のR. Reinerらによって既存のセファロスポリン系薬よりさらに強い抗菌活性を有する新しいセファロスポリンの研究開発のなかで合成された薬剤である。特徴としては、強い抗菌活性と広い抗菌スペクトラムならびに優れたβ-ラクタマーゼに対する安定性を有し、かつ既存の薬剤にはない独特な薬動力学的特性をも兼ね備えている。血中濃度半減期が既存のセファロスポリンに比べて非常に長く、組織移行性にも優れるため、1日1回投与で各種感染症を治療し得る薬剤として、広く使用されている。わが国においては、1986年3月1日に製造販売承認後、1986年6月19日に薬価基準収載された。海外では筋注での投与も行うが、わが国においては2024年8月時点では、添付文書上は認められていない。2.特徴セフトリアキソンは、セファゾリン、セファレキシンに代表される第1世代セファロスポリン、セフォチアムに代表される第2世代セファロスポリンのスペクトラムから、グラム陰性桿菌のスペクトラムを広げた第3世代セファロスポリンである。多くのセファロスポリンと同様に、腸球菌（Enterococcus属）は常に耐性であることは、同菌が引き起こし得る尿路感染や腹腔内感染の治療を考える際には重要である。その他、グラム陽性球菌としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に耐性がある。グラム陰性桿菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、Stenotrophomonas maltphilia、偏性嫌気性菌であるBacteroides fragilisはカバーせず、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）も感受性があることが少ない。ESBL（extended-spectrum β-lactamase：基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ）産生菌やAmpC過剰産生菌といった耐性菌に対しては感受性がない。グラム陽性桿菌は、リステリア（Listeria monocytogenes）をカバーしない。血漿タンパク結合率が85～95％と非常に高く、半減期は健康成人で8時間程度と長いため、1日1回投与での治療が可能な抗菌薬となる。タンパク結合していない遊離成分が活性をもつ。そのため、重症患者ではセフトリアキソンの実際のタンパク結合は予想されるより小さいとされているが1）、その臨床的意義は現時点では不明である。排泄に関しては、尿中排泄が緩徐であり、1gを投与12時間までの尿中には40％、48時間までには55％の、未変化体での排泄が認められ、残りは胆汁中に、血清と比較して200～500％の濃度で分泌される。水溶性ではあるが、胸水、滑液、骨を含む、組織や体液へ広く分布し、髄膜に炎症あれば脳脊髄移行性が高まり、高用量投与で髄膜炎治療が可能となるため、幅広い感染症に使用される。3.腎盂腎炎でセフトリアキソンを選択する場面は？腎盂腎炎の初期抗菌薬治療は、解剖学的・機能的に正常な尿路での感染症である「単純性」か、それ以外の「複雑性」かを分類し、さらに居住地域や医療機関でのアンチバイオグラム、抗菌薬使用歴、過去の培養検査での分離菌とその感受性結果を踏まえて抗菌薬選択を行う。いずれにしても腎盂腎炎の起因菌は、主に腸内細菌目細菌（Enterobacterales）となり、大腸菌（Escherichia coli）、Klebsiella属、Proteus mirabilisが主な起因菌となる2）。セフトリアキソンは一般的にこれらをすべてカバーするため、多くのマニュアルにおいて第1選択とされている。しかし、忘れられがちであるが、セフトリアキソンは比較的広域な抗菌薬であり、これらの想定した菌の、その地域でのアンチバイオグラム上のセファゾリンやセフォチアムの耐性率が低ければ、1日1回投与でなければいけない事情がない限り、後述の耐性化のリスクや注意点からも、セファゾリンやセフォチアムといった狭域の抗菌薬を選択すべきである。アンチバイオグラムを作成していない医療機関での診療の場合は、厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業（Japan Nosocomial Infections Surveillance：JANIS）の都道府県別公開情報3）や、国立研究開発法人国立国際医療研究センター内のAMR臨床リファレンスセンターが管理する感染対策連携共通プラットフォーム（Japan Surveillance for Infection Prevention and Healthcare Epidemiology：J-SIPHE）の公開情報4）を参考にする。国内全体を見た場合にはセファゾリンに対する大腸菌の耐性率は高く、多くの施設において使用しづらいのは確かである。一方で、セフトリアキソンは、前述の通り耐性菌である、ESBL産生菌、AmpC過剰産生菌、緑膿菌はカバーをしないため、これらを必ずカバーをする必要がある場面では使用を避けなければいけない。4.セフトリアキソンとセフォタキシムとの違いは？同じ第3世代セファロスポリンである、セフトリアキソンとセフォタキシムは、スペクトラムがほぼ同じであり、使い分けが難しい薬剤ではあるが、2剤の共通点・相違点について説明する。セフトリアキソンとセフォタキシムとのスペクトラムについては、尿路感染症の主な原因となる腸内細菌目細菌に対してのスペクトラムの違いはほとんどなく、対象菌を想定しての使い分けはしない。2剤の主な違いは、薬物速度、排泄が大きく異なる点である。セフォタキシムは投与回数が複数回になること、主に腎排泄であり腎機能での用法・用量の調整が必要であり、利便性からはセフトリアキソンのほうが優位性がある。しかし、セフトリアキソンが胆汁排泄を介して便中に排出され、腸内細菌叢を選択するためか5）、セフォタキシムと比較し、腸内細菌の耐性化をより誘導する可能性を示す報告が少なからずある6,7）。そのため、投与回数や腎機能などで制限がない限り、セフトリアキソンよりセフォタキシムの使用を優先するエキスパートも存在する。5.投与量論争？ 1gか2gかサンフォード感染症治療ガイドでは、化膿性髄膜炎を除く疾患では通常用量1〜2g静注24時間ごと、化膿性髄膜炎に対しては2g静注12時間ごと、Johns Hopkins ABX guidelineでは、化膿性髄膜炎を除く通常用量1〜2g静注もしくは筋注24時間ごと（1日最大4mg）での投与と記載されている。米国での集中治療室における中枢神経感染症のない患者でのセフトリアキソン1g/日と2g/日を後方視的に比較評価した研究において、セフトリアキソン1g/日投与患者で、2g/日投与患者より高い治療失敗率が観察された8）。腎盂腎炎ではないが、非重症市中肺炎患者を対象としたシステマティックレビュー・メタアナリシスでは、1g/日と2g/日の直接比較ではないが、同等の効果が期待できる可能性が示唆された9）。日本における全国成人肺炎研究グループ（APSG-J）という多施設レジストリからのデータを用いたpropensity score-matching研究において、市中肺炎に対するセフトリアキソン1g/日投与は2g/日と比較し、非劣性であった10）。以上から、現時点で存在するエビデンスからは、重症患者であれば、2g/日投与が優先され、軽症の肺炎やセフトリアキソンの移行性のよい臓器の感染症である腎盂腎炎であれば、1g/日も許容されると思われるが、1g/日投与の場合は、慎重な経過観察が必要と考える。6.セフトリアキソン使用での注意点【アレルギーの考え方】セファロスポリン系では、R1側鎖の類似性が即時型・遅延型アレルギーともに重要である11）。ペニシリン系とセファロスポリン系は構造的に類似しているが、分解経路が異なり、ペニシリン系は不完全な中間体であるpenicilloylが抗原となるため、ペニシリン系アレルギーがセファロスポリンアレルギーにつながるわけではない。セフトリアキソンは、セフォタキシム、セフェピムとR1で同一の側鎖構造（メトキシイミノ基）を有するため、いずれかの薬剤にアレルギーがある場合は、交差アレルギーが起こり得るので、使用を避ける。ただし、異なるR1側鎖を有する複数のセファロスポリン系にアレルギーがある場合は、β-ラクタム環が抗原である可能性があり、β-ラクタム系薬以外の抗菌薬を選択すべきである。【胆泥、偽性胆道結石症】小児で問題になることが多いが、セフトリアキソンは胆泥を引き起こす可能性があり、高用量での長期使用（3週間）により胆石症が報告されている。胆汁排泄はセフトリアキソンの排泄の40％までを占め、胆汁中の薬物濃度は血清の200倍に達することがある12,13）。過飽和状態では、セフトリアキソンはカルシウムと錯体を形成し、胆汁中に沈殿する。この過程は、経腸栄養がなく胆汁の停留がある集中治療室患者では、増強される可能性がある。以上から、重症患者、高用量や長期使用の際には、胆泥、胆石症のリスクになると考えられるため、注意が必要である。【末期腎不全・透析患者とセフトリアキソン脳症】脳症はセフトリアキソンの副作用のなかではまれであるが、報告が散見される。セフトリアキソンによる脳症の病態生理的メカニズムは完全には解明されていないが、血中・髄液中のセフトリアキソン濃度が高い場合に、β-ラクタム系抗菌薬による中枢神経系における脳内γ-アミノ酪酸（GABA）の競合的拮抗作用および興奮性アミノ酸濃度の上昇により、脳症が引き起こされると推定されている。セフトリアキソン関連脳症の多くは腎障害を伴い、患者の半数は血液透析または腹膜透析を受けていることが報告され、これらの患者のほとんどは、1日2g以上のセフトリアキソンを投与されていた14）。セフトリアキソンの半減期は、血液透析患者では正常腎機能患者と比較し、8～16時間と倍増することが判明しており15）、透析性の高いほとんどのセファロスポリンとは異なり、セフトリアキソンは血液透析中に透析されない14）。以上から、末期腎不全患者の血中および髄液中のセフトリアキソン濃度が高い状態が持続する可能性がある。サンフォード感染症治療ガイドやJohns Hopkins ABX guidelineなど、広く使われる抗菌薬ガイドラインでは、末期腎不全におけるセフトリアキソンの減量については言及されておらず、一般的には腎機能低下患者では投与量の調節は必要ないが、末期腎不全患者ではセフトリアキソンの減量を推奨するエキスパートも存在する。また1g/日の投与量でもセフトリアキソン脳症となった報告もあるため16）、長期投与例で、脳症を疑う症例があれば、その可能性に注意を払う必要がある。7.外来静注抗菌薬療法（OPAT）についてOPATはoutpatient parenteral antimicrobial therapyの略称で、外来静注抗菌薬療法と訳され、外来で行う静注抗菌薬治療の総称である。外来で点滴抗菌薬を使用する行為というだけではなく、対象患者の選定、治療開始に向けての患者教育、治療モニタリング、治療後のフォローアップまでを含めた内容となっている。OPATという名称がまだ一般的ではない国内でも、セフトリアキソンは1日1回投与での治療が可能という特性から、外来通院や在宅診療でのセフトリアキソンによる静注抗菌薬治療は行われている。外来・在宅でのセフトリアキソン治療は、本薬剤による治療が最も適切ではあるものの、全身状態がよく自宅で経過観察が可能で、かつアクセスがよく連日治療も可能な場合に行われる。OPATはセフトリアキソンに限らず、インフュージョンポンプという持続注射が可能なデバイスを使用することで、ほかの幅広い薬剤での外来・在宅治療が可能となる。詳細に関しては、馳 亮太氏（成田赤十字病院/亀田総合病院感染症内科）の報告を参考にされたい17）。1）Wong G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:6165-6170.2）原田壮平. 日本臨床微生物学会雑誌. 2021;31(4):1-10.3）厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業：道府県別公開情報.4）感染対策連携共通プラットフォーム：公開情報.5）Muller A, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;54:173-177.6）Tan BK, et al. Intensive Care Med. 2018;44:672-673.7）Grohs P, et al. J Antimicrob Chemother. 2014;69:786-789.8）Ackerman A, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64:e00066-20.9）Telles JP, et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019;17:501-510.10）Hasegawa S, et al. BMC Infect Dis. 2019;19:1079.11）Castells M, et al. N Engl J Med. 2019;381:2338-2351.12）Arvidsson A, et al. J Antimicrob Chemother. 1982;10:207-215.13）Shiffman ML, et al. Gastroenterology. 1990;99:1772-1778.14）Patel IH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1984;25:438-442.15）Cohen D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24:529-532.16）Nishioka H, et al. Int J Infect Dis. 2022;116:223-225.17）馳 亮太ほか. 感染症学雑誌. 2014;88:269-274.

　推算糸球体濾過値（eGFR）は、心不全患者の心臓突然死の独立予測因子であり、リスク予測において左室駆出率（LVEF）にeGFRを追加することが有用であるという研究結果が発表された。藤田医科大学ばんたね病院循環器内科の祖父江嘉洋氏らが行った前向き研究の成果であり、「ESC Heart Failure」に6月10日掲載された。　心不全患者の心臓突然死の予防において、LVEFおよびNYHA心機能分類に基づき植込み型除細動器（ICD）の適応が考慮される。ただ、軽度から中等度の慢性腎臓病（CKD）を有する患者に対するICDの有用性に関して、これまでの研究の結果は一貫していない。そこで著者らは今回、心臓突然死における腎機能の役割を検討するため、2008年1月から2015年12月に非代償性心不全で入院したNYHA分類II～III度の患者を対象として、心臓突然死の発生を追跡し、心臓突然死の予測因子を検討する前向き研究を行った。　入院中に死亡した患者や透析患者などを除外した結果、解析対象患者は1,676人だった。対象患者の平均年齢は74±13歳、男性の割合は56％で、平均LVEFは40±15％、ほとんどの患者（87％）は退院時のNYHA分類がII度だった。　追跡期間中央値25カ月（四分位範囲4～70カ月）の間に、198人（11.8％）が心臓突然死により死亡した。退院から心臓突然死までの期間の中央値は17カ月であり、退院後3カ月以内の心臓突然死が23％を占めた。心臓突然死患者は生存患者と比較して、若年、男性、糖尿病、脂質異常症、虚血性心疾患の有病割合が高い、QRS時間が長い、LVEFが低い、抗血小板薬やアミオダロンの使用率が高いといった特徴が認められた。　対象患者のうち、eGFR（mL/分/1.73m2）によるCKDステージ1（eGFR 90以上）の人は122人（7.3％）、ステージ2（eGFR 60～89）は337人（20.1％）、ステージ3（eGFR 30～59）は793人（47.3％）、ステージ4（eGFR 30未満）は424人（25.3％）だった。また、ステージ1の人のうち死因が心臓突然死だった人の割合は6％、ステージ2では33％、ステージ3は24％、ステージ4は23％だった。　患者の臨床背景を調整して多変量Cox比例ハザード回帰分析を行った結果、心臓突然死の独立予測因子として、男性（ハザード比1.61、95％信頼区間1.03～2.53）、eGFR 30未満（同1.73、1.11～2.70）、LVEF 35％以下（同2.31、1.47～3.66）が抽出された。心臓突然死の予測モデルにおいて、LVEFにeGFRを追加することで心臓突然死の予測能は有意に向上した。このeGFRの予測能は、2年間で時間依存的に低下した。　今回の研究の結論として著者らは、「NYHA分類II～III度の心不全患者において、心臓突然死の予測能はeGFR 30未満を加えることで改善した」としている。また、患者の4分の1が退院後3カ月以内に心臓突然死を発症していたことに言及し、退院後3カ月間は着用型自動除細動器（WCD）を用いた介入が有効である可能性があると述べている。

　心臓手術を受ける高齢患者において、脳電図（EEG）ガイド下で脳波の抑制（suppression）を最小限にして行う麻酔投与は、通常ケアと比較して術後せん妄の発生を抑制しなかった。カナダ・モントリオール大学のAlain Deschamps氏らCanadian Perioperative Anesthesia Clinical Trials Groupが「Electroencephalographic Guidance of Anesthesia to Alleviate Geriatric Syndromes（ENGAGES）試験」の結果を報告した。術中の脳波の抑制は、全身麻酔の投与量が過剰であることを示唆するとともに、術後せん妄と関連することが先行研究で示されていた。JAMA誌2024年7月9日号掲載の報告。カナダの4病院で無作為化試験、通常ケアと比較　研究グループは、心臓手術を受ける高齢患者において、脳波の抑制を最小限にして行うEEGガイド下麻酔投与が、術後せん妄の発生を低減するかについて、多施設共同実臨床評価者患者盲検無作為化試験を行った。　2016年12月～2022年2月に、カナダの4病院で心臓手術を受ける60歳以上の高齢患者を募り、EEGガイド下麻酔投与群または通常ケア群に1対1の割合（病院で層別化）で割り付けた。追跡調査は2023年2月まで行った。　術中に麻酔薬濃度と脳波抑制時間を測定。主要アウトカムは、術後1～5日目のせん妄とし、副次アウトカムはICU入室期間、入院期間などとした。重篤な有害事象として、術中覚醒、合併症（大出血、脳卒中、胸骨創感染など）、30日死亡などを評価した。術後1～5日目のせん妄、EEGガイド下群18.15％、通常ケア群18.10％　患者1,140例（年齢中央値70歳［四分位範囲[IQR]：65～75］、女性282例［24.7％］）が無作為化され（EEGガイド下群567例、通常ケア群573例）、1,131例（99.2％）が主要アウトカムの評価を受けた。　術後1～5日目のせん妄の発生は、EEGガイド下群102/562例（18.15％）、通常ケア群103/569例（18.10％）であった（群間差：0.05％、95％信頼区間[CI]：－4.57～4.67）。　EEGガイド下群は通常ケア群と比較して、揮発性麻酔薬の最小肺胞濃度中央値が0.14（95％CI：0.13～0.15）低く（0.66 vs.0.80）、EEGに基づく脳波抑制の総時間中央値が7.7分（95％CI：4.7～10.6）短かった。　ICU入室期間中央値に、有意な群間差はなかった（群間差：0日、95％CI：－0.31～0.31）。入院期間中央値についても有意な群間差はなかった（群間差：0日、95％CI：－0.94～0.94）。　術中に覚醒した患者はいなかった。合併症はEEGガイド下群64/567例（11.3％）、通常ケア群73/573例（12.7％）に、また30日死亡は8/567例（1.4％）、通常ケア群13/573例（2.3％）に発生した。

尿検査でどこまで迫れる？【後編】Teaching point（1）尿定性検査の白血球陽性反応の細菌尿に対する感度は70〜80％程度であり、白血球反応陰性で尿路感染症を除外しない（2）硝酸塩を亜硝酸塩に変換できない（もしくは時間がかかる）微生物による尿路感染症もあり、亜硝酸塩陰性で尿路感染症を除外しない（3）尿pH＞8の際にはウレアーゼ産生菌の関与を考える《今回の症例》70代女性が昨日からの悪寒戦慄を伴う発熱を主訴に救急外来を受診した。いままでも腎盂腎炎を繰り返している既往がある。また糖尿病のコントロールは不良である。腎盂腎炎を疑い尿定性検査を提出したが、白血球反応は陰性、亜硝酸塩も陰性であった。今回は腎盂腎炎ではないのだろうか…？はじめに尿検査はさまざまな要因による影響を受けるため解釈が難しく、尿検査のみで尿路感染症を診断することはできない。しかし尿検査の限界を知り、原理を深く理解すれば重要な情報を与えてくれる。そこで、あえて尿検査でどこまで診断に迫れるかにこだわってみる。前回、「尿検体の採取方法と検体の取り扱い」「細菌尿と膿尿の定義や原因」について紹介した。今回は引き続き、迅速に細菌尿を検知するための検査として有用な尿定性検査（試験紙）や尿沈渣、グラム染色などの詳細を述べる。1.白血球エステラーゼ（試験紙白血球反応）尿定性検査での白血球の検出は、好中球に存在するエステラーゼが特異基質（3-N-トルエンスルホニル-L-アラニロキシ-インドール）を分解し、生じたインドキシルがMMB（2-メトキシ-4-Nホルモリノ-ベンゼンジアゾニウム塩）とジアゾカップリング反応し、紫色を呈することを利用している。そのため顆粒球しか検出できず、リンパ球には反応しない。多少崩壊した好中球や腟分泌物で偽陽性となりうる。糖＞3g/dL、タンパク＞500mg/dL、高比重、酸性化物質の混入（ケトン尿）などで偽陰性となる1）。尿試験紙を保存している容器の蓋が開いた状態で2週間以上放置すると試薬が変色し、約半数で亜硝酸は偽陽性となる2）のため注意が必要である。日本で市販されている白血球反応は、（±）：10〜25個/μL、（1＋）：25〜75個/μL、（2＋）：75〜250個/μL、（3＋）：500個/μLに相当する（尿沈渣鏡検での陽性と判定するWBC≧5/HPFは20個/μL相当）。2.亜硝酸塩尿定性検査の亜硝酸塩は、細菌の存在を間接的に評価する方法である。細菌が硝酸塩を還元し、亜硝酸塩とすることを利用して検出している。細菌の細胞質内に亜硝酸をつくる硝酸還元酵素もあるが、主にNap（periplasmic dissimilatory nitrate reductase）と呼ばれる酵素を有する細菌がperiplasmic space（細胞膜と細胞外膜の間）に亜硝酸塩を作った場合に検出できると考えられている3）。食品などから摂取した硝酸塩が尿中に存在すること、前述のような菌種が膀胱内に存在すること、尿路への貯留時間が4時間以上あることが必要である4）。腸内細菌目細菌やStaphylococcus属は硝酸塩を亜硝酸塩に還元でき、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）も還元できるが還元するのに時間がかかり、レンサ球菌や腸球菌は還元できない5）。硝酸塩を亜硝酸塩に変換できない微生物、pH＜6.0、ウロビロノーゲン陽性、ビタミンC（アスコルビン酸）が存在する場合に偽陰性となる1）。血清ビリルビン値が高いときは、機序不明だが偽陽性が報告されている6）。3.尿pH意外に思われるかもしれないが、実は尿路感染症の診断において、尿定性検査での尿pHも有用である。尿pH＜4.5もしくは＞8.0の場合は生理的範囲では説明できない。尿路感染症の場合に酸性尿となることもあるが、臨床的意義が高いのはアルカリ尿のほうである。尿pH＞8であれば、ウレアーゼ産生菌の関与を考える。細菌のもつウレアーゼが尿素を加水分解し、アンモニアが生成され尿pHが上昇する（図）7）。画像を拡大する代表的菌種はProteus mirabilis、Klebsiella pneumoniae、Morganella morganiiなど8）である。また、Corynebacterium属もウレアーゼを産生する。Escherichia coliはウレアーゼを産生することはなく、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、Enterococcus属も産生率は低い。尿路感染症での尿pHと培養結果を検討した研究では、pHが高いほどProteus mirabilisの頻度が高かったという報告もあり、実臨床でも起因菌の推定に有用である9）。また、尿pHが高いことは、リン酸マグネシウムアンモニウム結石（ストルバイトとも呼ばれる）ができやすいことにも関連する10）。グラム染色や尿沈渣でこれらを確認することで間接的に尿pHを予測することもできる。閉塞性尿路感染症＋意識障害ではウレアーゼ産生菌による高アンモニア血症を鑑別する必要がある。4. 迅速検査の組み合わせから尿路感染症を診断するここまで各種検査の詳細について述べてきたが、いずれも単独で尿路感染症を診断できるものではない。しかしながら各種検査を正確に解釈し、組み合わせることで診断に迫ることができる。各種検査とその組み合わせによる診断特性についてまとめると表1～311-16）となる。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する白血球反応は膿尿検出の感度・特異度は比較的高いが、陽性であれば尿路感染症であるというわけではなく、また白血球反応が陰性で尿路感染症状がある患者では、尿沈渣や尿培養を検討する必要がある。亜硝酸塩は感度が低く、陰性でも尿路感染症を否定できないが、陽性なら尿路感染症を強く疑う根拠とはなる。逆に白血球エステラーゼと亜硝酸塩がともに陰性であれば尿路感染症の可能性を下げる。尿沈渣は簡便性に劣るが信頼性が高く、白血球数や細菌数によって尿路感染症の可能性を段階的に評価できる。尿グラム染色は迅速に施行することができ、得られる情報量も多く、診断特性が高い検査の1つである。とくに尿沈渣の検査を夜間・休日に施行できない施設では大きな武器となる。おわりに逆説的ではあるが、あくまで検査所見のみをもって尿路感染症を診断することができないことは繰り返し述べておく。検査を適切に解釈し、病歴・身体診察と組み合わせることでより正確な診断に迫れることは忘れないでほしい。本項が検査の解釈の一助となれば幸いである。《今回の症例の診断》昨日より頻尿を認めており、左CVA叩打痛も陽性であった。尿グラム染色ではレンサ状のグラム陽性球菌を認めた。尿定性での白血球反応陽性の感度が70％程度であること、腸球菌やレンサ球菌では亜硝酸塩は陰性になることを鑑みて、臨床所見とあわせて腎盂腎炎の疑いで入院加療とした。翌日、尿培養からB群溶連菌を認め、これに伴う腎盂腎炎と診断した。1）Simerville JA, et al. Am Fam Physician. 2005;71:1153-1162.2）Gallagher EJ et al. Am J Emerg Med. 1990;8:121-123.3）Morozkina EV, Zvyagilskaya RA. Biochemistry. 2007;72:1151-1160.4）Wilson ML, Gaido L. Clin Infect Dis. 2004;38:1150-1158.5）Sleigh JD. Br Med J. 1965;1:765-767.6）Watts S, et al. Am J Emerg Med. 2007;25:10-14.7）Burne RA, Chen YY. Microbes Infect. 2000;2:533-542.8）新井 豊ほか. 泌尿器科紀要 1989;35:277-281.9）Lai HC, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2021;54:290-298.10）Daudon M, Frochot V. Clin Chem Lab Med. 2015;53:s1479-1487.11）Ramakrishnan K, Scheid DC. Am Fam Physician. 2005;71:933-942.12）Zaman Z, et al. J Clin Pathol. 1998;51:471-472.13）Williams GJ, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:240-250.14）Whiting P, et al. BMC Pediatr. 2005;5:4.15）Meister L, et al. Acad Emerg Med. 2013;20:631-645.16）Ducharme J, et al. CJEM. 2007;9:87-92.

　小児および青年における各抗精神病薬に対する生理学的反応の程度は、よくわかっていない。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのMaria Rogdaki氏らは、神経精神疾患および神経発達障害を伴う小児および青年における各種抗精神病薬の生理学的変数への影響を評価するため、ネットワークメタ解析を実施した。The Lancet. Child & Adolescent Health誌2024年7月号の報告。　2023年12月22日までに公表された神経精神疾患および神経発達障害を伴う18歳未満の小児または青年を対象に抗精神病薬とプラセボを比較したランダム化比較試験（RCT）をMedline、EMBASE、PsycINFO、Web of Science、Scopusより検索し、ネットワークメタ解析を実施した。主要アウトカムは、体重、BMI、空腹時血糖、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセライド、プロラクチン、心拍数、収縮期血圧（SBP）、補正QT時間（QTc）のベースラインから急性期治療終了までの平均変化とした。複数の用量で検討されたマルチグループ試験では、すべての用量について各生理学的変数のサマリ値を算出した。Kilimプロットを用いて、すべての治療とアウトカムの結果を要約し、p値を用いて、治療効果と統計学的エビデンスの強さに関する情報を評価した。異質性はτ、バイアスリスクはCochrane Collaborationバイアスリスク評価ツール、ネットワークメタ解析の信頼性はConfidence in Network Meta-Analysis（CINEMA）appで評価した。　主な結果は以下のとおり。・スクリーニングした6,676件の研究より、47件のRCTをメタ解析に含めた。・分析対象は、プラセボ群2,134例、抗精神病薬群4,366例、治療中央値は7週間（IQR：6〜8）、平均年齢は13.29±2.14歳であった。・抗精神病薬には、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、ハロペリドール、ルラシドン、molindone、オランザピン、パリペリドン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、ziprasidoneが含まれた。・各主要アウトカムに対するプラセボと比較した抗精神病薬の平均変化差（95％信頼区間）は次のとおり。【体重】−2.00kg（−3.61〜−0.39：molindone）〜5.60kg（0.27〜10.94：ハロペリドール）【BMI】−0.70kg/m2（−1.21〜−0.19：molindone）〜2.03kg/m2（0.51〜3.55：クエチアピン）【総コレステロール】−0.04mmol/L（−0.39〜0.31：ブロナンセリン）〜0.35mmol/L（0.17〜0.53：クエチアピン）【LDLコレステロール】−0.12mmol/L（−0.31〜0.07：リスペリドン、パリペリドン）〜0.17mmol/L（−0.06〜0.40：オランザピン）【HDLコレステロール】0.05mmol/L（−0.19〜0.30：クエチアピン）〜0.48mmol/L（0.18〜0.78：リスペリドン、パリペリドン）【トリグリセライド】−0.03mmol/L（−0.12〜0.06：ルラシドン）〜0.29mmol/L（0.14〜0.44：オランザピン）【空腹時血糖】−0.09mmol/L（−1.45〜1.28：ブロナンセリン）〜0.74mmol/L（0.04〜1.43：クエチアピン）【プロラクチン】−2.83ng/mL（−8.42〜2.75：アリピプラゾール）〜26.40ng/mL（21.13〜31.67：リスペリドン、パリペリドン）【心拍数】−0.20bpm（−8.11〜7.71：ziprasidone）〜12.42bpm（3.83〜21.01：クエチアピン）【SBP】−3.40mmHg（−6.25〜−0.55：ziprasidone）〜10.04mmHg（5.56〜14.51：クエチアピン）【QTc】−0.61ms（−1.47〜0.26：ピモジド）〜0.30ms（−0.05〜0.65：ziprasidone）　著者らは、「抗精神病薬に対し、小児および青年は、多様で臨床的に重要な生理学的反応を示す。さまざまな神経精神疾患および神経発達障害を伴う小児および青年の治療ガイドラインは、関連する代謝変化、プロラクチン変化、血行動態変化に関する各抗精神病薬の明確なプロファイルを反映するよう更新する必要がある」としている。

　疫学データを収集するために実施されるアンケート調査は、誤分類を起こす可能性がある。大阪・富永病院の竹島 多賀夫氏らは、頭痛に関するアンケートを分析し、どの質問が片頭痛以外の分類につながっているかを評価した。BMC Neurology誌2024年5月25日号の報告。　19〜74歳の個人医療請求データと組み合わせた匿名調査をDeSCヘルスケアより入手し、一次性頭痛障害（片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛、その他の頭痛障害）の患者割合を調査した。片頭痛を判定する6つの基準を用いて、その他の頭痛障害を有する人が、アンケートにどのように回答したかを調査した。　主な結果は以下のとおり。・回答者2万1,480人のうち、頭痛があると回答した人は7,331人（34.0％）であった。・片頭痛が691人（3.2％）、緊張型頭痛が1,441人（6.7％）、群発性頭痛が21人（0.1％）、その他の頭痛障害が5,208人（24.2％）であると回答した。・その他の頭痛障害を有する人を分析すると、上位3つの基準は、頭痛関連症状＋疼痛部位（7.3％）、頭痛関連症状＋日常生活における頭痛重症度の変化（6.4％）、頭痛関連症状＋疼痛部位＋日常生活における頭痛重症度の変化（8.8％）であった。・頭痛関連症状は、肩こり（13.6％）、首こり（9.4％）、悪心・嘔吐（8.7％）、光恐怖症（3.3％）、音恐怖症（2.5％）であった。　著者らは、「質問票で診断された片頭痛の有病率は、予想よりもはるかに低く、その他の頭痛障害の有病率は、予想よりも高かった。これは、誤分類によるものであり、問診で明らかになるはずの片頭痛の特徴のいくつかをアンケートで特定できていなかったことが原因であると考えられる。そのため、アンケートは慎重に設計する必要があり、医師は患者との半構造化面接を行う際の質問の仕方や記録方法について教育を受ける必要があり、これを実践することで、光恐怖症や音恐怖症などの症状についてもより正確な情報が得られる可能性がある」としている。

言葉の由来高齢者医療の分野でよく耳にするようになった用語「ポリファーマシー」は、英語の“polypharmacy”をカタカナにしたものです。“polypharmacy”という言葉は、ギリシャ語由来の2つの部分から成り立っています。接頭辞の“poly-”は、ギリシャ語由来の“polys”から来ており、「多い」「複数の」という意味があります。たとえば、“polyarthritis”は「多関節炎」を意味しますし、“polyuria”は「多尿」を意味します。このように医療現場でもいろいろな単語の中に登場するので、ご存じの方も多いかもしれません。一方、後半の“-pharmacy”はギリシャ語の“pharmakeia”から来ており、「薬」や「薬学」を意味します。単独の“pharmacy”で「薬局」という意味で日本でもよく用いられていますので、こちらもぴんとくる方が多いかもしれません。これら2つの要素が合わさって形成された“polypharmacy”という単語、意味としては「多くの薬を使用した状態」を指します。とくに高齢者や慢性疾患を持つ患者で、薬の相互作用や副作用に対して注意が必要な状況で重要となる言葉です。ただし、過去のシステマティックレビュー1）によれば、ポリファーマシーの定義（1日何錠以上から該当するのかなど）は厳密には定まっておらず、それが研究や臨床現場での評価を困難にしている、という指摘もあります。併せて覚えよう！ 周辺単語薬物相互作用drug interaction脱処方deprescribing併存疾患comorbidity用量調整dose adjustment薬剤の照合と調整medication reconciliation（よくmed recと略して用いられる）この言葉、英語で説明できますか？Polypharmacy refers to the use of multiple medications by a patient, often to manage several health conditions at the same time. This is common in older adults who may have several chronic illnesses. While taking several medications can be necessary, it also increases the risk of side effects and drug interactions.参考1）Masnoon N, et al. BMC Geriatr. 2017;17:230.講師紹介

年2回注射でHIV感染知らずHIV感染の治療薬として承認済みのギリアド・サイエンシズのHIVカプシド阻害薬レナカパビルの予防効果を調べた第III相試験で、半年に1回の同剤注射は2千例強の女性のHIV感染を一切許さず、毎日の経口薬服用に比べてより手っ取り早い予防手段の確かな効果が裏付けられました1）。PURPOSE 1という名称の同試験には南アフリカとウガンダの28ヵ所の生まれながらの女性（cisgender women and adolescent）5,300例超が参加しました。HIVに感染していないそれらの若い（16～25歳）女性は半年に1回のレナカパビル注射群、経口薬エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド（F/TAF）1日1回服用群、経口薬エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシル（F/TDF）1日1回服用群のいずれかに2対2対1の割合で割り振られました。有効なHIV予防法はすでにいくつかあることから、HIV予防の臨床試験でプラセボ群を設けることは非倫理的とおおむねみなされています。ゆえに本試験PURPOSE 1でもプラセボ群はなく、試験に集まった選定前の女性集団（世間の女性）のHIV発生率（background HIV incidence）がプラセボに代わる主たる比較対象とされ、F/TDF投与群の感染率が第2の比較対象とされました。試験の結果レナカパビル注射群の女性2,134例にHIV感染は一切生じず、その感染率（0例/100人年）は世間の女性のHIV感染率（2.41例/100人年）や1,068例中16例が感染したF/TDF投与群のHIV感染率（1.69例/100人年）に比べて有意に低いことが示されました。2,136例中39例が感染したF/TAF服用群のHIV感染率（2.02例/100人年）はF/TDFと似たりよったりで、残念ながら世間の女性に比べて有意に低いことは示せませんでした。感染予防のための経口薬の連日服用はたいてい困難なことが先立つ試験で示されています。今回の試験でのF/TAFやF/TDFの服用遵守がどうだったかは現在解析中です。レナカパビルの予防効果判明によりPURPOSE 1試験は早仕舞いとなり、F/TAFやF/TDFを服用していた被験者もレナカパビルを使えるようになります。HIV感染の恐れが大きい人へのレナカパビル年2回注射の予防効果を調べているもう1つの第III相PURPOSE 2試験の結果が今年遅くか来年早々に判明します。PURPOSE 2は米国、アルゼンチン、ブラジル、メキシコ、ペルー、南アフリカ、タイで実施されており、男性として生まれた連れ合い（partner assigned male at birth）とのコンドームなしの肛門性交を受け入れている生まれながらの男性（cisgender man）、生まれたときは女性だった男性（transgender man）、生まれたときは男性だった女性（transgender woman）、無性（gender non-binary individual）の被験者3千例強（3,295例）が参加しています2）。もし成功裏となればそのPURPOSE 2の結果とPURPOSE 1の結果を使ってレナカパビルのHIV感染予防用途が承認申請されます。今回速報されたPURPOSE 1の結果の詳細は後に学会で発表されます。アナリストの調査によると、まだ感染していないがそうなる恐れが大きい人にレナカパビル年2回皮下注射は広く受け入れられそうです3）。感染予防のレナカパビル皮下注射は市場を大いに拡大し、数年のうちに年間売り上げ17億ドルを超えると同アナリストは予想しています。上述のとおりレナカパビルはHIVの治療薬として先立って承認されており、シュンレンカという製品名で販売されています。参考1）Gilead’s Twice-Yearly Lenacapavir Demonstrated 100％ Efficacy and Superiority to Daily Truvada for HIV Prevention/Gilead Sciences2）PURPOSE 2試験（ClinicalTrials.gov）3）Gilead's twice-yearly HIV prevention shot hits bullseye, trial stopped early/FirstWord

　人工知能（AI）により、血液中のセルフリーDNA（cfDNA）と呼ばれるDNA断片のパターンに基づいて肺がんリスクのある人を特定できることが、新たな研究で示された。論文の共著者で、米ジョンズ・ホプキンス大学キンメルがんセンターのVictor Velculescu氏は、「われわれは、医師の診察室で実施可能な簡便な血液検査を手に入れた。この検査により、CT検査で確認すべき肺がんの潜在的な兆候が認められるかどうかが分かる」と話している。研究の詳細は、「Cancer Discovery」に6月3日掲載された。　世界保健機関（WHO）によると、肺がんは世界で最も死亡率の高いがんである。肺がんリスクの高い人では、CTによる肺がん検診を毎年受けることで、まだ治療可能な段階の早期がんを発見でき、がんによる死亡を防ぐことが可能になる。米国予防医療専門委員会（USPSTF）は、喫煙歴がある50〜80歳の人に対し、肺がん検診を年に1回受けることを推奨しているが、実際に毎年、検診を受けているのはそのうちの6〜10％であるという。Velculescu氏は人々が検診を敬遠する理由として、予約から受診までにかかる時間の長さと低線量CT検査での放射線被曝を挙げている。　こうした肺がん検診へのハードルを下げるためにVelculescu氏らはこの5年間、AIを用いて肺がん患者に特徴的なcfDNAを検出する血液検査の開発に取り組んできた。この検査法（cfDNAフラグメントームアッセイ）は、正常細胞とがん細胞との間に見られるDNAの折り畳まれ方の違いを利用している。研究グループの説明によると、正常細胞のDNAは、巻き上げられた毛糸玉のように整然と折り畳まれているのに対し、がん細胞のDNAの折り畳まれ方はより乱雑であり、細胞死に伴い血液中に放出されるがん患者のcfDNAは、がんのない人のcfDNAより混沌としていて不規則な傾向があるのだという。　Velculescu氏らは、576人の肺がん患者および非肺がん患者の血液サンプルを用いてAIソフトウェアを訓練し、血液中の特定のcfDNA断片化パターンを識別できるようにした。その後、382人のがん患者および非がん患者の血液サンプルを用いて、この検査の肺がん識別能を検証した。その結果、この検査の陰性的中率は99.8％と非常に高いことが明らかになった。これは、肺がんの可能性があるのに見逃されてしまう人が1,000人中わずか2であることを意味する。　さらに、コンピューターシミュレーションを用いて、この血液検査により肺がん検診の受診率が5年以内に50％にまで向上した場合にどうなるのかをシミュレートした。その結果、検出される肺がんの数が4倍になり、早期に発見されるがんの割合は約10％増加し、これにより、5年間で約1万4,000人のがんによる死亡を防ぐことができると推定された。　Velculescu氏は、「この検査は安価で、非常に大規模に実施することが可能だ。この検査により肺がん検診がもっと身近になり、より多くの人が検診を受けるようになると、われわれは信じている。それにより、早期に発見され治療される肺がんも増えるだろう」とジョンズ・ホプキンス大学のニュースリリースの中で述べている。　この血液検査はすでに試験室で使用可能である。研究グループは、肺がん検診に使用するために米食品医薬品局（FDA）の承認を求める予定であるとしている。

レポーター紹介2024年のASCOはほぼ現地開催となり、同時にWebでのライブ配信等も充実した、ポストコロナを完全に印象付ける形で実施された。ASCO Lung、Lung ASCOと呼ばれるほど肺がんに関しては当たり年であり、早期緩和ケアをVirtualで実施するか対面で実施するか比較したREACH PC、EGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対する化学放射線療法後のオシメルチニブの意義を検証したLAURA、限局型小細胞肺がんにおいて化学放射線療法後のデュルバルマブの意義を検証したADRIATICの3試験がPlenaryで採択される等、注目演題がめじろ押しであった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。REACH PC試験2010年のASCOでTemelらが、肺がん患者に対する早期緩和ケア介入が、QOLのみならず生存期間を延長したという驚きの発表を行って以来、早期緩和ケアは肺がん治療のスタンダードとして認識されてきた。ただし、その実施に際しては、医療アクセスの問題、さらに近年はCOVID-19が障壁となっている現状が存在する。そこで、同じグループが実施したのが、進行非小細胞肺がん患者1,250例を対象として、従来の対面の早期緩和ケアを毎月実施することと、VirtualのVideo Visitsによる早期緩和ケアを毎月実施することの、patient-reported measuresへの影響を検証したREACH PC試験をである。米国を中心に実施された本試験は、FACT-Lと呼ばれるQOL指標を主要評価項目として、対面とVideo Visitsが同等であることを検証した。両群で対人、Video Visitsはおおむね遵守されており、双方が併用されていないことも確認されている。結果は明快であり、24週時点で両群のFACT-L指標は同等であることが示され、Video Visitsも早期緩和ケアにおける選択枝の1つであると位置付けられた。今回はまだ初回報告であることから、今後さらなる追加解析の結果が公表される見込みではあるものの、すべての早期緩和ケアをVideo Visitsにすることが妥当ということではなく、どういった場合にVideo Visitsがより有用かについて検討することが必要と、演者も結論付けていた。さらに、米国を中心に実施されたことから、医療環境、医療アクセス、地理的な条件等が大きく異なるわが国ならびに世界各地で同様の結論が得られるのか、解決すべき課題は少なくない。ただ、virtualとrealを併用したコミュニケーションの在り方が今後減少する可能性は乏しく、むしろvirtualをいかに実臨床に活用していくかを検討しよう、というASCOの意図をplenaryセッションでの採択という結果から読み取ることができる。LAURA試験EGFR遺伝子変異陽性の切除不能III期非小細胞肺がんに対して、根治的化学放射線療法後にオシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性が出現するまで続けることで、プラセボ群に対して無増悪生存期間（PFS）における優越性を検証した第III相試験がLAURA試験である。割付調整因子として、根治的放射線治療の同時vs.逐次、IIIA 期vs.IIIB/C期、中国vs.中国以外、が設定されている。216例の患者が2：1でオシメルチニブ群により多く割り付けられた。副次的評価項目として全生存期間（OS）、脳転移無増悪生存期間、安全性等が設定されている。PFSはハザード比0.16、95％信頼区間0.10～0.24で、オシメルチニブを追加することでPFSが有意に延長（39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）するという結果であった。24ヵ月時点のPFSの点推定値はオシメルチニブ群で65％、プラセボ群で13％であり、50％以上の上乗せを認めている。とくに、プラセボ群のPFSはEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんと同様の状況であることが強調されていた。プラセボ群では68％に新規病変（増悪）を認めており、29％が脳転移であり、オシメルチニブ群の8％と明白な違いを示していた。同時に発表されたOSは、36ヵ月以降でややオシメルチニブ群が良好な傾向を示しているものの、ハザード比0.81で大きな違いはなかった。プラセボ群で81％がオシメルチニブにクロスオーバーしていることも同時に報告されている。両群でOSイベントが20％程度であることから、まだ未成熟なデータとはいえ、今後追加報告が行われる見込みである。NEJM誌に同時掲載され、会場では大きな拍手が沸き起こった。ADAURA試験よりも、一段階進行しているが、同様に根治を目指すことができる病態において、チロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブの有効性が示されるという、既視感のあるデータであった。ADAURAとの最も大きな違いは、Post-ADAURAともいえる状況で、チロシンキナーゼ阻害薬による地固め療法に対する意見が（現時点では）それほど強く沸き起こっていないところである。確かに、オシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性を認めるまで継続するという治療法は、ディスカッサントもその課題を指摘していた。（1）ADAURA（オシメルチニブ3年）においても、より長いほうがよいのでは、との議論がすでにある状況、（2）ADAURAよりも進行した病状であること、（3）プラセボ群のPFSが進行肺がんを思わせる状況であり進行期同様の治療（増悪まで）が許容されうる!?等の諸点が、ADAURAの結果を初めて見た際とは大きく異なる。ただ、このプラセボ群の成績は、これまでEGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対して根治的化学放射線療法を実施した研究結果と比べても悪い印象であり、その点は検証の必要性がありそうである。本試験結果から同対象にオシメルチニブが適応拡大される可能性は高く、実臨床で使用可能となった段階で、最適な対象患者選定、さらには至適使用期間等についてわれわれが検討していく必要があると考えている。ADRIATIC試験臨床病期I～III期、限局型小細胞肺がんを対象として、根治的化学放射線療法後のデュルバルマブ（1,500mg固定用量、4週おき、最大24ヵ月）による地固め療法を、プラセボと比較する第III相試験がADRIATIC試験である。730例が登録され、デュルバルマブ群に264例、プラセボ群に266例、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群に200例が割り付けられた。今回はデュルバルマブ群とプラセボ群に関する解析が実施され、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群については次回以降に解析が行われる。割付調整因子は、臨床病期I/II vs.III期、PCIの有無が設定されている。主要評価項目はデュルバルマブとプラセボの比較におけるOSとPFSのCo-primaryとされ、デュルバルマブ＋トレメリムマブにおけるOS、PFSはKey secondary endpointと位置付けられている。統計学的設定としては、5％のα（両側検定）を、OSに4.5％、PFSに0.5％使用し、それぞれで優越性が示されればαをリサイクルする予定が設定されている。PFS、OSともに優越性が示され、非の打ちどころのない結果が示された。PFSのハザード比は0.76、95％信頼区間0.61～0.95と有意に試験治療群が良好であり、24ヵ月時点のPFS点推定値は試験治療群で46.2％、プラセボ群で43.2％であった。OSのハザード比は0.73、95％信頼区間0.57～0.93と有意に試験治療群が良好であり、36ヵ月時点のOS点推定値は試験治療群で56.5％、プラセボ群で47.6％であった。IMpower133、CASPIANの両試験により、進展型小細胞肺がんの初回治療に導入された免疫チェックポイント阻害薬が、いよいよ限局型小細胞肺がんの標準治療にも導入され、その有効性は進展型よりも限局型においてより大きい結果であった。同様の傾向は、非小細胞肺がんや、それ以外のがん腫においても繰り返し示されており、Late lineよりもFirst line、進行期よりも早期において免疫チェックポイント阻害薬の意義が大きいことに再現性がある。切除可能小細胞肺がんにおける周術期治療への免疫チェックポイント阻害薬の展開が期待されるところではあるものの、これまで同集団に対して第III相試験を実施し完遂できたのはJCOG1205/1206試験のほかはほぼ存在せず、わが国で小細胞肺がんに対する周術期免疫チェックポイント阻害薬の治療開発が何かしらの形で行われることに期待したい。EVOKE-01試験sacituzumab govitecanは、TROP2を標的とし、ペイロードとしてSN-38をDAR 7.6で搭載した抗体薬物複合体（ADC）である。近年大きな話題となっているADCにおいて、非小細胞肺がんにおいてはTROP2を標的としたDato-DXdが先行しており、昨年のESMOで発表されたTROPION-Lung 01試験においてドセタキセルに対して、とくに非扁平上皮非小細胞肺がんにおいてPFSの優越性を示している。今回、ほぼ同様のセッティングである、進行非小細胞肺がんの2次治療において、sacituzumab govitecanとドセタキセルを比較した第III相試験がEVOKE-01試験である。603例が1：1で登録され、割付調整因子は、扁平上皮がんvs.非扁平上皮がん、前治療での免疫チェックポイント阻害薬がCR/PR vs.SD/PD、ドライバー遺伝子変異（AGA）の有無、が設定された。主要評価項目としてはOSが設定され、PFSが副次評価項目とされた。PFSのハザード比は0.92、95％信頼区間0.71～1.11でドセタキセルに対する優越性は示せなかった。さらに、OSにおいてもハザード比は0.84、95％信頼区間0.68～1.04とsacituzumab govitecanが良い傾向にはあるものの、統計学的な優越性は示せなかった。同じTROP2を標的としたADCによる、ドセタキセルをコントロールとした第III相試験において、TROPION-Lung 01試験とは異なる結果となったことは意外ではあるものの、両試験ともにOSにおいて明白な優越性が示せなかった点は共通している。TROP2は、肺がんを含め多くのがん腫で高頻度に発現していることが報告されていることからADCの良い標的と考えられてきたが、実際の臨床試験で示される有効性はその発現割合とは異なっており、前治療等による蛋白発現への影響が示唆されている。Dato-DXdを用いて、TROP2蛋白発現だけでなくマルチオミックス解析を付加した臨床試験の結果がGustave Roussyでも報告されており、ADCにおいても治療前の標的蛋白の評価の重要性が示唆されている。周術期治療アップデート・追加解析周術期治療に関してもいくつかのアップデート、追加解析の報告が行われている。日本においても1年ほど前に承認された、術前ニボルマブ＋化学療法の有効性を評価したCheckMate 816試験の4年アップデート解析が報告された。無イベント生存期間（EFS）は3年時点で53％、4年時点で49％の点推定値が報告され、48ヵ月以降はプラトーに達しているかのような生存曲線であり、引き続き良好な成績であった。OSについても同時にアップデートが報告され、3年時点で77％、4年時点で71％と、コントロール群に比べ明確に良好であるものの、もともとの統計設定でOSの優越性を評価する基準が厳しく、統計学的には優越性を示すことができていない。術前のみのCheckMate 816試験は周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験ではむしろマイノリティであり、同じ企業が実施したCheckMate 77T試験を含め、他の試験はほぼ術後免疫チェックポイント阻害薬も実施する試験治療を採用している。CheckMate 77T試験からは、N2リンパ節転移のSingle vs.Multipleで、周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義が異なるかを検討したサブグループ解析が報告され、結果としてはMultiple N2であっても周術期ニボルマブの意義は十分に存在するというものであった。N2リンパ節のSingle/Multipleに関する解析が企業治験で実施されることの意義は大きい。Multiple N2でも周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義は明白であり、R0切除を目指すことができると判断されている状況であれば、Multiple N2であっても切除を前提とした周術期免疫チェックポイント阻害薬が選択肢となりうることが示された。ADAURA試験からは、ctDNAを用いたMRD解析の結果が報告されている。RaDaRと呼ばれるTissue-InformedのMRD解析が用いられており、MRD解析の意義が示されている。ただ、MRD解析においてポイントとなるランドマーク時点（術後アジュバント前）の解析結果というよりは、モニタリング相におけるMRD陽性から画像診断上の再発までの解析に主眼が置かれており、今後の追加解析に期待したい。抗体医薬品の進歩近年の抗体医薬品の進歩は目を見張るものがある。現時点でその中心はADCだが、今後はBispecific抗体、BiTE等がそこに加わり、より多様な展開を示すことが期待されている。抗体製剤に比較的共通する特徴としてInfusion-related reaction（IRR）があり、その対処を目指した試験がPALOMA-3試験である。amivantamabは開発当初からIRRが課題とされており、IV投与よりも皮下注射のほうがIRRの頻度を低減させられることはすでに知られていた。PALOMA-3試験は、amivantamabとlazertinibの併用療法において、amivantamabのIVと皮下注射の有効性と安全性、薬物動態を評価した第III相試験である。主要評価項目は薬物動態における同等性とされ、副次評価項目に奏効割合、PFS等が設定されている。主要評価項目である薬物動態では同等の結果が得られ、IRRの頻度において、IVが66％に対して皮下注射では13％であり、明らかにIRRの頻度を抑制することが可能となった。皮膚毒性等については同等であった。さらに、PFSのハザード比が0.84、95％信頼区間0.64～1.10であり、OSのハザード比は0.62、95％信頼区間0.42～0.92と、いずれも皮下注射で良好という結果であり、安全性、有効性ともに皮下注射を支持する結果であった。また、血管内皮増殖因子（VEGF）と、抗PD-1抗体のBispecific抗体であるivonescimabを用いたHARMONi-A試験の結果も報告された。EGFR-TKI後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんを対象に、プラチナ併用化学療法とivonescimabもしくはプラセボを併用する第III相試験である。PFSのハザード比は0.46、95％信頼区間0.34～0.62、OSのハザード比は0.72、95％信頼区間0.48～1.09と、PFSでは統計学的に有意に、OSにおいても併用療法がより予後を改善させる傾向が示された。前出のamivantamabだけでなく、血管新生阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法もすでに検討されている領域に、新たな選択肢が投入される形となった。今後も複数の選択肢が開発されていく見込みであり、EGFR-TKI耐性化後の治療選択は引き続き注目を集めることになりそうである。さいごに冒頭で紹介したように、肺がんの注目演題が多数報告されたASCOは、近年の治療開発の状況を縮図のように示した学会であった。周術期や根治的な病態における免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬の役割、ADC、Bispecific抗体、BiTE等抗体医薬品の治療開発等が注目を集めている。さらに、EGFR-TKI耐性化後、EGFR遺伝子変異陽性初回治療、ALK初回治療、周術期治療等、同一の領域にさまざまな選択肢が展開される状況となることも明白であり、続々と実臨床に投入される治療法から、患者ごとに最適な選択肢をどのように検討し、提案し、相談するかが問われる時代が訪れようとしている。

　上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による治療後に病勢が進行したEGFR変異陽性の局所進行または転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、化学療法単独と比較してivonescimab（抗プログラム細胞死-1［PD-1］）/血管内皮細胞増殖因子［VEGF］二重特異性抗体）＋化学療法は、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、安全性プロファイルは忍容可能であることが、中国・中山大学がんセンターのWenfeng Fang氏らHARMONi-A Study Investigatorsが実施した「HARMONi-A試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年5月31日号で報告された。上乗せ効果を評価する中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　HARMONi-A試験は、中国の55施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2022年1～11月に参加者を登録した（Akeso Biopharmaの助成を受けた）。　年齢18～75歳で、EGFR-TKI療法後に病勢が進行したEGFR変異陽性の局所進行または転移のあるNSCLC（AJCC病期分類［第8版］のStageIIIB、IIIC、IV）の患者322例を登録した。　これらの患者を、ivonescimab＋化学療法（ペメトレキセド＋カルボプラチン）を受ける群に161例（年齢中央値59.6歳［範囲：32.3～74.9］、女性52.2％）、プラセボ＋化学療法を受ける群に161例（59.4歳［36.2～74.2］、50.9％）を無作為に割り付けた。試験薬の投与は3週ごとに4サイクル行い、引き続き維持療法としてそれぞれivonescimab＋ペメトレキセド、プラセボ＋ペメトレキセドを投与した。　主要評価項目は、独立画像審査委員会（IRRC）の評価によるITT集団におけるPFSとした。今回は、予定されていた初回中間解析の結果を報告した。奏効率も良好　データカットオフ日（2023年3月10日）の時点での追跡期間中央値は7.89ヵ月であった。IRRCの評価によるPFS中央値は、プラセボ群が4.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.2～5.6）であったのに対し、ivonescimab群は7.1ヵ月（5.9～8.7）と有意に延長した（群間差：2.3ヵ月、ハザード比[HR]：0.46［95％CI：0.34～0.62］、p＜0.001）。　事前に規定されたサブグループ解析では、大部分のサブグループにおいてプラセボ群よりもivonescimab群でPFSに関する有益性が示され、たとえば第3世代EGFR-TKIの投与中に病勢が進行した患者のHRは0.48（95％CI：0.35～0.66）、脳転移を有する患者では同0.40（0.22～0.73）といずれも良好だった。　また、IRRC評価による奏効率は、プラセボ群の35.4％（95％CI：28.0～43.3）に対し、ivonescimab群は50.6％（42.6～58.6）と有意に高率であった（群間差：15.6％、95％CI：5.3～26.0、p＝0.006）。OSのデータは未成熟　全生存期間（OS）のデータは初回中間解析時には未成熟で、データカットオフ日の時点で69例（21.4％）が死亡した（ivonescimab群32例［19.9％］、プラセボ群37例［23％］）。　試験期間中の治療関連有害事象は、ivonescimab群で99例（61.5％）、プラセボ群で79例（49.1％）に発現し、化学療法関連の有害事象が最も多かった。Grade3以上の免疫関連有害事象は、ivonescimab群で10例（6.2％）、プラセボ群で4例（2.5％）に、Grade3以上のVEGF関連の有害事象は、それぞれ5例（3.1％）および4例（2.5％）に認めた。　著者は、「ivonescimab＋化学療法は、TKI抵抗性の患者における新たな治療選択肢となる可能性がある」とし、「VEGF阻害薬ベバシズマブはNSCLC患者における脳転移の進行を遅延または予防する可能性があることから、本試験の脳転移患者におけるPFSの改善は、二重特異性抗体ivonescimabによるVEGFの阻害または抗PD-1/VEGFの複合的な効果に起因する可能性がある」と指摘している。　現在、NSCLCの治療においてivonescimab単剤と併用療法を比較する複数の第III相試験が進行中だという。

画像を拡大するTake home message発熱性好中球減少症に対するグラム陽性菌をカバーする抗菌薬の追加の適応を7つ覚えよう。発熱性好中球減少症は対応が遅れると致死率が高いため、迅速な対応が求められます。入院中の患者の場合、基本的には緑膿菌のカバーを含めた広域抗菌薬の投与が初期治療として推奨されていますが、それに加えてグラム陽性菌に対するカバーを追加するかどうかは悩みどころです。そこで、今回はガイドラインで推奨されている以下の7つの適応を理解するようにしましょう。1）血行力学的不安定または重症敗血症の場合2）血液培養からグラム陽性菌が陽性の場合3）メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、バンコマイシン耐性腸球菌 （VRE）、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）の保菌がある場合4）重症粘膜障害（フルオロキノロン系抗菌薬予防内服）の場合5）皮膚軟部組織感染症を有する場合6）カテーテル関連感染症を臨床的に疑う場合7）画像上、肺炎が存在する場合上記のうち、1）2）に関してはとくに疑問なく理解できると思います。3）に関しては、患者のこれまでの記録をカルテで確認することで、そのリスクを判断します。4）5）6）に関しては、身体診察でこれらを疑う場合には、すぐに追加を検討します。6）はカテーテル局所の発赤や腫脹、疼痛などがあれば容易に判断できますが、血液培養が陽性となるまでわからないこともあるため注意が必要です。7）に関してはMRSAによる肺炎を懸念しての推奨です。グラム陽性菌をカバーする抗菌薬の追加の適応に関しては、上記7つをまずは理解したうえで、その後のde-escalationを行うタイミングや継続の有無に関しては、その後の臨床経過や検査結果から総合的に判断しましょう。1）Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:e56-e93.