糖尿病治療薬の単独療法あるいは併用療法は、使用する薬剤によって心血管疾患（CVD）・心不全・死亡リスクに臨床的に重大な差があり、概してグリプチン系もしくはグリタゾン系（チアゾリジン系）を用いた場合はこれらを使用しない場合と比べて、CVD・心不全・死亡のリスクが低いことが明らかになった。英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らが、英国プライマリケアのデータベースを用いた2型糖尿病患者のコホート研究の結果、報告した。これまでいくつかの糖尿病治療薬は、臨床試験や市販後調査において心不全のリスク増加との関連が示唆され、総合的なリスクとベネフィットに関する懸念が高まったことから、大規模な2型糖尿病患者集団での糖尿病治療薬長期使用による臨床的アウトカムのリスク定量化が望まれていた。著者は、「今回の結果は、服薬アドヒアランスの程度や服薬量に関する情報はなく、適応による交絡を受けているが、糖尿病治療薬の処方に影響するかもしれない」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年7月13日号掲載の報告。英国プライマリケア約1,200施設の2型糖尿病患者約47万例を追跡　研究グループは、2007年4月1日～2015年1月31日の間、英国プライマリケア1,243施設のデータベース「QResearch」を用い、25～84歳の2型糖尿病患者46万9,688例を対象に前向きコホート研究を行った。　主要評価項目は、患者の診療記録、死亡または入院記録に基づくCVD、心不全の初発あるいは全死因死亡の記録で、糖尿病治療薬（グリタゾン系、グリプチン系、メトホルミン、SU薬、インスリン、その他）の単独または併用投与との関連について、潜在的交絡変数を補正したCox比例ハザードモデルにて解析した。リスク低下に寄与する単独または併用療法が明らかに　追跡期間中、1つ以上の糖尿病治療薬の処方を受けた患者は27万4,324例（58.4％）で、グリタゾン系が2万1,308例（4.5％）、グリプチン系が3万2,533例（6.9％）、メトホルミン25万6,024例（54.5％）、SU薬13万4,570例（28.7％）、インスリン1万9,791例（4.2％）であった。　グリプチン系の使用は、非使用と比較し、全死因死亡のリスクが18％低下、心不全リスクが14％低下したが、CVDリスクの有意な変化は認められなかった。一方、グリタゾン系使用では、全死因死亡リスクが23％、心不全リスクが26％、CVDリスクも25％有意に低下した。　無治療（糖尿病治療薬の処方を受けていなかった期間）と比較すると、グリプチン系単独療法ではいずれのリスクとも有意な関連はなかったが、グリプチン＋メトホルミン2剤併用療法は3つのアウトカムすべてでリスクが有意に低下し（リスク低下：心不全38％、CVD33％、全死亡48％）、グリプチン＋メトホルミン＋SU薬3剤併用療法も同様であった（同：心不全40％、CVD30％、全死亡51％）。　無治療（糖尿病治療薬の処方を受けていなかった期間）と比較して、グリタゾン系単独療法は心不全リスクが50％低下し、グリタゾン系＋SU薬の2剤併用療法では心不全35％、CVD25％のリスク低下が認められた。また、グリタゾン系＋メトホルミンの2剤併用療法は、3つのアウトカムすべてのリスクが有意に低下した（心不全50％、CVD54％、全死因死亡45％）。グリタゾン系＋SU薬＋メトホルミンの3剤併用療法も同様であった（心不全46％、CVD41％、全死因死亡56％）。

　ノボノルディスクファーマ株式会社は6月27日に都内にて2016年米国糖尿病学会（ADA）ハイライトセミナーを開催し、関西電力病院総長/関西電力医学研究所所長の清野 裕氏が「糖尿病治療の流れと最適な治療薬の選択を考える」をテーマに講演した。ADA 2016でとくに注目を集めたトピックとして、「最適な2型糖尿病の管理を目指して新しい糖尿病治療薬をどのように使うか」「糖尿病治療薬の心血管系への影響（大規模心血管アウトカム試験の結果から）」が紹介され、それらを中心に同氏が解説した。個々の状態と病態に合わせた目標設定と治療法選択を　糖尿病治療においては血糖値の低下だけを目指して、低血糖が発生したり、体重が増加したりすることは好ましくないため、「血糖値の改善」「低血糖発現の抑制」「体重の維持または減量」を最終目標とすることが重要であることのことだ。　そして、欧米で第1選択薬となっているメトホルミンへの追加投与として、リラグルチドとグリメピリドを比較した臨床試験の結果を基に、GLP-1受容体作動薬の追加は前述の目標達成に有用であることが説明された。欧米における糖尿病は肥満型が多いため、SU薬の効果が出にくい、という側面があるものの、日本でもGLP-1受容体作動薬の使用について再評価する必要があるのではとの考えが示された。またADAおよび欧州糖尿病学会（EASD）においても患者中心のアプローチをより重要視する傾向になってきており、年齢、罹患期間、生活環境など個々の状態と病態に合わせた目標と治療法選択が必要であることを清野氏は強調した。糖尿病治療薬の心血管系への影響をどう考えるか？　これまでに発表された糖尿病薬の心血管アウトカム試験はDPP-4阻害薬を対象としたものが3件、GLP-1受容体作動薬を対象としたものが1件あったが、いずれもプラセボと比較して非劣性という結果であった。しかし、昨年発表された、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME試験で初めて優越性が示された。それに続き、今回発表されたGLP-1受容体作動薬リラグルチドを用いたLEADER試験でも優越性が認められた。　LEADER試験の主な結果としては、プライマリエンドポイントである心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のいずれかが発現するまでの時間に関して、プラセボ群に対しリラグルチド群において、13％の有意なリスク低下が示された。また、全死亡については15％の有意な低下がみられ、心血管死単独では22％の有意なリスク低下が認められた。顕性アルブミン尿、血清クレアチン倍加、末期腎不全、腎死亡のいずれかの腎障害が発生するリスクについても22％の有意な低下が認められ、部分集団解析では、eGFR60未満の腎機能低下群でリラグルチドによる心血管イベントリスクの有意な抑制が認められた。優越性が認められた2つの試験結果の違いとは？　プラセボ群に比較して心血管アウトカム抑制の優越性が認められたEMPA-REG OUTCOME試験とLEADER試験だが、清野氏によると、「これら2つの試験では心血管イベントの抑制の仕方が異なる」とのことだ。　両試験を比較すると、イベント発生の傾向に差が認められるようになるのは試験開始後3ヵ月付近である。EMPA-REG OUTCOME試験では、3ヵ月頃からプラセボ群とイベント発生数に顕著な差がみられるようになる。これはエンパグリフロジンに対して著しい反応性を示す患者が存在するためではないかと清野氏はみている。一方でLEADER試験では、1.5年ころから少しずつ両群に差が開いてきている。これはリラグルチドの心血管系への効果が少しずつ現れているためではないかと説明した。　さらに、個別のイベント発生に注目すると、大きな違いがみられる。心血管死については、リラグルチドでも有意な抑制が示されたが、エンパグリフロジンではより顕著な差がみられる。また、非致死性心筋梗塞や非致死性脳卒中についても傾向が異なっており、とくに非致死性脳卒中については、エンパグリフロジンはプラセボ群よりむしろ増加する傾向が示されていることを指摘した。　心不全による入院や心血管死がエンパグリフロジンにより著しい抑制が認められたのは、エンパグリフロジンが血行動態に対して好影響を与えているためではないかとの見方が示された。一方でリラグルチドに関しては、動脈硬化に対して抑制的に働いたのでは、と考えることができ、これら2つの試験におけるイベントの抑制の期間による発現の差、個別のイベント発生率の差は、それぞれの薬剤が異なる作用機序により心血管イベントを抑制しているからでは、との推論が展開された。　最後に、「DPP-4阻害薬の心血管アウトカム試験はすべて非劣性であったが、LEDEAR試験で優越性が示されたのはGLP-1受容体作動薬の作用の強さによるものなのか」との会場からの質問に対し清野氏は、血中の活性型換算からそれも1つの理由である可能性があるが、試験デザインの影響もあることを説明した。これらの試験は心血管イベント既往のある重症度の高い患者を対象としており、これらの条件で優越性を示すことは難しいと考えられ、より軽症患者を対象により長期の試験を行えば優越性が示される可能性もあるのでは、との見解を示した。

　DPP-4阻害薬による糖尿病治療は、糖尿病網膜症の進行に対し血糖コントロールの改善とは独立した防御因子であることを、韓国・亜洲大学校のYoo-Ri Chung氏らが報告した。DPP-4阻害薬の糖尿病網膜症に対する有用性を示した最初の研究であり、著者らは「DPP-4阻害薬の糖尿病網膜症の進行に対する有効性について、無作為化二重盲検プラセボ比較試験によりさらなる評価を行うことを促す予備的データである」とまとめている。Retina誌オンライン版2016年6月9日号の掲載の報告。　研究グループは、2型糖尿病患者の糖尿病網膜症進行に対するDPP-4阻害薬の効果を糖尿病網膜症重症度スケールに基づいて評価する目的で、2型糖尿病患者82例について2005～15年の医療記録を後ろ向きに調査した。　眼底写真はETDRSを用いてグレード分類し、ベースラインの危険因子と糖尿病網膜症との関係について調査した。　主な結果は以下のとおり。・糖尿病網膜症が進行した（ETDRSスコアで1以上）のは、DPP-4阻害薬治療群は28例中7例、他の糖尿病治療薬治療群では54例中26例であった。・DPP-4阻害薬治療についてのみ、傾向スコアマッチング後に糖尿病網膜症の進行が有意に減少することが示された（p＝0.009）。・DPP-4阻害薬による治療は、糖尿病網膜症進行のリスク低下と有意な関連が認められた（p＝0.011）。

糖尿病患者の半数以上がDPP-4阻害薬を使用している　日本では、糖尿病受療患者の半数を超える300万例以上にDPP-4阻害薬が投与されており、多くの医師により糖尿病治療の第1選択薬として広く使われている。　2009年12月にシタグリプチン（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）が上市され、現在では、ビルダグリプチン（同：エクア）、アログリプチン（同：ネシーナ）、リナグリプチン（同：トラゼンタ）、テネリグリプチン（同：テネリア）、アナグリプチン（同：スイニー）、サキサグリプチン（同：オングリザ）、さらには週1回製剤としてトレラグリプチン（同：ザファテック）、オマリグリプチン（同：マリゼブ）の9製剤が使用可能となっている。DPP-4阻害薬とSU薬の併用による低血糖　DPP-4阻害薬は、消化管ホルモンであるGLP-1（glucagon-like peptide-1）、GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）の作用を高めることによって、膵β細胞に作用してインスリン分泌を促進する。DPP-4阻害薬のインスリン分泌促進作用は血糖依存性であり、単独投与で低血糖を引き起こすことはまれである。しかし、シタグリプチンの販売後、SU薬にDPP-4阻害薬を追加投与した患者で重篤な低血糖症例が報告され、2010年4月には「インクレチンとSU薬の適正使用に関する委員会」から、SU薬を減量したうえでDPP-4阻害薬を使用するよう勧告が出された1）。その後、医薬品医療機器総合機構に報告された副作用報告症例や診療報酬明細データを利用した調査では、SU薬の使用量の適正化、低血糖症例の減少が報告されている2)。　血糖値が上昇すると、膵β細胞に取り込まれたグルコースは代謝されATPが産生される。膵β細胞内で増加したATPは、細胞膜のATP感受性K＋チャネル（KATP）チャネルを閉鎖し、細胞膜の脱分極を起こし電位依存性Ca2+チャネルを開口し、細胞内のCa濃度が上昇することでインスリン分泌顆粒からインスリンが動員され、分泌が促進される。SU薬はグルコース濃度にかかわらず、KATPチャネルに直接作用してインスリン分泌を促進する。　一方、インクレチンはインクレチン受容体に結合した後、アデニル酸シクラーゼを活性化することでcAMPを産生し、膵β細胞内のグルコース代謝に依存したインスリン分泌作用を増強する。高血糖が持続している状態では膵β細胞内の代謝が著しく低下し、細胞内のATP産生が低下する。細胞内のATP濃度が低い状態ではSU薬のチャネル閉鎖が障害され、SU薬を使用してもインスリン分泌が促進されないという状態を引き起こす。　しかし、インクレチンはcAMPの上昇を介してインスリン分泌を促進するのみならずATP産生を回復させるため、グルコースによるインスリン分泌にとどまらず、SU薬によるインスリン分泌も改善させる。この相乗効果が低血糖を引き起こす原因と考えられる。メタアナリシスによる臨床試験の解析論文　2型糖尿病患者で、SU薬とDPP-4阻害薬の併用を行っている患者とプラセボを比較した無作為化試験10件（6,546例）を対象として、試験ごとに低血糖のリスク比とその95％信頼区間を算出し、統合解析を行った試験がBMJ誌に報告されている。ビルダグリプチン、アログリプチンを用いた日本における臨床試験も2件含まれている。　本論文の解析結果では、SU薬とDPP-4阻害薬の併用による低血糖のリスク比は1.52（95％信頼区間：1.29～1.80）、何人の患者を治療すると1人が低血糖を引き起こすかを示す指標である有害必要数（number needed to harm：NNH）は治療後6ヵ月で17（95％信頼区間：11～30）、6～ 12ヵ月で15（同：9～26）、1年以降で8（同：5～15）であった。また、サブグループ解析では、DPP-4阻害薬の常用量（最大投与量を含む）を投与している場合の低血糖リスクは1.66（95％信頼区間：1.34～2.06）であったが、半量投与群では1.33（同：0.92～1.94）と有意差を示さなかったことも報告されている。　日本においては「インクレチンとSU薬の適正使用に関する委員会」では、グリメピリド（商品名：アマリール）2mg以下、グリベンクラミド（同：オイグルコン、ダオニール）1.25mg以下、グリクラジド（同：グリミクロン）40mg以下に減量したうえでDPP-4阻害薬の併用を行うことを2010年に推奨している。きわめて妥当性のある推奨で、勧告後はSU薬とDPP-4阻害薬の併用による低血糖の頻度は減少している。　しかし、低血糖を引き起こす背景には、SU薬を漫然と高用量で処方しているという背景がある。臨床効果という点では、SU薬に用量依存性はないことを認識すべきである。一般医としては、DPP-4阻害薬の併用にかかわらず、SU薬を使用する場合には、グリメピリドであれば1mgまで、グリクラジドであれば40mgまでとし、作用時間が長いグリベンクラミドは使用しないというスタンスで糖尿病患者の治療に当たることが望ましいと考えられる。

　スルホニル尿素（SU）薬で治療を受けている2型糖尿病患者に対し、DPP-4阻害薬を追加投与すると、低血糖リスクが50％増加し、最初の6ヵ月間で低血糖症例が患者17人に1人増えることになる。フランス・ボルドー大学のFrancess Salvo氏らが、無作為化プラセボ対照比較試験のシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。DPP-4阻害薬とSU薬との併用により低血糖リスクが増加することは知られていたが、そのリスクの定量化はなされていなかった。著者は、「DPP-4阻害薬の投与を開始する場合にはSU薬の減量が推奨されていることを尊重し、低血糖リスクを最小限にするこの治療法の有効性を評価する必要がある」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年5月3日号掲載の報告。SU薬＋DPP-4阻害薬とSU薬＋プラセボを比較した無作為化試験をメタ解析　研究グループは、Medline、ISI Web of Science、SCOPUS、Cochrane Central Register of Controlled Trials、clinicaltrial.govから、2型糖尿病患者においてDPP-4阻害薬＋SU薬併用療法（被験者50例以上）とプラセボを比較した無作為化試験について、言語を問わず検索した。期間はclinicaltrial.govが2014年11月まで、それ以外は2013年10月15日までであった。　解析対象研究の調査とデータ収集は2人の研究者が独立して行い、各試験のバイアスリスクをコクラン共同計画のツールを用いて評価した。メタ解析のエビデンスの質はGRADEシステムを用いて評価。試験ごとに低血糖のリスク比とその95％信頼区間を算出した後、マンテル・ヘンツェル法またはランダム効果モデルを用いて統合解析を行った。併用で低血糖リスク比は1.52、6ヵ月間のNNHは17　解析に組み込まれた試験は10件、計6,546例であった（DPP-4阻害薬＋SU薬4,020例、プラセボ＋SU薬2,526例）。　低血糖のリスク比（RR）は、全体で1.52（95％CI：1.29～1.80）であった。また、NNH（有害必要数：何人の患者を治療するごとに低血糖1例が発生するかを示す）は治療期間6ヵ月以下で17（95％信頼区間[CI]：11～30）、6.1～12ヵ月で15（95％CI：9～26）、1年以上で8（95％CI：5～15）であった。　サブグループ解析の結果、DPP-4阻害薬の用量の違いによる、低血糖リスクの差はみられなかった。また、半量投与群で低血糖リスクの有意な増加は示されなかった。標準用量（最大投与量含む）群のRRは1.66（95％CI：1.34～2.06）、半量投与群のRRは1.33（95％CI：0.92～1.94）であった。

　インクレチン関連薬は、一般的な経口糖尿病治療薬の併用療法と比較して、心不全による入院リスクを増大しないことが示された。カナダ・ジューイッシュ総合病院のKristian B. Filion氏らが、国際多施設共同コホート研究Canadian Network for Observational Drug Effect Studies（CNODES）の一環としてデータを解析し明らかにした。インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受動体作動薬など）は、安全性に関して心不全リスクが増大する可能性が示唆されているが、現在進行中の臨床試験でこの問題を検証するには規模が不十分とされていた。NEJM誌2016年3月24日号掲載の報告。カナダ・米国・英国の約150万例でコホート内症例対照研究を実施　研究グループは、カナダ（アルバータ州、マニトバ州、オンタリオ州、サスカチワン州）、米国、英国の6施設からの糖尿病患者の医療データを用い、コホート内症例対照研究を行った（2014年6月30日まで）。コホート全体で149万9,650例が解析対象となった。　心不全により入院した患者1例に対し、同一コホートから性別、年齢、コホート登録日、糖尿病の治療期間、追跡調査期間をマッチさせた最大20例の対照を設定。条件付きロジスティック回帰分析により、経口糖尿病治療薬併用療法と比較したインクレチン関連薬の、心不全入院リスクのハザード比をコホートごとに推算し、ランダム効果モデルを用いてコホート全体を統合した。インクレチン関連薬の使用で心不全入院リスクは増大しない　全体で心不全による入院が2万9,741件認められた（発生率：9.2件/1,000人年）。経口糖尿病治療薬併用療法と比較したインクレチン関連薬の心不全入院リスクは、心不全の既往歴がある患者（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.62～1.19）、心不全の既往歴がない患者（同：0.82、0.67～1.00）いずれにおいても増加はみられなかった。　DPP-4阻害薬（HR：0.84、95％CI：0.69～1.02）、GLP-1受容体作動薬（HR：0.95、95％CI：0.83～1.10）の別にみても結果は同様であった。　著者は、「これまでの臨床試験の対象集団と比較して、本コホートの糖尿病患者の多くは罹病期間が短く（心不全既往歴なし：0.7年、心不全既往歴あり：1.8年）、そのため心不全リスクが低くなった可能性があるが、一方で2次解析により、インクレチン関連薬による心不全リスクは、糖尿病治療期間による違いはないことが示された」と述べている。

　2型糖尿病の治療において、DPP-4阻害薬は海外では第1選択薬のメトホルミンに次ぐ第2選択薬の1つという位置付けであるが、わが国では最も広く使用されている糖尿病治療薬である。DPP-4阻害薬が汎用される理由は、使い勝手が良く低血糖を起こしにくいためと考えられる。　一方で、DPP-4阻害薬は免疫系に対する影響や、膵炎・膵臓がんに対するリスク、心不全に対するリスクが以前より懸念されている。最近BMJ誌に、インクレチン関連薬と膵臓がんに関するレビュー1）と、DPP-4阻害薬と心不全に関するレビューが同時に掲載された2）。それぞれ、ジャーナル四天王の2016年3月2日公開の記事（インクレチン製剤で膵がんリスクは増大するか）および2016年2月26日公開の記事（DPP-4阻害薬は心不全入院リスクを高める可能性）に、要旨が掲載されているので参照されたい。　今回、中国の研究者らは、2型糖尿病患者におけるDPP-4阻害薬の使用による心不全リスクの増大について、無作為化比較試験（RCT）および観察研究のシステマティックレビューとメタ解析を行い報告した。心不全については、RCTと観察研究のいずれの解析においても、DPP-4阻害薬群と対照群との間で心不全のリスクに有意差は認められなかった。一方、心不全による入院に関しては、RCT・観察研究ともDPP-4阻害薬群で対照群よりリスクが増加することが示唆された。　この論文では、とくに心血管疾患のリスクを有する2型糖尿病患者においてはDPP-4阻害薬の使用により、心不全そのもののリスクは増えないものの、心不全による“入院”のリスクが若干増大する可能性がある、と指摘している。しかし、この結論をそのまま受け入れることは難しい。なぜなら、著者らが本文中に記載しているとおり、RCT・観察研究の追跡期間が約1～2年と短く、また解析対象とした研究のエビデンスの質が、すべてにおいて高いとはいえないためである。　それ以前に、心不全は増えないが心不全による“入院”が増えるとは、一体何を意味するのか？ 心不全が増えなければ、それによる入院も増えるはずがないのではないだろうか。結局、「DPP-4阻害薬の使用により、心不全のリスクも心不全による入院のリスクも増加するかどうかは不明である」というのがこのレビューの結論であろう。

　糖尿病治療薬であるインクレチン製剤による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、カナダ・マギル大学のLaurent Azoulay氏らが行ったCNODES試験で確認された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2016年2月17日号に掲載された。インクレチン製剤は低血糖のリスクが低く、体重への好ましい作用があるが、膵がんとの関連が示唆されている。インクレチン製剤の膵がんリスクについては、これまでに6件の観察研究があるが、結果は相反するものであり、方法論上の欠陥の指摘もあるという。97万例以上を追跡し、コホート内症例対照研究で関連を評価　CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン製剤とその膵がんリスクの関連を検証する国際的な多施設共同コホート研究（カナダ保健省健康研究所の助成による）。　カナダ、米国、英国の6施設が参加し、2007年1月1日～13年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2,384例が解析の対象となった。　各参加施設においてコホート内症例対照研究を行った。膵がん発症例に対し、性別、年齢、登録日、糖尿病治療期間、フォローアップ期間をマッチさせた対照を最大20例まで設定した。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症のハザード比（OR）および95％信頼区間（CI）を推算した。また、薬剤のクラス別（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）および使用期間別（累積使用期間、治療開始後期間）の膵がんリスクの評価を行った。　DPP-4阻害薬はリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬にはエキセナチド、リラグルチドが含まれた。使用期間が長くなると、リスクが低下する傾向に　全体（97万2,384例）の平均年齢は56.9歳、男性が50.9％含まれた。各施設のフォローアップ期間中央値は1.3～2.8年であり、全体のフォローアップ期間は202万4,441人年だった。　この間に、1,221例が新規に膵がんを発症した（粗発症率：0.60/1,000人年）。背景因子をマッチさせた対照は2万2,298例であった。　対照群に比べ、膵がん群は肥満が少なかったが、糖尿病のコントロール不良やアルコール関連疾患を有する患者が多く、喫煙歴や急性/慢性膵炎歴を有する症例も多かった。　SU薬の使用例はインクレチン製剤使用例よりも年齢が若く、治療期間が長く、肥満の頻度が高く、HbA1c値が高かった。また、インクレチン製剤使用例は、細小血管合併症の診断例が少なかった。膵炎の既往例は両薬剤で同等だった。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症の補正HRは1.02（95％CI：0.84～1.23）であり、有意な差を認めなかった。また、SU薬に比べて、DPP-4阻害薬（補正HR：1.02、95％CI：0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（1.13、0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等であった。　累積使用期間が1年未満の症例では、インクレチン製剤で膵がんリスクが増大したが有意ではなかった（補正HR：1.53、95％CI：0.93～2.51）。これに対し、有意差はないものの、投与期間が1～1.9年の症例ではリスクが低下し（1.07、0.82～1.39）、2年以上の症例ではむしろインクレチン製剤のほうがリスクは低くなった（0.62、0.36～1.07）。　治療開始後期間についても、インクレチン製剤の膵がんリスクに有意な影響はなかった（1～1.9年＝HR：1.06、95％CI：0.86～1.31、2年以上：0.93、0.60～1.45）。　個々のインクレチン製剤についても、同様の知見が得られた。　著者は、「インクレチン製剤に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要があるが、これらの知見によりインクレチン製剤の安全性が再確認された」としている。

　2型糖尿病患者に対するDPP-4阻害薬使用をめぐる心不全リスクの増大について、中国・四川大学のLing Li氏らが、無作為化比較試験（RCT）および観察研究のシステマティックレビューとメタ解析を行った。その結果、心不全リスクを増加させるかどうかは、研究の追跡期間が相対的に短くエビデンスの質も低いため不確かであるが、心血管疾患またはそのリスクを有する患者においては非使用との比較で心不全による入院のリスクが増大する可能性があることを明らかにした。BMJ誌オンライン版2016年2月17日号掲載の報告より。無作為化比較試験43件、観察研究12件についてメタ解析　研究グループは、Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、ClinicalTrials.govを用いて2015年6月25日までの論文を検索し、成人2型糖尿病患者においてDPP-4阻害薬と、プラセボ/生活習慣改善/血糖降下薬を比較したRCT、非RCT、コホート研究ならびに症例対照研究で、心不全または心不全による入院のアウトカムを明確に報告した研究を選択した。　解析対象研究のスクリーニング、バイアスのリスク評価およびデータ収集は、研究者2人1組からなるチームがそれぞれ独立して行った。臨床試験と観察研究のデータはそれぞれメタ解析を行い、エビデンスの質はGRADEシステムを用いて評価するとともに、研究の異質性をコクランχ2検定とI2統計量を用いて検証した。　RCTは43件（6万8,775例）および観察研究12件（コホート研究9件、症例対照研究3件；177万7,358例）が本研究に組み込まれた。入院リスクは増大の可能性も　心不全について報告しているRCT38件を解析した結果、DPP-4阻害薬群と対照群との間で心不全のリスクに有意差は認められなかった（イベント数42/1万5,701 vs.33/1万2,591、オッズ比0.97、95％信頼区間[CI]：0.61～1.56）。リスク差、すなわち5年間における2型糖尿病患者1,000例当たりの心不全イベント数の差は、－2（95％CI：－19～＋28）であった。ただし、バイアスリスク等のためエビデンスの質は低かった。観察研究でも臨床試験とほぼ同様の結果であったが、エビデンスの質は非常に低かった。　一方、心不全による入院に関しては、RCT5件の解析において、DPP-4阻害薬群で対照群よりリスクが増加することが示され、エビデンスの質は中等度であった（イベント数622/1万8,554 vs.552/1万8,474、オッズ比：1.13、95％CI：1.00～1.26）、リスク差は、8（95％CI：0～16）。観察研究では、DPP-4阻害薬群（シタグリプチン）と非使用群を比較した2件の統合解析の結果、DPP-4阻害薬群で心不全による入院のリスク増加が示唆されたが（統合調整オッズ比：1.41、95％CI：0.95～2.09）、エビデンスの質は非常に低かった。　著者は、「報告されたデータには限界があり、心不全による入院のリスク増加が1つのクラス効果なのかは不明である」と述べている。

　2015年11月27日都内にて、オマリグリプチン（商品名：マリゼブ）新発売を受けて「糖尿病治療における週1回投与のDPP-4阻害薬の役割」をテーマにメディアセミナーが開催された（主催：MSD株式会社）。以下、セミナーの概要を伝える。2型糖尿病治療に大きな影響をもたらした「DPP-4阻害薬」　DPP-4阻害薬は「血糖依存的にインスリン分泌量を調節する」というこれまでにないアプローチで、日本の2型糖尿病市場で大きな存在感を放っている。事実、2009年に本邦初のDPP-4阻害薬・シタグリプチン（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）の発売以来、DPP-4阻害薬は、現在日本の2型糖尿病市場においてシェア第1位を誇っている。しかし、依然として糖尿病治療薬の服薬順守率は決して高くはない。そのため、服薬負担が少なく、患者の多様なライフスタイルに対応できる薬剤の登場が望まれている。週1回で効果が続くメカニズム　オマリグリプチンは2015年11月26日に発売となった、本邦2成分目の週1回投与・長時間作用型DPP-4阻害薬である。本薬剤が長時間作用するのは、主に以下の4つの働きが関与し、半減期が延長したためである（t1/2＝82.5時間）。（1）肝代謝をほとんど受けない（2）特定の組織に蓄積せず、分布容積が大きい（3）血流にのって腎臓へ移行する薬物量が少なく、濾過量が少ない（4）尿細管で薬剤の大部分が再吸収され、再び全身循環する有効性・安全性は連日投与製剤と同程度　国内第III相臨床試験の結果より、本薬剤はシタグリプチンと同程度の有効性、忍容性・安全性を有していることが示唆された。さらに、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬など他の経口糖尿病治療薬との併用においても臨床効果が確認された。　なお、本剤は腎排泄型の薬剤であるため重度腎機能障害のある患者、末期腎不全患者（eGFR＜30）は減量して使用する必要がある点に注意が必要である。週1回製剤のメリット　現在、海外における本剤の心血管安全性を評価する大規模臨床試験が進行中であり、さらなるエビデンスが収集されている。試験結果によっては、2型糖尿病治療薬においてDPP-4阻害薬の重要性はますます高まってくる。　演者の石井 均氏（奈良県立医科大学 糖尿病学講座 教授）は、「週1回投与のDPP-4阻害薬によって、従来の血糖降下作用に加えて、その利便性が患者のQOLにも好影響を及ぼす可能性がある。これは患者にとって非常に大きなメリットとなる」と強調し、セミナーを結んだ。プレスリリースはこちら（ケアネット　中野 敬子）関連コンテンツマリゼブ新発売情報

第25回：HbA1cだけではなく、患者もみるべし監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 ここ数年、糖尿病をめぐる状況は大きな変化を迎えています。治療目標を個別化することが世界的な流れとなり、日本糖尿病学会のガイドライン1)でも治療目標を患者の状況によって個別に設定することが明記されました。また複数の新薬も登場しています。 普段の診療でも、とくに高齢者では、HbA1cが高めであってもあまり全身状態が悪化しない例を多くの方が経験しているだろうと思います。欧米のガイドラインも含めた世界的な流れを確認しておきたいと思います。 Individualizing Target Goals and Treatment in Patients with Type 2 Diabetes2型糖尿病患者の個別化された治療目標と治療法以下、American family physician 2015年6月1日号1)より抜粋【治療目標について】アメリカとヨーロッパの糖尿病研究学会は、2型糖尿病患者に対して、いつどのように個別化された治療を行うかに焦点をあてたposition statement第2版を発表している。これまで同様に、治療法と治療目標の個別化が提案されている。次のような場合はあまり厳格なコントロールを行うべきではない（訳者注：厳格な目標とは、「HbA1c＜7％」のこと）。 低血糖のリスクが高い 疾患の罹患期間が長い 生命予後が短い 進行した血管合併症を含む重大な併存疾患の存在 アドヒアランスの欠如やモチベーションの低さ 資源やサポートシステムが限られている【治療法について】メトホルミンは治療の基礎である。もし有効でなかった場合、ガイドラインでは他の6種類（訳者注：SU薬、チアゾリジン、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体拮抗薬、インスリンの6種類）の薬のどれかの併用を提案しており、有効性の差は臨床上問題にならないとしている。必要なら3剤目も同様であり、患者の好みなどによって個別に調整する。抜粋ここまで。厳しい目標を適用する患者を限定すべきという方向性が強く現れている反面、どの程度の目標が良いのかについては明確にされていません。複数の組織からいくつかの具体的な治療目標の提案がされていますが2)、内容も相互に異なっており、今後の検証が待たれます。肥満の少ない日本人の2型糖尿病患者に対するメトホルミンの血糖コントロール改善についてはMORE studyで検証されており、メトホルミンを第1選択とする本論文の提案は、日本人においても同様に考えてよいと思います。いずれにしろ、機械的にHbA1cの数値だけをみてコントロールをしてはいけないということをあらためて肝に銘じたいと思います。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Shaughnessy AF. Am Fam Physician. 2015;91:788. 2） 日本糖尿病学会. 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013.(参照2015.11.26) 3） M. Sue Kirkman, et al. Consensus Report: Diabetes in Older Adults. 2012 Oct 25.

　糖尿病に関する指標として、過去約2週間の平均血糖値を反映した糖化アルブミン（GA）がある。川島病院の島 健二氏らは、2型糖尿病患者に対するDPP4阻害薬・シタグリプチン治療例において、糖尿病の指標であるHbA1cとGAの有用性を比較した。その結果、GAはシタグリプチン治療の有効性を評価するうえでHbA1cよりも優れていることが示された。Internal Medicine誌オンライン版2014年4 月15日号の掲載報告。　研究グループはシタグリプチン（50mg）を2型糖尿病の外来患者67例に1日1回経口投与し調査した。4週目、12週目におけるHbA1c値またはGA値をベースライン時と比較し、それぞれの減少率が5％以上の場合に薬剤の有効性があるとみなした。　主な結果は以下のとおり。・平均HbA1c値はベースライン時に8.1±1.0%であり、4週目では7.8±0.9%、12週目では7.2±0.8%に減少していた。・平均GA値はベースライン時に25.0±4.5%であり、4週目では22.2±3.8%、12週目では20.8±3.5%に減少していた。・HbA1c値変化に基づき、薬剤の有効性ありと認められた患者（ベースライン時からHbA1c値が5％以上減少した患者）は、4週目で25例（37.3％）、12週目で48例（71.6％）であった。・GA値変化に基づき、薬剤の有効性ありと認められた患者（ベースライン時からGA値が5％以上減少した患者）は、4週目で56例（83.6％）、12週目で65例（97.0％）であった。・4週目時点での、ベースライン時からの減少率はGA値のほうがHbA1c値よりも有意に大きかった（10.8±8.5％ vs. 3.7±4.9%、p＜0.05）。 　これらの結果から研究グループは、有効性評価を減少率5％以上としたとき、GAのほうがHbA1cよりも感度が高いことがわかったとまとめている。

　2型糖尿病患者における急性膵炎リスクについて、インクレチン関連薬使用者はSU薬使用者と比較して、同リスク増大と関連していなかったことが、カナダ・ジューイッシュ総合病院のJean-Luc Faillie氏らによるコホート研究の結果、報告された。2型糖尿病患者における急性膵炎の発症とインクレチン関連薬の使用については、相反する報告が、前臨床の動物試験、臨床試験、有害イベントデータベース、そして観察試験において報告されている。研究グループは、同関連を明らかにするため観察試験を行った。BMJ誌オンライン版2014年4月24日号掲載の報告より。英国GP関与データベースを用いて分析　試験は、英国内680人の一般医が関与しているClinical Practice Research Datalinkを用いて行われた。　2007年1月1日～2012年3月31日の間の、インクレチン関連薬の新規使用患者2万748例と、SU薬新規使用者5万1,712例を特定し、2013年3月31日まで追跡した。　主要評価項目は、各使用者における急性膵炎発生で、Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出して評価した。モデルは、10分位範囲の高次元傾向スコア（hdPS）を用いて補正された。両薬の急性膵炎発生との関連は同程度　急性膵炎の粗罹患率は、1,000患者年当たり、インクレチン関連薬新規使用群が1.45（95％CI：0.99～2.11）、SU薬新規使用群が1.47（同：1.23～1.76）だった。　急性膵炎発生とインクレチン関連薬使用との関連は、SU薬使用者と比較して増大はみられなかった（hdPS補正後HR：1.00、95％CI：0.59～1.70）。　しかし今回の結果に関して著者は、「今回の結果は安心できるものであったが、リスクが完全に排除されたわけではない。さらなる大規模ベースの試験により、この所見について確認する必要がある」と述べている。

　中国・四川大学のLing Li氏らが行ったメタ解析（60試験、被験者総数約35万例）の結果、インクレチン関連薬を服用している2型糖尿病患者における膵炎の発生率は低く、同薬は膵炎リスクを増大しないことが明らかにされた。これまで、インクレチン関連薬を服用する2型糖尿病患者の急性膵炎症例が数多く報告されているが、試験によって所見はさまざまだった。BMJ誌オンライン版2014年4月15日号掲載の報告より。55件の無作為化試験の結果、インクレチン関連薬による膵炎リスク増大はなし　研究グループは、インクレチン関連薬と膵炎リスクとの関連を明らかにするため、2型糖尿病の成人を対象に、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬またはジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害薬について行った、無作為・非無作為化比較試験、前向き・後ろ向きコホート試験、ケースコントロール試験について、システマティックレビューを行い、メタ解析を行った。　分析に組み込まれたのは60試験、被験者総数は35万3,639例だった。そのうち、無作為化試験は55件、観察試験は5件だった。　無作為化試験を基にした要約推定量では、インクレチン関連薬による膵炎リスクの増大は認められなかった（オッズ比：1.11、95％信頼区間：0.57～2.17）。１件のケースコントロール試験でエキセナチド・シタグリプチンによる膵炎リスクが2.1倍　インクレチン関連薬を種類別に検討しても、GLP-1受容体作動薬のコントロール群に対する膵炎発症に関するオッズ比は1.05（同：0.37～2.94）、DPP-4阻害薬の同オッズ比は1.06（同：0.46～2.45）と、いずれにおいても有意差はなかった。　また3件の後ろ向きコホート試験と1件のケースコントロール試験において、エキセナチド（商品名：バイエッタ、ビデュリオン）またはシタグリプチン（同：ジャヌビア、グラクティブ）による膵炎リスクの増加は認められなかった。　一方、もう1件のケースコントロール試験（ケース被験者数、対照被験者数ともに1,269例）では、エキセナチドまたはシタグリプチンの2年以内服用と急性膵炎リスク増大の有意な関連がみられた（補正後オッズ比：2.07、同：1.36～3.13）。　著者は今回の結果について「入手可能なエビデンスとしては、インクレチン関連薬服用患者における膵炎の発生率は低く、同薬は膵炎リスクを増大しないことが示された。しかし、現状のエビデンスは決定的なものではない。リスク増大の有無について根拠となる、より厳密にデザインされ実行された観察試験が求められる」とまとめている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先生、このあいだテレビでやっていた糖尿病の新薬、トカゲの薬をください。医師トカゲの薬、あああれね。アメリカの砂漠にすんでいる毒トカゲから発見された薬だね。患者そうです。それを出してください。テレビでみると、血糖値も良くなるし、痩せるそうですね。医師テレビの影響は大きいね。アメリカの大トカゲは砂漠にすんでいるので年に3～4回しかエサにありつけないみたい。普段は膵臓の働きを止めていて、いざという時にドカ食いして、膵臓を生き返らせるホルモンが出るので、血糖値も異常に増えないそうだよ。それに・・・患者それに何ですか？医師体重にもいい影響があるみたいですしね。しかし・・・患者しかし、何ですか？医師その薬は注射する薬なんですよ。（お腹を指しながら）患者えっ、注射なんですか？　テレビではそんなことは一言もいってなかったです。医師確かに。テレビでは、良いことばかりしか伝えないのかもしれませんね。患者残念だなぁ。使いたいけど注射は怖いなぁ。他に飲む薬はないですか？患者いいのがありますよ。（DPP4阻害薬の話へ進む）●ポイントテレビの情報を頭から否定するのではなく、テレビの健康情報の見方を説明する