※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・女性既往歴虫垂炎術後服用歴テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ティーエスワン配合OD錠T20）（2錠分2 朝夕食後）、クエン酸第一鉄Na錠50mg（1錠分1 朝食後）、ランソプラゾールOD錠15（1錠分1 朝食後）喫煙歴なし現病歴X年10月に食欲不振と食後嘔吐を主訴に消化器内科を受診した。腹部骨盤部造影CTで十二指腸水平脚の圧排を伴う膵鈎部がんおよび多発肝転移を認め、上部消化管内視鏡で十二指腸水平脚に腫瘍の直接浸潤に伴う潰瘍性病変を認めた（写真1、2）。画像を拡大する進行膵鈎部がん（T4,N1,M1 StageIVb）と診断し、十二指腸ステントを挿入し、同年11月に化学療法（ゲムシタビン［GEM］単剤）を開始した。その後、食欲は改善し、同年12月に退院した。外来で同化学療法計4クールを施行したが、X＋1年3月にはPD判定となり、同月よりTS-1単剤での化学療法に変更となった（Performance Status［PS］3）。同年5月に、突然の呼吸困難を主訴に救急外来を受診し、バイタルは体温36.5℃、脈拍数111/分、血圧93/56mmHg、SpO2 94％（室内気）で、左下腿浮腫を認めた。血液検査でDダイマー46μg/mL、BNP 217pg/mLと上昇し、心エコー図検査で右室拡大によるD-shapeを認めた。造影CTで両側肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）、両下肢深部静脈血栓症（deep vein thrombosis：DVT）と診断し、入院となった（写真3）。画像を拡大する循環器内科と連携し、入院時Hb 8.3mg/dLと貧血を認めたことから、出血リスクを考慮し、未分画ヘパリン10,000単位/日の低用量で抗凝固療法を開始した。入院2日目に明らかな吐下血は認めなかったものの、Hb 6.7mg/dLと貧血の悪化を認めた。【問題】下記のうち、この患者の静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）管理の方針や膵がん患者に合併するVTEに関する文章として正しいものはどれか。a.日本において膵がん患者におけるVTE予防目的に、低分子ヘパリン（LMWH）皮下注や直接経口抗凝固薬（DOAC）の予防投与が保険承認されている。b.本症例におけるVTEの初期治療として、DOAC単剤による抗凝固療法がより適切である。c.本症例では抗凝固療法の開始後、貧血の悪化を認めたが、明らかな出血事象が確認されない限り、抗凝固療法は継続すべきである。d.進行膵がんは診断後、3ヵ月以内のVTE発症が多く、定期的なDダイマー測定がVTEの診断に有用である。まとめ膵がん患者では予防的抗凝固療法による生存期間延長の利益について、一定の見解は得られていない。自施設の日本人の膵がん患者432名を対象とした検討では、膵がん診断後の生存期間は、VTE群と非VTE群で有意差はなかった。膵がん自体の予後が不良で、VTEの発症は予後悪化に寄与しない可能性がある5）。しかし、VTEはひとたび発症すると致命的な病態となり得ることや、他臓器のがんではVTE発症により生存期間が短縮するという研究が多いため、今後、膵がん治療・患者管理の進歩により、VTE発症の生命予後への影響が明確化する可能性ある。1）Khorana AA, et al. Cancer. 2013;119:648-655.2）Schunemann HJ, et al. Lancet Haematol. 2020;7:e746-755.3）Wang Y, et al. Hematology. 2020;25:63-70.4）Maraveyas A, et al. Eur J Cancer. 2012;48:1283-1292.5）Suzuki T, et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2021;27:1-6.講師紹介

　脳梗塞後の再発予防薬として、その塞栓機序に基づいて抗血小板薬やDOACなどが用いられますが、出血などの問題から導入が見送りになっているケースもあります。脳梗塞が再発した場合の患者さんやその介護者への負担は大きなものとなるため、適応とならなかった原因やリスクの評価が必要です。今回は、再発予防薬のアンダーユース（本来使うべき薬が処方されていない）にどのように介入したかを紹介します。患者情報80歳　女性（個人在宅）基礎疾患アテローム性脳梗塞、高血圧症、認知症既往歴2ヵ月前に虚血性腸炎で入院、血便もあったため抗血小板薬を中止介護度要介護2訪問診療の間隔2週間に1回介護サービスの利用週2回、通所介護主な介護者同居の長女、胃瘻からの経管投与処方内容1.カンデサルタンOD錠4mg　1錠　分１　朝食後2.アムロジピンOD錠５mg　1錠　分１　朝食後3.ランソプラゾールOD錠15mg　1錠　分１　朝食後4.ピタバスタチンOD錠1mg　1錠　分１　朝食後5.ピコスルファート内用液　便秘時　適宜調節（未排便３日で10滴）本症例のポイントこの患者さんの通院には元々長女が同行していましたが、2ヵ月前の虚血性腸炎の入院を契機に訪問診療を利用することとなりました。当薬局もそのタイミングで介入となり、服薬管理や血圧の状況、排便状況のモニタリングを開始しました。気になるポイントとしては、血便をきっかけにアテローム性脳梗塞の再発予防薬が中止になっていたことです。薬局スタッフがOP（観察計画）として、抗血小板薬の再開について確認と計画を立てていました。しかし、この計画を立てた後のアクションがなく、そのままになっていたので、訪問時に血便や排便の状況を改めて確認することにしました。訪問時に長女に話を聞いたところ、退院後は血便は１回も出ておらず、排便コントロールもブリストル便形状スケール3〜4の正常便が連日出ていたことが確認できました。出血していた頃はスケール1〜２の硬便が出ていたことから、肛門口を傷つけていたのではないかと医師から話があったことも聴取できました。いずれにしても、すでに血便は解消しています。このまま抗血小板薬が再開されないことで脳梗塞の再発を招いた場合、高次機能障害から患者本人と介護者への負担が増大するというリスクを抱えていたため、医師への確認が必要だと判断しました。ブリストル便形状スケールによる便の性状分類画像を拡大する処方提案と経過医師にトレーシングレポートで、現状は排便に問題がなく、血便もないことを伝え、抗血小板薬の再開を検討してみてはどうか提案しました。医師より返事があり、出血や貧血もなく、再開をどうするか検討していたので次回の訪問診療で再開について家族に話をします、と返答がありました。また、薬剤師にこのようにリマインドしてもらえるのは、処方漏れを回避できるのでとても助かるとコメントをいただきました。その後、この患者さんはクロピドグレル錠を再開する予定でしたが、肝機能や血球系の副作用を懸念して、低用量アスピリンが開始となりました。今後は脂質の評価を行い、必要に応じてスタチンの導入を提案したいと考えています。

　心房細動に対するカテーテルアブレーション後に抗凝固薬を継続することの有効性および安全性を評価する臨床試験は実施されておらず、抗凝固薬の継続の意義は明らかになっていない。そこで、金岡 幸嗣朗氏（奈良県立医科大学/国立循環器病研究センター）らの研究グループは、レセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）を用いて、抗凝固薬の継続の有無別に血栓塞栓症と大出血のリスクを検討した。その結果、抗凝固薬の継続はCHADS2スコア2点未満の患者では大出血のリスクを上昇させ、CHADS2スコア3点以上の患者では血栓塞栓症リスクを低下させることが示された。本研究結果は、European Heart Journal誌オンライン版2023年12月20日号で報告された。アブレーション後の抗凝固薬継続の有効性はCHADS2スコアで異なる　本研究は、2014年4月～2021年3月に心房細動に対するカテーテルアブレーションが行われた患者のデータをNDBから抽出し、後ろ向きに解析した。心房細動の再発がない患者23万1,374例を対象として、カテーテルアブレーション後6ヵ月時点の抗凝固薬の継続の有無で2群に分類した。さらにCHADS2スコアで3群（1点以下、2点、3点以上）に分類し、抗凝固薬の継続の有無と血栓塞栓症、大出血の発生の関連を検討した。　心房細動に対するカテーテルアブレーション後の抗凝固薬継続の有無別に血栓塞栓症と大出血のリスクを検討した主な結果は以下のとおり。・対象患者23万1,374例のCHADS2スコアは1点以下69.7％、2点21.6％、3点以上8.7％であった。また、対象患者の71％がカテーテルアブレーション後6ヵ月時点で抗凝固薬を継続していた。・血栓塞栓症は2,451例（100人年当たり0.55）、大出血は2,367例（100人年当たり0.53）に発生した。・CHADS2スコア別に血栓塞栓症リスクを検討した結果、CHADS2スコア3点以上の患者では抗凝固薬の継続により有意にリスクが低下したが、CHADS2スコア1点以下、2点の患者では低下しなかった。CHADS2スコア別の調整ハザード比（aHR）および95％信頼区間（CI）は以下のとおり。　-CHADS2スコア1点以下：0.86、0.74～1.24　-CHADS2スコア2点：0.98、0.78～1.24　-CHADS2スコア3点以上：0.61、0.46～0.82・CHADS2スコア別に大出血リスクを検討した結果、CHADS2スコア1点以下、2点の患者では抗凝固薬の継続により有意にリスクが上昇したが、CHADS2スコア3点以上の患者では上昇しなかった。CHADS2スコア別のaHRおよび95％CIは以下のとおり。　-CHADS2スコア1点以下：1.51、1.27～1.80　-CHADS2スコア2点：1.35、1.05～1.72　-CHADS2スコア3点以上：1.05、0.71～1.56　著者らは、本研究結果について「心房細動に対するカテーテルアブレーション後に抗凝固薬を継続することのベネフィットおよびリスクは、CHADS2スコアによって異なることが示唆された。血栓塞栓症リスクの低い患者では、抗凝固薬の継続による大出血のリスクが血栓塞栓症予防のベネフィットを上回ると考えられた」とまとめた。

　症候性の心房細動にて脳卒中リスクの高い症例では、PT-INR 2-3を標的としたワルファリン治療よりもDOACの1つであるアピキサバンが安全、かつ有効であることがARISTOTLE試験により証明された。ICDなどを入れ込まれた症例では無症候の心房細動も検出できる。無症候のdevice detected AFに対する標準治療は確立されていない。本研究は無症候のdevice detected AFを対象として、アピキサバンの脳卒中・全身塞栓症予防効果をアスピリンと比較した無作為二重盲検ランダム化比較試験の結果である。　対象例のCHA2DS2-VAScスコアは3.9±1.1と高い。観察期間は3.5±1.8年と長い。アピキサバン群の脳卒中・全身塞栓症発症率は、アスピリン群にて年率1.24％、アピキサバン群にて0.78％であった。対象症例の脳卒中・全身塞栓症の発症リスクは決して高くはないが、本研究は4,012例を対象とした無作為化二重盲検比較試験としてエビデンスレベルは高い。　アピキサバン群では年率1.71％に重篤な出血合併症が起こり、アスピリン群の0.94％よりも高かった。本研究は科学的な仮説検証研究としての価値は大きいが、年率1％程度の脳卒中・全身塞栓症と重篤な出血合併症発症リスクの選択になるので臨床的価値は大きくない。　同様のdevice detected AFを対象としたエドキサバンとプラセボのランダム化比較試験NOAH-AFNET 6では、DOACエドキサバンの効果は中立とされている（Kirchhof P, et al. N Engl J Med. 2023;389:1167-1179.）。イベントリスク年率1％前後にて抗血栓効果と出血合併症のバランスをとるのは、きわめて難しい。NOAH-AFNET 6 and ARTESiAの2つの試験のメタ解析もCirculationに出版されている（McIntyre WF, et al. Circulation. 2023 Nov 12.[Epub ahead of print]）。device detected AFに対する抗凝固療法は、必ずしも大きくない血栓リスクを減少させるが、血栓イベントリスク減少効果と同程度に重篤な出血イベントリスクを増加させる薬剤の使用の有無の判定という難しい臨床判断である。

　無症候性の心房細動患者への経口抗凝固療法について、アピキサバンはアスピリンと比較し、脳卒中または全身性塞栓症を減少するが大出血が増加したことを、カナダ・マクマスター大学のJeff S. Healey氏らが、欧米16ヵ国247施設で実施された無作為化二重盲検比較試験「Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients with Device-Detected Subclinical Atrial Fibrillation trial：ARTESIA試験」の結果で報告した。無症候性心房細動は、持続時間が短く無症状であり、通常はペースメーカーまたは除細動器による長期的な連続モニタリングによってのみ検出可能である。また、脳卒中のリスクを2.5倍増加するが、経口抗凝固療法による治療効果は不明であった。NEJM誌オンライン版2023年11月12日号掲載の報告。主要有効性アウトカムは脳卒中または全身性塞栓症　研究グループは、ペースメーカー、植込み型除細動器または心臓モニターによって検出された6分～24時間持続する心房細動を有し、CHA2 DS2-VAScスコア（範囲：0～9、スコアが高いほど脳卒中リスクが高いことを示す）が「3以上かつ55歳以上」、または「75歳以上」、あるいは「他のリスク因子のない脳卒中既往」の患者を、アピキサバン群（5mgを1日2回［または製品ラベル表示に準じて2.5mgを1日2回］投与）またはアスピリン群（81mgを1日1回投与）に無作為に割り付け追跡評価した。無症候性心房細動が24時間以上持続、または臨床的な心房細動を認めた場合は、試験薬の投与を中止し抗凝固療法が開始された。　有効性の主要アウトカムは、脳卒中または全身性塞栓症とし、ITT集団（無作為化されたすべての患者）で解析した。安全性の主要アウトカムは、国際血栓止血学会（ISTH）の定義に基づく大出血とし、on-treatment集団（無作為化され試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者、理由を問わず試験薬の投与を中止した場合は5日後に追跡調査を打ち切り）で解析した。脳卒中または全身性塞栓症リスク、アピキサバン群で37％低下　2015年5月7日～2021年7月30日に、計4,012例がアピキサバン群（2,015例）またはアスピリン群（1,997例）に割り付けられた。平均年齢（±SD）は76.8±7.6歳、CHA2 DS2-VAScスコアは3.9±1.1、女性は36.1％であった。　平均追跡期間3.5±1.8年において、脳卒中または全身性塞栓症の発生は、アピキサバン群55例（0.78％/人年）、アスピリン群86例（1.24％/人年）であった（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.45～0.88、p＝0.007）。　on-treatment集団における大出血の発現頻度は、アピキサバン群1.71％/人年、アスピリン群0.94％/人年であった（HR：1.80、95％CI：1.26～2.57、p＝0.001）。致死的出血は、アピキサバン群5例、アスピリン群8例であった。

　経口抗凝固薬の添付文書について、2023年11月21日に厚生労働省が改訂を指示。国内で販売されている直接経口抗凝固薬（DOAC）4剤（アピキサバン、エドキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン）とワルファリンカリウムの添付文書の「副作用」に重大な副作用として急性腎障害が追記された。DOAC4剤とワルファリンに急性腎障害との因果関係が否定できない症例　DOAC4剤とワルファリンカリウムの副作用についての添付文書の改訂は以下のとおり。＜重大な副作用＞急性腎障害　経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害が現れることがある。本剤投与後の急性腎障害の中には、血尿や治療域を超えるINRを認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。　改訂理由については、抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害症例を評価した結果、経口抗凝固薬のうち、ワルファリンカリウムおよびDOAC4剤について、抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害との因果関係が否定できない症例が集積したことから、経口抗凝固薬の使用上の注意を改訂することが適切と判断された。なお、アピキサバンについては抗凝固薬関連腎症を含む急性腎障害との因果関係が否定できない症例はなかったものの、文献において1）、抗凝固薬関連腎症との因果関係が否定できない海外症例が報告されている。症例※の国内症例の集積状況 【転帰死亡症例】（1）アピキサバン：7例（うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例0例）【死亡3例（うち、医薬品と事象による死亡との因果関係が否定できない症例0例）】（2）エドキサバン： 6例（同4例）【死亡1例（同0例）】 （3）ダビガトラン：26例（同7例）【死亡3例（同0例）】 （4）リバーロキサバン：6例（同3例）【死亡1例（同0例）】（5）ワルファリンカリウム：7例（同4例）【死亡0例】※：医薬品医療機器総合機構における副作用等報告データベースに登録された症例から副作用（PT）「抗凝固薬関連腎症」または「急性腎障害」で抽出されたもののうち、以下のすべての条件に該当する症例を評価対象とした。1：「AKI（急性腎障害）診療ガイドライン2016」（AKI（急性腎障害）診療ガイドライン作成委員会編：日本腎臓学会、日本集中治療医学会、日本透析医学会、日本急性血液浄化学会、日本小児腎臓病学会）においてAKI診断に必要とされている腎機能値（ベースラインおよび発現時の血清クレアチニンなど）の情報があり、かつ、AKI診断基準を満たす。2：因果関係評価に必要な副作用発現後の転帰情報（経過欄、検査値欄の情報含む）がある。

　心房細動になると左房内の血流がうっ滞して血栓ができ、脳塞栓を増やすイメージがある。心房細動の脳卒中が重要とされた根拠は、Framingham試験における長期間の観察例の脳卒中発症における心房細動のインパクトであった。血液がうっ滞して、左房内に血栓ができて、脳塞栓が起こることは演繹的には証明されていない。左房内血栓形成を阻害して脳塞栓を抗凝固薬が予防するのは、イメージにすぎない。　本研究で用いられたエドキサバンを含む経口Xa阻害薬の有効性・安全性を検証する試験では対照群がPT-INR 2-3を標的としたワルファリンであった。1つ以上のリスク因子を有する非弁膜症心房細動の過去の標準治療には、ばらつきがあり、「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン」との比較において検証されたDOACの有効性、安全性を実臨床に応用できるか否かに、筆者は疑問があった。ランダム化比較試験による仮説検証は科学的である。科学の基本は再現性である。DOAC開発試験のような大資本を要するランダム化比較試験を繰り返して、過去の試験にて検証された仮説を再現するのは実質的には困難であった。　本研究では心房細動例に対する抗凝固薬の有効性は確立されているとの仮定（というか、少数の大規模ランダム化比較試験にて検証された仮説）のもと、体内に植え込んだデバイスが捉えた、心房細動に似ているかもしれないデバイスが見出した頻拍に対するエドキサバンの効果をプラセボと比較した。心房細動の脳卒中予防の適応取得を目指した試験の有効性エンドポイントは、脳卒中、全身塞栓症であった。本試験では心血管死亡、脳卒中、全身塞栓症が有効性エンドポイントとされた。病態が似ている、としていながらエンドポイントのまったく異なる試験であった。　2,536例を対象とした二重盲検ランダム化比較試験なので、結果にはインパクトがある。心血管死亡、脳卒中、全身塞栓症の発症率はエドキサバン群にて3.2％/人年、 プラセボ群にて4.0％/人年であった。脳卒中は両群にて1.0％/人年なので、心房細動の脳卒中試験と同様、心血管死亡の重要性が示唆された。 心房細動に似た病態と考えた植え込み型デバイスが捉えた心房頻拍ではエドキサバンは有効性エンドポイントを減らさず、安全性エンドポイント発現率を増やした。対照群を「PT-INR 2-3を標的としたワルファリン」にしなければ、DOACの有効性、安全性は示せないのかもしれない。

新たなエビデンスを加え、66項目の大改訂！最新のエビデンスを反映させるなどの目的で、例年、全面改訂の約2年後に追補版を発売してきた『脳卒中治療ガイドライン』ですが、近年の本領域の進歩は長足であり、今回は全140項目中66項目を改訂しました。エビデンスレベルの高い新しいエビデンスを加えたほか、新しいエビデンスはないものの推奨度が現実と乖離しているものなども見直したため、今回は「追補」ではなく「改訂」として発売しました。主な改訂点●抗血栓薬や血栓溶解薬などの記載変更について抗血栓薬については、その1種であるDOAC（直接作用型経口抗凝固薬）の高齢者適応のほか、DOACの中和剤に関する記載も増やしました。また、血栓溶解薬は使用開始時期によって効果が左右されますが、起床時発見もしくは発症時刻不明の虚血性脳血管障害患者に対するエビデンスなどを加えました。さらに、くも膜下出血の治療後に生じる可能性がある遅発性脳血管攣縮については、新たに登場した治療選択肢にも触れるなどの変更を行いました。●危険因子としての糖尿病・心疾患・慢性腎臓病（CKD）の管理について主に糖尿病治療で使われるGLP-1やSGLT-2などの薬剤には、近年、新たなエビデンスが得られていることから、推奨度を含めて記載を見直しました。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    脳卒中治療ガイドライン2021〔改訂2023〕定価8,800円（税込）判型A4判頁数332頁発行2023年8月編集日本脳卒中学会 脳卒中ガイドライン委員会

国内初の経口人工妊娠中絶薬「メフィーゴパック」今回は、人工妊娠中絶用製剤「ミフェプリストン・ミソプロストール（商品名：メフィーゴパック、製造販売元：ラインファーマ）」を紹介します。本剤は、国内で初めて承認された経口の人工妊娠中絶薬であり、中絶を望む女性にとって身体的にも精神的にも負担が少ない薬剤と考えられます。＜効能・効果＞子宮内妊娠が確認された妊娠63日（妊娠9週0日）以下の者に対する人工妊娠中絶の適応で、2023年4月28日に製造販売承認を取得し、5月16日より販売されています（薬価基準未収載）。本剤を用いた人工妊娠中絶に先立ち、本剤の危険性および有効性、本剤投与時に必要な対応を十分に説明し、同意を得てから本剤の投与を開始します。なお、異所性妊娠に対しては有効性が期待できません。＜用法・用量＞ミフェプリストン錠1錠（ミフェプリストンとして200mg）を経口投与し、その36～48時間後の状態に応じて、ミソプロストールバッカル錠4錠（ミソプロストールとして計800μg）を左右の臼歯の歯茎と頬の間に2錠ずつ30分間静置します。30分後も口腔内に錠剤が残っている場合は飲み込みます。ミフェプリストン投与後に胎嚢の排出が認められた場合、子宮内容物の遺残の状況を踏まえてミソプロストールの投与の要否を検討します。＜安全性＞国内第III相試験において1％以上に認められた副作用は、下腹部痛、悪心、嘔吐、下痢、発熱、悪寒でした。重大な副作用として、重度の子宮出血（0.8％）のほか、感染症、重度の皮膚障害、ショック、アナフィラキシー、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、妊娠9週以下の人に対する人工妊娠中絶の薬です。妊娠の継続に必要な黄体ホルモンの働きを抑える薬剤と、子宮収縮作用により子宮内容物を排出させる薬剤を組み合わせたパック製剤です。2.この薬の投与後は下腹部痛や子宮出血が現れて一定期間継続します。まれに重度の子宮出血が生じて貧血が悪化することがあるため、自動車の運転などの危険を伴う機械操作を行う場合は十分に注意してください。3.服用後、2時間以上にわたって夜用ナプキンを1時間に2回以上交換しなければならないような出血が生じた場合、発熱、寒気、体のだるさ、腟から異常な分泌物などが生じたときは速やかに医師に連絡してください。4.授乳中に移行することが知られているので、授乳をしている場合は事前にお伝えください。5.子宮内避妊用具（IUD）またはレボノルゲストレル放出子宮内システム（IUS）を使用中の人はこの薬の投与を受ける前に除去する必要があります。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内で初めて承認された人工妊娠中絶のための経口薬です。これまで妊娠初期の中絶は掻把法や吸引法によって行われてきましたが、今回新たに経口薬が選択肢に加わりました。ミフェプリストンとミソプロストールの順次投与による中絶法は、世界保健機関（WHO）が作成した「安全な中絶−医療保険システムにおける技術及び政策の手引き−」で推奨されており、海外では広く使用されています。使用方法は、1剤目としてミフェプリストン錠1錠を経口投与し、その36～48時間後にミソプロストール錠4錠をバッカル投与します。ミフェプリストンはプロゲステロン受容体拮抗薬であり、プロゲステロンによる妊娠の維持を阻害する作用および子宮頸管熟化作用を有します。ミソプロストールはプロスタグランジンE1誘導体であり、子宮頸管熟化作用や子宮収縮作用を有します。両剤の作用により妊娠の継続を中断し、胎嚢を排出します。国内第III相試験では、投与後24時間以内の人工妊娠中絶が成功した患者の割合は93.3％で、安全性プロファイルは認容できるものでした。本剤投与後に、失神などの症状を伴う重度の子宮出血が認められることがあり、外科的処置や輸血が必要となる場合があります。また、重篤な子宮内膜炎が発現することがあり、海外では敗血症や中毒性ショック症候群に至り死亡した症例が報告されていることから、異常が認められた場合に連絡を常に受けることができる体制や、ほかの医療機関との連携も含めた緊急時に適切な対応が取れる体制で本剤を投与することが求められています。併用禁忌の薬剤として、子宮出血の程度が悪化する恐れがあるため、抗凝固薬（ワルファリンカリウム、DOAC）や抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、EPA製剤など）があります。また、ミフェプリストンの血漿中濃度が低下し、効果が減弱する恐れがあるため、中～強程度のCYP3A誘導剤（リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ含有食品など）も併用禁忌となっています。本剤の承認申請が行われた2021年12月以降、社会的に大きな関心を集めました。厚生労働省が承認にあたってパブリックコメントを実施したところ1万1,450件もの意見が寄せられ、そのうち承認を支持する意見が68.3％、不支持が31.2％でした。欧米では経口薬による人工妊娠中絶法は30年以上前から行われていて、先進国を中心に主流になりつつあります。中絶を望む女性は、健康上の懸念がある、性的暴力を受けた、若すぎる、経済的に困窮している、パートナーの協力を得られないなどさまざまな背景があります。わが国では現在、薬局やインターネットで購入することはできませんが、多くの議論を経て、中絶を望む人たちにとって、医学的にも精神的にも寄り添うことのできるシステムが構築されることが望まれます。

　心房細動患者における出血リスクの評価には、HAS-BLEDスコアが多く用いられているが、このスコアはワルファリンを用いる患者を対象として開発されたものであり、その性能には限界がある。そこで、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らは直接経口抗凝固薬（DOAC）による出血リスクを予測する「DOACスコア」を開発・検証した。その結果、大出血リスクの判別能はDOACスコアがHAS-BLEDスコアよりも優れていた。本研究結果は、オランダ・アムステルダムで2023年8月25日～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology 2023（ESC2023、欧州心臓病学会）で発表され、Circulation誌オンライン版2023年8月25日号に同時掲載された。　RE-LY試験1）のダビガトラン（150mgを1日2回）投与患者5,684例、GARFIELD-AFレジストリ2）のDOAC投与患者1万2,296例を対象として、DOACスコアを開発した。その後、一般化可能性を検討するため、COMBINE-AF3）データベースのDOAC投与患者2万5,586例、RAMQデータベース4）のリバーロキサバン（20mg/日）投与患者、アピキサバン（5mgを1日2回）投与患者1万1,1945例を対象に、DOACスコアの有用性を検証した。　以下の10項目の合計点（DOACスコア）に基づき、0～3点：非常に低リスク、4～5点：低リスク、6～7点：中リスク、8～9点：高リスク、10点以上：非常に高リスクに患者を分類し、DOACスコアの大出血リスクの判別能を検討した。また、DOACスコアとHAS-BLEDスコアの大出血リスクの判別能を比較した。【DOACスコア】＜年齢＞　65～69歳：2点　70～74歳：3点　75～79歳：4点　80歳以上：5点＜クレアチニンクリアランス/推算糸球体濾過量（eGFR）＞　30～60mL/分：1点　30mL/分未満：2点＜BMI＞　18.5kg/m2未満：1点＜脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、塞栓症の既往＞　あり：1点＜糖尿病の既往＞　あり：1点＜高血圧症の既往＞　あり：1点＜抗血小板薬の使用＞　アスピリン：2点　2剤併用療法（DAPT）：3点＜NSAIDsの使用＞　あり：1点＜出血イベントの既往＞　あり：3点＜肝疾患※＞　あり：2点※ AST、ALT、ALPが正常値上限の3倍以上、ALPが正常値上限の2倍以上、肝硬変のいずれかが認められる場合　主な結果は以下のとおり。・RE-LY試験の対象患者5,684例中386例（6.8％）に大出血が認められた（追跡期間中央値：1.74年）。・ブートストラップ法による内部検証後において、DOACスコアは大出血について中等度の判別能を示した（C統計量＝0.73）。・DOACスコアが1点増加すると、大出血リスクは48.7％上昇した。・いずれの集団においても、DOACスコアはHAS-BLEDスコアよりも優れた判別能を有していた。　-RE-LY（C統計量：0.73 vs.0.60、p＜0.001）　-GARFIELD-AF（同：0.71 vs.0.66、p＝0.025）　-COMBINE-AF（同：0.67 vs.0.63、p＜0.001）　-RAMQ（同：0.65 vs.0.58、p＜0.001）　本研究結果について、著者らは「DOACスコアを用いることで、DOACを使用する心房細動患者の出血リスクの層別化が可能となる。出血リスクを予測することで、心房細動患者の抗凝固療法に関する共同意思決定（SDM）に役立てることができるだろう」とまとめた。

　京都大学の山下 侑吾氏らは、下腿限局型静脈血栓症 （DVT）を有するがん患者に対してエドキサバンによる治療を行った場合、症候性の静脈血栓塞栓症（VTE）の再発またはVTE関連死の複合エンドポイントに関して、12ヵ月投与のほうが3ヵ月投与よりも優れていたことを明らかにした。本結果はオランダ・アムステルダムで8月25～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology（ESC、欧州心臓学会）のHot Line Sessionで報告され、Circulation誌オンライン版2023年8月28日号に同時掲載された。　抗凝固療法の長期処方は、血栓症の再発予防にメリットがある一方で出血リスク増加が危惧されており、その管理方針には難渋することが多いが、日本国内だけではなく世界的にもこれまでにエビデンスが乏しい領域であった。とくに、比較的軽微な血栓症を有するがん患者における抗凝固薬の使用については、ガイドラインでも投与期間を含めた明確な治療指針については触れられていない現状があることから、同氏らはがん患者における下腿限局型DVTに対する抗凝固療法の最適な投与期間を明らかにする大規模なランダム化比較試験を実施した。　本研究は日本国内60施設で行われた医師主導型の多施設共同非盲検化無作為化第IV相試験で、下腿限局型DVTと新規に診断されたがん患者を、エドキサバン治療12ヵ月（Long DOAC）群または3ヵ月（Short DOAC）群に1：1に割り付けた。主要評価項目は12ヵ月時点での症候性VTEの再発またはVTE関連死の複合エンドポイントで、主な副次評価項目は12ヵ月時点での大出血（国際血栓止血学会の基準による）とした。　主な結果は以下のとおり。・2019年4月～2022年6月までの601例がITT解析対象集団として検討された。エドキサバン12ヵ月群には296例、3ヵ月群には305例が割り付けられた。・対象者の平均年齢は70.8歳で28％が男性だった。全体の20％がベースライン時点でDVTの症状を呈していた。・症候性のVTE再発またはVTE関連死は、エドキサバン12ヵ月群で296例中3例（1.0％）、エドキサバン3ヵ月群で305例中22例（7.2％）発生した（オッズ比[OR]：0.13、95％信頼区間[CI]：0.03～0.44）。・大出血は12ヵ月群では28例（9.5％）、3ヵ月群では22例（7.2％）で発生した（OR：1.34、95％CI：0.75～2.41）。・事前に指定されたサブグループは、主要評価項目の推定値に影響を与えなかった。　山下氏は、「がん患者では軽微な血栓症でもその後の血栓症悪化のリスクが高い、というコンセプトを証明した試験であり、下腿限局型DVTを有するがん患者においては、抗凝固療法による再発予防がなければ、その後の再発リスクは決して低くはないことが示された」とまとめた。一方で、「統計学的な有意差は認めなかったが、抗凝固療法に伴う出血リスクも決して無視することはできないイベント率であり、本研究の結果を日常臨床に当てはめる際には、やはり血栓症リスクと出血リスクのバランスを考慮したうえで、患者個別レベルでの検証が必要であり、とくに出血リスクの推定が重要であると考えられる。同研究からさまざまなサブ解析を含めた検討が共同研究者により開始されているが、今後それらの検討結果を含めてさらなる検証を続けたい」と述べた。　最後に、「本研究は、がん関連血栓症を専門とする数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における大きな研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、そのような貴重な取り組みに関与させていただいた1人として、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。前回は、深部静脈血栓塞栓症に対する治療選択、がん関連血栓塞栓症のリスクとして注目すべき患者背景について解説を行いました。今回は同じ症例でのDVT治療継続における問題点を考えてみましょう。《今回の症例》年齢・性別30代・男性既往歴なし併存症健康診断で高血圧症、脂質異常症を指摘され経過観察喫煙歴なし現病歴発熱と咳嗽が出現し、かかりつけ医で吸入薬や経口ステロイド剤が処方されたが改善せず。腹痛が出現し、総合病院を紹介され受診した。胸部～骨盤部造影CTで右下葉に結節影と縦隔リンパ節腫大、肝臓に腫瘤影を認めた。肝生検の結果、原発性肺腺がんcT1cN3M1c（肝転移） stage IVB、ALK融合遺伝子陽性と診断した。右下肢の疼痛と浮腫があり下肢静脈エコーを実施したところ両側深部静脈血栓塞栓症（deep vein thrombosis：DVT）を認めた。肺がんに伴う咳嗽以外に呼吸器症状なし、胸部造影CTでも肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）は認めなかった。体重65kg、肝・腎機能問題なし、血圧132/84 mmHg、脈拍数82回/ｍin。肺がんに対する一次治療としてアレクチニブの投与を開始した。画像所見を図1に、採血データを表1に示す。（図1）中枢性DVT診断時の画像所見画像を拡大する（表1）診断時の血液検査所見画像を拡大するアレクチニブと直接作用型経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant：DOAC）の内服を継続したが、６ヵ月後に心膜播種・胸膜播種の出現と肝転移・縦隔リンパ節転移の増悪を認めた。ALK阻害薬の効果持続が短期間であったことから、がん治療について、ALK阻害薬から細胞傷害性抗がん薬への変更を提案したが本人が希望しなかった。よって、ALK阻害薬をアレクチニブからロルラチニブへ変更した。深部静脈血栓症（Venous Thromboembolism：VTE）に関しては悪化を認めなかったためDOACは変更せず内服を継続した。その後、肺がんの病勢は小康状態を保っていたが、１ヵ月後に胸部レントゲン写真で左下肺野にすりガラス陰影が出現し、造影CTを実施したところ新規に左下葉肺動脈のPEを認めた（図2）。（図2）PE発症時の画像所見画像を拡大する【問題】DOAC内服中にVTEが増悪した場合、どのような対応を行うか？1）Farge D, et al. Lancet Oncol. 2022;23:e334-e347.講師紹介

　静脈血栓塞栓症（VTE）に対する経口抗凝固薬の投与期間は、海外では初回3～6ヵ月の治療期間からの延長が推奨される場合があるが、直接経口抗凝固薬（DOAC）またはワルファリンの臨床アウトカムの違いは明らかにされていない。そこで、米国・カルフォルニア大学のMargaret C. Fang氏らが急性VTE患者を対象にDOACまたはワルファリンの抗凝固療法の6ヵ月以上の延長による「VTEの再発」「出血による入院」および「全死因死亡の割合」への影響を比較した。その結果、DOAC治療はVTEの再発リスク低下と関連し、臨床アウトカムの観点からVTEの長期治療にDOACの使用を支持すると報告した。JAMA Network Open誌2023年8月1日号掲載の報告。　本研究は2010～18年にVTE発症の診断を受け、6ヵ月以上の経口抗凝固薬（DOACまたはワルファリン）による治療を完了した18歳以上の成人を対象に実施したもの。対象者を最初の6ヵ月の治療期間終了後から抗凝固療法の中止、イベント発生、登録解除・研究追跡期間終了（2019年12月31日）まで追跡調査した。主要評価項目はVTEの再発、出血による入院、全死因死亡の100人年あたりの割合で、解析にはCox比例ハザードモデルが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・6ヵ月以上の抗凝固療法を受けたVTE患者計1万8,495例（75歳以上：5,477例［29.6％］、女性：8,973例［48.5％］）を解析。そのうちDOACによる治療は2,134例（11.5％）、ワルファリンによる治療は1万6,361例（88.5％）が受けていた。・未調整のイベント発生率について、VTEの再発はDOAC群のほうがワルファリン群よりも低かった（100人年あたりのイベント発生率：2.92［95％信頼区間[CI]：2.29～3.54］vs. 4.14［95％CI：3.90～4.38］）。出血は1.02（95％CI：0.66～1.39）vs. 1.81（95％CI：1.66～1.97）、全死因死亡は3.79（95％CI：3.09～4.49）vs. 5.40（95％CI：5.13～5.66）だった。・多変量解析後ではDOAC群でVTEの再発リスク低下と関連していた（調整ハザード比：0.66［95％CI：0.52～0.82］）。

　日本の死因の第1位は悪性腫瘍である。悪性腫瘍治療の選択肢は増えた。抗がん剤治療では体内で腫瘍細胞が壊れることになる。組織の壊れたところでは血栓ができやすい。Cancer Associated Thrombosis（CAT）対策は日本でも真剣に考える必要がある。　いわゆるDOACは使いやすい。心房細動の脳卒中治療でも、凝固異常を合併しない静脈血栓でも広く使用されている。本研究ではevidenceの豊富な低分子ヘパリンとDOACの比較試験を行った。症例数は671例と少なく、DOACでも低分子ヘパリンに劣らないことを示す試験であった。CAT対策の選択肢にDOACが増えるのは悪くない。しかし、心房細動ほどのインパクトもない。抗がん剤治療中では食欲がないかもしれない。経口摂取はむしろつらい可能性もある。本試験はDOACの可能性を示唆したが、CATの症例の状況を考えると静脈血栓症の適応のない日本の状況が心配になる。

　心房細動症例の脳卒中リスクは洞調律例よりも高いとされる。しかし、脳梗塞急性期の抗凝固療法では梗塞巣からの出血が心配である。DOAC時代になって、ワルファリンの時代よりも抗凝固療法に対する心理的ハードルは低下した。心房細動があり、脳梗塞を経験した症例での早期（48時間以内）と晩期（6～7日後）のDOAC療法による30日以内の脳梗塞・全身性塞栓症・大出血・症候性頭蓋内出血の発現リスクをランダムに比較した。　本研究は、実臨床を反映したシンプルな仮説検証試験である。実臨床の中で、シンプルな仮説検証を繰り返しながら医療の質をシステム的に改善するアプローチとして価値のある研究である。　本研究はSwiss National Science Foundationなどによる助成研究である。日本でも公的資金により、CROなどを使用せずに、シンプルに仮説検証研究を安価に施行できるようになるとよいと思う。

　静脈血栓塞栓症（VTE）を有した成人がん患者のVTE再発予防に関して、追跡期間6ヵ月にわたり、直接経口抗凝固薬（DOAC）は低分子ヘパリン（LMWH）に対して非劣性であったことが、米国・ハーバード大学医学大学院のDeborah Schrag氏らによる検討で示された。著者は、「この結果は、がん患者のVTE再発予防に対してDOACの使用を支持するものである」とまとめている。VTEを有するがん患者のVTE再発予防にはLMWHの長期投与が推奨されており、DOACの有効性との比較は検討されていなかった。JAMA誌2023年6月2日号掲載の報告。VTEを呈したがん患者671例を対象に無作為化試験　研究グループは、VTEの再発予防と出血頻度に関して、DOACとLMWHの有効性を比較する非盲検非劣性無作為化試験を行った。米国のがん診療センター67施設で、臨床診断または画像診断でVTEが新規に認められた、がん（あらゆる浸潤性固形がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病）患者671例を登録した。登録期間は2016年12月～2020年4月、最終フォローアップは2020年11月。　被験者は無作為に1対1の割合でDOAC群（335例）またはLMWH群（336例）に割り付けられ、6ヵ月間または死亡まで追跡を受けた。担当医と患者は、いずれのDOACまたはいずれのLMWH（もしくはフォンダパリヌクス）を選択可能であった。担当医は用量も選択可能であった。　主要アウトカムは、6ヵ月時点のVTE再発率。DOACのLMWHに対する非劣性は、割り付け治療を1回でも投与された無作為化集団で、DOACのLMWHに対する差の片側95％信頼区間（CI）の上限値が3％未満の場合と定義した。　副次アウトカムは、大出血など6つが事前に規定され、非劣性マージンは2.5％とされた。6ヵ月時点のVTE再発率、DOAC群6.1％、LMWH群8.8％で非劣性を確認　登録期間に671例が無作為化され、638例（95％）が試験を完了した（年齢中央値64歳、女性353例［55％］）。投与を1回以上受けたのは、DOAC群330例、LMWH群308例であった。　VTE再発率は、DOAC群6.1％、LMWH群8.8％であり（群間差：－2.7％、片側95％CI：－100～0.7）、事前規定の非劣性基準を満たした。　6つの事前規定の副次アウトカムは、いずれも統計学的有意差が認められなかった。大出血の発生は、DOAC群5.2％、LMWH群5.6％であり（群間差：－0.4％、片側95％CI：－100～2.5）、非劣性基準を満たさなかった。　重篤な有害事象の発生は、DOAC群33.8％、LMWH群35.1％で報告された。最もよくみられた重篤な有害事象は、Grade3以上の貧血（DOAC群3.0％、LMWH群1.0％）と死亡（21.5％、18.4％）であった。

　急性脳梗塞を発症した心房細動患者における直接経口抗凝固薬（DOAC）の、至適な投与開始時期は明らかにされていない。スイス・バーゼル大学のUrs Fischer氏らは、「ELAN試験」において、DOACの早期投与と後期投与を比較した。その結果、両群のアウトカムの発生に大きな差はなかったものの、早期に投与を開始しても過度なリスクの増加はないとことが示唆された。NEJM誌オンライン版2023年5月24日号掲載の報告。15ヵ国の無作為化試験　ELAN試験は、日本を含む15ヵ国103施設が参加した医師主導の非盲検無作為化試験であり、2017年11月～2022年9月の期間に患者の登録が行われた（スイス国立科学財団などの助成を受けた）。　脳卒中による入院中に、永続性・持続性・発作性の非弁膜症性心房細動または心房細動と診断された脳梗塞患者が、DOACによる抗凝固療法を早期（軽症または中等症の脳卒中の発症から48時間以内、重症脳卒中の発症から6～7日）、または後期（軽症脳卒中の発症から3～4日、中等症脳卒中の発症から6～7日、重症脳卒中の発症から12～14日）に開始する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、無作為化から30日以内の再発脳梗塞、全身性塞栓症、頭蓋外大出血、症候性頭蓋内出血、血管死の複合とされた。主要アウトカム発生、早期開始2.9％ vs.後期開始4.1％、90日後は3.7％ vs.5.6％　2,013例（年齢中央値77歳［四分位範囲[IQR]：70～84］、女性45％、軽症37％、中等症40％、重症23％）が登録され、早期抗凝固療法群に1,006例、後期抗凝固療法群に1,007例が割り付けられた。　30日時点で、主要アウトカムのイベントは、早期抗凝固療法群が29例（2.9％）、後期抗凝固療法群は41例（4.1％）で発生した（オッズ比[OR]：0.70［95％信頼区間[CI]：0.44～1.14］、群間リスク差：－1.18ポイント［95％CI：－2.84～0.47］）。また、90日の時点では、それぞれ36例（3.7％）、54例（5.6％）で発生した（群間リスク差：－1.92％ポイント［95％CI：－3.82～－0.02］）。　再発脳梗塞は、30日の時点で早期抗凝固療法群14例（1.4％）、後期抗凝固療法群25例（2.5％）で発生し（OR：0.57［95％CI：0.29～1.07］、群間リスク差：－1.14ポイント［95％CI：－2.41～0.13］）、90日の時点でそれぞれ18例（1.9％）、30例（3.1％）で認められた（0.60［0.33～1.06］、－1.29ポイント［－2.72～0.13］）。　また、症候性頭蓋内出血は、30日の時点で両群とも2例（0.2％）で発生し（OR：1.02［95％CI：0.16～6.59］、群間リスク差：0.01［95％CI：－0.52～0.53］）、90日の時点でもこの2例（0.2％）ずつのみだった（1.00［0.15～6.45］、0.00［－0.54～0.53］）。　著者は、「30日後の主要アウトカムの発生率は、リスク差の95％CIに基づくと、DOACの使用時期が遅い場合よりも早い場合のほうが、2.8ポイント低～0.5ポイント高の範囲と推定される」とまとめ、「30日までの再発脳梗塞や症候性頭蓋内出血の発生率は低いことから、早期治療開始は、適応がある場合、あるいは希望がある場合に支持される。アウトカムの発生率は30日後よりも90日後でわずかに高かったものの、早期抗凝固療法に伴う過度のリスクの増加はないことが示唆される」と指摘している。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性主訴右下腿の腫脹・疼痛現病歴とくに既往症はなく、生来健康であった。陰嚢腫大を契機に右精巣腫瘍を指摘された。高位精巣摘除術で非セミノーマの診断となり、術後の血液検査で腫瘍マーカーの上昇（LDH、hCG-β、AFP）と、造影CT検査で領域リンパ節と傍大動脈リンパ節の多発転移（最大径4cm）、多発肺転移（最大径3cm）を指摘された。右精巣腫瘍（胚細胞腫瘍・非セミノーマ）、TNM分類はT2N2M1aS1、ステージIIIA、IGCCC分類の予後良好群と診断された。化学療法は腫瘍内科医が担当することとなった。腫瘍内科医は症例患者のステージ、リスク分類から、標準治療であるBEP療法 （ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン） 3コースを行う方針とした。BEP療法2コース後、腫瘍マーカーは正常範囲内まで改善したが、発熱性好中球減少症（FN：febrile neutropenia）や消化器毒性、倦怠感など化学療法に伴う有害事象があり、入院中も臥床時間が長い傾向にあった。1コース目でFNを発症したため、2コース目は二次予防的にG-CSF製剤を使用した。3コース目開始前日に右下腿の腫脹・疼痛の訴えがあり、血液検査を実施したところD-dimerが9.5μg/mLと高値であった。右下腿の腓腹筋の把握痛を認めたため、腫瘍内科医は深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）を疑い下肢静脈超音波検査を行ったところ、右大腿〜膝窩静脈に比較的新鮮と思われる血栓（中枢型DVT）を認めた。バイタルサインに問題はなく、呼吸困難や胸痛の訴えはなかったが、造影CT画像検査で左右の肺動脈に塞栓がみられ、肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）も合併していることがわかった。多発リンパ節転移、多発肺転移は化学療法導入前より縮小傾向にあり、リンパ節転移はいずれも短径1cm未満、肺転移も長径2cm未満となっており、化学療法は奏効していると思われた。【問題1】本症例の患者がDVT/PEを発症した原因や誘因について、正しいと思われる選択肢を3つ選んでください。a.長期臥床や骨盤リンパ節転移による下肢静脈の圧排による血流停滞が血栓形成の誘因となった。b.シスプラチンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。c.ブレオマイシンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。d.固形がんにおける化学療法中のDVTの発症頻度はがん種によって差があり、胚細胞腫瘍は比較的リスクが高いがん種である。e.化学療法による有害事象対策のための支持療法に使用する薬剤は血栓塞栓症のリスクにはならない。腫瘍内科医は本症例の患者におけるDVT/PEの治療について、循環器内科医にコンサルトした。心電図検査、心臓超音波検査で右室負荷所見は認めず、循環動態は保たれていると判断した。腫瘍内科医と循環器医で協議し、治療方針について検討を行った。【問題2】本症例の治療方針について、不適切な選択肢を1つ選んでください。a.腎機能や体重を確認し、経口薬であるDOACs（direct oral anticoagulants）でDVT/PEの治療を開始した。b.抗凝固薬を開始してもDVTが軽快せず、PEが悪化した場合に致死的になるリスクが高いと思われる場合はIVCフィルターを検討する方針とした。c.腫瘍マーカーの値やCTの結果から、胚細胞腫瘍の病勢はコントロールできているため、DVT/PEの治療を優先し、血栓・塞栓が画像上完全に消失したことを確認してから化学療法を再開する方針とした。d.化学療法がDVT/PEの誘因になった可能性は否定できないが、抗凝固薬を開始してDVT/PEの明らかな増悪がなければBEP療法の3コース目は減量せずに実施する方針とした。e.化学療法後に残存腫瘍に対する外科的切除術を行う可能性があるため、DVT/PEの治療状況や心機能の評価は循環器内科医が併診しながら慎重に経過を観察した。＜Take home message＞血管新生阻害薬やHER2阻害薬などの分子標的薬、または免疫チェックポイント阻害薬における循環器領域の有害事象が腫瘍循環器領域でのトピックになっているが、いわゆる抗がん剤（殺細胞性抗がん剤）でも腫瘍循環器的プロブレムがみられることがある。それぞれの薬剤における頻度・致死性の高い有害事象を理解することは、腫瘍内科医、循環器内科医の双方にとって重要である。腫瘍内科医は「がんの治療は詳しいが、循環器の治療はよくわからない」。一方で、循環器内科医は「循環器の治療は詳しいが、がんの治療はよくわからない」。腫瘍内科医と循環器内科医が密に連携し、それぞれの専門領域の観点からベストと思われる対応を目指すことが、腫瘍循環器的プロブレムのより良い管理にとって必要である。1）Seng S, et al. J Clin Oncol. 2012;30:4416-4426.2）Oppelt P, et al. Vasc Med. 2015;20:153-161.3）Piketty AC, et al. Br J Cancer. 2005;93:909-914.4）Lauritsen J, et al. J Clin Oncol. 2020;38:584-592.5）Haddad TC, et al. Thromb Res. 2006;118:555-568.6）Khorana AA, et al. Cancer. 2005;104:2822-2829.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Empowering urologists to provide the best possible care：Testicular Cancer11）Motzer RJ, et al. Cancer. 1990;66:857-861. 12）Mulder FI, et al. Blood. 2021;137:1959-1969.講師紹介

　非弁膜症性心房細動（NVAF）治療として直接経口抗凝固薬（DOAC）の用量規定を遵守しない投与（off-label dosing）は適応外使用となる。一方、現実の本剤処方の実態は、かなりの頻度で規定用量非遵守の低用量使用（off-label underdosing）が行われている。そこで、北摂総合病院の諏訪 道博氏らは血漿濃度（PCs：plasma concentrations）をモニタリングし、1日1回服用のリバーロキサバンとエドキサバンの投与状況を調査した。その結果、NVAF患者のPCsを監視することで、リバーロキサバンとエドキサバンの出血リスク軽減のための用量調整が可能なことを実証した。また、出血の発生率はリバーロキサバン群よりエドキサバン群で少ないことも明らかになった。Circulation Reports誌2023年3月10日号掲載の報告。　主な結果は以下のとおり。・NVAFの外来患者のうち、リバーロキサバン処方群（391例）とエドキサバン処方群（333例）についてPCsのモニタリングを実施した。PCsの出血イベントのカットオフ値（リバーロキサバン：404 ng/mL、エドキサバン：402 ng/mL）はROC曲線から決定され、それを超えた患者（リバーロキサバン：28.1％、エドキサバン：12.6％）では用量調整が行われ、モニタリングを用いたoff-label dosingにより出血イベントは減少した。・追跡期間の中央値はリバーロキサバンが13ヵ月、エドキサバンが10ヵ月で、出血イベントの年間発生率はエドキサバンよりもリバーロキサバンのほうが高かった（患者年あたり4.88件vs.3.73件、p＜0.05）。・さらに、クレアチニンクリアランスが50mL/min以上で、体重60kg以下の患者群の場合、リバーロキサバンは15mg（日本人標準用量）、 エドキサバンは30mgがそれぞれ適応となるが、リバーロキサバン15mgでは、エドキサバン30mgよりも出血イベントの発生率が高くなった（22.2％ vs.2.9％、p＜0.01）。　研究者らは「これは、リバーロキサバンでの出血発生率が高いとされる理由の一因と思われた」としている。

　高齢者の心房細動治療において、つい抗凝固薬を減量してしまいがちだが、それは本当に正しいのだろうか。今回、小田倉 弘典氏（土橋内科医院）が『心房細動抗凝固薬（アブレーションを望まない高齢のPAFなど）』と題し、第87回日本循環器学会学術集会のセッション「クリニックで選択されるべき循環器治療薬～Beyond guideline～」にて、高齢者心房細動の薬物療法における注意点を発表した。　小田倉氏はまず、以下の高齢者の症例を提示し、実際に直接経口抗凝固薬（DOAC）を処方するかどうか、またその際に減量するか否かについて問題提起した。高齢者へのDOAC減量と出血リスクの管理＜症例＞●年齢・性別：82歳・男性、体重：64kg、クレアチニンクリアランス（CCr）：52 mL/min（血清クレアチニン[Cr]：1.0mg/dL）●主訴：ある日、脈をとったら不整で、心電図で心房細動と診断された。●服用歴：降圧薬、認知症治療薬、前立腺肥大症治療薬など6種類●患者背景：要介護2。トイレ歩行は可能だが受診時は車いす。転倒歴あり。長男夫婦と3人暮らしだが、日中は1人のことが多い。●CHADS2スコア：3点、HAS-BLEDスコア：1点　上記の高齢者の症例について、「DOAC各薬剤の添付文書にある減量基準、たとえば、アピキサバンは（1）80歳以上、（2）60kg以下、（3）Cr 1.5mg/dL以上のうち2つ以上が、エドキサバンは（1）60kg以下、（2）CCr 15～50、（3）P糖蛋白阻害薬服用のうち1つ以上が該当する場合にそれに当たるが、いずれにも該当していないので、この患者の場合、該当項目を見る限りでは処方可能であり、減量する必要もない」とコメント。　しかし、実際には高齢というだけでDOACの減量基準を満たさずとも減量する例が散見される。クリニックの患者が主体となった日本の高齢者心房細動に対する抗凝固薬療法に関する2つの試験からもその状況が見て取れる。・ANAFIEレジストリ1）：3万2,275例（平均年齢81.5歳［85歳以上が26.1％］、経口抗凝固薬の服用：92.4％、ワルファリンTTR ：75.5％、発作性心房細動：42％、認知症：7.8％［通院・在宅患者］）ではunder-doseが16.8％、未承認低用量が3.7％。 ・GENERAL研究2）：5,717例（平均年齢73.9歳、経口抗凝固薬の服用：100％、フレイル［要介護］：12.1％、認知症治療薬の併用：5.9％）ではunder-doseが27.3％。　では、実臨床で高齢者（75歳以上）に対しDOACをunder-doseする理由とは何か。35.8％でunder-doseを認め、脳卒中/全身性塞栓症が有意に多かったXAPASS study3）の結果によると「処方医は通常用量による出血リスクを最も懸念し、続いて高齢、腎機能低下を意識していた。一方、低体重や併用薬剤を選んだ者は少なかった」とコメント。　ところが、75歳以上の日本人で非弁膜症性心房細動患者を対象としたJ-ELD AF試験4）によれば、アピキサバン5mg/日（低用量）群と同薬10mg/日（通常用量）群に割り付け、脳卒中または全身性塞栓症、入院を要する出血について評価したところ、いずれの発生率も有意差が得られなかった。ただし、サブ解析で出血イベントの発生とアピキサバンの血中濃度の関係性を調べたところ、低用量群では血中濃度が高い（トラフ中央値：86ng/dL）群で出血性イベントが有意に多かった。その原因は明らかではないが、「減量基準以外のunknown factorsの存在が示唆される」と同氏は指摘した。DOAC減量基準を満たした患者の出血リスクに注力を　これらの報告を踏まえ、同氏は「DOACの減量基準に該当しなければ用量を守り、減量基準を満たす患者は減量したうえで、いかに出血の関連リスクを減らせるかを考えることが重要」と述べ、「その関連リスクはDOAC減量基準やHAS-BLEDスコアに記載がないものにも注意を払う必要があり、改善可能なソフトプロブレム（上記unknown factorsにおおむね相当）と改善困難なハードプロブレムに分類できる。前者にはポリファーマシー（抗凝固薬と併用注意の薬剤を確認）、フレイル（転倒頻度や低体重を考慮）、認知症（服薬アドヒアランスを確認）、高血圧（外来での血圧130/80mmHg目標）が該当し、後者には腎機能低下や出血の既往があるだろう。後者では低用量投与を前提とし、2020年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン5）に従い、腎機能チェックの採血をCCr＜60mL/minの患者では少なくともXヵ月（X＝CCr/10）に1回実施すれば、リスク回避につながる」と対策を講じた。DOACの中止を考えるタイミング　また、とくに高齢者ではDOAC中止を考える場面は多いが、具体的には以下が挙げられた。・出血したとき　→出血の制御ができないような大腸憩室炎、蜂窩織炎などの既往歴がある場合　→生活面に支障を来すような重い後遺症が残る可能性のある場合・出血以外の副作用が出たとき・腎機能が低下してきたとき・アドヒアランス不良のとき・フレイル（要介護度）が進行した（寝たきりになった）とき　最後に同氏は「併存疾患の有無や身体機能レベルが個々で大きく異なるにもかかわらず、そもそも高齢者を1つのカテゴリーとして捉えることは不可能であり、多様な視点からのカテゴライズが必要となる。言うならば、“科学”と“生活”の両面からのアプローチが必要なのであり、それにはゴールはないため、考え続けることが重要である」と締めくくった。