新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の患者を対象に、広く使用されている安価なスタチン系薬のシンバスタチンとビタミンCのそれぞれの有効性を調べた2件の臨床試験で、大きく異なる結果が示された。これらの試験は感染症の患者を対象とした進行中の国際共同研究「REMAP-CAP（Randomised, Embedded, Multi-factorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia）」の一環で実施され、スタチン系薬に関する試験の詳細は「The New England Journal of Medicine（NEJM）」、ビタミンCに関する試験の詳細は「Journal of the American Medical Association（JAMA）」にいずれも10月25日掲載されるとともに、欧州集中治療医学会（ESICM 2023、10月21～25日、イタリア・ミラノ）でも発表された。　シンバスタチンの臨床試験には13カ国、141施設の病院からCOVID-19重症患者が参加し、最終的に2,684人のデータが解析された。その結果、シンバスタチンはCOVID-19重症患者の集中治療室（ICU）での臓器サポートを要する日数の短縮に95.9％の確率で寄与し、90日時点での生存率向上に91.9％の確率で寄与することが明らかになった。研究グループの計算によると、この結果は、同薬を投与した33人のうち1人の命が救われることに相当するという。　REMAP-CAPのシンバスタチンの試験を主導した英クィーンズ大学ベルファストのDanny McAuley氏は、米国での研究のスポンサーとなったGlobal Coalition for Adaptive Research（GCAR）のニュースリリースで、「この結果は、シンバスタチンによる治療がCOVID-19重症患者の転帰を改善する可能性が高いことを示しており、実に心強いものだ」とした上で、「この研究は、各国の医療専門家がCOVID-19患者に対する治療を向上させる上で助けとなるだろう」と述べている。　一方、COVID-19重症患者に対する高用量ビタミンCの有効性については、2件の臨床試験（LOVIT-COVIDとREMAP-CAP）を組み合わせて検討された。対象は、20カ国のCOVID-19による入院患者2,590人で、重症患者と非重症患者の双方が含まれていた。その結果、ビタミンCが臓器サポートを要する日数の短縮や生存に寄与する可能性は低いことが示された。　ビタミンCに関する試験の共同代表である、サニーブルック・ヘルスサイエンスセンター（カナダ）のNeill Adhikari氏は、「この結果は、COVID-19入院患者に対するビタミンCの使用は控えるべきことを示している」と述べている。また、本試験の別の共同代表である、シャーブルック大学（カナダ）のFrancois Lamontagne氏は、「現時点で利用可能な治療法のうち、患者にとって有益性がなく、かえって有害な影響を与え得る治療法を特定し、それを中止することには健康と経済の両面でメリットがある。今回の臨床試験の結果はその重要性を示したものだ」と述べている。　REMAP-CAPの米国の研究責任者で米ピッツバーグ医療センター（UPMC）集中治療医学部長のDerek Angus氏は、「REMAP-CAPから2つの結果が論文として同時に掲載されたことは、REMAP-CAPが複数の介入方法を効率的に評価できることの証しともいえる」と説明。「この恐ろしいパンデミックを通じて、われわれは治療に関するいくつかの大きな疑問に迅速に対処するための新しい方法を開拓し、今いる患者の治療に取り組み、将来、より機敏に対応するための準備をしてきた」と述べている。

　急性期脳卒中における遠隔虚血コンディショニング （RIC）の有効性は確立されていない。RESIST試験は、脳卒中発症後4時間以内で入院前の脳梗塞または脳出血1,500例における無作為化比較試験であった。介入方法は、治療群では上肢を200mmHgまで、対照群では20mmHgで5分の加圧と5分の除圧を5回反復した。治療は、救急車の中で開始し、病院で少なくとも1回反復し、その後7日間1日2回反復した。一次評価項目は、90日後の改定ランキン尺度スコアのシフトであった。　結果は、RICによる90日後の転帰改善効果は認められなかった。多くの虚血性脳卒中患者は血栓溶解療法や血管内治療を行っても転帰は改善しないので、RICは機能回復や脳保護に有効な補助的治療として期待されている。先行して行われたRICAMIS試験は、発症後48時間以内の1,893例において両側のRICを10～14日間行い、対照群より有意に転帰良好例が多かったことを報告している。　両試験はRICの方法、治療開始時間枠、治療継続期間、症例数、評価法が異なっており、今後どのようなRICの試験デザインが妥当であるかを再考する必要があるように思われる。また、脳保護療法の効果は90日後ではなく、もっと長い6ヵ月や1年後で判定すべきであるとの意見も増えている。

11月14日、日本感染症学会 、日本化学療法学会、日本産科婦人科学会、日本医師会、日本薬剤師会の5団体が医療従事者向けに「妊婦にとって禁忌とされている新型コロナウイルス感染症治療薬の処方並びに調剤に関する合同声明文」を発表した。要は新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の経口治療薬で催奇形性があるとされているモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、エンシトレルビル（同：ゾコーバ）について、再三の注意喚起が行われながら現在でも処方後に妊娠が判明した事例が報告されていることを受け、改めて注意喚起を促した声明文である。従来のこの手の声明文と異なり、今回の声明文はお堅い表現も用いずに極めて平易な文章で書かれている。しかも、「新型コロナウイルス感染症の治療を受けられる女性の患者さんへ　お薬を飲むまえに、もう一度確認を！」という日本感染症学会、日本化学療法学会、日本産科婦人科学会による患者向け文書も作成されている。その最後には以下のように記述されている。「新型コロナウイルス感染症に罹患され、そのお薬を内服したいというお気持ちもあると思いますが、あとでつらい思いをすることがないように、妊娠可能な世代の女性の患者さんにおかれましては、問診や調剤前、チェックリスト使用の時には妊娠の可能性はない、と申告されたとしても、内服前には、もう一度、最近数ヵ月間のことをよく思い出し、妊娠の可能性につき、思い当たる節がある場合には内服を控えるようにしてください。その場合には、お薬を保管しないで、ご自身で破棄するか、薬剤師に戻してください」最悪のケースとして異例とも言える患者自身による破棄まで言及している点からして、相当に危機感が強いのだろう。厚生労働省の新型コロナウイルス感染症対策本部と医薬局医薬安全対策課も同日付の都道府県、保健所設置市、特別区の衛生主管部（局）宛の事務連絡で、声明文の周知依頼を行っている。では、実際どれだけこうした事例があるのだろうか？エンシトレルビルについては緊急承認に基づく使用成績調査が課されており、10月15日までに妊婦への投与は疑い6例を含む32例が報告されている（この間の推定投与患者数84万1,646例）。一方、モルヌピラビルについては、MSD広報部門は「国内で妊婦に投与された事例があることは当社でも把握しているものの、例数は非開示」としている。ただし2023年1月4日に開催された薬事・食品衛生審議会（医薬品等安全対策部会安全対策調査会）において、国内で特例承認を受けた2021年12月24日から一般流通開始前の2022年9月15日までに数例あることが明らかにされている（この間の投与実績は61万9,621例）。ざっくり言えば、数万件に1件の割合で妊婦への処方事例が起きている計算になる。頻度としては少ないことになるだろうが、実際に胎児に影響が出れば、出生児にとっては生涯にわたって影響する可能性があるため、重大な問題だろう。とはいえ、これらの薬剤投与後に妊娠が発覚したケースは、製薬企業作成のチェックリストを使用せずに投与してしまった事例がごく一部にあるものの、声明文にあるように大半はこうしたチェックを経ても防げなかった事例である。ある意味、打つ手なしとも言えそうだが、まだやるべきことは残されていると個人的には思っている。というのも、モルヌピラビルに関してはアメリカで医療提供者向けに「Healthcare Provider Action」と題して「Assess whether an individual of childbearing potential is pregnant or not, if clinically indicated」と表記してある。直訳すれば「臨床上の兆候があれば、妊孕性のある女性での妊娠の有無を評価すること」となるが、事実上、必要に応じて妊娠検査を行うよう求めていると十分に解釈できるものだ。しかし、国内ではモルヌピラビル、エンシトレルビルとも添付文書やインタビューフォームにこうした記載はなく、投与前のチェックリストに「妊娠初期の妊婦では、妊娠検査で陰性を示す場合があります」と記載するに留まっている。アメリカと同様の記載がないことについて、MSD広報部門は「通常、添付文書の作成は規制当局と検討が行われますが、本剤の承認申請時の規制当局との添付文書の検討において、（国内の添付文書では）妊娠検査等の記載が必要であるという指示等は受けていないという背景がございます」と回答した。ただ、個人的にはアメリカでのモルヌピラビルの例にならった表現やより明確に事前に妊娠検査を行うよう記述することが望ましいのではないかと思う。それでも妊婦へ誤って処方してしまうケースはゼロにはならないだろうが、前述したように、たとえ1例でも重大なことである以上、やって損はないと思う。この点について当事者である行政、企業に尋ねてみたところ、次のような回答が返ってきた。「添付文書の記載を変更する予定は今のところありません。禁忌という形で注意喚起しておりますので、その中で医療現場が必要に応じて対応していただけていると思っております。また妊娠検査も妊娠週数4～5週間以降でやっと尿検査などでわかるようなものと認識しております」（厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課）「MSDでは妊婦さんへの投与について注意喚起するために、医療関係者向けの文書や投与前のチェックリストなどを作成し、適正使用の推進に努めているところでございます。また、今後の添付文書等の改訂についてですが、現時点では予定はありませんが、引き続き今後の状況を確認しながら、適正使用の推進に向けて必要な対応を行ってまいります」（MSD広報部門）「妊娠検査の必要性に関する添付文書への記載も含め、妊婦への投与を防ぐための取り組みについては、さまざまな検討は行っております。ただ、現時点で添付文書に妊娠検査の必要性を記載するということは決まっておりません」（塩野義製薬広報部）確かにチェックリストの記載を見れば、本来、妊娠検査を含む対応は医療現場でやっていてしかるべきと思える面はある。しかし、ここまで各方面が繰り返し注意喚起を行わなければならない現状となっている以上、とくに厚生労働省にはもう一歩踏み込んでもらっても良さそうな気がするのだが。

　いくつかの前向き研究で、食事の質の向上が乳がん患者の生存率改善と関連することが示唆されているが、乳がん特異的死亡率への影響については定まっていない。今回、イタリア・Fondazione Istituto Nazionale TumoriのFranco Berrino氏らがマクロ地中海食（地中海食に味噌や豆腐などの日本由来のマクロビオティックを取り入れた食事）による乳がん再発抑制効果を無作為化比較試験（DIANA-5試験）で検討したところ、再発抑制効果は示されなかった。しかしながら、推奨される食事の順守度による解析では、推奨された食事への変化率が上位3分位の女性では有意に予後が良好だったという。Clinical Cancer Research誌オンライン版2023年10月17日号に掲載。　本試験の対象は、再発リスクの高い（エストロゲン受容体陰性もしくはメタボリックシンドロームもしくは血中インスリン/テストステロン高値）乳がん患者1,542例で、食事介入群と対照群に無作為に割り付けた。食事介入群には、料理教室、コミュニティでの食事、食事推奨などで積極的に介入した。推奨される食品は全粒穀物、豆類、大豆製品、野菜、果物、ナッツ類、オリーブ油、魚などで、回避すべき食品は精製品、ジャガイモ、砂糖、デザート、赤肉、加工肉、乳製品、アルコール飲料である。食事順守の指標として、推奨される食品と回避すべき食品の差をDietary Indexとした。　主な結果は以下のとおり。・5年の追跡期間中に、食事介入群95例、対照群98例で乳がんが再発し（ハザード比[HR]：0.99、95％信頼区間[CI]：0.69～1.40）、差はみられなかった。・両群を合わせてDietary Indexの変化率が上位3分位の女性は、下位3分位の女性に対して、再発のHRが0.59（95％CI：0.36～0.92）であった。　著者らは「本結果は、今後の食事療法の研究において、推奨される食事をより順守し、無作為化した群間に十分な差別化を図ることの重要性を指摘している」としている。

　ため込み症の人が散らかった部屋を片付けるのにバーチャルリアリティー（VR）を利用したプログラムが役立つ可能性のあることを、米スタンフォード大学医学部精神医学・行動科学教授のCarolyn Rodriguez氏らが報告した。この研究結果は、「Journal of Psychiatric Research」10月号に掲載された。　米国では罹患率が2.5％と推定されているため込み症が精神疾患の一つとして定義されたのは、わずか10年前のことに過ぎない。ため込み症患者は、本人の身の安全性や人間関係、仕事の能力を損なうレベルにまで物をため込む環境を作り出す可能性があるが、スティグマや羞恥心から助けを求めることを控えることもある。ため込み症には遺伝的要因の関与が示唆されているが、それだけが原因とは考えられていない。また、その重症度は10年ごとに高まる可能性も指摘されている。ため込み症の主な治療法の一つは、対面での片付けの訓練を含む認知行動療法だが、この方法では臨床医に危険が及ぶ場合がある。　Rodriguez氏らは今回、ため込み症患者が症状管理に必要な手順を踏む練習にVRが役立つかどうかを確認するための小規模なパイロット研究を実施した。その意図について同氏は、「安全面について懸念する必要がない方法で、こうした訓練の有用性を明らかにしたかった」と説明している。　研究は、56〜73歳のため込み症患者9人（平均年齢64.0歳）を対象に実施された。研究参加者には、自宅の最も散らかっている部屋の写真と動画、および30点の所有物の写真を撮影してもらい、これらのデータを基に、3Dのバーチャル環境を作り出した。まず、参加者たちは、ピアサポートとため込み症に関わる認知行動スキルの提供を目的とした16週間のリモートによるグループセラピーを受けた。また、グループセラピーの7週目から14週目には、VRヘッドセットと手動型のコントローラーを使って、臨床医の指導による1時間のVRセッションを受けた。VRセッションでは、自分の所有物をリサイクル、寄付、またはごみ箱のいずれかに出す訓練をした。その上で、実際の所有物を自宅で処分することが課された。　その結果、研究に参加した全ての患者が平均24.9％の症状の軽減を報告し、9人中8人でセッション後の家の散らかり具合が平均14.8％改善したことが確認された。　Rodriguez氏によると、この研究での興味深い発見の一つは、VR環境では、収集される物と、その物への愛着を生み出す要因のいくつかを分離できたことだったという。同氏は、「VR環境では、実際に物に触ることはできず、また、大切な人や物にまつわる経験を思い出させるにおいを感じることもできないため、捨てることに対する余地が生まれる。また、VR環境では何かを手放す練習を何度も繰り返すことが可能だ。そうすることで意思決定できるようになるための感情面のスキルを養うこともできる」と説明している。　なお、今回の研究で示されたため込み症の改善度は、過去の研究で報告されている、対面でのグループセラピーのみを受けた場合の改善度と同程度であった。そのため、VRを用いた訓練の効果がどの程度なのかは不明だ。また、VRを用いた訓練を受けた患者の一部からは、訓練が非現実的に感じられたとの意見も聞かれた。このことは、より先進的な技術の必要性を示唆しているとも考えられる。　今回の研究には関与していない、米インスティテュート・オブ・リビング不安障害センターのDavid Tolin氏は、「VRの利用が実現可能で、患者の受容性も高いことを示した研究結果だ。ため込み症の治療は非常に困難なことが多いため、この知見の意義は大きい」との見解を示している。ただし同氏は、「この研究により、VRがため込み症の治療に有効であることが明らかになったわけではないことを認識しておく必要がある」とし、今後、対照群を設定した研究の実施に期待を示している。

　座位時間が長い人では死亡リスクが高まるが、1日にわずか20分強の中強度から高強度の身体活動（moderate-to-vigorous physical activity；MVPA）を行うことで、そのリスクを相殺できる可能性が、新たな研究で示唆された。ノルウェー北極大学（UiT）のEdvard Sagelv氏らによるこの研究の詳細は、「British Journal of Sports Medicine」に10月24日掲載された。Sagelv氏は、「何らかの理由で1日の大半を座位で過ごす人でも、少量の身体活動を行うことで死亡リスクは大幅に低減し得る」と述べている。　Sagelv氏らは、ノルウェー、スウェーデン、米国で実施された4件の前向きコホート研究のデータ（対象者の総計は1万1,989人、女性50.5％）を用いて、MVPAが座位時間と死亡リスクとの関連にどのような影響を及ぼすのかを検討した。腰に装着する加速度計で計測された対象者の1日当たりの身体活動量と座位時間のデータを用いて、いずれも中央値を基準に、座位時間は10.5時間未満の「短い」と10.5時間以上の「長い」で、身体活動量は「22分未満」と「22分以上」で分類した。　中央値5.2年の追跡期間中に対象者の6.7％（805人）が死亡していた。解析の結果、1日当たりのMVPAが22分未満の人では、1日当たりの座位時間が8時間の場合と比べて、12時間の場合だと死亡リスクが38％（ハザード比1.38、95％信頼区間1.10〜1.74）、13時間の場合だと98％（同1.98、1.53〜2.57）上昇することが明らかになった。一方、1日当たりのMVPAが22分以上の人では、1日当たりの座位時間が12時間以上でも死亡リスクの上昇は認められなかった。死亡リスクは座位時間の長短に関係なく、MVPAの時間が長いほど低下していたが、この関連にはMVPAの量が大きく影響していることも示された。例えば、MVPAを1日10分増やした場合の死亡リスクの低下の幅は、1日当たりの座位時間が10.5時間未満の人では15％であるのに対し、座位時間が10.5時間以上の人では35％であった。　ただし、本研究により、身体活動が死亡リスクを低下させることが証明されたわけではなく、両者の関連性が示されたに過ぎない。それでも、本研究には関与していないTrue Health Initiativeの代表を務めるDavid Katz氏は、「この研究は、われわれが自身の身体から活力を得るためには、まずは体を動かすことが必要なことを再確認するものだ」と述べている。　Sagelv氏は、先進国の多くでは、成人が1日に9〜10時間も、その大部分は仕事のために、座位で過ごしていると説明する。そのため、一部の職場では、立ってでも座ってでも仕事ができるような場所を設けたりするなど、座位時間を減らすための試みがなされている。これに対して、仕事以外の時間に、人々に身体活動を行うための安全な場所を提供することはより困難であると同氏は指摘する。同氏は、安全にサイクリングやウォーキングを行える場所や、都市に緑地を増やすことの必要性に言及し、「公的資金をもっと投入して安全に運動できるスペースを増やせば、より多くの疾患予防につながり、それが早期死亡の減少につながる」と主張している。　なお、Sagelv氏によれば、MVPAとは、一般に考えられているほど激しい運動ではなく、安静時よりもやや呼吸の上がる程度の身体活動だということだ。MVPAの例としては、早歩きする、普通のペースで坂道を上る、普通のペースで自転車を漕ぐ、ガーデニングをする、子どもと遊ぶ、などが挙げられるという。さらに同氏は、「運動を始めるのに遅過ぎるということはない。活動的であればあるほど、筋力や心臓の健康の低下を防ぐことができる」と強調している。

にわかに話題となった併用Unsplashより使用X（旧Twitter）で「セフトリアキソンとランソプラゾールを併用すると死亡リスクが上昇する」という話が注目を集めました。なぜバズったかというと、この組み合わせが結構臨床で多いからです。セフトリアキソンは、呼吸器系などで頻繁に使用されるβラクタム系抗菌薬です。もともと内服していたり、消化器系の症状があったり、ステロイドが併用されていたりすると、プロトンポンプ阻害薬（PPI）が併用されることが多くなります。代表的なPPIが、ランソプラゾールです。バズり元の論文は、カナダのオンタリオ州からの後ろ向き研究です1）。すでにセフトリアキソンとランソプラゾールの併用により、心電図上の補正QT間隔が延長することが示されているため、これが実臨床的にどう影響するかという検証になります。傾向スコア重み付け（IPTW法）を用いて解析したところ、ランソプラゾール群とその他のPPI群の調整後リスク差は、心室性不整脈または心停止で1.7％（95％信頼区間[CI]：1.1～2.3）、院内死亡で7.4％（95％CI：6.1～8.8）でした。NNH（number needed to harm）に換算すると、それぞれ58.8、13.5という結果でした（表）。表. セフトリアキソンとPPIの併用リスク（文献1より引用）結局どうする？セフトリアキソンとランソプラゾールがhERGカリウムチャネルを阻害してQT延長を起こす、というメカニズムとされています2）。これが心筋細胞の活動電位時間を規定する因子であることが知られています。今回の報告は、質の高いランダム化比較試験ではなく、後ろ向きコホート研究である点は解釈に注意が必要です。ランソプラゾールは各病院のフォーミュラリの推奨度が高い薬剤でもあるので、今後の動向には注意したいところです。参考文献・参考サイト1）Bai AD, et al. Ceftriaxone and the Risk of Ventricular Arrhythmia, Cardiac Arrest, and Death Among Patients Receiving Lansoprazole. JAMA Netw Open. 2023;6(10):e2339893.2）Lorberbaum T, et al. Coupling data mining and laboratory experiments to discover drug interactions causing QT prolongation. J Am Coll Cardiol. 2016;68(16):1756-1764.

　アストラゼネカは2023年11月1日付のプレスリリースにて、第III相FLAURA2試験の探索的解析において、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）と化学療法の併用療法はオシメルチニブ単剤療法と比較して、ベースライン時に脳転移を有していたEGFR遺伝子変異陽性の転移のある進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者（本臨床試験に参加した患者の40％）における中枢神経系（CNS）の無増悪生存期間（PFS）を42％改善したと発表した。本結果は、10月21日にスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。＜FLAURA2試験 探索的解析＞・対象：EGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）のStageIIIB～IVの未治療NSCLC患者222例・試験群（化学療法併用群）：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2（3週ごと）118例・対照群（オシメルチニブ単剤療法群）：オシメルチニブ80mg/日 104例・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など　主な結果は以下のとおり。・盲検下独立中央判定（BICR）の評価では、化学療法併用群は、オシメルチニブ単剤療法群と比較して、2年時点におけるCNSの病勢進行または死亡リスクが42％減少した（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.33～1.01）。・2年時点におけるCNSでの病勢進行または死亡が認められなかった患者の割合は、化学療法併用群では74％だったのに対し、オシメルチニブ単剤療法群では54％だった。・CNSでの完全奏効（CR）が認められた患者の割合は、化学療法併用群で59％、オシメルチニブ単剤療法群で43％だった。・化学療法併用群におけるオシメルチニブの安全性プロファイルは、おおむねコントロール可能だった。有害事象は化学療法併用群で発現率が高かったものの、既知のプロファイルと一貫していた。・オシメルチニブの投与中止に至った割合は、化学療法併用群では11％、オシメルチニブ単剤療法群では6％だった。　本試験の治験責任医師でGustave Roussy Institute of Oncologyの胸部腫瘍医David Planchard氏は、「オシメルチニブは血液脳関門を通過することができ、脳転移のない患者よりも予後不良となることが多い中枢神経系への転移を伴う肺がん患者の転帰を改善することが証明されている。FLAURA2試験では、オシメルチニブに化学療法を併用することで、中枢神経系への転移を伴う患者の半数以上でCRおよび脳内の腫瘍消失が認められた」と述べた。　また、AstraZeneca（英国）のオンコロジー研究開発エグゼクティブバイスプレジデントであるSusan Galbraith氏は、「今回の結果から、ベースライン時に脳転移を有していた患者にFLAURA2レジメンを用いたところ意義のある結果が認められ、脳にがんが転移した患者に希望をもたらした」とコメントした。

　放射線治療は1980年代以降、よりターゲットを絞れるようになり、安全性と有効性が改善されている。英国・オックスフォード大学のCarolyn Taylor氏らEarly Breast Cancer Trialists' Collaborative Group（EBCTCG）は、1980年代以前と以後に行われた乳がん患者に対する局所リンパ節放射線療法の無作為化試験における有効性を評価し、1980年代以降に行われた試験では、乳がんの死亡率および全死因死亡率が有意に低下していたが、1980年代以前の試験では有意な低下はみられなかったことを示した。Lancet誌オンライン版2023年11月3日号掲載の報告。2008年末までに開始した無作為化比較試験の被験者データをメタ解析　研究グループは、早期乳がん女性患者に対する局所リンパ節放射線療法と非局所リンパ節放射線療法を比較した、2009年1月1日以前に開始したすべての無作為化比較試験からデータを収集し、被験者個別データを用いたメタ解析を行った。　試験は、MEDLINE、Embase、Cochrane Libraryおよび学術会議アブストラクトを含むデータベースを用いた、EBCTCGの定期的で体系的な検索により特定された（右側乳房がんの場合のみリンパ節放射線療法を行った試験が1件含まれた）。　各試験の治療の相違点は、具体的な局所リンパ節放射線療法（内側乳房鎖、鎖骨上窩、または腋窩まで、もしくはこれらの組み合わせ）だけだった。　主要評価項目は、あらゆる部位の再発、乳がん死、非乳がん死、全死因死亡だった。　データは試験担当医によって提供され、解析に適したフォーマットに標準化。そのデータの概要は検証担当医に戻された。log-rank解析で初回イベント発生率比（RR）と信頼区間（CI）を求めた。新しい試験では、乳がん死亡率は0.87倍、総死亡率は0.90倍に　17試験が特定され、データが入手できた16試験（被験者総数1万4,324例）を解析対象とした（被験者165例の1試験はデータが入手できず除外）。　1989～2008年に開始された、より新しい8試験（被験者総数1万2,167例）では、局所リンパ節放射線療法は再発を有意に減少した（RR：0.88、95％CI：0.81～0.95、p＝0.0008）。主に遠隔再発が減少しており、局所リンパ節再発はほとんど報告されていなかった。　放射線療法は乳がん死を有意に減少し（RR：0.87、95％CI：0.80～0.94、p＝0.0010）、非乳がん死への効果はみられなかった（0.97、0.84～1.11、p＝0.63）が、結果として全死因死亡を有意に減少した（0.90、0.84～0.96、p＝0.0022）。　試算例では、15年乳がん死の推定絶対減少率は、腋窩リンパ節転移のない女性では1.6％、同リンパ節転移1～3個では2.7％、同4個以上では4.5％だった。　一方、1961～78年に開始したより古い8試験（被験者総数2,157例）では、局所リンパ節放射線療法の乳がん死への影響はほとんどみられず（RR：1.04、95％CI：0.91～1.20、p＝0.55）、非乳がん死は有意に増加していた（1.42、1.18～1.71、p＝0.00023）。同リスクは主に20年後以降に現れ、全死因死亡も有意に増加していた（1.17、1.04～1.31、p＝0.0067）。

　進行性胸膜中皮腫患者の治療において、標準治療的化学療法のプラチナ＋ペメトレキセドへのペムブロリズマブの上乗せは、忍容性は良好で、全生存（OS）を有意に改善した。カナダ・Cross Cancer InstituteのQuincy Chu氏らが、カナダ、イタリア、フランスの51病院で、440例を対象に行われた第III相の国際非盲検無作為化試験の結果を報告した。結果を踏まえて著者は「本レジメンは、未治療の進行性胸膜中皮腫に対する新たな治療選択肢である」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年11月3日号掲載の報告。未治療患者を無作為化、主要評価項目はOS　研究グループは、カナダ、イタリア、フランスの51病院で、未治療の進行性胸膜中皮腫で、ECOG-PSスコアが0～1の18歳以上の患者を登録し、化学療法＋ペムブロリズマブ治療がOSを改善するかについて検証した。　被験者は化学療法（シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチン［AUC 5～6mg/mL/分］＋ペメトレキセド500mg/m2、3週ごと最長6サイクル）の静脈内投与に加えて、ペムブロリズマブ静脈内投与（200mgを3週ごと、最長2年）の併用または非併用投与する群に1対1の割合で無作為化された。　主要評価項目はOSで、無作為化された全患者を対象に評価した。安全性は、試験薬を1回以上投与された患者を対象に評価した。3年OS率、化学療法単独群17％、ペムブロリズマブ併用群25％　2017年1月31日～2020年9月4日に440例が登録され、化学療法単独群（218例）または化学療法＋ペムブロリズマブ群（222例）に無作為化された。被験者のうち333例（76％）が男性、347例（79％）が白人で、年齢中央値は71歳（四分位範囲[IQR]：66～75）だった。　最終解析（データベースロック2022年12月15日、追跡期間中央値16.2ヵ月［IQR：8.3～27.8］）時点で、OS中央値は化学療法単独群16.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：13.1～18.2）、化学療法＋ペムブロリズマブ群17.3ヵ月（14.4～21.3）であり、ペムブロリズマブ併用群で有意に延長した（死亡に関するハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.64～0.98、両側p＝0.0324）。　3年OS率は、化学療法単独群17％（95％CI：13～24）、化学療法＋ペムブロリズマブ群25％（20～33）だった。　試験治療に関連したGrade3/4の有害事象の発現は、化学療法単独群32/211例（15％）、化学療法＋ペムブロリズマブ群60/222例（27％）だった。入院を要した重篤な有害事象の発現は、化学療法単独群12/211例（6％）、化学療法＋ペムブロリズマブ群40/222例（18％）。1つ以上の治療薬に関連したGrade5の有害事象の発現は、化学療法単独群1例、化学療法＋ペムブロリズマブ群2例だった。

　診断や処方を行うことができる米国の診療看護師（ナース・プラクティショナー）が高齢患者に不適切な処方を行う確率はプライマリケア医と同等であることが、新たな研究で示唆された。米スタンフォード大学健康政策・健康法分野のDavid Studdert氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に10月24日掲載された。　診療看護師は、正看護師が一定の経験を積んだ後に大学院で所定の単位を取得して認定試験に合格した者で、医師と同様に病気の診断や治療計画の立案などを行うことができる。以前よりプライマリケア医不足に直面している米国では、診療看護師がそのギャップを埋めるのに重要な役割を担っている。ただ、診療看護師に関しては、処方が一つの争点となっている。現在、多くの州が診療看護師に完全な処方権を認めている一方で、患者の安全性を理由に診療看護師が処方できる薬の種類を制限したり、処方や診断などに医師の監督を求める州も存在する。　Studdert氏らの研究は、65歳以上のメディケアパートD（処方薬補償が提供される）の受益者に対する不適切処方の発生率を、診療看護師とプライマリケア医の間で比較したもの。対象は、米国で診療看護師による処方を認めている29州で、年間100人以上の患者に処方を行っている診療看護師2万3,669人とプライマリケア医5万60人。不適切処方は、米国老年医学会のBeers基準において65歳以上の患者に対して処方すべきではないとされている薬を処方していた場合と定義した。　その結果、不適切処方の発生率の平均は、診療看護師とプライマリケア医で同等であることが明らかになった（調整オッズ比0.99、95％信頼区間0.97〜1.01）。調整後のデータでの不適切処方の発生率は、100処方当たり診療看護師で1.66件、プライマリケア医で1.68件であった。　Studdert氏は、「この結果を肯定的に解釈すると、高齢患者は、プライマリケア医ではなく診療看護師による診察を受ける場合でも、治療の質の低下を心配する必要はないということだ」と話す。ただし同氏は、「診療看護師でもプライマリケア医でも、比較的高い確率で疑わしい処方を行う者がいる一方で、そのような処方をほとんど行わない者もいた」と述べ、両者ともに、処方内容に大きな差が認められたことを指摘している。そして、「これは、診療看護師にもプライマリケア医にも改善の余地があることを意味する。それゆえ、診療看護師による処方を認めるべきかどうかよりも、どうすれば不適切な処方の発生を防げるかに焦点を当てて議論すべきではないだろうか」と話している。　米カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）教授で老年医学を専門とするCatherine Sarkisian氏もStuddert氏の意見に同意を示し、「プライマリケア医が全国的に不足している現状に鑑みると、診療看護師は多くの米国人にとって、重要なケア提供者だ」と話す。Sarkisian氏は、一部の医療従事者で不適切な処方を行う割合が高い理由について、高齢者には特定の薬を処方すべきではないことを推奨するガイドラインの存在を知らない可能性や、少なくとも一部の患者に対してはそのようなガイドラインの推奨事項を守る必要がないと考えている可能性、さらに、処方が推奨されていない薬を患者の求めに応じて処方するケースがある可能性を指摘する。　一方でSarkisian氏は、この研究結果は高齢患者が声を上げることの重要性を強調するものだとの見方も示している。同氏は、「高齢患者は勇気を持って、その薬を処方する理由や、薬の使用により生じ得る副作用について、あるいは、使用しなかった場合の結果などを医療従事者に尋ねるべきだ」と助言している。

　認知症の高齢者の食事摂取量を増やすユニークな方法が報告された。太ったシェフのイラストをトレイに添えておくと、完食をする人が増えるという。日本大学危機管理学部の木村敦氏、医療法人社団幹人会の玉木一弘氏らの研究結果であり、詳細は「Clinical Interventions in Aging」に9月1日掲載された。　認知症では食事摂取量が少なくなりがちで、そのためにフレイルやサルコペニアのリスクが高まり、転倒・骨折・寝たきりといった転帰の悪化が起こりやすい。認知症の人の食欲を高めて摂取量を増やすため、これまでに多くの試みが行われてきているが、有効性の高い方法は見つかっていない。　一方、肥満者に減量を促す一つの手法として、食卓に健康を想起させる、例えばランニングシューズなどの画像を添えると、摂取量が減るという研究結果が報告されている。その際、研究参加者の大半は、自分の食欲が食卓に添えられている画像の影響を受けたとは気付いていないという。木村氏らは、減量とは反対に摂取量を増やすという目的にも、この手法を応用できるのではないかとの仮説を立て、以下の検討を行った。　研究対象は、都内の特別養護老人ホームに居住する認知症のある高齢者21人（アルツハイマー病6人、レビー小体型認知症2人、混合型認知症13人）。咀嚼・嚥下機能や視機能の低下、研究期間中に提供される食品へのアレルギーや不耐症のある人は除外されている。BMIは平均20.6±2.8で、1人の男性は25.4であり肥満に該当した。提供する食事は、BMIを含む健康指標を医師と管理栄養士が考慮して決定された。　研究期間は4週間で、各週の平日の昼食に調査を行った。最初の1週間はベースライン調査であり、特に画像を添えずに通常どおりに摂取してもらった。2週目は普通体型のシェフのイラストをトレイに添えて提供、3週目は太ったシェフのイラスト、4週目には花のイラストを添えた。イラストの大きさは150×100mm、紙の色は白で統一し、シェフや花のイラストの下に「食事を楽しみましょう」という文字を記した。なお、被験者が不安や混乱を来すリスクを避けるため、試行条件のランダム化は行わなかった。　評価項目は、完食した回数、および簡易栄養食欲調査票（SNAQ-J）で評価した主観的な食欲関連指標の変化。SNAQ-Jは、食欲や満腹感、食べ物の味などを5点満点で評価してもらうというもの。なお、被験者が完食したか否かは、研究目的・仮説を知らされていないケアスタッフが、目視で確認した。　では結果だが、まず完食回数は、1週目が2.8±1.9回、2週目は3.2±1.8回、3週目は3.5±1.8回、4週目は3.0±1.9回であり、分散分析から週ごとの完食回数に有意な差があることが明らかになった（P＝0.031）。また、イラストを添えなかった1週目と、太ったシェフのイラストを添えた3週目との間には有意差が存在した。　SNAQ-Jについては、各下位尺度の中で、食欲や満腹感などは試行条件間の有意差がなかった。ただし食べ物の味については、1週目から順に、3.0±0.7、3.5±0.7、3.7±0.5、3.6±0.5であり、何らかのイラストを添えた3条件ではベースラインの1週目より有意に高値だった。　著者らは本研究を、「画像を利用して、認知症高齢者の体重減少と栄養失調を予防できる可能性を示した、初のパイロット研究」とし、「太ったシェフのイラストという、食欲に関連するステレオタイプの視覚情報が、摂食行動を刺激することが示唆された」と結論付けている。ただし、「試行順序をランダム化していないこと、食事摂取量を目視による完食回数のみで評価していて、摂取エネルギー量や摂取栄養素量への影響を評価していないことなど、いくつかの限界点があるため、今後のさらなる研究が求められる」と付け加えている。

レポーター紹介2023年のESMOはスペインのマドリードで開催されました。昨年・一昨年以上に参加人数が多かったようで、ポストコロナ時代の学会として大変盛況でした。さて、肺がん領域においてはPractice Changeにつながる可能性の高い重要な演題が多く発表されました。とくに、ここ2年間で劇的に進歩した肺がん周術期治療やEGFR・RETなどのdriver mutation陽性の進行例に対する新たな知見が複数報告されております。今回はその中から、7つの演題を取り上げ概括したいと思います。CheckMate77T試験切除可能なIIA～IIIB（N2）期の非小細胞肺がんを対象として、術前の化学療法を標準治療として、術前のニボルマブ＋化学療法および術後のニボルマブ療法の優越性を検証した無作為化比較第III相試験である。CheckMate816試験を基に現在保険承認されている術前のニボルマブ＋化学療法に術後1年間のニボルマブ療法を加えた、いわゆるサンドイッチレジメンである。主要評価項目は中央判定での無イベント生存期間（EFS）で、副次評価項目は中央判定での病理学的完全奏効（pCR）、中央判定での病理学的奏効（MPR）、全生存期間（OS）、安全性プロファイルが設定されていた。患者背景として、病期やPD-L1発現などはCheckMate816試験と同様であった。主要評価項目の結果としては、CheckMate816試験やほかのサンドイッチレジメンと同様にEFSを有意に延長し（ハザード比：0.58、95％信頼区間[CI]：0.42～0.81）、副次評価項目であるpCRやMPRも化学療法と比較して有意に良好であった（pCR：25.3％ vs.4.7％、MPR：35.4％ vs.12.1％）。EFSのサブ解析を見ても、おおむねどの集団においてもニボルマブ併用群で良好な結果であった。また、ほかのサンドイッチレジメンと同様にpCRやMPR別でのEFSの解析も行われ、こちらも今までと同様にpCRやMPRの有無でEFSに大きな差が認められた。安全性のデータも報告されたが、目新しい有害事象（AE）の報告はなく、過去の周術期ICIのレジメンと同様であった。本レジメンも将来的に保険承認されると予想されるが、ほかのペムブロリズマブやデュルバルマブなどのサンドイッチレジメンとの差別化が図れるようなデータは今回の報告からは見られなかった。ALINA試験本年のASCOで、EGFR遺伝子変異陽性肺がん完全切除例に対するオシメルチニブによる術後補助療法が、プラセボと比較してOSを有意に延長したことが大きな話題となったが、ESMOではALK遺伝子転座陽性非小細胞肺がんに対するアレクチニブの術後補助療法の有効性が報告された。UICC-7版でのIB～IIIA期のALK陽性非小細胞肺がんが対象で、標準治療であるプラチナ併用化学療法による補助療法に対するアレクチニブを2年間内服する術後補助療法の有効性を検証する無作為化比較第III 相試験である。主要評価項目は無病生存期間（DFS）で、副次評価項目はCNSのDFS、OS、安全性であった。主要評価項目はII～IIIA期で評価された後、ITT集団を対象として階層的に評価されるデザインであった。257例が登録されており、アジア人が約半数でIIIA期が約半数登録された試験であった。主要評価項目であるII～IIIA期DFSは、標準治療と比較してアレクチニブ群のハザード比は0.24（95％ CI：0.13～0.45）であり、ITT集団を対象とした解析でもハザード比は0.24（95％ CI：0.13～0.43）と、ともに主要評価項目を達成した。サブ解析でもほぼすべての集団でアレクチニブ群のDFSが良好であった。副次評価項目の1つであるCNSのDFSも、アレクチニブ群は標準治療と比較してハザード比は0.22（95％CI：0.08～0.58）と良好であった。再発後の治療はアレクチニブ群の約半数、標準治療群では約75％でALK-TKIが投与されており、今回の発表のデータカットオフ時点ではOSのイベントはわずか6例しか認められなかった。安全性は、Grade3以上は30％で治療関連の死亡は認められなかった。主なAEは、CPK上昇（約40％）、便秘（約40％）、AST上昇・ALT上昇（約40％前後）と、過去のALEX試験やJ-ALEX試験と同様のプロファイルであった。今回、DFSの良好な結果が報告されたが、オシメルチニブと同様にOSの延長にも寄与するかが今後期待される。ただ、ALK陽性肺がんの予後を考えると、数年後まで結果は出てこない可能性が高い。今回の結果からは、今後バイオマーカーの結果によって周術期治療戦略も進行期と同様に細分化されると考えられる。MARIPOSA試験EGFR遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がんに対する1次治療として確立しているオシメルチニブを標準治療とした、無作為化比較第III相試験である。試験治療群はEGFRとMETの二重特異性抗体であるamivantamabと第3世代EGFR-TKIであるlazertinibの2剤併用療法もしくはlazertinib単剤の3群の比較試験で、主要評価項目はamivantamab・lazertinib併用療法のオシメルチニブに対する中央判定によるPFSであった。 1,074例が登録され、amivantamab・lazertinib併用療法、オシメルチニブ療法、lazertinib療法に、それぞれ2：2：1に割り付けられた。EGFR変異の種別はExon19欠失が60％でL858R点変異が40％、約40％が脳転移を有していた。主要評価項目のPFSはamivantamab・lazertinib併用群で中央値23.7ヵ月、オシメルチニブ群で中央値16.6ヵ月、ハザード比0.70（95％CI：0.58～0.85）と、amivantamab・lazertinib併用群のオシメルチニブに対するPFS延長効果が証明され、主要評価項目を達成した。サブ解析では、おおむねどの集団においてもamivantamab・lazertinib併用群で良好な結果であったが、65歳以上の集団ではハザード比1.06であった。奏効率（ORR）は併用群およびオシメルチニブ群ともに約85％で、OSは今回の中間解析時点では2年時点で5％約の差（75％ vs.69％）で併用群が良好であった。有効性について有望な結果が得られたamivantamab・lazertinib併用群であったが、AEが強く発現する点に注意する必要がある。Grade3以上のAEは75％で、皮膚障害・粘膜障害についてもGrade3以上がamivantamab・lazertinib併用群で強く発現していた。さらに特筆すべきは静脈血栓症（VTE）で、オシメルチニブ群の9％と比較して併用群では37％と高く、発症時期は中央値で84日と比較的早期に発症することが特徴である。現在実施されているamivantamab・lazertinib併用の治験では、治療開始後4ヵ月間は予防的抗凝固療法が推奨されているとのことであった。今回、オシメルチニブに対するPFS延長を示したamivantamab・lazertinib併用療法であるが、AEが強く発現する点から、個人的には今後オシメルチニブに完全に置き換わるよりは、使い分けが重要となってくると予想する。MARIPOSA-2試験先述したMARIPOSA試験と同じセッションで発表された本試験は、オシメルチニブに対して病勢増悪を来したEGFR遺伝子変異陽性例を対象として、カルボプラチン＋ペメトレキセドによる化学療法を標準治療として、amivantamab＋lazertinib＋化学療法の4剤併用療法もしくはamivantamab＋化学療法の3剤併用療法の3群に割り付ける無作為化比較第III相試験で、657例が登録された。主要評価項目は中央判定による4剤併用療法と化学療法を比較するPFSと、3剤併用療法と化学療法を比較したPFSである。登録前のオシメルチニブは、70％が1次治療、30％が2次治療で投与されていた。主要評価項目のPFSの結果は、4剤併用療法群の中央値が8.3ヵ月、3剤併用療法群の中央値が6.3ヵ月、化学療法群の中央値が4.2ヵ月で、それぞれハザード比が0.44（95％CI：0.35～0.56）、0.48（95％CI：0.36～0.64）と、4剤併用療法、3剤併用療法ともに化学療法に対する有意なPFS延長効果を証明した。サブ解析においても、すべての集団でPFSは良好な結果であった。ORRは両群63％程度（化学療法は36％）で頭蓋内のPFSも両群とも良好であった（4剤併用：12.8ヵ月、3剤併用：12.5ヵ月、化学療法：8.3ヵ月）。AEは先述したMARIPOSA試験同様に注意すべき点である。とくにlazertinibを加えた4剤併用療法では、Grade3以上のAEは92％、治療関連死亡は5％に認めた。3剤併用療法はGrade3以上のAEが72％であった。なかでも好中球減少や血小板減少などの血球減少は多く見られ、吐き気や倦怠感、食欲不振といった自覚症状として出てくるAEも4剤併用療法や3剤併用療法で多く認められた。血球減少が多く見られたことから、4剤併用療法のレジメンが見直され、lazertinibはカルボプラチン終了後に開始となるレジメンにmodifyされた。この修正後のレジメンの有効性・安全性データは今後評価予定となっている。今回、オシメルチニブ後の治療として有望な結果が得られたが、効果と安全性のバランスを考えると3剤併用療法がより使いやすい印象はある。先述したMARIPOSA試験と併せて、EGFR遺伝子変異陽性の最適な治療シークエンスが今後検討されることであろう。LIBRETTO-431試験本試験は肺腺がんの1～2％に認められるRET融合遺伝子陽性の非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、RET阻害薬であるセルペルカチニブを試験治療として、カルボプラチン＋ペメトレキセド（＋ペムブロリズマブ：investigator choice）療法を標準治療とした無作為化比較第III相試験である。標準治療群に割り付けられても病勢増悪後にセルペルカチニブにクロスオーバーが可能な試験である。主要評価項目は中央判定によるPFSであった。PFSはITT集団とITT-pembrolizumab（ITT-P）集団という2つの対象で評価された。261例が2：1に割り付けられた。約20％に脳転移を認め、40％強がPD-L1発現を認めた。主要評価項目であるPFSはITT-P集団でハザード比0.465（95％CI：0.309～0.699）、ITT集団で0.482（95％CI：0.331～0.700）と、規定された2つの集団でセルペルカチニブのPFSの有意な延長効果が証明された。サブ解析ではPD-L1陰性例よりも陽性例で良好な結果であった。セルペルカチニブのORRは83.7％（標準治療群：65.1％）、頭蓋内のORRも82.4％（標準治療群：58.3％）と、ともに良好な結果であった。CNS転移の累積発生率で見ても、12ヵ月時点で標準治療群が約20％であるのに対して、セルペルカチニブ群は5.5％とCNS転移をしっかりと抑えていることが示された。AEについては、セルペルカチニブの承認の元になった第I/II相試験であるLIBRETTO-001試験と同様のプロファイルであった。Grade3以上のAEは約70％に認められ、頻度の高いAEはAST上昇（Grade3以上13％）、ALT上昇（Grade3以上22％）、高血圧（Grade3以20％）、下痢（Grade3以上：1％）であった。約80％の症例でセルペルカチニブの用量変更が必要であったことも特筆すべきことである。今回の第III試験の報告で、RET融合遺伝子陽性例の1次治療としてセルペルカチニブは確立したものとなったと考える。本試験の結果は発表と同時にNew England Journal of Medicine誌にpublishされたことも報告された。TROPION-Lung01試験既治療の進行・再発非小細胞肺がんを対象として、ドセタキセル療法を標準治療としたdatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）の優越性を検証する無作為化比較第III相試験である。Dato-DXdはTROP2を標的とした抗体薬物複合体である。EGFRやALKなどのdriver mutationを有する症例について、標的治療およびプラチナ併用化学療法（＋ICI）の治療を終えた症例であれば組み込むことは可能であった。主要評価項目は中央判定によるPFSとOSであった。604例が1：1に割り付けられ、非扁平上皮がんが約80％、EGFR遺伝子変異陽性例は約15％登録されていた。主要評価項目のPFSはDato-DXd群で中央値が4.4ヵ月、ドセタキセル群で中央値が3.7ヵ月、ハザード比は0.75（95％CI：0.62～0.91）とDato-DXdの有意なPFS延長効果が示された。ORRはDato-DXd群は26.4％、ドセタキセル群では12.8％と、こちらもDato-DXd群で良好であった。PFSのサブ解析で特筆すべきは組織型での差であった。非扁平上皮がんではDato-DXd群のハザード比が0.63であったのに対して、扁平上皮がんでは1.38と組織型でDato-DXd療法の有効性が異なることが示唆された。今回の中間解析時点でのOSはDato-DXd vs.ドセタキセルで0.90（95％CI：0.72～1.13）であり、今後のフォローアップデータが待たれるところである。治療期間の中央値はDato-DXdが4.2ヵ月、ドセタキセルは2.8ヵ月であった。Dato-DXdのAEについて、Grade3以上のAEは25％、減量を要した症例の割合は20％と、どちらもドセタキセルと比較して低い傾向にあった。頻度の多いAEは口内炎（47％）、吐き気（34％）、脱毛（32％）であった。またDato-DXdに特徴的なAEとしてドライアイや流涙などの眼関連のAEが19％に発生した。また、ILDは8％で、7例（2％）にILDによる治療関連死亡が発生したことも注意すべきAEとして取り上げたい。これらの結果から、既治療の非扁平上皮がんに対してDato-DXdが重要な治療選択肢になりうると結論付けられた。ACHILLES/TORG1834試験最後に、本邦からの重要な第III相試験の報告を紹介する。TORGを中心に全国の臨床試験グループが参加して行われたインターグループスタディであるACHILLES試験の結果が、新潟県立がんセンター新潟病院の三浦 理氏より報告された。本試験は、EGFR遺伝子変異の中でExon19欠失もしくはL858R点変異を除く、いわゆるuncommon変異を有する未治療例を対象として、標準治療をプラチナ＋ペメトレキセド、試験治療をアファチニブとして、PFSを主要評価項目に設定した無作為化比較試験である。109例が登録され、標準治療群とアファチニブ群に1：2に割り付けられた。変異の種類としてはG719Xが約40％と最も多く、L861Qが約18％であった。複数のuncommon変異を同時に有するcompound変異は約30％であった。ベースの脳転移は約30％に認めた。主要評価項目のPFSはアファチニブ群の中央値が10.6ヵ月、標準治療群では5.7ヵ月で、ハザード比は0.422（95％CI：0.256～0.694）であり、アファチニブの有意なPFS延長効果が示された。ORRはアファチニブで61.4％、標準治療で47.1％とアファチニブで良好であった。安全性は過去のLUX-Lung試験と同様のプロファイルであった。uncommon変異に対する初めての第III相試験であり、OSの結果が待たれるところであるが、同対象への標準治療としてアファチニブの地位はほかのEGFR-TKIよりリードしたものと考える。終わりに今回のESMOでは、取り上げた演題以外にもMini Oralやポスター発表で非常に興味深い発表が多かったです。今回のレポートが、多くの先生の臨床にお役に立てれば幸いです。

レポーター紹介本年、スペインのマドリードで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）が、現地時間10月20日～24日にハイブリッド開催で行われた。日本の先生からの演題も多数報告されていたが、今回は消化器がんの注目演題について、いくつか取り上げていきたい。胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬#LBA74Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer：The Phase III KEYNOTE-585 study本試験は、T3以上の深達度もしくはリンパ節転移陽性と診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、術前・術後に化学療法＋プラセボを3コースずつ行った後にプラセボを3週ごと11コース行う標準治療群と、術前・術後に化学療法＋ペムブロリズマブ併用を3コースずつ行った後にペムブロリズマブを3週ごと11コース行う試験治療群を比較するランダム化二重盲検第III相試験である。国立がん研究センター東病院の設楽 紘平先生により結果が報告された。化学療法は、カペシタビン＋シスプラチンまたは5-FU＋シスプラチンを用いたメインコホートとFLOT療法を用いるFLOTコホートがあり、主要評価項目は全体の病理学的完全奏効（pCR）と無イベント生存期間（EFS）、メインコホートの全生存期間（OS）、FLOTコホートの安全性であった。全体で1,254例が登録され、メインコホートのペムブロリズマブ群402例とプラセボ群402例、FLOTコホートのペムブロリズマブ群100例とプラセボ群103例が登録された。メインコホートではアジアから約50％が登録され、PD-L1のCPS1以上は約75％、MSI-Hが約10％、StageIIIが約75％およびカペシタビン＋シスプラチンが約75％であった。メインコホートのpCR率は、ペムブロリズマブ群の12.9％に対しプラセボ群では2.0％と、有意にペムブロリズマブ群で良好であった（p＜0.0001）。pCR率のサブグループ解析では、PD-L1のCPS1未満でペムブロリズマブ群のpCR改善率が悪い傾向があり（4.2％の上乗せ）、MSI-H群ではペムブロリズマブ群のpCR率が有意に高かった（37.1％の上乗せ）。EFS中央値はペムブロリズマブ群で44.4ヵ月、プラセボ群で25.3ヵ月であり、事前に設定された統計設定を達成できなかった（HR：0.81、p＝0.0198）。OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.90）。メインコホート＋FLOTコホートにおける解析では、EFS中央値がペムブロリズマブ群で45.8ヵ月、プラセボ群で25.7ヵ月（HR：0.81）、OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.93）。重篤な毒性は全体では両群に有意差はなく、Grade3～4の免疫関連有害事象とインフュージョン・リアクションはペムブロリズマブ群で多い傾向があった。#LBA73Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): interim results of the global, phase III MATTERHORN study本試験は、StageII、IIIおよびIVAの診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、FLOT＋プラセボ療法4コース後に手術を行い、術後FLOT＋プラセボ4コース施行後プラセボを4週ごと10サイクル追加する標準治療群に対し、術前および術後のFLOT療法に対するデュルバルマブを上乗せし、終了後デュルバルマブを4週ごと行う試験治療群の優越性を検証したランダム化二重盲検第III相試験である。主要評価項目はEFS、副次評価項目は中央判定のpCR率、OSであり、今回は副次評価項目であるpCR率が報告された。日本を含む20ヵ国から948例が登録され、474例がFLOT＋デュルバルマブ群に、474例がFLOT＋プラセボ群に登録された。デュルバルマブ群では91％で手術が行われ、87％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行、プラセボ群では91％で手術が行われ、85％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行された。患者背景は両群で偏りがなく、胃がんが約70％で食道胃接合部がんは約30％、T1～2/T3/T4が約10％/約65％/約25％、臨床的リンパ節転移陽性が約70％、病理はdiffuse typeが約20％、PD-L1発現（腫瘍における発現）は≦1％が約90％であった。副次評価項目である中央判定pCR率はデュルバルマブ群で19％、プラセボ群で7％と12％の上乗せとなり、統計学的有意差を認めた（オッズ比[OR]：3.08、95％信頼区間[CI]：2.03～4.67、p＜0.00001）。pCRとnear pCRを合わせた改善率はデュルバルマブ群で27％、プラセボ群で14％と、13％の上乗せがあり、統計学的に有意な改善を認めた（OR：2.19、95％CI：1.58～3.04、p＜0.00001）。サブグループ解析では全体にデュルバルマブ群で良好であったが、PD-L1発現1％未満の群ではpCR率の差が少ない傾向にあった。手術の完遂率・R0切除率・術式・リンパ節郭清の割合は両群で差がなかった。安全性に関しては両群とも新規の有害事象（AE）は認められなかった。周術期のFLOT療法にアテゾリズマブの上乗せを検証するDANTE試験がASCO2022で、中国で行われた周術期capeOX/SOXにtoripalimabの上乗せを検証する試験がASCO2023で報告され、tumor regression grade rate（TRG rate）という病理学的効果を見る指標が改善する可能性が示唆されている。今回、2つの周術期の大規模第III相試験が報告され、術前治療における免疫チェックポイント阻害薬の併用はpCR率を改善することが報告された。しかし、KEYNOTE-585試験では、ほかの主要評価項目であるEFSは統計学的に改善せず、OSもほぼ同等であった。今まで大規模第III相試験で、免疫チェックポイント阻害薬の追加でEFSやOSを改善した報告はなく、胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬が予後を改善するかはまだ明らかではない。MATTERHORN試験の今後の解析や他研究を含め、PD-L1やMSIを含む、さらなるバイオマーカー研究が待たれる。HER2陽性進行胃がん1次治療へのペムブロリズマブ#1511OPembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 studyKEYNOTE-811試験はHER2陽性の切除不能進行胃がんを対象に、標準治療である化学療法＋トラスツズマブに対するペムブロリズマブの上乗せを検証する、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験である。2021年9月に副次評価項目の1つである奏効率（ORR）に関する報告がNature誌に掲載され、標準治療群の51.9％に対してペムブロリズマブの併用で74.4％と、22.5％の上乗せと統計学的有意差を認めていた。今回、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）とOSについて第3回中間解析（追跡期間中央値：38.5ヵ月）の報告がなされた。698例が、ペムブロリズマブ群350例、ブラセボ群348例に割り付けられた。第2回中間解析における全体集団においてペムブロリズマブ群はプラセボ群に対してPFS（10.0ヵ月vs.8.1ヵ月）に有意な改善を認めた（HR：0.73、p＝0.0002）。PD-L1が≦1の症例においては、さらなる改善傾向を認めた（10.9ヵ月vs.7.3ヵ月、HR：0.71）。第3回中間解析の結果が示され、全体集団におけるOSは20.0ヵ月vs.16.8ヵ月（HR：0.84）であったが、統計学的なp値は示されなかった。PD-L1≦1の症例においては、PFSと同様にOSも改善傾向を認めた（20.0ヵ月vs.15.7ヵ月、HR：0.81）。まだイベントが少なく、OSは追加解析中である。ORRは73％ vs.60％でありペムブロリズマブ群で13％の上乗せを認めた。今回の検討で、OSは全体集団で統計学的有意な改善を示さなかった。しかし、ORRの改善や、PFSは全体集団で有意な改善を認め、OSもPD-L1≦1症例では良好な結果が報告された。しかし、Lancet誌で論文化された結果を見ると、第2回中間解析でOSの延長は統計学的有意差を示せなかった。またディスカッションで述べられていたが、PD-L1がCPS1未満では、逆にペムブロリズマブ群でOSが不良であったことが示されている。以上よりEUではPD-L1 CPS1以上においてのみペムブロリズマブ併用が承認され、米国FDAも同様の基準に承認が変更されている。本邦ではまだ保険適用外であるが、治療効果が高いレジメンであり、承認されればHER2陽性胃がんの1次治療が大きく変化する。今後、本邦での承認の可否や承認された場合の適応条件を含め注目される。MSI-H胃がん1次治療のイピリブマブ＋ニボルマブ#1513MOA Phase II study of Nivolumab plus low dose Ipilimumab as 1st line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor：First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7)本研究は本邦で行われた、MSI-High切除不能進行再発胃がんに対する1次治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ（Ipi/Nivo）の有効性と安全性を探索した単群第II相試験である。主要評価項目はORR、副次評価項目は病勢コントロール率（DCR）、PFS、OS、奏効期間（DOR）、安全性であり、今回、主要評価項目であるORRの結果が愛知県がんセンター薬物療法部の室 圭先生より報告された。スクリーニング試験であるWJOG13320GPS試験が並行して行われており、2020年11月～2022年8月の期間に国内75施設から進行胃がん935例がスクリーニングされた。そのうちMSI-Highと診断された症例のうち29例が本試験に登録された。3例が完全奏効、15例が部分奏効を達成し、ORRは62.1％（95％CI：42.3～79.3）で事前の統計学的設定に達し、主要評価項目を達成した。DCRは79.3％、追跡期間中央値9.0ヵ月時点のPFS中央値は13.8ヵ月（95％CI：13.7～未達）、DORとOSは未到達、12ヵ月PFS率は73％、OS率は80％であった。Grade3のAEが11例、Grade4が1例発現したが、治療関連死は認めず、既存の研究と異なるAEは認めなかった。21例で治療が中止され、治療中止の最も多い理由はAE（13例）であった。進行胃がんの中でおよそ5％といわれるMSI-Highを対象にしており、スクリーニング研究を含め、本邦の多くの先生が協力して完遂されたことにまずは拍手を送りたい試験である。既報のCheckMate 649試験でもMSI-High群では免疫チェックポイント阻害薬の併用効果がきわめて高いことが知られており、MSI-Highは胃がん1次治療前の治療選択に重要なバイオマーカーであると考えられる。また、Ipi/Nivoは食道がんにおけるCheckMate 648試験でも長期生存につながる症例が他治療より多い可能性が示唆されており、胃がんにおいてもそのような対象があるかもしれない。もちろんIpi/Nivoは胃がんにおいて本邦では保険適用外であるが、本研究の長期フォローアップの結果やバイオマーカーの解析結果が期待される。RAS/BRAF野生型＋左側原発大腸がんのm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ#555MOModified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab treatment and predictive clinical factors for RAS/BRAF wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer (mCRC)：The DEEPER trial (JACCRO CC-13)本試験は本邦で行われた大規模なランダム化第II相試験である。主要評価項目であるDpR（最大腫瘍縮小率）はASCO2021で有意な改善が報告されている。今回、聖マリアンナ医科大学腫瘍内科講座の砂川 優先生よりRAS/BRAF野生型かつ左側のサブグループ解析結果が報告された。RAS/BRAF野生型、左側の大腸がんにおいてDpRとPFSはいずれもm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ群においてm-FOLFOXIRI＋ベバシズマブ群より良好であった（DpR中央値： 59.2％ vs.47.5％、p＝0.0017、PFS：14.5ヵ月vs.11.9ヵ月、HR：0.71、p＝0.032）。またPFSにおけるサブグループ解析では男性、R0/1切除ができなかった症例、および肝限局以外の症例においてセツキシマブ群で良好な傾向があった。とくに肝限局転移例ではPFSは両群で有意差を認めなかった（14.5ヵ月vs.15.5ヵ月、HR：0.86、p＝0.62）ものの、それ以外ではセツキシマブ群でPFSの改善を認めた（15.1ヵ月vs.11.4ヵ月、HR：0.63、p＝0.015）。今回のサブグループ解析は、本邦の実臨床における実際と合致した対象で、期待できる効果が示された。深い奏効が期待できるため、個人的には詳細なゲノム検査が困難な、若いRAS/BRAF野生型大腸がん症例に期待したい治療である。次回のガイドラインの記載が注目される。KRAS G12C変異大腸がんへのソトラシブ＋パニツムマブ＃LBA10 Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC)：CodeBreak 300 phase III study肺がんなどを中心に、新たに注目されているバイオマーカーであるKRAS G12Cに対する治療開発が進んでいる。大腸がんでは約3％の症例でKRAS G12C変異を認めるといわれており、ソトラシブ＋パニツムマブは先行する第I相試験でORRが30％と期待できる結果を示していた。今回、1レジメン以上の治療を受けたKRAS G12C変異陽性切除不能進行再発大腸がんに対して、ソトラシブ＋パニツムマブと標準治療（トリフルリジン・チピラシルもしくはレゴラフェニブ）を比較する第III相試験の結果が報告された。主要評価項目はPFS、主な副次評価項目はORRとOSで、160例がソトラシブ960mg/日＋パニツムマブ（53例）と、ソトラシブ240mg/日＋パニツムマブ（53例）、そして標準治療（54例）に1対1対1で割り付けられた。約90％が2レジメン以上、オキサリプラチン、フッ化ピリミジン、イリノテカン、血管新生阻害薬による治療を受けていた。主要評価項目であるPFSはソトラシブ960mg群、ソトラシブ240mg群、標準治療群でそれぞれ5.6ヵ月（HR：0.49、p＝0.006）vs.3.9ヵ月（HR：0.58、p＝0.03）vs.2.2ヵ月であり、ソトラシブ群で有意に改善を認めた。ORRはそれぞれ26％ vs.6％ vs.0％であり、ベースラインよりも腫瘍が縮小した症例の割合は81％ vs.57％ vs.20％であった。OSはイベント発生数がまだ約40％と未達で、8.1ヵ月vs.7.7ヵ月vs.7.8ヵ月であった。主なGrade3以上の毒性はソトラシブ群でざ瘡様皮疹（960mg群11％ vs.240mg群4％）、皮疹（6％ vs.2％）、下痢（4％ vs.6％）、低マグネシウム血症（6％ vs.8％）であり、標準治療群では好中球減少（24％）、貧血（6％）、嘔気（2％）であった。研究者らは、KRAS G12C変異を有する大腸がんに対してソトラシブ960mg/日＋パニツムマブが新しい標準治療になる可能性があると結論付け、本結果はNEJM誌にも掲載された。PFSやORRは期待できる結果を示しているが、肺がんではソトラシブ単剤で28.1～37.1％のORRが報告されており、大腸がんではパニツムマブ併用ながら、やや劣る奏効である。またOSはそれほど差がなく、標準治療群でソトラシブをクロスオーバーして使用しているのかなど、後治療の影響があるのかも含めた長期フォローの結果が待たれる。いずれにせよ、希少な対象の薬剤であり、本邦でも早期にKRAS G12C変異陽性大腸がん患者に届けられるようになることが期待される。転移膵がん1次療法、ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル#1616ONab-paclitaxel plus gemcitabine versus modified FOLFIRINOX or S-IROX in metastatic or recurrent pancreatic cancer （JCOG1611, GENERATE）：A multicentred, randomized, open-label, three-arm, phase II/III trial切除不能進行膵がんにおける1次化学療法の標準治療は（modified）FOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋nab-パクリタキセル（GnP）療法であるが、直接比較した大規模第III相試験はいまだなかった。今回、本邦でmFOLFIRINOX療法とGnP療法およびS-IROX療法（S-1、イリノテカン、オキサリプラチン）を比較する第II/III相試験であるGENERATE試験（JCOG1611）が行われ、国立がん研究センター中央病院の大場 彬博先生より結果が報告された。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、ORRおよび安全性であった。PS0～1の症例を対象に、2019年4月～2023年3月に国内45施設から527例が登録され、GnP群（176例）、mFOLFIRINOX群（175例）、S-IROX群（176例）に1対1対1で割り付けられた。主要評価項目のOSはGnP群17.1ヵ月、mFOLFIRINOX群14.0ヵ月（HR：1.31、95％CI：0.97～1.77）、S-IROX群13.6ヵ月（HR：1.35、95％CI：1.00～1.82）であった。中間解析にて最終解析における優越性達成予測確率はmFOLFIRINOX群0.73％、S-IROX群0.48％とGnP群を上回る可能性がほとんどないため、本試験は中止となった。PFSはGnP群6.7ヵ月、mFOLFIRINOX群5.8ヵ月（HR：1.15、95％CI：0.91～1.45）、S-IROX群6.7ヵ月（HR：1.07、95％CI：0.84～1.35）、ORRはGnP群35.4％、mFOLFIRINOX群32.4％、S-IROX群42.4％であった。Grade3以上のAEで多かったものは好中球減少症で、GnP群60％、mFOLFIRINOX群52％、S-IROX群39％で認められた。食欲不振（5％ vs.23％ vs.28％）、下痢（1％ vs.9％ vs.23％）は、GnP群よりもmFOLFIRINOX群、S-IROX群で多く認められた。本研究は膵がんの実臨床に対する非常に重要な試験であり、今回の結果を鑑みると本邦における切除不能膵がんに対する1次治療の標準治療はGnP療法であると考えられる。本邦の現状では1次治療でGnP療法を行い、2次治療でナノリポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナートを行うことが推奨されているが、2023年のASCOでナノリポソームイリノテカンを使ったNALIRIFOX療法のGnP療法に対する優越性が報告されている。本邦ではNALIRIFOX療法は保険適用外であるが、今後本邦での承認を含めた状況が注目される。

　アストラゼネカは2023年11月1日付のプレスリリースにて、切除可能な局所進行（StageII、III、IVA）胃がん/食道胃接合部がん患者を対象とした、術前補助化学療法への抗PD-L1抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）上乗せを検証したMATTERHORN試験の中間解析結果において、病理学的完全奏効（pCR）の改善が示されたと発表した。本結果は、10月20日にスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。・対象：切除可能なStageII～IVAの胃がん/食道胃接合部がん・試験群：　デュルバルマブ1,500mg＋化学療法（FLOT：フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル）、4週ごと2サイクル→手術→デュルバルマブ1,500mg、4週ごと最大12サイクル（FLOTによる化学療法2サイクルを含む）・対照群：　化学療法（FLOT）＋プラセボ、4週ごと2サイクル→手術→プラセボ、4週ごと最大12サイクル（FLOTによる化学療法2サイクルを含む）・評価項目：［主要評価項目］無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・米国、カナダ、欧州、南米、アジアの20ヵ国、176施設において、948例の患者が無作為にデュルバルマブ併用療法群と化学療法群に割り付けられた。・盲検下独立中央判定（BICR）の評価では、化学療法群のpCRが7％だったのに対し、デュルバルマブ併用療法群のpCRは19％だった（pCRの差12％、オッズ比[OR]：3.08、p＜0.00001）。完全奏効または、ほぼ完全奏効（near pCR）（modified Ryan基準による、切除時にがん細胞が単一またはまれにしか認められない場合）は、デュルバルマブ併用療法群で27％、化学療法群で14％だった。・本試験におけるデュルバルマブの忍容性は全般的に良好であり、化学療法にデュルバルマブを追加した場合の安全性および忍容性は、既知のプロファイルと一貫していた。・Grade3以上の有害事象は両群でほぼ同じであり、化学療法群での発現割合が68％、デュルバルマブ併用療法群の発現割合は69％だった。・本試験は、主要評価項目であるEFSおよび重要な副次評価項目のOSを評価するため、二重盲検下で継続する。　本試験の治験責任医師で米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのYelena Janjigian氏は、「切除可能な胃がん/食道胃接合部がん患者は、手術を行った場合も多くが再発する。今回のMATTERHORN試験の中間解析結果で示されたpCRは、FLOT療法にデュルバルマブを追加することが、周術期に必要とされている新たな治療法となりうるという希望につながる」とコメントした。　AstraZeneca（英国）のオンコロジー研究開発エグゼクティブバイスプレジデントであるSusan Galbraith氏は、「MATTERHORN試験の結果は、胃がん/食道胃接合部がん患者に対する早期治療としての免疫治療薬と化学療法の併用療法の可能性を裏付けるもの」と述べている。

　コーヒー摂取と体重増減、疾患リスクとの関連を調査した研究は多いが、新たにカフェイン摂取量に加え、砂糖・ミルクの添加が体重増減と関連するかを調べた研究結果がThe American Journal of Clinical Nutrition誌オンライン版2023年10月1日号に掲載された。　研究者らは、米国の3つの大規模前向きコホートNurses' Health Study（1986～2010年）、Nurses' Health Study II（1991～2015年）、Health Professional Follow-up Study（1991～2014年）を用いた。砂糖、クリーム、非乳製品コーヒークリームの添加を考慮したうえで、コーヒー消費量、カフェイン摂取量と体重変化との関連を調べた。また、コーヒー以外の飲料や食品に砂糖を加えることと体重変化との関連、それがカフェインやコーヒー摂取量と関連しているかについても検討した。　主な結果は以下のとおり。・無糖カフェイン入りコーヒーの摂取が1日1杯増加するごとに、4年間の体重は－0.12kg（95％信頼区間[CI]：－0.18～－0.05）、無糖カフェインレスコーヒーでは－0.12kg（95％CI：－0.16～－0.08）となった。・クリームや非乳製品コーヒークリームを加える習慣は、体重変化と有意な関連はなかった。・ティースプーン1杯の砂糖を加えることは、0.09kg（95％CI：0.07～0.12）の体重増加と関連していた。・層別解析では、年齢が若いほど、またベースラインのBMIが高いほど、観察された関連性の大きさがより強くなることが示唆された。・コーヒーおよびカフェイン摂取量は、いずれもほかの飲料または食品の砂糖添加と体重変化との関係に影響しなかった。　研究者らは「無糖のカフェイン入り、カフェインレスコーヒーの摂取量の増加は、体重減少と相関していたが、砂糖を加えることで体重管理に対するコーヒーの有益性を打ち消し、さらなる体重増加を招いた」とした。

　ネモリズマブ単剤療法はプラセボとの比較において、結節性痒疹のそう痒と皮膚病変を有意に改善したことが、海外第III相二重盲検無作為化比較試験「OLYMPIA 2試験」で示された。結節性痒疹は、慢性の神経免疫疾患であり、重度のそう痒を伴い疾病負荷が大きいとされる。ネモリズマブは、インターロイキン（IL）-31受容体αを標的としたモノクローナル抗体で、結節性痒疹の発症に重要な経路を阻害する。第II相試験では、IL-31を介したシグナル伝達を阻害し、そう痒と皮膚病変の改善、Th2細胞（IL-13）とTh17細胞（IL-17）を介した免疫応答を抑制することが示されていた。本結果は、米国・ジョンズ・ホプキンス大学のShawn G. Kwatra氏らによって、NEJM誌2023年10月26日号で報告された。　OLYMPIA 2試験は、9ヵ国68施設において実施され、18歳以上の中等度～重度の結節性痒疹患者が対象となった。登録は2020年9月～2021年11月に行われた。対象患者は、ネモリズマブ群（初回用量60mg、その後は30mgまたは60mg［ベースライン時の体重［90kg未満または90kg以上］に基づく］を4週ごとに16週間皮下注射）、プラセボ群へ無作為に2対1の割合で割り付けられた。　有効性の主要評価項目は、16週目のPeak Pruritus Numerical Rating Scale（PP-NRS、スコア範囲：0～10点、スコアが高いほど重度）に基づくそう痒の改善（PP-NRSスコアが4点以上低下）と、16週目のInvestigator's Global Assessment（IGA、スコア範囲：0～4点）に基づく奏効（IGAスコア0点［消失］または1点［ほとんど消失］かつベースラインから2点以上低下）であった。　主要な副次評価項目は以下の5つ。（1）4週目のPP-NRSスコアがベースラインから4点以上低下（2）4週目の週間平均PP-NRSスコアが2点未満（3）16週目の週間平均PP-NRSスコアが2点未満（4）4週目のsleep disturbance numerical rating scale（SD-NRS、スコア範囲：0～10点、スコアが高いほど重度）スコアがベースラインから4点以上低下（5）16週目のSD-NRSスコアがベースラインから4点以上低下　主な結果は以下のとおり。・合計274例が無作為化された（ネモリズマブ群183例、プラセボ群91例）。・16週目において、2つの主要評価項目に関して治療効果が示された。・16週目においてそう痒の改善を達成した患者の割合は、ネモリズマブ群56.3％、プラセボ群20.9％であり、ネモリズマブ群が有意に改善した（調整群間差：37.4パーセントポイント［95％信頼区間[CI]：26.3～48.5］、p＜0.001）。・16週目においてIGAに基づく奏効を達成した患者の割合も、ネモリズマブ群37.7％、プラセボ群11.0％であり、ネモリズマブ群が有意に改善した（調整群間差：28.5パーセントポイント［95％CI：18.8～38.2］、p＜0.001）。・5つの主要な副次評価項目について、いずれもネモリズマブ群が有意に改善した（いずれもp＜0.001）。（1）4週目のPP-NRSスコアがベースラインから4点以上低下：41.0％ vs.7.7％（2）4週目の週間平均PP-NRSスコアが2点未満：19.7％ vs.2.2％（3）16週目の週間平均PP-NRSスコアが2点未満：35.0％ vs.7.7％（4）4週目のSD-NRSスコアがベースラインから4点以上低下：37.2％ vs.9.9％（5）16週目のSD-NRSスコアがベースラインから4点以上低下：51.9％ vs.20.9％・主な有害事象（ネモリズマブ群で5％以上に発現）は、頭痛（ネモリズマブ群6.6％、プラセボ群4.4％）、アトピー性皮膚炎（それぞれ5.5％、0％）であった。

　未治療のHER2陽性転移のある乳がんの治療において、pyrotinib（不可逆汎HERチロシンキナーゼ阻害薬）＋トラスツズマブ＋ドセタキセルは、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、毒性は管理可能であることが、中国医学科学院北京協和医学院癌研究所のFei Ma氏らが実施した「PHILA試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年10月31日号で報告された。中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　PHILA試験は、中国の40施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年5月～2022年1月に患者のスクリーニングを行った（中国・Jiangsu Hengrui Pharmaceuticalsなどの助成を受けた）。　年齢18～75歳、HER2陽性の再発または転移のある乳がんで、全身療法を受けていない女性患者を、トラスツズマブ＋ドセタキセル（21日を1サイクルとして1日目に静脈内投与）に加え、pyrotinibまたはプラセボを1日1回経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、担当医判定によるPFS（無作為化から、画像上での最初の病勢進行または全死因死亡のうち先に発生したイベントまでの期間）とした。　590例を登録し、pyrotinib群に297例（年齢中央値52歳［四分位範囲[IQR]：46～58］）、プラセボ群に293例（52歳［46～57］）を割り付けた。今回の中間解析のデータカットオフ日（2022年5月25日）の時点で、追跡期間中央値は15.5ヵ月だった。二重のHER2阻害の有効性を示唆　担当医判定によるPFS中央値は、プラセボ群が10.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.3～12.3）であったのに対し、pyrotinib群は24.3ヵ月（19.1～33.0）と有意に延長した（ハザード比[HR]：0.41、95％CI：0.32～0.53、片側p＜0.001）。　12ヵ月の時点での推定無増悪生存率は、pyrotinib群が74.3％（95％CI：68.1～79.5）、プラセボ群が44.0％（37.5～50.3）、24ヵ月時はそれぞれ50.3％（41.9～58.1）、16.6％（10.7～23.7）であった。　また、独立審査委員会判定によるPFS中央値は、プラセボ群の10.4ヵ月（95％CI：10.2～12.2）に比べ、pyrotinib群は33.0ヵ月（19.4～未到達）と有意に優れた（HR：0.35、95％CI：0.27～0.46、片側p＜0.001）。　客観的奏効は、プラセボ群では207例（71％、95％CI：65～76）で得られたのに対し、pyrotinib群では246例（83％、78～87）で達成され、有意差を認めた（群間差：12.2％、95％CI：5.4～18.9、層別片側p＜0.001）。完全奏効は、pyrotinib群19例（6％）、プラセボ群8例（3％）であった。　Grade3以上の治療関連有害事象は、pyrotinib群で267例（90％）、プラセボ群で224例（76％）に発現し、好中球数の減少（pyrotinib群63％、プラセボ群65％）、白血球数の減少（53％、51％）、下痢（46％、3％）の頻度が高かった。治療関連死は、pyrotinib群では発生しなかったが、プラセボ群で1例（＜1％、糖尿病性高浸透圧性昏睡）に認めた。　著者は、「これらの知見は、モノクローナル抗体と低分子チロシンキナーゼ阻害薬による二重のHER2阻害が、HER2陽性転移のある乳がんの1次治療の選択肢となる可能性を支持するものである」としている。

　2杯目のアルコールに手を出す前に、新たに報告された研究結果について、少し考えてみた方が良いかもしれない。飲酒量が多い人ほど、心臓の周りの脂肪蓄積が多いという。米ウェイクフォレスト大学のRichard Kazibwe氏らによる研究の結果であり、詳細は「Journal of the American Heart Association（JAHA）」に9月8日掲載された。同氏は、「このような心臓への異所性脂肪は、成人の主な死亡原因である冠動脈性心疾患だけでなく、心不全や心房細動などの心臓病のリスク上昇と関連している」と話している。　エネルギーの貯蔵庫である脂肪は、通常であれば皮下脂肪を中心とする脂肪組織に蓄積される。しかし、食べ過ぎや運動不足が続いていると、内臓周囲や筋肉、肝臓など、本来は脂肪がたまりにくい所にも脂肪が蓄積されるようになる。そのような脂肪は「異所性脂肪」と呼ばれる。アルコールも異所性脂肪の蓄積を増やすリスク因子の一つである可能性があるが、これまでのところ飲酒量と異所性脂肪の関連は十分検討されていない。これを背景としてKazibwe氏らは、「アテローム性動脈硬化症の多民族研究（MESA）」のデータを用いた横断研究を行った。　MESA参加者6,756人（平均年齢62.1±10.2歳、女性47.2％）のうち、6,734人は胸部CT検査、1,934人は腹部CT検査を受けており、その結果から、皮下脂肪や内臓脂肪のほかに、心膜（心臓周囲）や肝臓、筋肉などの脂肪蓄積を評価し得た。参加者全体を1日当たりの飲酒量により、1杯未満を「軽度飲酒」、1～2杯を「中等度飲酒」、2杯超を「大量飲酒」、および「生涯全く飲酒していない」群に分類し、かつ、過去1カ月間に1機会当たり5杯以上飲んだことがある場合を「暴飲」と定義した。　年齢や性別のほかに摂取エネルギー量や身体活動量も含む交絡因子を調整後、「生涯全く飲酒していない」群を基準として、大量飲酒群は心膜の異所性脂肪が15.1％（95％信頼区間7.1～27.7）有意に多く蓄積していて、肝臓の異所性脂肪も3.4％（同0.1～6.8）有意に多かった。全体として、飲酒量と異所性脂肪の蓄積との関係はJ字型のパターンを示した。　このほかに、軽度・中等度飲酒者を基準とする検討で、暴飲に当てはまる飲み方をしていた人は、心膜の異所性脂肪が7.5％（3.0～12.2）、筋肉の異所性脂肪が11.0％（同3.3～19.3）、有意に多く蓄積していた。なお、アルコール飲料の種類別の解析からは、ワインよりビールを好む人で、異所性脂肪がより多く蓄積している傾向が認められた。　Kazibwe氏は、「飲酒は肥満のリスク因子であり、アルコールが代謝に影響を与えることは古くから知られていたが、今回の研究で新たに、アルコールは全身のさまざまな部位に脂肪の蓄積を促すことが示唆された」と述べている。では、飲酒を控えれば、異所性脂肪は解消されるのだろうか？　同氏によると、「肝臓の異所性脂肪についてはその可能性があるが、心臓周囲の異所性脂肪も減少するかどうかは現時点では不明だ」という。ただし、「飲酒自体が心臓病のリスクを高めるため、飲酒量を減らすことは良いことだ」と付け加えている。　この研究には関与していない、米ノースウェル・ヘルス・バス・ハート病院のBenjamin Hirsh氏は、示された結果に驚くことなく、「アルコールは脂肪蓄積を促進する高中性脂肪血症の最大のリスク因子だ。過剰な脂肪は炎症を惹起したり、血管内のプラーク蓄積のリスクを高めたりする」と解説。「飲酒量が多いほど、心臓や肝臓に問題を起こしやすくなる。端的に言えば、飲酒量が少なければ少ないほど健康には良い」と話している。

ChatGPTの論文作文はその探偵がお見通し生成AI（人工知能）・ChatGPTで書かれた論文の序論（introduction）部分をその発見プログラム（AI探偵）が検査でほぼ間違いなく見つけ出しました1,2）。ChatGPTが序論を書くことは背景情報があれば実に簡単なことです1）。それゆえ検査では序論が使われました。米国化学会（ACS）が発行する10の雑誌のそれぞれから10報ずつ選んだ論文の人の手による合計100の序論でAI探偵はまず訓練され、続いてChatGPT-3.5が書いた200の序論を同定する検査に望みました。ChatGPT-3.5が書いた200の序論のうち半分の100の序論は論文のタイトル、残りの100の序論はアブストラクトの入力によって作られました。タイトルからChatGPT-3.5が作成した序論と人が書いた序論をAI探偵にいよいよ委ねたところChatGPT-3.5による序論がなんと間違いなく100%の正確さで検出されました。アブストラクトからChatGPT-3.5が作成した序論の検出精度は少し劣りましたが、間違いは2%のみで98%が正解でした。最新のChatGPTなら目を盗めるかというとそういうわけには行かず、ChatGPT-4の作文もAI探偵は同様に正確に見つけ出しました1）。70年来の念願、腎毒性のないアムホテリシンB合成南米ベネズエラのオリノコ川渓谷の土壌細菌Streptomyces nodosusの産物として1950年代にその発見が報告されたアムホテリシンB（AmB）は今でも最も強力な抗真菌薬の一画を占め3）、耐性菌を生じ難いことも手伝って50年超の長きにわたり全身性真菌感染症の定番治療であり続けています4）。しかし真菌を殺す能力に長ける一方で人体に有毒で、とくに腎臓を害します。ゆえに最後の切り札として温存されることが多く、その出番は他に打つ手なしになったときにもっぱら限定されます5）。もしAmBを無毒化できればいわば鬼に金棒であり、そういう取り組みが実に70年を超えて続けられてきました6）。その取り組みはAmBの抗真菌作用の仕組みを明らかにした10年ほど前のNature姉妹誌掲載報告で大きく前進します。イリノイ大学化学科のMartin Burke氏らの2014年のNature Chemical Biology誌報告によるとAmBは真菌細胞膜の外側でスポンジのように凝集して真菌細胞膜の脂質二重層からエルゴステロールを抜き取ることで真菌を死なせます7）。Burke氏らはさらに研究を進めてAmBがヒト腎臓細胞を死なせる仕組みを解明し、腎臓に無害で真菌のエルゴステロールに限って素早く抜き去る抗真菌薬へとAmBを加工することにとうとう成功しました。先週8日（水）に本家Nature誌に掲載されたその成果によると、AmBが腎臓細胞を死なせるのはエルゴステロールと同じくステロールの一種であるコレステロールを腎臓細胞から抜き取ることによります8）。AmBがエルゴステロールとコレステロールに結合している様子も悉に調べられ、AmBとそれらの相互作用の違いも明らかになりました。それらの成果のかいあってコレステロールには結合しないようにAmBを細工でき、続いてエルゴステロール抜き取りが早まるようにする加工が施されました。そうして仕上がった化合物いくつかが細胞培養やマウスへの投与などで検討され、他とは一線を画して秀でる化合物に行き着きます。その化合物はAM-2-19と呼ばれ、マウスの腎臓やヒト腎臓細胞に手出しせず、500を超える酵母やカビなどの病原性真菌には既存の抗真菌薬と同等かそれ以上の効果を示しました9）。医療で使えるようにするための第一歩としてAM-2-19はBurke氏らが2019年に設立したバイオテクノロジー企業Sfunga Therapeutics社に委ねられており、SF001と呼ばれる製剤となって第I相試験が進行中です。単回漸増投与の段階が済み、来年2024年には反復漸増投与が始まります。参考1）‘ChatGPT detector’ catches AI-generated papers with unprecedented accuracy / Nature2）Desaire H, et al. Cell Rep Phys Sci.2023 Nov 6. [Epub ahead of print]3）Carolus H, et al. J Fungi（Basel）. 2020;6:321.4）Mora-Duarte J, et al. N Engl J Med. 2002;347:2020-2029.5）New antifungal molecule kills fungi without toxicity in human cells, mice / Eurekalert6）Antifungal analog offers reduced toxicity / C&EN7）Anderson TM, et al. Nat Chem Biol. 2014;10:400-406.8）Maji A, et al. Nature. 2023 Nov 8. [Epub ahead of print]9）Sfunga Therapeutics and Deerfield Management Announce Publication on Novel Antifungal SF001 in Nature / PRNewswire